DE1492152C - Anthelmintische, veterinärmedizinische Zubereitung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine neue anthelmintische Zubereitung zur Bekämpfung innerer Parasiten bei Tieren.

Innere Parasiten oder Endoparasiten von Haustieren verursachen der Landwirtschaft Jahr für Jahr große wirtschaftliche Verluste. Bisher war j;doch die Bekämpfung innerer Parasiten infolge der anspruchsvollen Anforderungen an ein erfolgreiches Anthelmintikum äußerst schwierig. Ein solches muß in wirksamen Dosen sicher angewendet werden können, verhältnismäßig billig sein, damit seine Anwendung in großem Maßstabe wirtschaftlich ist, darf sich in tierischem Gewebe oder genießbaren Produkten nicht ansammeln und muß für eine Massenbehandlung, wie sie in der modernen Landwirtschaft erforderlich ist, geeignet sein.

Teiichenförmige, feste Zubereitungen, bestehend aus einer festen Lösung von Dimethyl-Z.l-dichlohrvinylphosphat (DDVP) oder Dimethyl-l,2-dibrom-2,2-dichloräthylphosphat (Dibrom), in einem Polyvinylchloridharz zur Bekämpfung von Insekten als »festes Begasungsmittel« sind Gegenstand des älteren Patents 1 230 259. Es wurde gefunden, daß derartige Zubereitungen in bestimmter Dosierungsform überraschenderweise auch zur Bekämpfung von Endoparasiten (Helminthen) bei Tieren sehr geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine anthelmintische, veterinärmedizinische Zubereitung für die orale Anwendung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine feste Lösung von Dimethyl-2,2-dichlorvinylphosphat in einem Polyvinylchloridharz enthält, die in bekannter Weise mit mehreren Schichten natürlicher Glimmen im Gemisch mit wenigstens einem mehrwertigen Alkohol und einem feuchtigkeitsbeständigen Material überzogen ist.

Es wurde aber festgestellt, daß Verluste der anthelmintisch wirksamen Verbindungen eintreten, wenn diese lediglich in fester Lösung in festem Polyvinylchlorid vorliegen, was zu Wirkstoffverlusten beim Lagern von Tierfutter, dem diese festen Lösungen zugemischt wurden, führte. In diesen Zubereitungen ist das an der Oberfläche und in der unmittelbar zur Oberfläche benachbarten Zone anwesende Anthelmintikum der wirksame Bestandteil der Zubereitung. Da das Anthelmintikum wasserlöslich ist, gelangt es aus der Zubereitung in den Magen- und Darmsaft des behandelten Tieres. Das Anthelmintikum ist ein sehr guter Weichmacher für das Harz und bildet ein im wesentlichen homogenes Gemisch mit diesem. Infolgedessen wandert, wenn Anthelmintikum von der Oberfläche der Zubereitung verloren wird, eine weitere Menge desselben aus dem Inneren, so daß die homogenen Eigenschaften der Zubereitung erhalten bleiben und weiteres wirksames Anthelmintikum vorhanden ist. Während eines gewissen Zeitraumes liefern diese Zubereitungen daher bestimmte Mengen des Anthelmintikums. Jedoch scheint das Anthelmintikum im Kontakt mit Tierfutter instabil zu sein, und bei dem Kontakt der Zubereitung mit dem Tierfutter geht mit der Zeit das Anthelmintikum allmählich verloren.

Der Verlust an Anthelmintikum kann verhütet werden, indem man die Zubereitung aus Anthelmintikum und Harz in einer bekannten Weise beschichtet.

Geeignete Polyvinylchloridharze sind bei den in den Lagerräumen und im Freiland vorherrschenden Temperaturen fest und absorbieren keine wesentlichen Wassermengen. Vorzugsweise absorbieren sie höchstens 2 Gewichtsprozent und insbesondere bevorzugt höchstens 1 Gewichtsprozent Wasser. Vollkommen hydrophobe Polyvinylchloridharze werden insbesondere bevorzugt. Geeignete Polyvinylchloridharze haben im allgemeinen ein Molekulargewicht von zumindest 5000. Die Konzentration des Dimethyl-2,2-dichlorvinylphosphats oder des Dimethyl-l^-dibrom^^-dichloräthylphosphats in den erfindungsgemäßen Zubereitung^! beträgt vorzugsweise etwa 1 bis etwa 70 Gewichtsprozent. Geeignete Zubereitungen enthalten z. B. etwa 20 Gewichtsprozent Dimethyl-2,2-dichlorvinylphosphat oder Dimethyl-l^-dibrom^-dichloräthylphosphat.

Geeignete mehrwertige Alkohole sind wasserlöslich, können viskose wäßrige Lösungen ergeben und sind für warmblütige Tiere verhältnismäßig nicht toxisch. Vorzugsweise ist der mehrwertige Alkohol in Wasser zu einer Konzentration von zumindest 50 Gewichtsprozent löslich und weisen wäßrige Lösungen des mehrwertigen Alkohols dieser Konzentration eine Viskosität von etwa 4OcSt bei 20° C auf. Bevorzugte mehrwertige Alkohole sind z. B. Propylenglykol, 1,3-ButandioI, 1,4-ButandioI, Glycerin, 1,2,3-Hexantriol, Erythrit, Arabit, Sorbit, und Dulcit. Die Hydrate dieser mehrwertigen Alkohole können gleichfalls verwendet werden.

Wegsn seiner ausgezeichneten physikalischen Eigenschaften, seiner leichten Zugänglichkeit und seiner ausgezeichneten Verträglichkeit mit Naturgummi wird Sorbit als mehrwertiger Alkohol bevorzugt.

Auch Glyzerin wird wegen seiner Zugänglichkeit in technischen Mengen und seines niedrigen Kostenpunktes bevorzugt.

Die Naturgummi sind Produkte des Pflanzenmetabolismus und sind Komplexe von Polysacchariden, die sich aus Hexosanen und Pentosanen zusammensetzen. Sie sind anionisch und im allgemeinen in polaren Lösungsmitteln löslich. Bevorzugte Naturgummi sind Tragacanth, Gummiarabicum, Asafoetida, Guaiacgummi, Gamboge, Guar, Karaya und Storax. Infolge seiner Zugänglichkeit, seines niederen Kostenpunktes und der ausgezeichneten Klebeeigenschaften im Gemisch mit mehrwertigen Alkoholen wird Gummiarabikum insbesondere bevorzugt.

Das genießbare, feuchtigkeitsbeständige Material für die äußere Beschichtung kann aus verschiedenen, dem Fachmann bekannten, Substanzen für Beschichtungen ausgewählt werden. Bevorzugte Substanzen sind Schellak, Schellak mit n-Butylstearat, Schellak mit Wollfett, Schellak mit Cetylalkohol, mit Ammoniak behandelter Schellak, Zelluloseacetat, Collodium, forma-Ii nisierte Gelatine, SaIoI, Salol mit Schellak und Keratin. Genießbare Schellakqualitäten werden wegen ihrer physikalischen Eigenschaften und ihrer Genießbarkeit für Haustiere besonders bevorzugt.

Die Gesamtdicke der Beschichtung(en) einschließlich der äußeren Beschichtung(en) kann verschieden sein. Es können etwa 80 Gewichtsprozent eines einzelnen Teilchens aus den Beschichtungen bestehen oder auch nur etwa 20 Gewichtsprozent. Die bevorzugte Gesamtdicke der Beschichtungen beträgt etwa 0,25 bis etwa 0,51 mm, unter gewissen Umständen sind jedoch Beschichtungen von nur etwa 0,127 mm und in anderen Fällen von bis zu 1,27 mm Dicke erforderlich.

Ein Verfahren zur Herstellung der teilchenförmigen, anthelmintischen Zubereitungen nach der Erfindung besteht darin, daß man Teilchen einer festen Lösung von Dimethyl-2,2-dichlorviny!phosphat oder Dimethyl-

l^-dibrom^^-dichloräthylphosphat in einem festen Polyvinylchloridharz in bekannter Weise mit einer oder mehreren Schichten eines innigen Gemisches aus einem mehrwertigen Alkohol und einem Naturgummi überzieht und anschließend auf die so erhaltenen, beschichteten Teilchen eine oder mehrere Schichten eines genießbaren, feuchtigkeitsbeständigen Materials als äußere Beschichtung aufbringt.

Vorzugsweise wird die Beschichtung mit dem mehrwertigen Alkohol und dem Naturgummi in situ hergestellt, indem man die Teilchen der festen Lösung von Dimethyl-2,2-dichlorvinylphosphat oder Dimethyll,2-dibrom-2,2-dichloräthylphosphat in dem Polyvinylchloridharz mit dem mehrwertigen Alkohol beschichtet und anschließend gepulverten Naturgummi zugibt.

Vorzugsweise werden aufeinanderfolgende Schichten des Überzugs aus einer Kombination des mehrwertigen Alkohols mit dem Naturgummi über den Teilchen aus Anthelmintikum und Harz, wie folgt, »aufgebaut«: Eine wäßrige Lösung des mehrwertigen Alkohols wird auf die Teilchen der Zubereitung aus Anthelmintikum und Harz aufgebracht, so daß die Teilchen gründlich befeuchtet werden. Zweckmäßig wendet man eine möglichst hohe Konzentration des mehrwertigen Alkohols in der Lösung an, um Schwierigkeiten mit der Entfernung von Wasser zu vermeiden. Konzentrationen von über 50 Gewichtsprozent des mehrwertigen Alkohols sind erwünscht, in gewissen Fällen kann man jedoch auch Lösungen mit einer Konzentration von nur 20°/₀ des Alkohols verwenden. Die Lösung des mehrwertigen Alkohols kann auf die Teilchen gegossen werden, wobei man jeweils kleine Mengen über die Teilchen gießt, während diese in einem Dragierkessel rotieren. Die Lösung kann jedoch auch über die rotierenden Teilchen versprüht werden oder kann automatisch in festgesetzten Intervallen und bestimmten, zur gleichförmigen Beschichtung der Teilchen erforderlichen, Mengen automatisch abgegeben werden. Zur Erzielung einer gleichförmigen Beschichtung der Teilchen und raschen Wasserverdampfung werden die Teilchen in einem rotierenden Dragierkessel beschichtet, in welchen Luft mit einer bestimmten Temperatur eingeblasen wird.

Um eine gleichförmige Beschichtung der einzelnen Teilchen zu erzielen, wird auf die rotierenden, beschichteten Teilchen Naturgummi aufgebracht. Der gepulverte Gummi kann in Pulverform aufgebracht werden, indem man ihn entweder in gemessenen Mengen über die rotierenden Teilchen von Hand aus verteilt oder in bestimmten Mengen und zu festgesetzten Zeiten aus Vorratstrichtern derart abgibt, daß die abgegebene Menge gleichförmig über die rotierenden Teilchen verteilt wird.

Zweckmäßig werden die beschichteten Teilchen mit Luft getrocknet. Hierzu kann man die Teilchen über eine große Fläche ausbreiten und bei Raumtemperatur trocknen lassen. Vorzugsweise führt man jedoch zum Trocknen der Teilchen eineb Strom warmer Luft über diese, während sie in dem Dragierkessel rotieren. Nach dem Trocknen werden die beschichteten Teilchen mit einem genießbaren äußeren Überzug versehen. Das kann durch Behandlung der Teilchen mit einer Lösung des genießbaren, feuchtigkeitsbeständigem Materials in einem polaren Lösungsmittel erfolgen. Als geeignet erwies * sich eine Konzentration des genießbaren, feuchtigkeitsbeständigen Materials in dem Lösungsmittel von etwa 35 Gewichtsprozent, auf das Lösungsmittel bezogen, jedoch ist in manchen Fällen eine etwa 10°/_oige Konzentration und in anderen Fällen eine etwa 50%ige Konzentration zweckmäßig. Das Lösungsmittel des Materials für die äußere Beschichtung kann ein flüchtiges, polares Lösungsmittel, z. B. Äthanol, Methanol, Isopropanol oder Aceton sein. Die Wahl des Lösungsmittels und die angewendete Konzentration hängt von dem verwendeten, genießbaren, feuchtigkeitsbeständigen Material ab. Äthanol

ίο erwies sich als ein sehr geeignetes Lösungsmittel für genießbaren Schellak. Konzentrationen von etwa 35 Gewichtsprozent Schellak in Äthanol gaben zufri ;denstcllende Ergebnisse, doch konnten auch Konzentrationen von nur etwa 10°/₀ oder auch von etwa 50% angewendet werden.

Manchmal ist je eine Schicht des äußeren und des inneren Überzugs ausreichend. Zur Erzielung einer vollständigen und gründlichen Beschichtung der Teilchen sind häufiger jeweils mehrere Schichten des inneren und des äußeren Überzugs erforderlich. Zum Beispiel können bis zu zehn bis fünfzehn Schichten des Gemisches aus mehrwertigem Alkohol und Naturgummie als innere Beschichtung und bis zu fünf bis zehn Schichten des genießbaren, fcuchtigkeitsbeständigen Materials als äußere Beschichtung erforderlich sein.

Das fertig beschichtete Produkt kann mit einem inerten Pulver bestäubt werden, um eine Agglomerierung zu verhüten und das freie Fließen der beschichteten Teilchen sicherzustellen. Das inerte Pulver kann in einer Menge von etwa einem Zehntel bis etwa der Hälfte der Menge des genießbaren, feuchtigkeitsbeständigen Materials angewendet werden. Als inerte Pulver kann man Pulver aus natürlichen Mineralien, synthetisch inerte Pulver oder inerte Pflanzenpulver vefvvenden. USP-Talkum erwies sich gegebenenfalls als geeignet.

Da Dimethyl-2,2-dichlorvinyIphosphat und Dimethyl-l^-dibronv^^-dichloräthylphosphat Wcichmachcr für Polyvinylchloridharze sind, können die zur Herstellung der erfindungsgemäßcn, teilchenförmigen Zubereitungen verwendeten festen Lösungen dieser Phosphate in dem Polyvinylchloridharz nach einem üblichen Verfahren zum Einarbeiten eines Weichmachers in ein Harz hergestellt werden. In vielen Fällen können die Phosphate leicht in das Harz durch inniges Vermengen eingearbeitet werden. In anderen Fällen verwendet man zweckmäßig ein Lösungsmittel, um die Einarbeitung des Phosphats in das Harz zu unterstützen. Man kann fließfähige Pasten oder »Plaslisole« herstellen, die in Formen gegossen, stranggepreßt, gegossen, geblasen oder in anderer Weiss in die Form z. B. von Folien, Filmen, Stäben, Granula, Schäumen oder Pulvern gebracht werden können. Ein bevorzugtes Herstellungsverfahren ist' das Strangpressen, bei welchem das Harz und das Phosphat bei erhöhter Temperatur miteinander vermengt und die erhaltene Lösung durch eine Form unter hohem Druck ausgepreßt wird. Man kann jedoch auch das Phosphat in das Harz durch Vermählen oder durch Verwendung von Lösungsmitteln für beide Komponenten einarbeiten. Geeignete Verfahren zur Herstellung von DDVP- oder Dibrom-Polyvinylchloridpellets sind in der britischen Patentschrift 955 350 beschrieben.

Die anthelmintischen Zubereitungen nach der Erfindung bleiben während langer Lagerzeiten fest und intakt. Sie bleiben frei fließend und agglomerieren

nicht. Mit Futter vermengt behalten sie ihre ausgezeichneten Eigenschaften bei, werden beim Vermengen nicht zerschlagen und zeigen beim Lagern keine Neigung zum Ausbluten der aktiven Verbindung.

M it beschichtete Pellets nach der Erfindung enthaltendem Tierfutter konnten innere Parasiten von Schweinen in gleichem Maße bekämpft werden, wie durch die orale Verabreichung von nicht beschichteten DDVP-Polyvinylchloridzubereitungen an die Tiere. Das zeigt, daß die Aktivität des Anthelnüntikums durch die Beschichtungen nicht beeinträchtigt wird.

B e i s ρ i e I 1

Herstellung und Stabilität von mit DDVP-PVC beschichteten Pellets

DDVP-PolyvinyIchlorid-(PVC)-pcl!ets mit einem Gehalt von 20 % DDVP wurden zur Entfernung großer Pellets durch ein Sieb mit 2,0 mm lichter Maschenweite gesiebt. Für je 2270 g in dem Dragierkessel gebrachte Tellets wurden 1578 g 70%iger USP-Sorbit und 2195 g USP-Gummiarabikum in kleinen Portionen während der Rotation des Kessels zugegeben. Während die Pellets umgewälzt wurden, wurde so viel Sorbitlösung auf diese gegossen, daß sie gründlich befeuchtet wurden, ohne Anwendung eines Überschusses, wodurch eine gleichförmige Beschichtung erzielt wurde, ohne daß sich die Pellets zusammenhalten. Hierauf wurde so viel Gummiarabikum aufgestäubt, daß der Sorbit absortiert wurde und ein frei fließendes Gemisch entstand. Vor dem Aufbringen der zweiten Beschichtung ließ man das Material 5 Minuten rotieren. Nach vier oder fünf Beschichtungen wurde 15 bis 20 Minuten ein Luftstrom über die rotierenden, beschichteten Pellets geleitet. Nach vier bis fünf Beschichtungen wurde das Trocknen wiederholt und anschließend ein Strom warmer Luft mit einer Temperatur von 49 bis 54^- C zugeführt. Etwa zwölf bis dreizehn Beschichtungen aus Sorbit und Gummiarabikum waren zum Aufbau einer Beschichtung erforderlich, die 58 Gewichtsprozent der Zubereitung ausmachte. Nach Zugabe des Materials für den inneren Überzug wurden die beschichteten Pellets 10 bis 15 Stunden mit warmer Luft getrocknet. Nach dem Trocknen wurden die beschichteten Pellets wiederum durch ein Sieb, diesmal mit 2,83 mm lichter Maschenweite gesiebt und zur Herstellung des äußeren Überzuges in einen rotierenden Kessel gebracht. Eine Schellaklösung in Äthanol wurde dem rotierenden Kessel in zwei bis drei Portionen hinzugefügt, wobei man 3 g Schellak je IGO g Pellets verwendet. Abschließend wurde Talkum auf die beschichteten Teilchen zerstäubt, wobei je

1 g Talkum für je 3 g verwendeten Schellak zugegeben wurde. Nach dem Aufbringen des Schellaks und Talkums wurde das Material in kalter Luft 20 Minuten, anschließend in warmer Luft 20 Minuten und schließlich in kalter Luft 10 bis 15 Minuten rotieren gelassen. Die Ausbeute an beschichteten DDVP-PVC-pellets betrug 5,44 kg.

Stabilität der beschichteten Pellets bei hoher Feuchtigkeit

Proben der wie oben beschichteten Pellets und von nicht beschichteten Pellets aus Polyvinylchlorid mit 20 Gewichtsprozent DDVP wurden mit Tierfutter vermengt, bei 37,8°C und 70^ο·'_ο relativer Feuchtigkeit

2 Wochen gelagert und hierauf der DDVP-Gehalt jeder

der Zubereitungen durch I. R.-Analyse bestimmt, mit folgenden Ergebnissen:

Restliches DDVP in den unbeschichteten

Pellets ....... 37°/₀

Restliches DDVP in den beschichteten

Pellets 96%

Stabilität beschichteter Pellets bei hoher
Temperatur

Proben der wie oben beschichteten Pellets und nicht beschichteter Pellets aus Polyvinylchlorid mit 20 Gewichtsprozent DDVP wurden mit Tierfutter vermengt, bei 54⁰C und 5°/₀ relativer Feuchtigkeit 2 Wochen gelagert und hierauf der DDVP-Gehalt jeder Zubereitung durch I. R.-Analyse bestimmt mit folgenden Ergebnissen :

Restliches DDVP in den unbeschichteten

Pellets 21 °/_u

Restliches DDVP in den beschichteten

Pellets 95°/₀

Bei spi el 2

Herstellung und Stabilität von mit Glyzerin und
Gummiarabikum beschichteten DDVP-PVC-pellets

DDVP-Polyvinylchlorid-(PVC)-pellets, enthaltend 20% DDVP in PVC, wurden durch ein Sieb von 2.00 mm lichter Maschenweite zur Entfernung großer Pellets gesiebt. Für je 2270 g in den Dragierkessel eingebrachte Pellets wurden 680 g USP-Glyzerin und 3100 g LJSP-Gummiarabikum in kleinen Portionen bei rotierendem Kessel zugegeben. Auf die Pellets wurde, während sie umgewälzt wurden, so viel Glyzerin gegossen, daß diese gründlich benetzt wurden, jedoch ohne Anwendung eines Überschusses, und anschließend wurde so viel pulverförmiges Gummiarabikum aufgestäubt, daß ein frei fließendes Gemisch entstand. Zwischen' dem Aufbringen der einzelnen Beschichtungen mußte das Gemisch nicht getrocknet werden. Etwa fünf bis sechs Beschichtungen mit Glyzerin und Gummiarabikum waren erforderlich, um einen Überzug aufzubauen, der 58 Gewichtsprozent der Zubereitung ausmachte. Nach Zugabe der Substanzen für den inneren Überzug wurden die beschichteten Pellets 10 bis 15 Stunden mit warmer Luft ve η 49 bis 54° C getrocknet. Nach dem Trocknen wurden die beschichteten Pellets wiederum gesiebt, diesmal durch ein Sieb mit 2,83 mm lichter Maschenweite und anschließend zur Herstellung des äußeren Überzugs in einen rotierenden Kessel gebracht. Eine Lösung von Schellak in Äthanol wurde in zwei bis drei Portionen in den rotierenden Kessel gegeben, woboi man 3 g Schellak je 100 g Pellets verwendete. Anschließend wurde Talkum auf die beschichteten Teilchen verstäubt, wobei man für je 3 g verwendeten Schellak je 1 g Talkum verwendete. Nach dem Aufbringen von Schellak und Talkum wurde das Material in kalter Luft 20 Minuten, anschließend in warmer Luft 20 Minuten und schließlich in kalter Luft 10 bis 15 Minuten rotieren gelassen.' Die Ausbeute an DDVP-PVC-pellets mit Doppelbeschichtung betrug 5,44 kg. Proben der wie oben beschichteten Pellets und von nidit beschichteten Pellets, enthaltend PVC mit 2J Gewichtsprozent DDVP, wurden mit Tierfutter vermengt, bei 37,8'"¹C und 70% relativer Feuchtigkeit 2 Wochen gelagert und hierauf der DDVP-Gehalt

jeder der Zubereitungen durch I. R.-Analyse bestimmt, mit nachstehenden Ergebnissen:

Restliches DDVP in den unbeschichteten
Pellets 37°/₀

Restliches DDVP in den beschichteten
Pellets 97°/₀

Vergleichsversuch

Es wurden Rhesusaffen (Macaca mulatta) von etwa 5 kg Gewicht mit Schistosomen (Schistosoma mansoni cercariae) infiziert. Sieben Wochen nach der Infizierung wurden Schistosomeneier in 2 g Fäkalien ausgezählt. Es wurden etwa 2500 Eier gefunden. Hierauf wurde mit der Behandlung mit Anthelmintika begonnen, die 10 Tage fortgesetzt wurde.

Die Behandlung mit einem gemäß Beispiel 1 hergestellten Präparat, das eine (geschätzte) Menge von etwa 10 mg DDVP je Kilogramm je Tag abgab, zeigte Schistosomenf reiheit 12 Tage nach Behandlungsbeginn.

Zum Vergleich wurde die Behandlung an anderen Tieren mit einer Dosis von 25 mg l-(5-Nitro-2-thiazolyl)-2-imidazolinon je Kilogramm je Tag vorgenommen, einem bekannten Anthelmintikum. Die Tiere waren jedoch trotz der mehr als doppelten Wirkstoffmenge erst nach 21 Tagen schistosomenfrei.

Die Menge DDVP in fester Lösung in Polyvinylchlorid wurde auf Grund von Messungen unter ähnlichen Bedingungen geschätzt, lag aber möglicherweise noch niedriger.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Anthelmintische veterinärmedizinische Zubereitung für die orale Anwendung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine feste Lösung von Dimethyl-2,2-dichlorvinylphosphat oder Dimethyl- 1,2 - dibrom- 2,2 - dichloräthylphosphat in Polyvinylchloridharz enthält, die in bekannter Weise mit mehreren Schichten natürlicher Gummen im Gemisch mit wenigstens einem mehrwertigen Alkohol und einem feuchtigkeitsbeständigen Material überzogen ist.

   009 523/271