CZ11407U1 - Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání - Google Patents

Description

Oblast techniky

Technické řešení se týká farmaceutického prostředku uzpůsobeného pro pediatrické podávání.

Dosavadní stav techniky

Z dosavadního stavu techniky je známa kombinace antibioticky působícího amoxycilinu, ve formě trihydrátu amoxycilinu, a klavulanátu draselného, přičemž tato kombinace je dobře známá a široce používaná pro perorální léčiva k léčení bakteriálních infekcí. V tomto směru je možno uvést například Augmentin, což je ochranná známka léku firmy SmithKline Beecham, který je prodáván v mnoha zemích.

Úřední schválení bylo například získáno ve Velké Británii a ve Spojených státech amerických pro tablety obsahující amoxycilin (250 mg) aklavulanát draselný (125 mg) (poměr 2 : 1), pro dávkový režim podávání třikrát denně (TID), takže denní dávka amoxycilinu a klavulanátu draselného je 750 mg, resp. 375 mg (hmotnostní množství jsou vyjádřena jako volné základní kyseliny týkající se amoxycilinu aklavulanové kyseliny, přičemž tento způsob vyjádření bude použit v celém tomto textu). Při závažnějších infekcích je výše uvedený poměr změněn na 4 : 1, takže denní dávky amoxycilinu a klavulanátu draselného odpovídají 1500 mg, resp. 375 mg.

V jiných zemích, jako je například Itálie a Španělsko, bylo schváleno užívání tablet obsahujících amoxycilin (875 mg) aklavulanát draselný (125 mg) (to znamená poměr 7:1) pro podávání dvou denních dávek (BID). Ve Francii jsou na trhu běžně k dispozici sašety obsahující amoxycilin (1000 mg) aklavulanát draselný (125 mg) (to znamená poměr 8 : 1), přičemž tyto sašety jsou určeny k rekonstituování vodou před použitím ajsou ve formě jednotlivých dávek určených pro dospělé.

V případě dětí je výhodné mít k dispozici kombinaci v prášku, který se před použitím rekonstituuje a tím se získá kapalná vodná suspenze. Obvyklá doporučovaná denní dávka je 20/5 mg/kg/d (Velká Británie a Spojené státy americké) nebo 30/7,5 mg/kg/d (kontinentální Evropa) kombinace amoxycilin/klavulanát draselný (poměr 4 : 1) ve formě rozdělených dávek podávaných po každých osmi hodinách. V případě ještě vážnějších infekcí, jako je například zánět středního ucha, sinusitida a infekce dolní části respiračního traktu, je doporučovaná dávka 40/10 mg/kg/d (v případě Velké Británie a Spojených států amerických) nebo 60/15 mg/kg/d (kontinentální Evropa), ve formě tří rozdělených dávek. Pro pohodlí jsou tyto prášky dodávány v množstvích, která jsou zpracována v rozmezí objemů suspenze takovým způsobem, aby malý objem, obvykle asi 5 ml, obsahoval jednotkovou dávku. V jiných zemích, jako je například Itálie, bylo získáno povolení pro aplikaci pediatrických prostředků o vyšší síle, které se podávají v dávkovém režimu dvakrát denně (BID dávkování).

Třebaže bylo zjištěno, že je pohodlnější doporučit BID dávkovači režim v případě pediatrických prostředků, aby se vyhnulo nutnosti podávat lék během dne, kdy děti mohou být ve škole, ne všechny léčivé látky mají takové farmakokinetické vlastnosti, které jsou kompatibilní s takovým dávkovým režimem.

Kromě toho je třeba uvést, že v některých zemích je gastrická intolerance, která se projevuje ve formě takových symptomů, jako je řídká stolice, pokládána za vedlejší účinek souvisící s podáváním kombinace amoxycilin/klavulanát draselný v uvedeném TID dávkovém režimu. Vzhledem k tomu jakákoli opatření a řešení, jako například úprava dávkového režimu, které by přispěly ke zmírnění těchto negativních jevů, by byla přínosná.

-1 CZ 11407 Ul

Podstata technického řešení

Předmětem technického řešení je farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání ve formě suchého prášku nebo granulovaného přípravku pro rekonstituování do suspenze s vodou nebo jiným vhodným vodným médiem k vytvoření suspenzního přípravku s větším počtem dávek, který obsahuje trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný v kombinaci v hmotnostním poměru 7:1, kde uvedené hmotnostní podíly jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny, přičemž tento prostředek při rekonstituování obsahuje amoxycilin v množství v rozmezí od 150 do 450 mg/5 ml kapalné vodné suspenze a klavulanovou kyselinu v odpovídajícím množství.

ío Podle výhodného řešení uvedený prostředek, pokud je rekonstituován, obsahuje amoxycilin a klavulanovou kyselinu v poměru v rozmezí 200 ± 10 % : 28,5 ± 10 % a 400 ± 10 % : 57 ± 10 % mg/5 ml.

Podle výhodného řešení v takovém prostředku podíl amoxycilinu a klavulanové kyseliny se pohybuje v rozmezí od 35 do 60 % hmotnostních v suchém přípravku pro zpracování s vodným médiem na prostředek ve formě suspenze.

Podle jiného výhodného řešení takový prostředek je zbaven manitolu.

Výhodný prostředek má složení v rozmezí ± 10 % dále uvedených množství, přičemž jednotlivé podíly jsou vyjádřeny jako mg/5 ml dávky rekonstituované vodné suspenze:

složka mg/5 ml mg/5 ml

amoxycilin trihydrát	408,0	204,0
klavulanát draselný	61,56	30,78
xanthanová guma	12,5	12,5
koloidní oxid křemičitý	25,0	25,0
kyselina jantarová	0,84	0,84
pomerančová tresť	26,25	26,25
tresť zlatý sirup	23,75	23,75
aspartam	12,5	12,5
hydroxypropylmethylcelulóza	79,65	79,65
oxid křemičitý	do 885,5	do 537,5.

Dále se uvádí podrobnější popis technického řešení v širších souvislostech.

Termínem pediatrický, kterýje použit v tomto textu, se míní děti ve věku v rozsahu od 0 do asi 12 let.

Farmaceutický prostředek je vhodný pro všechny druhy infekce, pro které jsou běžně předepiso35 vány kombinace trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, jako například infekce horního a spodního dýchacího traktu, močového traktu, kůže a kožních struktur, jako je například zánět středního ucha.

Výhodně se dávka podávaná dvakrát denně (BID dávkovači režim) aplikuje ve 12-ti hodinových intervalech, třebaže je možno použít i většího nebo kratšího intervalu mezi jednotlivými podáními.

Jako reprezentativní denní dávkované množství kombinace amoxycilin/klavulanát draselný je možno uvést dávky 25/3,6, 35/5, 45/6,4 a 70/10 ± 10 % mg/kg za den.

Podle dalšího aspektu předmětné technické řešení poskytuje farmaceutické prostředky pro postup léčení, přičemž tyto prostředky se liší od dříve dostupných prostředků rozdílným poměrem trihydrát amoxycilinu ke klavulanátu draselnému a rozdílnými množstvími použitého trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného na dávkovou jednotku, čímž se dosahuje vyššího denního dávkového režimu.

-2CZ 11407 Ul

Technické řešení tudíž poskytuje farmaceutický prostředek, který je vhodný pro pediatrické perorální podání v BID režimu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje v kombinaci trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný v hmotnostním poměru v rozmezí od 6 : 1 do 8 : 1, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 6,5 : 1 do asi 7,5 : 1 a podle ještě výhodnějšího provedení asi 7:1 (tato hmotnostní množství jsou vyjádřena jako volné základní kyseliny vztahující se k amoxycilinu a klavulanové kyselině) a v takových množstvích, že odpovídají dávce v rozmezí od 15 do 80 mg/kg/d, ve výhodném provedení od 20 do 75 mg/kg/d, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 20 do 70 mg/kg/d a nejvýhodněji v rozmezí od 40 do 70 mg/kg/d, pokud se týče amoxycilinu a shodná jsou poměrná množství klavulanové kyseliny.

Prostředky podle předmětného technického řešení jsou ve výhodném provedení ve formě suchého prášku nebo ve formě granulí, které jsou určeny pro rekonstituování do vodné suspenze, při smíchání s vodou nebo jiným vhodným vodným médiem krátce před podáním. Do rozsahu předmětného technického řešení rovněž tedy náleží přípravky ve formě suchého prášku a granulí, stejně jako ve formě kapalných vodných přípravků.

Tyto suché přípravky mohou být plněny do v podstatě vzduchotěsných zásobníků, jako jsou například nádobky nebo sašety (sáčky), přičemž tyto zásobníky mohou výhodně obsahovat sušící prostředek, pomocí kterého se chrání klavulanát draselný před degradováním účinkem vodních par v atmosféře. Tento klavulanát draselný je vysoce citlivý na vlhkost, takže prostředky podle tohoto technického řešení by měly být vytvořeny za podmínek relativní vlhkosti co možná nejnižší, ve výhodném provedení 30 %-ní relativní vlhkosti nebo nižší.

Prostředky podle předmětného technického řešení jsou určeny pro podávání v BID režimu, který v ideálním případě zahrnuje dvě podávání ve 12-ti hodinových intervalech, i když je možno použít větší nebo kratší intervaly mezi jednotlivými podáními.

Výhodně jsou prostředky podle předmětného technického řešení vytvořeny v takových množstvích, že kapalná vodná suspenze obsahuje v běžném objemu suspenze, to znamená obvykle v objemu v rozsahu 2 až 10 ml, výhodně v objemu asi 5 ml, jednotkovou dávku amoxycilinu aklavulanátu draselného. Tento objem je možno odměřit běžně používanými měřícími prostředky, jako je například lžíce, injekční stříkačka nebo odměmá čepička se stupnicí. Tyto jednotkové dávky se obvykle pohybují v rozmezí od 50 do 800 mg amoxycilinu plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. V této souvislosti je třeba poznamenat, že je velice vhodné, že jednotkovou dávku může libovolně stanovit ošetřující lékař, přičemž tato volba závisí kromě jiného na věku a hmotnosti pacienta a na povaze a závažnosti infekce, kterou je třeba léčit.

Bylo zjištěno, že je vhodné v případě pediatrických prostředků, aby tyto prostředky měly menší sílu (pro léčení infekcí o střední a mírné intenzitě) a větší sílu (pro léčení závažných infekcí). Tyto vhodné prostředky, jestliže jsou ve formě vodné kapalné suspenze, obsahují 100 až 400 mg amoxycilinu nebo 200 až 800 mg amoxycilinu na 5 ml suspenze plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. Jako reprezentativní příklad těchto prostředků je možno uvést následující složení:

amoxycilin klavulanát draselný

200 28,5/5 ml suspenze

400 57,0 s tolerancí ± 10 %.

Podle reprezentativního příkladu se pro jednotkovou dávku 5 ml připraví suspenze až o celkovém objemu 100 ml. Je však třeba vzít v úvahu, že je možno použít celé škály celkových objemů k upravení množství v jednotkové dávce na množství, které je vhodné pro jednotlivého pacienta. Rovněž se má vzít v úvahu, že je možno formulovat prostředky o větší síle pro pacienty s větší tělesnou hmotností, takže se udrží tímto způsobem vhodný odpovídající jednotkový objem.

-3 CZ 11407 Ul

Prostředek podle předmětného technického řešení obvykle obsahuje kromě účinných látek, to znamená kromě trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, i další přídavné látky neboli excipienty, které se standardně používají v oboru přípravy pediatrických farmaceutických perorálních suspenzí. Tyto látky se rovněž obecně používají ve standardních podílech a obvykle jsou tyto složky rovněž ve formě svých standardně používaných velikostí částic a jakostí. Mezi tyto excipienty je možno zahrnout suspendační prostředky, kluzné látky (k napomáhání plnění), ředidla, plnidla, aromatizační látky, sladidla, stabilizátory, a v případě suchých prostředků, které jsou určeny ke zpracování na vodné suspenze, obsahují tyto prostředky rovněž jedlé vysoušeči prostředky, které napomáhají chránit klavulanát draselný před hydrolýzou účinkem atmosférické vlhkosti při skladování. Klavulanát draselný se běžně dodává ve směsi s oxidem křemičitým jako ředidlem. Mezi vhodné excipienty, které se používají jako složky těchto prostředků, je možno konkrétně uvést například xanthanovou gumu (pryskyřici) (pomáhající jako suspendační činidlo), koloidní oxid křemičitý (kluzná látka), kyselinu jantarovou (stabilizátor), aspartam (sladidlo), hydroxypropylmethylcelulózu (suspendační činidlo) a oxid křemičitý (vysoušeči prostředek), ředidlo pro klavulanát draselný a plnidlo. Mezi aromatizační látky a příchutě je možno zahrnout běžně používané látky, jako je například pomerančová, banánová, malinová tresť (ochucovadlo) a tresť zlatý sirup, nebo směsi těchto látek, přičemž tyto látky se používají podle místních požadavků.

Jako excipient se velice často používá ve farmaceutických přípravcích manitol. V případě této látky bylo zjištěno, že projevuje při určité použité koncentraci diuretický účinek. Bylo zjištěno, že ve výhodném provedení je lepší se vyhnout použití větších množství manitolu ve farmaceutických prostředcích, které obsahují kombinaci amoxycilinu a klavulanátu draselného, neboť se předpokládá, že mohou být spojována se sníženou hladinou podráždění žaludku. Vzhledem k výše uvedenému se předmětné technické řešení rovněž týká farmaceutických prostředků, které mají složky definované výše, a které v podstatě neobsahují manitol.

Obecně je možno uvést, že podíl aktivních složek, to znamená trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu sodného, se v suchých prostředcích, které jsou určeny ke zpracování s vodným médiem na prostředek ve formě suspenze, podle předmětného technického řešení pohybuje v rozmezí od 35 do 60 % hmotnostních, například v rozmezí od 35 do 50 % hmotnostních.

Tyto prostředky podle předmětného technického řešení je možno připravit metodami, které jsou obecně běžné v přípravě těchto pediatrických suspenzních přípravků a pro přípravu suchých přípravků určených pro rekonstituování na takové suspenze. Například je možno uvést, že vhodnou metodou je smíchání suchých práškovitých nebo granulovaných složek ajejich plnění do vhodných obalů.

Příklady provedení technického řešení

Technické řešení nyní bude popsáno pomocí příklad provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezuje rozsah předmětného technického řešení.

Příklad 1

Byly připraveny dva prostředky, které mají složení uvedené níže, přičemž při jejich přípravě bylo použito běžných metod a technických prostředků, které se obvykle používají pro přípravu suchých práškových směsí. Podíly jednotlivých složek jsou vyjádřeny jako mg/5 ml dávky rekonstituované vodné suspenze.

-4CZ 11407 Ul

Složka	mg/5 ml	mg/5 ml
amoxycilin trihydrát*	408,0	204,0
klavulanát draselný *	61,56	30,78
xanthanová guma	12,5	12,5
koloidní oxid křemičitý	25,0	25,0
kyselina jantarová	0,84	0,84
pomerančová tresť	26,25	26,25
tresť zlatý sirup	23,75	23,75
aspartam	12,50	12,50
hydroxypropylmethylcelulóza	79,65	79,65
oxid křemičitý	do 885,5	do 537,5

* vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny.

Výše uvedené dva prostředky byly vyrobena ve vsázkách po 100 kilogramech.

Klinický test A

Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla bezpečnost a účinnost léčení akutního zánětu středního ucha u dětí za použití prostředků podle předmětného technického řešení, které obsahovaly kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 7:1a které byly použity v množství 45/6,4 mg/kg/d (poměr 7: 1) v dělených dávkách po 12 hodinách (režim BID), porovnána s prostředky běžně schválenými ve Spojených státech amerických, které obsahují kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 4: 1, jejichž podávání odpovídalo množství 40/10 mg/kg/d kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny v rozdělených dávkách po 8 hodinách (režim TID). 287 dětí bylo podrobeno testu s režimem BID probíhajícím po dobu 10 dnů a 288 dětí bylo podrobeno testu v režimu TID probíhajícím po dobu 10 dní.

Prostředky podle předmětného technického řešení neobsahovaly manitol, přičemž běžně schválené prostředky ve Spojených státech amerických manitol obsahovaly.

Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID režim. K vyhodnocení výskytu události byly použity běžné denní záznamové listy, na kterých byl zaznamenáván protokolárně definovaný průjem, to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Bylo zjištěno, že výskyt této události je významně nižší v případě BID-režimu (7,9 %) při porovnání s TIDrežimem (22,2 %) [95 % Cl: (-20,5 %, -8,1 %) ]. Podobné trendy byly pozorovány pokud se týče ústupu průjmového onemocnění (2,8 %, resp. 7,6 %; p = 0,009), což potvrzuje zlepšenou toleranci pacientů v případě prostředků podle technického řešení v porovnání s dosud používaným režimem.

Příznivé hodnoty podle protokolů odpovídaly klinickým hodnotám na konci prováděné terapie (to znamená dvanáctý až čtrnáctý den) pro BID-režim (86,5 %) a TID-režim (78,88 %). Podobný trend pokud se týče účinnosti byl zaznamenán i v následujícím testování (dny 32 až 38).

Použité prostředky

Složky	BID mg/5 ml	BID mg/5 ml
trihydrát amoxycilinu*	408,0	204,0
klavulanát draselný*	61,56	30,78
xanthanová guma	12,5	12,5
koloidní oxid křemičitý	25,0	25,0
kyselina jantarová	0,84	0,84
pomerančová tresť	26,25	26,25
tresť zlatý sirup	23,75	23,75

- 5 CZ 11407 Ul

aspartam hydroxypropylmethylcelulóza oxid křemičitý manitol * vyjádřeno jako ekvivalent volní	12,50 79,65 do 885,5 : kyseliny.	12,50 79,65 do 537,5
Složky	TID mg/5 mg	TID mg/5 mg
trihydrát amoxycilinu*	130,00	260,00
klavulanát draselný*	35,00	70,00
xanthanová guma	15,00	15,00
sodná sůl sacharinu	4,00	4,00
koloidní oxid křemičitý	25,00	25,00
kyselina jantarová	0,85	0,85
banánová tresť	20,00	-
pomerančová trest	-	23,00
tresť zlatý sirup	-	-
oxid křemičitý	82,30	39,70
manitol	do 900,0	do 1200,00

* vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny.

Klinický test B

Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla bezpečnost a účinnost léčení akutního zánětu středního ucha u dětí za použití prostředků podle předmětného technického řešení, které obsahovaly kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 7:1a které byly použity v množství 40/10 mg/kg/d (poměr 7 : 1) ve dvou rozdělených dávkách (režim BID), porovnávána s běžně schválenými prostředky v Evropské unií, které obsahují kombinaci amoxycilin/ /klavulanát draselný v poměru 4:1, jejichž podávání odpovídalo množství 60/15 mg/kg/d kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny ve třech rozdělených dávkách (režim TID). Při tomto testu byly děti ve věku 2 až 12 let nahodile vybrány pro testování po dobu 10 dnů, přičemž 231 dětí dostávalo léčivo v BID-režimu a 232 dětí dostávalo léčivo v TID-režimu.

Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID” režim. Byly použity běžné denní záznamové listy, na kterých byl zaznamenáván protokolárně definovaný průjem, to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Při provádění těchto testů bylo zaznamenáno, že celkový počet událostí byl nízký, přičemž nižší počet událostí byl v případě skupiny s BIDrežimem (6,7%) než u skupiny s TID-režimem (10,3%), i když tento rozdíl není statisticky významný [rozdíl - 3,6 %; 95 % Cl (-8,72, 1,58 %)].

Hodnoty týkající se klinické úspěšnosti na konci terapie byly 91,8% v případě BID-režimu a 90,5% v případě TID-režimu [rozdíl 1,3%; 95% Cl (-3,92%, 6,43%)] a v následujícím ošetření byly tyto hodnoty 80,1 % v případě skupiny s BID-režimem a 77,6 % v případě skupiny s TID-režimem [rozdíl 2,5 %; 95 % Cl (-4,94 %, 9,94 %)].

Více pacientů ve skupině s BID-režimem (81,3 %) než v případě skupiny s TID-režimem (72,8 %) vyjadřovalo přinejmenším 80 % komplianci během intervalu 7 až 10 dnů léčení [rozdíl

10,3 %; 95 % Cl (2,78 %, 17,76 %)].

-6CZ 11407 Ul

TID prostředek mg/5 mg

Použité prostředky Složky

BÍD prostředek mg/5 mg

trihydrát amoxycilinu*	400,0	250,00
klavulanát draselný*	59,85	65,63
xanthanová guma	12,50	12,50
koloidní oxid křemičitý	25,00	25,00
kyselinajantarová	0,84	0,84
pomerančová tresť	26,25	26,25
malinová tresť		22,50
tresť zlatý sirup	23,75	23,75
aspartam	12,50	12,50
hydroxypropylmethylcelulóza	79,65	150,00
oxid křemičitý	do 885,5	125,00

* vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny.

Claims (5)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání ve formě suchého prášku nebo granulovaného přípravku pro rekonstituování do suspenze s vodou nebo jiným vodným médiem kvytvoření suspenzního přípravku světším počtem dávek, vyznačující se tím, že obsahuje trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný v kombinaci v hmotnostním poměru 7:1, kde uvedené hmotnostní podíly jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny, přičemž tento prostředek při rekonstituování obsahuje amoxycilin v množství v rozmezí od 150 do 450 mg/5 ml kapalné vodné suspenze a klavulanovou kyselinu v odpovídajícím množství.
2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pokud je rekonstituován, obsahuje amoxycilin a klavulanovou kyselinu v poměru v rozmezí 200 ± 10% : 28,5 ± 10% a 400 + 10 % : 57 ± 10 % mg/5 ml.
3. 3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že podíl amoxycilinu a klavulanové kyseliny se pohybuje v rozmezí od 35 do 60 % hmotnostních v suchém přípravku pro zpracování s vodným médiem na prostředek ve formě suspenze.
4. 4. Prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je zbaven manitolu.
5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má složení v rozmezí ± 10 % dále uvedených množství, přičemž jednotlivé podíly jsou vyjádřeny jako mg/5 ml dávky rekonstituované vodné suspenze:

   -7CZ 11407 Ul složka mg/5 ml mg/5 ml

   amoxycilin trihydrát 408,0 204,0 klavulanát draselný 61,56 30,78 5 xanthanová guma 12,5 12,5 koloidní oxid křemičitý 25,0 25,0 kyselina jantarová 0,84 0,84 pomerančová tresť 26,25 26,25 tresť zlatý sirup 23,75 23,75 ío aspartam 12,5 12,5 hydroxypropylmethylcelulóza 79,65 79,65

   oxid křemičitý do 885,5 do 537,5.