EP0283474A1 - Verfahren zur herstellung einer darreichungs- und dosierungsform für arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder andere wirkstoffe - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer darreichungs- und dosierungsform für arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder andere wirkstoffe

Info

Publication number
EP0283474A1
EP0283474A1 EP86906303A EP86906303A EP0283474A1 EP 0283474 A1 EP0283474 A1 EP 0283474A1 EP 86906303 A EP86906303 A EP 86906303A EP 86906303 A EP86906303 A EP 86906303A EP 0283474 A1 EP0283474 A1 EP 0283474A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
carrier film
coating
composition
active
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP86906303A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Desitin Arzneimittel GmbH
Original Assignee
Desitin Arzneimittel GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Desitin Arzneimittel GmbH filed Critical Desitin Arzneimittel GmbH
Publication of EP0283474A1 publication Critical patent/EP0283474A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Definitions

  • Medicines can be administered orally in the form of powders, drips or juices.
  • dosage forms such as tablets, coated tablets or capsules are generally preferred by the manufacturer.
  • Reagents and other active ingredients e.g. Sweeteners or flavorings are often tableted for precise dosed use.
  • the manufacturing technology for tablets, coated tablets, capsules and the like is largely mature, but a number of system-related disadvantages cannot be overlooked.
  • film formers which are preferably water-soluble compounds such as methyl and ethyl cellulose, but especially hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose or methyl hydroxypropyl cellulose.
  • the films can also contain fillers and release agents.
  • the active substance-containing films obtained in this way can also be divided into individual sections for perforation.
  • the invention is based on the object to provide a "two-dimensional" dosage and dosage form which does not have the disadvantages mentioned, can be easily manufactured and can be adapted with great flexibility to the requirements of the market and various active ingredients.
  • the invention relates to a method for producing a dosage and dosage form for active pharmaceutical ingredients, reagents or other active ingredients in the form of a film with an active ingredient-containing coating, which is characterized in that
  • a) produces a water-soluble carrier film from an aqueous composition based on starches, gelatins, glycerol and / or sorbitol and, if appropriate, natural and / or synthetic resins and / or gums,
  • a carrier film can be used for a wide variety of active ingredients and can therefore be economically produced in large quantities
  • the active ingredient-containing layer can be very thin in the case of highly effective medicinal products, since the carrier material ensures sufficient mechanical strength,
  • the active ingredient-containing coating can be applied with a constant layer thickness, so that the required tolerances can be maintained,
  • the carrier can be printed with various information on the front and in particular on the back using physiologically compatible printing inks,
  • the dose units can be flexibly designed by appropriate pre-division, for example perforation, so that only one product has to be produced for different dosages (for example for adults and children); if necessary, the pre-division can only be carried out in the pharmacy or in the hospital according to medical information.
  • the invention according to the invention also has the advantage of the extremely small space requirement in common. Instead of folding boxes, it is therefore possible, for example, to use bags or pouches made of plastic film or plastic-coated paper, into which the product is sealed, similar to moist refreshing tissues.
  • the carrier film is produced in a manner known per se using a continuously operating film machine on a roll basis.
  • the coating process for the production of the carrier film works on the roll principle, i.e. the water-containing composition for the carrier film is applied by means of rollers and a doctor blade and spread out into thin sheets, pre-dried on the roller and then dried to the desired final moisture in the main drying cycle.
  • the end product obtained is so strong and elastic that it can be wound on rolls and can be stored if the residual moisture is not too high (risk of mold formation).
  • the film width can be as desired and is advantageously tailored to the width of the coating machine. However, it is advisable to match the two widths to one another already during manufacture. It is also technically possible to carry out the film production and the coating one after the other on the same system, as a result of which the economy can be increased significantly.
  • the composition used is pumped at the desired temperature, viscosity and homogeneity.
  • the film is then dried in a heat tunnel.
  • the carrier film obtained in this way represents the indifferent carrier for later coating with different coating compositions.
  • a physiologically harmless composition is used to produce the water-soluble carrier film.
  • the “water solubility” should be defined in such a way that the film is produced from an aqueous composition and that the finished film later dissolves or swells in water or in the gastric juice environment when it is used.
  • Gelatins and starches are particularly suitable film formers.
  • PVP poly-N-vinylpyrrolidone
  • PVA polyvinyl alcohol
  • Water-soluble acrylic resin dispersions can also be used.
  • Suitable plasticizers are in particular polyfunctional alcohols such as glycerol and sorbitol (Karion).
  • the components are mixed cold with water in a suitable manner and processed into a spreadable slime with gentle heating and constant stirring.
  • the stirring in of air must be avoided as far as possible in order to obtain a clear, possibly slightly opalescent mass.
  • the thickness of the carrier film is preferably between approximately 50 and 250 ⁇ m. It is largely controllable.
  • the properties of the carrier film can also be greatly influenced qualitatively by a corresponding combination of the film formers and plasticizers.
  • the carrier film should have a thickness that is as uniform as possible (preferably, for example, 100 ⁇ m), be slightly elastic and bendable without breaking.
  • the proportion of starch should be sufficiently high so that moisture is absorbed when the coating composition is applied, without the surface sticking or the entire film softening.
  • Water soluble natural and / or synthetic resins e.g. Acrylic resins and Gu me are also suitable. Possibly. other common substances can be added to the mass, e.g. Preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, inert soluble or insoluble fillers, sugar or other sweeteners, other polyols, waxes or dyes.
  • the possibility of front and back printing on the carrier film is a particular advantage of the dosage form according to the invention.
  • the labeling, information about the ingredients and dosage information can be printed. If necessary, even Print the entire contents of a leaflet on the back, with the result that a separate leaflet, which is also often lost, becomes superfluous.
  • the entire administration schedule can be applied in such a way that simple intake control is ensured.
  • Physiologically compatible colors food colors
  • aqueous composition which is physiologically inert and whose individual components are suitable for pharmaceuticals or foods is used for the active substance-containing coating composition. What is important is the mutual physical-chemical affinity and compatibility between coating composition and carrier film, which is always particularly good when the components used are the same or have very similar properties. Taking into account the added active ingredient, the formulation of the coating composition accordingly corresponds to that mentioned above for the carrier film, the exact adjustment to the solids content and viscosity being carried out by means of indifferent source and fillers.
  • the mass thus once contains polymeric film formers, preferably gelatin and swelling or soluble starches and, if appropriate, celluloses or hemicelluloses.
  • Plasticizers are also added, in particular polyhydric alcohols such as glycerol or sorbitol.
  • polymeric swelling agents are used, preferably alginates, pectins, chitins, lecithins or polyethylene glycols. These latter substances can also serve as adhesion promoters.
  • water-soluble synthetic or natural resins or gum or gum arabic can also be added in order to improve the adhesion of the coating to the carrier material.
  • preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, colorants (food colors), pigments such as titanium dioxide or flavoring and sweetening agents can be added.
  • Coating compositions with a water content of approximately 50% and a viscosity of approximately 30 to 10,000 cPs have proven to be particularly suitable.
  • the formulation and preparation is similar to that of a drug juice in which the active ingredient or combination of active ingredients is dissolved or evenly dispersed.
  • the coating composition must have sufficient homogeneity and galenical stability so that a uniform active ingredient content of the finished coating is ensured.
  • the active ingredient is dissolved or dispersed in this matrix. If a dispersion is used, the active ingredient must be extremely finely divided for uniform distribution.
  • the average particle size is preferably in the range from about 1 to 20 ⁇ m.
  • the dosage form according to the invention is particularly suitable for medicaments which are administered in low doses, i.e. in which the single dose for oral administration is between 0 mg (placebo) and about 20 mg.
  • Suitable active pharmaceutical ingredients can be found in all areas of oral therapy; to be highlighted include Analeptics, antibiotics, antidiabetics, antiemetics, anti- epileptics, antihypertensives, corticoids, geriatrics, hypnotics, cardiacs, hypostatics and bioactive substances.
  • the coating composition is normally applied to one side of the carrier film, but double-sided coating is also possible, in particular with two different active ingredients.
  • Each coating can contain one or more active pharmaceutical ingredients. If, when using several active ingredients, these are not readily compatible with one another and can be contained in a coating composition, it is possible with the dosage form according to the invention to apply the coating in several layers of different composition and thereby to separate the active ingredients from one another separate, if necessary an active ingredient-free intermediate layer can be provided.
  • a further protective layer over the active substance-containing layer, which protects the active substance (s) against contact with the atmosphere and / or against light. In these cases, the protective layer must accordingly be impermeable to air and moisture and / or impermeable to light by adding appropriate dyes or pigments.
  • the active substance release after administration of the medicament can be controlled by an appropriate structure of the coating.
  • an active substance layer between at least two further layers, which control the active substance absorption in the gastrointestinal tract in a manner known per se.
  • the active ingredient layer can e.g. be arranged between two acid-insoluble layers, so that the stomach is passed through during administration and absorption occurs only in the intestinal tract.
  • different active substances can be applied to the carrier film in different layers one above the other, so that the absorption takes place successively and / or with a delay.
  • the carrier material is coated with the active substance-containing coating composition by means of a roller application method.
  • This method which is particularly suitable for quantitative coating, works according to a method similar to gravure printing, which is referred to as "battery engraving".
  • Machines suitable for this purpose are on the market (Pagendarm, Hamburg) and allow order weights of up to 80 g / m 2 at web speeds of several 100 m / min.
  • the reproducible weight constancy for 20 g / m 2 is only +/- 2.5% for 1 g / m 2 and for about +/- 10% over the entire area.
  • the coating composition is applied continuously via rollers with a special fine engraving, the engraved grooves preferably forming an angle of 30 to 60, in particular 45, to the running direction of the carrier film.
  • 27 to 80 grooves / cm can be etched into the rollers.
  • the engraving can take up a defined amount of the coating material and then pass it on to the carrier film.
  • the coating quantities can be set very precisely by varying the advance speed, the running direction and the engraving, and by indirect application via a further speed-variable roller.
  • a two-sided coating often offers advantages, since problems caused by discarding the carrier material and by different hygroscopicity are compensated for. Multiple and also stripe coatings, even printed image coatings, are possible and offer great variability in the processing of incompatible active ingredients.
  • Another suitable application method corresponds to the coating of paper or foils.
  • Raw papers are improved in that they are coated on one or both sides with coating materials.
  • the aqueous coating compositions are first passed to a rolling mill, which they take up by means of a rotating roller, wiped to a defined layer thickness with a doctor blade at a certain distance, whereupon the roller dispenses the coating composition onto the carrier.
  • the carrier film which can be 0.30 to 7.50 m wide, then runs through one Drying tunnel and is then wound up on rolls. This process can be repeated in one or more steps on one or two sides, and an already coated surface can also be coated again.
  • the weight of the carrier material increases by that of the dry matter.
  • the accuracy of the application process using this doctor blade process is reproducible at +/- 5%. It depends on the respective layer thickness, which can vary between 4 and 40 g / m 2 . Within the individual productions, a weight tolerance of less than +/- 1% per unit area can be achieved.
  • each coating possibly going through a drying station beforehand.
  • This can consist, for example, of a tempered pair of rollers and a drying tunnel which can be controlled in sections. After the last coating process, the coated material is wound up on rolls,
  • the active substance-coated carrier film is then pre-divided into dose units, which can be separated like stamps.
  • This pre-division will normally take place at the pharmaceutical manufacturer, but it is also conceivable to deliver the coated material to hospitals or pharmacies, for example, where the pre-division can then be carried out depending on the dose or also individually according to the doctor's prescription.
  • the pre-division takes place in a particularly simple manner by perforation or punching, it being possible to combine this step with the printing on the carrier material. In many cases, however, it becomes cheaper be to carry out the printing of the carrier material before the coating.
  • the coated carrier material Before or better after the active ingredient-containing coating has been divided into dose units, the coated carrier material is cut into ready-to-use sections which contain a certain number of dose units. It is also conceivable to cut the material on rolls into narrow strips. The individual dose units can then be separated from such a single roll in a manner similar to individual stamps.
  • the invention has essentially been described above in connection with medicaments, but is in no way limited to this.
  • dosage forms for chemical reagents, flavorings and the like can also be produced in the same way.
  • the viscosity of the slime-like composition was approximately 3000 cPs at 50 ° C. With the help of the coating process, the mass was processed into a film which, after drying, still contained 9.3% residual water.
  • the coating composition was produced in accordance with the following recipe:
  • the viscosity of the slime-like composition was between 4,000 and 10,000 cPs, depending on the temperature and the active ingredient.
  • the gelatin was first dissolved in a sufficient amount of water. For this purpose, water from 90 to 95 ° C was placed in that the gelatin was added with stirring. In a separate batch, the active ingredient was dissolved in water together with the glycerol. Finally, the potato starch was stirred at 50 to 60 ° C. with stirring in a sufficient amount of water. The gelatin solution and the potato starch suspension were combined and the active ingredient suspension was slowly stirred into the mixture, air pockets being avoided. The temperature was kept at 55 to 60 ° C. Finally, the desired water content was adjusted by adding more water.
  • the coating composition was applied to the carrier film by means of battery engraving with a wet coating weight of 55 g / m 2 . After drying, the coating weight was 23 g / m 2, corresponding to an active ingredient content of 5 g / m 2 .
  • the drug-coated film was then perforated like a box, so that the individual sections had an area of 5 cm 2 with dimensions of 2 ⁇ 2.5 cm. Such a section contained 2.5 mg of active ingredient.
  • a dosage form was obtained which swells and melts rapidly in the mouth when taken orally and is accordingly easy to swallow.

Description

Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs- und Dosierungsform für Arzneimittel- Wirkstoffe, Reagentien oder andere Wirkstoffe
Arzneimittel können in Form von Pulvern, Tropflosungen oder Säften oral verabreicht werden. Da bei diesen Abgabeformen eine genaue Dosierung jedoch schwierig ist, werden vom Hersteller dosierte Applikationsformen wie Tabletten, Dragees oder Kapseln generell bevorzugt. Auch Reagentien und andere Wirkstoffe, z.B. Süßstoffe oder Aromastoffe, werden für eine genaue dosierte Anwendung häufig tablettiert. Die Herstellungs¬ technik für Tabletten, Dragees, Kapseln und dergleichen ist zwar weitgehend ausgereift, doch sind eine Reihe von system- bedingten Nachteilen nicht zu übersehen.
Für niedrig dosierte Wirkstoffe muß ein großer Anteil an Hilfsstoffen zugesetzt werden, um zu einer handhabbaren Größe der Einzeldosis zu gelangen. Weiterhin ist eine genaue Kennzeichnung einzelner Tabletten oder Dragees praktisch nicht möglich. Es haben sich deshalb Durchdrück¬ packungen durchgesetzt, welche eine Mehrzahl von Tablet¬ ten, Dragees oder auch Kapseln enthalten und welche mit den notwendigen Informationen, insbesondere dem Namen des Präparates bedruckt sind. Die Herstellung solcher Verpackungen erfordert naturgemäß einen zusätzlichen Arbeitsgang und es werden Umverpackungen in Form von Faltschachteln benötigt, welche ein beträchtliches Leervolumen aufweisen und dadurch zusätzlich Lagerraum,. beanspruchen. Ein besonders gravierender Nachteil von Dragees und Kapseln besteht darin, daß eine Zerteilung praktisch unmöglich ist, die kleinste Dosis somit vorgegeben ist. Auch bei Tabletten ist eine genaue Zerteilung schwierig, lediglich größere Tabletten mit einer Kerbe als Sollbruchstelle lassen sich allenfalls teilen, wobei häufig ungleichgroße Bruchstücke entstehen. Es sind bereits Versuche zur Schaffung einer neuen Dar¬ reichungsform für die orale Verabreichung von Arznei¬ mitteln bekannt geworden, welche aus Wirkstoffhaltigen Folien bestehen. Gemäß der BE-PS 637 363 wird ein papierar- tiges Trägermaterial aus unlöslichen Zellulosefasern mit einer Wirkstofflösung getränkt bzw. durch Auftragen oder -streuen beschichtet und eine Dosierung durch Perforation der Trägerfolie nach Art eines Briefmarkenbogens erreicht. Die Wirkstoff osierung ist dabei zwangsläufig äußerst ungenau. Aus den DE-OS 24 32 925 und 24 49 865 ist es bekannt, Arzneimittelwirkstoffe in Folienbildner einzuar¬ beiten, bei denen es sich vorzugsweise um wasserlösliche Verbindungen wie Methyl- und Ethylzellulose, insbesondere aber Hydroxypropylzellulose , Hydroxyethylzellulose oder Methylhydroxypropylzellulose handelt. Daneben können die Folien Füllstoffe und Trennmittel enthalten. Auch die so erhaltenen wirkstoffhaltigen Folien lassen sich zur Dosie¬ rung durch Perforation in einzelne Abschnitte aufteilen.
Diese Vorschläge haben keinen Eingang in die Praxis gefunden und in dem neuesten Lehrbuch der "Arzneiformenl¬ ehre" von P.H. List, 4. Auflage, Stuttgart, 1985, finden sie keine Erwähnung. Dies beruht ersichtlich darauf, daß die bislang bekanntgewordenen Vorschläge es nicht ermögli- chen, die geforderte Gewichtskonstanz und gleichmäßige Wirkstoffverteilung zu erreichen, welche heute gefordert werden. Die Phar akopoea Europae setzt zum Beispiel Ma߬ stäbe für die Gleichförmigkeit des Gewichtes einzeldosier¬ ter Arzneiformen, wobei diese dem jeweiligen Durchschnitts- gewicht entsprechend nach höchstzulässigen Abweichungen in % gestaffelt sind. Die Forderung liegt im allgemeinen bei +/- 5 bis max. 10%. Entsprechende Werte für feste Arzneiformen bestehen auch hinsichtlich anderer Parameter wie Zerfallzeit und Lösungsgeschwindigkeit. Die oben erwähnten Vorschläge des Standes der Technik führen zu Produkten ungenügender Akzeptanz durch die Patienten (z.B. lassen sich Papierabschnitte nur schlecht einnehmen) und erlauben keine exakte Dosierung pro Flächen¬ einheit, wie sie unbedingt gefordert werden muß. Bei Inkorporieren des Wirkstoffes in eine Folie bereitet nicht nur die genaue Dosierung Schwierigkeiten, sondern ein wesentlicher weiterer Nachteil besteht darin, daß für jeden Wirkstoff eine entsprechende Folie gesondert herge¬ stellt werden muß, so daß die Wirtschaftlichkeit des Herstellungsverfahrens nicht gegeben ist.
Der Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, eine "zweidimensionale" Darreichungs- und Dosierungsform zu schaffen, welche die genannten Nachteile nicht aufweist, sich leicht herstellen läßt und mit großer Flexibilität an die Anforderungen des Marktes und verschiedener Wirkstoffe angepaßt werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs- und Dosierungsform für Arzneimittel¬ wirkstoffe, Reagentien oder andere Wirkstoffe in Form einer Folie mit einer wirkstoffhaltigen Beschichtung, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) aus einer wässrigen Zusammensetzung auf Basis von Stär¬ ken, Gelatinen, Glycerin und/oder Sorbit sowie ggf. natür¬ lichen und/oder synthetischen Harzen und/oder Gummen eine wasserlösliche Trägerfolie herstellt,
b) eine wässrige Zusammensetzung aus dem Wirkstoff sowie
Stärken, Gelatinen, Glycerin und/oder Sorbit sowie ggf. natürlichen und/oder synthetischen Harzen und/oder Gummen herstellt, und c) die Beschichtungs asse kontinuierlich mittels eines Wal¬ zenauftragverfahrens in genau vorbestimmter Menge (Schichtdicke) auf mindestens eine Seite der Trägerfolie aufbringt.
Die erfindungsgemäß hergestellte Darreichungsform weist eine Reihe wesentlicher Vorteile auf:
- Eine Trägerfolie kann für die verschiedensten Wirkstoffe verwendet werden und somit in größerer Menge wirtschaftlich produziert werden,
- die wirkstoffhaltige Schicht kann bei hochwirksamen Arzneimitteln sehr dünn sein, da das Trägermaterial die ausreichende mechanische Festigkeit gewährleistet,
- mit Hilfe der modernen Walzen-Auftragverfahren läßt sich die wirkstoffhaltige Beschichtung mit konstanter Schichtdicke aufbringen, so daß die erforderlichen Toleranzen eingehalten werden können,
- falls eine Sterilisierung erforderlich ist, kann diese wegen der geringen Schichtdicke problemlos mittels Strahlenbehandlung erreicht werden.
- der Träger läßt sich auf der Vorder- und insbesondere der Rückseite unter Verwendung physiologisch verträg¬ licher Druckfarben mit verschiedenen Informationen bedrucken,
- aufgrund der relativ großen Fläche von beispielsweise 4 bis 10 cm2 lassen sich ausführliche Informationen für den Benutzer auf das unbeschichtete Trägermaterial oder auch nachträglich aufdrucken. - die Dosiseinheiten lassen sich durch entsprechende Vorzerteilung, z.B. eine Perforierung, flexibel gestalten, so daß für verschiedene Dosierungen (z.B. für Erwachsene und Kinder) nur ein Produkt hergestellt werden muß; die Vorzerteilung kann ggf. auch erst in der Apotheke oder im Krankenhaus nach ärztlichen Angaben vorgenommen werden.
Mit den früher beschriebenen Darreichungsformen in Folienform hat die erfindungsgemäße darüberhinaus den Vorteil des äußerst geringen Platzbedarfes gemeinsam. Statt Faltschachteln können daher beispielsweise Taschen oder Beutel aus Kunststoffolie oder kunststoffbeschichte¬ tem Papier verwendet werden, in welche das Produkt eingesiegelt wird, ähnlich wie feuchte Erfrischungstücher.
Die Herstellung der Trägerfolie erfolgt in an sich bekannter Weise mit einer kontinuierlich arbeitenden Folienmaschine auf Rollenbasis. Das Streichverfahren zur Herstellung der Trägerfolie arbeitet nach dem Walzen¬ prinzip, d.h. die wasserhaltige Zusammensetzung für die Trägerfolie wird mittels Rollen und Rakel angetragen und zu dünnen Bahnen ausgestrichen, auf der Rolle vorge¬ trocknet und im Haupttrockengang auf die gewünschte Endfeuchte nachgetrocknet. Das erhaltene Endprodukt ist so fest und elastisch, daß es auf Rollen gewickelt werden kann und lagerfähig ist, wenn die Restfeuchtigkeit nicht zu hoch ist (Gefahr der Schimmelbildung).
Die Folienbreite kann beliebig sein und wird günstigerw¬ eise auf die Breite der Beschichtungsmaschine zuge¬ schnitten. Es bietet sich jedoch an, bereits bei der Herstellung beide Breiten aufeinander abzustimmen. Es ist technisch auch möglich, die Folienherstellung und die Beschichtung zeitlich nacheinander auf derselben An¬ lage vorzunehmen, wodurch die Wirtschaftlichkeit wesent¬ lich erhöht werden kann.
Die verwendete Zusammensetzung wird unter Umpumpen bei der gewünschten Temperatur, Viskosität und Homogenität gehal¬ ten. Die Trocknung der Folie erfolgt anschließend in einem Wärmetunnel. Die so gewonnene Trägerfolie stellt den indifferenten Träger für die spätere Beschichtung mit unterschiedlichen Beschichtungsmassen dar.
Zur Herstellung der wasserlöslichen Trägerfolie dient eine physiologisch unbedenkliche Zusammensetzung. Die "Wasser- löslichkeit" soll dabei so definiert sein, daß die Her¬ stellung der Folie aus einer wässrigen Zusammensetzung erfolgt und daß sich die fertige Folie später bei der Anwendung wiederum in Wasser bzw. im Magensaftmilieu löst oder darin quillt.
Als Folienbildner kommen insbesondere Gelatinen sowie Stärken (Kartoffelstärke, Weizenstärke, Maisstärke) sowie ferner Poly-N-vinylpyrrolidon (PVP), Methyl- und Ethyl- zellulose sowie Polyvinylalkohol (PVA) infrage. Ferner können wasserlösliche Acrylharzdispersionen Verwendung fin¬ den. Geeignete Weichmacher sind insbesondere polyfunktio- nelle Alkohole wie Glycerin und Sorbit (Karion) .
Die Komponenten werden in geeigneter Weise mit Wasser kalt angemischt und unter leichtem Erwärmen und ständigem Rühren zu einem streichfähigen Schleim verarbeitet. Das Einrühren von Luft muß soweit wie möglich vermieden werden, um eine klare, allenfalls leicht opaleszierende Masse zu erhalten. Die Stärke der Trägerfolie beträgt vorzugsweise zwischen etwa 50 und 250 μm. Sie ist in weitem Maße steuerbar. Auch die Eigenschaften der Trägerfolie lassen sich durch ent¬ sprechende Kombination der Folienbildner und Weichmacher qualitativ stark beeinflussen. Die Trägerfolie soll eine möglichst gleichmäßige Stärke aufweisen (vorzugsweise z.B. 100 μm) , leicht elastisch und knickfähig sein, ohne zu brechen. Dabei sollte der Stärkeanteil ausreichend hoch sein, damit beim Aufbringen der Beschichtungsmasse Feuch- tigkeit aufgenommen wird, ohne daß es zu einem Kleben der Oberfläche oder zum Erweichen der ganzen Folie kommt.
Folgende Rahmenrezeptur hat sich für die Trägerfolie bewährt:
Gelatine 8 bis 10 g
Stärke 4 bis 8 g
Glycerin 1 bis 2 g
Polyvinyl-pyrrolidon 1 bis 2 g Wasser 30 bis 50 g
Wasserlösliche natürliche und/oder synthetische Harze, z.B. Acrylharze, und Gu me sind ebenfalls geeignet. Ggf. können der Masse noch übliche weitere Stoffe zugefügt werden, z.B. Konservierungsmittel wie p-Hydroxybenzoesäu- re-Ester, inerte lösliche oder unlösliche Füllstoffe, Zucker oder andere Süßungsmittel, andere Polyole, Wachse oder Farbstoffe.
Die Möglichkeit der vorder- und rückseitigen Bedruckung der Trägerfolie ist ein besonderer Vorteil der erfindungs¬ gemäßen Darreichungsform. Beispielsweise können die Kenn¬ zeichnung, Angaben über die Inhaltsstoffe sowie Dosierungs¬ angaben aufgedruckt werden. Gegebenenfalls läßt sich sogar der ganze Inhalt eines Beipackzettels rückseitig aufdrucken mit der Folge, daß ein separater Beipackzettel, der auch häufig verlorengeht, überflüssig wird. Bei Arznei¬ mitteln, welche regelmäßig genommen werden müssen, bei- spielsweise bei hormonalen Contrazeptiva, kann der gesamte Verabreichungsplan so angebracht werden, daß eine einfache Einnahmekontrolle gewährleistet ist. Zur Bedruckung müssen physiologisch verträgliche Farben (Lebensmittelfarben) ver¬ wendet werden, da die Trägerfolie einen Teil der oral verabreichten Darreichungsform bildet.
Für die wirkstoffhaltige Beschichtungsmasse findet eine wässrige Zusammensetzung Verwendung, die physiologisch inert ist und deren Einzelkomponenten für Arzneimittel bzw. Lebensmittel geeignet sind. Wesentlich ist die gegen¬ seitige physikalish-chemische Affinität und Verträglich¬ keit zwischen Beschichtungsmasse und Trägerfolie, welche dann immer besonders gut ist, wenn die verwendeten Kom¬ ponenten gleich sind bzw. sehr ähnliche Eigenschaften besitzen. Unter Berücksichtigung des zugefügten Wirkstof¬ fes entspricht die Rezeptur der Beschichtungsmasse dem¬ gemäß der oben für die Trägerfolie genannten, wobei die genaue Einstellung auf Feststoffgehalt und Viskosität mittels indifferenter Quell- und Füllstoffe erfolgt.
Die Masse enthält somit einmal polymere Filmbildner, vorzugsweise Gelatine und quellende oder lösliche Stärken sowie ggf. Zellulosen oder Hemizellulosen. Ferner werden Weichmacher zugesetzt, insbesondere mehrwertige Alkohole wie Glycerin oder Sorbit. Zur Einstellung der erwünschten Viskosität der Beschichtungsmasse, welche die Konsistenz eines Schleimes aufweist, finden polymere Quellstoffe Verwendung, vorzugsweise Alginate, Pectine, Chitine, Leci- thine oder Polyethylenglykole. Diese letzteren Stoffe können gleichzeitig als Haftvermittler dienen. Anderer¬ seits können auch wasserlösliche synthetische oder natür¬ liche Harze oder Gu me oder Gummi arabicum zugesetzt werden, um die Haftung der Beschichtung auf dem Trägermate- rial zu verbessern. Schließlich können noch Konservierungs¬ mittel wie z.B. p-Hydroxybenzoesäureester, Farbstoffe (Lebensmittelfarbstoffe), Pigmente wie Titandioxid oder Aroma- und Süßstoffe zugesetzt werden.
Coatingmassen mit einem Wassergehalt von ungefähr 50% und einer Viskosität von etwa 30 bis zu 10000 cPs haben sich als besonders geeignet erwiesen. Die Rezeptur und Her¬ stellung ähnelt derjenigen eines Arzneimittelsaftes, in welchem der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination gelöst oder gleichmäßig dispergiert wird. Die Beschichtungsmasse muß ausreichende Homogenität und galenische Stabilität aufweisen, damit ein gleichmäßiger Wirkstoffgehalt der fertigen Beschichtung sichergestellt ist.
Folgende Rahmenrezeptur hat sich bewährt:
Gelatine 8 bis 10 g
Stärke 3 bis 8 g
Glycerin 1 bis 2 g Wasser 30 bis 50 g
In dieser Grundmasse wird der Wirkstoff gelöst bzw. dispergiert. Im Fall der Verwendung einer Dispersion muß der Wirkstoff für eine gleichmäßige Verteilung äußerst feinteilig sein. Vorzugsweise liegt die mittlere Teilchen¬ größe im Bereich von etwa 1 bis 20 μm. Die gewünschte Dosis des Wirkstoffes und die angestrebte Fläche der Dosiseinheiten bestimmen letztlich die Dicke der Schicht, wobei der Feuchtigkeitsgehalt der Beschich¬ tungsmasse und der fertigen Beschichtung zu berücksichti- gen sind.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist besonders geeig¬ net für Arzneimittel, welche niedrig dosiert verabreicht werden, d.h. bei welchen die Einzeldosis für die orale Applikation zwischen 0 mg (Placebo) und etwa 20 mg liegt. Geeignete Arzneimittelwirkstoffe finden sich in allen Bereichen der oralen Therapie; hervorzuheben sind u.a. Analeptika, Antibiotika, Antidiabetika, Antiemetika, Anti- epileptika, Antihypertonika, Cortikoide, Geriatrika, Hyp- notika, Cardiaka, Hypostatika und Biowirkstoffe.
In einem Beschichtungsgang lassen sich ca. 4 bis 20 g Wirkstoff je m2 (= 10.000 cm2) Trägerfolie aufbringen, so daß 10 cm2 (= 2 übliche Briefmarken) bis zu 20 mg Wirkstoff aufnehmen können.
Die Beschichtungsmasse wird normalerweise auf eine Seite der Trägerfolie aufgebracht, doch ist auch eine beidsei- tige Beschichtung, insbesondere bei zwei verschiedenen Wirkstoffen möglich. Jede Beschichtung kann einen oder mehrere Arzneimittelwirkstoffe enthalten. Falls bei Ver¬ wendung mehrerer Wirkstoffe diese nicht ohne weiteres miteinander verträglich sind und in einer Beschichtungs¬ masse enthalten sein können, ist es bei der erfindungs- gemäßen Darreichungsform möglich, die Beschichtung in mehreren Schichten unterschiedlicher Zusammensetzung auf¬ zubringen und die Wirkstoffe dadurch voneinander zu trennen, wobei erforderlichenfalls eine wirkstofffreie Zwischenschicht vorgesehen werden kann. Weiterhin ist es möglich, über der wirkstoffhaltigen Schicht noch eine weitere Schutzschicht vorzusehen, welche den/die Wirkstoff(e) gegen eine Berührung mit der Atmosphäre und/oder gegen Licht schützt. In diesen Fällen muß die Schutzschicht demgemäß luft- und feuchtigkeitsundurchlässig und/oder durch Zusatz entsprechender Farbstoffe bzw. Pigmente licht¬ undurchlässig sein.
Weiterhin kann durch entsprechenden Aufbau der Beschich-- tung die Wirkstoffabgäbe nach Verabreichung des Arznei¬ mittels gesteuert werden. Beispielsweise ist es möglich, eine Wirkstoffschicht zwischen mindestens zwei weiteren Schichten anzuordnen, welche die Wirkstoffresorption im Magen/Darmtrakt in an sich bekannter Weise steuern. Dabei kann die Wirkstoffschicht z.B. zwischen zwei säure¬ unlöslichen Schichten angeordnet werden, so daß bei Verabreichung der Magen passiert wird und die Resorption erst im Darmtrakt erfolgt. In ähnlicher Weise können unterschiedliche Wirkstoffe in verschiedenen Schichten übereinander auf die Trägerfolie aufgebracht werden, damit die Resorption nacheinander und/oder verzögert erfolgt.
Ähnliche pharmakokinetische Effekte lassen sich durch das Einarbeiten (z.B. Suspendieren) von unterschiedlich vorbe- handelten mikroverkapselten Wirkstoffen erzielen.
Die Beschichtung des Trägermaterials mit der wirkstoffhal¬ tigen Beschichtungsmasse erfolgt mittels eines Walzenauf¬ tragverfahrens. Dieses für die quantitative Beschichtung besonders geeignete Verfahren arbeitet nach einem dem Tiefdruck ähnlichen Verfahren, welches als "Akkugravur" bezeichnet wird. Hierfür geeignete Maschinen sind im Handel (Fa. Pagendarm, Hamburg) und erlauben Auftragsge¬ wichte bis zu 80 g/m2 bei Bahngeschwindigkeiten von mehreren 100 m/min. Die reproduzierbare Gewichtskonstanz liegt für 20 g/m2 bei nur +/- 2,5% für 1 g/m2 und für ca. +/- 10% über die gesamte Fläche. Der Auftrag der Beschich¬ tungsmasse erfolgt kontinuierlich über Walzen mit spezieller Feingravur, wobei die eingravierten Rillen zur Laufrichtung der Trägerfolie vorzugsweise einen Winkel von 30 bis 60, insbesondere 45 bilden. In die Walzen können 27 bis 80 Rillen/cm eingeätzt sein. Entsprechend ihrer Form und Tiefe kann die Gravur eine definierte Menge der Beschichtungsmasse aufnehmen und anschließend an die Trä¬ gerfolie weitergeben. Durch Variation der Vorlaufgeschwin- digkeit, der Laufrichtung und der Gravur sowie durch indirektes Auftragen über eine weitere geschwindigkeits¬ variable Walze lassen sich die Beschichtungsmengen sehr exakt einstellen.
Eine zweiseitige Beschichtung ergibt häufig Vorteile, da Probleme durch Verwerfen des Trägermaterials und durch unterschiedliche Hygroskopizität ausgeglichen werden. Mehr- fach- und auch Streifenbeschichtungen, ja sogar Druck- bildbeschichtungen, sind möglich und bieten bei der Ver¬ arbeitung von inkompatiblen Wirkstoffen eine große Variabi¬ lität.
Ein anderes geeignetes Auftragverfahren entspricht dem Streichen von Papier oder von Folien. Dabei werden Roh¬ papiere dadurch verbessert, daß sie ein- oder zweiseitig mit Coatingmaterialien beschichtet werden. Die wässrigen Beschichtungsmassen gelangen zunächst auf ein Walzwerk, welches sie mittels einer rotierenden Walze aufnimmt, mit einem Rakel bestimmten Abstandes auf eine definierte Schichtdicke abstreift, worauf die Walze die Beschichtungs¬ masse auf den Träger abgibt. Die Trägerfolie, welche 0,30 bis 7,50 m breit sein kann, durchläuft anschließend einen Trockentunnel und wird dann auf Rollen aufgewickelt. Dieser Vorgang ist in einem oder mehreren Schritten ein- oder zweiseitig wiederholbar, wobei auch eine bereits beschichtete Fläche nochmals beschichtet werden kann. Das Gewicht des Trägermaterials nimmt um das der Trockenmasse zu. Die Genauigkeit des Auftragverfahrens mittels dieses Rakel-Verfahrens liegt reproduzierbar bei +/- 5%. Sie ist abhängig von der jeweiligen Schichtdicke, die variabel zwischen 4 und 40 g/m2 betragen kann. Innerhalb der einzelnen Fertigungen kann eine Gewichtstoleranz pro Flä¬ cheneinheit bis unter +/- 1% erreicht werden.
Bei Aufbringung mehrerer Schichten, wie dies oben bereits beschrieben wurde, werden diese nacheinander aufgebracht, wobei ggf. jede Beschichtung zuvor eine TrocknungsStation durchläuft. Diese kann beispielsweise aus einem tem¬ perierten Walzenpaar und einem in Sektionen steuerbaren Trockentunnel bestehen. Nach dem letzten Beschichtungs- vorgang wird das beschichte Material auf Rollen aufgewickelt,
Die wirkstoffbeschichtete Trägerfolie wird anschließend in Dosiseinheiten vorzerteilt, welche ähnlich wie Briefmarken abtrennbar sind. Normalerweise wird diese Vorzerteilung beim Arzneimittelhersteller erfolgen, es ist jedoch auch denkbar, das beschichtete Material beispielsweise an Krankenhäuser oder Apotheken auszuliefern, wo dann die Vorzerteilung dosisabhängig oder auch individuell nach ärztlicher Vorgabe durchgeführt werden kann.
Die Vorzerteilung erfolgt in besonders einfacher Weise durch Perforierung oder Stanzung, wobei es möglich ist, diesen Schritt mit der Bedruckung des Trägermaterials zu kombinieren. In vielen Fällen wird es allerdings günstiger sein, die Bedruckung des Trägermaterials vor der Beschich¬ tung vorzunehmen.
Vor oder besser nach Vorzerteilung der wirkstoffhaltigen Beschichtung in Dosiseinheiten wird das beschichtete Trägermaterial zu gebrauchsfertigen Abschnitten zer¬ schnitten, welche eine bestimmte Anzahl von Dosiseinheiten enthalten. Es ist auch denkbar, das Material auf Rollen zu schmalen Bändern zu zerschneiden. Von einer solchen Einzel- rolle können dann die einzelnen Dosiseinheiten ähnlich wie einzelne Briefmarken abgetrennt werden.
Da als Grundstoffe für die Herstellung der erfindungsge¬ mäßen Darreichungsform überwiegend Naturstoffe wie Stärken und Gelatine verwendet werden, erhält man insgesamt Pro¬ dukte, welche den bekannten Oblaten ähneln und deren orale Einnahme keinerlei Schwierigkeiten bereitet. Wichtig ist, daß das Fertigprodukt weitgehend von Wasser befreit ist, d.h. einen Wassergehalt von wengier als 10 und vorzugs- weise von weniger als 2% aufweist, da sonst Schimmelbil¬ dung auftreten kann.
Vorstehend wurde die Erfindung im wesentlichen im Zusammenhang mit Arzneimitteln beschrieben, worauf sie jedoch keineswegs beschränkt ist. Beispielsweise lassen sich in derselben Weise auch Dosierungsformen für chemische Reagentien, Aromastoffe und dergleichen her¬ stellen.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung soll das nach¬ folgende Ausführungsbeispiele dienen. Beispiel
Herstellung einer Arzneimittel-Darreichungsform in Form einer beschichteten Folie.
Zur Herstellung einer wasserlöslichen Trägerfolie wurde von folgender Zusammensetzung ausgegangen:
Gelatine 10,0 Gew.-Teile = 25%
Kartoffelstärke 8.0 -"- -"- = 20% Glycerin 1,5 -"- -"- = 3,75% gereinigtes
Wasser 20,5 -"- -"- = 51,25%
Die Viskosität der schleimartigen Zusammensetzung betrug bei 50°C ca. 3000 cPs. Mit Hilfe des Streichverfahrens wurde die Masse zu einer Folie verarbeitet, welche nach dem Trocknen noch 9,3% Restwasser enthielt.
Unter Verwendung derselben Grundstoffe wie für die Träger- folie wurde die Beschichtungsmasse gemäß folgender Rezep¬ tur hergestellt:
Gelatine 10,0 Gew.-Teile = 18,2%
Kartoffelstärke 5,0 Gew.-Teile = 9,1% Glycerin _ 1,0 Gew.-Teile = 1,8%
Wirkstoff 5,0 Gew.-Teile = 9,1% gereinigtes
Wasser 34,0 Gew.-Teile = 61,8%
Die Viskosität der schleimartigen Zusammensetzung betrug temperatur- und wirkstoffabhängig zwischen 4.000 und 10.000 cPs. Zur Herstellung der Beschichtungsmasse wurde zunächst die Gelatine in einer ausreichenden Menge Wasser gelöst. Dazu wurde Wasser von 90 bis 95°C vorgelegt, in das die Gelatine unter Rühren eingetragen wurde. In einem getrennten Ansatz wurde der Wirkstoff zusammen mit dem Glycerin in Wasser gelöst. Schließlich wurde die Kartoffel¬ stärke bei 50 bis 60 C unter Rühren in einer ausreichenden Menge Wasser angerührt. Die Gelatinelösung und die Kar¬ toffelstärkesuspension wurden zusammengegeben und die Wirk¬ stoffSuspension wurde in die Mischung langsam eingerührt, wobei Lufteinschlüsse vermieden wurden. Die Temperatur wurde auf 55 bis 60 C gehalten. Zuletzt wurde der ge- wünschte Wassergehalt durch Zugabe von weiterem Wasser eingestellt.
Die Beschichtungsmasse wurde mittels Akkugravur mit einem Naßbeschichtungsgewicht von 55 g/m2 auf die Trägerfolie aufgebracht. Nach dem Trocknen betrug das Beschichtungs- gewicht 23 g/m2 entsprechend einem Wirkstoffgehalt von 5 g/m2. Die wirkstoffbeschichtete Folie wurde anschließend kastenartig perforiert, so daß die einzelnen Abschnitte bei Abmessungen von 2 x 2,5 cm eine Fläche von 5 cm2 aufwiesen. Ein solcher Abschnitt enthielt 2.5 mg Wirk¬ stoff.
Nach dem Trocknen lag die Restfeuchtigkeit des Produktes bei 8,6%.
Es wurde eine Darreichungsform erhalten, welche bei oraler Einnahme im Mund rasch quillt und zergeht und sich demgemäß leicht schlucken läßt.

Claims

- 18 -Patentansprüche
Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs- und Dosierungsform für Arzneimittelwirkstoffe , Reagentien oder andere Wirkstoffe in Form einer Folie mit einer Wirkstoff haltigen Beschichtung, dadurch gekennzeichnet , daß man
a) aus einer wässrigen Zusammensetzung auf Basis von Stärken, Gelatinen, Glycerin und/oder Sorbit sowie gegebenenfalls natürlichen und/oder synthetischen Harzen und Gummen eine wasserlösliche Trägerfolie herstellt,
b) eine wässrige Zusammensetzung aus dem Wirkstoff sowie Stärken, Gelatinen, Glycerin und/oder Sorbit sowie gegebenenfalls natürlichen und/oder syntheti- sehen Harzen und Gummen herstellt, und
c) die Beschichtungsmasse kontinuierlich mittels eines Walzenauftragverfahrens in genau vorbestimmter Menge (Schichtdicke) auf mindestens eine Seite der Träger- folie aufbringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung für die Trägerfolie zusätzlich inerte lösliche und/oder unlösliche Füllstoffe, Zucker und/oder andere Süßstoffe, weitere Weichmacher, insbesondere Poly- ole, Wachse, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Kon¬ servierungsmittel enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung für die Beschichtung ferner inerte lösliche und/oder unlösliche Füllstoffe, Zucker und/oder andere Süßstoffe, weitere Weichmacher, insbesondere Poly- ole, Wachse, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsmittel enthält.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Beschichtungsmasse kontinuier- lieh mittels Rasterwalzen, welche eine definierte Menge der Beschichtungsmasse aufnehmen und wieder abgeben, auf die Trägerfolie aufbringt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Beschichtungsmasse kontinuier¬ liche mittels glatter Walzenpaare, welche in geschwindig- keitsversetztem Gleichlauf die Masse aufnehmen und in definierter Menge abgeben, auf die Trägerfolie aufbringt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung für die Her¬ stellung der Trägerfolie und der Beschichtungsmasse 8 bis 10 Gew.-Teile Gelatine, 4 bis 8 Gew.-Teile Stärke, 1 bis 2 Gew.-Teile Glycerin und 20 bis 50 Gew.-Teile Wasser enthält.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Beschichtungsmasse bis zu 10 Gew.-Teile des Wirk¬ stoffes enthält.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Kombi¬ nationspräparates auf die Ober- und die Unterseite der Trägerfolie unterschiedliche Wirkstoffe aufbringt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Beschichtungsmasse verwen¬ det, welche mehr als einen Wirkstoff enthält.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Beschichtung in mehreren Schichten unterschiedlicher Zusammensetzung aufbringt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man miteinander inkompatible Wirk¬ stoffe in getrennten Schichten auf die Trägerfolie aufbringt und ggf. zwischen den beiden Wirkstoffhaltigen BeSchichtungen eine wirkstoffreie Zwischenschicht vor¬ sieht.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Wirkstoffschicht jeweils zwischen mindestens zwei weiteren Schichten anordnet, welche die Wirkstoffresorption im Magen/Darmtrakt in an sich bekannter Weise steuern, wobei eine der Schichten die Trägerfolie sein kann.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man über der WirkstoffSchicht eine weitere Schicht aufbringt, welche den Wirkstoff gegen Berührung mit der Atmosphäre und/oder gegen Licht schützt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die mit Wirkstoff beschichtete wasserlösliche Folie durch Perforieren oder Stanzen in Abschnitte unterteilt, welche definierte Dosiseinheiten des Wirkstoffes enthalten.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Rückseite des Trägermaterials mit die WirkstoffZusammensetzung und/oder deren Einnahme betreffenden Informationen bedruckt.
EP86906303A 1985-10-09 1986-10-07 Verfahren zur herstellung einer darreichungs- und dosierungsform für arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder andere wirkstoffe Pending EP0283474A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3536024 1985-10-09
DE3536024 1985-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP0283474A1 true EP0283474A1 (de) 1988-09-28

Family

ID=6283161

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP86906303A Pending EP0283474A1 (de) 1985-10-09 1986-10-07 Verfahren zur herstellung einer darreichungs- und dosierungsform für arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder andere wirkstoffe
EP86113919A Expired - Lifetime EP0219762B1 (de) 1985-10-09 1986-10-07 Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs- und Dosierungsform für Arzneimittel-Wirkstoffe, Reagentien oder andere Wirkstoffe

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP86113919A Expired - Lifetime EP0219762B1 (de) 1985-10-09 1986-10-07 Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs- und Dosierungsform für Arzneimittel-Wirkstoffe, Reagentien oder andere Wirkstoffe

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4849246A (de)
EP (2) EP0283474A1 (de)
JP (1) JPS63501794A (de)
AT (1) ATE59289T1 (de)
AU (1) AU6541786A (de)
CA (1) CA1275046A (de)
DE (1) DE3676626D1 (de)
ES (1) ES2019275B3 (de)
GR (1) GR3001238T3 (de)
WO (1) WO1987002241A1 (de)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4712460A (en) * 1985-11-18 1987-12-15 Biotrack, Inc. Integrated drug dosage form and metering system
DE3630603A1 (de) * 1986-09-09 1988-03-10 Desitin Arzneimittel Gmbh Darreichungs- und dosierungsform fuer arzneimittelwirkstoffe, reagentien oder dergleichen sowie verfahren zu deren herstellung
CH674370A5 (de) * 1987-03-27 1990-05-31 Pier Luigi Prof Dr Luisi
DE3727232A1 (de) * 1987-08-14 1989-02-23 Lohmann Therapie Syst Lts Verfahren zur herstellung einer darreichungs- und/oder dosierungsform fuer arzneimittelwirkstoffe
US5447966A (en) * 1988-07-19 1995-09-05 United States Surgical Corporation Treating bioabsorbable surgical articles by coating with glycerine, polalkyleneoxide block copolymer and gelatin
DE59004042D1 (de) * 1989-10-14 1994-02-10 Desitin Arzneimittel Gmbh Mund- und zahnpflegemittel.
US5354551A (en) * 1989-10-14 1994-10-11 Desitin Arzneimittel Gmbh Oral and dental hygiene preparation
DE4018247A1 (de) * 1990-06-07 1991-12-12 Lohmann Therapie Syst Lts Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen
US5451673A (en) * 1993-04-23 1995-09-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Films fabricated from mixtures of pectin and starch
DE4419824A1 (de) * 1994-06-07 1995-12-14 Lohmann Therapie Syst Lts Volumen-expandierbares, als Wirkstoffträger insbesondere zur oralen Anwendung geeignete flächige Anwendungsform
DE4419818C2 (de) * 1994-06-07 1998-10-22 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffträger zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt mit verzögerter Pyloruspassage und Verfahren zur Herstellung desselben
US5688523A (en) * 1995-03-31 1997-11-18 Minnesota Mining And Manufacturing Company Method of making a pressure sensitive skin adhesive sheet material
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
DE19652188C2 (de) * 1996-12-16 2002-02-14 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur Applikation und Freisetzung von Buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren Substanz in der Mundhöhle und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19652257A1 (de) 1996-12-16 1998-06-18 Lohmann Therapie Syst Lts Einzeln dosierte, bei Kontakt mit Flüssigkeit schnell zerfallende, wirkstoff- und insbesondere aromastoffhaltige, folienförmige Darreichnungsform
EP0961611B1 (de) 1997-01-14 2002-03-27 LTS Lohmann Therapie-Systeme AG Expandierbares gastroretentives therapie-system mit kontrollierter wirkstofffreisetzung im gastrointestinaltrakt
US6096328A (en) * 1997-06-06 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Delivery system for an oral care substance using a strip of material having low flexural stiffness
DE19736520A1 (de) * 1997-08-22 1999-02-25 Lohmann Therapie Syst Lts Kennzeichnung für klebende flächenförmige dermale und transdermale therapeutische Darreichungsformen unter Verwendung eines klebenden Plfasters als Informationsträger, sowie Verfahren zu seiner Herstellung
JP3460538B2 (ja) * 1997-10-08 2003-10-27 救急薬品工業株式会社 速溶性フィルム製剤
DE19745208A1 (de) * 1997-10-13 1999-04-15 Labtec Gmbh Mundfilm
DE19800682B4 (de) * 1998-01-10 2004-07-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur Herstellung einer Primärverpackung für film- oder oblatenförmige Darreichungsformen
DE19837073A1 (de) * 1998-08-17 2000-03-23 Lohmann Therapie Syst Lts Folienförmige Wirkstoffträger
DE19900645C2 (de) * 1999-01-11 2003-03-20 Deotexis Inc Transdermales therapeutisches System
US6231957B1 (en) * 1999-05-06 2001-05-15 Horst G. Zerbe Rapidly disintegrating flavor wafer for flavor enrichment
EP1200064B1 (de) 1999-07-02 2003-05-02 The Procter & Gamble Company Zusammensetzungen zur freisetzung von mundpflegewirkstoffen enthaltend organosiloxan harze durch verwendung eines wiederablösbaren trägerstreifens
DE10008165A1 (de) 2000-02-23 2001-08-30 Lohmann Therapie Syst Lts Verpackung flächenförmiger Gegenstände mit verbesserter Aufreisseigenschaft
DE10025644A1 (de) * 2000-05-24 2001-12-06 Lohmann Therapie Syst Lts Schmales bandförmiges transdermales therapeutisches System zur Applikation von Wirkstoffen direkt über dem arteriellen oder venösen Gefäßsystem
CN1462194B (zh) * 2001-04-24 2013-04-24 琳得科株式会社 口服给药制剂及口服给药制剂保持体
US8268333B2 (en) 2001-04-24 2012-09-18 Lintec Corporation Orally administered agent and an orally administered agent/supporting substrate complex
AU2008201149B2 (en) * 2001-04-24 2010-12-09 Lintec Corporation A gel-forming composition
JP4993652B2 (ja) * 2004-03-31 2012-08-08 リンテック株式会社 経口投与剤
US6419903B1 (en) * 2001-08-20 2002-07-16 Colgate Palmolive Company Breath freshening film
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US7666337B2 (en) * 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20070154527A1 (en) * 2001-10-12 2007-07-05 Monosoirx, Llc Topical film compositions for delivery of actives
US8765167B2 (en) * 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US7910641B2 (en) 2001-10-12 2011-03-22 Monosol Rx, Llc PH modulated films for delivery of actives
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US20100021526A1 (en) * 2001-10-12 2010-01-28 Monosol Rx, Llc Ph modulated films for delivery of actives
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
ES2735512T3 (es) 2001-10-12 2019-12-19 Aquestive Therapeutics Inc Película delgada con heterogeneidad uniforme no autoagregable, proceso para su producción y sistemas de administración de fármacos hechos a partir de la misma
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
AU2003235716A1 (en) 2002-01-17 2003-07-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method for neutralizing or recycling carrier materials for film-like coatings
JP4448694B2 (ja) * 2002-01-25 2010-04-14 エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー ウェブ状製品の製造方法および装置
US8017150B2 (en) 2002-04-11 2011-09-13 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
WO2003097103A1 (fr) * 2002-05-16 2003-11-27 Kyukyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Preparations de film rapidement soluble
DE10224612A1 (de) * 2002-06-04 2003-12-24 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltige filmförmige Zubereitungen mit verbesserter chemischer Stabilität, und Verfahren zu deren Herstellung
CA2505796C (en) * 2002-07-22 2012-01-03 Monosolrx Llc Packaging and dispensing of rapid dissolve dosage form
US20040120991A1 (en) * 2002-09-07 2004-06-24 Mars Incorporated Edible films having distinct regions
US8524200B2 (en) 2002-09-11 2013-09-03 The Procter & Gamble Company Tooth whitening products
SE0302947D0 (sv) * 2003-01-24 2003-11-07 Magle Ab A composition material for transmucosal delivery
DK1587504T3 (da) * 2003-01-30 2012-07-02 Monosolrx Llc Fremgangsmåde til fremstilling af en tynd film omfattende varmefølsomme aktive stoffer
CA2544776C (en) 2003-05-28 2014-04-15 Monosolrx Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
WO2005039499A2 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Adhesives Research, Inc. Rapidly disintegrating film
JP4931596B2 (ja) 2003-11-07 2012-05-16 ユーエス スモークレス タバコ カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー タバコ組成物
US8627828B2 (en) 2003-11-07 2014-01-14 U.S. Smokeless Tobacco Company Llc Tobacco compositions
US20050186256A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Dihel Deborah L. Dissolvable film comprising an active ingredient and method of manufacture
JP2005298471A (ja) * 2004-03-17 2005-10-27 Lintec Corp 薬剤の製造方法
JP2005289867A (ja) * 2004-03-31 2005-10-20 Lintec Corp 経口投与剤
US7972589B2 (en) * 2004-05-17 2011-07-05 Akzo Nobel N.V. Hair fixative film
BRPI0514429A8 (pt) * 2004-08-16 2018-04-24 Imerys Pigments Inc lama de caulim estabilizada, e, métodos para produzir uma lama de caulim estabilizada, para estabilizar uma lama de caulim, e para melhorar a estabilidade de uma lama de caulim
US20060062811A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Szymczak Christopher E Medicinal cooling emulsions
AU2006206252B2 (en) 2005-01-19 2009-11-05 Neurohealing Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for decreasing saliva production
WO2006107390A2 (en) 2005-04-04 2006-10-12 Kronos Advanced Technologies, Inc. An electrostatic fluid accelerator for and method of controlling a fluid flow
WO2006127879A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Flexible solid dosage forms and methods of making and using the same
US20060292107A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Mccormick Benjamin W Solid shaving composition and packaging system
WO2007056066A2 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Lifescience Plus, Inc. Bioabsorbable hemostatic gauze
JP2009523672A (ja) * 2006-01-20 2009-06-25 モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー フィルムライニングを施した、包装体およびその製法
JP2009523808A (ja) * 2006-01-20 2009-06-25 モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー 活性物質の粘膜投与のためのフィルム包帯
US20080152761A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Shiji Shen Packaging of Food Products with Pullulan Films
CN101516331A (zh) * 2006-09-20 2009-08-26 莫诺索尔克斯有限公司 含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜
EP2077824A4 (de) * 2006-09-29 2012-07-18 Monosol Rx Llc In folie eingebettete verpackung und herstellungsverfahren dafür
CA2675356A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Monosol Rx, Llc High dose film compositions and methods of preparation
US20090011115A1 (en) * 2007-03-13 2009-01-08 Foss Carter D Edible Pullulan Films Containing Flavoring
WO2008127902A2 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Tate & Lyle Ingredients Americas, Inc. Pullulan film containing sweetener
MX2010003928A (es) 2007-10-11 2010-09-10 Philip Morris Prod Producto de tabaco sin humo.
US9125434B2 (en) 2007-10-11 2015-09-08 Philip Morris Products S.A. Smokeless tobacco product, smokeless tobacco product in the form of a sheet, extrudable tobacco composition, method for manufacturing a smokeless tobacco product, method for delivering super bioavailable nicotine contained in tobacco to a user, and packaged smokeless tobacco product sheet
US20090098192A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Fuisz Richard C Extrudable and Extruded Compositions for Delivery of Bioactive Agents, Method of Making Same and Method of Using Same
DE102008023345B4 (de) 2008-05-13 2014-12-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Filmförmige Zubereitung mit öligen Substanzen zur oralen Verabreichung
US9265779B2 (en) 2008-05-13 2016-02-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Method of using a film-shaped preparation comprising oily substances for oral administration
WO2010064988A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Swedish Pharma Ab Bioadhesive patch
US8475832B2 (en) * 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US9549842B2 (en) 2011-02-04 2017-01-24 Joseph E. Kovarik Buccal bioadhesive strip and method of treating snoring and sleep apnea
US8701671B2 (en) 2011-02-04 2014-04-22 Joseph E. Kovarik Non-surgical method and system for reducing snoring
WO2011156711A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Schobel Alexander M Nanoparticle film delivery systems
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
US11951140B2 (en) 2011-02-04 2024-04-09 Seed Health, Inc. Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease
US10085938B2 (en) 2011-02-04 2018-10-02 Joseph E. Kovarik Method and system for preventing sore throat in humans
US11357722B2 (en) 2011-02-04 2022-06-14 Seed Health, Inc. Method and system for preventing sore throat in humans
US11844720B2 (en) 2011-02-04 2023-12-19 Seed Health, Inc. Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis
US11951139B2 (en) 2015-11-30 2024-04-09 Seed Health, Inc. Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis
US8241661B1 (en) 2011-06-24 2012-08-14 Fuisz Richard C Biocompatible film with variable cross-sectional properties
DE102011088909A1 (de) * 2011-08-12 2013-02-14 Labtec Gmbh Verfahren zur Herstellung und Kontrolle von oralen Wirkstoff-Filmen
CN104736133B (zh) 2012-10-17 2020-07-10 宝洁公司 用于递送口腔护理活性物质的条带以及施用口腔护理活性物质的方法
US9303918B2 (en) 2013-03-15 2016-04-05 Monosol Rx, Llc Process for drying a wet film with control of loss on drying
US20140275194A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Monosol Rx, Llc Films and drug delivery systems for rizatriptan
WO2014145699A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 New Jersey Institute Of Technology System and method for fabrication of uniform polymer films containing nano and micro particles via continuous drying process
US11969445B2 (en) 2013-12-20 2024-04-30 Seed Health, Inc. Probiotic composition and method for controlling excess weight, obesity, NAFLD and NASH
US11826388B2 (en) 2013-12-20 2023-11-28 Seed Health, Inc. Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation
US11839632B2 (en) 2013-12-20 2023-12-12 Seed Health, Inc. Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris
US11833177B2 (en) 2013-12-20 2023-12-05 Seed Health, Inc. Probiotic to enhance an individual's skin microbiome
US10077267B2 (en) 2014-04-04 2018-09-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
DE102016105889A1 (de) * 2016-03-31 2017-10-05 Amw Gmbh Transdermales Applikationssystem mit Informationsschicht
CN113786407A (zh) 2016-01-26 2021-12-14 细胞内治疗公司 有机化合物
KR20230003461A (ko) 2016-03-25 2023-01-05 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
BR112018072539A2 (pt) 2016-05-05 2019-03-26 Aquestive Therapeutics, Inc. composições de epinefrina de administração aumentada
US10961245B2 (en) 2016-12-29 2021-03-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders
JP6987868B2 (ja) 2016-12-29 2022-01-05 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. 有機化合物
MX2021013640A (es) 2017-03-24 2022-08-31 Intra Cellular Therapies Inc Composiciones novedosas y metodos.
US9901545B1 (en) 2017-04-13 2018-02-27 Richard C. Fuisz Method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent
US10238600B2 (en) 2017-04-13 2019-03-26 Richard C. Fuisz Package, system and methods for custody and control of drugs, and method and composition for making an oral soluble film, containing at least one active agent
CA3108558A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
CN112584837A (zh) 2018-08-31 2021-03-30 细胞内治疗公司 新方法
US11173114B1 (en) 2020-07-10 2021-11-16 Nova Thin Film Pharmaceuticals Llc Method and system for manufacturing and oral soluble films and oral soluble films made by thereby

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB139077A (en) * 1919-05-15 1920-02-26 Edmund Morse Pond Improvements in or pertaining to plasters
GB1061557A (en) * 1964-04-01 1967-03-15 Ashe Chemical Ltd New impregnated or coated films
GB1142325A (en) * 1965-05-14 1969-02-05 Higham Stanley Russell Means for administering drugs
JPS5154917A (ja) * 1974-11-01 1976-05-14 Toppan Printing Co Ltd Seizaihoho
DE2746414A1 (de) * 1977-10-15 1979-04-26 Gerlach Eduard Chem Fab Mittel zum dosieren von stoffen und verfahren zu seiner herstellung
JPH05154648A (ja) * 1991-05-28 1993-06-22 Yosetsu Gijutsu Kenkyusho:Kk ワークのはんだ付け方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO8702241A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US4849246A (en) 1989-07-18
CA1275046A (en) 1990-10-09
AU6541786A (en) 1987-05-05
ATE59289T1 (de) 1991-01-15
ES2019275B3 (es) 1991-06-16
DE3676626D1 (de) 1991-02-07
WO1987002241A1 (en) 1987-04-23
JPS63501794A (ja) 1988-07-21
GR3001238T3 (en) 1992-07-30
EP0219762A1 (de) 1987-04-29
EP0219762B1 (de) 1990-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0219762B1 (de) Verfahren zur Herstellung einer Darreichungs- und Dosierungsform für Arzneimittel-Wirkstoffe, Reagentien oder andere Wirkstoffe
EP0259749B1 (de) Darreichungs- und Dosierungsform für Arzneimittelwirkstoffe, Reagentien oder dergleichen sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE4018247C2 (de)
DE1492107C3 (de) Verfahren zur Herstellung einer Acetylsalicylsauretablette
EP0949925B1 (de) Flache arzneizubereitung zur applikation und freisetzung von buprenorphin oder einer pharmakologisch vergleichbaren substanz in der mundhöhle und verfahren zu ihrer herstellung
DE69727922T2 (de) Schnell zerfallende orale dosierungsform
DE4341442C2 (de) Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen sowie ihre Verwendung
DE19715794C1 (de) Laminare Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2656387C2 (de) Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen fester pharmazeutischer Einheitsdosierungsformen
DE2932615C2 (de) Verfahren zum Herstellen fester pharmazeutischer Einheitsdosierungsformen
WO2001035934A1 (de) Filmförmige zubereitung zur biphasigen freisetzung pharmakologisch wirksamer oder anderer substanzen
DE4140192C2 (de) Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen
WO2000010539A1 (de) Folienförmige wirkstoffträger
EP2741734B1 (de) Verfahren zur herstellung und kontrolle von oralen wirkstoff-filmen
WO2019101800A2 (de) Taschenförmige oral auflösende filme mit hoher wirkstoffbeladung
WO2022195044A1 (de) Gerollte oral thin films mit hoher wirkstoffbeladung
DE202022100544U1 (de) Neue orale Streifen- oder Dünnfilmform von Diclofenac-Natrium

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 19880408

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI LU NL SE

XX Miscellaneous (additional remarks)

Free format text: 230189.

XX Miscellaneous (additional remarks)

Free format text: VERFAHREN ABGESCHLOSSEN INFOLGE VERBINDUNG MIT 86113919.4/0219762 (EUROPAEISCHE ANMELDENUMMER/VEROEFFENTLICHUNGSNUMMER) VOM 230189.

XX Miscellaneous (additional remarks)

Free format text: VERFAHREN ABGESCHLOSSEN INFOLGE VERBINDUNG MIT 86113919.4/0219762 (EUROPAEISCHE ANMELDENUMMER/VEROEFFENTLICHUNGSNUMMER) VOM 230189.

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: SCHMIDT, WOLFGANG