HU215958B - Eljárás stabil, hidratált, száraz ceftibuten porkészítmény előállítására perorális szuszpenziókhoz - Google Patents

Abstract

A találmány eljárás a levegőn történő őxidálódással ésdehidratálódással szemben ellenálló, vízzel perőrális beadásraalkalmas, stabil szűszpenzióvá alakítható, száraz hidratált ceftibűtenp rkészítmény előállítására őly módőn, hőgy (1) 65–150 mg/g, 7–14 tömeg% vizet tartalmazó hidratált ceftibűtentvagy gyógyászatilag elfőgadható sóját, (2) 0,3–0,5 mg/g nemiőnős felületaktív szert; (3) 0,6–1 mg/g habzásgátló szert; (4) 22–34 mg/g sűrítőszert, amely lehet szilíciűm-diőxid és legalábbegy szer az alábbiak közül: alűmíniűm-magnéziűm-szilikát vagymikrőkristályős cellűlóz és (karbőxi-metil)-cellűlóz 6:1 és 10:1közötti tömegarány keveréke vagy xantángűmi; (5) 14–22 mg/g zavarősítóanyagőt és (6) 3–5 mg/g ízesítőszert egyéb adalékanyagőkkal, előnyösen édesítőszerrel kiegészítvekörnyezeti hőmérséklet és páratartalőm mellett összekevernek, és azily módőn képzett, száraz keveréket legfeljebb 5 térfőgat% őx génttartalmazó légkörben őlyan jól zárható tartályba helyezik, amelyáthatőlhatatlan a véletlenszerű látható sűgárzás számára. ŕ

Description

A találmány eljárás a levegőn történő oxidálódással és dehidratálódással szemben ellenálló, vízzel perorális beadásra alkalmas, stabil szuszpenzióvá alakítható, száraz hidratált ceftibuten porkészítmény előállítására oly módon, hogy (1) 65-150 mg/g, 7-14 tömeg% vizet tartalmazó hidratált ceftibutent vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, (2) 0,3-0,5 mg/g nemionos felületaktív szert;

(3) 0,6-1 mg/g habzásgátló szert;

(4) 22-34 mg/g sűrítőszert, amely lehet szilícium-dioxid és legalább egy szer az alábbiak közül: alumíniummagnézium-szilikát vagy mikrokristályos cellulóz és (karboxi-metil)-cellulóz 6:1 és 10:1 közötti tömegarány keveréke vagy xantángumí;

(5) 14-22 mg/g zavarosítóanyagot és (6) 3-5 mg/g ízesítőszert egyéb adalékanyagokkal, előnyösen édesítőszerrel kiegészítve környezeti hőmérséklet és páratartalom mellett összekevernek, és az ily módon képzett, száraz keveréket legfeljebb 5 térfogat% oxigént tartalmazó légkörben olyan jól zárható tartályba helyezik, amely áthatolhatatlan a véletlenszerű látható sugárzás számára.

A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 215 958 B

HU 215 958 Β

A találmány tárgya eljárás stabil, hidratált, száraz ceftibuten-di-, illetve -trihidrátot tartalmazó porkészítmény előállítására, amely előnyösen alkalmazható bakteriális fertőzések kezelésére orális szuszpenzió formájában gyógyszerkészítményekhez.

A 4,634,697 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti a cefitibutent, a (+)-(67?,77?)7- [('Z)-2-(2-amino-4-tiazolil)-4-karboxi-krotonamido]8- oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat, egy cefalosporin típusú mikrobaellenes szert, amely antibakteriális aktivitást fejt ki a Gram-negatív baktériumok széles tartománya és egyes Gram-pozitív baktériumokkal szemben.

A 4,933,443 számú és a 4,812,561 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a ceffibuten-di- vagy -trihidrát kristályos formában stabil, és a di- vagy trihidrát gyógyszerészeti szempontból hatékony mennyisége orálisan alkalmazható, speciálisan lezárt, keményzselatin kapszulákba töltve.

Továbbra is fennáll az igény olyan stabil, száraz ceftibutenport tartalmazó készítmények iránt, amelyek előnyösen alkalmazhatók orális vizes szuszpenziókhoz. Szükség van továbbá olyan stabil, száraz ceftibuten porkészítmények előállítására vonatkozó, egyszerű és hatékony eljárásra is, amely készítmények hosszabb időn keresztül tárolhatók 25 °C-os vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten.

A találmány eljárás a levegőn történő oxidálódással és dehidratálódással szemben ellenálló, vízzel perorális beadásra alkalmas, stabil szuszpenzióvá alakítható, száraz hidratált ceftibuten porkészítmény előállítására gyógyszerészeti segédanyagokkal történő összekeverésével, oly módon, hogy

1) 65-150 mg/g, 7-14 tömeg% vizet tartalmazó hidratált cefitibutent vagy gyógyászatilag elfogadható sóját,

2) 0,3-0,5 mg/g nemionos felületaktív szert;

3) 0,6-1 mg/g habzásgátló szert;

4) 22-34 mg/g sűrítőszert, amelyet az alábbiakból álló csoport tagjai közül választunk ki: szilícium-dioxid és legalább egy szer az alábbiak közül: alumínium-magnézium-szilikát vagy mikrokristályos cellulóz és (karboxi-metil)-cellulóz 6:1 és 10:1 közötti tömegarányú keveréke vagy xantángumi;

5) 14-22 mg/g zavarosítóanyagot és

6) 3-5 mg/g ízesítőszert egyéb adalékanyagokkal, előnyösen édesítőszerrel kiegészítve, környezeti hőmérséklet és páratartalom mellett összekeverünk, és az ily módon képzett, száraz keveréket legfeljebb 5 térfogat% oxigént tartalmazó légkörben olyan jól zárható tartályba helyezzük, amely áthatolhatatlan a véletlenszerű látható sugárzás számára.

A találmány előnyösen olyan stabil, hidratált száraz ceftibuten porkészítmény előállítására vonatkozik, amely előnyösen alkalmazható orális vizes szuszpenziókhoz, és amely az alábbi összetevőket tartalmazza:

Összetevők mg/g

1) 7-14 tömeg%-nyi vizet tartalmazó, hidratált ceftibuten 65-150

2) poliszorbát 80 0,30-0,50

3) szimetikon	0,60-1,0
4) xantángumi	12-20
5) szilícium-dioxid	8-12
6) titán-dioxid	14-22
7) vízben oldódó tartósítószer	3-9
8) gyümölcsízű ízanyag	3-5
és
9) édesítőszerrel vagy -készít-

ménnyel 1 g-ra kiegészítve.

A találmány további előnyös megvalósítási módja olyan stabil száraz, hidratált ceftibuten porkészítmény előállítása, amely előnyösen alkalmazható orális vizes szuszpenzió formájában, és amely az alábbi összetevőket tartalmazza:

Összetevők	mg/g
1) 7 és 14 tömeg% vizet tartalmazó
hidratált ceftibuten	72-144
2) poliszorbát 80	0,4
3) szimetikon	0,8
4) xantángumi	16
5) szilícium-dioxid	10
6) titán-dioxid	18
7) vízben oldódó tartósítószer	4-8
8) mikrokapszulázott gyümölcsízű
ízesítő	3-4
és
9) édesítőszerrel vagy édesítőkészít-
ménnyel	1 g-ra kiegészítve.

A fentiekben és a következőkben megadott mennyiségek az átlagos statisztikai hibahatárral értelmezendők.

A leírásunkhoz csatolt ábra a készítmény felett elhelyezkedő légköri környezet különböző oxigénszintjeinek hatását mutatja a találmány szerinti száraz ceftibuten-trihidrát stabilitására az idő függvényében.

A találmány szerinti előnyös hidratált ceftibutent olyan dihidrát, illetve trihidrát formájában alkalmazzuk, amelynek víztartalma 7 és 14 tömeg% közötti, előnyösen a 8 és 12,5 tömeg% közötti tartományban van. A ceftibuten olyan trihidrát formájában a legstabilabb, amely két mól kristályvizet és egy mól abszorpciós vizet tartalmaz (egy mól ceftibutenre számítva). A dehidráció gyorsítja a lebomlást és az oldhatatlanná válást.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 7-14 tömeg%-nyi vizet tartalmazó hidratált ceftibuten - előnyösen a ceftibuten-trihidrát - szárazon történő elegyítése a kiválasztott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, találmány szerinti kötőanyagokkal olyan száraz port eredményez, amelyben a ceftibuten-trihidrát kritikus víztartalma lényegében változatlan marad. A ceftibuten gyorsan lebomlik (20% oxigént tartalmazó) levegő jelenlétében. A levegőt tartalmazó környezetben csomagolt találmány szerinti száraz ceftibutentrihidrát porkészítmény várható eltarthatósági ideje körülbelül 18 hónap 25 °C hőmérsékleten. Amint azt az 1. ábrán láthatjuk, a találmány szerinti előnyös, száraz ceftibuten-trihidrát porkészítmény várható eltarthatósági ideje 25 °C hőmérsékleten majdnem 35 hónap abban az esetben, amikor a száraz, kiszerelt ceftibuten-trihidrát porkészítmény feletti légkör 5 térfogat%-nyi oxi2

HU 215 958 Β gént tartalmaz, illetve 45 hónap abban az esetben, ha ez az érték 0,5 térfogat%-nyi oxigénnek felel meg.

A találmány szerinti száraz por formájú, hidratált ceftibuten-készítményben gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagként általában vizet - előnyösen sterilizált vizet - alkalmazunk, miáltal olyan, orálisan alkalmazható szuszpenzió keletkezik, amely stabil formában tárolható még meglepő módon hosszú időn keresztül is. A találmány szerinti előnyös száraz ceftibuten-trihidrát porkészítmény kiegészíthető sterilizált vízzel, miáltal olyan szuszpenzió jön létre, amely legalább 3 órán keresztül - előnyösen 24 órán keresztül - stabilan tárolható, és legalább két héten át nem bomlik le abban az esetben, ha a felette lévő légköri levegő körülbelül 20 térfogat%-nyi oxigént tartalmaz. A száraz ceftibuten-trihidrát port általában olyan tartályba helyezzük, amely nem engedi át a véletlenszerű sugárzásokat, és a készítmény feletti, nitrogént tartalmazó légkör oxigéntartalma 2-25 °C hőmérsékleten körülbelül 5 térfogat%-nál alacsonyabb.

A találmány értelmében alkalmazható nemionos felületaktív szerek közé tartoznak a poli(oxi-alkilén) vegyületek, például a poli(etilén-glikol) mono-zsírsavészterei, a zsírsavak és a kettőnél több hidroxilgyököt tartalmazó alkoholok parciális észterei, illetve az ilyen, poli(alkilén-oxidok)-kal éterezett alkoholok anhidridjei. Különösen előnyösen alkalmazható szerek a következők: a szorbitán-monolaurát-(etilén-oxid)₂₀, apalmitin-, illetve olajsavat és propilén-glikol-monosztearát(etilén-oxid)25-öt tartalmazó analóg vegyületek. A gyógyszerkészítmények előállítása területén jártas szakemberek számára nyilvánvaló lesz, hogy egész sor, az alábbiakban felsorolt egyéb, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nemionos felületaktív anyag és más kötőanyag is felhasználható. A legelőnyösebb nemionos felületaktív anyag a poliszorbát 80, amely Tween 80 márkanéven kapható a kereskedelemben, az ICI Americas termékeként, és szorbit oleát-észterek, valamint szorbit, továbbá olyan anhidridek keveréke, amelyek döntően körülbelül 20 mól etilén-oxiddal kondenzált monoészterekből állnak.

A találmány szerint előnyösen alkalmazható sűrítőszerek közé tartozik a szilícium-dioxid és legalább egy olyan szer, amelyet az alábbiak közül választunk: alumínium-magnézium-szilikát, a mikrokristályos cellulóz és a (karboxi-metil)-cellulóz 6:1 és 10:1 közötti tömegarányú keveréke, valamint a xantángumi. Előnyösnek tekinthető az 1:1,3 és 1:2 közötti tömegarányban - legelőnyösebben 1:1,6 tömegarányban - kevert szilícium-dioxid és xantángumi 2-4 tömeg%-ban történő alkalmazása.

A találmány esetében előnyösen felhasználható, vízben oldódó tartósítószerek közé tartozik a nátrium-benzoát, a nátrium-citrát és a benzalkonium-klorid, valamint egyéb, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, vízben oldódó tartósítószerek. Legelőnyösebb a nátrium-benzoát alkalmazása.

A találmány szempontjából előnyös habzásgátló szerek lehetnek bármilyen, a kereskedelemben kapható, ilyen célra megfelelő anyagok, például a metilezett lineáris sziloxán-polimerek trimetil-sziloxil egységekkel - például dimetikonnal és szimetikonnal - blokkolva a láncvégükön, valamint a dimetikon átlagosan 200-250 dimetil-sziloxán egységet tartalmazó láncának és szilikagélnek a keverékei.

A találmány szerint előnyösen alkalmazható zavarosítóanyagok közé tartoznak a gyógyszerészeti szempontból elfogadható fémoxidok, előnyösen a titán-dioxid.

A találmány szerint előnyösen felhasználható édesítőszerek közé tartoznak a cukrok - például a fruktóz, a szacharóz, a glükóz, a maltóz, illetve a laktóz -, valamint a kalóriát nem tartalmazó édesítőszerek, például az aszpartám, amely alkalmazható önmagában vagy más olyan, kalóriát nem tartalmazó, illetve csekély kalóriát tartalmazó édesítővel kombinálva, amely szinergista édesítő hatást fejt ki az aszpartámmal. Ilyen szerek lehetnek az alábbiak: szacharin, aceszulfám, taumatin, chalkon, ciklamát, szteviozid és hasonlók. Ezek az édesítőszerek gazdaságosabbak, és jó édesítő hatást fejtenek ki anélkül, hogy utóízük lenne. Ezek az édesítőkészítmények általában körülbelül 50 tömeg%-nyi mennyiségben tartalmazzák az egyes édesítőszereket. Mivel az édesítőkészítmények édesebbek mint az aszpartám önmagában, kisebb mennyiségekre van szükség, mint csupán aszpartámból, a találmány szerinti, fagyasztott diétás édes szuszpenziók esetében.

A találmány szerinti, aszpartámot tartalmazó édesítőkészítményekben felhasznált, térfogatot növelő szerek lehetnek olyan szénhidrátok, amelyek nem metabolizálódnak, és nem befolyásolják a készítmény ízét. Ilyen előnyös szénhidrát például a folyékony vagy szilárd poli(dextróz), amely grammonként egy kalóriát képvisel. Alkalmazható önmagában vagy kis mennyiségű cukoralkohollal - például mamuttal, xilittel és hasonlókkal - kombinálva. Ezek a cukoralkoholok befolyásolják a szer édesítő hatását, és általában metabolizálódnak. A találmány értelmében a szorbit alkalmazható poli(dextróz)-zal kombinálva olyan esetekben, amikor az édesítőkészítmény az aszpartám és valamely fent említett, szinergista hatású édesítő kombinációját tartalmazza. Felhasználhatók még kis mennyiségben különböző cukrok is, például kukoricaszirup, fruktóz, dextróz, illetve glükóz, amelyek bizonyos mértékű édesítő hatást is kifejtenek.

A térfogatot növelő szerek szerepe abban áll, hogy olyan szerkezetet és a száj által érzékelt olyan tulajdonságokat biztosítanak a készítménynek, amilyeneket általában a szacharóz, a fruktóz és a szorbit hoz létre, illetve amilyenek a nem tejes desszertek esetében növényi, illetve állati zsírokkal vagy mézzel érhetők el.

Egyéb, térfogatot növelő szerként vagy a térfogatot növelő szereket tartalmazó készítményben alkalmazható anyagok lehetnek még a (karboxi-metil)-cellulóz (CMC), illetve a (karboxi-etil)-cellulóz (CEC), például az Avicel márkanéven forgalmazott mikrokristályos cellulóz formájában (TM of FMC Corporation, Philadelphia, Pa.).

Bár a fent említett, térfogatot növelő szerek előnyösen kombinálhatók poli(dextróz)-zal, alkalmazhatók

HU 215 958 Β önmagukban is térfogatot növelő szerként, illetve egymással alkotott keverékeik formájában, a találmány szerinti száraz por formájú készítményekben.

Az édesítőszert és a térfogatot növelő szert hozzáadhatjuk a készítményhez eredeti, szemcsés szilárd formájában, vagy pedig kapszulába is helyezhetjük, szabadon gördülő por létrehozása céljából.

A találmány szerint előnyösen alkalmazható gyümölcsízű ízesítők lényegében mikrokapszulákba helyezett gyümölcsízű szerek. A mikrokapszula anyaga megvédi az ízesítőszereket a lebomlástól és/vagy az oxidációtól, továbbá a találmány szerinti száraz porkészítményben található egyéb összetevőkkel létrejövő kölcsönhatásoktól. Előnyösnek tekinthető a maltodextrinnel mikrokapszulázott gyümölcsízű ízesítőszerek alkalmazása.

Az alábbiakban ismertetjük a találmány egyik előnyös kiviteli alakját, a száraz por formájában előállított ceftibuten-trihidrát készítményt:

Összevetők	18 mg/ml (mg/g)	36 mg/ml (mg/g)
Ceftibuten-trihidrát	72,0	144,0
Poliszorbát 80 NF	0,4	0,4
Szimetikon USP	0,8	0,8
Xantángumi NF	16,0	16,0
Szilícium-dioxid, Ph. Eur./NF	10,0	10,0
Titán-dioxid USP	18,0	18,0
Nátrium-benzoát NF	8,0	4,0
Cseresznye ízanyag, természe-
tes és mesterséges
(mikrokapszulázott)	3,66	3,66
Szacharóz NF, olyan mennyi-
ségben, amely	1 g-ra

egészíti ki a készítményt.

A találmány szerinti, száraz por formájú készítmények 5, 7,5, illetve 15 g-nyi azonos mennyiségeit betölthetjük 60 ml-es, 25, illetve 30 g-os azonos mennyiségű adagjait pedig 120 ml-es üvegcsékbe. Amikor a készítményt az előnyös, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag, a sterilizált víz meghatározott mennyiségeivel rekonstruáljuk, 18 mg/ml-nyi, vagy 36 mg/ml-nyi ceftibuten-trihidrátot tartalmazó gyógyszerkészítményt hozunk létre.

A betöltött hidratált ceftibuten mennyisége változik annak víztartalma és a felhasznált sorozat hatékonysága függvényében, és hasonlóan módosulhat az alkalmazott édesítőszer - például a szacharóz - mennyisége is. A hidratált ceftibuten túltöltése legfeljebb 8%-os mértékű lehet.

Az előnyös ceftibuten-trihidrát antibakteriális szempontból hatékony mennyisége általában körülbelül 4,0 és körülbelül 13 mg/kg között van naponta testtömeg-kilogrammonként, előnyösen pedig körülbelül 9 mg/testtömeg-kilogramm naponta. Az adott esetben alkalmazott dózist természetesen a kezelőorvos határozza meg, a beteg testsúlya, életkora, neme és fizikai állapota, valamint a bakteriális fertőzés súlyossága függvényében. A találmány szerinti készítmény előnyös kiviteli alakja olyan orális, vizes szuszpenzió, amelyet előnyösen naponta egy vagy két alkalommal adagolunk a betegnek.

A ceftibuten-trihidrát gyógyszer-hatóanyag viszonylag stabil, amennyiben az előnyös édesítőszerrel, a szacharózzal kombináljuk, mint például abban az esetben, ha a találmány szerinti száraz porkészítmény legfőbb összetevője a gyógy cukorkák esetében a 6 χ -os mennyiségű szacharóz, keményítő nélkül. Mivel ceftibuten-trihidrát cseresznye ízanyaggal kombinálva instabil, a készítmény végleges formájában (maltodextrinnel) mikrokapszulázott alakban alkalmazzuk a cseresznye ízanyagot.

A készítmény kifejlesztése során számos szuszpendálószert vizsgáltunk meg, éspedig a következőket: veegum, poli(vinil-pirrolidon) (PVP), mikrokristályos cellulóz (Avicéi RC 591) és xantángumi. Az 1. táblázat bemutatja, hogy a xantángumi nyilvánvalóan a legelőnyösebbnek bizonyult a készítmény vizsgálata során. A xantángumi - mint előnyös sűrítőszer - megkönnyíti a készítmény szuszpendálását a rekonstruálást követően, minimális mértékű rázás kíséretében, és meggátolja a szuszpenzió gyors leülepedését és csomósodását az eltelt idő függvényében.

1. táblázat

A szuszpendálószer hatása a ceftibuten-trihidrát szuszpenzióra.

Szuszpendálószer	Megfigyelés
2% alumínium-magnézium-szilikát	Megfelelő szuszpenzió
3% alumínium-magnézium-szilikát	Túlságosan sűrű
5% alumínium-magnézium-szilikát, 0,05% CMC**	Túlságosan sűrű
Poli(vinil-pirrolidon) (1%-os Kollidon 90 5%-os Kollidon CL-M)*	Fölösödik és kicsapódik, a reszuszpendálás nehéz
2% mikrokristályos cellulóz, 0,3% CMC**	Megfelelő szuszpenzió
0,7% mikrokristályos cellulóz, 0,3% CMC**	Szétválás, erőteljes rázás hatására reszuszpenzió
0,5% xantángumi	Igen jó szuszpenzió

* Poli(vinil-pirrolidon) ** (Karboxi-metil)-cellulóz

Az összetevők szárazon történő összekeverése az előnyös előállítási eljárás. A száraz hidratált porkészítmény (amely körülbelül 7 és 14 tömeg% közötti mennyiségű vizet tartalmaz) előnyös nedvességtartalma szintén fontos szempont, mivel a dehidrált ceftibuten stabilitása rosszabb, mint az előnyös ceftibuten-di- vagy -trihidráté. Az összetevők száraz keverése esetén kisebb az esélye a ceftibuten-trihidrát dehidratálódásának, mint a szárítási lépést tartalmazó granulációs eljárás során. Emiatt az összetevők száraz keverését választottuk előállítási eljárásként.

Az alábbi előállítási eljárás alkalmazható a találmány szerinti száraz ceftibuten-trihidrát porkészítmény

HU 215 958 Β mindkét előnyös kiviteli alakja esetében (18 mg/ml 72 mg/g illetve 36 mg/ml - 144 mg/g -).

1. A szacharózt megfelelő lyuknagyságú szita segítségével (Turbo vagy Fitzmill szita) elporítjuk, és betöltjük egy előnyös keverőberendezésbe (például bolygórendszerű vagy kettős burkolatú keverőberendezésbe).

2. Egy különálló, megfelelő nagyságú keverőberendezésbe betöltjük a xantángumit, és keverés közben lassan hozzáadjuk a poliszorbát 80-at és a szimetikont. Hozzákeverjük a szacharóz egy részét, majd keveijük körülbelül 5 percen keresztül.

3. A szilícium-dioxidot, a nátrium-benzoátot és a titán-dioxidot egy 30 mesh lyuknagyságú (vagy annak megfelelő) szitán átszitáljuk, majd összekeverjük a porított cukor másik részével.

4. Hozzáadjuk a 3. lépésben említett anyagokat a 2. lépésben nyert keverékhez. Keveijük körülbelül 10 percen keresztül egy rész cukorral.

5. Hozzáadjuk a 4. lépésben kapott keveréket az 1. lépésben említett cukorhoz. Hozzátöltjük a ceftibutentrihidrátot, majd keverjük legalább 20 percen keresztül.

6. A keveréket ezt követően átjuttatjuk egy Turbo típusú szitán - 2. számú szita (vagy annak megfelelő őrlő/szita) alkalmazásával -, majd visszajuttatjuk a keverőberendezésbe.

7. Előre elkészítünk egy keveréket a cseresznye ízanyag felhasználásával, majd hozzáadjuk a keverőberendezésben lévő anyaghoz, és keverjük legalább 20 percen keresztül.

8. A keveréket egy megfelelően zárt tartályban tároljuk mindaddig, amíg a csomagolást el nem végezzük.

9. A szükséges mennyiségű port megfelelő tartályokba töltjük, < 5 térfogat%-nyi oxigént tartalmazó, szabályozott oxigéntelítettség mellett.

A csomagolásra olyan eljárást választottunk, amely megvédi a terméket a túlzott mértékű nedvességgel, a véletlenszerű sugárzással - például a látható fénnyel -, valamint az oxigén hatásával szemben.

Fizikai és kémiai stabilitási adatok alapján a hidratált ceftibuten száraz porkészítmények csomagolására borostyánszínű üvegfiolát választottunk, amelyet megfelelő dugóval lezártunk. Ilyen előnyös dugók lehetnek 1 a gumidugók és az alumíniumperemű külső záróelemek, valamint az olyan 2 záróelem, amelynek két részből álló csavaros műanyag teteje (viaszozott) cellulóz/polietilén béléssel, illetve nyomásra érzékeny ragasztó/vinil/alumínium-fólia/papír belső zárórésszel van ellátva. A találmány előnyös kiviteli alakjai esetében a stabil száraz ceftibuten-trihidrát porkészítményt olyan borostyánszínű üvegtartályokban tároljuk, amelyek megfelelő módon le vannak zárva, és a készítmény feletti rész valamilyen semleges légköri gázzal, például nitrogénnel van megtöltve, amely 5 térfogat%-nál kisebb mennyiségben - előnyösen 0,5 térfogat%-ban tartalmaz oxigént, és a lezárt tartályokon nem hatol át a véletlenszerű sugárzás (például a látható fény), és tárolásuk sötét helyen, 2 és 25 °C közötti hőmérsékleten történik. Előnyös a 2 és a 8 °C közötti hőmérsékleten történő tárolás.

Az alábbi, nagy mennyiségeket tartalmazó keveréket a fentiekben részletesen ismertetett előállítási eljárásnak megfelelően készítettük.

2. táblázat

Összetevők (a)	Jellemző mennyiségek (g/300kg)
18 mg/ml	36 mg/ml*
Ceftibuten-trihidrát	21600**	43200**
Poliszorbát 80 Ph. Eur./NF	120	120
Szimetikon USP	240	240
Xantángumí NF	4800	4800
Szilícium-dioxid Ph. Eur./NF	3000	3000
Titán-dioxid Ph. Eur./NF	5400	5400
Nátrium-benzoát Ph. Eur./NF	2400	1200
Cseresznye ízanyag, természetes és mesterséges (mikrokapszulázva)	1098	1098
Szacharóz Ph. Eur./NF kiegészítve	300 kg-ra	300 kg-ra

(a) Ahol kétfajta minőséget tüntettünk fel, az összetevők mindkét gyógyszerkönyvnek megfelelnek.

* A termék koncentrációjának mértéke a megfelelő mennyiségű vízzel történt rekonstrukcióját követően.

** A betöltött ceftibuten mennyisége a felhasznált gyártmányadag hatékonysága szerint változik. Hasonlóan módosítható a betöltött szacharóz mennyisége. Az aktív hatóanyag mennyiségének túltöltése legfeljebb 8%-os mértékű lehet.

A ceftibuten-trihidrát vizes szuszpenzió homogenitásának meghatározása céljából - a rekonstruálást követően - szedimentációs vizsgálatot végeztünk. Egy fíolányi orális szuszpenzióhoz felhasználható ceftibuten-trihidrát port víz hozzáadásával rekonstruáltunk, majd erőteljesen ráztuk 5 percen át, illetve annál rövidebb ideig. Ezt követően meghatározott időközönként egy-egy 10 g-os mintát leöntöttünk (felrázás nélkül) az üvegcsékből. Valamennyi minta esetében meghatároztuk a ceftibuten koncentrációját. A 3. táblázat azt mutatja, hogy a ceftibuten-trihidrát egyenletesen oszlik meg a szuszpenzióban, még 180 perc (3 óra) múlva is, (20 térfogat%-nyi oxigént tartalmazó) levegő jelenlétében. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy még 24 óra múlva is észlelhető volt egy minimális, 20%-os változás a ceftibuten-trihidrát koncentrációjában, (20 térfogat%nyi oxigént tartalmazó) levegő jelenlétében. Lásd az alábbiakban közölt 3. táblázatot.

HU 215 958 Β

3. táblázat

Homogenitás/ülepedési sebesség rekonstruálást követően, 25 °C hőmérsékleten, levegővel az üvegcse felső részében

A rekonstruálás után eltelt idő (percek)	Ceftibuten meghatározás (mg/ml)
Kezdeti minta* (18mg/mg)	17 hónap múlva szobahőmérsékleten mért minta** (36 mg/ml)
0	18,6	32,9
2	18,7	32,8
5	18,6	32,7
10	18,7	32,9
20	18,7	32,2
30	18,6	32,8
60	18,5	32,3
180	18,5	32,8
24 óra	18,2	33,1

* (Közvetlenül a meghatározás előtt készített minta) ** Szobahőmérsékleten (25 °C) 17 hónapon át tárolt minta

A ceftibuten hatékonysága csak igen csekély mértékben csökkent, amikor a találmány szerinti száraz porkészítményt vizes szuszpenzió formájában tároltuk 2 héten keresztül, 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten, olyan légkörben, amely 5 térfogat%-nál kevesebb oxigént tartalmazott.

Plackett-Burman-féle statisztikai teszt segítségével 2 hetes, szobahőmérsékleten történt tárolást követően meghatároztuk az egyes összetevők hatását a rekonstruált szuszpenzió kémiai stabilitására. Az alábbiakban közölt 4. táblázat azt mutatja, hogy amikor a készítménybe szimetikont és/vagy titán-dioxidot viszünk be, az említett összetevőt tartalmazó készítmény vizsgálata során nyert átlagértékek (mg/g-ban kifejezve) statisztikailag szignifikáns mértékben magasabbak voltak mint azon készítmények megfelelő értékei, amelyek nem tartalmazták az adott összetevőt. Ezen kívül a lebomlási termékek átlagértékei statisztikailag szignifikáns mértékben alacsonyabbak voltak az adott összetevőt tartalmazó készítmények esetében, mint azoknál, amelyeknek nem volt ilyen komponensük.

4. táblázat

Összetevő	Különbség az átlagos hatékonyság értékében (mg/g; összetevővel - nélküle)
Szimetikon	7,7
Titán-dioxid	2

Összetevő	A lebomlási termékek átlagértékeinek különbsége (mg/g; összetevő nélkül összcvetővel)
Szimetikon	0,67
Titán-dioxid	0,53

A leírásunkban szereplő egyetlen ábra grafikusan mutatja be a borostyánszínű üvegből készült üvegcsék felső részében lévő gáz különböző térfogat%-nyi oxigéntartalmának hatását 25 °C hőmérsékleten, a 2. táblázatban ismertetett, előnyös ceftibuten-trihidrát készítmény esetében. Az üvegcsék borostyánkő színűek voltak, annak érdekében, hogy védelmet biztosítsanak a ceftibuten-trihidrát számára a fény hatására esetleg bekövetkező bomlással szemben. Az X, azaz a vízszintes tengely az időt mutatja hónapokban, balról jobbra növekvő mértékben; az Y, azaz a függőleges tengely pedig a ceftibuten stabilitását szemlélteti 25 °C hőmérsékleten, a ceftibuten-trihidrát kezdeti mennyiségének százalékában kifejezve. Az üvegcséket részben megtöltöttük a 2. táblázat szerinti ceftibuten-trihidrát készítménnyel különböző mennyiségű oxigén jelenlétében, majd gumidugóval és külső alumíniumperemmel láttuk el őket.

Az ábra három görbét mutat be. A sötét háromszögeken (A) áthaladó görbe a 2. táblázat szerinti olyan ceftibuten-trihidrát készítmény stabilitását mutatja az idő függvényében, 25 °C hőmérsékleten, amelynek borostyánkő színű üvegcséjében körülbelül 20 térfogat%nyi oxigént tartalmazó levegő van; a sötét körökön (·) áthaladó görbe a 2. táblázat szerinti olyan ceftibutentrihidrát készítmény stabilitását szemlélteti az idő függvényében, 25 °C hőmérsékleten, amelynek üvegcséje 5 térfogat%-nyi oxigént és 95 térfogat%-nyi nitrogént tartalmaz; végül az üres körökön (O) áthaladó görbe a

2. táblázat szerinti olyan ceftibuten-trihidrát készítmény stabilitását mutatja az idő függvényében, 25 °C hőmérsékleten, amelynek borostyánkő színű üvegcséjének felső részében lévő nitrogén 0,5 térfogat%-nyi oxigént tartalmaz. Meg kell jegyeznünk, hogy az ábra értelmében a 2. táblázat szerinti, 5 térfogat%-nyi vagy annál kevesebb oxigént tartalmazó nitrogéntartalmú üvegcsébe helyezett ceftibuten-trihidrát készítmény lebomlási sebessége szignifikánsan kisebb, mint az olyan ceftibuten-trihidrát készítményé, amelynél a fiola felső részét 25 térfogat%-nyi oxigént tartalmazó levegő tölti ki.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás a levegőn történő oxidálódással és dehidratálódással szemben ellenálló, vízzel perorális beadásra alkalmas, stabil szuszpenzióvá alakítható, száraz hidratált ceftibuten porkészítmény előállítására gyógyszerészeti segédanyagokkal történő összekeverésével, azzal jellemezve, hogy (1) 65-150 mg/g, 7-14 tömeg% vizet tartalmazó hidratált ceftibutent vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, (2) 0,3-0,5 mg/g nemionos felületaktív szert;

   HU 215 958 Β (3) 0,6-1 mg/g habzásgátló szert;

   (4) 22-34 mg/g sűrítőszert, amelyet az alábbiakból álló csoport tagjai közül választunk ki: szilícium-dioxid és legalább egy szer az alábbiak közül: alumínium-magnézium-szilikát vagy mikrokristályos cellulóz és (karboxi-metil)-cellulóz 6:1 és 10:1 közötti tömegarányú keveréke vagy xantángumi;

   (5) 14-22 mg/g zavarosítóanyagot és (6) 3-5 mg/g ízesítőszert egyéb adalékanyagokkal, előnyösen édesítőszerrel kiegészítve környezeti hőmérséklet és páratartalom mellett összekeverünk, és az ily módon képzett száraz keveréket legfeljebb 5 térfogat% oxigént tartalmazó légkörben olyan, jól zárható tartályba helyezzük, amely áthatolhatatlan a véletlenszerű látható sugárzás számára.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás perorálisan beadható vizes szuszpenzióvá alakítható, stabil, hidratált ceftibuten porkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő összetevőket keveijük össze:

   (1) 7-14 tömeg% víztartalmú, hid- mg/g ratált ceftibuten 65-150 (2) poliszorbát 80 0,3-0,5 (3) szimetikon 0,6-1,0 (4) xantángumi 12-20 (5) szilícium-dioxid 8-12 (6) titán-dioxid 14-22 (7) vízben oldódó tartósítószer 3-9 (8) gyümölcsízű izesítőanyag és (9) édesítőszenei vagy édesítőké- 3-5 szítménnyel 1 g-ra kiegészítve.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás stabil, száraz hidratált ceftibuten porkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a következő összetevőket keveijük össze:

   (1) 7-14 tömeg% víztartalmú, hid- mg/g ratált ceftibuten 72-144 (2) poliszorbát 80 0,4 (3) szimetikon 0,8 (4) xantángumi 16 (5) szilícium-dioxid 10 (6) titán-dioxid 18 (7) nátrium-benzoát (8) mikrokapszulázott gyümölcsízű 4-8 ízesítő 3-5 és

   (9) édesítőszerrel 1 g-ra kiegészítve.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás desztillált vízzel perorálisan beadható, legalább 3 óra hosszat, de előnyösen 24 óra hosszat stabilan tárolható szuszpenzióvá feldolgozható gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti összetevőket alkalmazzuk.
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy édesítőszerként szacharózt alkalmazunk.
6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ceftibuten-trihidrátot alkalmazunk.
7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ceftibuten-dihidrátot alkalmazunk.
8. 8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt 5 térfogat%-nál kisebb mennyiségű oxigént tartalmazó légkörben tároljuk.