DE19745208A1

DE19745208A1 - Mundfilm

Info

Publication number: DE19745208A1
Application number: DE1997145208
Authority: DE
Original assignee: Labtec GmbH
Current assignee: Labtec GmbH
Priority date: 1997-10-13
Filing date: 1997-10-13
Publication date: 1999-04-15

Description

Bei den festen Arzneiformen (Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln) werden folgende Präparate mit gesteuerter Wirkstofffreigabe unterschieden:

1. Präparate mit erhöhter Wirkstoffreigabegeschwindigkeit
2. Präparate mit verzögerter Wirkstoffreigabe.

Günstige Voraussetzungen für eine reproduzierbar rasche Freigabe aus einer festen Arzneiform sind dann gegeben, wenn der Wirkstoff in fester Lösung d. h. molekulardispers in einer gut löslichen amorphen Polymermatrix vorliegt. Die Freigabegeschwindigkeit ist dann ausschließlich durch die Lösungsgeschwindigkeit und die spezifische Oberfläche des Trägers bestimmt.

Als feste Lösungsmittel eignen sich vor allem hochpolare Polymere, wie Dextrane, Dextrine, Alginate, Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Celluloseether. Arzneistoffe mit polaren Gruppen können mit dem Polymer in Wechselwirkung treten und sind daher in derartigen Matrices relativ gut löslich. Weniger polarer Arzneistoffe liegen dagegen in höheren Konzentrationen übersättigt vor. In Abhängigkeit von der Temperatur kann es dann zu Rekristallisationen verbunden mit einem Abfall der Freigabegeschwindigkeit kommen. Die feste Lösung in einem amorphen, leicht löslichen Träger bietet hingegen den Vorteil einer reproduzierbaren und raschen Wirkstoffreisetzung.

Die große spezifische Oberfläche der Polymermatrix läßt sich z. B. durch eine Gefriertrocknung einer wäßrigen Lösung des Wirkstoffes mit dem Polymer erreichen. Die Lösung wird vor dem Trocknungsprozeß einzeldosiert in Formen - bevorzugt direkt in die Blisterverpackung - ausgegossen (BE 859291, GB 2111423). Entsprechende Arzneimittel sind schon international eingeführt worden (Tavor® Expidet (Lorazepam), Serax® Expidet (Oxazepam), Pepdul® Rapid (Famotidin)). Eine noch größere spezifische Oberfläche erhält man durch Gefriertrocknung eines mit Hilfe von Tensiden stabilisierten Polymerschaumes (US 4642903).

Die hohe Kapillarität der Tabletten bedingt ein schnelles Eindringen von Wasser bzw. Speichel. Der rasche Zerfall der Arzneiform führt somit zu einer fast augenblicklichen Freisetzung des Arzneistoffes. Die Entstehung einer übersättigten Lösung wird begünstigt und durch die Polymermoleküle zumindest vorübergehend stabilisiert.

Von Vorteil sind derartige Systeme bei Arzneistoffen, deren Auflösungsgeschwindigkeit in der gastrointestinalen Flüssigkeit während des gesamten Absoptionsprozesses der limitierende Parameter ist. Eine langsame Auflösung führt häufig zu einer nur unvollständigen Freisetzung während der GI-Passage und damit zu Problemen der Bioverfügbarkeit (Voigt, R.: Pharmazeutische Technologie, 7. Aufl., Ullstein Mosby, S. 165f. (1993)). Die Bioverfügbarkeit derartiger Substanzen (z. B. Chinidin, Digoxin, Reserpin, Spironolacton, Tolbutamid) ist daher im Rahmen der Zulassung zu belegen (7. Bekanntmachung des BfArM gem. §26 Abs. 3 AMG über die Zulassung nach §21 AMG und die Verlängerung der Zulassung von Arzneimitteln nach §105 AMG (Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz)).

Ein weiterer Vorteil sofortlöslicher Arzneiformen besteht in der unproblematischen Applikation bei Personen mit Schluckbeschwerden. Sie erleichtern ebenfalls die Applikation bei nicht-kooperativen Patienten (Kinder, alte Menschen), bei denen die Gabe von normalen Tabletten häufig schwierig ist. Ein zusätzliches Anwendungsgebiet ergibt sich in der Veterinärmedizin.

Ein Nachteil der oben beschriebenen Lyophilisate ist deren hohe Hygroskopizität. Die Blisterfolie muß daher weitgehend wasserdampfundurchlässig sein und direkt nach Abschluß der Trocknung verschlossen werden. Aufwendige Herstellung und Verpackung führen daher zu einer hohen Kostenbelastung des Produktes. Aufgrund der starken, weltweiten Preisregulierung des Pharmamarktes haben sich daher derartige Systeme noch nicht durchsetzen können.

Gegenstand der Erfindung ist ein wirkstoffhaltiger Polymerfilm, der durch Ausstreichen einer organischen oder wäßrigen Lösung eines polymeren Trägers mit dem Wirkstoff mit anschließender Trocknung hergestellt wird. Verwendung finden auch hier wasserlösliche Polymere, wie Dextrane, Dextrine, Alginate, Gummi arabicum, Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (Polyvidon, PVP), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Mopolymer (Copolyvidon), Carboxymethylcellulose-Na (CMC-Na), Methylcellulose (MC), Hydroxyethyl cellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Hydroxypropylcellulose (HPC). Besonders geeignet sind PVP, Copolyvidon und HPC aufgrund ihrer guten Löslichkeit in Wasser und mittelpolaren organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol). Letztere sind wegen ihres höheren Dampfdruckes und damit höherer Trocknungsgeschwindigkeit zu bevorzugen. Darüber hinaus können die Flexibilität der Filme erhöhende Weichmacher (z. B. Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol), Antihaftmittel (z. B. Mg-stearat, Stearinsäure, Triglyceride, Emulgatoren) sowie Aromen (z. B. Orangenaroma, Menthol, Eukalyptusöl) oder Süßstoffe (z. B. Sacharin-Na, Aspartam, Neohesperidin) zugesetzt werden.

Die Herstellung der Filme erfolgt vorzugsweise durch

1. Auflösung des Wirkstoffes und der Polymere in einem organischen Lösungsmittel oder in Wasser
2. Auflösung oder Dispergierung der übrigen Hilfsstoffe
3. Ausstreichen der entstehenden Lösung bzw. Dispersion auf einer geeigneten Trägerfolie zu einem Film
4. Trocknung des Filmes
5. Vereinzelung der Filmstücke durch Schneiden oder Stanzen auf die anwendungsgemäße Größe
6. Verpackung der vereinzelten Filmstücke.

Die wirkstoffhaltigen Filmstücke können von dem Patienten ohne Flüssigkeit eingenommen werden. Der polymere Träger löst sich nach Applikation auf der Zunge innerhalb weniger Sekunden auf und gibt so den Wirkstoff nahezu augenblicklich frei. Der Wirkstoff wird nun bei ausreichender Verweilzeit in der Mundhöhle bukkal bzw. sublingual oder nach Schlucken der entstehenden Lösung gastrointestinal rasch resorbiert. Das pharmakokinetische Profil wird somit analog dem einer Lösung verlaufen.

Der Vorteil gegenüber den o.g. Lyophilisaten ist das einfachere und kostengünstigere Herstellungsverfahren. Zudem sind die entstehenden Filme deutlich weniger hygroskopisch. Eine aufwendige, wasserdampfundurchlässige Verpackung ist damit nicht unbedingt erforderlich.

Beispiel 1

0,19 g Diazepam, 1,67 g Hydroxypropylcellulose (HPC, Klucel EF), 3,33 g Polyvidon (Kollidon 30), 0,02 g Neohesperidin und 0,40 g wasserfreies Glycerol werden in 14,7 ml Ethanol 99% gelöst. Die Lösung wird mit einem Rakel in einer Schichtdicke von 300 µm auf silikonisiertem Papier (PWA) ausgestrichen. Der entstehende Film wird 30 min bei 40°C und weitere 30 min bei 60°C getrocknet. Es entsteht ein ca. 70 µm dicker Film mit einem Flächengewicht von ca. 100 g/m², der vorsichtig von dem silikonisiertem Papier abgelöst und in 2 × 3 cm große Stücke geschnitten wird. Ein Film enthält 2 mg Diazepam.

Beispiel 2

0,69 g Metoclopramid-Hydrochiorid, 2,50 g HPC (Klucel EF), 2,50 g Copovidon (Kollidon VA 64), 0,02 g Sacharin-Na, 0,10 g PEG 400 und 0,10 g Softisan 649 werden in 14,7 ml Ethanol 99% gelöst. Die Lösung wird mit einem Rakel in einer Schichtdicke von 250 µm auf silikonisiertem PETP (Hostaphan RN 100) ausgestrichen. Der entstehende Film wird 30 min bei 40°C und weitere 30 min bei 60°C getrocknet. Es entsteht ein ca. 50 µm dicker Film mit einem Flächengewicht von ca. 80 g/m², der vorsichtig von der silikonisierten Trägerfolie abgelöst und in 2 × 3 cm große Stücke geschnitten wird. Ein Film enthält 5,6 mg Metoclopramid-HCl (entspricht 5,0 mg Metoclopramid).

Beispiel 3

0,077 g Glyceroltrinitrat, 5,0 g Copovidon (Kollidon VA 64), 0,30 g Propylenglykol, 0,25 g Stearinsäure, 0,02 g Neohesperidin und 0,10 g Pfefferminzöl werden in 11,0 ml Ethanol 99% gelöst. Die Lösung wird mit einem Rakel in einer Schichtdicke von 300 µm auf silikonisiertem PETP (Hostaphan RN 100) ausgestrichen. Der entstehende Film wird 30 min bei 40°C und weitere 30 min bei 60°C getrocknet. Es entsteht ein ca. 70 µm dicker Film mit einem Flächengewicht von ca. 100 g/m², der vorsichtig von dem silikonisiertem Papier abgelöst und in 2 × 3 cm große Stücke geschnitten wird. Ein Film enthält 0,8 mg Glyceroltrinitrat.

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung in Form eines Filmes zur Anwendung beim Menschen oder beim Tier, dadurch gekennzeichnet, daß er sich in der Mundhöhle bei Kontakt mit Speichel innerhalb weniger Sekunden auflöst und mindestens einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil enthält.

2. Film nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix der Zubereitung aus einem oder mehreren Polymeren aus der Gruppe der Polysaccharide (Dextran, Dextrin, Alginate, Gummi arabicum), Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymere oder Celluloseether (Carboxymethylcellulose-Na, Methylcellulose, Hydroxy ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose) gebildet wird.

3. Film nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Wirkstoffe aus der Gruppe der Psychopharmaka, Antidiarrhoika, Antiemetika, Antihistaminika, Antikonvulsiva, Migränetherapeutika, Analgetika, Antirheumatika oder Salpetersäureester stammt.

4. Film nach einem der oben genannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er die Polymere Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer oder Hydroxy propylcellulose bzw. eine Mischung dieser Polymere enthält.

5. Film nach einem der oben genannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er hergestellt wird durch

a) Auflösung bzw. Dispergierung der Polymere, des Wirkstoffes und der Hilfsstoffe in Wasser oder einem organischem Lösungsmittel
b) Ausstreichen der Lösung bzw. Dispersion auf einer Trägerfolie
c) Trocknen des Filmes
d) Vereinzelung des Filmes durch Schneiden oder Stanzen auf die anwendungsgemäße Größe.