CN1956736A - 口服制剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种口服制剂，其具有药物含有层和功能层，且即使药物含有层中所含的甘油量是不会使药物含有层从口服制剂的端部渗出的量，也能够防止药物含有层的开裂或破损。为了实现该目的，本发明使药物含有层含有作为基质的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮。

Description

口服制剂

技术领域

本发明涉及口服制剂。

背景技术

就口服制剂来说，由于药物的苦味或涩味等造成的不舒服感、服药导致的呕气或呕吐、服药排斥等种种原因，服药依从性有时会降低。

例如，当口服制剂为通常剂型的固体制剂(例如，片剂、胶囊制剂等)时，由于难以直接吞咽，因此必须同时服用大量的水，服药依从性有时会降低。特别是对于老年人和幼儿，有时不能吞服固体制剂，常常出现服药依从性的降低。另外，使用固体制剂时，还存在着因误用而堵塞气管的危险及粘附于食道中而形成食道肿瘤的危险。

因此，人们已开发了具有药物含有层和功能层(具有某种功能的层)的口服制剂。作为其具体例子，可以列举具有药物含有层和水溶胀性凝胶形成层，且水溶胀性凝胶形成层被设置于口服制剂最外层的的口服制剂(参见专利文献1)。

专利文献1：国际公开WO02/087622号公报

发明内容

在制造具有药物含有层和功能层的口服制剂的过程中，在使药物含有层和功能层进行层合后，需要将层合体加工成可以进行口服的形状、大小等(例如冲压)的步骤。由于在加工层合体的过程中，药物含有层可能会产生开裂或破损，因此为了赋予药物含有层以适度的柔软性以防止药物含有层的开裂或破损，要在药物含有层中添加甘油、丙二醇、甘油三醋酸酯等增塑剂。

如果药物含有层中所添加的增塑剂量不足(通常为药物含有层的25重量％以下)，则不能充分地防止药物含有层的开裂或破损，因此要在药物含有层中添加足够量(通常超过药物含有层的25重量％)的增塑剂。但是，如果在药物含有层中添加足够量的增塑剂，则药物含有层会从口服制剂的端部渗出。另一方面，如果添加不会使药物含有层从口服制剂的端部渗出的量的增塑剂，则不能防止药物含有层的开裂或破损。

因此，本发明的目的是提供一种口服制剂，该口服制剂具有药物含有层和功能层，即使药物含有层中所含的增塑剂量是不会使药物含有层从口服制剂的端部渗出的量，也能够防止药物含有层的开裂或破损。

为了解决上述问题，本发明提供一种口服制剂，其具有药物含有层和功能层，且上述药物含有层含有作为基质的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮。

通过使药物含有层含有作为基质的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮，即使药物含有层中所含的增塑剂量是不会使药物含有层从口服制剂的端部渗出的量，也能够防止药物含有层的开裂或破损。

在本发明的口服制剂中，优选上述口服制剂为膜状制剂。

当本发明的口服制剂为膜状制剂时，虽然药物含有层易发生开裂或破损，但通过使药物含有层含有作为基质的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮，即使药物含有层中所含的增塑剂量是不会使药物含有层从口服制剂的端部渗出的量，也能够防止药物含有层的开裂或破损。

另外，当本发明的口服制剂为膜状制剂时，由于可以较低地抑制制剂中的含水量，因此与含有大量水的软膏状制剂相比，药物含有层中所含的药物(特别是易水解的药物)的稳定性得到了提高。另外，制剂的操作容易，同时还能谋求包装成本的降低。

另外，当本发明的口服制剂为膜状制剂时，即使增加药物含有层的药物量而使药物含有层的膜强度有所降低，也能通过赋予功能层以成膜性而保持膜状制剂整体的强度。因此，在药物含有层中，可以含有从投入量微小的药物到投入量大的药物的品种广泛的药物、以及易导致膜强度降低的不溶且体积大的药物。

在本发明的口服制剂中，优选上述药物含有层中所含的上述聚乙烯基吡咯烷酮的量为上述药物含有层的30重量％以上，上述药物含有层中所含的增塑剂量为上述药物含有层的2～25重量％。

如果药物含有层中所含的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮及增塑剂的量处于上述范围内，则不但能有效地防止药物含有层的开裂和破损，同时还能有效地防止药物含有层从口服制剂端部渗出。还有，在药物含有层含有增塑剂的情况下，药物含有层中所含的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的上限值是从100重量％中减去药物含有层中所含的药物及增塑剂的最小含量后得到的值。

在本发明的口服制剂中，优选上述功能层是水溶胀性凝胶形成层，上述水溶胀性凝胶形成层被设置于上述口服制剂的最外层。

此处的“最外层”是指口服制剂处于患者等的口腔内时构成口服制剂外面的层。因此，“最外层”当然包含服用前构成口服制剂的外面的层，还包含服用前并不构成口服制剂的外面，但处于患者口腔内时构成口服制剂的外面的层。例如，在进一步设置水溶胀性凝胶形成层之外的其它层作为外层的情况下，当该外层在患者口腔内因唾液等水分而分解或溶解时，水溶胀性凝胶形成层就在患者的口腔内构成了口服制剂的外面，因此水溶胀性凝胶形成层就被设置于口服制剂的最外层。

设置于口服制剂最外层的水溶胀性凝胶形成层在患者的口腔内通过唾液等水分而发生溶胀和凝胶化，口服制剂就变成了具有易于吞服的大小、形状、弹性、粘度等的剂型。由此，患者能够容易地服用口服制剂。另外，由于服用时口服制剂堵塞患者气管的危险性降低，即使患者是老人或婴幼儿时也可以安全地服用。对于唾液少、水溶胀性凝胶形成层不能充分凝胶化的患者，通过同时服用少量水，或服用前预先用水浸泡，可以发挥同样的效果。此时需要的水，与服用片剂、胶囊制剂等固体制剂时所需要的水相比非常少。

另外，设置于口服制剂最外层的水溶胀性凝胶形成层在患者的口腔内通过唾液等水分而发生的凝胶化，可以遮蔽药物含有层中所含的药物的味道(例如苦味、涩味)及气味。

在本发明的口服制剂中，优选上述功能层是水溶胀性凝胶形成层，上述水溶胀性凝胶形成层被直接层合于上述药物含有层上。

如果水溶胀性凝胶形成层被直接层合于药物含有层上，则水溶胀性凝胶形成层凝胶化时，药物含有层中所含的聚乙烯基吡咯烷酮和水溶胀性凝胶形成层中所含的水溶胀性凝胶形成剂发生相互作用。对该相互作用来说，药物含有层中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值越大，其效果就越大，所形成的凝胶强度也越大。即，如果水溶胀性凝胶形成层被直接层合于药物含有层上，则可以形成比水溶胀性凝胶形成层单独凝胶化时凝胶强度更高的凝胶。在本发明的口服制剂中，由于药物含有层中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值为70以上，因此可以形成凝胶强度足够大的凝胶。由此，凝胶对药物味道、气味的遮蔽作用就得到了提高。而且，口服制剂的吞咽容易性得到了提高，服用容易性及安全性就得到了提高。如果药物含有层中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值为90以上，则这些效果就更为显著。

在本发明的口服制剂中，上述水溶胀性凝胶形成层中所含的水溶胀性凝胶形成剂优选为交联聚丙烯酸。

当水溶胀性凝胶形成层中所含的水溶胀性凝胶形成剂为交联聚丙烯酸时，通过与K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的组合使用，可以进一步提高如上所述的凝胶强度、凝胶对药物的味道、气味的遮蔽作用等。另外，还可以进一步提高口服制剂的吞咽容易性，和进一步提高服用容易性及安全性。

通过本发明，可以提供一种口服制剂，该口服制剂具有药物含有层和功能层，即使药物含有层中所含的增塑剂量是不会使药物含有层从口服制剂的端部渗出的量，也能够防止药物含有层的开裂或破损。

附图说明

[图1](a)是表示本发明的口服制剂的一个实施方案的平面图，(b)是表示同一实施方案的截面图。

[图2]是表示本发明另一实施方案的截面图。

[图3]是表示图2所示的口服制剂投送时状态的截面图。

[图4]是表示本发明的口服制剂的另一实施方案的截面图。

[图5]是表示本发明的口服制剂的另一实施方案的截面图。

[图6]是表示本发明的口服制剂的另一实施方案的截面图。

[图7]是表示本发明的口服制剂的另一实施方案的截面图。

符号说明

1a、1b、1c、1d、1e...口服制剂

11a、11b、11c...药物含有层

12a、12b、12c、12d...水溶胀性凝胶形成层(功能层)

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

图1表明了本发明的口服制剂的一个实施方案。

如图1(a)及(b)所示，本实施方案所涉及的口服制剂1a具有药物含有层11a、直接层合于药物含有层11a下侧的水溶胀性凝胶形成层12a和直接层合于药物含有层11a上侧的水溶胀性凝胶形成层12b，处于保持于支持基材2上的状态。

口服制剂1a优选为膜状制剂(片状制剂)。当口服制剂1a为膜状制剂时，由于能够较低地抑制制剂中的水分，因此与含有大量水的软膏状制剂相比，药物含有层11a中所含的药物(特别是易水解的药物)的稳定性得到了提高。另外，制剂的操作容易，同时还能谋求包装成本的降低。

药物含有层11a是含有所应服用的药物的层。

药物含有层11a的厚度可以在可进行口服的范围内进行适当调节。当口服制剂1a为膜装制剂时，药物含有层11a的厚度优选为0.1～1000μm，更优选为10～200μm。如果药物含有层11a的厚度不足0.1μm，则难于进行精度良好的成膜(即，药物含有层11a中的药物含量产生波动)，另一方面，如果药物含有层11a的厚度超过1000μm，则膜硬度提高，难以服用。

药物含有层11a中含有K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮，作为用于使所应服用的药物以预定状态保持于药物含有层11a中的基质。由此，即使药物含有层11a中所含的增塑剂量是不会使药物含有层11a从口服制剂1a的端部渗出的量(通常为药物含有层11a的25重量％以下)，也能够防止药物含有层11a的开裂或破损。虽然口服制剂1a为膜状制剂时易发生药物含有层11a的开裂或破损，但此时也同样能防止药物含有层11a的开裂或破损。

K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮起着赋形剂、稳定剂、粘合剂等作用。

药物含有层11a中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值优选为70以上，更优选为80以上。

K值是指高分子溶液的固有粘度，也称为费肯歇尔K值。

对于K值，可以作为满足下式的K值求算。

lnη_r＝{75K²/(1+1.5KC)+K}×C

[式中，η_r表示相对粘度，C表示溶质浓度(％(w/v))。]

药物含有层11a可以仅含有K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮作为基质，也可以含有其它基质。作为其它基质，例如可以列举结晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、纤维素醋酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素等纤维素及其衍生物或它们的药学可容许盐(例如钠盐)；α淀粉、氧化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、糊精、葡聚糖等淀粉及它们的衍生物；白糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、支链淀粉、黄原胶、环糊精等糖类；木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇等糖醇类；甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸氯化三甲基铵共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯·甲基丙烯酸氯甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸氯乙酯共聚物等丙烯酸衍生物；虫胶；聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基醋酸酯；聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；K值不足70的聚乙烯基吡咯烷酮；醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物；阿拉伯胶、西黄蓍胶等天然胶类；甲壳质、壳聚糖等聚葡糖胺类；明胶、酪蛋白、大豆蛋白等蛋白质；氧化钛；磷酸氢钙；碳酸钙；滑石粉；硬脂酸盐；铝硅酸镁；硅酸镁；硅酸酐等，可以根据添加目的，选择使用其中的1种或2种以上。

作为其它的基质，优选使用羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。由于这些物质的成膜性优异，因此使药物含有层11a形成膜状时是有用的。

药物含有层11a中所含的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的量可以根据其它基质的量进行适当调节，但通常为药物含有层11a的30重量％以上，优选为35重量％以上，更优选为40重量％以上。在K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的含量不足30重量％的情况下，如果药物含有层11a中未含有使药物含有层11a从口服制剂1a的端部渗出的量(通常超过药物含有层11a的25重量％)的增塑剂，则不能防止药物含有层11a的开裂或破损。

药物含有层11a中所含的基质总含量是能够形成药物含有层11a的量，该量可根据基质的种类等进行适当地调节，但通常为药物含有层11a的30重量％以上，优选为60重量％以上，更优选为70重量％以上。如果基质的总含量不足30重量％，则不能充分地形成药物含有层11a。还有，基质总含量的上限值是从100重量％中减去药物含有层11a中所含的药物的最小含量后得到的值(药物含有层11a含有增塑剂时，是从100重量％中减去药物含有层11a中所含的药物及增塑剂的最小含量后得到的值)，可以根据药物的种类、增塑剂的种类等进行适当地设定。例如，当药物的最小含量为药物含有层11a的0.01重量％时，基质的总含量上限值为药物含有层11a的99.99重量％。另外，当药物及增塑剂的最小含量分别为药物含有层11a的0.01重量％及2重量％时，基质的总含量上限值为药物含有层11a的97.99重量％。

为了赋予药物含有层11a以适度的柔软性，使药物含有层11a易于加工和防止药物含有层11a的开裂和破损，药物含有层11a可以含有增塑剂。作为增塑剂，例如可以列举甘油、丙二醇、甘油三醋酸酯、聚乙二醇、山梨糖醇、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖等，可以选择使用其中的1种或2种。药物含有层11a中所含的增塑剂量可根据药物含有层11a中所含的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的量进行适当调节，但通常为药物含有层11a的2～25重量％，优选为4～21重量％，更优选为6～17重量％。如果增塑剂的量超过25重量％，则会导致药物含有层11a从口服制剂1a的端部渗出，另一方面，如果不足2重量％，则不能充分发挥其作为增塑剂作用。

在药物含有层11a含有增塑剂的情况下，药物含有层11a中所含的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮的量为药物含有层11a的30重量％以上，如果药物含有层11a中所含的增塑剂量为药物含有层11a的2～25重量％，则可以有效地防止药物含有层11a的开裂和破损，同时还可有效地防止药物含有层11a从口服制剂1a的端部渗出。

药物含有层11a中所含的药物是应投送给患者等的药物，没有特别限定，只要是可口服的药物即可。作为可口服的药物，例如，作用于中枢神经的药物可列举阿米妥、盐酸阿米替林、三唑苯二氮卓、硝基安定、戊基巴比妥等催眠药，盐酸阿米替林、苯二氮卓、盐酸丙脒嗪、甲噁安定、利眠宁、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等精神调理药物，安坦、左旋多巴等抗帕金森氏药，阿斯匹林、异丙基安替比林、消炎痛、二氯苯胺苯乙酸钠、甲灭酸、链激酶、链道酶、舍雷肽酶、链霉蛋白酶等镇痛药及消炎药，ATP、长春西汀等中枢神经代谢活化药；作用于呼吸器官的药物可列举羟甲司坦、盐酸溴苄环己铵等去痰药，盐酸壬酸甘油酯、苯咪唑嗪、茶碱、硫酸间羟舒喘宁、曲尼司特、盐酸丙卡特罗、富马酸酮替芬等抗喘药；作用于循环系统的药物可列举氨茶碱、洋地黄毒甙、地高辛等强心剂，阿马林、双异丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺、盐酸麦西雷丁等抗心律失常药物，亚硝酸戊酯、盐酸心得舒、二硝酸异山梨醇酯、尼可地尔、丙烯氧心得安、潘生丁、盐酸克冠二氮卓、盐酸硫氮酮、硝化甘油、硝苯吡啶、盐酸戊脉安等防心绞痛药物，胰激肽原酶等末梢血管扩张药物，氨酰心安、卡托普利、盐酸氯压定、酒石酸美托洛尔、类甾醇螺旋内酯、氨苯蝶啶、三氯甲噻嗪、硝苯苄胺啶、盐酸肼苯哒嗪、双氢氯噻嗪、盐酸哌唑嗪、利尿磺胺、盐酸普奈洛尔；恩萘普利、甲基多巴、盐酸柳胺苄心定、利血平等抗高血压药物，安妥明、硫酸葡聚糖、尼可莫尔、戊四烟酯等抗动脉硬化药物；血液及造血用药可以列举卡巴克络磺酸钠、抗血纤溶环酸等止血药，盐酸噻氯匹定、丙酮苄羟香豆素钾等抗血栓形成药，硫酸铁等治疗贫血的药物；作用于消化系统的药物可以列举甘菊环、尿囊素羟铝、甲氰咪胺、盐酸呋喃硝胺、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴匹特等抗溃疡药，哌双咪酮、灭吐灵等止吐剂，番泻叶苷等泻药，消化酶制剂，甘草甜素、肝浸膏制剂等肝病治疗药物；对代谢性疾病起作用的药物可列举优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病药，别嘌呤醇、秋水仙碱等痛风治疗药；眼科领域中的药物可以列举乙酰唑胺；耳鼻科领域中的药物可以列举盐酸地芬尼多、甲磺酸倍他司丁等抗晕眩药；化学疗法药物和抗生素可以列举异烟肼、盐酸乙胺丁醇、氧氟沙星、红霉素硬脂酸酯、氯氨下头孢菌素、诺氟沙星、磷霉素钙、盐酸二甲胺四环素、利福平、罗他霉素等；抗恶性肿瘤药物可以列举环磷酰胺、喃氟啶等；抑制免疫药物可以列举咪唑硫嘌呤等；荷尔蒙类及内分泌治疗药物可以列举黄体激素、唾腺激素、甲巯咪唑、强的松龙、倍他米松、碘塞罗宁、左旋甲状腺素等；活体内活性物质(自体有效物质)可以列举富马酸铁线莲亭、马来酸D-氯苯朴尔敏等抗阻胺药；阿法骨化醇、维生素B12辅酶、烟酸维生素E、甲钴胺等维生素等等，可以根据治疗、预防目的选择使用其中的1种或2种以上。

药物含有层11a中所含的药物量没有特别的限定，可以根据药物的种类进行适当地调节，但通常为药物含有层11a的70重量％以下，优选为40重量％以下，更优选为30重量％以下。如果药物含量超过70重量％，则口服制剂1a为膜状制剂时膜强度会降低。还有，药物含量的下限值可以根据药物含有层11a中所含的药物种类进行适当地设定，通常为0.01重量％左右。

药物含有层11a可以含有从投送量微小到投送量大的种类广泛的药物。此处的投送量微小是指每次投送量为1mg以下，投送量大是指每次投送量为300mg以上。

在口服制剂1a为膜状制剂的情况下，药物含有层11a可以含有从投送量微小到投送量大的种类广泛的药物、易导致膜强度降低的不溶且体积大的药物。这是因为药物含有层11a和水溶胀性凝胶形成层12a及12b是分别形成的层，因而即使药物含有层11a的药物含量增加而使药物含有层11a的膜强度降低，也能通过赋予水溶胀性凝胶形成层12a及12b以成膜性而保证膜状制剂的整体强度。

水溶胀性凝胶形成层12a及12b含有水溶胀性凝胶形成剂，是可通过水分溶胀而形成凝胶的层。

水溶胀性凝胶形成层12a及12b的厚度可以在可以进行口服的范围内进行适当调节，但是在口服制剂1a为膜状制剂的情况下，优选为10～1000μm，更优选为20～500μm。如果水溶胀性凝胶形成层12a及12b的厚度不足10μm，则不能充分地形成凝胶，通过水溶胀性凝胶形成层12a及12b遮蔽药物的味道、气味的作用不足，另一方面，如果水溶胀性凝胶形成层12a及12b的厚度超过1000μm，则投送到患者等的口腔中时，仅通过唾液还不能进行充分地溶胀和形成凝胶，难以服用。

水溶胀性凝胶形成层12a及12b中所含的水溶胀性凝胶形成剂的种类没有特别的限定，只要能通过水而进行溶胀和形成凝胶即可，可以是交联的，也可以是未交联的。

作为水溶胀性凝胶形成剂，例如，可以列举羧基乙烯基聚合物、淀粉及其衍生物、琼脂、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳糖甘露聚糖、纤维素及其衍生物、角叉菜胶(カラゲ一ン)、葡聚糖、黄蓍胶、明胶、果胶、透明质酸、胶凝剂(ジエランガム)、胶原、酪蛋白、黄原胶等，可以选择使用其中的1种或2种以上。

在水溶胀性凝胶形成层12a及12b中所含的水溶胀性凝胶形成剂中，优选交联的羧基乙烯基聚合物，特别优选交联的聚丙烯酸。交联的聚丙烯酸不会对成膜剂的成膜能力带来不良影响，溶胀时可以显示出适当的凝胶强度。另外，交联的聚丙烯酸在凝胶形成时与药物含有层11a中所含的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮产生相互作用，可以形成凝胶强度大的凝胶。

交联可以根据被交联分子的种类用交联剂实施。作为聚丙烯酸的交联剂，例如，可以使用多价金属化合物。作为多价金属化合物的具体例子，可以列举氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、硫酸铝钾(カリミヨウバン)、氯化铁明矾(氯化铁ミヨウバン)、硫酸铝铵、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌等。如果使用其中的三价金属化合物，则聚丙烯酸的交联度高，交联的聚丙烯酸与K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮发生相互作用时，可以形成凝胶强度大的凝胶。

水溶胀性凝胶形成层12a及12b中所含的水溶胀性凝胶形成剂的量可以根据水溶胀性凝胶形成剂的种类等进行适当调节，但优选为水溶胀性凝胶形成层的15～70重量％。

当口服制剂1a为膜状制剂时，水溶胀性凝胶形成层12a及12b有必要形成膜状，在这种情况下，为了提高水溶胀性凝胶形成层12a及12b的成膜性，优选使水溶胀性凝胶形成层12a及12b中含有成膜剂。

成膜剂的种类没有特别的限定，只要具有成膜能力即可。作为成膜剂的具体例子，可以列举聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟烷基纤维素(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素)、烷基纤维素(例如，甲基纤维素、乙基纤维素)、羧烷基纤维素(例如，羧甲基纤维素)、(甲基)丙烯酸及其酯、黄原胶、角叉菜胶、藻酸等。

水溶胀性凝胶形成层12a及12b中所含的成膜剂的量可以根据成膜剂的种类等进行适当地选择，但优选为水溶胀性凝胶形成层12a及12b的30～85重量％。

优选水溶胀性凝胶形成层12a及12b中所含的成膜剂为水溶性的。当成膜剂为水溶性时，水分易浸入水溶胀性凝胶形成层12a及12b中，可以在口腔中迅速达成水溶胀性凝胶形成层12a及12b的溶胀和形成凝胶。

作为水溶性成膜剂，例如可以列举聚乙烯醇；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等羟烷基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、角叉菜胶、藻酸等。

为了赋予水溶胀性凝胶形成层以适度的柔软性，还可以使水溶胀性凝胶形成层12a及12b中含有增塑剂。作为增塑剂，例如可以列举丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖等，可以选择使用其中的1种或2种。

在水溶胀性凝胶形成层12a及12b中，还可以含有用于遮蔽药物味道或气味等的包含在药物含有层11a中的遮蔽剂。通过使水溶胀性凝胶形成层12a及12b中含有遮蔽剂，可以提高通过水溶胀性凝胶形成层12a及12b遮蔽药物味道或气味等的作用。作为遮蔽剂，例如可以列举柠檬酸、酒石酸、富马酸等赋予酸味的物质，糖精、甘草酸、白糖、果糖、甘露醇等甜味剂，薄荷醇、薄荷油、ペパ-ミント、留兰香等清凉剂，天然或合成香料等，可以选择使用其中的1种或2种。

当水溶胀性凝胶形成层12a及12b中含有聚乙烯醇等作为成膜剂时，这些成膜剂还可以起到遮蔽剂的作用。优选使用具有这种遮蔽作用的成膜剂，同样优选使用具有这种遮蔽作用的水溶胀性凝胶形成剂。

在水溶胀性凝胶形成层12a及12b中，还可以含有羟基苯甲酸甲酯及羟基苯甲酸丙酯等防腐剂、食用色淀着色剂等着色剂等。

由于在水溶胀性凝胶形成层12a及12b中混入添加剂通常使水溶胀性凝胶形成层12a及12b的强度降低，因此水分更易于浸入水溶胀性凝胶形成层12a及12b中，通过浸入水溶胀性凝胶形成层12a及12b的水分使水溶胀性凝胶形成剂溶胀并形成凝胶变得到更容易。

如图1(a)及(b)所示，口服制剂1a，在药物含有层11a的下侧和上侧分别层合了水溶胀性凝胶形成层12a及12b。因此，如果口服制剂1a被投送到患者的口腔内，水溶胀性凝胶形成层12a及12b就会通过唾液等水分进行溶胀和形成凝胶，从而形成药物含有层11a被凝胶覆盖的状态，使药物含有层11a中所含的药物的味道或气味得到遮蔽。特别是如图1(a)及(b)所示，由于在口服制剂1a中，药物含有层11a的下侧全部及上侧全部分别层合了水溶胀性凝胶形成层12a及12b，因此形成了药物含有层11a基本上完全被凝胶覆盖的状态，使药物含有层11a中所含的药物的味道或气味得到了有效地遮蔽。

如图1(a)及(b)所示，在口服制剂1a中，水溶胀性凝胶形成层12a及12b被设置于口服制剂1a的最外层。因此，如果水溶胀性凝胶形成层12a及12b进行凝胶化，口服制剂1a就变成了具有易于吞服的大小、形状、弹性、粘度等的剂型。由此，患者能够容易地服用口服制剂1a。另外，由于服用时，口服制剂1a堵塞患者气管的危险性减小，即使患者是老人或婴幼儿时也可以安全地服用。对于唾液少、水溶胀性凝胶形成层12a及12b不能充分凝胶化的患者，通过同时服用少量水，或服用前预先用水浸泡，可以发挥同样的效果。此时需要的水，与服用片剂、胶囊制剂等固体制剂时所需要的水相比极少。

如图1(a)及(b)所示，口服制剂1a中，水溶胀性凝胶形成层12a及12b被直接层合于药物含有层11a上。通过使口服制剂1a具有这种结构，由水溶胀性凝胶形成层12a及12b的凝胶化所形成的凝胶强度，(1)如果药物含有层11a中所含的聚乙烯基吡咯烷酮的K值为70以上，特别是90以上，则会显著增大；(2)与水溶胀性凝胶形成层12a及12b中所含的聚丙烯酸的交联剂为二价金属化合物相比，使用三价金属化合物时会显著增大；(3)由于药物含有层11a中所含的聚乙烯基吡咯烷酮和水溶胀性凝胶形成层12a及12b中所含的水溶胀性凝胶形成剂的相互作用，与单独存在水溶胀性凝胶形成层12a及12b时相比会有显著提高。由于这种凝胶强度的提高，可以进一提高凝胶遮蔽药物的味道或气味等的作用，同时还进一步提高了口服制剂1a吞咽容易性，从而进一步提高了服用容易性及安全性。

口服制剂1a，例如可按照下述的第一种方法及第二种方法进行制造。

[第一种方法]

在塑料膜、厚纸等支持基材2上侧，用添加水溶胀性凝胶形成剂及成膜剂后形成的悬浮液(溶剂例如为精制水)进行涂布、喷雾等后，使之干燥而形成水溶胀性凝胶形成层12b。接着，在水溶胀性凝胶形成层12b的上侧，用添加药物、赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂后所形成的悬浮液(溶剂例如为乙醇)进行涂布、喷雾等，并使其干燥，形成药物含有层11a。然后，在药物含有层11a的上侧，用添加水溶胀性凝胶形成剂及成膜剂后形成的悬浮液进行涂布、喷雾等后，使之干燥而形成水溶胀性凝胶形成层12a。如此依次层合水溶胀性凝胶形成层12b、药物含有层11a及水溶胀性凝胶形成层12a，制造层合体，通过将该层合体冲压成圆形，可制造口服制剂1a。此时，即使药物含有层11a中所含的甘油量是不会使药物含有层11a从口服制剂1a端部渗出的量，也不会出现药物含有层11a的开裂和破损。在本实施方案中，上述层合体可以冲压成圆形，也可以冲压成椭圆形、多边形等任意的形状。

[第二种方法]

在塑料膜、厚纸等支持基材2的上侧形成水溶胀性凝胶形成层12b，在水溶胀性凝胶形成层12b的上侧形成药物含有层11a，依次层合水溶胀性凝胶形成层12b及药物含有层11a来制造中间体。同样，在支持基材2的上侧层合水溶胀性凝胶形成层12a及药物含有层11a来制造中间体。然后，使两种中间体的药物含有层11a相互热熔结。如此依次层合水溶胀性凝胶形成层12b、药物含有层11a及水溶胀性凝胶形成层12a，制造层合体，通过将该层合体冲压成圆形，可制造口服制剂1a。此时，即使药物含有层11a中所含的甘油量是不会使药物含有层11a从口服制剂1a端部渗出的量，也不会出现药物含有层11a的开裂和破损。还有，由于两种中间体的药物含有层11a中所含的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮是热塑性高分子，因此药物含有层11a可以相互热熔结。在本实施方案中，上述层合体可以冲压成圆形，也可以冲压成椭圆形、多边形等任意的形状。

虽然口服制剂1a所具有的功能层是水溶胀性凝胶形成层，但本发明的口服制剂所具有的功能层的种类并不局限于水溶胀性凝胶形成层。

作为水溶胀性凝胶形成层以外的功能层，可以列举设置于层间(例如，药物含有层和水溶胀性凝胶形成层之间、药物含有层和药物含有层之间、水溶胀性凝胶形成层或药物含有层和支持基材之间)的粘接剂层。

粘接剂层中所含的粘接剂没有特别的限定，只要是药学可容许的粘接剂即可，作为以含有溶剂的状态使用而显示粘接性的粘接剂，例如可以列举羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠等聚丙烯酸或其药学上容许的无毒盐、丙烯酸共聚物或其药学上容许的盐、羧甲基纤维素及其钠盐等亲水性纤维素衍生物、支链淀粉、聚烯吡酮、梧桐胶、果胶、黄原胶、黄蓍胶、藻酸、阿拉伯胶、酸性多糖类或其衍生物或其药学上容许的盐等，作为通过加热而显示粘接性(即，可热熔结)的粘接剂，例如可以列举醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯烷酮等均聚物，醋酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物等。

作为其它功能层，可以列举用于调节膜厚度的层。当本发明的口服制剂为膜状制剂时，设置这种层来增加膜厚，可以改善本发明的口服制剂的操作容易性。

对于口服制剂1a，虽然水溶胀性凝胶形成层被直接层合于药物含有层上，但水溶胀性凝胶形成层也可以通过其它功能层(中间层)而层合在药物含有层上。

对口服制剂1a，虽然药物含有层的上侧及下侧分别具有一个水溶胀性凝胶形成层，但本发明的口服制剂所具有的功能层数量并没有特别的限定。

本发明的口服制剂具有一个功能层时的一个实施方案示于图2。如图2所示，口服制剂1b具有药物含有层11a和直接层合在药物含有层11a下侧的水溶胀性凝胶形成层12a。如图3所示，在投送口服制剂1b时，通过弯曲口服制剂1b，可以用水溶胀性凝胶形成层12a覆盖药物含有层11a的上侧及下侧，因此可以获得与药物含有层11a的上侧及下侧分别层合了水溶胀性凝胶形成层12a及12b的口服制剂1a相同的效果。

本发明的口服制剂具有层合于药物含有层上侧的多个功能层和层合于药物含有层下侧的多个功能层时的一个实施方案示于图4。如图4所示，口服制剂1c具有药物含有层11a、直接层合于药物含有层11a下侧的水溶胀性凝胶形成层12a、通过中间层13a层合于水溶胀性凝胶形成层12a下侧的水溶胀性凝胶形成层12c、直接层合于药物含有层11a上侧的水溶胀性凝胶形成层12b、和介由中间层13b层合于水溶胀性凝胶形成层12b上侧的水溶胀性凝胶形成层12d。在口服制剂1c中，直接层合于药物含有层11a上的水溶胀性凝胶形成层12a及12b主要涉及对药物含有层11a中所含药物的味道、气味等的遮蔽，被设置于口服制剂1c最外层的水溶胀性凝胶形成层12c及12d主要涉及口服制剂1c的吞咽容易性、服用容易性及安全性。

如图5所示，口服制剂1a中还可以由横向并列形成的药物含有层11a’及11a”来形成一个药物含有层11a。

口服制剂1a具有一个药物含有层，但对本发明的口服制剂所具有的药物含有层的数目没有限定。

当本发明的口服制剂具有多个药物含有层时，药物含有层可以相互直接或介由中间层进行层合。

本发明的口服制剂具有2个药物含有层时的一个实施方案示于图6。如图6所示，口服制剂1d具有介由中间层13a层合的2个药物含有层11a及11b、直接层合于药物含有层11a下侧的水溶胀性凝胶形成层12a、直接层合于药物含有层11b上侧的水溶胀性凝胶形成层12b。

本发明的口服制剂含有3个药物含有层时的一个实施方案示于图7。如图7所示，口服制剂1e含有介由中间层13a及13b进行层合的3个药物含有层11a、11b及11c、直接层合于位于最下侧的药物含有层11a下侧的水溶胀性凝胶形成层12a、直接层合于位于最上侧的药物含有层11c上侧的水溶胀性凝胶形成层12b。

虽然口服制剂1a是由多个层进行扁平状层合而形成的层状药剂，但本发明的口服制剂可以是任意形状，只要是层状即可，例如还可以是使扁平状制剂进行折叠而形成的形状(参见图3)。

口服制剂1a具有保持于支持基材2上的状态，但也可以是从支持基材2剥离下来的状态。另外，虽然支持基材2上保持的口服制剂1a的个数为6个(参见图1)，但支持基材2上保持的口服制剂1a的个数并没有特别的限定。

实施例

以下，通过制造例及试验例对本发明进行更详细地说明。

[制造例1]层合体的制造

(1)水溶胀性凝胶形成层形成液(涂布液A)的制备

制备组成如以下表1所示的、用于形成水溶胀性凝胶形成层的涂布液A。即，取140g精制水，在其中添加1g硫酸铝钾，搅拌约10分钟使其完全溶解。然后，一边搅拌一边缓慢添加6g聚丙烯酸(カ-ボポ-ル974P(BFグツドリツチ))，搅拌约1小时使其完全溶解。然后，一边搅拌一边缓慢添加17g聚乙烯醇(ゴ-セノ-ルEG-05T(日本合成化学))，一边加热到70℃，一边搅拌约1小时，使其完全溶解。接着添加2g甘油(关东化学)，搅拌约5分钟。

另外，通过硫酸铝钾电离生成的铝离子使聚丙烯酸交联，交联的聚丙烯酸起着水溶胀性凝胶形成剂的作用，聚乙烯醇起着成膜剂的作用。

[表1]

	配方G-1
		聚乙烯醇	17g
聚丙烯酸	6g
		硫酸铝钾	1g
甘油	2g

精制水

140g

(2)水溶胀性凝胶形成层的形成

将涂布液A进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成30g/m²的干燥涂布量的上胶机，将其延展涂布于聚对苯二甲酸乙二醇酯膜(リンテツク株式会社制，制品名：SP-PET3801)的有机硅树脂剥离处理面的反向面上，在80℃下干燥约10分钟，形成水溶胀性凝胶形成层。

(3)药物含有层形成液(涂布液B)的制备

制备用于形成药物含有层的、具有以下表2所示组成的涂布液B。即，取乙醇17g或50g，在其中添加7g胃溃疡药法莫替丁及0.2g氧化钛，用均化器进行充分分散，然后一边搅拌一边在其中缓慢添加15g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP K-30或PVP K-90(均为ISP日本制造))及3g或8g甘油(关东化学)，搅拌约20分钟使其完全溶解。另外，PVPK-30的K值为30，PVP-90的K值为90。

[表2]

	配方D-1	配方D-2	配方D-3
				法莫替丁	7g	7g	7g
PVP K-30	15g	15g	-
				PVP K-90	-	-	15g
氧化钛	0.2g	0.2g	0.2g
				甘油	3g	8g	3g
乙醇	17g	17g	50g

(4)药物含有层的形成

将涂布液B进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成70g/m²的干燥涂布量的上胶机，将其延展涂布于上述水溶胀性凝胶形成层上，在80℃下干燥约15分钟，形成药物含有层。另外，当使用配方D-1形成药物含有层时，药物含有层中所含的法莫替丁、PVP-30及甘油量分别为药物含有层的约28重量％、约60重量％和约12重量％。另外，当使用配方D-2形成药物含有层时，药物含有层中所含的法莫替丁、PVP-30及甘油量分别为药物含有层的约23重量％、约50重量％和约26重量％。当使用配方D-3形成药物含有层时，药物含有层中所含的法莫替丁、PVP-90及甘油量分别为药物含有层的约28重量％、约60重量％和约12重量％。

由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层和药物含有层的中间体。而且可以按与上述同样的方式制造其它中间体。

(5)通过热熔结制造口服制剂

接着在100℃、1kgf/cm²、2秒的条件下，使中间体的药物含有层进行相互热熔结。

由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、药物含有层及水溶胀性凝胶形成层的层合体。

[试验例1]

使用配方G-1作为涂布液A，使用配方D-1作为涂布液B，按制造例1制造层合体(比较制品)。另外，使用配方G-1作为涂布液A，使用配方D-3作为涂布液B，按制造例1制造层合体(本发明制品)。将层合体冲压成直径15mm的圆形，从而制成口服制剂，使随机抽取的10名受试者不用水服用该制剂，按照以下5个等级的评价标准评价凝胶化能力及对药物味道的遮蔽能力。

[凝胶化能力及遮蔽能力的评价标准]

1...本发明制品比比较制品差

2...本发明制品比比较制品稍差

3...本发明制品比比较制品没有差别

4...本发明制品比比较制品稍好

5...本发明制品比比较制品好

[表3]

评价项目	受试者
												1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	平均
	凝胶化能力	5	4	5	5	4	5	5	5	5	5												4.8
遮蔽能力												4	5	4	5	4	5	5	4	5	4	4.5

如表3所示，与比较制品相比，本发明制品的凝胶化能力及对药物味道的遮蔽能力是优异的。

[试验例2]有关开裂、破损发生率的评价试验

使用配方G-1作为涂布液A，使用配方D-1作为涂布液B，按制造例1制造层合体(比较制品1)。另外，使用配方G-1作为涂布液A，使用配方D-2作为涂布液B，按制造例1制造层合体(比较制品2)。再使用配方G-1作为涂布液A，使用配方D-3作为涂布液B，按制造例1制造层合体(本发明制品)。用冲压机对各层合体冲压10次，测定药物含有层的开裂、破损发生率。结果是，比较制品1的开裂、破损发生率为40％，比较制品2的开裂、破损发生率为0％，本发明制品1的开裂、破损发生率为0％。

[试验例3]有关贮存时药物含有层渗出的评价试验

同试验例2一样制造比较制品1、比较制品2及本发明制品并用铝袋分别包装后，确认在50℃的干燥条件下保存1个月时药物含有层是否发生渗出。结果是，比较制品1的渗出发生率为0％，比较制品2的渗出发生率为100％，本发明制品的渗出发生率为0％。

如试验例2及3的结果所示，作为药物含有层中所含的甘油量为药物含有层不发生渗出的量的比较制品1，虽然其药物含有层不发生渗出，但药物含有层出现了开裂、破损。另一方面，作为药物含有层中所含的甘油量为药物含有层发生渗出的量的比较制品2，虽然其药物含有层不发生开裂、破损，但药物含有层出现了渗出。与此相对，对于本发明制品来说，虽然药物含有层中所含的甘油量为药物含有层不发生渗出的量，但其药物含有层不发生渗出的同时，药物含有层也未出现开裂、破损。

根据本发明，可以提供一种口服制剂，其具有药物含有层和功能层，且即使药物含有层中所含的增塑剂量是不会使药物含有层从口服制剂的端部渗出的量，也能够防止药物含有层的开裂或破损。

Claims (6)

1、口服制剂，其具有药物含有层和功能层，且上述药物含有层含有作为基质的K值为70以上的聚乙烯基吡咯烷酮。

2、权利要求1所述的口服制剂，其中上述口服制剂为膜状制剂。

3、权利要求1或2所述的口服制剂，其中上述药物含有层中所含的上述聚乙烯基吡咯烷酮的量为上述药物含有层的30重量％以上，上述药物含有层中所含的增塑剂量为上述药物含有层的2～25重量％。

4、权利要求1～3中任一项所述的口服制剂，其中上述功能层是水溶胀性凝胶形成层，上述水溶胀性凝胶形成层被设置于上述口服制剂的最外层。

5、权利要求1～4中任一项所述的口服制剂，其中上述功能层是水溶胀性凝胶形成层，上述水溶胀性凝胶形成层被直接层合于上述药物含有层上。

6、权利要求5所述的口服制剂，其中上述水溶胀性凝胶形成层中所含的水溶胀性凝胶形成剂是交联聚丙烯酸。

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