CN102387792B - 固体制剂 - Google Patents
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Abstract
在具备含有阳离子性药物的药物含有部2,和含阴离子性高分子,包被此药物含有部2且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层4,根据需要具备存在于药物含有部2和凝胶形成层4之间的中间层3的固体制剂1中,将酸成分(酒石酸、柠檬酸等)含于上述药物含有部2及/或中间层3而使药物的溶出性升高。凝胶形成层4由羧基乙烯基聚合物和多价金属化合物形成也可。凝胶形成层4由表面层(附着防止层)5包被也可。
Description
【技术领域】
本发明涉及固体制剂(特别是适宜经口施用的固体制剂)及药物的溶出性的改善方法。
【背景技术】
经口施用剂而言,已知例如,固体状的固体制剂、胶状(或凝胶状)的半固体制剂等。固体制剂(例如,锭剂、胶囊剂等)一般由于难以直接吞咽,通常与大量的水一同服用。特别是,高龄者或幼儿中吞咽固体制剂困难的情况多。另外,固体制剂有误堵塞呼吸道的危险性或附着于食道的危险性。
另一方面,由于半固体制剂是胶状,容易咽下,高龄者或幼儿也容易服用。但是,半固体制剂由于大量含水分,有药物易分解、变质的问题。
为了解决这样的课题,在WO 2002/087622(专利文献1)及WO2005/097080(专利文献2)提案了包被药物含有层的最外层吸收唾液而膨润,形成变成凝胶状的水膨润性凝胶形成层的经口施用剂(或膜状的制剂)。由于此固体制剂由水膨润性凝胶形成层吸水而形成凝胶层,可用少量的水分服用。但是,使用阴离子性或酸性高分子形成水膨润性凝胶形成层,使药物含有层含有具有阳离子性或碱性的药物,则药物的溶出性降低。
【现有技术文献】
【专利文献】
专利文献1:WO 2002/087622(专利权利要求)
专利文献2:WO 2005/097080(专利权利要求)
【发明内容】
【发明要解决的技术课题】
从而,本发明的目的在于提供即便使水膨润性凝胶形成层含有阴离子性或酸性高分子,使药物含有层含有阳离子性或碱性药物,药物的溶出性升高的固体制剂、及药物的溶出性的改善方法。
【解决课题的技术方案】
本发明人为了达成上述课题而锐意检查的结果发现,使水膨润性凝胶形成层含有阴离子性或酸性高分子,使药物含有层含有阳离子性或碱性药物,则药物吸附于凝胶形成层而溶出性降低,在含阴离子性或酸性高分子及阳离子性或碱性药物的制剂中,使作用酸成分,则可有效地防止上述药物的吸附,可升高药物的溶出性,从而完成本发明。
即,本发明的固体制剂具备:含有药物的药物含有部,和经中间层包被此药物含有部,且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层。此固体制剂是,上述药物含有部含阳离子性或碱性药物(以下,有单总称为阳离子性药物时),上述凝胶形成层含阴离子性或酸性高分子(以下,有单总称为阴离子性高分子时),上述中间层含药学容许的酸成分。另外,其他形态的固体制剂具备:含有药物的药物含有部,和包被此药物含有部,且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层。此固体制剂是,上述药物含有部含阳离子性药物和药学容许的酸成分,上述凝胶形成层含阴离子性高分子。
上述阳离子性药物是有选自伯氨基、仲氨基、叔氨基、及含碱性氮的杂环基的至少一种的碱性基团的药物或它们的盐也可。另外,凝胶形成层由有羧基或其盐的水溶性(甲基)丙烯酸系聚合物和交联剂构成也可。例如,凝胶形成层由羧基乙烯基聚合物和多价金属化合物形成也可。酸成分的酸解离指数pKa是4.0以下也可。酸成分是选自无机酸、脂肪族多价羧酸、羟基羧酸及氨基酸类的至少一种也可。例如,酸成分是选自琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、及葡萄糖酸的至少一种也可。
酸成分的比例是相对阳离子性药物100质量份为1~5000质量份左右也可。
再者,固体制剂具备直接或间接包被凝胶形成层,且溶解于水而防止向口腔内壁的附着的表面层也可。这样的固体制剂是膜状制剂也可。
本发明也包括改善以下固体制剂中的药物的溶出性的方法:固体制剂(1),其具备:含有阳离子性药物的药物含有部,和经中间层包被此药物含有部,同时含阴离子性高分子,且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层;或固体制剂(2),其具备:含有阳离子性药物的药物含有部,和包被此药物含有部,同时含阴离子性高分子,且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层,使上述中间层或上述药物含有部含有药学容许的酸成分而改善药物的溶出性的方法。
【发明效果】
在本发明中,由于使固体制剂与酸成分共存,即便使水膨润性凝胶形成层含有阴离子性高分子,使药物含有层含有阳离子性药物,也可防止药物吸附于阴离子性高分子,可升高药物的溶出性。
【附图说明】
图1是示本发明的固体制剂之一例的概略截面图。
【实施方式】
本发明的固体制剂具备:含有药物的药物含有部,和直接或间接包被药物含有部,且吸收水而膨润而形成凝胶的凝胶形成层,在上述药物含有部和凝胶形成层之间存在中间层也可。
图1是示本发明的固体制剂之一例的概略截面图。
示于图1的固体制剂(经口施用剂)1具备:含药物的药物含有部(或药物含有层)2、包被此药物含有部之中间层(或附着层)3、包被此中间层,且吸收水而膨润而形成凝胶的凝胶形成层4、和包被此凝胶形成层,用于防止向口腔内的附着的水溶性附着防止层(或最表面层)5。上述药物含有部2含有阳离子性药物,凝胶形成层4含阴离子性高分子。在此例中,上述各层以积层形态形成。即,上述中间层3由在药物含有部2的一面积层的第1中间层3a,和在上述药物含有部2的另一面积层的第2中间层3b构成,在药物含有部2的外周缘部接合着第1中间层3a和第2中间层3b而封闭药物含有部2。再者,凝胶形成层4由在上述第1中间层3a积层的第1凝胶形成层4a,和在第2中间层3b积层的第2凝胶形成层4b构成,附着防止层5由在上述第1凝胶形成层4a积层的第1附着防止层5a,和在上述第2凝胶形成层4b积层的第2附着防止层5b构成。
然后,在此例中,使在含阳离子性药物的药物含有部2和含阴离子性高分子的凝胶形成层4之间存在的上述中间层3含有酸成分。
在这样的固体制剂1中,由于水溶性附着防止层5在口腔内由唾液等的水分快速溶解,同时在固体制剂的最表面形成低粘度的膜,由凝胶形成层4,可防止向口腔内壁的固体制剂1的附着。另外,在口腔内由唾液或水分,经附着防止层5而凝胶形成层4吸水膨润而形成凝胶。因此,即便无大量的水,固体制剂1有易吞咽的大小,形状、弹力或粘度等,变成在口腔内易滑溜的剂形,患者可容易地服用固体制剂1。另外,固体制剂1阻塞患者的呼吸道的危险性降低,高龄者(老人)或幼儿也可安全地服用。
然后,由于使上述中间层3含有酸成分,不给药物含有部2的药物不利影响,可大大改善药物的溶出性。即,使阳离子性药物和阴离子性高分子共存,则由于药物吸附于阴离子性高分子(通过离子间相互作用的吸附)或以离子方式结合,如果供于溶出试验,则即便固体制剂1崩解药物的溶出性也大大降低。对此,使中间层3含有酸成分,则可大大抑制阴离子性高分子作用于药物含有部2的药物,同时可有效防止对于阴离子性高分子的药物的吸附或离子性结合。因此,即便使与阳离子性药物和阴离子性高分子共存,也可大大升高药物的溶出性。
再有,在上述结构的固体制剂中,使酸成分含于上述药物含有部,在药物含有部中使阳离子性药物和酸成分共存也可。即便是这样的固体制剂,与示于上述图1的结构的固体制剂起到同样的效果。即,即便含有阳离子性药物和阴离子性高分子,也可大大升高药物的溶出性。另外,不仅通过附着防止层防止向口腔内壁的附着,还可由凝胶形成层容易地咽下,可提高服用感。
再有,在上述固体制剂中,上述中间层(或附着层)并非必需,但为了附着凝胶形成层单元而封闭药物含有部,优选有中间层(或附着层)。另外,上述附着防止层(表面层)也非必需,但如果形成附着防止层,则可有效防止向口腔内壁的固体制剂的附着,可提高服用感。
【药物含有部】
药物含有部(或药物含有层)中含的阳离子性药物具有至少一种如下的碱性基团、例如,伯氨基(-NH2)、仲氨基(亚胺基-NH-)、叔氨基(=N-)、酰胺基、含碱性氮的杂环基(吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、嘌呤基、喹啉基、吡啶基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、三唑基等)等。再有,在氨基中可含肼基(-NH-NH2)、腙基(-NH-NH-)等。阳离子性药物有至少1个碱性基团即可,有相同或不同种的多个碱性基团也可。另外,药物形成盐(例如,盐酸、硫酸、磷酸等的无机酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸等的有机羧酸、甲磺酸等的有机磺酸等的盐)也可。
阳离子性药物的种类不特别限制,是例如,解热剂、镇痛剂、抗炎症药、催眠、镇静药、类风湿治疗药、抗眩晕剂、抗过敏药、强心药、β阻断剂、钙拮抗剂、抗心律失常剂、利尿药、心绞痛治疗药、心力衰竭治疗药、心肌梗塞治疗药、降压剂(高血压治疗药)、末梢循环障碍治疗药、升压剂(低血压治疗药)、支气管扩张药、哮喘治疗药、抗结核药、糖尿病治疗药、糖尿病性并发症治疗药、高尿酸血症治疗药、止咳祛痰药、消化性溃疡治疗剂、甲状腺疾病治疗药、前列腺肥大症治疗药、抗癌剂、骨质疏松治疗药、阿尔茨海默病治疗药、抗生物质、维生素类、抗纤溶酶剂等也可。阳离子性药物不限于药理活性成分,是生理活性成分也可。
作为药理活性成分的阳离子性药物的具体例而言,可举解热、镇痛、抗炎症药(甲磺酸二甲替嗪等的解热镇痛药、甲磺酸二氢麦角胺、盐酸洛美利嗪、琥珀酸舒马普坦等的头痛药、芬那酸、甲芬那酸、夫洛非宁、马来酸丙谷美辛、依匹唑、盐酸噻拉米特等的抗炎症药等)、抗类风湿药(青霉胺、甲氨蝶呤等)、高尿酸血症治疗药(别嘌呤醇等)、催眠、镇静药(盐酸利马扎封、酒石酸唑吡坦等)、抗抑郁剂(盐酸去甲替林、盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸氯米帕明、马来酸氟伏沙明、盐酸米那普仑等)、抗眩晕剂(盐酸异丙肾上腺素、甲磺酸倍他司汀等)、抗过敏剂(盐酸苯海拉明、茶氯酸二苯拉林、富马酸氯马斯汀、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、盐酸异丙嗪等的抗组胺剂;富马酸酮替芬、盐酸氮斯汀、盐酸依匹斯汀等的组胺H1拮抗剂(或碱性抗过敏剂)等)、强心药(地诺帕明、盐酸异丙肾上腺素等)、抗心绞痛药(尼可地尔、盐酸依他苯酮、双嘧达莫、曲匹地尔、盐酸曲美他嗪等)、β阻断剂(盐酸普萘洛尔、盐酸地芬尼多、盐酸布非洛尔、盐酸布拉洛尔、丙二酸波吲洛尔、盐酸氧烯洛尔、盐酸阿普洛尔、盐酸茚诺洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸塞利洛尔等)、钙拮抗剂(盐酸马尼地平、盐酸贝尼地平、苯磺酸氨氯地平、盐酸维拉帕米、盐酸地尔硫等)、抗心律失常剂(盐酸阿普林定、盐酸吡西卡尼、盐酸普罗帕酮、盐酸胺碘酮、盐酸尼非卡兰、盐酸索他洛尔、盐酸苄普地尔等)、利尿药(氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、布美他尼、阿佐塞米、氨苯喋啶等)、降压剂(盐酸可乐定、甲基多巴、醋酸胍那苄、盐酸胍法辛、利舍平、盐酸哌唑嗪、盐酸布那唑嗪、盐酸特拉唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪等的交感神经抑制剂、盐酸肼屈嗪、布屈嗪、盐酸托屈嗪、卡屈嗪等的血管扩张剂、马来酸依那普利、盐酸地拉普利、赖诺普利、盐酸贝那普利等的ACE抑制剂、坎地沙坦环庚塞、缬沙坦等的血管紧张素II受体拮抗剂等)、末梢循环障碍治疗药(六烟酸肌醇酯、癸烟酯、盐酸妥拉唑林、盐酸异克舒令等)、升压剂(酒石酸氢间羟胺、盐酸甲氧明、盐酸米多君、甲基硫酸阿美铵、盐酸依替福林、盐酸去氧肾上腺素等)、支气管扩张药及哮喘治疗药(盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸异丙肾上腺素、硫酸奥西那林、盐酸氯丙那林、盐酸沙丁胺醇、盐酸特布他林、富马酸福莫特罗、盐酸妥洛特罗、氢溴酸非诺特罗、盐酸丙卡特罗、盐酸克仑特罗等的β2-肾上腺素受体刺激剂、茶碱、氨茶碱、胆茶碱、丙羟茶碱等的黄嘌呤衍生物等)、止咳剂(磷酸二甲啡烷、羟苄基苯甲酸替培啶、柠檬酸奥昔拉定、氢溴酸右美沙芬、柠檬酸喷托维林、氯哌斯汀、磷酸苯丙哌林等)、糖尿病治疗药(甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列本脲、格列美脲、盐酸丁福明、盐酸二甲双胍、盐酸吡格列酮、伏格列波糖等)、祛痰药(盐酸L-甲基半胱氨酸、盐酸氨溴索、盐酸溴己新等)、消化性溃疡治疗剂(西米替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁等的H2受体拮抗剂、兰索拉唑、奥美拉唑等的质子泵抑制剂、盐酸哌仑西平等的毒蕈碱受体拮抗剂等)、抗生物质(克拉霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗他霉素、阿奇霉素等)、麻药类(苯丙胺、麦啶等)、维生素类[盐酸硫胺素、硝酸硫胺素、盐酸地赛硫胺、赛可硫胺、苯磷硫胺、双异丁硫胺、呋喃硫胺、丙舒硫胺、奥托硫胺、双苯酰硫胺、硫胺素二硫化物等的维生素B1类;核黄素、磷酸核黄素钠、酪酸核黄素、黄素腺嘌呤二核苷酸钠等的维生素B2类;盐酸吡哆素、醋酸吡哆素、磷酸吡哆醛等的维生素B6类;烟酸、烟酸酰胺等的烟酸类;甲钴胺、氰基钴胺、羟基钴胺(盐酸羟基钴胺、醋酸羟基钴胺等))、甲基钴胺等的维生素B12类;叶酸、泛酸类、生物素、维生素P(橙皮苷等)等]、抗纤溶酶剂(ε-氨基己酸、氨甲环酸等)等。这些药理活性成分可单独或组合两种以上使用。
作为生理活性成分的阳离子性药物而言,可例示氨基酸或其盐[例如,甘氨酸、L-赖氨酸、L-缬氨酸、L-丙氨酸、L-精氨酸、L-胱氨酸、L-甲硫氨酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、或这些碱金属盐(钠盐等)等]、肽或其盐[例如,L-赖氨酸谷氨酸盐、胶原及其胶原肽等的肽类、辅酶Q10、L-肉毒碱或其盐(富马酸盐、酒石酸盐等)等]、葡萄糖胺类(壳多糖、脱乙酰壳多糖等)等。这些生理活性成分可单独或组合两种以上使用。将生理活性成分与上述药理活性成分组合使用也可。
再有,将阳离子性药物与中性药物及/或阴离子性药物(有羧基、磺酸基等的阴离子性酯的药物)联用也可。
本发明因为可由凝胶形成层内包药物含有部,即便使含有比较大量的活性成分、易使物理强度降低的大块的活性成分,也可给予固体制剂物理强度。因此,活性成分而言,施用量微量的(例如,1mg以下的)活性成分、施用量大量的(例如,300mg以上的)活性成分之任何都可使用。活性成分的单位施用量是,例如,0.01~1500mg(例如,0.01~800mg)、优选为0.1~1200mg(例如,0.1~500mg)、更优选为1~1000mg(例如,1~300mg)左右也可,通常、1~500mg(例如,2~250mg)左右时多。活性成分的含有量可根据活性成分的种类等选择,通常、药物含有部中,是0.001~100质量%、优选为0.01~70质量%(例如,0.01~50质量%)、更优选为0.1~35质量%左右。
本发明的固体制剂因为服用感良好,可用少量的水或基本上无水有效地经口施用,即便是例如,单位施用量多的活性成分、大块的活性成分、有令人不快的味(苦味或酸涩等)的活性成分、水溶性高的活性成分等,也可适宜地使用。这些成分之中,通常、广泛使用药理活性成分。
药物含有部仅由活性成分构成也可,但通常,含添加剂(基剂或载质)。添加剂而言,不特别限制,根据制剂的形态,可选择惯用的载质、例如,选自赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等的至少一种的载质。
上述赋形剂而言,可例示乳糖、白糖、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等的糖类;甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇等的糖醇类;玉米淀粉、马铃薯淀粉等的淀粉;结晶纤维素(也包括微晶纤维素)、环糊精、葡聚糖等的多糖类;轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸镁、铝硅酸镁、滑石等的氧化硅或硅酸盐;氧化钛等的氧化物;碳酸钙、碳酸镁等的碳酸盐;磷酸一氢钙等的磷酸盐等。结合剂而言,可例示α化淀粉、部分α化淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精等的可溶性淀粉或淀粉衍生物;琼脂、阿拉伯胶、糊精、藻酸钠、黄蓍胶、支链淀粉、黄原胶、透明质酸、果胶、硫酸软骨素钠、明胶等的多糖类;聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮等)、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙烯基醇、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸系聚合物、聚乳酸、聚乙二醇、聚醋酸乙烯基等的合成高分子;甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等的纤维素醚类、醋酸纤维素等的纤维素酯类等。崩解剂而言,可例示碳酸钙、羧甲基纤维素或其盐(羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠等)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮、交联聚乙烯基吡咯烷酮(交联聚维酮)等)、低取代度羟丙基纤维素、铝硅酸镁等。润滑剂而言,可例示滑石、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等。这些载质可单独或组合两种以上使用。
药物含有部也可含:聚葡萄糖胺类(壳多糖、脱乙酰壳多糖等)、蛋白质(酪蛋白、大豆蛋白质等)、肠溶性基剂(纤维素酞酸酯、纤维素乙酸酞酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCF)、羟丙基甲基乙酸琥珀酸酯等的纤维素衍生物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物LD)、甲基丙烯酸-丙烯酸n-丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物L,S)等)、胃溶性基剂(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸氯化三甲基铵甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-丙烯酸氯化三甲基铵乙酯共聚物、聚乙烯基乙缩醛二乙氨基乙酸酯)等。另外,肠溶性基剂及/或胃溶性基剂也可用作上述结合剂。
再者,药物含有部含脂质也可。脂质而言,可例示蜡类(蜂蜡,巴西棕榈蜡、可可脂、羊毛脂、石蜡、凡士林等)、长链脂肪酸酯、(饱和或不饱和脂肪酸烷酯、脂肪酸和多元醇(聚C2-4亚烷基二醇、甘油或聚甘油等)的酯(单甘油酯等)等)、硬化油、高级醇(硬脂基醇等的饱和脂肪族醇、油基醇等的不饱和脂肪族醇等)、高级脂肪酸(亚油酸、亚麻酸、油酸、硬脂酸等)、金属皂类(例如,椰油脂肪酸钠、硬脂酸钙等的脂肪酸金属盐等)等。
再者,在药物含有部可使用公知的添加剂。这样的添加剂而言,可举例如,崩解辅助剂、抗氧化剂或氧化防止剂、非离子性表面活性剂等的各种表面活性剂、分散剂、防腐剂或保存剂(甲基对羟基苯甲酸酯、丁基对羟基苯甲酸酯等的对羟基苯甲酸酯类等)、杀菌剂或抗菌剂(安息香酸钠等的安息香酸类等)、带电防止剂、矫味剂或掩蔽剂(例如,甜味剂等)、着色剂(氧化钛、铁丹等的染颜料等)、除臭剂或香料(芳香剂等)、清凉化剂等。这些添加剂可单独或组合两种以上使用。
添加剂的比例是相对活性成分1质量份为例如,0.001~100质量份左右(例如,0.01~50质量份、优选为0.1~30质量份、更优选为0.5~20质量份左右)也可。
含活性成分和添加剂(基剂或载质)的药物含有部加工或成形为各种的固体剂的形态或剂形、例如,粉剂、散剂、粒剂(颗粒剂、细粒剂等)、丸剂、锭剂(也包括舌下锭、口腔内崩解锭、锭剂、咀嚼型锭等)、胶囊剂(硬胶囊剂、软胶囊剂、微胶囊剂等)、层状或膜状制剂(或片状制剂)等的形态也可。药物含有部的形态是例如,球状、椭圆体状、多角体或多角柱状、层状、不定形状、粒状物的集合体等也可。再有,使用添加剂(基剂或载质)而将药物造粒成颗粒等的形态或包被,则有时可抑制与阳离子性药物邻接的层的成分的接触,可升高阳离子性药物的稳定性。
在本发明中,即便是口腔内壁的接触面积大的形态,也可无水或用少量的水容易地咽下。另外,即便是药物的含有量多,剂形大的制剂,也可容易地咽下。因此,药物含有部由历来高龄者或乳幼儿咽下困难的制剂[例如,有平坦部的形状的制剂、扁平的形状的制剂、尺寸大的锭剂(例如,直径是5~15mm、优选为6~14mm、更优选为7~13mm左右的锭剂)等]构成也可。药物含有部在这些形态之中,是层状或膜状(四角形等的多角形、圆形、椭圆形等)的形态也可。层状的药物含有部的厚度是例如,5μm~5mm、优选为10μm~3mm、更优选为100~1000μm(例如,100~500μm)左右也可。
【中间层】
在使药物含有部含有后述的药学容许的酸成分时,在药物含有部和凝胶形成层之间中间层(或附着层)并非必需,但由中间层(或附着层)在药物含有部的周缘部附着凝胶形成层,则不仅紧密附着凝胶形成层,且有效地防止从药物含有部的活性成分的漏出,还可圆滑地服用。
另外,在不使药物含有部含有药学容许的酸成分时,通过使中间层含有药学容许的酸成分,可改善药物的溶出性。
再者,通过使药物含有部和中间层的两方含有药学容许的酸成分,可更加改善药物的溶出性。
构成中间层(或附着层)的基剂(附着剂)是水溶性附着剂、非水溶性附着剂之任何也可。水溶性附着剂而言,可例示(甲基)丙烯酸系聚合物[例如,羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠等的聚丙烯酸或其盐;丙烯酸共聚物或其盐等]、乙烯基吡咯烷酮系聚合物[聚维酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等的乙烯基吡咯烷酮的共聚物]、多糖类[例如,植物来源的多糖类(例如,CMC或CMC钠盐、MC、HPC、HPMC等的纤维素衍生物、刺梧桐树胶、果胶、瓜尔胶、豆角胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、角叉菜胶、藻酸或其钠盐等)、菌类来源的多糖类(例如,支链淀粉、黄原胶、透明质酸、硫酸软骨素或其钠盐等的酸性多糖类)]等。非水溶性附着剂(例如,可溶于乙醇、丙酮等的有机溶剂的附着剂)而言,可例示醋酸乙烯基系聚合物(聚醋酸乙烯酯、亚乙基-醋酸乙烯酯共聚物等)、(甲基)丙烯酸系聚合物(例如,甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物LD)、甲基丙烯酸-丙烯酸n-丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物L,S)等)等。水溶性(甲基)丙烯酸系聚合物而言,可例示与后述的凝胶形成剂或附着防止层的阴离子性高分子同样的聚合物。这些附着剂可单独或组合两种以上使用。
附着剂有热附着性(热熔着性)也可。这样的有热附着性的附着剂而言,可例示(甲基)丙烯酸系聚合物、乙烯基吡咯烷酮系聚合物、醋酸乙烯基系聚合物等。
附着剂而言,多使用水溶性高分子、例如,(甲基)丙烯酸系聚合物(羧基乙烯基聚合物等)、乙烯基吡咯烷酮系聚合物(聚维酮等)等。另外,使用有水溶性及热附着性的附着剂,则使一对膜状的附着层之间存在药物含有部,通过使在药物含有部的周缘部热附着附着层,可通过简便的操作封入药物含有部。
附着层含塑化剂也可。塑化剂而言,可例示水溶性塑化剂(乙二醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(Pluronic、泊洛沙姆等)、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯(聚山梨酯80等)、聚乙二醇(聚乙二醇400、600、1500、4000、6000等)等)、非水溶性塑化剂(三醋汀、柠檬酸三乙酯、酞酸二乙酯、己二酸二辛酯、月桂酸等的脂肪酸等)等。这些塑化剂可单独或组合两种以上使用。优选的塑化剂是水溶性塑化剂、例如,甘油。
塑化剂的使用量可根据附着层的基剂(附着剂)的种类选择,相对于基剂100质量份是1~100质量份、优选为5~75质量份(例如,10~50质量份)、更优选为15~50质量份(例如,20~40质量份)左右也可。
附着层包被药物含有部的表面的至少一部分,附着药物含有部和凝胶形成层也可。附着层通常、包被药物含有部的表面全体或一部分(例如,层状的药物含有部的表面之中至少上下面等)也可。
附着层的厚度是,只要药物含有部不露出,可在例如,1μm~1mm(例如,5~500μm)左右的宽的范围选择,是10~500μm(例如,15~300μm)、优选为20~200μm(例如,30~175μm)、更优选为50~150μm左右也可。
【凝胶形成层】
凝胶形成层作为凝胶形成剂而含阴离子性或酸性高分子。凝胶形成层由于用唾液等的少量的水分内包药物含有部而凝胶化,可大大升高制剂的滑性,变化为有易吞咽的弹力、粘度等的形状或表面特性,改善服用感(例如,使咽下容易等)。
凝胶形成层的凝胶形成剂含至少药学容许可能的阴离子性或酸性高分子即可,是合成高分子、纤维素衍生物、淀粉衍生物、天然多糖类等也可。构成凝胶形成剂的阴离子性或酸性高分子而言,可例示含有羧基的高分子(以选自(甲基)丙烯酸及衣康酸的至少一种的聚合性单体作为聚合成分的含有羧基的聚合物、羧基乙烯基聚合物等的合成高分子、CMC、羧甲基乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素等的纤维素衍生物、羧甲基淀粉等的淀粉衍生物、藻酸、肝素、透明质酸、果胶、黄蓍胶、黄原胶、胶凝糖胶等的天然多糖类)、含有磺酸基的高分子(聚苯乙烯磺酸、聚亚乙基磺酸、聚乙烯基硫酸等的合成高分子、硫酸纤维素等的纤维素衍生物、透明质酸、角叉菜胶、硫酸软骨素等的天然多糖类等)、含有磷酸基的高分子(磷酸纤维素等的纤维素衍生物等)或这些的盐等。这些阴离子性或酸性高分子可单独或组合两种以上使用。
上述阴离子性高分子由例如,无机碱[碱金属(钠、钾等)、氨]、有机碱[单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇等]形成盐也可。
这些阴离子性高分子之中,由于迅速地吸收水分,水溶性阴离子性高分子、例如,含有羧基的高分子及含有磺酸基的高分子、特别是以(甲基)丙烯酸作为必需的聚合成分的阴离子性高分子((甲基)丙烯酸的单独或共聚物或(甲基)丙烯酸系聚合物)是优选的。(甲基)丙烯酸的共聚合性单体而言,可例示(甲基)丙烯酸烷酯[例如,(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丁酯等的(甲基)丙烯酸C1-6烷基酯、特别是(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯等]、(甲基)丙烯酸羟烷酯[例如,(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯等的(甲基)丙烯酸羟基C2-4烷基酯、特别是(甲基)丙烯酸羟基C2-3烷基酯等]、醋酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮等。这些共聚合性单体可单独或组合两种以上使用。
(甲基)丙烯酸和共聚合性单体的质量比例是例如,(甲基)丙烯酸/共聚合性单体=100/0~50/50、优选为100/0~60/40(例如,99.9/0.1~65/35)、更优选为100/0~70/30(例如,99/1~80/20左右)也可。
在(甲基)丙烯酸系聚合物中包括:聚(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸丁酯共聚物等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物可单独或组合两种以上使用。
在代表性的(甲基)丙烯酸系聚合物中,可例示羧基乙烯基聚合物(商品名:卡波普)、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、甲基丙烯酸-丙烯酸n-丁酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物LD(商品名:尤特奇L-30D55)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物之中,使用丙烯酸作为主要的单体的聚丙烯酸或丙烯酸共聚物(即,丙烯酸系聚合物)、特别是羧基乙烯基聚合物是优选的。羧基乙烯基聚合物而言,可例示卡波普981、卡波普980、卡波普974P、卡波普971P、卡波普941、卡波普940、卡波普934P、卡波普71G(美国,Noveon社制)、HIVISWAKO103、HIVISWAKO104(和光纯药(株)制)、JUNLON(日本纯药(株))、AQUPEC(住友精化(株))等。
阴离子性高分子(羧基乙烯基聚合物等)的0.2质量%水溶液的粘度于20℃是1500~50000mPa·s、优选为2500~20000mPa·s、更优选为5000~15000mPa·s、特别是7500~12500mPa·s(例如,8000~12000mPa·s)左右也可。
再有,阴离子性高分子根据需要,与其他凝胶形成剂、例如,蛋白质(胶原、酪蛋白等)、羟基含有高分子(聚乙烯基醇等的合成高分子、MC、HPC、HPMC等的纤维素衍生物、羟丙基淀粉、糊精等的淀粉衍生物、琼脂、半乳甘露聚糖、葡甘露聚糖、瓜尔胶、豆角胶、阿拉伯胶、阿拉伯半乳聚糖、罗望子胶、车前子胶、葡聚糖等的天然多糖类)等联用也可。
凝胶形成层中的阴离子性高分子的含有量可选自迅速地吸收水分而形成凝胶,可抑制凝胶形成剂的溶出的范围、例如,以不挥发分换算为5~90质量%(例如,10~80质量%),相对于凝胶形成层全体,以不挥发分换算为10~70质量%(例如,12~50质量%)、优选为15~35质量%(例如,15~25质量%)左右也可。
凝胶形成层优选含药学容许可能的基剂或膜形成剂。基剂(膜形成剂)抑制凝胶形成层生成裂缝等,稳定化凝胶形成层的形状,防止凝胶从药物含有部分离。
基剂(膜形成剂)而言,可例示乙烯基系高分子[例如,(甲基)丙烯酸系聚合物、乙烯基醇系高分子(聚乙烯基醇等)、乙烯基吡咯烷酮系高分子(聚维酮、醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物等)、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯基酞酸酯等]、聚乙二醇、植物来源的多糖类[纤维素醚类(例如,MC、羟甲基纤维素(HMC)、HEC、HPC、HPMC等)、黄原胶、角叉菜胶等]等。这些成分可单独或组合两种以上使用。
这些膜形成剂之中,水溶性基剂、例如,聚乙烯基醇、乙烯基吡咯烷酮系高分子、纤维素醚类是优选的。通过使用水溶性基剂水分变得容易浸透凝胶形成层,在口腔内快速膨润而可形成凝胶形成层的凝胶。特别是,使用乙烯基醇系高分子(聚乙烯基醇等),则对于遮蔽药物含有部中含的活性成分的味道、气味等而掩盖有用。
基剂的含有量可选自相对于凝胶形成层全体,20~85质量%(例如,30~80质量%)左右的范围,通常、50~85质量%、优选为60~80质量%(例如,65~75质量%)左右也可。
基剂(膜形成剂)和凝胶形成剂(阴离子性高分子等)的质量比例可选自以固体分换算为基剂/凝胶形成剂=99/1~10/90(例如,90/10~15/85、特别是85/15~20/80)左右的范围,通常、85/15~50/50(例如,82.5/17.5~65/35)、优选为80/20~70/30左右也可。相对于凝胶形成剂100质量份的基剂的比例是,例如,50~700质量份(例如,100~500质量份)、优选为200~400质量份、更优选为250~350质量份左右也可。
凝胶形成层可,例如,由含凝胶形成剂及交联剂的组合物,作为交联的凝胶形成层而形成。一旦形成交联的凝胶层,则即便吸水膨润可形成有强度高弹性及口腔内的高的滑性的凝胶,使咽下变得容易,同时可抑制在口腔内的溶解。
阴离子性高分子的交联剂而言,可使用例如,多价金属化合物。多价金属化合物而言,只要是药学容许可能的金属化合物,则不特别限制,可举例如,多价金属盐、金属氧化物、金属氢氧化物、金属碳酸盐等。多价金属而言,可例示碱土金属[例如,镁、钙等]、周期表第3~13族金属[例如,周期表第8族金属(铁等)、周期表第12族金属(锌等)、周期表第13族金属(铝等)等]等。
这些多价金属化合物而言,可例示例如,氧化钙、氯化钙、氧化镁、氯化镁、氧化锌、硫酸锌、硫酸铁、柠檬酸铁、氯化铝、氢氧化铝、硫酸铝、硅酸铝、磷酸铝、明矾类(例如,钾铝明矾、铵铁明矾、铵铝明矾等)等。这些多价金属化合物可单独或组合两种以上使用。再有,使用三价的金属化合物,则凝胶形成剂的交联化度升高,可升高凝胶形成层的物理强度,可确实地防止凝胶形成剂溶解。
凝胶形成剂(阴离子性高分子等)和交联剂的比例(质量比)是,例如,相对于凝胶形成剂100质量份,交联剂是0.1~10质量份(例如,0.5~7.5质量份)、优选为1~5质量份、更优选为1.5~3.5质量份(例如,2~3质量份)左右。通过用交联剂交联凝胶形成剂,不仅防止凝胶形成层的溶解,还可保持凝胶形成层的形态。另外,通过调节凝胶形成剂和交联剂的比例,可降低成为凝胶形成层的原料的包被液的粘度,可更有效形成凝胶形成层。
另外,相对于基剂和凝胶形成剂(阴离子性高分子等)的总量100质量份的交联剂的比例是,例如,0.1~2.5质量份、优选为0.2~1.5质量份(例如,0.25~1.2质量份)、更优选为0.3~1质量份(例如,0.5~0.8质量份)左右也可。
凝胶形成层为了加速吸水速度及凝胶化速度,优选含吸水促进剂。吸水促进剂而言,可使用水溶性高的成分,可例示单糖或二糖类(例如,葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、蔗糖、果糖、白糖等)、多元醇类[例如,链烷二醇(例如,丙二醇等)、聚乙二醇类(例如,聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇20000等的聚乙二醇;聚氧乙烯聚氧丙烯二醇)、3价以上的多元醇类(例如,甘油等)、糖醇类(例如,赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇等)等]、氧化乙烯加成物(例如,硬脂酸聚氧乙烯40、硬脂酸聚氧乙烯45、硬脂酸聚氧乙烯55、聚氧乙烯硬化蓖麻子油等)等。这些吸水促进剂可单独或组合两种以上使用。
这些吸水促进剂之中,为了吸水促进力优良,给予凝胶柔软性,使咽下更加容易,多元醇类、特别是甘油是优选的。另外,单糖或二糖类、糖醇或甘油还可掩盖药物的苦味,酸涩等。
吸水促进剂的5质量%水溶液的粘度于37℃是0.3~5.0mPa·s、优选为0.5~3.5mPa·s、更优选为0.6~2.5mPa·s(例如,0.6~2mPa·s)左右也可,0.6~1.8mPa·s左右也可。吸水促进剂的水溶液粘度越低,凝胶形成层的吸水速度变得越大。
吸水促进剂的质量比例从凝胶形状的保持及吸水率的观点来看,相对于凝胶形成剂100质量份是1~100质量份、优选为5~75质量份、更优选为10~50质量份(例如,25~50质量份)左右也可。再有,使用含甘油的多个吸水促进剂时,甘油的含有量相对于吸水促进剂全体是35~95质量%、优选为40~90质量%左右也可。
凝胶形成层与后述的附着防止层同样,优选含各种任意成分、例如,塑化剂、掩蔽剂、防腐剂、着色剂等。
凝胶形成层包被药物含有部(固体制剂有附着层时是附着层)的至少一部分的表面、特别是表面全体或大部分的表面(例如,50~100%、优选为80~100%左右)即可,将药物含有部或附着层的表面积均一或不均一地(以四角形等的多角形状、圆形状、格子状等的形态散在)包被也可。凝胶形成层包被药物含有部或附着层的全体(在上述的例中是至少上下面)时多。
凝胶形成层的厚度可选自例如,1~1000μm(例如,3~700μm)左右的范围,5~500μm、优选为7~250μm(例如,10~100μm)、程度也可,以5~50μm(例如,10~30μm)左右也可作为凝胶形成层充分地发挥功能。再有,凝胶形成层的制备中利用特开2008-37794号公报所述的方法,积层厚度薄的多个凝胶形成层[10μm以下(例如,1~10μm、优选为2~9μm、更优选为3~8μm)左右的凝胶形成层],形成指定厚度的凝胶形成层,也可加速凝胶化速度。
【药学容许的酸成分】
可使药学容许的酸成分含于上述药物含有部及/或中间层,根据需要,使凝胶形成层及/或附着防止层含有酸成分也可。另外,根据需要,将酸成分作为酸味剂使用也可。再有,使上述中间层含有酸成分,则给药物带来不利影响的可能性降低,从制剂的稳定性等的观点来看有利。
药学容许的酸成分只要可防止对于阴离子性高分子的阳离子性药物的吸附或结合即可,通常、使用药学容许可能的酸(或可食性酸)。另外,酸成分的种类可根据药物的碱性度或阴离子性高分子的酸性度等而选择,通常、有相比丙烯酸的酸解离指数pKa(4.26)更小的酸解离指数pKa时多,酸成分是无机酸及有机酸之任何也可。酸成分的酸解离指数pKa通常是4以下(例如,-8~4.0)、优选为-8~3.8(例如,1~3.5)、更优选为1.2~3.5、特别是1.5~3.3左右也可。再有,多步解离的酸成分则有由解离步数而酸解离指数pKa的值不同时。在本说明书中,只要至少第1阶段(解离步1)或第2阶段(解离步2)的酸解离指数pKa是指定的值即可。另外,对于酸成分可参照“改订3版化学便览,基础编II”((财)日本化学会编,丸善(株)发行)。接下来,与酸的具体例同时作为参考在括弧内示酸解离指数pKa。
上述无机酸而言,可例示例如,盐酸(-8)、HNO2(3.15),磷酸(H3PO4,2.15)、二磷酸(0.8)、三聚磷酸(H5P3O10,2.0)、硫酸(1.99)、膦酸(1.5)等。
有机酸而言,可例示例如,脂肪族多价羧酸[例如,草酸(1.04)、丙二酸(2.65)、琥珀酸(4.00)等的饱和二羧酸、马来酸(1.75)、富马酸(2.85)等的不饱和二羧酸等],羟基羧酸[例如,二醇酸(3.63)、乳酸(3.66)、苹果酸(3.24)、酒石酸(2.82-2.99)、柠檬酸(2.87)、葡萄糖酸(3.86)等]、醛酸或酮酸[例如,乙醛酸(3.18)、丙酮酸(2.26)等]、芳香族单羧酸[例如,氨基安息香酸(2.02-3.12)等的安息香酸,水杨酸(2.81)等]、杂环式单羧酸[例如,烟酸(2.05)等]、杂环式多价羧酸[例如,2,6-吡啶二羧酸(2.09)等的吡啶二羧酸等]、磺酸[例如,甲磺酸(甲磺酸、0-2)、乙磺酸、甲苯磺酰基酸(-2.8)、苯磺酸(-2.5)等]等。
有机酸是氨基酸类[氨基酸或氨基酸衍生物(有取代基的氨基酸,由2~5个左右的氨基酸构成的肽等)]也可。在氨基酸类中,可例示例如,氨基酸[例如,天冬酰胺(2.14)、天冬氨酸(1.93)、丙氨酸(2.30)、精氨酸(2.05)、异亮氨酸(2.32)、甘氨酸(2.36)、谷氨酰胺(2.17)、谷氨酸(2.18)、丝氨酸(2.13)、酪氨酸(2.17)、色氨酸(2.35)、苏氨酸(2.21)、正亮氨酸(2.30)、缬氨酸(2.26)、苯丙氨酸(2.26)、甲硫氨酸(2.15),赖氨酸(2.04),亮氨酸(2.35)等]、氨基酸衍生物[例如,腺苷(3.50)、L-丙氨酰基-L-丙氨酸(3.20)、L-丙氨酰基甘氨酸(3.10)、L-丙氨酰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酸(3.18)、甘氨酰基-L-丙氨酸(3.07)、甘氨酰基甘氨酰基-L-丙氨酸(3.18)、甘氨酰基甘氨酰基甘氨酰基甘氨酸(3.18)、甘氨酰基甘氨酰基-L-组氨酸(2.72),甘氨酰基甘氨酰基甘氨酰基-L-组氨酸(2.90)、甘氨酰基-DL-组氨酰基甘氨酸(3.26)、甘氨酰基-L-组氨酸(2.54)、N-甲基甘氨酸(肌氨酸,2.20)、N,N-二甲基甘氨酸(2.08)、瓜氨酸(2.43)、L-组氨酰基甘氨酸(2.84)等]等。
这些酸成分可单独或组合两种以上使用。酸成分而言,通常多使用、脂肪族多价羧酸[丙二酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、富马酸等的饱和或不饱和C2-4二羧酸等],羟基羧酸[乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖酸等的C1-6氧基羧酸]、氨基酸类[氨基酸或其衍生物]。特别是,安全性高的酸成分(可食性酸等)而言,多使用选自琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、及葡萄糖酸的至少一种。这些酸是非水溶性也可,但水溶性有利。
酸成分作为游离酸使用也可,作为碱金属盐或碱土金属盐使用也可。碱金属而言,可例示锂、钾、钠等,碱土金属而言,可例示钙、镁等。
酸成分的分子量从易水溶性的观点来看是1000g/mol以下,优选为90~500g/mol。
酸成分的使用量可在可抑制对于阴离子性高分子的阳离子性药物的吸附的范围选择,例如,相对于阳离子性药物100质量份为1~5000质量份(例如,10~3000质量份)、优选为25~2500质量份(例如,50~2000质量份)、更优选为75~1700质量份(例如,100~1500质量份)左右也可。
【附着防止层(表面层)】
附着防止层(表面层)并非必需,但用附着防止层(表面层)直接或间接包被凝胶形成层,则对于溶解于水而防止向口腔内壁的附着有用。因此,具备包被凝胶形成层的附着防止层(表面层)的制剂对于大幅地改善从乳幼儿到高龄者的服药依从性有用。
附着防止层(表面层)的成分而言,可例示例如,水溶性高分子[纤维素衍生物[烷基纤维素(MC等)、羟烷基纤维素(HEC、HPC、HPMC等)、羧甲基纤维素类(CMC、CMC-钠等)等]、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙烯基醇、高级脂肪酸或多元醇脂肪酸酯的亚乙基加成物(聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻子油等)、天然多糖类(阿拉伯胶等)、蛋白质(明胶等)等];糖类[赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、甘露糖醇、肌醇、麦芽糖醇、乳糖醇、葡萄糖、木糖、甘露糖、果糖、半乳糖、乳糖、白糖、麦芽糖、葡萄糖、蔗糖、果糖等];多元醇类(丙二醇、甘油等)等。这些成分可单独或组合两种以上使用。这些成分之中,多使用水溶性高分子、例如,纤维素衍生物[烷基纤维素(MC等)、羟烷基纤维素(HEC、HPC、HPMC等)]、聚乙二醇、聚乙烯基醇。
优选的附着防止层(表面层)含水溶性纤维素醚和阴离子性高分子,防止向口腔内壁的固体制剂的附着。这样的附着防止层在唾液等的少量的水分中溶解,在凝胶形成层吸水而膨润的凝胶的周围更确实地形成水溶液的液膜。因此,可防止上述凝胶形成层直接附着于口腔内壁,即便一部分附着也容易脱落。另外,在经口施用中经更长时间,可确实地防止向口腔的内壁的固体制剂的附着。
水溶性纤维素醚而言,可例示烷基纤维素[例如,甲基纤维素(MC)等]、羟烷基纤维素[例如,羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)等]、羟烷基烷基纤维素[例如,羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如,HPMC2208、HPMC2906、HPMC2910等)]、羧甲基纤维素类[羧甲基纤维素(CMC)、CMC-钠等]等。这些纤维素醚可单独或组合两种以上使用。
这些水溶性纤维素醚之中,选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素的至少一种的是优选的。再有,在水溶性纤维素醚中,防止向口腔内壁的附着的作用大小以羟烷基纤维素(HEC、HPC等)、羟烷基烷基纤维素(HEMC、HPMC等的羟基C2-3烷甲基纤维素)、烷基纤维素(MC等)的顺序排列。
在羟烷基甲基纤维素中,纤维素的全羟基的醚基含有量不特别限制,但从固体制剂的向口腔内壁的附着防止的观点来看,甲基平均取代度大,羟烷基平均取代度小者是优选的。具体而言,甲氧基的含有量(取代率)是,例如,5~40%、优选为10~35%、更优选为15~30%也可,羟基烷氧基的含有量(取代率)是,例如,0.1~20%、优选为1~15%、更优选为2~10%左右也可。甲氧基的含有量(取代率)和羟基烷氧基的含有量(取代率)的比例是,例如,甲氧基/羟基烷氧基=90/10~50/50、优选为85/15~60/40、更优选为80/20~70/30左右也可。
羟烷基甲基纤维素之中,HPMC是优选的,代表性的HPMC而言,可举HPMC2208、HPMC2906、HPMC2910等,特别是HPMC2910是优选的。
水溶性纤维素醚的2质量%水溶液粘度于20℃是50mPa·s以下,优选为40mPa·s以下,更优选为1~30mPa·s左右也可。水溶性纤维素醚的粘度越低,用唾液等的少量的水分也迅速地溶解,形成粘度低的水溶液膜,所以可有效防止固体制剂的向口腔的内壁的附着。
水溶性纤维素醚的含有量可选自相对于附着防止层全体是20~99质量%(例如,30~98质量%)左右的范围,通常、50~95质量%(例如,60~95质量%)、优选为70~90质量%(例如,75~90质量%)左右也可。
阴离子性高分子只要可在口腔内环境下、在唾液等的水分中溶解,就不特别限制,例如,作为上述凝胶形成层的凝胶形成剂,可举所述的水溶性高分子(含有羧基的高分子、含有磺酸基的高分子、含有磷酸基的高分子等的阴离子性高分子)。阴离子性高分子由例如,无机碱[碱金属(钠、钾等)、氨]、有机碱[单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇等]形成盐也可。优选的阴离子性高分子是上述含有羧基的高分子、特别是以(甲基)丙烯酸作为必需的聚合成分的(甲基)丙烯酸系聚合物[(甲基)丙烯酸的单独或共聚物]。
(甲基)丙烯酸的共聚合性单体而言,可将上述凝胶形成剂所述的共聚合性单体单独或两种以上组合使用。在(甲基)丙烯酸系聚合物中,(甲基)丙烯酸(或其盐)和共聚合性单体的比例(质量比)是,只要是水溶性就不特别限制,例如,与上述凝胶形成剂所述的比例相同。
(甲基)丙烯酸系聚合物而言,可例示丙烯酸系聚合物[例如,聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物(例如,丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等)、丙烯酸-甲基丙烯酸烷基酯共聚物(例如,丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸-甲基丙烯酸乙酯等)等]、甲基丙烯酸系聚合物(例如,甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等的甲基丙烯酸-丙烯酸烷基酯共聚物等)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物可单独或组合两种以上使用。阴离子性高分子的0.2质量%水溶液的粘度通常与上述凝胶形成剂的水溶液粘度相同。
在代表性的(甲基)丙烯酸系聚合物中,可例示羧基乙烯基聚合物(商品名:卡波普)、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、甲基丙烯酸-丙烯酸n-丁酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物LD(商品名:尤特奇L-30D55)等。这些(甲基)丙烯酸系聚合物之中,使用丙烯酸作为主要的单体的丙烯酸系聚合物、特别是,羧基乙烯基聚合物(上述凝胶形成剂中例示的卡波普、HIVISWAKO等)是优选的。
附着防止层中的阴离子性高分子的含有量可选自不仅可防止向口腔内壁的附着,还迅速地吸收水分而形成液膜的范围、例如,固体分或以不挥发分换算为0.1~50质量%(例如,1~30质量%),相对于附着防止层全体,以不挥发分换算为1~25质量%(例如,2~20质量%)、优选为3~17质量%(例如,5~15质量%)左右也可。
虽然也随水溶性纤维素醚及阴离子性高分子的种类,但水溶性纤维素醚及阴离子性高分子与凝胶形成层的基剂及凝胶形成剂为同种时,在附着防止层中,相对上述阴离子性高分子的水溶性纤维素醚的比例通常相比相对于上述凝胶形成层的凝胶形成剂(羧基乙烯基聚合物等的阴离子性高分子)的基剂的比例更大。水溶性纤维素醚和阴离子性高分子的质量比例可选自:以固体分换算为水溶性纤维素醚/阴离子性高分子=99.9/0.1~75/25(例如,99/1~80/20)左右的范围,通常、99.9/0.1~85/15(例如,99/1~85/15)、优选为95/5~85/15(例如,92/18~87/13)左右也可。相对于阴离子性高分子100质量份的水溶性纤维素醚的比例是,例如,100~2000质量份(例如,200~1500质量份)、优选为300~1200质量份(例如,500~1000质量份)、更优选为600~900质量份左右也可。
附着防止层通常以溶液、分散液等的液状形态使用,随着水溶性纤维素及阴离子性高分子的种类变得高粘度或低粘度,有无法圆滑地形成附着防止层的情况。因此,附着防止层含用于调节粘度的粘度调节剂、例如,用于降低粘度的减粘剂或辅助剂也可。这样的粘度调节剂(减粘剂或辅助剂等)而言,可例示水溶性金属化合物或电解质、水溶性有机溶剂等。水溶性金属化合物或电解质而言,可例示例如,碱金属化合物[例如,卤化物(氯化钠、氯化钾等的氯化物);无机酸盐(硫酸钠、硫酸钾等的硫酸盐;碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾等的碳酸盐;磷酸盐、例如,磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸三钠等的磷酸钠、磷酸二钾、磷酸二氢钾等的磷酸钾等)、有机酸盐(醋酸钠、富马酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸钠钾、酒石酸氢钾等)]、碱土金属化合物[例如,卤化物(氯化镁、氯化钙等的氯化物);无机酸盐(硫酸钙、硫酸镁等的硫酸盐;碳酸钙等的碳酸盐;磷酸氢钙、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙、磷酸锰铵等的磷酸盐;硅酸镁等的硅酸盐等)、有机酸盐(醋酸钙、乳酸钙等)]、多价金属盐[例如,卤化物(氯化铝、氯化锌等的氯化物);无机酸盐(硫酸铝、硫酸铝钾、硫酸锌等的硫酸盐;磷酸铝等的磷酸盐;硅酸铝等的硅酸盐)、有机酸盐(醋酸铝、醋酸锌、乳酸铝等)]等。水溶性有机溶剂而言,可例示例如,乙醇、乙二醇等的醇类、丙酮等的酮类、二噁烷等的环状醚类、甲基溶纤剂等的溶纤剂类、N-甲基-2-吡咯烷酮等。这些粘度调节剂可单独或组合两种以上使用。
这些成分之中,多使用溶液粘度的降低效果大的金属盐(例如,碱金属盐、碱土金属盐等)。粘度调节剂(减粘剂等)的使用量可选自相对于水溶性纤维素醚及阴离子性高分子的总量100质量份为,例如,0~200质量份左右的范围,通常、1~100质量份、优选为5~50质量份、更优选为10~30质量份左右也可。
再有,多价金属盐(碱土金属盐、3价以上的多价金属盐)有作为阴离子性高分子的交联剂发挥功能时。将这样的多价金属盐作为粘度调节剂(减粘剂等)而在附着防止层中使用的时,多价金属盐的使用量相比相对于在凝胶形成层中的基剂和凝胶形成剂的总量100质量份的交联剂的比例更小。附着防止层中的多价金属盐的使用量相对于水溶性纤维素醚和阴离子性高分子(羧基乙烯基聚合物等)的总量100质量份是,例如,0~2质量份(例如,0.01~1.5质量份)、优选为0.05~1质量份、更优选为0.1~0.5质量份(例如,0.2~0.4质量份)左右也可。再有,相对于阴离子性高分子(羧基乙烯基聚合物等)100质量份的多价金属盐的比例是,例如,0.1~10质量份(例如,0.5~7.5质量份)、优选为1~5质量份、更优选为1.5~3.5质量份(例如,2~3质量份)左右也可。
附着防止层优选含:前述的吸水促进剂(例如,甘油等)、用于掩蔽活性成分的味道或气味的掩蔽剂、塑化剂(例如,甘油三乙酸酯、酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯等)、防腐剂或保存剂(例如,羟基安息香酸甲酯、羟基安息香酸丙酯、依地酸钠、山梨酸钾、脱氢醋酸钠等)、抗氧化剂(抗坏血酸、醋酸生育酚等)、着色剂(例如,氧化钛、食用色淀着色剂等)等的各种的添加剂。掩蔽剂而言,可例示柠檬酸、酒石酸、富马酸等的酸味剂、糖精、甘草酸、阿司帕坦、甜叶菊苷、乙酰舒泛钾、糖类等的甜味剂、薄荷醇、薄荷油、胡椒薄荷、留兰香等的清凉化剂、天然或合成的香料等。这些掩蔽剂之中,糖类(乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖等的糖类、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇等的糖醇类)是优选的。
这些成分也可单独或组合两种以上使用。这些成分的使用量是相对于水溶性纤维素醚及阴离子性高分子的合计100质量份(固体分换算)为20质量份以下(例如,0.01~15质量份、优选为0.05~10质量份、更优选为0.1~10质量份)也可。
附着防止层包被凝胶形成层的表面之中至少一部分(例如,凝胶形成层的表面积的50%以上(例如,50~100%、优选为87~100%、更优选为90~100%左右))即可,包被凝胶形成层的全体或至少上下面时多。将附着防止层均一或不均一地(例如,散在于四角形等的多角形状、圆形状、格子状等的形状)包被也可。
附着防止层的厚度是,为了使在唾液等的少量的水分中也变得容易浸透,是50μm以下(例如,1~50μm、优选为5~45μm、更优选为10~40μm左右)也可。
凝胶形成层和附着防止层的合计厚度是,例如,5~1000μm、优选为10~500μm(例如,15~250μm)、更优选为20~100μm(例如,25~75μm)左右也可。另外,凝胶形成层和附着防止层的厚度的比例可选自凝胶形成层/附着防止层=5/95~95/5(例如,10/90~90/10)左右的范围,15/85~50/50、更优选为20/80~40/60(例如,20/80~30/70)左右也可。调节凝胶形成层和附着防止层的厚度比例,则经附着防止层而凝胶形成层迅速地吸水膨润,不仅在短时间内形成滑性大大升高的凝胶层,还可在表面形成由附着防止层的水性液状膜。所以,固体制剂(经口施用固体制剂)水无也不向口腔内壁附着,而可容易地咽下,可大幅地改善服用性。
【固体制剂的形态】
固体制剂具备至少上述药物含有部和凝胶形成层即可,附着层并非必需。另外,固体制剂并非必需具备附着防止层。固体制剂为了抑制上述药物含有部的药物和酸成分的接触,而将药物含有部用包被层、例如,非离子性高分子(MC、HPC、HPMC等的纤维素醚类等)或肠溶性基剂包被也可。再者,根据需要,药物含有部、凝胶形成层及附着防止层之中适当的层间形成肠溶性包被层、胃溶性包被层、水不溶性包被层等也可。肠溶性成分而言,可例示例如,上述药物含有部的项所述的肠溶性基剂,胃溶性成分而言,可例示例如,上述药物含有部的项所述的胃溶性基剂。水不溶性成分而言,可例示乙基纤维素、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、脂质等。
本发明的固体制剂(或经口施用固体制剂)有对应于上述药物含有部的形态也可,有从上述药物含有部的周缘部延出凝胶形成层及附着防止层的形态也可。另外,本发明的固体制剂是平坦的形状或圆盘状等的形态的膜状制剂、例如,将药物含有部内包于膜或片状包被层的形态的平坦或圆盘状的制剂也可。膜状制剂的平面形状是,例如,四角形等的多角形、圆形、椭圆形等也可。本发明的固体制剂通过凝胶形成层及附着防止层,即便水分少也可改善在口腔内的滑性,所以即便膜状制剂的平坦面的面积大,也可容易地咽下。膜状制剂的平坦面的面积不特别限制,0.01~10cm2左右(例如,0.05~9cm2、优选为0.1~8cm2、更优选为0.5~7cm2左右)也可。
再有,在固体制剂的表面,根据需要,施浮雕加工也可。另外,根据需要,在固体制剂的表面施糖衣也可。
【固体制剂的制备方法】
本发明的固体制剂可通过将药物含有部,根据需要经中间层,用凝胶形成层包被来制备,此凝胶形成层用附着防止层包被也可。药物含有部可如上所述,使用活性成分和添加剂通过惯用的方法(造粒、打锭等的方法)来形成。另外,固体制剂的各层可通过向药物含有部适用对应于各层的包被组合物而依次包被来制备。对应于各层的包被组合物可通过向水(例如,纯化水等)或低级醇(例如,乙醇等)、如果需要则有机溶剂等的液性介质中分散或溶解各层(例如,附着防止层)的构成成分来制备。再有,根据需要将得到的包被组合物(包被液或包被剂)除沫也可。
作为用上述包被组合物包被药物含有部的方法而言,根据剂形,可举例如,锅包被、流动层包被、转动包被、转动流动包被等。在上述包被组合物的包被中,利用例如,涂布、喷雾、含浸、浸渍等也可。再有,上述各包被组合物在干燥之后或不使干燥而包被后续的包被组合物也可。
在本发明的固体制剂的制备中利用流延、涂布等,也可利用向药物含有部层压或积层各层的方法。例如,本发明的固体制剂通过包括如下步骤的方法制备也可:根据需要将附着防止组合物(包被剂)适用于剥离性基材而形成附着防止层的步骤(附着防止层形成步骤),向附着防止层积层凝胶形成层的步骤(凝胶形成层积层步骤),根据需要向凝胶形成层积层附着层的步骤(附着层积层步骤),和使药物含有部存在于经这些步骤制备的2个积层体之间而附着2个积层体的步骤(附着步骤)。
剥离性基材而言,不特别限制,但可使用例如,玻璃板、塑料膜、剥离片等。在这些剥离性基材,根据需要,通过惯用的方法施浮雕加工也可。
附着防止层、凝胶形成层及附着层可通过利用惯用的制膜方法(例如,流延法等的通过涂布或喷雾的方法等)将各包被液包被于剥离性基材上来形成。再有,附着层是将凝胶形成层之一部分包被而形成也可。另外,虽然没必要在凝胶形成层的全部面形成附着防止层,但为了均一地形成水性液状膜和凝胶层而提高咽下性,全面包被凝胶形成层时多。
附着步骤中,可在使药物含有部存在于互相对向凝胶形成层(或附着层)的一对积层体之间的状态下,附着上述一对积层体。药物含有部可利用将上述制剂置于指定位置的方法、涂布、喷雾、滴下、喷墨、丝网印刷等的方法配置于指定位置。再有,在有凝胶形成层(或附着层),且施浮雕加工的剥离性基材上,使药物含有部位于凝胶形成层(或附着层)上形成的凹部也可。
积层体的附着方法而言,例如,在使用热附着性附着剂时,可利用热熔着等的热熔着的温度是,例如,70~150℃左右(例如,75~140℃、优选为,80℃~130℃、更优选为85~120℃左右)也可。
附着药物含有部的周缘部而制备各层的积层体之后,通过根据药物含有部的形状,将药物含有部的周缘部打造成圆形、椭圆形、多角形等的指定形状可制备固体制剂。
本发明再如上所述,包括在具备含有阳离子性或碱性药物的药物含有部,和含阴离子性或酸性高分子,且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层,根据需要具备在药物含有部和凝胶形成层之间存在的中间层的固体制剂中,通过使上述药物含有部或上述中间层含有药学容许的酸成分而改善药物的溶出性的方法。
另外,如上所述,通过使固体制剂的药物含有部或中间层含有药学容许的酸成分,即便是无胃酸症或低胃酸症的患者,也可期待阳离子性药物的溶出性升高的效果。
【实施例】
接下来,基于实施例更详细地说明本发明,但本发明不受这些实施例的限定。
【实施例1】
(a)附着防止层制备步骤
如下制备含附着防止层的构成成分的包被液A。
向纯化水:380质量份作为减粘剂添加氯化钙(氯化钙H、富田制药社制):0.27质量份,搅拌溶解。向此溶液搅拌着缓慢添加羧基乙烯基聚合物(聚丙烯酸,卡波普974P、Noveon社制、0.2质量%水溶液粘度(20℃):12100mPa·S):10.0质量份,搅拌1小时,含各成分的混合液于80℃加热。向混合液搅拌着缓慢添加作为附着防止剂的羟丙基甲基纤维素(TC-5E、信越化学工业社制、2质量%水溶液粘度(20℃):3mPa·S):81.63质量份,添加后,搅拌15分钟,使液温降温至30℃,降温后,搅拌1小时。向得到的混合液添加作为吸水促进剂的甘油(日本药局方浓甘油、旭电化工业社制):8.1质量份,搅拌15分钟,得到包被液A。
将包被液A充分地除沫,使用调节缝隙的施加器,在作为剥离性基材的经剥离处理的聚亚乙基对苯二甲酸酯膜(SP-PET3811、LINTEC社制)的剥离处理面的反对面上展延涂布,通过于80℃干燥10分钟,形成干燥后的厚度28μm的附着防止层,得到积层中间体a(附着防止层/剥离性基材)。
(b)凝胶形成层制备步骤
如下制备含凝胶形成层的构成成分的包被液B。
向纯化水:700质量份添加作为交联剂氯化钙(氯化钙H、富田制药社制):0.6质量份,搅拌溶解5分钟。向此溶解液搅拌着缓慢添加聚丙烯酸(卡波普974P、Noveon社制、0.2质量%水溶液粘度(20℃):12100mPa·S):22.7质量份,搅拌1小时。向此混合液搅拌着缓慢添加聚乙烯基醇(GOHSENOL EG05T、日本合成化学工业社制):68.6质量份,进行15分钟搅拌之后,于80℃加热含各成分的混合液,搅拌1小时之后,将含各成分的混合液冷却至30℃。向此混合液添加作为吸水促进剂的甘油(日本药局方浓甘油、旭电化工业社制):8.1质量份搅拌约15分钟,得到包被液B。
(c)中间层制备步骤
将包被液B充分地除沫,使用调节缝隙的施加器,在上述步骤(a)中形成的附着防止层上展延涂布,通过于80℃干燥5分钟,得到有干燥后的厚度9μm的凝胶形成层的积层中间体b(凝胶形成层/附着防止层/剥离性基材的积层体)。
如下制备含中间层的构成成分的包被液C-1。
向水:220质量份搅拌着缓慢添加作为塑化剂的甘油(日本药局方浓甘油、旭电化工业社制):26质量份而使溶解。其后,搅拌着缓慢添加作为基剂的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90、ISP日本社制):74质量份,约搅拌60分钟而得到包被液C-1。
将包被液C-1充分地除沫,使用调节缝隙的施加器,在上述步骤(b)中形成的凝胶形成层上展延涂布,通过于80℃干燥10分钟,得到有干燥后的厚度93μm之中间层的积层中间体c(中间层/凝胶形成层/附着防止层/剥离性基材的积层体)。
(d)药物含有层形成步骤
将作为药学容许的酸成分的柠檬酸一水和物:4.2质量份,作为阳离子性药物的氨氯地平苯磺酸盐:2.9质量份,和作为基剂的结晶纤维素:92.9质量份使用乳钵充分地混合分散而得到的粉末用打锭机打锭。另一方面,从中间体c之中间层侧押型通过加工押型,形成可收容锭剂的尺寸的凹部,将上述锭剂(质量:120mg、药物含有量:3.47mg)收容于上述凹部之后,用别的中间体c盖上,将上述中间体c的中间层的周缘部和别的中间体c的中间层的周缘部于100℃、1kgf/cm2、3秒钟的条件热熔着。如此,剥离性基材/附着防止层/凝胶形成层/中间层/锭剂/中间层/凝胶形成层/附着防止层/剥离性基材依次积层,制备内部封入锭剂的积层体,除去两侧的剥离性基材之后,将上述积层体打造成直径15mm的圆形而制备有积层结构的固体制剂(经口施用剂)。积层体的打造中打造中间层单元的热熔着部分,不使露出锭剂。
【实施例2】
除了使用将作为药物含有层,作为药学容许的酸成分的柠檬酸一水和物:41.7质量份,作为碱性药物的氨氯地平苯磺酸盐:2.9质量份,和作为基剂的结晶纤维素:55.4质量份使用乳钵充分地混合分散而将得到的粉末用打锭机打锭的锭剂以外,如同上述实施例1制备了固体制剂(经口施用剂)。
【实施例3】
除了使用将作为药物含有层,作为药学容许的酸成分的酒石酸:4.2质量份,作为碱性药物的氨氯地平苯磺酸盐:2.9质量份,和作为基剂的结晶纤维素:92.9质量份使用乳钵充分地混合分散而将得到的粉末用打锭机打锭的锭剂以外,如同上述实施例1制备了固体制剂(经口施用剂)。
【实施例4】
除了使用将作为药物含有层,作为药学容许的酸成分的酒石酸:41.7质量份,作为碱性药物的氨氯地平苯磺酸盐:2.9质量份,和作为基剂的结晶纤维素:55.4质量份使用乳钵充分地混合分散而将得到的粉末用打锭机打锭的锭剂以外,如同上述实施例1制备了固体制剂(经口施用剂)。
【实施例5】
除了作为中间层使用下述包被液C-2,作为药物含有层,使用将作为碱性药物的氨氯地平苯磺酸盐:2.9质量份和作为基剂的结晶纤维素:97.1质量份使用乳钵使充分地混合分散而将得到的粉末用打锭机打锭的锭剂以外,如同上述实施例1制备了固体制剂(经口施用剂)。
【包被液C-2】
向水:190质量份搅拌着缓慢添加作为药学容许的酸成分的柠檬酸一水和物:14.2质量份,和作为塑化剂的甘油(日本药局方浓甘油、旭电化工业(株)制):22.3质量份而使溶解。向此溶液搅拌着缓慢添加作为基剂的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90、ISP日本制):63.5质量份,搅拌60分钟而得到包被液C-2。
【实施例6】
除了作为中间层使用下述包被液C-3以外,如同上述实施例5制备了固体制剂(经口施用剂)。
【包被液C-3】
向水:190质量份搅拌着缓慢添加作为药学容许的酸成分的酒石酸:14.2质量份,和作为塑化剂的甘油(日本药局方浓甘油、旭电化工业(株)制):22.3质量份而使溶解。向此溶液搅拌着缓慢添加作为基剂的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-90、ISP日本制):63.5质量份,搅拌60分钟而得到包被液C-3。
【比较例1】
除了作为药物含有层,使用将作为碱性药物的氨氯地平苯磺酸盐:2.9质量份和作为基剂的结晶纤维素:97.1质量份使用乳钵使充分地混合分散,将得到的粉末用打锭机打锭的锭剂以外,如同上述实施例1制备了固体制剂(经口施用剂)。
【试验方法】
【药物的溶出率】
对于各实施例及各比较例的固体制剂(经口施用剂),通过根据第15改正日本药局方中规定的溶出试验第二法(Paddle法)的方法测定药物的溶出率。再有,试验液而言,使用水进行试验,以旋转数:150rpm搅拌60分钟后,采集试验液而由高效液相层析仪定量,基于经口施用剂制备时的投料量测定药物的溶出率。
【附着性评价】
进行漱口来清洗口腔内。2分钟后,将各实施例及比较例的固体制剂(经口施用剂)故意制成容易附着于上颚而水无放入口腔内,进行有无向上颚的附着及附着时可否剥离的确认,根据下述的5阶段的基准进行评价。再有,评价进行5次,作为综合评价求出其平均值。
1...固体制剂(经口施用剂)的一面的全体附着于上颚,不可容易地剥离
2...固体制剂(经口施用剂)的一面之一部分附着于上颚,不可容易地剥离附着部分
3...虽然固体制剂(经口施用剂)的一面之一部分或全体附着于上颚,但可将附着部分容易地用舌剥离
4...虽然固体制剂(经口施用剂)的一面之一部分或全体附着于上颚,但立即剥离
5...固体制剂(经口施用剂)几乎不附着于上颚。
【咽下性评价(服用性评价)】
进行漱口来清洗口腔内。2分钟后,将各实施例及比较例的固体制剂(经口施用剂)水无放入口腔内,进行咽下,对于咽下的容易性根据下述的5阶段的基准进行评价。再有,评价进行5次,作为综合评价求出其平均值。而且同时,对于咽下时有无向喉、呼吸道、食道的挂附(服用的安全性)进行评价。
1......膨润、不使凝胶化,无水无法服用
2......少许膨润、虽凝胶化,但无水无法服用
3......膨润、虽凝胶化,但如果可能最好与水一同服用
4......缓慢膨润、凝胶化,无水也可服用
5......快速膨润、凝胶化,无水也可服用。
得到的结果示于表1。
【表1】
溶出率(%) | 附着性 | 咽下性 | |
实施例1 | 85.8 | 5.0 | 5.0 |
实施例2 | 95.8 | 5.0 | 5.0 |
实施例3 | 90.5 | 5.0 | 5.0 |
实施例4 | 98.1 | 5.0 | 5.0 |
实施例5 | 84.8 | 5.0 | 5.0 |
实施例6 | 86.9 | 5.0 | 5.0 |
比较例1 | 70.1 | 5.0 | 5.0 |
【工业实用性】
本发明的固体制剂(经口施用剂)因为可升高药物的溶出性,可改善生物利用度。另外,由于具备凝胶形成层,可用唾液等的少量的水分容易地咽下。再者,如果具备附着防止层,可有效地防止向口腔内壁的附着,可大幅地改善服用感。
【符号的说明】
1...固体制剂
2...药物含有部
3...中间层
4...凝胶形成层
5...附着防止层
Claims (10)
1.固体制剂,其具备:
含有药物的药物含有部,和
经中间层包被该药物含有部、且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层,
其中,
上述药物含有部含有阳离子性或碱性药物,
上述阳离子性或碱性药物是具有选自伯氨基、仲氨基、叔氨基、和含碱性氮的杂环基中的至少一种碱性基团的药物或它们的盐,
上述药物含有部中的药物的含量为0.001~100质量%,
上述凝胶形成层含有阴离子性或酸性高分子,
上述阴离子性或酸性高分子是选自含有羧基的高分子、含有磺酸基的高分子、含有磷酸基的高分子或它们的盐中的至少一种,
上述凝胶形成层中的阴离子性或酸性高分子的含量为5~90质量%,
上述中间层含有药学容许的酸成分,
上述酸成分是分子量为1000g/mol以下、且酸解离指数pKa为4.0以下的有机酸,
上述酸成分的比例是相对于上述阳离子性或碱性药物100质量份为25~2500质量份。
2.固体制剂,其具备:
含有药物的药物含有部,和
包被该药物含有部、且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层,
其中,
上述药物含有部含有阳离子性或碱性药物和药学容许的酸成分,
上述阳离子性或碱性药物是具有选自伯氨基、仲氨基、叔氨基、和含碱性氮的杂环基中的至少一种碱性基团的药物或它们的盐,
上述药物含有部中的药物的含量为0.001~100质量%,
上述酸成分是分子量为1000g/mol以下、且酸解离指数pKa为4.0以下的有机酸,
上述酸成分的比例是相对于上述阳离子性或碱性药物100质量份为25~2500质量份,
上述凝胶形成层含有阴离子性或酸性高分子,
上述阴离子性或酸性高分子是选自含有羧基的高分子、含有磺酸基的高分子、含有磷酸基的高分子或它们的盐的至少一种,
上述凝胶形成层中的阴离子性或酸性高分子的含量为5~90质量%。
3.权利要求1或2记载固体制剂,其中,所述凝胶形成层由具有羧基或其盐的水溶性(甲基)丙烯酸系聚合物和交联剂构成,所述交联剂为多价金属化合物。
4.权利要求1或2所述的固体制剂,其中,所述凝胶形成层由羧基乙烯基聚合物和多价金属化合物构成。
5.权利要求1或2所述的固体制剂,其中,所述酸成分是选自脂肪族多价羧酸、羟基羧酸及氨基酸类的至少一种。
6.权利要求1或2所述的固体制剂,其中,所述酸成分是选自琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、及葡萄糖酸的至少一种。
7.权利要求1或2所述的固体制剂,其中,所述酸成分的比例是相对于阳离子性或碱性药物100质量份为75~1700质量份。
8.权利要求1或2所述的固体制剂,其具备直接或间接包被凝胶形成层且溶解于水而防止向口腔内壁的附着的附着防止层,
上述附着防止层含有水溶性纤维素醚和阴离子性高分子,
上述阴离子性高分子是选自含有羧基的高分子、含有磺酸基的高分子、含有磷酸基的高分子或它们的盐的至少一种,
上述水溶性纤维素醚和上述阴离子性高分子的质量比按固体成分换算为水溶性纤维素醚/阴离子性高分子=99.9/0.1~75/25。
9.权利要求1或2所述的固体制剂,其为膜状制剂。
10.改善以下固体制剂中的药物的溶出性的方法:
固体制剂(1),其具备:
含有阳离子性或碱性药物的药物含有部,和
经中间层包被该药物含有部、同时含有阴离子性或酸性高分子、且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层;
上述阳离子性或碱性药物是具有选自伯氨基、仲氨基、叔氨基、和含碱性氮的杂环基中的至少一种碱性基团的药物或它们的盐,
上述药物含有部中的药物的含量为0.001~100质量%,
上述阴离子性或酸性高分子是选自含有羧基的高分子、含有磺酸基的高分子、含有磷酸基的高分子或它们的盐中的至少一种,
上述凝胶形成层中的阴离子性或酸性高分子的含量为5~90质量%,
或
固体制剂(2),其具备:
含有阳离子性或碱性药物的药物含有部,和
包被该药物含有部、同时含有阴离子性或酸性高分子、且吸收水而形成凝胶的凝胶形成层,
上述阳离子性或碱性药物是具有选自伯氨基、仲氨基、叔氨基、和含碱性氮的杂环基中的至少一种碱性基团的药物或它们的盐,
上述药物含有部中的药物的含量为0.001~100质量%,
上述阴离子性或酸性高分子是选自含有羧基的高分子、含有磺酸基的高分子、含有磷酸基的高分子或它们的盐中的至少一种,
上述凝胶形成层中的阴离子性或酸性高分子的含量为5~90质量%,
所述方法是使上述中间层或上述药物含有部含有药学容许的酸成分而改善药物的溶出性的方法,
其中,
作为上述酸成分,使用分子量为1000g/mol以下、且酸解离指数pKa为4.0以下的有机酸,
将上述酸成分的比例设定为:相对于上述阳离子性或碱性药物100质量份为25~2500质量份。
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JP6294400B2 (ja) * | 2016-07-19 | 2018-03-14 | 持田製薬株式会社 | 易服用性固形製剤 |
WO2023286796A1 (ja) * | 2021-07-14 | 2023-01-19 | 富士フイルム株式会社 | 口腔内組成物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1462194A (zh) * | 2001-04-24 | 2003-12-17 | 琳得科株式会社 | 口服给药制剂及口服给药制剂保持体 |
CN1612726A (zh) * | 2001-11-13 | 2005-05-04 | 山之内制药技术股份有限公司 | 可溶的药物缓释系统 |
CN1956708A (zh) * | 2004-03-31 | 2007-05-02 | 琳得科株式会社 | 口服制剂 |
CN1956736A (zh) * | 2004-03-31 | 2007-05-02 | 琳得科株式会社 | 口服制剂 |
US20070196491A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-23 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5766623A (en) * | 1996-03-25 | 1998-06-16 | State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Compactable self-sealing drug delivery agents |
WO2001037815A1 (en) * | 1999-11-22 | 2001-05-31 | Alza Corporation | Osmotic dosage form comprising first and second |
JP2005298471A (ja) * | 2004-03-17 | 2005-10-27 | Lintec Corp | 薬剤の製造方法 |
US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
JP4898113B2 (ja) * | 2004-12-02 | 2012-03-14 | リンテック株式会社 | 経口投与剤 |
US20060280789A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-12-14 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
JP4953673B2 (ja) * | 2006-03-22 | 2012-06-13 | リンテック株式会社 | 経口投与剤 |
JP4860312B2 (ja) * | 2006-03-22 | 2012-01-25 | リンテック株式会社 | 経口投与剤 |
JP5525678B2 (ja) | 2006-08-04 | 2014-06-18 | リンテック株式会社 | 経口投与剤 |
TWI394593B (zh) * | 2007-03-30 | 2013-05-01 | Lintec Corp | Methods of making pharmaceuticals for oral administration |
AU2008238634B2 (en) * | 2007-03-30 | 2013-01-17 | Lintec Corporation | Film-like orally administered medication and manufacturing method therefor |
AU2008305243B2 (en) * | 2007-09-28 | 2013-09-12 | Lintec Corporation | Medicinal preparation for oral administration |
JP5590891B2 (ja) * | 2007-12-06 | 2014-09-17 | リンテック株式会社 | 可食性フィルム |
CN101980702B (zh) * | 2008-03-28 | 2013-01-02 | 琳得科株式会社 | 口服制剂 |
TWI441659B (zh) * | 2008-09-29 | 2014-06-21 | Lintec Corp | Oral administration |
KR20120006983A (ko) * | 2009-03-25 | 2012-01-19 | 린텍 가부시키가이샤 | 고형 제제 |
AU2010228257A1 (en) * | 2009-03-25 | 2011-09-29 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Adhesion preventing composition, solid preparation and method for producing same |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1462194A (zh) * | 2001-04-24 | 2003-12-17 | 琳得科株式会社 | 口服给药制剂及口服给药制剂保持体 |
CN1612726A (zh) * | 2001-11-13 | 2005-05-04 | 山之内制药技术股份有限公司 | 可溶的药物缓释系统 |
CN1956708A (zh) * | 2004-03-31 | 2007-05-02 | 琳得科株式会社 | 口服制剂 |
CN1956736A (zh) * | 2004-03-31 | 2007-05-02 | 琳得科株式会社 | 口服制剂 |
US20070196491A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-23 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
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