DE2824288C2

DE2824288C2 -

Info

Publication number: DE2824288C2
Application number: DE2824288A
Authority: DE
Inventors: Malcolm David Crawley Sussex Gb Brewer; Gerald Joseph Louis London Gb Griffin
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1977-06-09
Filing date: 1978-06-02
Publication date: 1987-06-04
Also published as: HK84984A; NZ187365A; DK153364B; DE2824288A1; KE3417A; DK153364C; CH641049A5; DK256578A; NL184094C; CA1117011A; JPS6050164B2; JPS545021A; IE781163L; IE46931B1; AU3674778A; GB1601923A; NL184094B; AU518800B2; BE867692A; FR2393576B1

Description

Wiederkäuern, insbesondere Rindern und Schafen, müssen zur Behandlung oder Erleichterung verschiedener Zustände, wie Wurmbefall, periodisch veterinäre Medikamente verabreicht werden. So ist es z. B. oft wünschenswert, diese Tiere entweder therapeutisch oder prophylaktisch mit Helminthagoga zu behandeln. Die oft zu wiederholende Verabreichung dieser Medikamente an die Tiere ist teuer und umständlich, weil diese ohne willensmäßige Hilfestellung der Tiere erfolgen muß und dieses Problem bei Wiederkäuern dadurch verschärft wird, daß jedes orale Präparat zuerst in den Pansen gelangt und von dort beim Wiederkäuungsvorgang ins Maul.

In der GB-PS 13 18 259 ist eine Anzahl von Langzeitpräparaten für die Veterinärmedizin beschrieben, in denen der Wirkstoff allmählich im Pansen freigegeben und dadurch das gewünschte Ergebnis erzielt wird. Diese Langzeitwirkung im Pansen wird dadurch erreicht, daß die Präparate zuerst eine relativ schmale Anfangsdimension haben, um sie oral an die Wiederkäuer verabreichen zu können, dann im Pansen eine zweite, relativ breite Gestalt annehmen, die das Präparat daran hindert, aus dem Pansen wieder auszutreten.

Ein typisches Beispiel für ein derartiges Langzeitpräparat ist die in der GB-PS 13 18 259 beschriebene zylindrische Kapsel aus Kunststoff, die ein Detergens für die Kontrolle von Blähungen bei Rindern enthält. Diese Kapsel ist 150 mm lang und 30 mm breit (und kann somit oral verabreicht werden) und besteht aus zwei entlang einer Kante miteinander verbundenen Halbzylindern. Das Scharnier ist aus Gummi und so angeordnet, daß die beiden Halbzylinder im Pansen auseinanderfallen und somit zu breit werden, um aus dem Pansen entfernt oder durch den Ösophagus wieder aufgestoßen zu werden. Jeder Halbzylinder enthält ein Äthylcellulose-Gel mit dem gewünschten Antiblähungsmittel, das aus dem Gel durch die Pansenflüssigkeit allmählich über längere Zeit freigesetzt wird. Die Scharniere sind so konstruiert, daß sie sich unter den Bedingungen im Pansen nach Freisetzung des Wirkstoffs von den Halbzylindern abtrennen und somit die Regurgitation der Einzelteile in Form der Halbzylinder erleichtern.

Ein anderes Beispiel für derartige Langzeitpräparate ist der in der GB-PS 13 18 259 beschriebene Ring in Form eines Ringwulstes aus einem Äthylencellulose-Gel, das das gewünschte Antiblähungsmittel enthält. Für die Verabreichung wird dieser Ring zu einer länglichen Gestalt unter Verwendung eines Gelatinebands deformiert. Im Pansen löst sich dieses Band auf, wegen der Elastizität des Rings nimmt das Präparat seine ursprüngliche Gestalt an und verhindert somit seine Regurgitation.

Diese bekannten Langzeitpräparate sind aber relativ kompliziert in der Form und daher entsprechend teuer in der Herstellung.

Aufgabe der Erfindung war daher, eine geeignete physikalische Form zu finden, welche zwar eine Regurgitation beim Wiederkäuungsvorgang verhindert, aber doch eine leichte manuelle Verabreichbarkeit ermöglicht und einfach, d. h. kostengünstig, herstellbar ist.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Präparate in Form von elastischer Grobfolie oder Platten, welche den Wirkstoff enthalten und in zusammendrückbarer gerollter Form verabreicht werden.

Das erfindungsgemäße orale Langzeitpräparat für die Veterinärmedizin, insbesondere für Wiederkäuer, in Form eines aus einem elastischen Material bestehenden Körpers, in welchem mindestens ein wasserlöslicher Wirkstoff dispergiert ist, und welcher in einer für die orale Verabreichung geeigneten Größe vorliegt und sich infolge seiner Elastizität im Pansen ausdehnt, ist daher dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer elastischen Grobfolie oder Platte aus einem wasserunlöslichen Äthylen-Vinylacetatcopolymerisat in zusammendrückbarer gerollter Form besteht, die durch eine geeignete, im Pansen leicht entfernbare Vorrichtung in diesem gerollten Zustand gehalten wird, und daß die Konzentration an Wirkstoff (Wirkstoffen) in der Grobfolie oder Platte 30 bis 75 Gew.-% beträgt.

Der Ausdruck "wasserlöslicher Wirkstoff" bedeutet einen Wirkstoff mit einer Löslichkeit in Wasser bei 39°C von nicht unter 0,1, vorzugsweise von 1 g/100 ml Lösung.

Besonders geeignete Grobfolien oder Platten bestehen aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat, welches 10 bis 60% Vinylacetat enthält.

Die Größe und Gestalt dieser Folien oder Platten hängt natürlich von den zu behandelnden Wiederkäuern ab. So haben z. B. Grobfolien oder Platten für Schafe eine Dicke von 1 bis 3 mm, eine Länge von 5 bis 8 cm und eine Breite von 3 bis 5 cm, solche für Rinder entsprechend eine Dicke von 2 bis 4 mm, eine Länge von 7 bis 10 cm und eine Breite von 4 bis 7 cm.

Für das erfindungsgemäße Langzeitpräparat ist jeder Wirkstoff geeignet, der genügend wasserlöslich und mit dem Polymerisat, in dem er dispergiert ist, verträglich ist. Geeignete Wirkstoffe sind z. B. Helminthagoga, wie Morantel, Pyrantel, Tetramisol, Levamisol, Butamisol, Nitramisol, Diäthylcarbamazin und deren Salze, Salze von Nitroxynil, wie das N-Äthylglucaminsalz. Auch Piperazin und dessen Salze können verwendet werden.

Als Helminthagoga besonders geeignet für das erfindungsgemäße Präparat sind Morantel, Pyrantel, Tetramisol und Levamisol sowie deren Salze.

Bevorzugte Helminthagoga sind Morantel oder dessen Salz, wie Salze mit organischen Säuren, wie das Citrat oder Tartrat, und Levamisol und dessen Salz, wie das Hydrochlorid.

Andere geeignete Wirkstoffe für das erfindungsgemäße Langzeitpräparat sind Insektizide, Methaninhibitoren, Mittel gegen Kokzidiose, Vitamine, mineralische Zusatzmittel, wie Kupfer, Selen, Kobalt oder Magnesium, oder Wachstumsbeschleuniger.

Die Grobfolie oder Platte darf nicht so viel Wirkstoff enthalten, daß sie ihre Elastizität verliert. Das heißt, der (die) Wirkstoff(e) machen 30 bis 75 Gewichtsprozent, insbesondere 40 bis 65 Gewichtsprozent, z. B. 60 Gewichtsprozent der Grobfolie aus.

Unter der Voraussetzung, daß die Grobfolie oder Platte ihre wichtigen physikalischen Eigenschaften, insbesondere ihre Elastizität, behält, hängt die Menge des (der) Wirkstoffe(s) von der Zeit, die für die Langzeittherapie notwendig ist, der Art des (der) Wirkstoffe(s) und der zu behandelnden Tierart ab. Diese Mengen können durch einfache Versuche bestimmt werden; zum Beispiel wurde festgestellt, daß Morantelcitrat in einer Menge von 2 bis 4 g für Schafe und von 5 bis 10 g für Rinder geeignet ist.

In einer bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Langzeitpräparats ist die Grobfolie bzw. Platte mit einem Film aus einem wasserunlöslichen Polymerisat überzogen. Dieses Polymerisat besteht vorzugsweise aus einem Äthylen-Vinylacetat- Copolymerisat.

Durch diesen die Grobfolie bzw. Platte bedeckenden Film kann die Geschwindigkeit, mit der der (die) Wirkstoffe(e) aus der Folie bzw. Platte abgegeben werden, variiert werden.

Der Film kann einen durch Wasser abbaubaren Füllstoff enthalten, um die Freigabeeigenschaften der Folie bzw. Platte weiter zu verändern. Im Pansen bilden sich dann aus dem wasserlöslichen und/oder bioabbaubaren Füllstoff allmählich Röhren und Kanäle, welche die freie Oberfläche des Films mit der Oberfläche der Folie bzw. Platte verbinden. Die Pansenflüssigkeit kann dann in diese porenartigen Durchlässe eindringen und aus der Grobfolie bzw. Platte den (die) Wirkstoff(e) auslaugen. Zur gleichen Zeit wird der Wirkstoff auch aus nicht überzogenen Teilen der Grobfolie bzw. Platte kontinuierlich durch die Pansenflüssigkeit ausgelaugt.

Somit ist ersichtlich, daß die Freigabeeigenschaften durch Variieren der Oberfläche der überzogenen Grobfolie bzw. Platte, der Dicke des Films und der Menge an abbaubarem Füllstoff im Film nach Wunsch verändert werden können.

Zweckmäßigerweise bedeckt ein solcher Film beide Oberflächen der Grobfolie bzw. Platte, aber nicht deren Kanten. Auf diese Weise wird relativ schnell eine sofortige Abgabe des Wirkstoffs von den Kanten und eine relativ langsame Freisetzung durch die überzogenen Oberflächen der Grobfolie bzw. Platte erreicht.

Zweckmäßigerweise macht der abbaubare Füllstoff 20 bis 60 Gewichtsprozent, insbesondere 30 bis 50 Gewichtsprozent, des Films aus. Geeignete Füllstoffe für das erfindungsgemäße Langzeitpräparat sind Stärke und Lactose, wobei Stärke bevorzugt ist.

Die Dicke des Films beträgt zweckmäßigerweise 0,1 bis 0,5 mm, insbesondere 0,2 bis 0,4 mm.

Vorzugsweise ist ein solches Langzeitpräparat dadurch gekennzeichnet, daß die Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat-Folie eine Dicke von 1,0 bis 1,5 mm hat und 60% Morantelcitrat enthält und daß der beide Oberflächen der Folie bzw. Platte bedeckende Film eine Dicke von 0,2 bis 0,4 mm hat und 35 bis 40% Stärke enthält.

Die Freigabeeigenschaften des erfindungsgemäßen Langzeitpräparats könnten auch durch Löcher in den Grobfolien bzw. Platten weiter verändert werden. Es wurde jedoch festgestellt, daß die besten Ergebnisse ohne derartige Löcher erzielt werden.

Das für die orale Verabreichung notwendige Zusammendrücken des erfindungsgemäßen Langzeitpräparats kann durch den Hals des Tieres selbst erfolgen. Normalerweise wird das Präparat jedoch mit einer Vorrichtung versehen, die das Präparat in der für eine orale Verabreichung geeigneten Größe hält. Diese Vorrichtung ist so beschaffen, daß sie im Pansen schnell entfernt wird, damit sich die Folie bzw. Platte im Pansen schnell entfalten kann. Jede Vorrichtung, die leicht aufgelöst, zerstört, zerrissen oder auf andere Weise im Pansen entfernt werden kann, ist für diesen Zweck geeignet, z. B. ein Gelatinestreifen, ein Gelatineband, Papierstreifen, die mit einem wasserlöslichen Klebstoff versehen sind, und wasserlösliches Papier.

Das erfindungsgemäße Langzeitpräparat wird zweckmäßigerweise durch Falten oder Rollen der Grobfolie bzw. Platte in die für die orale Verabreichung geeignete Größe gebracht.

Das zusammengedrückte, gerollte oder gefaltete erfindungsgemäße Langzeitpräparat kann mit einem wasserlöslichen Überzug aus Kunststoff überzogen sein, um seine Beschaffenheit zu verbessern, die Verabreichung zu erleichtern und die Lagerstabilität zu erhöhen. Natürlich kann gegebenenfalls dieser Überzug selbst den nötigen Zusammenhalt gewährleisten.

Das erfindungsgemäße Langzeitpräparat wiegt zweckmäßigerweise 5 bis 10 g für Schafe und 6 bis 20 g für Rinder.

Das erfindungsgemäße Langzeitpräparat gewährleistet eine langsame Freigabe des (der) Wirkstoffe(s) im Pansen und vermindert somit die Anzahl der notwendigen Dosen für eine wirkungsvolle Kontrolle oder Prophylaxe von Krankheiten.

Die Herstellung des Langzeitpräparats kann derart erfolgen, daß man den oder die Wirkstoffe in dem Polymerisat dispergiert. Das kann man dadurch erreichen, daß man ein vorgebildetes Polymerisat erweicht und mit dem Wirkstoff (den Wirkstoffen) vermischt. So kann man z. B. einen Polymerisatstreifen durch eine Walzenmühle laufen lassen, die auf eine genügend hohe Temperatur erwärmt wird, um das Polymerisat zu erweichen, den Wirkstoff jedoch nicht zu zersetzen. Der Wirkstoff wird dann gleichmäßig auf den Walzenspalt der Mühle gegeben, der Polymerisatstreifen läuft so lange durch die Mühle, bis die notwendige Zusammensetzung erreicht ist. Der Streifen wird dann in eine Folie bzw. Platte der gewünschten Abmessungen geformt, zweckmäßigerweise geschnitten. Gegebenenfalls kann man den Streifen zuerst in die gewünschte Dicke heiß pressen, z. B. zwischen zwei polierten Stahlplatten.

In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Folie bzw. Platte und der Film in der gewünschten Anordnung in einer Presse miteinander erhitzt. Das Polymerisat und der Film können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Fig. 1 zeigt eine perspektivische Darstellung eines erfindungsgemäßen Langzeitpräparats; und

Fig. 2 die perspektivische Darstellung des in Fig. 1 dargestellten Präparats in der für die orale Verabreichung geeigneten Form.

Das Langzeitpräparat der Fig. 1 besteht aus einer Folie bzw. Platte 1, die 65% Morantelcitrat und 35% Äthylen-Vinylacetat- Copolymerisat enthält. Diese Folie 1 ist etwa 1 mm dick, 4 cm breit und 6 cm lang. Die Folie bzw. Platte 1 ist mit zwei Filmen 2 überzogen, wobei jeder Film 50% Lactose und 50% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat enthält und etwa 0,3 mm dick ist. Die Kantenoberflächen 3 der Folie 1 sind nicht mit Film überzogen.

Fig. 2 zeigt das Langzeitpräparat in einer für die Verabreichung an Schafe geeigneten aufgerollten Form, die durch einen Papierstreifen 4, der mit einem wasserlöslichen Klebstoff versehen ist, zusammengehalten ist. Nach der oralen Verabreichung an das Schaf löst sich der Papierstreifen unter der Wirkung der Pansenflüssigkeit ab, das Präparat dehnt sich dank seiner Elastizität in eine praktisch flache Gestalt aus und verhindert die Regurgitation.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Präparate in Form einer einfachen Folie bzw. Platte

Zur Herstellung einer Folie bzw. Platte, die 50% Morantelcitrat und 50% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat enthält, werden 50 g Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetat- Gehalt von 18,21% auf eine Zweiwalzenmühle (25×7 cm) gegeben. Sobald das Produkt als glatte Folie erscheint, werden auf den Walzenspalt 50 g Morantelcitrat in Pulverform allmählich zugegeben. Die Folie wird geschnitten und zur Gewährleistung der Einheitlichkeit einige Male durchlaufen gelassen. Die Maschine wird mit Öl auf 100°C erhitzt, eine Temperatur, die genügt, um das Harz fließend zu halten, jedoch nicht hoch genug ist, daß das Produkt an den Walzen festklebt oder sich der Werkstoff zersetzt.

20-g-Anteile dieser Rohfolie werden aus der Mühle heiß zu 1 mm dicken Folien bzw. Platten in einem Stahlrahmen (innere Abmessungen: 15,5×10,5 cm) zwischen polierten Stahlplatten während 2 Minuten und einem Druck von 274,6 bar und einer Temperatur von 100°C verpreßt. Als Auskleidung wird eine Polyäthylen- terephthalat-Folie verwendet, um die Ablösung des Copolymerisats von der Presse zu erleichtern.

Die Folien werden dann in Präparate geschnitten.

Entsprechend werden andere Präparate hergestellt, jedoch mit verschiedenen Anteilen an Morantel und Polymerisat. In Tabelle I sind die Bestandteile dieser Präparate angegeben.

Tabelle I

Morantel/Polymerisat-Folien

Beispiel 2 Langzeitpräparate aus mit Film überzogenen Folien bzw. Platten

Es werden Langzeitpräparate in Sandwich-Form hergestellt, die aus einem Kern aus 65% Morantelcitrat und 35% Äthylen- Vinylacetat-Copolymerisat und aus einer äußeren Haut aus 50% Lactose und 50% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat bestehen.

Die äußere Haut wird durch Vermischen von 50 g Lactose mit 50 g Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat auf einer auf 100°C mit Öl erhitzten Zweiwalzenmühle gemäß Beispiel 1 hergestellt.

Eine 0,2 bis 0,4 mm dicke Folie bzw. Platte dieses Gemisches wird durch Pressen von 20 g dieses Materials zwischen polierten Stahlplatten bei einer Temperatur von 100°C und einem Druck von 274,6 bar während 5 Minuten erhalten. Als Belag wird eine Polyäthylen-terephthalat-Folie verwendet.

Für den Kern des Langzeitpräparats werden 65 g Morantelcitrat mit 35 g Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat in einer mit Öl auf 100°C erhitzten Zweiwalzenmühle wie oben beschrieben vermischt. 20-g-Anteile dieses Gemisches werden zu 1 mm dicken Folien bzw. Platten in einem Stahlrahmen (innere Abmessungen: 15,5×10,5 cm) zwischen polierten Stahlplatten bei einer Temperatur von 100°C und einem Druck von 274,6 bar während 2 Minuten verpreßt. Als Belag wird eine Polyäthylen-terephthalat- Folie verwendet, um das Material leichter von der Presse abzulösen.

Eine Folie des Kerngemischs mit 65% Morantelcitrat und 35% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat und 2 Folien des Gemisches für die äußere Haut mit 50% Lactose und 50% Äthylen-Vinylacetat- Copolymerisat werden zwischen polierten Stahlplatten in einer Presse bei 100°C 2 Minuten erhitzt. Als Belag wird wie oben beschrieben eine Polyäthylen-terephthalat-Folie verwendet.

Aus der Mitte dieser gepreßten Langzeitpräparate in Sandwich- Form werden entweder mit einem Skalpell oder einer Guillotine Proben (2×3 cm) für die in-vitro-Versuche ausgeschnitten.

Entsprechend werden weitere Präparate hergestellt, jedoch mit verschiedenen Mengen an Polymerisat, Morantel, Stärke und Lactose. Die Bestandteile dieser Präparate sind in Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Langzeitpräparat in Sandwich-Form

Verwendete Materialien:

Polymerisate: Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat

Beispiel 3 In-vitro-Freisetzung des Wirkstoffs

4 Proben jedes in Beispiel 2 hergestellten Präparats werden getrennt in mit Schraubverschluß versehene Flaschen eingefüllt, die 20 ml Phosphat-gepufferte Natriumchloridlösung, pH 6,8, enthalten. Präparate, die Stärke enthalten, werden mit 1 ml einer 1prozentigen Lösung von α-Amylase (ex. Bacillus subtilis) versetzt. Während des Versuchs werden die Flaschen ständig in einer Trommel bei 39°C gedreht. In den ersten 4 Tagen werden die Proben in Flaschen mit frischer Flüssigkeit übergewechselt, dann einmal oder zweimal pro Woche. Das aus den Proben freigesetzte Morantel wird in einem UV-Spektrophotometer bei 325 nm nach Eichen mit einer Standardlösung des Wirkstoffs bestimmt. Die Stärke-Abbauprodukte und die freigesetzte Lactose werden in einem Colorimeter mit Dinitrosalicylsäure als Farbreagens nach Eichen mit einer Standardmaltose- und Lactoselösung bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

Die Ergebnisse zeigen deutlich, daß eine verlangsamte Freisetzung des Wirkstoffs in allen Fällen erreicht wird und daß die Freisetzungsgeschwindigkeit durch Ändern der Bestandteile und/oder ihrer Mengen in dem Langzeitpräparat verändert werden kann.

Beispiel 4 Levamisol enthaltende Langzeitpräparate

Aus folgenden Bestandteilen werden gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 2 folgende Präparate hergestellt:

Präparat 1
innere Schicht:
40% Levamisol-hydrochlorid in Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21%
äußere Schichten:
Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 41,7%

Präparat 2
innere Schicht:
40% Levamisol-hydrochlorid in Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 41,7%
äußere Schichten:
Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 41,7%

Diese Präparate werden für den in-vitro-Versuch in Proben (30×20×1,2 mm) geschnitten.

Beispiel 5 In-vitro-Versuch

a) Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung des Spektrophotometers bei 213 nm, werden die Ergebnisse der Tabelle IV erhalten.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs ist in den ersten 8 Wochen praktisch gleichbleibend, dann fällt sie.
Das weichere Polymerisat (Vinylacetatgehalt 41,7%) setzt größere Mengen an Levamisol frei als das steifere Polymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21%.
b) Versuch (a) wird unter einer konstanteren Temperaturkontrolle (36°C) wiederholt, die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.

Die in Versuch (b) erhaltenen Ergebnisse entsprechen denen des Versuchs (a).

Beide Versuche beweisen die Fähigkeit des erfindungsgemäßen Langzeitpräparats, die Freigabe von Levamisol in simulierten Pansenbedingungen zu verlängern.

Tabelle IV

Wöchentliche in-vitro-Freigabe von Levamisol aus rechteckigen Langzeitpräparaten in Sandwich-Form

Pharmakologische Versuche Versuch 1

Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 2 werden dreischichtige Langzeitpräparate in Sandwich-Form mit einem Kern aus 60% Morantelcitrat und 40% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21% hergestellt. Die äußeren dünneren Schichten werden mit den Oberflächen des Kerns verschmolzen und haben folgende Zusammensetzung:

Präparat A:30% Stärke + 70% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat
(Vinylacetatgehalt: 41,7%) Präparat B:35% Stärke + 65% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat
(Vinylacetatgehalt: 41,7%) Präparat C:40% Stärke + 60% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat
(Vinylacetatgehalt: 41,7%) Präparat D:eine äußere Schicht wie Präparat A + eine zweite äußere Schicht wie Präparat B

In der flachen Form sind die Präparate 8×4×0,2 cm groß, für die Verabreichung werden diese Sandwichs in Zylinder von etwa 8×1,3 cm gerollt.

Aus den Gruppen A, B bzw. D werden 32 Präparate, aus der Gruppe C 27 Präparate hergestellt. Jedes Präparat wiegt 7 bis 8 g, der Morantelcitrat-Gehalt beträgt 3,0 bis 3,5 g. Die Mengen an Morantel werden so ausgewählt, daß eine Freisetzung des Wirkstoffs mit einer Geschwindigkeit von etwa 1,6 mg/kg/Tag erfolgt.

Diese Präparate werden in einem Helminthagogum-Versuch an 72 Lämmer verabreicht, die in 6 Gruppen zu 12 Tieren eingeteilt sind:

Gruppe 1:nicht behandelte Kontrolltiere Gruppe 2:einfache Behandlung mit 10 mg/kg Morantelcitrat nach 0, 4 und 8 Wochen (1, 29 bzw. 57 Tage) Gruppe 3:Präparat A am Tag 1 in den Pansen Gruppe 4:Präparat B am Tag 1 in den Pansen Gruppe 5:Präparat C am Tag 1 in den Pansen Gruppe 6:Präparat D am Tag 1 in den Pansen

Die Lämmer stammen aus einer walisischen Bergmischrasse. Am Tag 1 der Dosierung sind die etwa 25 kg schweren Lämmer etwa 8 Wochen alt. Diese Tiere weiden ständig auf einer infizierten Weide.

Unter Verwendung einer herkömmlichen Dosierungspistole treten keine Schwierigkeiten mit der Verabreichung der Präparate auf.

a) Zählung der Nematodirus-Eier

In der nicht behandelten Kontrollgruppe erreicht die Eierzählung einen Hauptgipfel von 291 Eier/g in der 1. Woche, wonach die Zählung allmählich auf sehr niedrige Werte abfällt. Nach der 9. Woche sind nur noch bei 3 der verbleibenden 6 Tiere Werte festzustellen. In Gruppe 2 fallen die Zählwerte während 3 Wochen auf vernachlässigbare Werte, steigen jedoch in der 4. Wochen wieder an. Dieses Ansteigen ist nach der 2. und 3. Verabreichung viel weniger ausgeprägt.

In allen mit den erfindungsgemäßen Langzeitpräparaten behandelten Tieren fällt die Eierzählung auf 0 in der 1. Woche und bleibt während 9 Wochen auf sehr niedrigen Werten, wonach sie bei den meisten Tieren etwas ansteigt.

b) Zählung der Strongyle-Eier

In der nicht behandelten Kontrollgruppe erreicht die Eierzählung einen Hauptgipfel von 652 Eier/g in der 1. Woche, wonach sie auf 200 bis 300 Eier/g in der 5. Woche abfällt und auf diesem Wert für die restliche Zeit des Versuchs bleibt.

In Gruppe 2 eliminiert die 1. Verabreichung in der 1. Woche praktisch alle Eier außer in 2 Tieren, wonach die Anzahl an Eiern allmählich in der 4. Woche wieder ansteigt. Entsprechende Werte erhält man nach der Behandlung in der 4. und 8. Woche, der nachfolgende Anstieg der Eierzählung ist jedoch geringer als nach der 1. Verabreichung.

In allen mit den erfindungsgemäßen Langzeitpräparaten behandelten Tieren fällt der Eierzählwert nach der Verabreichung auf einen sehr niedrigen Wert und bleibt, mit Ausnahme von 1 oder 2 Tieren, während der folgenden 12 Wochen niedrig. Die Zählung bei den Tieren der Gruppen B und C bleibt ständig niedriger als die aus den Gruppen A und B.

c) Post-mortem-Zählung der Würmer

3 Tiere jeder Gruppe werden nach 4, 8 und 12 Wochen nach der Verabreichung (Woche 0) geschlachtet. Während der ersten 8 Wochen findet man hauptsächlich Würmer aus den Gattungen Strongyloides, Trichuris, Ostertagia, Nematodirus und einige Trichostrongylus. Zwischen den Wochen 8 und 12 steigt die Anzahl an Trichostrongylus- Würmern, es erscheinen auch Cooperia- und Bunostomum-Würmer, Haemonchus- oder Oesophagostomum-Würmer waren nicht vorhanden.

Der Wirkstoff ist gegen Strongyloides und Trichuris inaktiv.

Nach 4 Wochen erhält man eine geringe Anzahl von Ostertagia, Nematodirus, Trichostrongylus und Chabertia in allen mit erfindungsgemäßen Langzeitpräparaten behandelten Tieren. In Gruppe 2, in der die Tiere nur eine einzige Dosis an Morantel in der Woche 0 erhalten hatten, ist die Anzahl an Würmern fast so hoch wie in den nicht behandelten Kontrolltieren, d. h. 15 000, obwohl mindestens 50% der Würmer in nicht reifer Form vorliegen.

8 Wochen nach der Verabreichung steigt die Anzahl an Würmern aus den Tieren, die die Präparate A, C bzw. D erhalten hatten, wobei mindestens 50% der Würmer nicht reif sind. Die Anzahl der Würmer bleibt in den Tieren, die das Präparat B erhalten hatten, niedrig. Die Anzahl der Würmer in Tieren, die mit den erfindungsgemäßen Präparaten behandelt worden sind, bleibt wesentlich niedriger als die aus den beiden Kontrollgruppen.

Nach 12 Wochen ist die Anzahl der Würmer aus Tieren, die mit den erfindungsgemäßen Präparaten behandelt worden sind, stark gestiegen, die Zahl der Würmer aus Tieren, die mit dem Präparat B behandelt worden sind, ist aber immer noch günstiger als die aus den Kontrollgruppen. Die hohe Anzahl an Würmern aus Tieren, die mit erfindungsgemäßen Präparaten A, C und D behandelt worden sind, wird mit der Beendigung der Wirkstoff- Freisetzung zwischen der 8. und 12. Woche erklärt.

Der Verbleib der erfindungsgemäßen Langzeitpräparate im Pansen ist zufriedenstellend.

Dieser Versuch zeigt, daß die untersuchten Langzeitpräparate im Pansen einen länger anhaltenden Morantelcitrat-Spiegel geben.

Versuch 2

Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 2 werden dreischichtige Langzeitpräparate in Sandwich-Form mit einem Kern aus 60% Wirkstoff und 40% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Vinylacetatgehalt von 18 bis 21% hergestellt. Die äußeren Schichten werden mit beiden Seiten des Kerns verschmolzen und haben folgende Zusammensetzung:

Präparat A:35% Stärke + 65% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat
(Vinylacetatgehalt: 41,7%) Präparat B:37,5% Stärke + 62,5% Äthylen-Vinylacetat- Copolymerisat
(Vinylacetatgehalt: 41,7%) Präparat C:40% Stärke + 60% Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat
(Vinylacetatgehalt: 41,7%) Präparat D:wie Präparat B, jedoch kleiner, Morantelgehalt: 33%

Die Präparate A, B und C sind im nicht gerollten Zustand 6,4×6,4×0,18 cm groß und Präparat D 5,3×5,3×0,18 cm groß. Für die Verabreichung werden die Präparate A, B und C in Zylindern von 6,4×1,3 cm und Präparat D in Zylindern von 5,3×1,2 cm gerollt.

Aus jeder Gruppe werden 24 Präparate hergestellt, die 7,3 bis 8,4 g für die Präparate A, B und C und 5,6 g für Präparat D wiegen. Die Präparate A, B und C enthalten 3,5 bis 4 g Morantelcitrat, Präparat D etwa 2,5 g.

Für den Helminthagogum-Versuch werden 60 Lämmer verwendet, die in 6 Gruppen zu je 12 Tieren eingeteilt werden:

Gruppe 1:nicht behandelte Kontrolltiere Gruppe 2:einfache Behandlung mit 10 mg/kg Morantelcitrat in der Woche 0, 4 und 7 (Tage 1, 29 bzw. 57) Gruppe 3:Präparat A am Tag 1 in den Pansen Gruppe 4:Präparat B am Tag 1 in den Pansen Gruppe 5:Präparat C am Tag 1 in den Pansen Gruppe 6:Präparat D am Tag 1 in den Pansen

Die Lämmer stammen aus einer Suffolk-Mischrasse. Am Tag 1 der Verabreichung sind die 40 bis 45 kg schweren Lämmer etwa 6 Monate alt. Unter Verwendung einer herkömmlichen Dosierungspistole treten bei der Verabreichung keine Schwierigkeiten auf.

a) Zählung der Nematodirus-Eier

In der Kontrollgruppe erhält man Werte über 100 Eier/g während der ersten 7 Wochen, wonach die Werte allmählich abnehmen. 3 einfache Morantel-Verabreichungen in den Wochen 0, 4 und 7 vermindern die Werte sehr wirkungsvoll auf vernachlässigbare Werte. Niedrige Werte erhält man auch mit den erfindungsgemäßen Langzeitpräparaten, und zwar mit Präparat A während 7 Wochen, Präparat B während 6 Wochen, Präparat C während 5 Wochen, Präparat D während 8 Wochen, wonach die Werte ansteigen.

b) Zählung der Strongyle-Eier

Die Werte in der Kontrollgruppe steigen allmählich während des Versuchs von einem Mittelwert von 400 Eier/g bis auf über 2000 Eier/g. Die einfache Behandlung mit Morantelcitrat in einer Menge von 10 mg/kg in den Wochen 0, 4 und 7 vermindert diese Werte sehr wirkungsvoll.

Werte von 400 Eier/g oder darunter erhält man nach einer Verabreichung der erfindungsgemäßen Langzeitpräparate, und zwar Präparat A während 7 Wochen, Präparat B während 6 Wochen, Präparat C während 5 Wochen, Präparat D während 6 Wochen.

c) Post-mortem-Zählung der Würmer

In den nicht behandelten Kontrolltieren erhält man während des Versuchs eine hohe Infektion mit Ostertagia, T. axei, kleinen intestinalen Trichostrongylus, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Strongyloides, Chabertia und Trichuris.

Nach 4 Wochen erhält man bei allen Tieren, die mit erfindungsgemäßen Präparaten behandelt worden sind, eine gute Aktivität gegen alle Wurmgattungen, außer Strongyloides und Trichuris.

Der Verbleib der Langzeitpräparate im Pansen ist vollkommen zufriedenstellend.

Dieser Versuch beweist, daß die untersuchten erfindungsgemäßen Langzeitpräparate im Pansen einen verlängerten wirkungsvollen Morantelcitrat-Spiegel geben.

Claims

1. Orales Langzeitpräparat für die Veterinärmedizin, insbesondere für Wiederkäuer, in Form eines aus einem elastischen Material bestehenden Körpers, in welchem mindestens ein wasserlöslicher Wirkstoff dispergiert ist, und welcher in einer für die orale Verabreichung geeigneten Größe vorliegt und sich infolge seiner Elastizität im Pansen ausdehnt, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer elastischen Grobfolie oder Platte aus einem wasserunlöslichen Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat in zusammendrückbarer gerollter Form besteht, die durch eine geeignete, im Pansen leicht entfernbare Vorrichtung in diesem gerollten Zustand gehalten wird, und daß die Konzentration an Wirkstoff (Wirkstoffen) in der Grobfolie oder Platte 30 bis 75 Gewichtsprozent beträgt.

2. Langzeitpräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Folie oder Platte 10 bis 60% Vinylacetat enthält.

3. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Helminthagogum als Wirkstoff enthält.

4. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Helminthagogum Morantel, Pyrantel, Tetramisol, Levamisol, Butamisol, Nitramisol, Diäthylcarbamazin oder deren Salz oder ein Salz von Nitroxynil enthält.

5. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Morantel oder Levamisol oder deren Salz enthält.

6. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Insektizid, einen Methaninhibitor, ein Mittel gegen Kokzidiose, ein Vitamin, ein mineralisches Zusatzmittel oder einen Wachstumsbeschleuniger als Wirkstoff enthält.

7. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der (die) Wirkstoff(e) 40 bis 65 Gewichtsprozent der Folie bzw. Platte ausmacht(en).

8. Langzeitpräparat nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die den Wirkstoff enthaltende elastische Polymerisatfolie oder -platte mit einem Film aus einem wasserunlöslichen Polymerisat überzogen ist.

9. Langzeitpräparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Film aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat besteht.

10. Langzeitpräparat nach Anspruch 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Film einen in Wasser löslichen und/oder bioabbaubaren Füllstoff enthält.

11. Langzeitpräparat nach Anspruch 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff 20 bis 60% des Films ausmacht.

12. Langzeitpräparat nach Anspruch 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Füllstoff aus Stärke oder Lactose besteht.

13. Langzeitpräparat nach Anspruch 8 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Film beide Oberflächen der den Wirkstoff enthaltenden elastischen Polymerisatfolie bzw. -platte bedeckt.

14. Langzeitpräparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat-Folie eine Dicke von 1,0 bis 1,5 mm hat und 60% Morantel-citrat enthält und daß der beide Oberflächen der Folie bzw. Platte bedeckende Film eine Dicke von 0,2 bis 0,4 mm hat und 35 bis 40% Stärke enthält.