DD201644A5 - Suspension mikroverkapselten bacampicillin-saeureadditionssalzes fuer orale, insbesondere paediatrische verabreichung - Google Patents

Suspension mikroverkapselten bacampicillin-saeureadditionssalzes fuer orale, insbesondere paediatrische verabreichung Download PDF

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Abstract

Es wird eine neue Zusammenstellung von Bacampicillin fuer orale Verabreichung offenbart. Mikrokapseln mit einem Saeureadditionssalz von Bacampicillin, ueberzogen mit einem Gemisch aus Aethylcellulose/wasserloeslich oder wasserdurchlaessigem Fuellstoffmaterial, sind in einem gepufferten Traeger mit einem pH-Wert von wenigstens 6,9 suspensiert. Die neue Suspension zeichnet sich durch einen genussfaehigen Geschmack, ueberraschend gute Stabilitaet und verstaerkte Bioverfuegbarkeit nach oraler Verabreichung aus. Die neue Suspension eignet sich gut fuer orale Verabreichung in mehrfacher Dosierung. Das bevorzugte Fuellstoffmaterial ist Hydroxypropylcellulose.

Description

Suspension mikroverkapselten Bacampicillin-Säure-
additionssalzes für orale, insbesondere pädiatrische
Verabreichung
"Anwendungsgebiet der Erfindung und Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
D-(-)- oc-Aminobenzylpenicillin (Ampicillin) ist weithin als antibakterielles Mittel, insbesondere bei pädiatrischen Anwendungen, aufgrund seines breiten Wirkungsspektrums und seiner Eignung für orale Verabreichung verwendet worden. Die Verabreichung von Bacampicillin, dem 1'-Äthoxycarbonyloxyäthylester von Ampicillin, führt zu höheren Blutwerten an Ampicillin als dieses selbst bei oraler Verabreichung (vgl. die US-PS 3 873 521 und Bodin et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Q (5), S. 518-525 (1975)). Die freie Bacamipicillin-Base ist schwer herzustellen, instabil und wasserunlöslich, was die orale Verabreichung unpraktisch macht. Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Bacampicillin, z.B. das Hydrochlorid, sind im allgemeinen wasserlöslich. Leider besitzen solche wasserlöslichen Säureadditionssalze einen widerwärtigen Geschmack, der das Produkt für die pädiatrische Verwendung unannehmbar macht.
Herkömmliche Geschmack-Maskierungstechniken, wie die Zugabe von Süßstoffen oder aromatisierenden Mitteln, vermögen den starken Geschmack von Bacampicillin-Säureadditionssalzen nicht angemessen zu maskieren. Nach einer bekannten Technik wurde Bacampicillin-Hydrochlorid mit einem Überzug aus Äthylcellulose mikroverkapselt, und die Mikrokapseln wurden mit festen Trägerbestandteilen in einem Sachet kombiniert. Der Inhalt des Sachets wird mit Wasser gemischt, um
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eine verdünnte Einzeldosierungssuspension mit einem pH-Wert von etwa 5 zu erstellen. Selbst bei sofortigem Schlucken nach dem Rekonstituieren xst ein starker Bacampiciilin-Hydrochlorid-Geschmack festzustellen, der für ein Kind äußerst widerwärtig sein kann. Die Verwendung dieser nach dem Stand der Technik rekonstituierten Suspension für Mehrfachdosierungsverabreichung ist aufgrund des Geschmacksproblems nicht möglich.
Bekanntlich können Arzneimittel aus Gründen der Geschmacksmaskierung mit einem Überzug aus einem Gemisch von Äthylcellulose und Hydroxypropylcellulose rnikroverkapselt werden, wobei die Mikrokapseln dann zu einer Suspension rekonstituiert werden. Der Stand der Technik jedoch zeigt keine erfolgreiche Anwendung dieser oder einer anderen Überzugsmethode auf das Problem der Herstellung einer stabilen Suspension eines Bacampicillin-Säureadditionssalzes mit genußfähigem Geschmack und guter Bioverfügbarkeit auf.
Ziel der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung einer wässrigoralen Zusammenstellung eines Säureadditionssalzes von Bacampicillin mit 1) verstärkter Bioverfügbarkeit, d.h. rascher und wirksamer Absorption des aktiven Bestandteils durch den Verdauungstrakt, 2) einem Geschmack, der sie für die pädiatrische Verwendung genußfähig macht, und 3) zufriedenstellender Stabilität, so daß die wässrige Zusammenstellung nach dem Rekonstituieren einem Patienten über eine Reihe von Tagen unter praktischer Aufrechterhaltung der Stärke, des genußfähigen Geschmacks und der Bioverfügbarkeit verabreicht werden kann.
2 ό L Ί U ϊ) ö
Darlegung des Wesens der Erfindung
Diese sowie weitere Vorteile, Merkmale und Ausführungsformen der Erfindung werden mit einem neuen Pulver erzielt, das durch Zugabe von Wasser zu einer pharmazeutischen Suspension von Bacampicillin-Säureadditionssalz-Mikrokapseln in einem wässrigen Suspensionsmedium rekonstituiert werden kann, wobei das Pulver ein Gemisch aus Bacampicillin-Säureadditionssalz-Mikrokapseln und einer Vielzahl pharmazeutisch annehmbarer Suspensionsträger-Bestandteile umfaßt und die Mikrokapseln einen Kern aus pharmazeutisch annehmbarem, wasserlöslichem Säureadditionssalz von Bacampicillin und darüber einen Überzug umfassen, der im wesentlichen aus einem Gemich mit einem Hauptanteil aus Äthylcellulose und einem Minderanteil an pharmazeutisch annehmbarem, wasserlöslichem oder wasserdurchlässigem Füllstoffmaterial besteht, wobei der Träger so ist, daß der pH-Wert des wässrigen Suspensionsmediums in der rekonstituierten pharmazeutischen Suspension wenigstens 6,9 ist und das Gewichtsverhältnis von Äthylcellulose zu dem Füllstoffmaterial im Überzug so ist, daß die pharmazeutische Suspension eine Stabilität von wenigstens 85 % Wirkungserhalt nach 14 Tagen bei etwa 3 C hat und einen durchschnittlichen Maximal-Blutserum-Ampicillingehalt von wenigstens etwa 6 ug/ml nach oraler Verabreichung an Erwachsene liefert. Die Erfindung umfaßt auch eine wässrig -pharmazeutische Suspension, hergestellt durch Zusammenmischen des neuen Pulvers mit Wasser.
Das pharmazeutisch annehmbare Füllstoffmaterial kann z.B. Natriumchlorid oder Propylenglykol sein, ist aber vorzugsweise ein organisches Polymermaterial. Bevorzugt wird das Füllstoffmaterial ausgewählt unter Hydroxypropylcellulose, niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxypropylgehalt von etwa 7 bis 14 Gew.-%,
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Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyäthylenglykol, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum und Maisstärke. Die hoch erwünschte Kombination von Eigenschaften der erfindungsgemäß rekonstituierten pharmazeutischen Suspension, d.h. die Bioverfügbarkeit, Geschmacksmaskierung, Stabilität, tritt nur ein, wenn die kritische Begrenzung des pH-Werts des Suspensionsmediums eingehalten wird. Zudem muß das Verhältnis von Äthylcellulose zu Füllstoffmaterial in dem Überzug in einen speziellen Bereich fallen, der von dem speziell verwendeten Füllstoffmaterial abhängt.
Die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein neues Pulver, das durch Wasserzusatz zu einer pharmazeutischen Suspension von Bacampicillin-Säureadditionssalz-Mikrokapseln in einem wässrigen Suspensionsmedium . rekonstituierbar ist, wobei das Pulver ein Gemisch aus Bacampicillin-Säureadditionssalz·· ^Mikrokapseln und einer Reihe pharmazeutisch annehmbarer Suspensionsträgerbestandteile umfaßt, wobei die Mikrokapseln einen Kern aus einem pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalz von Bacampicillin und darauf einen überzug im wesentlichen aus einem Gemisch von Äthylcellulose und Hydroxypropylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1,5:1 bis etwa 2:1 umfassen und. die Trägerbestandteile so sind, daß der pH-Wert des wässrigen Suspensionsmediums in der rekonstituierten pharmazeutischen Suspension wenigstens 6,9 ist, sowie eine durch Zusammenmischen des neuen Pulvers mit Wasser hergestellte, wässrige, pharmazeutische Suspension.
Das erfindungsgemäße Mittel kann in Trockenpulverform in den Handel gebracht werden, d.h. zum Rekonstituieren durch einen Apotheker durch Zugabe von Wasser zur Bildung der neuen Suspension für die orale Mehrfachdosisverabreichung. Die Mikrokapseln werden leicht benetzt und suspendiert.
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Die neue Suspension kann dann beim Patienten zu Hause in einem üblichen Haushalts-Kühlschrank (d.h.· bei etwa 5 C) aufbewahrt und für orale Verabreichung in Zeitabständen über bis zu etwa 2 Wochen, wie vom Arzt angegeben, entnommen werden. Die Suspension sollte natürlich vor der-Abgabe einzelner oraler Dosen gut geschüttelt werden. Die rekonstituierte wässrige Suspension enthält typischerweise etwa 100 bis etwa 200 mg Bacampiciliin-Säureadditionssalz pro 5 ml Suspension. Das obengenannte Trockenpulver kann auch, wenn gewünscht, an den Patienten,ζ.B. in Form von Sachets zum Rekonstituieren mit Wasser für orale Einzeldosisverabreichung verteilt werden. Rekonstituierte Suspensionen für Einzeldosisverabreichung;sind typischerweise verdünnter als solche für Mehrfachdosisverabreichung. Aus Gründen der Einfachheit ist natürlich die Mehrfachdosiszusammenstellung bevorzugt.
Das Trockenpulver zum Rekonstituieren kann durch Mischen der Bacampicillin-Säureadditionssalz-Mikrökapseln mit den anderen in der rekonstituierten Suspension vorhandenen Bestandteilen nach dem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Herstellung wohlbekannten Techniken hergestellt werden. Das Pulver zum Rekonstituieren besitzt bei Raumtemperatur gute Stabilität, insbesondere, wenn die Bacampicillin-Säureadditionssalz-Mikrokapseln und übrigen Bestandteile des Pulvers sorgfältig getrocknet worden sind, um Feuchtigkeit zu entfernen.
Unter "pharmazeutisch annehmbaren" Säureadditionssalzen werden solche Salze verstanden, die in den verabreichten Dosen nicht toxisch sind. Die pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Säureadditionssalze von Bacampicillin, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, umfassen z.B. solche Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Citrat, Tartrat und Maleat.
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Die erfindungsgemaß eingesetzten Bacampicillin-Säureadditionssalz-Mikrokapseln werden bevorzugt nach einer Luftsuspensions-Überzugstechnik hergestellt, z.B. dem Wurster-Luftsuspensions-Überzugsverfahren der US-PS 3 117 027, 3 196 827, 3 241 520 und 3 253 944. Bei diesem Verfahren wird ein Bacampicillin-Säureadditionssalzpulver in einem Bett fluidisiert und eine Lösung oder Suspension von Äthylcellulose und Füllstoffmaterial in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, in das Bett gesprüht. Wenn sich Tröpfchen dieses Sprühnebels auf dem Bacampicillin-Säureadditionssalzpulver abscheiden und das Lösungsmittel verdampft, bildet sich ein Überzug auf dem Bacampicillin-Säureadditionssalzpulverkern. Die endgültige Größe der Mikrokapseln wird durch die Größe der fluidisierten Bacampicillin-Säureadditionssalzpulver und das Gewichtsverhältnis von Überzug zu dem Bacampicillin-Säureadditionssalzpulver bestimmt. Das Bacampicillin-Säureadditonssalz :. wird vor dem überziehen vorzugsweise auf unter eine Größe entsprechend einer lichten Siebmaschenweite von 0,25 mm (60 mesh) gebracht. Wenn Hydroxypropylcellulose als Füllstoffmaterial und Aceton als flüchtiges organisches Lösungsmittel verwendet wird, wird das Bacampicillin-Säureadditionssalzpulver vorzugsweise mit feuchter Luft von 3O-5O°C fluidisiert.
Eine bevorzugte Überzugsmenge ist etwa 25 bis etwa 100 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Säureadditionssalzkerns. Ein Überzug,der weniger als etwa 25 Gew.-% ausmacht, verlangt Rekonstitution zu hoher Verdünnung, um einen genußfähigen Geschmack aufrechtzuerhalten, überzüge, die mehr als etwa 100 Gew.-% ausmachen, sind aus wirtschaftlichen Gründen aufgrund der Kosten der Überzugsbestandteile nicht bevorzugt. Eine bevorzugte Größe für die Mikrokapseln liegt unter etwa 420 um (d.h. die Mikrokapseln gehen durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite entsprechend 0,42 mm bzw. 40 mesh). Die Hydroxypropylcellulose wird
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als Füllstoffmaterial verwendet. Dabei ist eine besonders bevorzugte Menge an Polymerüberzug etwa 4 3 bis etwa 6 7 Gew.-%, insbesondere etwa 54 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Bacampicillin-Säureadditionssalzkerns. Die bevorzugte Qualität der Äthylcellulose für die erfindungsgemäße Verwendung ist die mit einer Viskosität von 0,01 Pa.s (10 cP), die in hoher Konzentration in der Acetonlösung, die vorzugsweise bei der Luftsuspensions-Überzugstechnik eingesetzt wird, löslich ist- Die bevorzugte Qualität der Hydroxypropylcellulose ist die mit einem Molekulargewicht von etwa 60 000. Geeignete Äthylcellulosen umfassen solche mit der Handelsbezeichnung Ethocel (Dow Chemical Co., Midland, Michigan), und geeignete Hydroxypropylcellulose umfaßt solche mit der Handelsbezeichnung Klucel (Hercules Chemical Co., Wilminton, Delaware) .
Ein kritischer Parameter für den Erfolg der Erfindung ist das Gewichtsverhältnis von Äthylcellulose zu Füllstoffmaterial in dem Mikrokapsel. .-Überzug. So^ wurde gefunden, daß, wenn das Füllstoffmaterial Hydroxypropylcellulose ist, das Äthylcellulose/Hydroxypropylcellulose-Gewichtsverhältnis im Überzug zwischen etwa 1,5:1 und 2:1 gehalten werden muß, um die gewünschten Eigenschaften der rekonstituierten oralen Suspension zu erhalten. Eine Sfenkung dieses Verhältnisses unter etwa 1,5:1 führt dazu, daß die Geschmacksmaskierung nur noch Randbedeutung erhält, was die Möglichkeit einer Ablehnung durch den Patienten erhöht, während ein Anheben des Verhältnisses über etwa 2:1 die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs nach oraler Verabreichung herabsetzt.
Um die Bacampicillin-Säureadditonssalz -Mikrokapseln nach dem Rekonstituieren mit Wasser zu suspendieren, wird eine angemessene Trägerviskosität gewöhnlich durch Einbringen von Harzen in den Träger, z.B. Xanthanharz, erhalten. Kri-
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tisch ist ein pH-Wert von,'wenigstens 6,9 im Suspensionsmedium nach der Rekonstitution. Wenn das Suspensionsmedium einen niedrigeren pH-Wert hat, erweist sich die Geschmacksmaskierung als unzureichend. Der gewünschte pH-Wert der rekonstituierten Suspension kann durch die Verwendung von puffernden Bestandteilen, z.B. Natriumbicarbonat, erreicht werden. Ein besonders überraschendes Merkmal der Erfindung liegt darin, daß die rekonstituierte Suspension gute Stabilität zeigt, was ihre Verwendung für orale Mehrfachdosisverabreichung zuläßt, selbst wenn der pH-Wert des wässrigen Suspensionsmediums deutlich über dem liegt, bei dem Stabilitätsprobleme für Bacampicillin bekanntlich in wässrigen Medien beginnen.
Unter dem Begriff "pharmazeutisch annehmbares" wässriges Suspensionsmedium wird ein Medium verstanden, das in den verabreichten Dosen nicht toxisch ist. Im allgemeinen hat ein solches Medium einen pH-Wert unter etwa 9 und weist Substanzen auf, von denen bekannt ist, daß sie für die beabsichtigte Verwendung sicher sind. Außer den Bestandteilen, die zur Steuerung der Viskosität und des pH-Wertes zugesetzt werden, kann das Suspensionsmedium weitere dem Fachmann auf dem. Gebiet der pharmazeutischen Herstellung gut bekannte Bestandteile enthalten, z.B. Suspensionsstabilisatoren, Zucker, künstliche Süßstoffe, aromatisierende Bestandteile, Konservierungsstoffe und teilchenf örmiges.Material, wie Titandioxid, um das visuelle Erscheinen der Mikrokapseln zu maskieren. Ein bevorzugter pH-Bereich für das Suspensionsmedium ist etwa 7,2 bis etwa 8,2.
Wenngleich nicht beabsichtigt ist, den Umfang der Erfindung durch die folgende Erörterung des Mechanismus irgendwie einzuschränken, scheint die Erfindung/folgendermaßen zu arbeiten: Wenn die Mikrokapseln in wässrigem Medium suspendiert werden, wird das wasserlösliche Füllstoffmaterial,
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z.B. Hydroxypropylcellulose, aus dem überzug ausgelaugt und hinterläßt eine Vielzahl von Poren, die den Kern des aktiven Bestandteils mit dem wässrigen Medium verbinden.. Wenn jedoch das Bacampicillin-Säureadditionssalz aus diesen Poren herauszudiffundieren' beginnt, trifft dessen vorderste Front auf den pH-Wert des Suspensionsmediums (wenigstens 6,9) und wird in die wasserunlösliche freie Base umgewandelt. Vermutlich ist es dieser aktive Bestandteil, der, in den Poren in die freie Base umgewandelt, die Poren verstopft und erhebliches Auslaugen des aktiven Bestandteils durch die Poren verhindert. So ist der Geschmack der rekonstituierten Suspension genießbar. und der aktive Bestandteil nicht einem pH-Wert ausgesetzt, bei dem Stabilitätsprobleme auftreten können. Auch tritt kein wesentliches Auslaugen des aktiven Bestandteils im Mund des Patienten während dem vorübergehenden Ausgesetztsein den neutralen oder schwach-sauren pH-Werten darin ein. Ist die Suspension geschluckt und erreicht die saureren Bereiche des Magen-Darm-Trakts, werden die Mikrokapseln jedoch pH-Werten ausgesetzt, bei denen die freie Bacampicillin-Base in den Poren des Überzugs der Mikrokapseln wieder in ein wasserlösliches Säureadditionssalz zurückverwandelt wird. Das wasserlösliche Säureadditionssalz von Bacampicillin fließt dann vom Kern durch die Poren im Überzug der Mikrokapsel und entfaltet eine hohe Bioverfügbarkeit für den Patienten.
Ein ähnlicher^Mechanismus scheint abzulaufen, wenn ein wasserdurchlässiges Füllstoffmaterial, z.B. Maisstärke, verwendet wird, ob nun solch ein Füllstoffmaterial wesentliche Wasserlöslichkeit hat oder nicht.Das wasserdurchlässige Füllstoffmaterial verleiht dem Überzug vor dem Rekonstituieren mit Wasser ein Porennetz. Nach dem Rekonstituieren mit Wasser verstopft die wirksame freie Base diese Poren und verhindert ein wesentliches Auslaugen durch
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die Poren hindurch- Nach dem Schlucken der Suspension fließt , das Bacampicillin-Säureadditionssalz durch die Poren, wie oben beschrieben.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Suspensionen wurden auf Bioverfügbarkeit, Geschmacksmaskierung und Stabilität getestet- Die Bioverfügbarkeit kann durch Messen der mittleren Blutserum-Ampicillingehalte in einer Reihe menschlicher oder tierischer Individuen periodisch nach oraler Verabreichung ermittelt werden. Maximale Blutserumwerte an Ampicillin beim Menschen werden gewöhnlich zwischen etwa 30 und etwa 60 Minuten nach oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Suspension erhalten. Bei der Ermittlung des Einflusses von Parametern des Mikrokapselüberzugs auf die Bioverfügbarkeit in vivo wurde gefunden, daß die Ergebnisse der Bioverfügbarkeit beim Menschen gut mit einem in vitro-Test korrelieren, bei dem der Prozentsatz an nach 15 bis 60 Minuten aus einer in Wasser in einer rotierenden Standardflaschenvorrichtung bei 37°C suspendierten Mikrokapselmenge freigesetzten Bacampicillin-Säureadditionssalzengemessen wird. Der Gleichgewichts-pH-Wert des Wasser, in dem die Mikrokapseln, suspendiert sind, ist etwa 5,5, was in etwa der pH-Wert ist, den man im Zwölffingerdarmbereich des Verdauungstrakts findet, dem Bereich des Verdauungstrakts unmittelbar neben dem Magen -
Die Geschmacksmaskierung kann mit menschlichen Geschmackstestpersonen ermittelt werden. Die Stabilität der rekonstituierten Zusammenstellung und des Trockenpulvers für das Rekonstituieren kann nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Standardtechniken gemessen werden.
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Ausführungsbeispiele
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen äie Erfindung, sollen diese jedoch in keiner Weise einschränken.
Beispieli
Herstellung von Bacampicillin-Hydrochlorid-Mikrokapseln
Eine Lösung mit einem Gehalt von 48 g/l Äthylcellulose (N.F., 0,01 Pa.s bzw. 10 cP) , 32 g/l Hydroxypropylcellulose (F.C.C, MG = 60 000, Klucel EF), Rest Aceton (N.F.) wurde hergestellt. Die Lösung wurde dann durch Mull filtriert. Bacampicillin-Hydrochloridpulver (durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite von etwa 0,30 mm bzw. 50 mesh gesiebt, 940 g) wurde dann in der Granulierkammer eines Wurster-Luftsuspensions-Beschichters mit feuchter Luft von 32 C suspendiert und mit der obigen filtrierten Lösung besprüht, bis ein Überzug von 35 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Bacampicillin-Hydrochlorids, auf dessen Teilchen aufgebracht worden waren. Der Überzug enthielt Äthylcellulose. und Hydroxypropylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von 1 , 5 : 1. Die anfallenden Mikrokapseln wurden dann durch ein Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite von 0,42 mm (40 mesh) geführt. Dann wurden die Mikrokapseln (663 g) unter Vakuum 4 h bei 3 5°C und dann weitere 16 h unter Vakuum- ohne Wärme getrocknet.
Beispiel- 2·
Herstellung von Trockenpulver zum Rekonstituieren
Folgende feste Bestandteile wurden 30 min in einem V-Mischer zusammengemischt:
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Natriumbicarbonat (U-S.P.) Mannit (U-S.P.) Natriumcarboxymethylcellulose (U.S.P.) Xanthanharz (N-F.) Titandioxid (U.S.P.) Preßbarer Zucker (N.F.) Wildkirscharoma (künstlich, Nahrungsmittelqualität, sprühgetrocknet) Natriumbenzoat (U.S.P.)
Das erhaltene Gemisch wurde,durch ein. Sieb mit einer lichten Siebmaschenweite von 0,4 2 mm (40 mesh) geführt,, wieder 15 min in einem V-Mischer gemischt und dann 10 min in einem V-Mischer mit 158,8 g der in Beispiel 1 hergestellten Bacampicillin-Hydrochlorid-Mikrokapseln zusammengemischt Die Stabilität dieses Trockenpulvers entsprach 85 %igem Wirksamkeitserhalt nach 6 Wochen bei 50°C.
31 ,4 g
334,5 g
31,4 g
62,7 g
62,7 g
2194,0 g
55,0 g
31,4 g
Beispiel' 3
Herstellung einer Suspension für orale Verabreichung
Das in Beispiel 2 hergestellte Trockenpulver wurde mit Wasser gemischt und das Gemisch von Hand kräftig zu einer wässrigen Suspension für orale Verabreichung mit einer Stärke von 200 mg Bacampicillin-Hydrochlorid pro 10 ml zugesetzten Wasser kombiniert. Diese Suspension hatte einen pH-Wert von 7,6 und eine Stabilität von 89 % Wirkungserhalt nach 14 Tagen bei 5°C-
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Beispiel 4
Herstellung von .Trockenpulver zum Rekonstltuieren
Die folgenden festen Bestandteile wurden gewogen und 30 min in einem V-Mischer gemischt, nachdem sie separat 16h bei 50°C in einem Stokes-Trogtrockner getrocknet worden waren:
Natriumbicarbonat (U.S-P.) 11,5 g
Mannit (U.S.P.) ' 8 37,5 g Natriumcarboxymethyl-
cellulose (U.S.P.) 25,0 g
Xanthanharz (N.F.) 50,0 g
Titandioxid (U.S.P.) 157,5 g
Preßbarer Zucker (N.F.) 5480,0 g Saccharinnatrium (N.F.) 25,Og
Das Gemisch wurde dann durch eine Fitzpatrick-Mühle geführt, um Klumpen zu beseitigen. Das anfallende Material wurde 30 min in einem V-Mischer mit 199,0 g Wildkirscharoma (Kunstprodukt von Nahrungsmittelqualität, sprühgetrocknet) und 872,0 g Bacampicillin-Hydrochlorid-Mikrokapseln Gew.-% Überzug aus Äthylcellulose:Hydroxypropylcellulose (Gewichtsverhältnis 1,5:1) zusammengemischt, wobei die Mikrokapseln ebenso,wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt worden waren. Das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei 50 C unter Vakuum getrocknet.
Die Stabilität dieses Trockenpulvers zum Rekonstituieren entsprach 97 %igem Wirkungserhalt nach 12 Wochen bei 50°C.
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Beispiel 5
Herstellung einer Suspension für orale Verabreichung
Ebenso wie im Beispiel 3 wurde eine wässrige Suspension für orale Verabreichung aus dem Trockenpulver zum Rekonstituieren/ hergestellt in Beispiel 4, hergestellt. Diese Suspension hatte eine Stärke von 200 mg Bacampicillin-Hydrochlorid pro 5 ml Suspension, einen pH-Wert von 7,4 und eine Stabilität, entsprechend 95 %igem Wirkungserhalt nach 1 4 Tagen bei 3-5,5°C.
Beispiel 6
Herstellung von Trockenpulver zum Rekonstituiexen
Ebenso wie im Beispiel 4 wurde ein Gemisch der folgenden Bestandteile hergestellt:
Bacampicillin-Hydrochlorid-Mikrokapseln • 35 Gew.-% Überzug aus Äthylcellulose: Hydroxypropylcellulose (Gewichtsverhältnis 1,5:1) - hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben 3864,0 g
Natriumbicarbonat (U.S.P.) 739,3g
Mannit (U.S.P.) 3580,Og
Natriumcarboxymethylcellulose (U.S.P.) 107,0 g Xanthanharz (N.F.) . 214,Og
Titandioxid (U.S.P.) # 674,1 g
Preßbarer Zucker (N.F.) " 23460,0 g
Saccharinnatrium (N.F.) 107,0 g
Wildkirscharoma (Nahrungsmittelqualität, künstlich, sprühgetrocknet) 882,4 g
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Beispiel 7
Herstellung einer Suspension für orale Verabreichung
Ebenso wie in Beispiel wurde eine wässrige Suspension für orale Verabreichung aus dem Trockenpulver zum Rekonstituieren, hergestellt in Beispiel 6, hergestellt. Diese Suspension hatte eine Stärke von 125 mg Bacampicillin-Hydrochlorid pro 5 ml Suspension, einen pH-Wert von 7,3 und eine Stabilität von 94 % Wirkungserhalt nach 14 Tagen bei 3 bis 5,50C.
Beispiel 8
Geschmack s ermit.t lung mit menschlichen. .Testpersonen
Proben der auszuwertenden Suspension wurden jedem von zehn als Geschmackstestpersonen dienenden Erwachsenen gegeben. Die Beurteiler wurden gebeten, den Geschmack der Suspension durch Zuordnen von Noten von 1 bis 9 nach folgender Skale zu bewerten: 9 - extrem beliebt;. 8 - sehr beliebt; 7 - mäßig beliebt; 6 - wenig beliebt; 5 - weder beliebt noch unbeliebt; 4 - leicht unbeliebt; 3 - mäßig unbeliebt; 2 - sehr unbeliebt; 1 - extrem unbeliebt. Die Gesamtzahl der von den Beurteilern vergebenen Noten wurde durch die Anzahl der Beurteiler dividiert, um die mittlere Geschmacksbewertung zu erhalten. Eine Geschmacksbewertung von 5,0 oder höher wird als annehmbar angesehen.
unter Anwendung obiger Arbeitsweise wurden folgende Ergebnisse erhalten:
232705 6
.,„.., mittlere
Suspension des Beispiels Geschmacksbewertung
' · 3 5,4 a).
5 5,7 b»
7 6,1 b»
a) = Geschmacksauswertung innerhalb 5 min nach dem Re
konstituieren
b) = Geschmacksauswertung 30 min nach dem Rekonstituieren.
Beispiel 9
Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung
21 gesunde Männer zwischen 19 und 35 Jahren und mit einem Gewicht von 6 3,5 bis 90,7 kg (140 bis 200 lbs) erhielten jeweils oral 10 ml der Suspension des Beispiels 5, dann etwa 1,7 1 (6 oz) Wasser. Das Dosieren erfolgte 30 min nach dem Rekonstituieren. Jeder Person wurden Blutproben nach 0, 20, 40, 60, 80, 120, 240, 360 und 480 min nach dem Dosieren entnommen. Nach dem Gerinnen wurde Blutserum rasch von jeder Probe abgetrennt und bis zur Analyse auf Serumgehalt an Ampicillin mit Hilfe eines automatisierten mikrobiologischen Agar-Diffusionstests bei -20 C gelagert. Der Mittelpeak-Serum-Ampicillin-Gehalt für die 21 Personen war 6,7 pg/ml 40 min nach dem Dosieren. Ein Vergleichstest mit 400 mg Bacampicillin-HCl-Tabletten ergab einen Mittelpeak-Serum-Ampicillin-Gehalt von 5,8 ug/ml 40 min nach dem Dosieren.
232705 6
BeispieliO, Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung
Ebenso wie in Beispiel 3 wurde eine wässrige Suspension für orale Verabreichung mit einer Stärke von 400 mg Bacampicillin-HC1/30 ml. zugesetzten Wassers aus dem Trockenpulver zum Rekonstituieren, hergestellt in Beispiel 2, hergestellt.
Ebenso wie in Beispiel 9 ergab ein Test mit zwei Gruppen von 8 erwachsenen Männern einen mittleren Peak-Serum-Ampicillingehalt von 6,9 ug/ml 43 min nach dem Dosieren mit einer Menge der wässrigen Suspension (frisch rekonstituiert) mit 400 ml Bacampicillin-HCl, verglichen mit einem mittleren Peak-Serum-Ampicillingehalt von 6,4 ug/ml 60 min nach dem Dosieren mit einer 400 mg-Bacampicillin-HCl-Tablette.
Beispiel 11
Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung
Ebenso wie in Beispiel 9 ergab ein Test mit sieben kleinen Kindern einen mittleren Peak-Serum-Ampicillingehalt von 14,4 pg/ml 60 min nach dem Dosieren mit einer Menge der Suspension des Beispiels 5 mit 28 mg Bacampicillin-HCl pro kg Körpergewicht der Versuchsperson. Dieses ausgezeichnete Ergebnis legte die Möglichkeit nahe, hohe Serum-Ampicillingehalte bei pädiatrischen Anwendungen mit verdünnteren Suspensionen zu erhalten, z.B. mit der Suspension des Beispiels 7, um so auch eine verbesserte Ausnutzung des aktiven Bestandteils zu erreichen.

Claims (9)

232705 6 Erfindungsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung eines durch Zugabe von Wasser zu einer pharmazeutischen Suspension von Bacampicillin-Säureadditionssalz-Mikrokapseln in einem wässrigen Suspensionsmedium rekonstituierbaren Pulvers, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Vielzahl von Teilchen eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen Säureadditionssalzes von Bacampicillin mit einem Überzug, der im wesentlichen aus einem Gemisch eines Hauptanteils an Äthylcellulose und eines Minderanteils eines pharmazeutisch annehmbaren, wasserlöslichen oder wasserdurchlässigen Füll-
. Stoffmaterials besteht, zu einer Vielzahl von Mikrokapseln überzogen wird und
b) die Mikrokapseln mit einer Vielfalt pharmazeutisch annehmbarer Suspensionsträgerbestandteile zusammengemischt werden, wobei die Trägerbestandteile so sind, daß der pH-Wert des wässrigen Suspensionsmediums in der rekonstituierten pharmazeutischen Suspension wenigstens 6,9 ist und wobei das Gewichtsverhältnis von Äthylcellulose zu dem Füllstoffmaterial in dem Überzug so ist, daß die pharmazeutische Suspension eine Stabilität von wenigstens 85 % Wirkungserhalt nach 14 Tagen bei etwa 3 C hat und einen durchschnittlichen maximalen Blutserum-Ampicillin-Gehalt von wenigstens. etwa 6 ug/ml nach oraler Verabreichung an Erwachsene liefert.
232705 6
2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Füllstoffmaterial ein organisches Polymermaterial verwendet wird.
3. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Füllstoffmaterial unter Hydroxypropylcellulose,
niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose mit einem Hydroxypropylgehalt von etwa 7 bis 14 Gew.-% Methylcellulose, Hydroxypropy 1-methy.lcellulose, Polyäthylenglykol, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Gummiarabicum und Maisstärke ausgewählt wird.
4. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein überzug, im" wesentlichen aus einem Gemisch von
Äthylcellulose und Hydroxypropylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1,5:1 bis etwa 2:1 bestehend, verwendet wird.
5. Verfahren nach Punkt 1.oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Säureadditionssalz von Bacampicillin
Bacampicillin-Hydrochlorid verwendet wird.
6. Verfahren nach Punkt.· 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägerbestandteile so sind, daß der pH-Wert des
wässrigen Suspensionsmediums in der pharmazeutischen
Suspension etwa 7,2 bis etwa 8,2 wird.
7. Verfahren nach Punkt 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein etwa 25 bis 100 Gew.-% des Kerns aus Bacampicillin-Säureadditonssalz ausmachender Überzug verwendet wird.'
8. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gewichtsverhältnis von Äthylcellulose zu Hydroxypropylcellulose in dem Überzug von etwa 1,5:1 angewandt wird und das Gewicht des Überzugs etwa 54 % des Gewichts
232705 6
des Kerns aus Bacampicillin-Säureadditionssalz ausmacht.
9. Verfahren nach Punkt . 1, dadurch gekennzeichnet, daß
solche Trägerbestandteile verwendet werden, daß der pH-Wert des wässrigen Suspensionsmediums in der pharmazeutischen Suspension etwa 7,2 bis etwa 8,2 wird.
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