CN102361652A - 附着防止组合物、固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

向包被药物含有部2的凝胶形成层4适用含水溶性纤维素醚(例如，HPMC)及阴离子性高分子(例如，羧基乙烯基聚合物)的附着防止组合物而包被附着防止层5，防止向口腔内壁的制剂1的附着。凝胶形成层4可由凝胶形成剂(羧基乙烯基聚合物)、交联剂、基剂(聚乙烯基醇等)形成。另外，药物含有部2和凝胶形成层4之间存在附着层3也可。

Description

附着防止组合物、固体制剂及其制备方法

【技术领域】

本发明涉及用于防止向口腔内壁的附着的附着防止组合物(或包被剂)、由此附着防止组合物包被的固体制剂(例如，膜状制剂等的经口施用固体制剂)及其制备方法。

【背景技术】

作为经口施用剂之一般剂形，使用锭剂、颗粒剂、散剂等的固体制剂。另外，根据各种目的，进行固体制剂的包被(包被)。

作为给予固体制剂的外观光泽的包被，在特表2002-534373号公报(专利文献1)公开了含有羟丙基纤维素和阴离子聚合物，且给予高光泽的包被组合物。在此文献中记载，作为阴离子聚合物而言，例示了羧甲基纤维素钠、羧基乙烯基聚合物等，羟丙基纤维素和羧甲基纤维素的质量比是约1∶20～约20∶1的组合物适宜于作为包被的使用(例如，锭剂、颗粒等的包被)。但是，固体制剂由于其大小或药物的苦味或酸涩等，难以用唾液等的少量的水分咽下。另外，对于包被后的形态也是，向口腔内壁的附着性升高，服用感降低，同时服用时需要大量的水。如此服用时，也有误阻塞气管的危险性。

在WO 02/087622(专利文献2)公开了将药物含有层用水膨润性凝胶形成层包被的经口施用固体制剂，也记载了水膨润性凝胶形成层也可含聚乙烯基醇、羟烷基纤维素等的膜形成剂。在此文献中也记载了将聚乙烯基醇(膜形成剂)、聚丙烯酸(水膨润性凝胶形成剂)和氯化钙以100/0/0～85/15/0(质量％)、95/4.5/0.5(质量％)及85/13.5/1.5(质量％)的比例含的组合物的例，记载这些组合物作为形成水膨润性凝胶形成层的组合物是不充分的。专利文献2所述的固体制剂由于由水膨润性凝胶形成层吸水而形成凝胶层，可用少量的水分服用。但是，此固体制剂也有由口腔内的水分向口腔内壁附着时，也有不可容易地咽下，服用感降低的情况。

【现有技术文献】

【专利文献】

专利文献1：特表2002-534373号公报(专利权利要求、段落编号[0014]、[0016])

专利文献2：WO 02/087622(专利权利要求、实施例)

【发明内容】

【发明要解决的技术课题】

从而，本发明的目的在于提供可防止固体制剂的向口腔内壁的附着的附着防止组合物(或包被剂)、将此附着防止组合物适用于凝胶形成层的固体制剂及其制备方法。

本发明的其他目的在于提供可防止向口腔内壁的附着，且可改善服用感的附着防止组合物(包被剂)、将此附着防止组合物适用于凝胶形成层的固体制剂及其制备方法。

本发明的再其他目的在于提供即便用唾液等的少量的水分，不仅有效地防止向口腔内壁的附着，还确实并且也可容易地咽下的固体制剂及其制备方法。

【解决课题的技术方案】

本发明人为了达成上述课题而锐意检查的结果发现，向包被药物含有部的凝胶形成层适用水溶性纤维素醚及含阴离子性高分子的附着防止组合物(包被剂而包被，则可有效防止得到的固体制剂的向口腔内壁的附着，同时服用感大幅地改善，特别是由含阴离子性高分子、交联剂和基剂的组合物形成的包被凝胶形成层的附着防止组合物中，相比相对于上述凝胶形成层的阴离子性高分子基剂的比例，增多相对上述阴离子性高分子的水溶性纤维素醚的比例，则不仅用少量的水而凝胶形成层形成强固的凝胶，还可由附着防止层在表面形成液膜，不仅有效地防止向口腔内壁的附着，还确实并且也可容易地咽下，从而完成本发明。

即，本发明的附着防止组合物(包被剂)是适用于包被药物含有部的凝胶形成层，用于防止向口腔内壁的附着的附着防止组合物，含水溶性纤维素醚和阴离子性高分子。上述水溶性纤维素醚是选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素的至少一种也可。水溶性纤维素醚的5质量％水溶液的粘度于20℃是50mPa·s以下也可。

阴离子性高分子是(甲基)丙烯酸的单独或共聚物、例如，羧基乙烯基聚合物也可。将凝胶形成层用含阴离子性高分子、交联剂和基剂的组合物形成时，包被上述凝胶形成层的附着防止组合物是，相对上述阴离子性高分子的水溶性纤维素醚的比例相比相对于上述凝胶形成层的阴离子性高分子的基剂的比例更大的情况多。在附着防止组合物中，上述水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的质量比例是，以固体分换算为水溶性纤维素醚/阴离子性高分子＝99.9/0.1～85/15(例如，99/1～85/15)左右也可。附着防止组合物为了降低粘度而含减粘剂、例如，选自水溶性金属化合物或电解质、及水溶性有机溶剂的至少一种也可。

本发明的固体制剂具备：药物含有部，包被此药物含有部的凝胶形成层，和由上述附着防止组合物形成，且包被上述凝胶形成层的附着防止层(或表面层)。凝胶形成层通过交联凝胶形成剂(羧基乙烯基聚合物等的(甲基)丙烯酸的单独或共聚物等)，可作为交联的吸水性树脂层(例如，交联的羧基含有树脂)形成，吸收水而膨润而形成凝胶。凝胶形成层含基剂(膜形成剂)也可，将凝胶形成层以含基剂(膜形成剂)、凝胶形成剂(阴离子性高分子等)和交联剂的组合物形成时，相对于基剂的凝胶形成剂(阴离子性高分子等)的比例相比相对于上述附着防止组合物的水溶性纤维素醚的阴离子性高分子的比例更大的情况多。凝胶形成层和附着防止层的合计厚度是5～1000μm左右也可，凝胶形成层和附着防止层的厚度的比例是，凝胶形成层/附着防止层＝15/85～50/50左右也可。另外，本发明的固体制剂是膜状制剂(例如，平坦或圆盘状的形态的制剂)也可。

本发明包括向包被药物含有部的凝胶形成层适用上述附着防止组合物(包被剂)而防止向口腔内壁的附着的固体制剂的制备方法。

再有，在本说明书中，有将丙烯系单体和甲基丙烯酸系单体总称为(甲基)丙烯酸系单体时。因此，(甲基)丙烯酸意味着丙烯酸和甲基丙烯酸二者。

【发明效果】

在本发明中，由于组合凝胶形成层和指定的附着防止层，可有效防止向口腔内壁的固体制剂的附着。另外，可相比以往更大幅地改善固体制剂的服用感。再者，即便用唾液等的少量的水分，不仅有效地防止向口腔内壁的附着，还确实并且也可容易地咽下。这些效果特别是对于尺寸大的制剂、由于扁平的形态而与口腔内壁的接触面积大的制剂等显著。

【附图说明】

【图1】图1是示本发明的固体制剂之一例的概略截面图。

【实施方式】

本发明的固体制剂具备：包被药物含有部的凝胶形成层，和包被此凝胶形成层，且用于防止向口腔内壁的附着的附着防止剂(或表面层)。药物含有部和凝胶形成层之间(在凝胶形成层从药物含有部的周缘部延出时，包括延出的凝胶形成层之间)存在附着层也可。以下，根据需要参照附图详细地说明本发明。

图1是示作为本发明的固体制剂之一例的经口施用固体制剂(例如，膜状制剂)的概略截面图。固体制剂(例如，膜状制剂)1具备：药物含有部2，包被此药物含有部的附着层3，包被此附着层的凝胶形成层4，包被此凝胶形成层的附着防止层5。在此例中，固体制剂1有积层形态。更详细而言，包被药物含有部2的附着层3由包被药物含有部2的一面的第1附着层3a，包被药物含有部2的另一面的第2附着层3b构成，凝胶形成层4由包被上述第1附着层3a的第1凝胶形成层4a和包被上述第2附着层3b的第2凝胶形成层4b构成，附着防止层5由包被上述第1凝胶形成层4a的第1附着防止层5a和包被上述第2凝胶形成层4b的第2附着防止层5b构成。另外，在药物含有部2的周缘部中，第1附着层3a和第2附着层3b互相一体接合而形成附着层3，经此附着层3而第1及第2凝胶形成层4a及4b接合。再有，在此例中，药物含有部2的厚度是5μm～5mm左右，附着层3的厚度是1μm～1mm左右，凝胶形成层4a及4b的厚度是1μm～1mm左右，附着防止层5a及5b的厚度是1μm～50μm左右。

这样的固体制剂即便是有与口腔内壁的接触面积大的平坦部的制剂、例如，膜或片等的扁平的形态的制剂，也不向口腔内壁附着，口腔内的少量水分或用少量的水也可容易地咽下，可大幅地改善服用性。即，以往的固体制剂、特别是扁平的形态的制剂从易向口腔内壁附着的点及赋予药物的不快的味道、气味等的点而难以咽下，无法提高服用性。对此，本发明的固体制剂(例如，膜状制剂)1用唾液等的少量的水分而附着防止层5溶解，则在固体制剂的表面形成液状膜。另一方面，凝胶形成层4以内包药物含有部2的形态而用唾液等的少量的水分凝胶化而膨润，滑性大大升高，变成有易吞咽的弹力、粘度等的形状或表面特性的凝胶层。然后，凝胶层对于上述液状膜容易滑，不附着于上颚等，可容易地咽下。从而，固体制剂(例如，膜状制剂)1即便是高龄者或乳幼儿也可容易并且安全地服用，可大幅地改善服药依从性。另外，附着层3附着凝胶形成层4，确实地防止在口腔内药物含有部的露出，可确实地掩盖苦味等的出现。

接下来，详细地说明固体制剂的各要素。

【药物含有部】

药物含有部中含的活性成分只要是可经口施用的就不特别限制，例如，药理活性成分或生理活性成分之任何也可，使药理活性成分和生理活性成分互相组合而使用也可。这些成分是固体或半固体状也可，只要可维持固体或半固体状，则还可联用液状的活性成分。

药理活性成分的种类不特别限制，是作用于例如，中枢神经系统、自律神经性、呼吸系统、循环系统、消化系统、代谢系统等的药物也可，是血液及造血作用药、眼科领域或耳鼻科领域的药物、活体内活性物质(自体有效物质)等也可。

作为药理活性成分而言，可例示例如，艾司唑仑、三唑仑、硝西泮等的苯并二氮杂

衍生物、异戊巴比妥、戊巴比妥等的巴比妥酸衍生物、酒石酸唑吡坦等的催眠药；依替唑仑、奥沙唑仑、地西泮、氯氮羟嗪等的抗不安药；盐酸马普替林、盐酸阿米替林、盐酸丙咪嗪等的抗抑郁药；茶苯海明、盐酸异丙肾上腺素、盐酸地芬尼多、甲磺酸倍他司汀等的抗眩晕药；奋乃静、氯丙嗪、舒必利、氟哌啶醇等的抗精神病药等的向精神药；左旋多巴、甲磺酸培高利特、苯海索、盐酸金刚烷胺、屈昔多巴等的抗帕金森药；喷他佐辛、安乃近、醋氨酚、水杨酸、氟芬那酸、甲芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸钠、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、吡罗昔康、醋氨酚、阿司匹林、异丙基安替比林、链激酶、链道酶、舍雷肽酶、链霉蛋白酶等的镇痛药及抗炎症药；青霉胺等的抗类风湿药；苯溴马隆、别嘌呤醇等的高尿酸血症治疗药；别嘌呤醇、丙磺舒、秋水仙碱等的痛风治疗药；腺苷三磷酸(ATP)、γ-氨基酪酸、盐酸甲氯芬酯、盐酸硫必利、酒石酸艾芬地尔等之中枢神经代谢赋活药(或脑循环代谢改善药)；盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀等的抗组胺药；色甘酸钠、曲尼司特、氨来呫诺、富马酸酮替芬、盐酸氮

斯汀、奥沙米特、依巴斯汀、普仑司特、盐酸非索非那定、氯雷他定等的过敏治疗药；毛地黄毒苷、地高辛、盐酸多巴胺、肾上腺素、氨茶碱、咖啡因等的强心药；亚硝酸戊酯、硝酸异山梨糖醇、尼可地尔、双嘧达莫、曲匹地尔、盐酸曲美他嗪、盐酸地拉

硝酸甘油等的抗心绞痛药；盐酸普萘洛尔、盐酸阿普洛尔、阿替洛尔、酒石酸美托洛尔、盐酸拉贝洛尔等的β阻断药；硝苯地平、尼卡地平、盐酸马尼地平、盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫

苯磺酸氨氯地平、盐酸维拉帕米等的Ca拮抗药；硫酸奎尼丁、阿义马林、丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺、盐酸利多卡因、盐酸美西律、盐酸索他洛尔等的抗心律失常药；三氯噻嗪、氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯、氨苯喋啶、乙酰唑胺等的利尿药；甲基多巴、盐酸可乐定、盐酸哌唑嗪、盐酸肼屈嗪、马来酸依那普利、卡托普利、利舍平、氯沙坦等的抗高血压药；普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等的HMG-CoA还原酶抑制药、氯贝丁酯、克利贝特、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特等的贝特系药剂、尼可莫尔、戊四烟酯等的烟酸及其衍生物、普罗布考、葡聚糖硫酸钠硫等的高脂血症治疗药；酒石酸氢间羟胺、盐酸依替福林等的低血压治疗药；肾上腺素、盐酸麻黄碱、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、富马酸福莫特罗、盐酸丙卡特罗、丙酸氟替卡松、茶碱、氨茶碱等的支气管扩张药或抗哮喘药；磷酸可待因、磷酸二甲啡烷、氢溴酸右美沙芬、氯哌斯汀等的止咳药；盐酸溴己新、羧甲司坦、盐酸氨溴索等的祛痰药；西米替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、奥美拉唑、兰索拉唑、胰泌素、硫糖铝、薁、尿囊素铝、替普瑞酮、瑞巴派特、盐酸西曲酸酯等的抗溃疡药；氯化肉毒碱、多潘立酮、甲氧氯普胺、盖适莫亭、马来酸曲美布汀、消化酶等的健胃、消化药(或制吐剂)；比沙可啶、番泻苷等的泻药；盐酸洛哌丁胺、氯化小檗碱、半乳糖苷酶、溴化甲哌佐酯、柳氮磺吡啶、双歧菌等的止痢、抗气胀药；谷胱甘肽、葡萄糖醛酸钠、葡萄糖醛酸内酯、肝脏提取物制剂等的肝疾病治疗药；甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、伏格列波糖、格列美脲等的抗糖尿病药；卡巴克络磺酸钠、氨甲环酸等的止血药；硫酸铁、柠檬酸亚铁钠等的贫血治疗药；盐酸噻氯匹定、西洛他唑、华法林钾等的抗血栓症药；硬脂酸红霉素、头孢克洛、磷霉素、盐酸米诺环素、罗他霉素、阿奇霉素、林可霉素等的抗生物质、氧氟沙星、诺氟沙星、异烟肼、利福平、盐酸乙胺丁醇等的化学疗法药；环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、依托泊苷、比卡鲁胺等的抗恶性肿疡药；硫唑嘌呤、他克莫司水和物等的免疫抑制剂；血管舒缓素(作为末梢血管扩张药)、黄体激素、唾液腺激素、甲巯咪唑、泼尼松龙、倍他米松、左甲状腺素等的激素类及内分泌治疗药；棕榈酸视黄醇、阿法骨化醇、盐酸硫胺素、呋喃硫胺、奥托硫胺、双苯酰硫胺、苯磷硫胺、核黄素、盐酸吡哆素、烟酸、烟酸酰胺、氰基钴胺、腺苷钴胺、甲钴胺、叶酸、泛酸、抗坏血酸、琥珀酸生育酚、烟酸生育酚、生物素等的维生素类(维生素A、D、B₁、B₂、B₆、B₁₂、C、E等)、生药等。这些成分可根据预防或治疗目的等单独或组合两种以上使用。

生理活性成分而言，可例示有机酸或其盐[例如，α-硫辛酸、L-抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、草酸、富马酸或这些碱金属盐(钠、钙盐)等]、氨基酸或其盐[例如，甘氨酸、L-赖氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-胱氨酸、L-甲硫氨酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、或这些碱金属盐(钠盐等)等]、肽或其盐[例如，L-赖氨酸谷氨酸盐、胶原及其胶原肽等的肽类、辅酶Q₁₀、L-肉毒碱或其盐(富马酸盐、酒石酸盐等)等]、葡萄糖胺聚糖类(软骨素、硫酸软骨素钠、透明质酸等)、聚苯酚类(茶儿茶素或大豆异黄酮等)、神经酰胺类(小麦、米、大豆神经酰胺等)、植物体粉末或提取物(姜黄末、藤黄粉末、匙羹藤粉末、番泻茎粉末、芦荟粉末及这些提取物等)、多糖类(猴头菇等的蘑菇来源的葡聚糖等)、葡萄糖胺类(壳多糖、脱乙酰壳多糖等)、矿物类(钙、铁、食盐等)、酵母类(啤酒酵母等)等。这些生理活性成分可单独或组合两种以上使用。

本发明因为可通过凝胶形成层及附着防止层内包药物含有部，即便使含有比较大量的活性成分、易使物理强度降低的大块的活性成分，也可给予固体制剂物理强度。因此，活性成分而言，使用施用量微量的(例如，1mg以下的)活性成分、施用量大量的(例如，300mg以上的)活性成分之任何都可。活性成分的单位施用量是，例如，0.01～1500mg(例如，0.01～800mg)、优选为0.1～1200mg(例如，0.1～500mg)、更优选为1～1000mg(例如，1～300mg)左右也可，通常、1～500mg(例如，2～250mg)左右时多。活性成分的含有量可根据活性成分的种类等选择，通常、药物含有部中，是0.001～100质量％、优选为0.01～70质量％(例如，0.01～50质量％)、更优选为0.1～35质量％左右。

本发明的固体制剂因为服用感良好，可用少量的水或基本上无水有效地经口施用，也可适宜地使用例如，单位施用量多的活性成分、大块的活性成分、有令人不快的味(苦味或酸涩等)的活性成分、水溶性高的活性成分等。这些成分之中，通常、广泛使用药理活性成分。

药物含有部由活性成分构成也可，但通常，含添加剂(基剂或载质)。添加剂而言，不特别限制，根据制剂的形态，可选择惯用的载质、例如，选自赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等的至少一种的载质。

上述赋形剂而言，可例示乳糖、白糖、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等的糖类；甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇等的糖醇类；玉米淀粉、马铃薯淀粉等的淀粉；结晶纤维素(也包括微晶纤维素)、环糊精、葡聚糖等的多糖类；轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸镁、铝硅酸镁、滑石等的氧化硅或硅酸盐；氧化钛等的氧化物；碳酸钙、碳酸镁等的碳酸盐；磷酸一氢钙等的磷酸盐等。结合剂而言，可例示α化淀粉、部分α化淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精等的可溶性淀粉或淀粉衍生物；琼脂、阿拉伯胶、糊精、藻酸钠、黄蓍胶、支链淀粉、黄原胶、透明质酸、果胶、硫酸软骨素钠、明胶等的多糖类；聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮等)、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯基醇、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸系聚合物、聚乳酸、聚乙二醇、聚醋酸乙烯基等的合成高分子；甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等的纤维素醚类、醋酸纤维素等的纤维素酯类等。崩解剂而言，可例示碳酸钙、羧甲基纤维素或其盐(羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠等)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮、交联聚乙烯基吡咯烷酮(交联聚维酮)等)、低取代度羟丙基纤维素、铝硅酸镁等。润滑剂而言，可例示滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等。这些载质可单独或组合两种以上使用。

药物含有部也可含：聚葡萄糖胺类(壳多糖、脱乙酰壳多糖等)、蛋白质(酪蛋白、大豆蛋白质等)、肠溶性基剂(纤维素酞酸酯、纤维素乙酸酞酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCF)、羟丙基甲基乙酸琥珀酸酯等的纤维素衍生物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物LD)、甲基丙烯酸-丙烯酸n-丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物L，S)等)、胃溶性基剂(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、聚乙烯基乙缩醛二乙氨基乙酸酯)等。另外，肠溶性基剂及/或胃溶性基剂也可用作上述结合剂。

再者，药物含有部含脂质也可。脂质而言，可例示蜡类(蜂蜡，巴西棕榈蜡、可可脂、羊毛脂、石蜡、凡士林等)、长链脂肪酸酯、(饱和或不饱和脂肪酸烷酯、脂肪酸和多元醇(聚C_2-4亚烷基二醇、甘油或聚甘油等)的酯(单甘油酯等)等)、硬化油、高级醇(硬脂基醇等的饱和脂肪族醇、油基醇等的不饱和脂肪族醇等)、高级脂肪酸(亚油酸、亚麻酸、油酸、硬脂酸等)、金属皂类(例如，椰油脂肪酸钠、硬脂酸钙等的脂肪酸金属盐等)等。

再者，在药物含有部可使用公知的添加剂。这样的添加剂而言，可举例如，崩解辅助剂、抗氧化剂或氧化防止剂、非离子性表面活性剂等的各种表面活性剂、分散剂、防腐剂或保存剂(甲基对羟基苯甲酸酯、丁基对羟基苯甲酸酯等的对羟基苯甲酸酯类等)、杀菌剂或抗菌剂(安息香酸钠等的安息香酸类等)、带电防止剂、矫味剂或掩蔽剂(例如，甜味剂等)、着色剂(氧化钛、铁丹等的染颜料等)、除臭剂或香料(芳香剂等)、清凉化剂等。这些添加剂可单独或组合两种以上使用。

添加剂的比例是相对活性成分1质量份为例如，0.001～100质量份左右(例如，0.01～50质量份、优选为0.1～30质量份、更优选为0.5～20质量份左右)也可。

含活性成分和添加剂(基剂或载质)的药物含有部加工或成形为各种的固体剂的形态或剂形、例如，粉剂、散剂、粒剂(颗粒剂、细粒剂等)、丸剂、锭剂、胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂、微胶囊剂等)、层状或膜状制剂(或片状制剂)等的形态也可。药物含有部的形态是例如，球状、椭圆体状、多角体或多角柱状、层状、不定形状、粒状物的集合体等也可。

在本发明中，即便是口腔内壁的接触面积大的形态，也可无水或用少量的水容易地咽下，可提高服用感。另外，即便是药物的含有量多，剂形大的制剂，也可容易地咽下。因此，药物含有部由历来高龄者或乳幼儿咽下困难的制剂[例如，有平坦部的形状的制剂、扁平的形状的制剂、尺寸大的锭剂(例如，直径是5～15mm、优选为6～14mm、更优选为7～13mm左右的锭剂)等]构成也可。药物含有部在这些形态之中，是层状或膜状(四角形等的多角形、圆形、椭圆形等)的形态也可。层状的药物含有部的厚度是例如，5μm～5mm、优选为10μm～3mm、更优选为100～1000μm(例如，100～500μm)左右也可。

【附着层(或中间层)】

在药物含有部和凝胶形成层之间附着层(或中间层)并非必需，但在药物含有部的周缘部用附着层(或中间层)附着凝胶形成层，则不仅紧密附着凝胶形成层，且有效地防止从药物含有部的活性成分的漏出，还可圆滑地服用。

构成附着层(或中间层)的基剂(附着剂)是水溶性附着剂、非水溶性附着剂之任何也可。水溶性附着剂而言，可例示(甲基)丙烯酸系聚合物[例如，羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠等的聚丙烯酸或其盐；丙烯酸共聚物或其盐等]、乙烯基吡咯烷酮系聚合物[聚维酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等的乙烯基吡咯烷酮的共聚物]、多糖类[例如，植物来源的多糖类(例如，CMC或CMC钠盐、MC、HPC、HPMC等的纤维素衍生物、刺梧桐树胶、果胶、黄蓍胶、藻酸、阿拉伯胶等)、菌类来源的多糖类(例如，支链淀粉、刺梧桐树胶、果胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸或其钠盐、透明质酸、硫酸软骨素或其钠盐等的酸性多糖类)]等。非水溶性附着剂(例如，可溶于乙醇、丙酮等的有机溶剂的附着剂)而言，可例示醋酸乙烯基系聚合物(聚醋酸乙烯酯、亚乙基-醋酸乙烯酯共聚物等)、(甲基)丙烯酸系聚合物(例如，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物LD)、甲基丙烯酸-丙烯酸n-丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物L，S)等)等。水溶性(甲基)丙烯酸系聚合物而言，可例示与后述的凝胶形成剂或附着防止组合物的阴离子性高分子同样的聚合物。这些附着剂可单独或组合两种以上使用。

附着剂有热附着性(热熔着性)也可。这样的有热附着性的附着剂而言，可例示(甲基)丙烯酸系聚合物、乙烯基吡咯烷酮系聚合物、醋酸乙烯基系聚合物等。

附着剂而言，多使用水溶性高分子、例如，(甲基)丙烯酸系聚合物(羧基乙烯基聚合物等)、乙烯基吡咯烷酮系聚合物(聚维酮等)等。另外，使用有水溶性及热附着性的附着剂，则使一对膜状的附着层之间存在药物含有部，通过使在药物含有部的周缘部热附着附着层，可通过简便的操作封入药物含有部。

附着层含塑化剂也可。塑化剂而言，可例示水溶性塑化剂(乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(Pluronic、泊洛沙姆等)、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯(聚山梨酯80等)、聚乙二醇(聚乙二醇400、600、1500、4000、6000等)等)、非水溶性塑化剂(三醋汀、柠檬酸三乙酯、酞酸二乙酯、己二酸二辛酯、月桂酸等的脂肪酸等)等。这些塑化剂可单独或组合两种以上使用。优选的塑化剂是水溶性塑化剂、例如，甘油。

塑化剂的使用量可根据附着层的基剂(附着剂)的种类选择，相对于基剂100质量份是1～100质量份、优选为5～75质量份(例如，10～50质量份)、更优选为15～50质量份(例如，20～40质量份)左右也可。

附着层覆盖药物含有部的全表面或至少一部分的表面，附着药物含有部和凝胶形成层也可。附着层通常、包被药物含有部的表面全体或一部分(例如，层状的药物含有部的表面之中至少上下面等)也可。

附着层的厚度是，只要药物含有部不露出，可在例如，1μm～1mm(例如，5～500μm)左右的宽的范围选择，是10～500μm(例如，15～300μm)、优选为20～200μm(例如，30～175μm)、更优选为50～150μm左右也可。

【凝胶形成层】

凝胶形成层由于用唾液等的少量的水分内包药物含有部而凝胶化，可大大升高制剂的滑性，变化为有易吞咽的弹力、粘度等的形状或表面特性，改善服用感(例如，使咽下容易等)。

凝胶形成层的凝胶形成剂只要是药学可容许就不特别限制，是合成高分子、纤维素衍生物、淀粉衍生物、蛋白质(胶原、酪蛋白等)、天然多糖类等也可。凝胶形成剂而言，可例示羟基含有高分子(聚乙烯基醇等的合成高分子、MC、HPC、HPMC等的纤维素衍生物、羟丙基淀粉、糊精等的淀粉衍生物、琼脂、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、瓜尔胶、豆角胶、阿拉伯胶、阿拉伯半乳聚糖、罗望子胶、车前子胶、葡聚糖等的天然多糖类)、含有羧基的高分子(以选自(甲基)丙烯酸及衣康酸的至少一种的聚合性单体作为聚合成分的含有羧基的聚合物、羧基乙烯基聚合物等的合成高分子、CMC、羧甲基乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素等的纤维素衍生物、羧甲基淀粉等的淀粉衍生物、藻酸、肝素、透明质酸、果胶、黄蓍胶、黄原胶、胶凝糖胶等的天然多糖类)、含有磺酸基的高分子(聚苯乙烯磺酸、聚亚乙基磺酸、聚乙烯基硫酸等的合成高分子、硫酸纤维素等的纤维素衍生物、透明质酸、角叉菜胶、硫酸软骨素等的天然多糖类等)、含有磷酸基的高分子(磷酸纤维素等的纤维素衍生物等)或这些的盐等。再有，有羧基或磺酸基等的纤维素衍生物、淀粉衍生物或天然多糖类也有羟基。因此，这些成分也可分类为含有羟基的高分子。这些凝胶形成剂可单独或组合两种以上使用。

上述含有羧基的高分子、含有磺酸基的高分子、含有磷酸基的高分子等的阴离子性高分子由例如，无机碱[碱金属(钠、钾等)、氨]、有机碱[单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇等]形成盐也可。

这些凝胶形成剂之中，由于迅速地吸收水分，阴离子性高分子(特别是，水溶性阴离子性高分子)、例如，含有羧基的高分子及含有磺酸基的高分子、特别是以(甲基)丙烯酸作为必需的聚合成分的阴离子性高分子((甲基)丙烯酸的单独或共聚物或(甲基)丙烯酸系聚合物)是优选的。(甲基)丙烯酸的共聚合性单体而言，可例示(甲基)丙烯酸烷酯[例如，(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯等的(甲基)丙烯酸C_1-6烷基酯、特别是(甲基)丙烯酸C_1-4烷基酯等]、(甲基)丙烯酸羟烷酯[例如，(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯等的(甲基)丙烯酸羟基C_2-4烷基酯、特别是(甲基)丙烯酸羟基C_2-3烷基酯等]、醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮等。这些共聚合性单体可单独或组合两种以上使用。

(甲基)丙烯酸和共聚合性单体的质量比例是例如，(甲基)丙烯酸/共聚合性单体＝100/0～50/50、优选为100/0～60/40(例如，99.9/0.1～65/35)、更优选为100/0～70/30(例如，99/1～80/20左右)也可。

在(甲基)丙烯酸系聚合物中包括：聚(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸丁酯共聚物等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物可单独或组合两种以上使用。

在代表性的(甲基)丙烯酸系聚合物中，可例示羧基乙烯基聚合物(商品名：卡波普)、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、甲基丙烯酸-丙烯酸n-丁酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物LD(商品名：尤特奇L-30D55)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物之中，使用丙烯酸作为主要的单体的聚丙烯酸或丙烯酸共聚物(即，丙烯酸系聚合物)、特别是羧基乙烯基聚合物是优选的。羧基乙烯基聚合物而言，可例示卡波普981、卡波普980、卡波普974P、卡波普971P、卡波普941、卡波普940、卡波普934P、卡波普71G(美国，Noveon社制)、HIVISWAKO103、HIVISWAKO104(和光纯药(株)制)、JUNLON(日本纯药(株))、AQUPEC(住友精化(株))等。

凝胶形成剂(羧基乙烯基聚合物等)的0.2质量％水溶液的粘度于20℃是1500～50000mPa·s、优选为2500～20000mPa·s、更优选为5000～15000mPa·s、特别是7500～12500mPa·s(例如，8000～12000mPa·s)左右也可。

凝胶形成层中的凝胶形成剂的含有量可选自迅速地吸收水分而形成凝胶，可抑制凝胶形成剂的溶出的范围、例如，以不挥发分换算为5～90质量％(例如，10～80质量％)，相对于凝胶形成层全体，以不挥发分换算为10～70质量％(例如，12～50质量％)、优选为15～35质量％(例如，15～25质量％)左右也可。

凝胶形成层优选含药学容许可能的基剂或膜形成剂。基剂(膜形成剂)抑制凝胶形成层生成裂缝等，稳定化凝胶形成层的形状，防止凝胶从药物含有部分离。

基剂(膜形成剂)而言，可例示乙烯基系高分子[例如，(甲基)丙烯酸系聚合物、乙烯基醇系高分子(聚乙烯基醇等)、乙烯基吡咯烷酮系高分子(聚维酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等)、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯基酞酸酯等]、聚乙二醇、植物来源的多糖类[纤维素醚类(例如，MC、羟甲基纤维素(HMC)、HEC、HPC、HPMC等)、黄原胶、角叉菜胶等]等。这些成分可单独或组合两种以上使用。

这些膜形成剂之中，水溶性基剂、例如，聚乙烯基醇、乙烯基吡咯烷酮系高分子、纤维素醚类是优选的。通过使用水溶性基剂水分变得容易浸透凝胶形成层，在口腔内快速膨润而可形成凝胶形成层的凝胶。特别是，使用乙烯基醇系高分子(聚乙烯基醇等)，则对于遮蔽药物含有部中含的活性成分的味道、气味等而掩盖有用。

基剂的含有量可选自相对于凝胶形成层全体，20～85质量％(例如，30～80质量％)左右的范围，通常、50～85质量％、优选为60～80质量％(例如，65～75质量％)左右也可。

基剂(膜形成剂)和凝胶形成剂(阴离子性高分子等)的质量比例可选自以固体分换算为基剂/凝胶形成剂＝99/1～10/90(例如，90/10～15/85、特别是85/15～20/80)左右的范围，通常、85/15～50/50(例如，82.5/17.5～65/35)、优选为80/20～70/30左右也可。相对于凝胶形成剂100质量份的基剂的比例是，例如，50～700质量份(例如，100～500质量份)、优选为200～400质量份、更优选为250～350质量份左右也可。

凝胶形成层可，例如，由含凝胶形成剂及交联剂的组合物，作为交联的凝胶形成层而形成。一旦形成交联的凝胶层，则即便吸水膨润可形成有强度高弹性及口腔内的高的滑性的凝胶，使咽下变得容易，同时可抑制在口腔内的溶解。

交联剂可根据上述凝胶形成剂的种类而选择，阴离子性高分子可使用，例如，多价金属化合物。多价金属化合物而言，只要是药学容许可能的金属化合物，则不特别限制，可举例如，多价金属盐、金属氧化物、金属氢氧化物、金属碳酸盐等。多价金属而言，可例示碱土金属[例如，镁、钙等]、周期表第3～13族金属[例如，周期表第8族金属(铁等)、周期表第12族金属(锌等)、周期表第13族金属(铝等)等]等。

这些多价金属化合物而言，可例示例如，氧化钙、氯化钙、氧化镁、氯化镁、氧化锌、硫酸锌、硫酸铁、柠檬酸铁、氯化铝、氢氧化铝、硫酸铝、硅酸铝、磷酸铝、明矾类(例如，钾铝明矾、铵铁明矾、铵铝明矾等)等。这些多价金属化合物可单独或组合两种以上使用。再有，使用三价的金属化合物，则凝胶形成剂的交联化度升高，可升高凝胶形成层的物理强度，可确实地防止凝胶形成剂溶解。

凝胶形成剂和交联剂的比例(质量比)是，例如，相对于凝胶形成剂100质量份，交联剂是0.1～10质量份(例如，0.5～7.5质量份)、优选为1～5质量份、更优选为1.5～3.5质量份(例如，2～3质量份)左右。通过用交联剂交联凝胶形成剂，不仅防止凝胶形成层的溶解，还可保持凝胶形成层的形态。另外，通过调节凝胶形成剂和交联剂的比例，可降低成为凝胶形成层的原料的包被液的粘度，可更有效形成凝胶形成层。

另外，相对于基剂和凝胶形成剂的总量100质量份的交联剂的比例是，例如，0.1～2.5质量份、优选为0.2～1.5质量份(例如，0.25～1.2质量份)、更优选为0.3～1质量份(例如，0.5～0.8质量份)左右也可。

凝胶形成层为了加速吸水速度及凝胶化速度，优选含吸水促进剂。吸水促进剂而言，可使用水溶性高的成分，可例示单糖或二糖类(例如，葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等)、多元醇类[例如，链烷二醇(例如，丙二醇等)、聚乙二醇类(例如，聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇20000等的聚乙二醇；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇)、3价以上的多元醇类(例如，甘油等)、糖醇类(例如，赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇等)等]、氧化乙烯加成物(例如，硬脂酸聚氧乙烯40、硬脂酸聚氧乙烯45、硬脂酸聚氧乙烯55、聚氧乙烯硬化蓖麻子油等)等。这些吸水促进剂可单独或组合两种以上使用。

这些吸水促进剂之中，为了吸水促进力优良，给予凝胶柔软性，使咽下更加容易，多元醇类、特别是甘油是优选的。另外，单糖或二糖类、糖醇或甘油还可掩盖药物的苦味，酸涩等。

吸水促进剂的5质量％水溶液的粘度于37℃是0.3～5.0mPa·s、优选为0.5～3.5mPa·s、更优选为0.6～2.5mPa·s(例如，0.6～2mPa·s)左右也可，0.6～1.8mPa·s左右也可。吸水促进剂的水溶液粘度越低，凝胶形成层的吸水速度变得越大。

吸水促进剂的质量比例从凝胶形状的保持及吸水率的观点来看，相对于凝胶形成剂100质量份是1～100质量份、优选为5～75质量份、更优选为10～50质量份(例如，25～50质量份)左右也可。再有，使用含甘油的多个吸水促进剂时，甘油的含有量相对于吸水促进剂全体是35～95质量％、优选为40～90质量％左右也可。

凝胶形成层与后述的附着防止层同样，优选含各种任意成分、例如，塑化剂、掩蔽剂、防腐剂、着色剂等。

凝胶形成层包被药物含有部(固体制剂有附着层时是附着层)的至少一部分的表面、特别是表面全体或大部分的表面(例如，50～100％、优选为80～100％左右)即可，将药物含有部或附着层的表面积均一或不均一地(以四角形等的多角形状、圆形状、格子状等的形态散在)包被也可。凝胶形成层包被药物含有部或附着层的全体(在上述的例中是至少上下面)时多。

凝胶形成层的厚度可选自例如，1～1000μm(例如，3～700μm)左右的范围，5～500μm、优选为7～250μm(例如，10～100μm)、程度也可，以5～50μm(例如，10～30μm)左右也可作为凝胶形成层充分地发挥功能。再有，凝胶形成层的制备中利用特开2008-37794号公报所述的方法，积层厚度薄的多个凝胶形成层[10μm以下(例如，1～10μm、优选为2～9μm、更优选为3～8μm)左右的凝胶形成层]，形成指定厚度的凝胶形成层，也可加速凝胶化速度。

【附着防止层或附着防止组合物】

附着防止层是非水溶性也可，但为了在口腔内迅速地吸收水分，是水溶性是优选的。包被凝胶形成层的附着防止组合物或附着防止层(表面层)含水溶性纤维素醚和阴离子性高分子，防止向口腔内壁的固体制剂的附着。这样的附着防止组合物或附着防止层在唾液等的少量的水分中溶解，在凝胶形成层吸水而膨润的凝胶的周围更确实地形成水溶液的液膜。因此，可防止上述凝胶形成层直接附着于口腔内壁，即便一部分附着也容易脱落。另外，在经口施用中经更长时间，可确实地防止向口腔的内壁的固体制剂的附着。

水溶性纤维素醚而言，可例示烷基纤维素[例如，甲基纤维素(MC)等]、羟烷基纤维素[例如，羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)等]、羟烷基烷基纤维素[例如，羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如，HPMC2208、HPMC2906、HPMC2910等)]、羧甲基纤维素类[羧甲基纤维素(CMC)、CMC-钠等]等。这些纤维素醚可单独或组合两种以上使用。

这些水溶性纤维素醚之中，选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素的至少一种的是优选的。再有，在水溶性纤维素醚中，防止向口腔内壁的附着的作用大小以烷基纤维素、羟烷基纤维素(羟乙基纤维素、羟丙基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(HEMC、HPMC等的羟基C_2-3烷甲基纤维素)的顺序排列。

在羟烷基甲基纤维素中，纤维素的全羟基的醚基含有量不特别限制，但从固体制剂的向口腔内壁的附着防止的观点来看，甲基平均取代度大，羟烷基平均取代度小者是优选的。具体而言，甲氧基的含有量(取代率)是，例如，5～40％、优选为10～35％、更优选为15～30％也可，羟基烷氧基的含有量(取代率)是，例如，0.1～20％、优选为1～15％、更优选为2～10％左右也可。甲氧基的含有量(取代率)和羟基烷氧基的含有量(取代率)的比例是，例如，甲氧基/羟基烷氧基＝90/10～50/50、优选为85/15～60/40、更优选为80/20～70/30左右也可。

羟烷基甲基纤维素之中，HPMC是优选的，代表性的HPMC而言，可举HPMC2208、HPMC2906、HPMC2910等，特别是HPMC2910是优选的。

水溶性纤维素醚的2质量％水溶液粘度于20℃是50mPa·s以下，优选为40mPa·s以下，更优选为1～30mPa·s左右也可。水溶性纤维素醚的粘度越低，用唾液等的少量的水分也迅速地溶解，形成粘度低的水溶液膜，所以可有效防止固体制剂的向口腔的内壁的附着。

水溶性纤维素醚的含有量可选自相对于附着防止层全体是20～99质量％(例如，30～98质量％)左右的范围，通常、50～95质量％(例如，60～95质量％)、优选为70～90质量％(例如，75～90质量％)左右也可。

阴离子性高分子只要可在口腔内环境下、在唾液等的水分中溶解，就不特别限制，例如，作为上述凝胶形成层的凝胶形成剂，可举所述的水溶性高分子(含有羧基的高分子、含有磺酸基的高分子、含有磷酸基的高分子等的阴离子性高分子)。阴离子性高分子由例如，无机碱[碱金属(钠、钾等)、氨]、有机碱[单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇等]形成盐也可。优选的阴离子性高分子是上述含有羧基的高分子、特别是以(甲基)丙烯酸作为必需的聚合成分的(甲基)丙烯酸系聚合物[(甲基)丙烯酸的单独或共聚物]。

(甲基)丙烯酸的共聚合性单体而言，可将上述凝胶形成剂所述的共聚合性单体单独或两种以上组合使用。在(甲基)丙烯酸系聚合物中，(甲基)丙烯酸(或其盐)和共聚合性单体的比例(质量比)是，只要是水溶性就不特别限制，例如，与上述凝胶形成剂所述的比例相同。

(甲基)丙烯酸系聚合物而言，可例示丙烯酸系聚合物[例如，聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物(例如，丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等)、丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯共聚物(例如，丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯等)等]、甲基丙烯酸系聚合物(例如，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等的甲基丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物等)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物可单独或组合两种以上使用。阴离子性高分子的0.2质量％水溶液的粘度通常与上述凝胶形成剂的水溶液粘度相同。

在代表性的(甲基)丙烯酸系聚合物中，可例示羧基乙烯基聚合物(商品名：卡波普)、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、甲基丙烯酸-丙烯酸n-丁酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物LD(商品名：尤特奇L-30D55)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物之中，使用丙烯酸作为主要的单体的丙烯酸系聚合物、特别是，羧基乙烯基聚合物(上述凝胶形成剂中例示的卡波普、HIVISWAKO等)是优选的。

附着防止组合物中的阴离子性高分子的含有量可选自不仅可防止向口腔内壁的附着，还迅速地吸收水分而形成液膜的范围、例如，固体分或以不挥发分换算为0.1～50质量％(例如，1～30质量％)，相对于附着防止组合物全体，以不挥发分换算为1～25质量％(例如，2～20质量％)、优选为3～17质量％(例如，5～15质量％)左右也可。

虽然也随水溶性纤维素醚及阴离子性高分子的种类，但水溶性纤维素醚及阴离子性高分子与凝胶形成层的基剂及凝胶形成剂为同种时，在附着防止组合物中，相对上述阴离子性高分子的水溶性纤维素醚的比例通常相比相对于上述凝胶形成层的凝胶形成剂(羧基乙烯基聚合物等的阴离子性高分子)的基剂的比例更大。水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的质量比例可选自：以固体分换算为水溶性纤维素醚/阴离子性高分子＝99.9/0.1～75/25(例如，99/1～80/20)左右的范围，通常、99.9/0.1～85/15(例如，99/1～85/15)、优选为95/5～85/15(例如，92/18～87/13)左右也可。相对于阴离子性高分子100质量份的水溶性纤维素醚的比例是，例如，100～2000质量份(例如，200～1500质量份)、优选为300～1200质量份(例如，500～1000质量份)、更优选为600～900质量份左右也可。

附着防止组合物通常以溶液、分散液等的液状形态使用，随着水溶性纤维素及阴离子性高分子的种类变得高粘度或低粘度，有无法圆滑地形成附着防止层的情况。因此，附着防止组合物含用于调节粘度的粘度调节剂、特别是用于降低粘度的减粘剂或辅助剂也可。这样的减粘剂而言，可例示水溶性金属化合物或电解质、水溶性有机溶剂等。水溶性金属化合物或电解质而言，可例示例如，碱金属盐[例如，无机酸盐(氯化钠、氯化钾等的氯化物；碳酸钠等的碳酸盐；磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等的磷酸盐等)、有机酸盐(醋酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠等)]、碱土金属盐[例如，无机酸盐(氯化镁、氯化钙等的氯化物；硫酸钙等的硫酸盐；磷酸氢钙等的磷酸盐；硅酸镁等的硅酸盐等)、有机酸盐(醋酸钙、乳酸钙等)]、3价以上的多价金属盐[例如，无机酸盐(氯化铝等的氯化物；硫酸铝等的硫酸盐；磷酸铝等的磷酸盐；硅酸铝等的硅酸盐)、有机酸盐(醋酸铝等)]等。水溶性有机溶剂而言，可例示例如，乙醇、乙二醇等的醇类、丙酮等的酮类、二噁烷等的环状醚类、甲基溶纤剂等的溶纤剂类、N-甲基-2-吡咯烷酮等。这些减粘剂可单独或组合两种以上使用。

这些成分之中，多使用溶液粘度的降低效果大的金属盐(例如，碱金属盐、碱土金属盐等)。减粘剂的使用量可选自相对于水溶性纤维素醚及阴离子性高分子的总量100质量份为，例如，0～200质量份左右的范围，通常、1～100质量份、优选为5～50质量份、更优选为10～30质量份左右也可。

再有，多价金属盐(碱土金属盐、3价以上的多价金属盐)有作为阴离子性高分子的交联剂发挥功能时。将这样的多价金属盐用作附着防止组合物时，多价金属盐的使用量相比相对于在凝胶形成层中的基剂和凝胶形成剂的总量100质量份的交联剂的比例更小。附着防止组合物中的多价金属盐的使用量相对于水溶性纤维素醚和阴离子性高分子(羧基乙烯基聚合物等)的总量100质量为例如，0～2质量份(例如，0.01～1.5质量份)、优选为0.05～1质量份、更优选为0.1～0.5质量份(例如，0.2～0.4质量份)左右也可。再有，相对于阴离子性高分子(羧基乙烯基聚合物等)100质量份的多价金属盐的比例是，例如，0.1～10质量份(例如，0.5～7.5质量份)、优选为1～5质量份、更优选为1.5～3.5质量份(例如，2～3质量份)左右也可。

本发明的附着防止组合物优选含：前述的吸水促进剂(例如，甘油等)、用于掩蔽活性成分的味道或气味的掩蔽剂、塑化剂(例如，甘油三乙酸酯、酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯等)、防腐剂或保存剂(例如，羟基安息香酸甲酯、羟基安息香酸丙酯、依地酸钠、山梨酸钾、脱氢醋酸钠等)、抗氧化剂(抗坏血酸、醋酸生育酚等)、着色剂(例如，氧化钛、食用色淀着色剂等)等的各种的添加剂。掩蔽剂而言，可例示柠檬酸、酒石酸、富马酸等的酸味剂、糖精、甘草酸、阿司帕坦、甜叶菊苷、乙酰舒泛钾、糖类等的甜味剂、薄荷醇、薄荷油、胡椒薄荷、留兰香等的清凉化剂、天然或合成的香料等。这些掩蔽剂之中，糖类(乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖等的糖类、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇等的糖醇类)是优选的。

这些成分也可单独或组合两种以上使用。这些成分的使用量是相对于水溶性纤维素醚及阴离子性高分子的合计100质量份(固体分换算)为20质量份以下(例如，0.01～15质量份、优选为0.05～10质量份、更优选为0.1～10质量份)也可。

附着防止层包被凝胶形成层的表面之中至少一部分(例如，凝胶形成层的表面积的50％以上(例如，50～100％、优选为87～100％、更优选为90～100％左右))即可，包被凝胶形成层的全体或至少上下面时多。将附着防止层均一或不均一地(例如，散在于四角形等的多角形状、圆形状、格子状等的形状)包被也可。

附着防止层的厚度是，为了使在唾液等的少量的水分中也变得容易浸透，是50μm以下(例如，1～50μm、优选为5～45μm、更优选为10～40μm左右)也可。

凝胶形成层和附着防止层的合计厚度是，例如，5～1000μm、优选为10～500μm(例如，15～250μm)、更优选为20～100μm(例如，25～75μm)左右也可。另外，凝胶形成层和附着防止层的厚度的比例可选自凝胶形成层/附着防止层＝5/95～95/5(例如，10/90～90/10)左右的范围，15/85～50/50、更优选为20/80～40/60(例如，20/80～30/70)左右也可。调节凝胶形成层和附着防止层的厚度比例，则经附着防止层而凝胶形成层迅速地吸水膨润，不仅在短时间内形成滑性大大升高的凝胶层，还可在表面形成由附着防止层的水性液状膜。所以，固体制剂(经口施用固体制剂)水无也不向口腔内壁附着，而可容易地咽下，可大幅地改善服用性。

【固体制剂的形态】

固体制剂具备上述药物含有部、凝胶形成层和附着防止层即可，附着层并非必需。另外，根据需要，药物含有部、凝胶形成层及附着防止层之中适当的层间形成肠溶性包被层、胃溶性包被层、水不溶性包被层等也可。肠溶性成分而言，可例示例如，上述药物含有部的项所述的肠溶性基剂，胃溶性成分而言，可例示例如，上述药物含有部的项所述的胃溶性基剂。水不溶性成分而言，可例示乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、脂质等。

本发明的固体制剂(或经口施用固体制剂)有对应于上述药物含有部的形态也可，有从上述药物含有部的周缘部延出凝胶形成层及附着防止层的形态也可。另外，本发明的固体制剂是平坦的形状或圆盘状等的形态的膜状制剂、例如，将药物含有部内包于膜或片状包被层的形态的平坦或圆盘状的制剂也可。膜状制剂的平面形状是，例如，四角形等的多角形、圆形、椭圆形等也可。本发明的固体制剂通过凝胶形成层及附着防止层，即便水分少也可改善在口腔内的滑性，所以即便膜状制剂的平坦面的面积大，也可容易地咽下。膜状制剂的平坦面的面积不特别限制，0.01～10cm²左右(例如，0.05～9cm²、优选为0.1～8cm²、更优选为0.5～7cm²左右)也可。

再有，在固体制剂的表面，根据需要，施浮雕加工也可。另外，根据需要，在固体制剂的表面施糖衣也可。

【固体制剂的制备方法】

本发明的固体制剂可通过向包被药物含有部的凝胶形成层适用上述附着防止组合物(包被剂)而用附着防止层包被来制备。药物含有部可如上所述，使用活性成分和添加剂通过惯用的方法(造粒、打锭等的方法)来形成。另外，固体制剂的各层可通过向药物含有部适用对应于各层的包被组合物而依次包被来制备。对应于各层的包被组合物(例如，附着防止组合物或包被剂)可通过向水(例如，纯化水等)或低级醇(例如，乙醇等)、如果需要则有机溶剂等的液性介质中分散或溶解各层(例如，附着防止层)的构成成分来制备。再有，根据需要将得到的包被组合物(包被液或包被剂)除沫也可。

作为用上述包被组合物包被药物含有部的方法而言，根据剂形，可举例如，锅包被、流动层包被、转动包被、转动流动包被等。在上述包被组合物的包被中，利用例如，涂布、喷雾、含浸、浸渍等也可。再有，上述各包被组合物在干燥之后或不使干燥而包被后续的包被组合物也可。

在本发明的固体制剂的制备中利用流延、涂布等，也可利用向药物含有部层压或积层各层的方法。例如，本发明的固体制剂用包括将上述附着防止组合物(包被剂)适用于剥离性基材而形成附着防止层的步骤(附着防止层形成步骤)，向附着防止层积层凝胶形成层的步骤(凝胶形成层积层步骤)，根据需要向凝胶形成层积层附着层的步骤(附着层积层步骤)，和使药物含有部存在于经这些步骤制备的2个积层体之间而附着2个积层体的步骤(附着步骤)的方法制备也可。

剥离性基材而言，不特别限制，但可使用例如，玻璃板、塑料膜、剥离片等。在这些剥离性基材，根据需要，通过惯用的方法施浮雕加工也可。

附着防止层、凝胶形成层及附着层可通过利用惯用的制膜方法(例如，流延法等的通过涂布或喷雾的方法等)将各包被液包被于剥离性基材上来形成。再有，虽然没必要在凝胶形成层的全部面形成附着防止层，但为了均一地形成水性液状膜和凝胶层而提高咽下性，全面包被凝胶形成层时多。另外，附着层是将凝胶形成层之一部分包被而形成也可。

附着步骤中，可在使药物含有部存在于互相对向凝胶形成层(或附着层)的一对积层体之间的状态下，附着上述一对积层体。药物含有部可利用将上述制剂置于指定位置的方法、涂布、喷雾、滴下、喷墨、丝网印刷等的方法配置于指定位置。再有，在有凝胶形成层(或附着层)，且施浮雕加工的剥离性基材上，使药物含有部位于凝胶形成层(或附着层)上形成的凹部也可。

积层体的附着方法而言，例如，在使用热附着性附着剂时，可利用热熔着等的热熔着的温度是，例如，70～150℃左右(例如，75～140℃、优选为，80℃～130℃、更优选为85～120℃左右)也可。

附着药物含有部的周缘部而制备各层的积层体之后，通过根据药物含有部的形状，将药物含有部的周缘部打造成圆形、椭圆形、多角形等的指定形状可制备固体制剂。

【实施例】

接下来，基于实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。

【实施例1】

(a)附着防止层形成步骤

向纯化水：380质量份作为减粘剂添加氯化钙(氯化钙H、富田制药社制)：0.27质量份，搅拌溶解。向此溶液搅拌着缓慢添加羧基乙烯基聚合物(聚丙烯酸，卡波普974P、Noveon社制、0.2质量％水溶液粘度(20℃)：12100mPa·S)：10.0质量份，搅拌1小时，含各成分的混合液于80℃加热。向混合液搅拌着缓慢添加羟丙基甲基纤维素(TC-5E、信越化学工业社制、2质量％水溶液粘度(20℃)：3mPa·S)：81.63质量份，搅拌15分钟，使液温降温至30℃，降温后，搅拌1小时。向得到的混合液添加作为吸水促进剂的甘油(日本药局方浓甘油、旭电化工业社制)：8.1质量份，搅拌15分钟，得到包被液A(附着防止组合物)。

将包被液A充分地除沫，使用制备缝隙的施加器，在作为剥离性基材的经剥离处理的聚亚乙基对苯二甲酸酯膜(SP-PET3811、LINTEC社制)的剥离处理面的反对面上展延涂布，通过于80℃干燥10分钟，形成干燥后的厚度28μm的附着防止层，得到积层中间体a(附着防止层/剥离性基材的积层体)。

(b)凝胶形成层积层步骤

向纯化水：700质量份添加作为交联剂氯化钙(氯化钙H、富田制药社制)：0.6质量份，搅拌溶解5分钟。向此溶解液搅拌着缓慢添加聚丙烯酸(卡波普974P、Noveon社制、0.2质量％水溶液粘度(20℃)：12100mPa·S)：22.7质量，搅拌1小时。向此混合液搅拌着缓慢添加聚乙烯基醇(GOHSENOL EG05T、日本合成化学社制)：68.6质量份，进行15分钟搅拌之后，于80℃加热含各成分的混合液，搅拌1小时之后，将含各成分的混合液冷却至30℃。向此混合液添加作为吸水促进剂的甘油(日本药局方浓甘油、旭电化工业社制)：8.1质量份搅拌约15分钟，得到包被液B。

将包被液B充分地除沫，使用调节缝隙的施加器，在上述步骤(a)中形成的附着防止层上展延涂布，通过于80℃干燥5分钟得到有干燥后的厚度9μm的凝胶形成层的积层中间体b(凝胶形成层/附着防止层/剥离性基材的积层体)。

(c)附着层积层步骤

向水：220质量份搅拌着缓慢添加作为塑化剂的甘油(日本药局方浓甘油、旭电化工业社制)：19.4质量份而使溶解。其后，搅拌着缓慢添加作为基剂的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90、ISP日本社制)：80.6质量份，约搅拌60分钟而得到包被液C-1。

将包被液C-1充分地除沫，使用调节缝隙的施加器，在上述步骤(b)中形成的凝胶形成层上展延涂布，通过于80℃干燥10分钟，得到有干燥后的厚度93μm的附着层(中间层)的积层中间体c(附着层/凝胶形成层/附着防止层/剥离性基材的积层体)。

(d)附着步骤

通过这样的操作，制备了有附着层/凝胶形成层/附着防止层/剥离性基材的结构的2个积层体。然后，向一方的积层体的附着层载置安慰锭剂(直径8mm、厚度2.6mm)之后，重叠另一方的积层体的附着层而制备了有剥离性基材/附着防止层/凝胶形成层/附着层/药物含有部/附着层/凝胶形成层/附着防止层/剥离性基材的结构的中间体。为了包被药物含有部，在100℃、1kgf/cm²、1秒钟的条件下，附着附着层单元。接下来，将剥离性基材从附着防止层剥离，制备具备附着防止层、凝胶形成层、附着层和药物含有部的积层体。然后，将积层体的药物含有部的周缘部打造成直径15mm的圆形面状，经二次加工而得到固体制剂。

【实施例2】

除了将附着防止组合物中使用的羟丙基甲基纤维素变更为甲基纤维素(米洛苏SM-4、信越化学工业社制、2质量％水溶液粘度(20℃)：4.2mPa·S)以外，如同实施例1制备了固体制剂。

【比较例1】

不形成附着防止层而，如同实施例1制备了固体制剂。

【试验例】

对于各实施例及比较例中得到的固体制剂，由受试者4名进行服用试验。再有，对于向口腔内壁的附着性、咽下的容易性则如下评价。

【附着性评价】

进行漱口来清洗口腔内。2分钟后，将各实施例及比较例的固体制剂(经口施用剂)故意制成容易附着于上颚而水无放入口腔内，进行有无向上颚的附着及附着时可否剥离的确认而评价。

【咽下性评价(服用性评价)】

进行漱口来清洗口腔内。2分钟后，将各实施例及比较例的经口施用剂水无放入口腔内，进行咽下，对于咽下的容易性进行评价。

其结果，比较例1的固体制剂在受试者全员确认向口腔内的附着，4名之中2名固体制剂不从口腔内剥落而无法服用。另一方面，实施例1的固体制剂是，3名确认不到向口腔内的附着，附着的1名也是固体制剂容易菠萝。另外，实施例2的固体制剂是，受试者全员确认不到向口腔内的附着。

另外，实施例1及2的制剂是，相比比较例1，无不快感，可以滑溜的感触服用固体制剂，服用感有改善。

【工业实用性】

本发明的固体制剂可有效地防止向口腔内壁的附着，同时可大幅地改善服用感。特别是，可用唾液等的少量的水分咽下。从而，可对于无法容易地咽下以往的固体制剂的乳幼儿高龄者提供大幅地改善服药依从性的制剂。

【符号的说明】

1...固体制剂

2...药物含有部

3...附着层

3a...第1附着层

3b...第2附着层

4...凝胶形成层

4a...第1凝胶形成层

4b...第2凝胶形成层

5...附着防止层

5a...第1附着防止层

5b...第2附着防止层

Claims (10)

1.附着防止组合物，其适用于包被药物含有部的凝胶形成层，用于防止向口腔内壁的附着，其含水溶性纤维素醚和阴离子性高分子。

2.权利要求1所述的附着防止组合物，其中所述水溶性纤维素醚的2质量％水溶液的粘度于20℃是50mPa·s以下。

3.权利要求1或2所述的附着防止组合物，其中所述水溶性纤维素醚是选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素的至少一种。

4.权利要求1～3之任一项所述的附着防止组合物，其中所述阴离子性高分子是(甲基)丙烯酸的单体或共聚物。

5.权利要求1～4之任一项所述的附着防止组合物，其为包被由含凝胶形成剂、基剂和交联剂的组合物形成的凝胶形成层的附着防止组合物，其中相对阴离子性高分子的水溶性纤维素醚的比例相比相对上述凝胶形成剂的基剂的比例更多。

6.权利要求1～5之任一项所述的附着防止组合物，其中所述水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的质量比例以固体分换算是水溶性纤维素醚/阴离子性高分子＝99.9/0.1～85/15。

7.固体制剂，其具备：

药物含有部、

包被此药物含有部的凝胶形成层、和

由权利要求1～6之任一项所述的附着防止组合物形成，且包被上述凝胶形成层的附着防止层。

8.权利要求7所述的固体制剂，其中，

凝胶形成层和附着防止层的合计厚度是5～1000μm，

凝胶形成层和附着防止层的厚度的比例是凝胶形成层/附着防止层＝15/85～50/50。

9.权利要求7或8所述的固体制剂，其为膜状制剂。

10.制备防止向口腔内壁的附着的固体制剂的方法，所述方法是向包被药物含有部的凝胶形成层适用权利要求1～6之任一项所述的附着防止组合物。

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