DE3152519T1 - Neues fenofibrat-fertigpraeparat, sein herstellungsverfahren, seine anwendung als medikament - Google Patents

Neues fenofibrat-fertigpraeparat, sein herstellungsverfahren, seine anwendung als medikament

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DE3152519T1 DE813152519T DE3152519T DE3152519T1 DE 3152519 T1 DE3152519 T1 DE 3152519T1 DE 813152519 T DE813152519 T DE 813152519T DE 3152519 T DE3152519 T DE 3152519T DE 3152519 T1 DE3152519 T1 DE 3152519T1
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Description

Neues Fenofibrat-Fertigpräparat, sein Herstellungsverfahren, seine Anwendung als Medikament
Die Erfindung betrifft ein neues Fertigpräparat des Fenofibrat (DCI) und/oder seiner Derivate, dessen Herstellungsverfahren, sowie die entsprechenden medikamentösen Darreichungsformen.
Es se' daran erinnert, daß es sich bei Fenofibrat um das Isopropyl-para-(4-Chlorobenzoyl)-Phenox>-Isobutyrat handelt In vorliegender Anmeldung seien durch den Ausdruck "Fenofibrat und seine Derivate" die Verbindungen gemäß Formel I bezeichnet, nämlich
Co
CO
(D
in der R* eine Phenyl-Anordnung bzw. eine durch ein oder mehrere CfK-, CF3- oder Halogengruppen (insbesondere Flour, Chlor oder Brom) substituierte Phenyl-Anordnung darstellt.
Rp und R.J bedeuten einzeln betrachtet ein Wasserstoff atom oder ein Halogen- (vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Brom-) Atom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit I bis 5C oder aber eine CF3-, SCH3-, SOCH3-, SO2CH3- bzw. OH-Gruppe.
Y stellt eine OH-Anordnung, eine untere vorzugsweise C,-C4-Alkoxygruppe, eine NR4R5-Anordnung, eine NHCH-CH2-NR4R5-Anordnung oder eine O-Alkylen-NR4R5-Gruppe dar, wobei das Alkylen insbesondere 2 bis 6 identische oder verschiedene Kohlenstoff-R4- und Rr-Atome aufweist, die jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, des weiteren eine C1-C5-Alkylanordnung, eine C-jC^-Zykl oalkyl - , vorzugsweise C^-C^-Anordnung , sowie eine Aryigruppe oder eine hinsichtlich des Aromarests durch eine oder mehrere Halogen-, Methyl- oder CF3-Gruppierungen substituierte Arylanordnung.
R4 und Rr bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, entweder eine n-heterocyklisehe Anordnung mit 5 bis 7 Spitzen, die ein unter N, 0 und S ausgewähltes und substituierbares zweites Heteroatom einschließen kann oder einen vom Lysin bzw. Cystein abgeleiteten Amidrest.
Selbstverständlich schließt der Ausdruck "Fenofibrat und seine Derivate" des weiteren die Zusatzsalze pharmazeutisch zulässiger Säuren ein, die auf der Grundlage der Verbindungen der Formel I erzielt werden können.
Die Verbindungen der Formel I, ebenso wie die Additionssalze, sind bekannt und insbesondere in der französischen Patentschrift Nr. 69 39954 (Veröffentlichungsnummer 2.035.821) bzw. im Zusatzpatent Nr. 72 36165 (Veröffentlichungsnummer 2.157.853) be-schrieben.
Es ist bekannt, daß Fenofibrat zur Behandlung von Hyperlipidämien, Hypercholesterinämie und endogener Hyper1ipämie verwendet wird. Dabei kann bei einem Menschen, der mit 300 bis 400 mg Fenofibrat pro Tag behandelt wird, eine Reduzierung der Cholesterinämie um 20 bis 25 % und eine Verringerung der Lipämie um 40 bis 50 % beobachtet werden.
Diese bedeutungsvolle Wirkung tritt ab dem ersten Behandlungsmonat ein und dauert nach 30 Behandlungsmonaten fort.
Aufgrund ihrer Häufigkeit (4 ^b i s 5 % der Bevölkerung) und ihrer Rolle bei der Entstehung der ArterioskTerose tragen die Hyper lipidämien zur Erhöhung des statistischen Risikos gefäßbezüglicher, insbesondere koronarer Erkrankungen, bei.
Allgemein stellt die Behandlung der Hyperlipidämien mittels des Fenofibrats ein langfristiges, symptomatisches, nicht risikofreies Heilverfahren dar.
In einem Artikel mit der Überschrift "Drug Plasma Levels and Hypocholesterolemic Effect of Fenofibrate in Patients with Type 11 a Hyperlipoproteinemia", veröffentlicht in der Zeitschrift "Current Therpeutic Research", Band 26, Nr. 3, September 1979, schreiben die Autoren P. Drouin, L. Mejean, D. Lambert, J.P. Sauvanet und G. Derby von der Universität Nancy I, Inserm U.59, sowie C. Tourne und E. Wülfert vom Forschungszentrum des Laboratoires Fournier in Dijon: "... der Hypercholesterinämie bewirkende Effekt des Fenofibrat wird bei Plasmaspiegeln von unter 5 Mg/ml bis 35 pg/ml nachgewiesen ..."; des weiteren ist etwas später zu lesen: "... In Anbetracht der ungünstigen Reaktionen bei7 Iangfristigen Behandlungen sollten die Kliniker den Plasmaspiegel so niedrig wie möglich einstellen und mit größtmöglicher therapeutischer Anstrengung in Einklang bringen. Im Fall des Fenofibrat liegt auf der Hand, daß der umlaufende Plasmaspiegel 10 pg/ml nicht übersteigen sollte".
Insbesondere konnten Fälle hepatiti scher Erkrankung, sowie Verdauungs- und Darmtätigkeitsschwierigkeiten festgestellt werden.
Außerdem ist das Risiko eines durch die Einnahme von Fenofibrat hervorgerufenen Gallensteinbefalls nicht auszuschliessen.
Es bot sich also nützlicherweise an, eine Reduzierung der verabreichten Dosen anzustreben.
Gebräuchlicherweise wird Fenofibrat in Form auf 100 mg Aktivstoffen dosierten Gelpräparaten dargereicht: die tägliche mittlere Posoiogie beträgt 300 bis 400, manchmal 600 mg.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Fertigpräparat, das es erlaubt, die Dosierung und die Häufigkeit der Verabreichungen zii reduzieren, dank der progressiven und verzögerten Freisetzung des Fenofibrats und/oder seiner Derivate. Dieses Präparat zeichnet sich dadurch aus, daß es aus Granülen besteht, die einen neutralen Kern aufweisen, bestehend aus einem inerten Bindemittel mit mindestens einem zwischen Rohrzucker und Milchzucker ausgewählten Bestandteil, eventuell vermengt mit Stärke, wobei der genannte neutrale Kern mit einer ersten Schicht ummantelt ist, die das Fenofibrat und/ oder seine Der'ivate in Aufmischung mit einem Bindemittel für diese Erste Schicht enthält, welche mindestens ein erstes unter Talkum, Siliziumoxid und deren Mischungen- ausgewähltes Bestandteil, sowie ein zweites Bestandteil, nämlich Stearinsäure, autweist; sodann mit einer zweiten oder äußeren Schicht, die aus einem mikroporösen Mantel besteht mit mindestens einem mit der oralen Verabreichung verträglichen Polymer.
In einer besonderen Ausführungsform besteht der neutrale Kern aus Rohrzucker, aus Milchzucker oder deren Mischungen.
Unter den mit der oralen Verabreichung zu vereinbarenden Polymeren sind insbesondere die natürlichen und/oder synthetischen Polymere zu nennen, die zur Gruppe des Gummilacks, des arabischen Gummis, der ZeI1uToseäther oder -estergelatine, wie z.B. Ethylzel1ulose, ZeIluloseazetophtaI at oder -triazetat, Polyoxiethylenglykol, die Polymethacrylate, Styrol- Acrylnitrit-Kopolymere und das Polyvinyl-Pyrolidon , in aufeinanderfolgenden Schichten.
Gemäß einer weiteren besonderen Ausführungsart kann der neutrale Kern aus einer Mischung von 20 bis 60 Gew.-% Rohrzucker und/oder Milchzucker und 1 bis 40 Gew.-% Stärke be-\ stehen. Diese Proportionen sind im Verhältnis zum Gesamtgewicht des neuen Fertigpräparats ausgedrückt.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsart enthält das neue Fertigpräparat ungefähr 0,01 bis 1 %, insbesondere 0,1 bis 0,5 Gew.-% Stearinsäure, 5 bis 15 Gew.-% Talkum und 2 bis 10 Gew.-% austrocknenden Siliziumoxids. Außerdem kann der neutrale Kern Adsorbentien für Fenofibrat und/oder dessen Derivate beinhalten.
Im allgemeinen weist das wie bislang beschriebene neue Fertigpräparat im Verhältnis zu seinem Gesamtgewicht ca. 25 bis 55 Gew.-% Fenofibrat und/oder dessen Derivate und ca. 2 bis IO Gew.-'% die äußere Schicht darstellende Polymere auf, wobei der Rest durch andere inerte Bindemittel dargestellt wird, die z.B. in einem Verhältnis von 40 bis 70 % vorhanden sind.
Im Verhältnis zum Gesamtgewicht stellt d.er neutrale Kern im allgemeinen 15bis60%dar.
Grundsätzlich weist das den neutralen Kern darstellende Korn Dimensionen von größenordnungsmäßig 0,1 bis 0,5 mm auf, wobei die erfindungsgemäßen Granülen Dimensionen von
■Λ-
nicht über 2 mm, im allgemeinen z. B. meistens variierend von 1 mm bis 2 mm, haben.
Es muß noch angemerkt werden, daß die oben beschriebene erste Schicht ihrerseits mehrschichtig (im allgemeinen nicht mehr als 4 Schichten) aufgebaut sein kann, wobei diese Einzelschichten durch sekzessive Auftragung von Fenofibrat und/oder dessen Derivaten sowie des oder der Bindemittel(s) zum Aufbau dieser ersten Schicht dienen.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf Granülen limitiert, die bestimmte Polymer-Anteile oder eine bestimmte Anzahl der genannten Zwischenschichten aufweisen, da eine der Bedeutungen des neuen erfindungsgemäßen Präparats darin liegt, ein Medikament zu erzielen, das eine kontrollierte, verzögerte Wirkung hat, durch Vermischung von Granülen, welche verschiedene Freisetzungsgeschwindigkeiten für das Fenofibrat und/oder dessen Derivate aufweisen.
Ziel der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung des neuen Fertigpräparats, wobei sich dieses Verfahren dadurch auszeichnet, daß zunächst mittels Granulierung die neutralen Körnchen gewonnen werden, daß diese getrocknet und ausgesiebt werden, daß diese Körnchen dann mit einer Lösung von Fenofibrat und/oder dessen Derivaten imprägniert und anschließend mit dem genannten Bindemittel für die erste Schicht ummantelt werden, daß diese Fe,nofibratimpränierungs- und Ummantelungsvorgange, falls gewünscht, wiederholt werden, und daß schließlich die mikroporöse Umhüllung mittels des in Lösung befindlichen Polymers aufgetragen wird.
Für das Fenofibrat und das Polymer wird insbesondere ein pharmazeutisch annehmbares, organisches Lösungsmittel, wie Ethan oder Azeton, herangezogen.
Weiterhin hat die Erfindung Medikamente g^mäß der neuen Verabreichungsform des Fenofibrats und/oder dessen Derivaten
i.
zum Ziel , in Form von aktiven Granlilen, die eventuell mit nicht ppTymerümmantelten, neutralen Granülen vermengt sind, zur Erlangung einer vorbestimmten Konzentration an Fenofibrat und/oder dessen Derivaten, wobei dieses Gemisch in Form von Gelatinekapseln, Tabletten, Suppositorien, Sirup, Granulat oder Pulver verabreicht werden kann.
Alle diese Kenndaten und Vorteile der Erfindung werden für den Fachmann besser verständlich unter Bezugnahme auf nachfolgende Beschreibung der als nicht begrenzende Beispiele anzusehenden, besonderen Ausführungsarten des neuen Präparats, seines Verfahrens und seiner therapeutischen Anwendungen, insbesondere in Relation mit den unter Verwendung des neuen Präparats durchgeführten pharmakologisehen und klinischen Kontrollen.
Herstellungsbeispiel des neuen Fertigpräparats:
Nachstehend wird ein Beispiel zur Herstellung entsprechend 100.000 Gelatinekapseln zu 250 mg beschrieben:
Herstel1ungsformel
. Fenofibrat 25 kg
. Rohrzucker, Stärke, Gummilack, Talkum, austrocknendes Siliziumoxid, Stearinsäure 25,5 kg
. reiner Äthylalkohol q s
Die anteiligen Proportionen der verschiedenen Bindemittel sind:
- Rohrzucker ' 13 kg
- Stärke 6 kg
- Talkum 3,5 kg
- Siliziumoxid 2,5 kg
- Stearinsäure 0,5 kg
- Gummilack 2 kg
ό Ί b I b Ί
Die Maisstärke und der Rohrzucker werden vermischt und granuliert; dann werden die Körner gesiebt und lange zentrifugiert, um sie bestens kugelförmig zu gestalten. Darauf schließt sich eine neue Siebung und eine eingehende Trocknung an.
In einem Mischer aus rostfreiem Stahl wird dann auf die derart gewonnenen, neutralen Kerne eine Fenofibratalkohoi lösungeingespritzt.
Dann wird mit der Herstellung' der ersten Mantelschicht begonnen, inderri diesen Granülen ein Mischungsteil der anderen Bindemittel (mit Ausnahme des Gummilacks) beigegeben wird, worauf erneut mit der Zerstäubung des Fenofibrat begonnen wird, wobei diese Ummantelung mehrmals wiederholt wird, unter erneuter Siebung und erforderlichenfalls Trocknung zwischen jeder Zwischenschicht.
Wenn die erste, den Aktivstoff enthaltende Schicht fertiggestellt ist, wird mit der Aufbringung der äußeren, mikroporösem Schicht begonnen, dadurch, daß auf die Körnchen der Gummi lack, gelöst in reinem Äthylalkohol, in ausreichender Menge zur Imprägnierung aller Granülen aufgespritzt wird. Dann wird sorgfältig getrocknet unter gleich zeitiger Eliminierung des restlichen Äthylalkohols; man siebt erneut und kontr'oliiert vor Einbringen in die Gelatinekapsel den Gehalt an erzielten Granulen, nachdem letzerer eventuell mittels Addition berichtigt und mit Hilfe von neutralen Körnchen homogenisiert wurde, um auf diese Weise die gewünschte Titration zu erreichen.
Mictels der in vorstehendem Beispiel ,beschriebenen Vorgehens· weise wurden erfindungsgemäße Granule hergestellt, wobei der Gummi lack durch Polyvinylpyrrolidon oder durch Polymethacrylat ersetzt wurde.
X-
/fo
Auch wurden erfindungsgemäße Granule hergestellt, bei denen der neutra.Ie- Kern ausschließlich aus Rohr- oder Milchzucker b e s t e η t.
Messung der Freisetzung des Kenofibrats:
Mit den erfindungsgemäßen Granulen kann zum Beispiel eine verzögerte theoretische Freisetzung von Fenofibrat wie folgt gewährleistet werden:
. 1. Stunde: Freisetzung von 40 % . 4. Stunde: Freisetzung von 80 % . 8. Stunde: Freisetzung von 100 %
Zur Kontrolle dieser Charakteristik wird ein Schichtungsmeßgerät verwendet, in dem eine ca. 250 mg aktiven Wirkmittels entsprechende Menge an Granulen mit artifiziellen Flüssigkeiten in Kontakt gebracht wird, wobei das Gerät die Aufrechterhaltung einer konstanten Agitation, sowie einer konstanten Tenperatür von 3/ - 0,5° C erlaubt. Die artifiziellen Flüssigkeiten sind gemäß nachstendem Seil em a eingebrachte, gepufferte Lösungen mit ansteigendem ρH-Wert:
Periode Lösung Freisetzung- pH % a k t.
zeit Wirkstoff
1 25 ml Magen- 1 h (l.Std.) 1,5 40 % flüssigkeit
2 25 ml Darm- 1 h (2.Std.) 4,5 40 % flüssigkeit
3 25 ml Darm- 2 h (3.+4.Std.) 6,9 80 % flüssigkeit
4 25 ml Darm- 2 h (5.+6.St.d.) 6,9 80 % flüssigkeit
5 25 ml Darm- 2 h (7.+8.St-(J.) 7,2 100 % flüssigkeit
- 10 -
Messung der Bioverfügbarkeit des neuen Präparats:
Zur Präzisie rung des praktischen Interesses des neuen Fertigpräparats ist es unbedingt erforderlich zu verifizieren, daß beim Menschen therapeutischer Signifikat ion die Verabreichung des Fenofibrats in Form des neuen Präparats zu einem Plasmaspiegel an Fenofibratsäure führt.
Im Rahmen dieser Erfindung war es also erforderlich, die Bio äquivalenz des bekannten Mittels mit der des neuen Präparats zu vergleichen und eine pharmakokinetisehe Untersuchung anzustellen.
Die Dosierjncstechnik gemäß Desager (Journal of Chromatography, 197S, p.160-64) beim Hauptmetabolit, der Fenofibratsäure, bedient sich der Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit C1orib-Us3ure, dem Hauptmetabolit des CIo fi brat (DCI) als interne-. Eichmaß.
Nach Desaget- ( Int. J . Cl i n, Pharmacol ogy, 1978 , 9.570-74 ) fuhrt eine langfristige Behandl ung mi t Fen.ofibrat mit 300 bis 600 mg pro T;g in 3 bis 6 Einnahmen zu einer Gleichgewichtskonzentratien des aktiven Metabolit nahe 10 .Mi krogramm pro Liter Plasna.
Nun aber kann,, wie oben dargelegt, festgehalten werden, daß die therapeutische Aktivität des Fenofibrat dann erreicht ist, wenn die Bilanzkonzentration sich in der Spanne von 5 bis 10 Mikrogramm pro Liter Plasma bewegt.
Diese., Bilanzergebnis wird mit dem neuen, in Granülen dargereichten Fenofibrat-Fertigpraparat mit' einer Konzentration an aktiven Wirkstoffen von 200 bis 300 mg, vorzugsweise 250 mg, erreicht.
Tests wurden "it sieben V e r s u c η s ρ e r s ο η e η durchgeführt. Diese Personen η a η- e ■ ι jeden Morgen im S Uhr eine G e1a t i η e k a ρ s e 1
- 11 -
mit 250 mg des erfindungsgem äßen Fenofibrat Retard ein. Die entsprechenden Analysen wurden ab dem elften Tag vorgenommen und führten zu folgenden Ergebnissen (Mittelwert der 7 Versuchspersonen): ■
11. Tag 8 Uhr 3,88 pg/ml
9 Uhr 4 , 25
10 Uhr 6,25
11 Uhr 6,95
12 Uhr 7,76
13 Uhr 8,9
14 Uhr 8,83 16 Uhr 8,15 18 Uhr 7,5 20 Uhr 5,8
12. Tag 8 Uhr 3,95 pg/ml
12 Uhr 8,46
20 Uhr 6,5 7
13. Tag 8 Uhr 3,43 pg/mi
12 Uhr 8,43
20 Uhr 5,76
Diese Ergebnisse sind auf der dieser Beschreibung anliegenden graphischen Darstellung zusammengefaßt. Hinsichtlich des 12. und 13. Tages ist die Kurve wegen der geringen Anzahl der Messungen vereinfacht dargestellt. Es kann eine gute zeitliche Staffelung des umlaufenden Plasmaspiegels festgestellt werden. Der Spiegel steigt nicht über 10 pg/ml und sinkt nicht unter 3,5 ab. Insbesondere bleibt er tagsüber zwischen 8 und 20 Uhr über 6.
Das neue Fertigprä parat erlaubt also mit' nur einer täglichen Verabreichung bei gleichzeitig merk I icher'Reduzierung der Menge an eingenommenem Wirkstoff, die Erzielung eines vorteilhaften· Effekts im Verhältnis zu dem, der mit den herkömmlichen Behandlungen erreicht wird.
- 12 -
ι o/o ι
Es kann infolgedessen davon ausgegangen werden, daß das neue Fertigpräparat zu einem neuen, bemerkenswerten Medikament einfacherer Handhabung führt, dessen Sekundärwirkungen, die in Verbindung mit der Verabreichung auftreten, verringert werden.
Selbstverständlich kann der Fachmann weitere Vorteile und Variationen hinsichtlich der Erfindung ausfindig machen, insbesondere in bezug auf das Herstellungsverfahren der Granlilen bzw. auf Änderungen der Dosierung, ohne deshalb den Rahmen und die Reichweite dieser Erfindung zu sprengen.

Claims (6)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Neues Fertigpräparat des Fenofibrat und/oder dessen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß es aus Granülen besteht, die einen neutralen Kern aufweisen, bestehend aus einem internen Bindemittel, das" 15 bis 60 % des Gesamtgewichts darstellt, mit mindestens einem zwischen Rohrzucker und Milchzucker ausgewählten Bestandteil, eventuell vermengt mit Stärke, wobei der genannte neutrale Kern mit einer ersten Schicht ummantelt ist, die das Fenofibrat und/oder seine Derivate mit 25 bis 55 % des Gesamtgewichts in Aufmischung mit einem Bindemittel für diese erste Schicht enthält,welche mindestens ein erstes
    I Kj C vJ I vj
    is' -
    unter Talkum, Siliziumoxid und deren Mischung ausgewähltes Bestandteil, sowie ein zweites Bestandteil, nämlich Stearinsäure, aufweist; sodann mit einer zweiten oder äußeren Scnicht, die aus einem mikroporösen Mantel besteht, mit mindestens einem mit der oralen Verabreichung verträglichen Polymer in einer Gewichtsgrößenordnung von ca. 2 bis 10 %, das zur Gruppe des Gummilacks, des arabischen Gummis, der Gelantine, der Zelluloseäther oder -ester, wie z.B. Ethylzel1ulose, ZeI1uloseazetophtalat oder -triazetat, Polyoxiethylenglykol, die Polymethacrylate, Styrol-Acrylnitrit-Kopoymere und das Polyvinyl-Pyrolidon, gehört, einschließlich anderen Bindemitteln als den Polymeren, in einer Gewichtsgrößenordnung von ca. 40 bis 70 %.
  2. 2. Neues Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Schicht im Verhältnis zum Gesamtgewicht 5 bis '15 Gew.-% Talkum, 2 bis 10 % Si 1iζiumoxid und 0,01 bis 1% Stearinsäure enthält.
  3. 3. Neues Präparat gemäßt einem der vorstehenden Ansprüche, da'durch gekennzeichnet, daß der neutrale Kern Mittel zur Aufnahme des Fenofibrat und/oder dessen Derivaten aufweist.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung des neuen Fertigpräparats gemäß einen der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst mittels Graoulierung die neutralen Körnchen gewonnen werden, daß diese getrocknet und ausgesiebt werden, daß diese Körnchen dann mit einer Lösung von Fenofibrat und/oder dessen Derivaten imprägniert und anschließend mit dem genannten Bi.ndemittel für die erste Schicht ummantelt werden, daß diese Fenofibratimprägnierungs- und Ummantelungsvorgänge, fails erwünscht, wiederholt werden, und daß schließlich die mikroporöse Umhüllung mittels des in Lösung befindlichen genannten Polymers ^r■ Bad aufgetragen wird.
  5. 5. Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es der neuen Verabreichungsform des Fenofibrats und/oder dessen Dorvaten in Form von Granülen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 entspricht, wobei die genannten Granülen eventuell mit neutralen, mit polymerummantelten Granülen vermengt sind, um eine vorbestimmbare Konzentration an Fenofibrat und/oder dessen Derivaten zu erzielen.
  6. 6. Medikament gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Gelantinekapseln dargereicht wird, die 200 bis 300 mg Fenofibrat enthalten.
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