JP2007254340A - 経口投与剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 水溶性薬物を含有する薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤において、経口投与剤からの水溶性薬物の溶出の遅延を防止することができる経口投与剤を提供することを目的とする。
【解決手段】 水溶性薬物を含有する薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤において、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合を５〜１５質量％とする。
【選択図】 図１
【解決手段】 水溶性薬物を含有する薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤において、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合を５〜１５質量％とする。
【選択図】 図１
Description
本発明は経口投与剤に関する。
経口投与剤は、薬物の苦味や渋味等による不快感、服薬による嘔気や嘔吐、服薬拒否等の様々な原因によって服薬コンプライアンスが低下する。例えば、経口投与剤の一般的な剤型である固形製剤（例えば、錠剤、カプセル剤等）の場合、そのままでは飲み込み難いため、通常は多量の水とともに服用しなければならず、服薬コンプライアンスが低下する。特に高齢者や幼児においては、固形製剤を飲み込むことができず、服薬コンプライアンスの低下が多く見られる。また、固形製剤の場合、誤って気管に詰まらせてしまう危険性や、食道に貼り付いて食道腫瘍が形成してしまう危険性がある。
そのため、薬物含有層と薬物含有層の両方の面側に設けられた水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の最外層に設けられている経口投与剤が開発されている（特許文献１参照）。上記経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、上記経口投与剤は飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は上記経口投与剤を容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。さらに、上記経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
国際公開ＷＯ０２／０８７６２２号公報
本発明者は、水溶性薬物を含有する薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤の製造後、経口投与剤内に残存する水分や環境中の水分等により、製造時の薬物含有層に含まれる水溶性薬物が他の層へ経時的に移行する現象が発生することを確認した。水溶性薬物は経時的に経口投与剤全体に移行し、水膨潤性ゲル形成層へ移行した水溶性薬物は該水膨潤性ゲル形成層に保持される。このような経口投与剤を服用すると、水膨潤性ゲル形成層に保持された水溶性薬物は、唾液中の水分によりゲル化して水に溶けにくくなった水膨潤性ゲル形成層にそのままトラップされてしまうため、水膨潤性ゲル形成層に保持された水溶性薬物の溶出が遅延するという問題があった。
そこで、本発明は、水溶性薬物を含有する薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤において、経口投与剤からの水溶性薬物の溶出の遅延を防止することができる経口投与剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するために、本発明の経口投与剤は、水溶性薬物を含有する薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤において、前記経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量が、前記経口投与剤の５〜１５質量％であることを特徴とする。
経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合が５〜１５質量％の範囲内である場合、経口投与剤からの水溶性薬物の溶出の遅延を防止することができる。例えば、第十四改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）を用いて本発明の経口投与剤からの薬物の溶出を測定した場合、薬物含有層に含有される水溶性薬物の８５％以上が１５分以内に溶出することができる。
本発明の経口投与剤は、例えば、前記薬物含有層に直接又は水溶性中間層を介して、単層の水膨潤性ゲル形成層又は互いに直接若しくは水溶性中間層を介して積層された複数層の水膨潤性ゲル形成層が設けられる。経口投与剤がこのような構成を有するとき、経口投与剤からの水溶性薬物の溶出の遅延が生じやすくなるが、本発明の経口投与剤においては、経口投与剤からの水溶性薬物の溶出の遅延を防止することができる。
本発明の経口投与剤は、最外層に水膨潤性ゲル形成層を有することが好ましい。
本発明において、「最外層」とは、経口投与剤が患者等の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層を意味する。したがって、「最外層」には、投与前において経口投与剤の外面を構成する層はもちろん、投与前においては経口投与剤の外面を構成しないが、患者の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層も含まれる。例えば、水膨潤性ゲル形成層のさらに外層として別の層が設けられている場合であっても、この外層が、患者の口腔内では唾液等の水分によって分解又は溶解してしまう場合、患者の口腔内においては水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の外面を構成することとなるので、水膨潤性ゲル形成層は経口投与剤の最外層に設けられていることになる。
本発明において、「最外層」とは、経口投与剤が患者等の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層を意味する。したがって、「最外層」には、投与前において経口投与剤の外面を構成する層はもちろん、投与前においては経口投与剤の外面を構成しないが、患者の口腔内にあるときに経口投与剤の外面を構成する層も含まれる。例えば、水膨潤性ゲル形成層のさらに外層として別の層が設けられている場合であっても、この外層が、患者の口腔内では唾液等の水分によって分解又は溶解してしまう場合、患者の口腔内においては水膨潤性ゲル形成層が経口投与剤の外面を構成することとなるので、水膨潤性ゲル形成層は経口投与剤の最外層に設けられていることになる。
経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、経口投与剤は飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は経口投与剤を容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層が十分にゲル化しない患者の場合には、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。
また、経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
また、経口投与剤の最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層は、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層に含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
本発明の経口投与剤は、フィルム状製剤であることが好ましい。
本発明の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べ、薬物含有層に含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。さらに、製剤の取り扱いが容易となるとともに、製剤の包装コストの軽減を図ることができる。また、経口投与剤がフィルム状製剤である場合、薬物含有層の薬物量が増加して薬物含有層のフィルム強度が低下しても、水膨潤性ゲル形成層及び／又は中間層にフィルム形成性を付与することによってフィルム状製剤全体としての強度を保持することができる。したがって、薬物含有層には、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物を含有させることができる。
本発明の経口投与剤がフィルム状製剤である場合、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べ、薬物含有層に含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。さらに、製剤の取り扱いが容易となるとともに、製剤の包装コストの軽減を図ることができる。また、経口投与剤がフィルム状製剤である場合、薬物含有層の薬物量が増加して薬物含有層のフィルム強度が低下しても、水膨潤性ゲル形成層及び／又は中間層にフィルム形成性を付与することによってフィルム状製剤全体としての強度を保持することができる。したがって、薬物含有層には、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物を含有させることができる。
本発明によれば、水溶性薬物を含有する薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤であって、経口投与剤からの水溶性薬物の溶出の遅延を防止することができる経口投与剤が提供される。
以下、図面に基づいて本発明の実施形態を説明する。
図１に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ａは、水溶性薬物を含有する薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に直接積層された単層の水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の面側に直接積層された単層の水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）は、経口投与剤１ａの５〜１５質量％である。
図１に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ａは、水溶性薬物を含有する薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に直接積層された単層の水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の面側に直接積層された単層の水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）は、経口投与剤１ａの５〜１５質量％である。
経口投与剤１ａは、好ましくはフィルム状製剤（シート状製剤）である。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、製剤中の水分含有量を低く抑えることができるので、水分を多量に含むゼリー状の製剤に比べ、薬物含有層１１ａに含有される薬物（特に加水分解しやすい薬物）の安定性を向上させることができる。また、製剤の取り扱いが容易となるとともに、製剤の包装コストの軽減を図ることができる。
経口投与剤１ａのサイズは、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができる。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、通常２５〜２５００ｍｍ２、好ましくは５０〜１０００ｍｍ２、さらに好ましくは１００〜５００ｍｍ２である。
経口投与剤１ａの坪量（単位面積あたりの質量）は、経口投与可能な範囲内において適宜調節することができる。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、経口投与剤１ａの坪量は、１５〜１０００ｇ／ｍ２であることが好ましく、６０〜６００ｇ／ｍ２であることがさらに好ましく、８０〜４００ｇ／ｍ２であることが特に好ましい。経口投与剤１ａの坪量が１５ｇ／ｍ２未満であるとフィルムが脆くなることがある一方、経口投与剤１ａの坪量が１０００ｇ／ｍ２を超えるとフィルムのコシが強くなり服用し難くなる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、水膨潤性ゲル形成剤を含有し、水分により膨潤してゲルを形成し得る層である。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの坪量は、経口投与剤１ａに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）が、経口投与剤１ａの５〜１５質量％となるように調節することが必須である。経口投与剤１ａに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量が、経口投与剤１ａの５質量％未満である場合、ゲル形成が不十分となり、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂによる薬物の味、臭い等のマスキング効果が不十分なものとなる。一方、経口投与剤１ａに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量が、経口投与剤１ａの１５質量％を超える場合、経口投与剤１ａを服用すると、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに経時的に移行して保持された水溶性薬物が、唾液中の水分によってゲル化して水に溶けにくくなった水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂにそのままトラップされてしまうため、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに保持された水溶性薬物の溶出が遅延するという問題が発生する。
経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、経口投与剤１ａに含まれる水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計坪量は、２〜１５０ｇ／ｍ２であることが好ましく、３〜９０ｇ／ｍ２であることがさらに好ましく、４〜６０ｇ／ｍ２であることが特に好ましい。水膨潤性ゲル形成層１２ａ又は１２ｂのいずれかの坪量が１ｇ／ｍ２未満であるとゲル形成が不十分となり、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂによる薬物の味、臭い等のマスキング効果が不十分なものとなる一方、水膨潤性ゲル形成層１２ａ又は１２ｂのいずれかの坪量が７５ｇ／ｍ２を超えると患者等の口腔内に投与したときに唾液だけでは十分に膨潤してゲルを形成することができず、服用し難くなる。すなわち、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの各坪量は１〜７５ｇ／ｍ２であることが好ましい。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤は、水分により膨潤してゲルを形成し得る限り、その種類は特に限定されるものではなく、架橋されたものであっても架橋されていないものであってもよい。
水膨潤性ゲル形成剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、デンプン及びその誘導体、寒天、アルギン酸、アラビノガラクタン、ガラクトマンナン、セルロース及びその誘導体、カラゲーン、デキストラン、トラガカント、ゼラチン、ペクチン、ヒアルロン酸、ジェランガム、コラーゲン、カゼイン、キサンタンガム等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤は、カルボキシビニルポリマー、特にポリアクリル酸であることが好ましく、架橋化カルボキシビニルポリマー、特に架橋化ポリアクリル酸であることがさらに好ましい。ポリアクリル酸は、フィルム形成剤のフィルム形成能に悪影響を及ぼさず、膨潤時に程よいゲル強度を示すことができる。
架橋化は、架橋される分子の種類に応じた架橋剤によって行なうことができる。ポリアクリル酸の架橋剤としては、例えば、多価金属化合物を使用することができる。多価金属化合物の具体例としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、カリミョウバン、塩化鉄ミョウバン、アンモニウムミョウバン、硫酸第二鉄、水酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、リン酸アルミニウム、クエン酸鉄、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、酸化亜鉛、硫酸亜鉛等が挙げられる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有される水膨潤性ゲル形成剤の総量は特に限定されるものではなく、水膨潤性ゲル形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、好ましくは水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの１５〜７０質量％である。
経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂのフィルム形成性を向上させるために、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂにフィルム形成剤を含有させることが好ましい。
フィルム形成剤は、フィルム形成能を有する限り、その種類は特に限定されるものでない。フィルム形成剤の具体例としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、アルキルセルロース（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース）、カルボキシアルキルセルロース（例えば、カルボキシメチルセルロース）、（メタ）アクリル酸およびそのエステル、キサンタンガム、カラギーナン、アルギン酸等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有されるフィルム形成剤の量は、フィルム形成剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、好ましくは水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの３０〜８５質量％である。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに含有されるフィルム形成剤は水溶性であることが好ましい。フィルム形成剤が水溶性であると、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに水分が浸入しやすくなり、口腔内において水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの膨潤及びゲル形成を速やかに生じさせることができる。
水溶性のフィルム形成剤としては、例えば、ポリビニルアルコール；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース；ポリビニルピロリドン；キサンタンガム；カラギーナン；アルギン酸等が挙げられる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、水膨潤性ゲル形成層に適度な柔軟性を付与するために、可塑剤を含有させてもよい。可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、薬物含有層１１ａに含有される薬物の味、臭い等をマスキングすることができるマスキング剤を含有させてもよい。水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂがマスキング剤を含有することによって、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂによる薬物の味、臭い等のマスキング効果を向上させることができる。マスキング剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸等の酸味を与えるもの、サッカリン、グリチルリチン酸、白糖、果糖、マンニトール、アセスルファムカリウム等の甘味剤、メントール、ハッカ油、ペパーミント、スペアミント等の清涼化剤、天然又は合成の香料等が挙げられ、これらのうち１種類又は２種類を選択して使用することができる。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂがフィルム形成剤としてポリビニルアルコール等を含有する場合、これらのフィルム形成剤がマスキング剤としての役割も果たすことができる。このようにマスキング効果を有するフィルム形成剤を使用することが好ましく、同様にマスキング効果を有する水膨潤性ゲル形成剤を使用することが好ましい。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂには、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル等の防腐剤；食用レーキ着色剤等の着色剤等を含有させてもよい。
水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂへの添加剤の混入は、一般的に、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの強度を減少させるので、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに水分が浸入しやすくなり、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂに浸入した水分により水膨潤性ゲル形成剤の膨潤及びゲル形成が生じやすくなる。
経口投与剤１ａにおいて、下記工程（１）〜（１０）によって算出される水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂのゲル分率は４０％以上であることが好ましい。水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂのゲル分率が４０％以上であると、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化したときに、経口投与剤１ａの形状、弾力、粘度等を適度に保つことができる。また、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂのゲル分率が４０％以上である場合、水膨潤性ゲル形成層におけるトラップによる水溶性薬物の溶出の遅延という問題が生じやすくなるが、経口投与剤１ａにおいてはこの問題が解決されている。
工程（１）：経口投与剤から水膨潤性ゲル形成層を分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層を２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断する。
工程（２）：断片（Ａ）の質量（ａ）を測定する。
工程（３）：断片（Ａ）を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後の断片（Ａ）の質量（ｂ）を測定する。
工程（４）：乾燥前の断片（Ａ）の単位質量あたりの水分量（ｃ）を、式：ｃ＝（ａ−ｂ）／ａ基づき算出する。
工程（５）：断片（Ｂ）の質量（ｄ）を測定する。
工程（６）：断片（Ｂ）に含有される水分以外の成分の質量（ｅ）を、式：ｅ＝ｄ−ｄ×ｃに基づき算出する。
工程（７）：ナイロン袋（１２０メッシュ、質量（ｆ））に断片（Ｂ）を入れて密閉し、０．９％生理食塩水に２４時間浸漬する。
工程（８）：浸漬２４時間後に生理食塩水から取り出したナイロン袋を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後のナイロン袋の質量（ｇ）を測定する。
工程（９）：乾燥後のナイロン袋に在中する断片（Ｂ）の質量（ｈ）を、式：ｈ＝ｇ−ｆに基づき算出する。
工程（１０）：断片（Ｂ）のゲル分率（ｉ）を、式：ｉ＝（ｈ／ｅ）×１００に基づき算出する。
工程（１）：経口投与剤から水膨潤性ゲル形成層を分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層を２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断する。
工程（２）：断片（Ａ）の質量（ａ）を測定する。
工程（３）：断片（Ａ）を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後の断片（Ａ）の質量（ｂ）を測定する。
工程（４）：乾燥前の断片（Ａ）の単位質量あたりの水分量（ｃ）を、式：ｃ＝（ａ−ｂ）／ａ基づき算出する。
工程（５）：断片（Ｂ）の質量（ｄ）を測定する。
工程（６）：断片（Ｂ）に含有される水分以外の成分の質量（ｅ）を、式：ｅ＝ｄ−ｄ×ｃに基づき算出する。
工程（７）：ナイロン袋（１２０メッシュ、質量（ｆ））に断片（Ｂ）を入れて密閉し、０．９％生理食塩水に２４時間浸漬する。
工程（８）：浸漬２４時間後に生理食塩水から取り出したナイロン袋を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後のナイロン袋の質量（ｇ）を測定する。
工程（９）：乾燥後のナイロン袋に在中する断片（Ｂ）の質量（ｈ）を、式：ｈ＝ｇ−ｆに基づき算出する。
工程（１０）：断片（Ｂ）のゲル分率（ｉ）を、式：ｉ＝（ｈ／ｅ）×１００に基づき算出する。
図１に示すように、経口投与剤１ａにおいて、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは薬物含有層１１ａに直接積層された状態で経口投与剤１ａの最外層に設けられている。経口投与剤１ａの最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、経口投与剤１ａは飲み込みやすい大きさ、形状、弾力、粘度等を有する剤形に変化する。したがって、患者は経口投与剤１ａを容易に服用することができる。また、服用の際、経口投与剤が患者の気管に詰まる危険性が低下するので、患者が老人や乳幼児の場合であっても安全に服用することができる。唾液が少なく水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂが十分にゲル化しない患者の場合には、少量の水とともに服用させたり、投与前に予め水に浸したりすることで同様の効果を発揮させることができる。このときに必要となる水は、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を服用するときに必要となる水と比べて非常に少量である。
また、経口投与剤１ａの最外層に設けられた水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂは、患者の口腔内において唾液等の水分により膨潤してゲル化し、薬物含有層１１ａに含有される薬物の味（例えば苦味、渋味）、臭い等をマスキングすることができる。
薬物含有層１１ａは、投与すべき水溶性薬物を含有する層である。
薬物含有層１１ａの坪量は、経口投与剤１ａに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）が、経口投与剤１ａの５〜１５質量％となるように調節することが必須である。すなわち、薬物含有層１１ａの量（薬物含有層が複数ある場合はそれらの合計量）が経口投与剤１ａの８５〜９５質量％となるように調節する。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、薬物含有層１１ａの坪量は１３〜９５０ｇ／ｍ２であることが好ましい。薬物含有層１１ａの坪量が１３ｇ／ｍ２未満もしくは９５０ｇ／ｍ２を超えると、水膨潤性ゲル形成層の坪量を、前述した最適な範囲内に設定できなくなる。
薬物含有層１１ａの坪量は、経口投与剤１ａに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）が、経口投与剤１ａの５〜１５質量％となるように調節することが必須である。すなわち、薬物含有層１１ａの量（薬物含有層が複数ある場合はそれらの合計量）が経口投与剤１ａの８５〜９５質量％となるように調節する。経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合、薬物含有層１１ａの坪量は１３〜９５０ｇ／ｍ２であることが好ましい。薬物含有層１１ａの坪量が１３ｇ／ｍ２未満もしくは９５０ｇ／ｍ２を超えると、水膨潤性ゲル形成層の坪量を、前述した最適な範囲内に設定できなくなる。
薬物含有層１１ａは、投与すべき薬物のみからなっていてもよいが、通常、水溶性薬物を所望の状態で（すなわち、経口投与剤１ａ内に浸入した水分によって薬物含有層１１ａから水溶性薬物が溶出するように）薬物含有層１１ａに保持するための基剤として、薬学的に許容され得る賦形剤、結合剤、崩壊剤、マスキング剤、着色剤、可塑剤等を含有させてもよい。基剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース及びその誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩（例えばナトリウム塩）；α−デンプン、酸化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、デキストラン等のデンプン及びそれらの誘導体；プルラン、キサンタンガム、シクロデキストリン等の糖類；メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸コポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸エチルコポリマー、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムコポリマー、メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・メタアクリル酸塩化メチルコポリマー、メタアクリル酸・アクリル酸塩化エチルコポリマー等のアクリル酸誘導体；シエラック；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート；ポリ酢酸ビニル；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリドン；酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体；アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然ゴム類；キチン、キトサン等のポリグルコサミン類；ゼラチン、カゼイン、ダイズ蛋白等の蛋白質等が挙げられ、添加目的に応じて、これらのうちの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。また、薬物含有層１１ａには、着色、保形性向上等を目的として、酸化チタン、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、ステアリン酸塩、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等の無機フィラーのうち１種類又は２種類以上を選択して添加することができる。さらに、薬物含有層１１ａには、薬物含有層１１ａに適度な柔軟性を付与するために、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖等の可塑剤のうち１種類又は２種類を選択して添加することができる。
薬物含有層１１ａに含有される基剤の総量は、薬物含有層１１ａを形成することが可能となる量であり、その量は基剤の種類等に応じて適宜調節することができるが、薬物含有層１１ａの通常２０質量％以上、好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上である。基剤の総含有量が２０質量％未満であると薬物含有層１１ａの形成が不十分となる。なお、基剤の総含有量の上限値は、薬物の含有量に応じて適宜設定することができる。
薬物含有層１１ａに含有される水溶性薬物は、患者等に投与すべき薬物であり、経口投与可能な水溶性薬物であれば特に限定されない。経口投与可能な水溶性薬物として、例えば、中枢神経に作用する薬物としては、ペントバルビタールナトリウム等の催眠薬；塩酸アミトリプチン、塩酸イミプラミン、クロルプロマジン、レボメプロマジン等の向精神薬；プロナーゼ、グリチルリチン酸ジカリウム、ロキソプロフェンナトリウム等の鎮痛薬および抗炎症薬；アデノシン三リン酸二ナトリウム等の中枢神経代謝賦活薬；メシル酸ジメトチアジン等の偏頭痛治療薬；呼吸器に作用する薬物としては、塩酸エチルシステイン等の去痰薬；コリンテオフィリン、硫酸テルブタリン、トラニラスト、塩酸プロカテロール等の抗喘息薬；循環器系に作用する薬物としては、アミノフィリン等の強心薬；塩酸プロカインアミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬；塩酸アルプレノロール、塩酸ジラゼプ、塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン等の抗狭心症薬；カリジノゲナーゼ等の末梢血管拡張薬；カプトプリル、塩酸クロニジン、酒石酸メトプロロール、塩酸ヒドララジン、塩酸プロプラノロール等の抗高血圧薬；デキストラン硫酸ナトリウムイオウ、プラバスタチンナトリウム等の抗動脈硬化薬；血液および造血作用薬として、トラネキサム酸等の止血薬；塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等の抗血栓症薬；硫酸鉄等の貧血治療薬；消化器系に作用する薬物として、塩酸ラニチジン、ラベプラゾールナトリウム等の抗潰瘍薬；メトクロプラミド等の制吐剤；消化酵素製剤；肝臓エキス加水分解物、グルクロノラクトン、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン等の肝疾患治療薬；ピコスルファート等の緩下剤；代謝性疾患に作用する薬物として、アカルボース、ボグリボース等の抗糖尿病薬；耳鼻科領域の薬物として、メシル酸ベタヒスチン、イソソルビド等の抗めまい薬；化学療法薬および抗生物質として、イソニアジド、塩酸エタンブトール、ラクトピオン酸エリスロマイシン、ホスホマイシンナトリウム等；抗悪性腫瘍薬として、シクロホスファミド等；ホルモン類および内分泌治療薬として、チアマゾール、リン酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム等；生体内活性物質（オータコイド）として、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸セチリジン、Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン薬；塩酸セトチアミン、塩酸チアミン、コバマミド、塩酸ピリドキシン、酢酸ヒドロソコバラミン、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、リン酸リボフラビンナトリウム、アスコルビン酸等のビタミン等およびそれらの誘導体が挙げられ、治療・予防目的等に応じて、これらの１種類又は２種類以上を選択して使用することができる。薬物含有層１１ａには水溶性薬物以外の薬物が含有されていてもよい。
薬物含有層１１ａに含有される水溶性薬物の量は、特に限定されるものではないが、薬物含有層１１ａの通常８０質量％以下、好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下である。薬物含有量が８０質量％を越えると、経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合にフィルム強度が低下する。なお、薬物含有量の下限値は、薬物含有層１１ａに含有させる薬物の種類に応じて適宜設定され、通常は０．０１質量％程度である。
薬物含有層１１ａには、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物を含有させることができる。ここで、投与量が微量とは１回の投与量が１ｍｇ以下を意味し、投与量が大量とは１回の投与量が３００ｍｇ以上を意味する。
経口投与剤１ａがフィルム状製剤である場合にも、薬物含有層１１ａには、投与量が微量な薬物から大量な薬物まで広範な種類の薬物を含有させることができる。これは、薬物含有層１１ａと水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂとが別々の層として形成されているので、薬物含有層１１ａの薬物含有量が増加して薬物含有層１１ａのフィルム強度が低下しても、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂにフィルム形成性を付与することによってフィルム状製剤全体としての強度を保持することができるからである。
経口投与剤１ａは、例えば、以下の製法に従って製造することができる。
〔第一の製法〕
水膨潤性ゲル形成層又は薬物含有層を形成するための塗工液を保持基材（例えばプラスチックフィルム、台紙等）又は所定の層の上側に塗布、噴霧等した後、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層を所定の順序で積層させる。この際、水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液としては、水膨潤性ゲル形成剤、フィルム形成剤等を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を、薬物含有層を形成するための塗工液としては、薬物、基剤等を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を使用することができる。
〔第一の製法〕
水膨潤性ゲル形成層又は薬物含有層を形成するための塗工液を保持基材（例えばプラスチックフィルム、台紙等）又は所定の層の上側に塗布、噴霧等した後、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層を所定の順序で積層させる。この際、水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液としては、水膨潤性ゲル形成剤、フィルム形成剤等を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を、薬物含有層を形成するための塗工液としては、薬物、基剤等を添加した溶液（溶媒は、例えば精製水、エタノール等）を使用することができる。
〔第二の製法〕
水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液を保持基材の上側に塗布、噴霧等し、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層を形成した後、水膨潤性ゲル形成層の上側に薬物含有層を形成するための塗工液を塗布、噴霧等し、乾燥させ、薬物含有層を形成する。こうして、保持基材上に水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された中間体を製造し、中間体の薬物含有層同士を熱融着させる。
水膨潤性ゲル形成層を形成するための塗工液を保持基材の上側に塗布、噴霧等し、乾燥させ、水膨潤性ゲル形成層を形成した後、水膨潤性ゲル形成層の上側に薬物含有層を形成するための塗工液を塗布、噴霧等し、乾燥させ、薬物含有層を形成する。こうして、保持基材上に水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が順次積層された中間体を製造し、中間体の薬物含有層同士を熱融着させる。
第一の製法及び第二の製法において、水膨潤性ゲル形成層及び薬物含有層が所定の順序で積層された積層体は、円形、楕円形、多角形等の任意の形状に打ち抜いてもよい。
経口投与剤１ａにおいて、薬物含有層１１ａと水膨潤性ゲル形成層１２ａとの間、又は薬物含有層１１ａと水膨潤性ゲル形成層１２ｂとの間には水溶性中間層が設けられていてもよい。
例えば、図２に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ｂは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に水溶性中間層１３ａを介して設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の面側に水溶性中間層１３ｂを介して設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、経口投与剤１ｂに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）は、経口投与剤１ｂの５〜１５質量％である。
例えば、図２に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ｂは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に水溶性中間層１３ａを介して設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の面側に水溶性中間層１３ｂを介して設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、経口投与剤１ｂに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）は、経口投与剤１ｂの５〜１５質量％である。
水溶性中間層１３ａ及び１３ｂの坪量は、経口投与剤１ｂに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）が５〜１５質量％となるように調節する。すなわち、薬物含有層１１ａ（薬物含有層が複数ある場合は全ての薬物含有層）、水溶性中間層１３ａ及び１３ｂの合計量が、経口投与剤１ｂの８５〜９５質量％となるように調節する。また、薬物含有層１１ａ（薬物含有層が複数ある場合は全ての薬物含有層）と水溶性中間層１３ａ及び１３ｂとの質量比は、１００：０〜２０：８０の範囲で適宜選定される。
水溶性中間層１３ａ及び１３ｂに含有される成分は水溶性である限り特に限定されるものではない。水溶性中間層１３ａ及び１３ｂには、種々の機能性、例えば、接着剤層としての機能、フィルム厚を調整するための層としての機能等を付与することができる。水溶性中間層１３ａ及び１３ｂに接着剤層としての機能を付与する場合、水溶性中間層１３ａ及び１３ｂに接着剤を含有させる。水溶性中間層１３ａ及び１３ｂに含有される接着剤は、薬学的に許容され得る接着剤である限り特に限定されるものではなく、溶媒を含んだ状態で用いることによって接着性を示す接着剤としては、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸又はその薬学的に許容される非毒性塩、アクリル酸共重合体又はその薬学的に許容される塩、カルボキシメチルセルロース及びナトリウム塩等の親水性セルロース誘導体、プルラン、ポビドン、カラヤガム、ペクチン、キサンタンガム、トラガント、アルギン酸、アラビアゴム、酸性多糖類又はその誘導体若しくはその薬学的に許容される塩等が挙げられ、加熱によって接着性を示す（すなわち熱融着可能な）接着剤としては、例えば、酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン等のホモポリマー、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー等が挙げられる。
経口投与剤１ａ及び１ｂにおいて、薬物含有層１１ａの一方の面側には１個の水膨潤性ゲル形成層１２ａが設けられており、薬物含有層１１ａの他方の面側には１個の水膨潤性ゲル形成層１２ｂが設けられているが、薬物含有層１１ａの一方又は他方の面側に設けられる水膨潤性ゲル形成層の数は特に限定されるものではなく、２個以上であってもよい。
例えば、図３に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ｃは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に設けられた２個の水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ａ’と、薬物含有層１１ａの他方の面側に設けられた２個の水膨潤性ゲル形成層１２ｂ及び１２ｂ’とを有し、経口投与剤１ｃに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ、１２ａ’、１２ｂ及び１２ｂ’の合計量）は、経口投与剤１ｃの５〜１５質量％である。
薬物含有層１１ａの一方又は他方の面側に複数の水膨潤性ゲル形成層が設けられる場合、水膨潤性ゲル形成層は互いに直接積層されていてもよいし（図３参照）、水溶性中間層を介して積層されていてもよい。
例えば、図４に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ｄは、薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に設けられた２個の水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ａ’と、薬物含有層１１ａの他方の面側に設けられた２個の水膨潤性ゲル形成層１２ｂ及び１２ｂ’と、水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ａ’の間に設けられた水溶性中間層１４ａと、水膨潤性ゲル形成層１２ｂ及び１２ｂ’の間に設けられた水溶性中間層１４ｂとを有し、経口投与剤１ｄに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ、１２ａ’、１２ｂ及び１２ｂ’の合計量）は、経口投与剤１ｄの５〜１５質量％である。
水溶性中間層１４ａ及び１４ｂの坪量、成分、機能等は水溶性中間層１３ａ及び１３ｂと同様である。
経口投与剤１ａ〜１ｄにおいて、薬物含有層１１ａは複数の薬物含有層から形成されていてもよい。
例えば、図５に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ｅは、横並びに設けられた薬物含有層１１ａ’及び１１ａ’’から形成された薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の面側に設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、経口投与剤１ｅに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）は、経口投与剤１ｅの５〜１５質量％である。
例えば、図５に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ｅは、横並びに設けられた薬物含有層１１ａ’及び１１ａ’’から形成された薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の面側に設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、経口投与剤１ｅに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）は、経口投与剤１ｅの５〜１５質量％である。
薬物含有層１１ａが複数の薬物含有層から形成される場合、薬物含有層は互いに直接積層されていてもよいし、水溶性中間層を介して積層されていてもよい。
例えば、図６に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ｆは、互いに直接積層された薬物含有層１１ａ’及び１１ａ’’から形成された薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の面側に設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、経口投与剤１ｆに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）は、経口投与剤１ｆの５〜１５質量％である。
例えば、図６に示すように、本発明の経口投与剤の一実施形態に係る経口投与剤１ｆは、互いに直接積層された薬物含有層１１ａ’及び１１ａ’’から形成された薬物含有層１１ａと、薬物含有層１１ａの一方の面側に設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ａと、薬物含有層１１ａの他方の面側に設けられた１個の水膨潤性ゲル形成層１２ｂとを有し、経口投与剤１ｆに含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量（水膨潤性ゲル形成層１２ａ及び１２ｂの合計量）は、経口投与剤１ｆの５〜１５質量％である。
経口投与剤１ａ〜１ｆは、複数の層が扁平状に積層されてなる層状の薬剤であるが、層状である限り、いかなる形状であってもよい。また、経口投与剤１ａ〜１ｆは、保持基材上に保持された状態にあってもよいし、保持基材から剥がした状態にあってもよい。
以下、製造例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。
〔製造例１〕経口投与剤の製造
１．本発明品１〜４の製造
（１）水膨潤性ゲル形成層形成液（塗工液Ａ）の調製
水膨潤性ゲル形成層を形成させるために塗工液Ａを調製した。精製水（日本薬局方精製水（小堺製薬））２８０ｇを取り、その中に塩化カルシウム（塩化カルシウムＨ（富田製薬））０．３ｇを添加し、攪拌して完全に溶解させた。次いで、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．））１１．２５ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、約１時間攪拌して完全に溶解させた。次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５Ｔ（日本合成化学））３３．７５ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、水浴を用いて７０℃に加温しながら約１時間攪拌して完全に溶解させた。次いで、グリセリン（日本薬局方濃グリセリン（旭電化工業））４ｇ及びアセスルファムカリウム（サネット（丸善製薬））０．４ｇを添加し、約５分間攪拌した。
なお、ポリアクリル酸は水膨潤性ゲル形成剤であり、塩化カルシウムの電離により生じるカルシウムイオンによって架橋され得る。また、ポリビニルアルコールはフィルム形成剤である。
〔製造例１〕経口投与剤の製造
１．本発明品１〜４の製造
（１）水膨潤性ゲル形成層形成液（塗工液Ａ）の調製
水膨潤性ゲル形成層を形成させるために塗工液Ａを調製した。精製水（日本薬局方精製水（小堺製薬））２８０ｇを取り、その中に塩化カルシウム（塩化カルシウムＨ（富田製薬））０．３ｇを添加し、攪拌して完全に溶解させた。次いで、ポリアクリル酸（カーボポール９７４Ｐ（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．））１１．２５ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、約１時間攪拌して完全に溶解させた。次いで、ポリビニルアルコール（ゴーセノールＥＧ−０５Ｔ（日本合成化学））３３．７５ｇを攪拌しながらゆっくりと添加し、水浴を用いて７０℃に加温しながら約１時間攪拌して完全に溶解させた。次いで、グリセリン（日本薬局方濃グリセリン（旭電化工業））４ｇ及びアセスルファムカリウム（サネット（丸善製薬））０．４ｇを添加し、約５分間攪拌した。
なお、ポリアクリル酸は水膨潤性ゲル形成剤であり、塩化カルシウムの電離により生じるカルシウムイオンによって架橋され得る。また、ポリビニルアルコールはフィルム形成剤である。
（２）水膨潤性ゲル形成層の形成
塗工液Ａを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が５ｇ／ｍ２又は１０ｇ／ｍ２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８１１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２、ゲル分率４７．９％）が積層された中間体Ａ１、並び、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２、ゲル分率４７．９％）が積層された中間体Ａ２を製造した。
なお、水膨潤性ゲル形成層のゲル分率は下記工程（１）〜（１０）により算出し、断片（Ｂ）のゲル分率を水膨潤性ゲル形成層のゲル分率とした。
工程（１）：経口投与剤から水膨潤性ゲル形成層を分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層を２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断する。
工程（２）：断片（Ａ）の質量（ａ）を測定する。
工程（３）：断片（Ａ）を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後の断片（Ａ）の質量（ｂ）を測定する。
工程（４）：乾燥前の断片（Ａ）の単位質量あたりの水分量（ｃ）を、式：ｃ＝（ａ−ｂ）／ａ基づき算出する。
工程（５）：断片（Ｂ）の質量（ｄ）を測定する。
工程（６）：断片（Ｂ）に含有される水分以外の成分の質量（ｅ）を、式：ｅ＝ｄ−ｄ×ｃに基づき算出する。
工程（７）：ナイロン袋（１２０メッシュ、質量（ｆ））に断片（Ｂ）を入れて密閉し、０．９％生理食塩水に２４時間浸漬する。
工程（８）：浸漬２４時間後に生理食塩水から取り出したナイロン袋を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後のナイロン袋の質量（ｇ）を測定する。
工程（９）：乾燥後のナイロン袋に在中する断片（Ｂ）の質量（ｈ）を、式：ｈ＝ｇ−ｆに基づき算出する。
工程（１０）：断片（Ｂ）のゲル分率（ｉ）を、式：ｉ＝（ｈ／ｅ）×１００に基づき算出する。
塗工液Ａを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が５ｇ／ｍ２又は１０ｇ／ｍ２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルム（リンテック株式会社製，製品名：ＳＰ−ＰＥＴ３８１１）のシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布し、８０℃で５分間乾燥して水膨潤性ゲル形成層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２、ゲル分率４７．９％）が積層された中間体Ａ１、並び、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２、ゲル分率４７．９％）が積層された中間体Ａ２を製造した。
なお、水膨潤性ゲル形成層のゲル分率は下記工程（１）〜（１０）により算出し、断片（Ｂ）のゲル分率を水膨潤性ゲル形成層のゲル分率とした。
工程（１）：経口投与剤から水膨潤性ゲル形成層を分離し、分離した水膨潤性ゲル形成層を２つの断片（Ａ）及び（Ｂ）に切断する。
工程（２）：断片（Ａ）の質量（ａ）を測定する。
工程（３）：断片（Ａ）を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後の断片（Ａ）の質量（ｂ）を測定する。
工程（４）：乾燥前の断片（Ａ）の単位質量あたりの水分量（ｃ）を、式：ｃ＝（ａ−ｂ）／ａ基づき算出する。
工程（５）：断片（Ｂ）の質量（ｄ）を測定する。
工程（６）：断片（Ｂ）に含有される水分以外の成分の質量（ｅ）を、式：ｅ＝ｄ−ｄ×ｃに基づき算出する。
工程（７）：ナイロン袋（１２０メッシュ、質量（ｆ））に断片（Ｂ）を入れて密閉し、０．９％生理食塩水に２４時間浸漬する。
工程（８）：浸漬２４時間後に生理食塩水から取り出したナイロン袋を１０５℃で４時間乾燥させ、乾燥後のナイロン袋の質量（ｇ）を測定する。
工程（９）：乾燥後のナイロン袋に在中する断片（Ｂ）の質量（ｈ）を、式：ｈ＝ｇ−ｆに基づき算出する。
工程（１０）：断片（Ｂ）のゲル分率（ｉ）を、式：ｉ＝（ｈ／ｅ）×１００に基づき算出する。
（３）薬物含有層形成液（塗工液Ｂ）の調製
薬物含有層を形成させるために塗工液Ｂ１を調製した。精製水（日本薬局方精製水（小堺製薬））６０ｇを取り、その中に水溶性薬物であるニコチン酸アミド1ｇ及び酸化チタン（タイペークＣＲ−５０（石原産業））０．５ｇを添加し、ホモジナイザーを用いて溶解、分散させた。次いで、ポリビニルピロリドン（プラスドンＫ−９０（ＩＳＰジャパン））１７．３４ｇを攪拌しながら添加し、完全に溶解させた。次いで、グリセリン（日本薬局方濃グリセリン（旭電化））３．０６ｇを添加し、約５分間攪拌した。
薬物含有層を形成させるために塗工液Ｂ１を調製した。精製水（日本薬局方精製水（小堺製薬））６０ｇを取り、その中に水溶性薬物であるニコチン酸アミド1ｇ及び酸化チタン（タイペークＣＲ−５０（石原産業））０．５ｇを添加し、ホモジナイザーを用いて溶解、分散させた。次いで、ポリビニルピロリドン（プラスドンＫ−９０（ＩＳＰジャパン））１７．３４ｇを攪拌しながら添加し、完全に溶解させた。次いで、グリセリン（日本薬局方濃グリセリン（旭電化））３．０６ｇを添加し、約５分間攪拌した。
薬物含有層を形成させるために塗工液Ｂ２を調製した。精製水（日本薬局方精製水（小堺製薬））６０ｇを取り、その中に水溶性薬物であるニコチン酸アミド1ｇ及び酸化チタン（タイペークＣＲ−５０（石原産業））０．５ｇを添加し、ホモジナイザーを用いて溶解、分散させた。次いで、ポリビニルピロリドン（プラスドンＫ−９０（ＩＳＰジャパン））２６．６５ｇを攪拌しながら添加し、完全に溶解させた。次いで、グリセリン（日本薬局方濃グリセリン（旭電化））４．７ｇを添加し、約５分間攪拌した。
（４）薬物含有層の形成
塗工液Ｂ１及びＢ２を十分に脱泡した後、Ｂ１については乾燥後の塗布量が１２０ｇ／ｍ２となるように、Ｂ２については乾燥後の塗布量が１８０ｇ／ｍ２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、中間体Ａ１又はＡ２の水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で６分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）及び薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）が順次積層された中間体Ｂ１、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）及び薬物含有層（１８０ｇ／ｍ２）が順次積層された中間体Ｂ２、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）及び薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）が順次積層された中間体Ｂ３、並びに、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）及び薬物含有層（１８０ｇ／ｍ２）が順次積層された中間体Ｂ４を製造した。
塗工液Ｂ１及びＢ２を十分に脱泡した後、Ｂ１については乾燥後の塗布量が１２０ｇ／ｍ２となるように、Ｂ２については乾燥後の塗布量が１８０ｇ／ｍ２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、中間体Ａ１又はＡ２の水膨潤性ゲル形成層上に展延塗布し、８０℃で６分間乾燥して薬物含有層を形成させた。こうして、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）及び薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）が順次積層された中間体Ｂ１、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）及び薬物含有層（１８０ｇ／ｍ２）が順次積層された中間体Ｂ２、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）及び薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）が順次積層された中間体Ｂ３、並びに、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）及び薬物含有層（１８０ｇ／ｍ２）が順次積層された中間体Ｂ４を製造した。
（５）熱融着による経口投与剤の製造
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件にて、２つの中間体Ｂ１の薬物含有層同士、２つの中間体Ｂ２の薬物含有層同士、２つの中間体Ｂ３の薬物含有層同士、又は２つの中間体Ｂ４の薬物含有層同士を熱融着させた。こうして、水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（本発明品１、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：７．７質量％）、水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１８０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（本発明品２、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：５．３質量％）、水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（本発明品３、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：１４．３質量％）、並びに、水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１８０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（本発明品４、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：１０．０質量％）を製造した。
１００℃、１ｋｇｆ／ｃｍ２、１秒間の条件にて、２つの中間体Ｂ１の薬物含有層同士、２つの中間体Ｂ２の薬物含有層同士、２つの中間体Ｂ３の薬物含有層同士、又は２つの中間体Ｂ４の薬物含有層同士を熱融着させた。こうして、水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（本発明品１、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：７．７質量％）、水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１８０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（５ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（本発明品２、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：５．３質量％）、水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（本発明品３、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：１４．３質量％）、並びに、水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１８０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（１０ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（本発明品４、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：１０．０質量％）を製造した。
２．比較例品１の製造
塗工液Ａを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１７ｇ／ｍ２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布した点を除き、本発明品１と同様にして、水膨潤性ゲル形成層（１７ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（１７ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（比較例品１、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：２２．１質量％）を製造した。
塗工液Ａを十分に脱泡した後、乾燥後の塗布量が１７ｇ／ｍ２となるようにギャップを調整したアプリケーターを用いて、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン樹脂剥離処理面の反対面上に展延塗布した点を除き、本発明品１と同様にして、水膨潤性ゲル形成層（１７ｇ／ｍ２）、薬物含有層（１２０ｇ／ｍ２）及び水膨潤性ゲル形成層（１７ｇ／ｍ２）が順次積層された経口投与剤（比較例品１、経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量の割合：２２．１質量％）を製造した。
〔試験例１〕
本発明品１〜４及び比較例品１を縦１３．５ｍｍ×横１３．５ｍｍに打ち抜きした物を試験片とし、個別にアルミ袋に入れ、温度４０℃、湿度７５％の条件で一定期間保存した。一定期間経過後、第十四改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）を用いて、試験開始１５分後における本発明品１〜４及び比較例品１からの水溶性薬物の溶出率を測定した。この際、試験液としては、３７℃の精製水９００ｍＬを使用し、パドル回転数は５０ｒｐｍとした。結果を表１に示す。
本発明品１〜４及び比較例品１を縦１３．５ｍｍ×横１３．５ｍｍに打ち抜きした物を試験片とし、個別にアルミ袋に入れ、温度４０℃、湿度７５％の条件で一定期間保存した。一定期間経過後、第十四改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）を用いて、試験開始１５分後における本発明品１〜４及び比較例品１からの水溶性薬物の溶出率を測定した。この際、試験液としては、３７℃の精製水９００ｍＬを使用し、パドル回転数は５０ｒｐｍとした。結果を表１に示す。
表１に示すように、本発明品１〜４では、保存期間に関わらず、試験開始１５分後の水溶性薬物の溶出率は８５％以上であったのに対して、比較例品１では、保存期間が３ヶ月以上であると、試験開始１５分後の水溶性薬物の溶出率は８５％未満であった。これらの結果から、本発明品１〜４では、経口投与剤からの水溶性薬物の溶出の遅延を防止できることが判明した。
１ａ，１ｂ，１ｃ，１ｄ，１ｅ，１ｆ・・・経口投与剤
１１ａ・・・薬物含有層
１２ａ，１２ｂ・・・水膨潤性ゲル形成層
１３ａ，１３ｂ・・・水溶性中間層
１４ａ，１４ｂ・・・水溶性中間層
１１ａ・・・薬物含有層
１２ａ，１２ｂ・・・水膨潤性ゲル形成層
１３ａ，１３ｂ・・・水溶性中間層
１４ａ，１４ｂ・・・水溶性中間層
Claims (4)
- 水溶性薬物を含有する薬物含有層と水膨潤性ゲル形成層とを有する経口投与剤において、
前記経口投与剤に含まれる水膨潤性ゲル形成層の総量が、前記経口投与剤の５〜１５質量％であることを特徴とする経口投与剤。 - 前記薬物含有層に直接又は水溶性中間層を介して、単層の水膨潤性ゲル形成層又は互いに直接若しくは水溶性中間層を介して積層された複数層の水膨潤性ゲル形成層が設けられている請求項１記載の経口投与剤。
- 最外層に水膨潤性ゲル形成層を有する請求項１又は２のいずれかに記載の経口投与剤。
- フィルム状製剤である請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与剤。
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