CZ11407U1 - Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání - Google Patents
Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ11407U1 CZ11407U1 CZ200011435U CZ200011435U CZ11407U1 CZ 11407 U1 CZ11407 U1 CZ 11407U1 CZ 200011435 U CZ200011435 U CZ 200011435U CZ 200011435 U CZ200011435 U CZ 200011435U CZ 11407 U1 CZ11407 U1 CZ 11407U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amoxycillin
- suspension
- potassium clavulanate
- clavulanic acid
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 47
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 32
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 claims description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 7
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 7
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 7
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 6
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 6
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000011177 media preparation Methods 0.000 claims 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 206010024971 Lower respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 2
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 229940038649 clavulanate potassium Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N spiromesifen Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C(C(O1)=O)=C(OC(=O)CC(C)(C)C)C11CCCC1 GOLXNESZZPUPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Technické řešení se týká farmaceutického prostředku uzpůsobeného pro pediatrické podávání.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známa kombinace antibioticky působícího amoxycilinu, ve formě trihydrátu amoxycilinu, a klavulanátu draselného, přičemž tato kombinace je dobře známá a široce používaná pro perorální léčiva k léčení bakteriálních infekcí. V tomto směru je možno uvést například Augmentin, což je ochranná známka léku firmy SmithKline Beecham, který je prodáván v mnoha zemích.
Úřední schválení bylo například získáno ve Velké Británii a ve Spojených státech amerických pro tablety obsahující amoxycilin (250 mg) aklavulanát draselný (125 mg) (poměr 2 : 1), pro dávkový režim podávání třikrát denně (TID), takže denní dávka amoxycilinu a klavulanátu draselného je 750 mg, resp. 375 mg (hmotnostní množství jsou vyjádřena jako volné základní kyseliny týkající se amoxycilinu aklavulanové kyseliny, přičemž tento způsob vyjádření bude použit v celém tomto textu). Při závažnějších infekcích je výše uvedený poměr změněn na 4 : 1, takže denní dávky amoxycilinu a klavulanátu draselného odpovídají 1500 mg, resp. 375 mg.
V jiných zemích, jako je například Itálie a Španělsko, bylo schváleno užívání tablet obsahujících amoxycilin (875 mg) aklavulanát draselný (125 mg) (to znamená poměr 7:1) pro podávání dvou denních dávek (BID). Ve Francii jsou na trhu běžně k dispozici sašety obsahující amoxycilin (1000 mg) aklavulanát draselný (125 mg) (to znamená poměr 8 : 1), přičemž tyto sašety jsou určeny k rekonstituování vodou před použitím ajsou ve formě jednotlivých dávek určených pro dospělé.
V případě dětí je výhodné mít k dispozici kombinaci v prášku, který se před použitím rekonstituuje a tím se získá kapalná vodná suspenze. Obvyklá doporučovaná denní dávka je 20/5 mg/kg/d (Velká Británie a Spojené státy americké) nebo 30/7,5 mg/kg/d (kontinentální Evropa) kombinace amoxycilin/klavulanát draselný (poměr 4 : 1) ve formě rozdělených dávek podávaných po každých osmi hodinách. V případě ještě vážnějších infekcí, jako je například zánět středního ucha, sinusitida a infekce dolní části respiračního traktu, je doporučovaná dávka 40/10 mg/kg/d (v případě Velké Británie a Spojených států amerických) nebo 60/15 mg/kg/d (kontinentální Evropa), ve formě tří rozdělených dávek. Pro pohodlí jsou tyto prášky dodávány v množstvích, která jsou zpracována v rozmezí objemů suspenze takovým způsobem, aby malý objem, obvykle asi 5 ml, obsahoval jednotkovou dávku. V jiných zemích, jako je například Itálie, bylo získáno povolení pro aplikaci pediatrických prostředků o vyšší síle, které se podávají v dávkovém režimu dvakrát denně (BID dávkování).
Třebaže bylo zjištěno, že je pohodlnější doporučit BID dávkovači režim v případě pediatrických prostředků, aby se vyhnulo nutnosti podávat lék během dne, kdy děti mohou být ve škole, ne všechny léčivé látky mají takové farmakokinetické vlastnosti, které jsou kompatibilní s takovým dávkovým režimem.
Kromě toho je třeba uvést, že v některých zemích je gastrická intolerance, která se projevuje ve formě takových symptomů, jako je řídká stolice, pokládána za vedlejší účinek souvisící s podáváním kombinace amoxycilin/klavulanát draselný v uvedeném TID dávkovém režimu. Vzhledem k tomu jakákoli opatření a řešení, jako například úprava dávkového režimu, které by přispěly ke zmírnění těchto negativních jevů, by byla přínosná.
-1 CZ 11407 Ul
Podstata technického řešení
Předmětem technického řešení je farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání ve formě suchého prášku nebo granulovaného přípravku pro rekonstituování do suspenze s vodou nebo jiným vhodným vodným médiem k vytvoření suspenzního přípravku s větším počtem dávek, který obsahuje trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný v kombinaci v hmotnostním poměru 7:1, kde uvedené hmotnostní podíly jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny, přičemž tento prostředek při rekonstituování obsahuje amoxycilin v množství v rozmezí od 150 do 450 mg/5 ml kapalné vodné suspenze a klavulanovou kyselinu v odpovídajícím množství.
ío Podle výhodného řešení uvedený prostředek, pokud je rekonstituován, obsahuje amoxycilin a klavulanovou kyselinu v poměru v rozmezí 200 ± 10 % : 28,5 ± 10 % a 400 ± 10 % : 57 ± 10 % mg/5 ml.
Podle výhodného řešení v takovém prostředku podíl amoxycilinu a klavulanové kyseliny se pohybuje v rozmezí od 35 do 60 % hmotnostních v suchém přípravku pro zpracování s vodným médiem na prostředek ve formě suspenze.
Podle jiného výhodného řešení takový prostředek je zbaven manitolu.
Výhodný prostředek má složení v rozmezí ± 10 % dále uvedených množství, přičemž jednotlivé podíly jsou vyjádřeny jako mg/5 ml dávky rekonstituované vodné suspenze:
složka mg/5 ml mg/5 ml
| amoxycilin trihydrát | 408,0 | 204,0 |
| klavulanát draselný | 61,56 | 30,78 |
| xanthanová guma | 12,5 | 12,5 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,0 | 25,0 |
| kyselina jantarová | 0,84 | 0,84 |
| pomerančová tresť | 26,25 | 26,25 |
| tresť zlatý sirup | 23,75 | 23,75 |
| aspartam | 12,5 | 12,5 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 79,65 | 79,65 |
| oxid křemičitý | do 885,5 | do 537,5. |
Dále se uvádí podrobnější popis technického řešení v širších souvislostech.
Termínem pediatrický, kterýje použit v tomto textu, se míní děti ve věku v rozsahu od 0 do asi 12 let.
Farmaceutický prostředek je vhodný pro všechny druhy infekce, pro které jsou běžně předepiso35 vány kombinace trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, jako například infekce horního a spodního dýchacího traktu, močového traktu, kůže a kožních struktur, jako je například zánět středního ucha.
Výhodně se dávka podávaná dvakrát denně (BID dávkovači režim) aplikuje ve 12-ti hodinových intervalech, třebaže je možno použít i většího nebo kratšího intervalu mezi jednotlivými podáními.
Jako reprezentativní denní dávkované množství kombinace amoxycilin/klavulanát draselný je možno uvést dávky 25/3,6, 35/5, 45/6,4 a 70/10 ± 10 % mg/kg za den.
Podle dalšího aspektu předmětné technické řešení poskytuje farmaceutické prostředky pro postup léčení, přičemž tyto prostředky se liší od dříve dostupných prostředků rozdílným poměrem trihydrát amoxycilinu ke klavulanátu draselnému a rozdílnými množstvími použitého trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného na dávkovou jednotku, čímž se dosahuje vyššího denního dávkového režimu.
-2CZ 11407 Ul
Technické řešení tudíž poskytuje farmaceutický prostředek, který je vhodný pro pediatrické perorální podání v BID režimu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje v kombinaci trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný v hmotnostním poměru v rozmezí od 6 : 1 do 8 : 1, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 6,5 : 1 do asi 7,5 : 1 a podle ještě výhodnějšího provedení asi 7:1 (tato hmotnostní množství jsou vyjádřena jako volné základní kyseliny vztahující se k amoxycilinu a klavulanové kyselině) a v takových množstvích, že odpovídají dávce v rozmezí od 15 do 80 mg/kg/d, ve výhodném provedení od 20 do 75 mg/kg/d, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 20 do 70 mg/kg/d a nejvýhodněji v rozmezí od 40 do 70 mg/kg/d, pokud se týče amoxycilinu a shodná jsou poměrná množství klavulanové kyseliny.
Prostředky podle předmětného technického řešení jsou ve výhodném provedení ve formě suchého prášku nebo ve formě granulí, které jsou určeny pro rekonstituování do vodné suspenze, při smíchání s vodou nebo jiným vhodným vodným médiem krátce před podáním. Do rozsahu předmětného technického řešení rovněž tedy náleží přípravky ve formě suchého prášku a granulí, stejně jako ve formě kapalných vodných přípravků.
Tyto suché přípravky mohou být plněny do v podstatě vzduchotěsných zásobníků, jako jsou například nádobky nebo sašety (sáčky), přičemž tyto zásobníky mohou výhodně obsahovat sušící prostředek, pomocí kterého se chrání klavulanát draselný před degradováním účinkem vodních par v atmosféře. Tento klavulanát draselný je vysoce citlivý na vlhkost, takže prostředky podle tohoto technického řešení by měly být vytvořeny za podmínek relativní vlhkosti co možná nejnižší, ve výhodném provedení 30 %-ní relativní vlhkosti nebo nižší.
Prostředky podle předmětného technického řešení jsou určeny pro podávání v BID režimu, který v ideálním případě zahrnuje dvě podávání ve 12-ti hodinových intervalech, i když je možno použít větší nebo kratší intervaly mezi jednotlivými podáními.
Výhodně jsou prostředky podle předmětného technického řešení vytvořeny v takových množstvích, že kapalná vodná suspenze obsahuje v běžném objemu suspenze, to znamená obvykle v objemu v rozsahu 2 až 10 ml, výhodně v objemu asi 5 ml, jednotkovou dávku amoxycilinu aklavulanátu draselného. Tento objem je možno odměřit běžně používanými měřícími prostředky, jako je například lžíce, injekční stříkačka nebo odměmá čepička se stupnicí. Tyto jednotkové dávky se obvykle pohybují v rozmezí od 50 do 800 mg amoxycilinu plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. V této souvislosti je třeba poznamenat, že je velice vhodné, že jednotkovou dávku může libovolně stanovit ošetřující lékař, přičemž tato volba závisí kromě jiného na věku a hmotnosti pacienta a na povaze a závažnosti infekce, kterou je třeba léčit.
Bylo zjištěno, že je vhodné v případě pediatrických prostředků, aby tyto prostředky měly menší sílu (pro léčení infekcí o střední a mírné intenzitě) a větší sílu (pro léčení závažných infekcí). Tyto vhodné prostředky, jestliže jsou ve formě vodné kapalné suspenze, obsahují 100 až 400 mg amoxycilinu nebo 200 až 800 mg amoxycilinu na 5 ml suspenze plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. Jako reprezentativní příklad těchto prostředků je možno uvést následující složení:
amoxycilin klavulanát draselný
200 28,5/5 ml suspenze
400 57,0 s tolerancí ± 10 %.
Podle reprezentativního příkladu se pro jednotkovou dávku 5 ml připraví suspenze až o celkovém objemu 100 ml. Je však třeba vzít v úvahu, že je možno použít celé škály celkových objemů k upravení množství v jednotkové dávce na množství, které je vhodné pro jednotlivého pacienta. Rovněž se má vzít v úvahu, že je možno formulovat prostředky o větší síle pro pacienty s větší tělesnou hmotností, takže se udrží tímto způsobem vhodný odpovídající jednotkový objem.
-3 CZ 11407 Ul
Prostředek podle předmětného technického řešení obvykle obsahuje kromě účinných látek, to znamená kromě trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, i další přídavné látky neboli excipienty, které se standardně používají v oboru přípravy pediatrických farmaceutických perorálních suspenzí. Tyto látky se rovněž obecně používají ve standardních podílech a obvykle jsou tyto složky rovněž ve formě svých standardně používaných velikostí částic a jakostí. Mezi tyto excipienty je možno zahrnout suspendační prostředky, kluzné látky (k napomáhání plnění), ředidla, plnidla, aromatizační látky, sladidla, stabilizátory, a v případě suchých prostředků, které jsou určeny ke zpracování na vodné suspenze, obsahují tyto prostředky rovněž jedlé vysoušeči prostředky, které napomáhají chránit klavulanát draselný před hydrolýzou účinkem atmosférické vlhkosti při skladování. Klavulanát draselný se běžně dodává ve směsi s oxidem křemičitým jako ředidlem. Mezi vhodné excipienty, které se používají jako složky těchto prostředků, je možno konkrétně uvést například xanthanovou gumu (pryskyřici) (pomáhající jako suspendační činidlo), koloidní oxid křemičitý (kluzná látka), kyselinu jantarovou (stabilizátor), aspartam (sladidlo), hydroxypropylmethylcelulózu (suspendační činidlo) a oxid křemičitý (vysoušeči prostředek), ředidlo pro klavulanát draselný a plnidlo. Mezi aromatizační látky a příchutě je možno zahrnout běžně používané látky, jako je například pomerančová, banánová, malinová tresť (ochucovadlo) a tresť zlatý sirup, nebo směsi těchto látek, přičemž tyto látky se používají podle místních požadavků.
Jako excipient se velice často používá ve farmaceutických přípravcích manitol. V případě této látky bylo zjištěno, že projevuje při určité použité koncentraci diuretický účinek. Bylo zjištěno, že ve výhodném provedení je lepší se vyhnout použití větších množství manitolu ve farmaceutických prostředcích, které obsahují kombinaci amoxycilinu a klavulanátu draselného, neboť se předpokládá, že mohou být spojována se sníženou hladinou podráždění žaludku. Vzhledem k výše uvedenému se předmětné technické řešení rovněž týká farmaceutických prostředků, které mají složky definované výše, a které v podstatě neobsahují manitol.
Obecně je možno uvést, že podíl aktivních složek, to znamená trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu sodného, se v suchých prostředcích, které jsou určeny ke zpracování s vodným médiem na prostředek ve formě suspenze, podle předmětného technického řešení pohybuje v rozmezí od 35 do 60 % hmotnostních, například v rozmezí od 35 do 50 % hmotnostních.
Tyto prostředky podle předmětného technického řešení je možno připravit metodami, které jsou obecně běžné v přípravě těchto pediatrických suspenzních přípravků a pro přípravu suchých přípravků určených pro rekonstituování na takové suspenze. Například je možno uvést, že vhodnou metodou je smíchání suchých práškovitých nebo granulovaných složek ajejich plnění do vhodných obalů.
Příklady provedení technického řešení
Technické řešení nyní bude popsáno pomocí příklad provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezuje rozsah předmětného technického řešení.
Příklad 1
Byly připraveny dva prostředky, které mají složení uvedené níže, přičemž při jejich přípravě bylo použito běžných metod a technických prostředků, které se obvykle používají pro přípravu suchých práškových směsí. Podíly jednotlivých složek jsou vyjádřeny jako mg/5 ml dávky rekonstituované vodné suspenze.
-4CZ 11407 Ul
| Složka | mg/5 ml | mg/5 ml |
| amoxycilin trihydrát* | 408,0 | 204,0 |
| klavulanát draselný * | 61,56 | 30,78 |
| xanthanová guma | 12,5 | 12,5 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,0 | 25,0 |
| kyselina jantarová | 0,84 | 0,84 |
| pomerančová tresť | 26,25 | 26,25 |
| tresť zlatý sirup | 23,75 | 23,75 |
| aspartam | 12,50 | 12,50 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 79,65 | 79,65 |
| oxid křemičitý | do 885,5 | do 537,5 |
* vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny.
Výše uvedené dva prostředky byly vyrobena ve vsázkách po 100 kilogramech.
Klinický test A
Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla bezpečnost a účinnost léčení akutního zánětu středního ucha u dětí za použití prostředků podle předmětného technického řešení, které obsahovaly kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 7:1a které byly použity v množství 45/6,4 mg/kg/d (poměr 7: 1) v dělených dávkách po 12 hodinách (režim BID), porovnána s prostředky běžně schválenými ve Spojených státech amerických, které obsahují kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 4: 1, jejichž podávání odpovídalo množství 40/10 mg/kg/d kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny v rozdělených dávkách po 8 hodinách (režim TID). 287 dětí bylo podrobeno testu s režimem BID probíhajícím po dobu 10 dnů a 288 dětí bylo podrobeno testu v režimu TID probíhajícím po dobu 10 dní.
Prostředky podle předmětného technického řešení neobsahovaly manitol, přičemž běžně schválené prostředky ve Spojených státech amerických manitol obsahovaly.
Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID režim. K vyhodnocení výskytu události byly použity běžné denní záznamové listy, na kterých byl zaznamenáván protokolárně definovaný průjem, to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Bylo zjištěno, že výskyt této události je významně nižší v případě BID-režimu (7,9 %) při porovnání s TIDrežimem (22,2 %) [95 % Cl: (-20,5 %, -8,1 %) ]. Podobné trendy byly pozorovány pokud se týče ústupu průjmového onemocnění (2,8 %, resp. 7,6 %; p = 0,009), což potvrzuje zlepšenou toleranci pacientů v případě prostředků podle technického řešení v porovnání s dosud používaným režimem.
Příznivé hodnoty podle protokolů odpovídaly klinickým hodnotám na konci prováděné terapie (to znamená dvanáctý až čtrnáctý den) pro BID-režim (86,5 %) a TID-režim (78,88 %). Podobný trend pokud se týče účinnosti byl zaznamenán i v následujícím testování (dny 32 až 38).
Použité prostředky
| Složky | BID mg/5 ml | BID mg/5 ml |
| trihydrát amoxycilinu* | 408,0 | 204,0 |
| klavulanát draselný* | 61,56 | 30,78 |
| xanthanová guma | 12,5 | 12,5 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,0 | 25,0 |
| kyselina jantarová | 0,84 | 0,84 |
| pomerančová tresť | 26,25 | 26,25 |
| tresť zlatý sirup | 23,75 | 23,75 |
- 5 CZ 11407 Ul
| aspartam hydroxypropylmethylcelulóza oxid křemičitý manitol * vyjádřeno jako ekvivalent volní | 12,50 79,65 do 885,5 : kyseliny. | 12,50 79,65 do 537,5 |
| Složky | TID mg/5 mg | TID mg/5 mg |
| trihydrát amoxycilinu* | 130,00 | 260,00 |
| klavulanát draselný* | 35,00 | 70,00 |
| xanthanová guma | 15,00 | 15,00 |
| sodná sůl sacharinu | 4,00 | 4,00 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,00 | 25,00 |
| kyselina jantarová | 0,85 | 0,85 |
| banánová tresť | 20,00 | - |
| pomerančová trest | - | 23,00 |
| tresť zlatý sirup | - | - |
| oxid křemičitý | 82,30 | 39,70 |
| manitol | do 900,0 | do 1200,00 |
* vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny.
Klinický test B
Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla bezpečnost a účinnost léčení akutního zánětu středního ucha u dětí za použití prostředků podle předmětného technického řešení, které obsahovaly kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 7:1a které byly použity v množství 40/10 mg/kg/d (poměr 7 : 1) ve dvou rozdělených dávkách (režim BID), porovnávána s běžně schválenými prostředky v Evropské unií, které obsahují kombinaci amoxycilin/ /klavulanát draselný v poměru 4:1, jejichž podávání odpovídalo množství 60/15 mg/kg/d kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny ve třech rozdělených dávkách (režim TID). Při tomto testu byly děti ve věku 2 až 12 let nahodile vybrány pro testování po dobu 10 dnů, přičemž 231 dětí dostávalo léčivo v BID-režimu a 232 dětí dostávalo léčivo v TID-režimu.
Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID” režim. Byly použity běžné denní záznamové listy, na kterých byl zaznamenáván protokolárně definovaný průjem, to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Při provádění těchto testů bylo zaznamenáno, že celkový počet událostí byl nízký, přičemž nižší počet událostí byl v případě skupiny s BIDrežimem (6,7%) než u skupiny s TID-režimem (10,3%), i když tento rozdíl není statisticky významný [rozdíl - 3,6 %; 95 % Cl (-8,72, 1,58 %)].
Hodnoty týkající se klinické úspěšnosti na konci terapie byly 91,8% v případě BID-režimu a 90,5% v případě TID-režimu [rozdíl 1,3%; 95% Cl (-3,92%, 6,43%)] a v následujícím ošetření byly tyto hodnoty 80,1 % v případě skupiny s BID-režimem a 77,6 % v případě skupiny s TID-režimem [rozdíl 2,5 %; 95 % Cl (-4,94 %, 9,94 %)].
Více pacientů ve skupině s BID-režimem (81,3 %) než v případě skupiny s TID-režimem (72,8 %) vyjadřovalo přinejmenším 80 % komplianci během intervalu 7 až 10 dnů léčení [rozdíl
10,3 %; 95 % Cl (2,78 %, 17,76 %)].
-6CZ 11407 Ul
TID prostředek mg/5 mg
Použité prostředky Složky
BÍD prostředek mg/5 mg
| trihydrát amoxycilinu* | 400,0 | 250,00 |
| klavulanát draselný* | 59,85 | 65,63 |
| xanthanová guma | 12,50 | 12,50 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,00 | 25,00 |
| kyselinajantarová | 0,84 | 0,84 |
| pomerančová tresť | 26,25 | 26,25 |
| malinová tresť | 22,50 | |
| tresť zlatý sirup | 23,75 | 23,75 |
| aspartam | 12,50 | 12,50 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 79,65 | 150,00 |
| oxid křemičitý | do 885,5 | 125,00 |
* vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny.
Claims (5)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání ve formě suchého prášku nebo granulovaného přípravku pro rekonstituování do suspenze s vodou nebo jiným vodným médiem kvytvoření suspenzního přípravku světším počtem dávek, vyznačující se tím, že obsahuje trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný v kombinaci v hmotnostním poměru 7:1, kde uvedené hmotnostní podíly jsou vyjádřeny jako volné základní kyseliny v případě amoxycilinu a klavulanové kyseliny, přičemž tento prostředek při rekonstituování obsahuje amoxycilin v množství v rozmezí od 150 do 450 mg/5 ml kapalné vodné suspenze a klavulanovou kyselinu v odpovídajícím množství.
- 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že pokud je rekonstituován, obsahuje amoxycilin a klavulanovou kyselinu v poměru v rozmezí 200 ± 10% : 28,5 ± 10% a 400 + 10 % : 57 ± 10 % mg/5 ml.
- 3. Prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že podíl amoxycilinu a klavulanové kyseliny se pohybuje v rozmezí od 35 do 60 % hmotnostních v suchém přípravku pro zpracování s vodným médiem na prostředek ve formě suspenze.
- 4. Prostředek podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je zbaven manitolu.
- 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má složení v rozmezí ± 10 % dále uvedených množství, přičemž jednotlivé podíly jsou vyjádřeny jako mg/5 ml dávky rekonstituované vodné suspenze:-7CZ 11407 Ul složka mg/5 ml mg/5 ml
amoxycilin trihydrát 408,0 204,0 klavulanát draselný 61,56 30,78 5 xanthanová guma 12,5 12,5 koloidní oxid křemičitý 25,0 25,0 kyselina jantarová 0,84 0,84 pomerančová tresť 26,25 26,25 tresť zlatý sirup 23,75 23,75 ío aspartam 12,5 12,5 hydroxypropylmethylcelulóza 79,65 79,65 oxid křemičitý do 885,5 do 537,5.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9508989.2A GB9508989D0 (en) | 1995-05-03 | 1995-05-03 | Pharmaceutical formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ11407U1 true CZ11407U1 (cs) | 2001-07-31 |
Family
ID=10773920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200011435U CZ11407U1 (cs) | 1995-05-03 | 2000-12-05 | Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ11407U1 (cs) |
| GB (1) | GB9508989D0 (cs) |
| ZA (1) | ZA963472B (cs) |
-
1995
- 1995-05-03 GB GBGB9508989.2A patent/GB9508989D0/en active Pending
-
1996
- 1996-05-02 ZA ZA9603472A patent/ZA963472B/xx unknown
-
2000
- 2000-12-05 CZ CZ200011435U patent/CZ11407U1/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9508989D0 (en) | 1995-06-21 |
| ZA963472B (en) | 1998-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294434B6 (cs) | Léčivo pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů | |
| US6214359B1 (en) | Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant Streptococcus pneumoniae | |
| CZ68398A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, způsob jeho přípravy, použití a způsob empirického ošetřování infekcí | |
| EP2005945A9 (en) | Oseltamivir phosphate granule and preparation mehtod thereof | |
| RU2205639C2 (ru) | Фармацевтический суспензионный препарат, содержащий амоксициллин, клавулановую кислоту и целлюлозу | |
| HU211285A9 (en) | Oral dosing formulations of dideoxy purine nucleosides | |
| US20230390266A1 (en) | Pediatric suspension formulation | |
| US20020099044A1 (en) | Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid | |
| CZ11407U1 (cs) | Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání | |
| CA2220103C (en) | Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid | |
| HK1036580A (en) | Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid | |
| HK1009101B (en) | Use of a composition comprising amoxycillin and clavulanic acid for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections in paediatric patients | |
| DE29623843U1 (de) | Zusammensetzung umfassend Amoxycillin und Clavulansäure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20030306 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20060502 |