CN1042299C - 二脱氧嘌呤核苷类药物改进的口服剂型的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明通过将选择的水不溶的缓冲剂系统加到组合物中，研制得到酸不稳定的二脱氧嘌呤核苷类衍生物(如ddA、ddI和ddG)改进的口服剂型。该剂型提供了减少物质剂量单位和方便、适口的咀嚼/分散片剂或干燥粉末小药囊剂。获得了使片剂具有合适大小所必需的减少了物质的要求，意外地增加了20-25%药物生物利用率，这是由于应用选择的缓冲剂系统所致，所述缓冲剂系统是由不溶的镁抗酸剂和二羟铝碳酸钠或碳酸钙所组成。

Description

二脱氧嘌呤核苷类药物改进的口服剂型的制备方法
本申请是美国专利申请系列号07/733,547(申请日期1991年7月22日)的部分继续申请。
本发明是关于提供酸不稳定的二脱氧嘌呤核苷类药物(如2′,3′-二脱氧腺苷、2′,3′-二脱氧肌苷和2′,3′-二脱氧鸟苷)方便、适口的口服剂型的药用组合物。更具体地说，本发明涉及具有下述优点的特定的抗酸缓冲剂：提高生物利用率、在患者之间生物利用率变异性较小、较方便、胃肠道不适减轻并且患者更易接受。
治疗逆转录病毒感染的、含有2′,3′-二脱氧腺苷(ddA)、2′,3′-二脱氧肌苷(ddI)和2′,3′-二脱氧鸟苷(ddG)及其三磷酸盐的组合物已经公开。Mitsuya等在美国专利4,861,759中公开了含有抗酸缓冲剂的液体或片剂形式的上述二脱氧嘌呤核苷类的口服剂型，结果生成的组合物PH值在中性(PH6-8)范围内。具体的实施例和权利要求是含有0.1N乙酸盐缓冲剂(PH6.8-7.2)的经口管饲法剂型。包有肠溶衣的片剂也公开以供选择。
2′,3′-二脱氧嘌呤核苷类的酸不稳定性在本技术领域内是熟知的，为此口服给药通常需要在服抗酸剂之后空腹给药。对于2′,3′,-二脱氧嘌呤核苷类药物来讲，防止母体药物酸催化水解是重要的，因为其水解副产物有效的抗病毒活性要降低。改进所述酸不稳定的核苷类衍生物的酸稳定性的方法包括包有肠溶衣的剂型，在该药用剂型中含有缓冲剂，并且在服药之前先用市售的抗酸剂如Maalox或Mylanta进行预处理，以使胃肠道进行中和。Mc Gowan等(见Reviews of Infectious Diseases,Vol.12,Supp.5,5513-521(1990))的研究报告表明，口服ddI较好的方法是以所选择的剂量与固定量的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂一起配制的粉剂混合物。将该无水混合物封装在箔内，得到小药囊剂(“CP小药囊”)，在口服之前必须将该小药囊剂用液体混匀和稀释。
有关包有肠溶衣的剂型的途径不是有前途的。包有肠溶衣的剂型往往会降低所述核苷类药物的生物利用率和抑制血浆中该类药物的峰值。对于临床上抗病毒活性来讲，有效药物在血浆中的高峰值是一重要的条件。包有肠溶衣的剂型还对膳食的影响特别敏感，因此进一步使生物利用率降低。
与早期应用的在静脉给药之前还需重新配制的该类药物的冷冻干燥剂型相比，可以口服给药的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲的ddI剂型在临床上对长期治疗是优先选用的。所述需重新配制的口服粉末剂型由变化的ddI含量以及相同量的缓冲成分(约每天10克)构成，而不注意最终的药物剂量浓度。因此，所有剂量浓度的制剂都有相同的酸中和能力。但是该粉末混合物小药囊剂是大体积(约20克/每剂)和不方便的-它们的应用使某些患者感到不方便。在给药之前还要重新配制，结果导致要摄入大体积配制的溶液(因为溶质就达20克)。所述含盐溶液会引起腹泻，并且如果长期(如治疗HIV感染)每天服用约10克可溶性的抗酸缓冲剂，则会导致全身碱中毒。
对现有ddI口服制剂的比较近期已有报告(见Hartman等，“Pharmacokinetics of 2′,3′-dideoxyinosine inpatients with severe human immunodeficiency infection.Ⅱ.The effects of different oral formulations and the prese-nce of other medications”,Clin.Pharmacol.Ther.1991；50:278-85)。所报告的任一缓冲制剂最大的生物利用率为≤40％，其涉及的结论是“还需寻找最合适的剂型”。虽然应用“CP小药囊剂”在某些病人中会引起报道的腹泻和/或血钾过少，但是看来它似乎是现有制剂中最好的口服剂型。
本发明的一个目的是为上述酸不稳定的核苷类衍生物提供可以减少物质剂量的、方便的口服给药剂型的药用组合物，如可以咀嚼和吞咽的片剂或容易分散在液体中供口服的剂型。该组合物还可以是减少了物质剂量的小药囊剂型。
本发明的另一目的是合并应用经选择的抗酸缓冲剂，结果可以使腹泻和/或电解质与PH不平衡减至最小。
本发明的又一目的是提供使患者最愿接受的和耐受性最好的具有令人愉快味道的组合物。上述目的之关键是以减少物质的形式提供与柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂小药囊剂型的大体积干燥粉末混合物相同生物利用率的药物。令人惊奇地发现，含有某些水不溶的碳酸铝或钙和水不溶的镁抗酸剂并用的改进缓冲系统可以提高药物的生物利用率达约20-25％。将可以配伍的甜味剂和调味剂加到改进的药物-缓冲剂组合物中也有利于达到本发明的目的。
本发明已经发现了改进的药用组合物，该组合物提供了酸不稳定的二脱氧嘌呤核苷类衍生物减少物质的粉末小药囊口服剂型，并且最好为方便和适口的咀嚼片剂。所述片剂还可以容易地分散在液体中，以便提供任意的给药途径。成功的片剂是由于选择和研究与甜味剂、调味剂和其他经选择的赋形剂并用并可配伍的水不溶的抗酸缓冲系统，与以前的口服剂型相比，本发明制剂的药物具有较高的生物利用率，因此能以更方便和可接受的减少了物质的小药囊形式或咀嚼/分散的片剂形式存在。
本发明涉及酸不稳定的二脱氧嘌呤核苷类衍生物，如ddA、ddI和ddG口服剂型的改进。该改进涉及将有效药物成分加到能够提供方便适口片剂形式的、减少了大量酸缓冲剂的组合物中，该片剂能够咀嚼和吞咽，或者容易分散在合适的非酸性液体中，然后服用。本发明也涉及在小药囊剂型中减少了大量粉末的制剂。
为了将上述酸不稳定的药物配制成方便的、具有合适体积的咀嚼/分散的片剂，要求药用组合物能以适口但不是大体积的形式提供具有充分生物利用率的药物。已经发现，与以前的口服剂型相比较，在组合物中应用某些不可溶的抗酸缓冲剂得到的缓冲系统实际上可使药物生物利用率提高，并且减少了在患者之间药物剂量的变异性。此外，新组合物的抗酸缓冲剂系统还改进了适口性，并降低了由于经常服用许多抗酸剂而产生的腹泻或便秘的可能性。
在本缓冲系统中可以用作抗酸剂的水不溶的缓冲剂包括略微水溶以及通常水不溶的抗酸剂。一般来讲，本发明的缓冲系统组合物包括水不溶的抗酸剂镁类化合物与二羟基铝碱金属碳酸盐或碳酸钙的混合物。较好的混合物包括约1份水不溶的抗酸剂镁类化合物，以及约2-4份二羟基铝碱金属碳酸盐或约1.5-3份碳酸钙，碳酸钙是最好的。
水不溶的抗酸剂镁类化合物可以选自碳酸镁，碱式碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、磷酸镁(三碱式)和三硅酸镁；或上述镁抗酸剂成分的混合物。氧化镁和氢氧化镁较好，并且最好的是氢氧化镁。二羟基铝碱金属碳酸盐主要是指二羟基铝碳酸钾和二羟基铝碳酸钠，并且优先选用二羟基铝碳酸钠。
在本发明制剂中，还可以加入水可溶的抗酸缓冲剂如磷酸盐或柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)。上述可溶的抗酸缓冲剂加入的量较少，通常少于缓冲剂总量的四分之一。不溶的铝和钙抗酸缓冲剂(如二羟基铝碱金属碳酸盐和碳酸钙)与不溶的镁抗酸缓冲剂的比例范围取决于促进腹泻的镁成分与引起便秘的铝和钙成分之间的平衡。此外，本发明缓冲剂系统组合物还提供了优良的酸中和性质，这对于减少了物质量的剂型来说，由于总重量限制而能够应用的一定有限数量的缓冲剂是十分重要的。改进的复方抗酸缓冲系统的另一特点涉及在给药后产生的胃酸性。对于二脱氧嘌呤核苷类衍生物来讲，PH约为5看来是低限，低于该低限则药物会发生迅速的酸催化水解。因此，所需的缓冲剂系统应保持胃PH在5以上至少达半小时，最好达约1小时。还要求所述新的缓冲系统使胃PH不超过PH5以上很多，以便限制胃肠道生理PH不平衡(碱中毒)的可能性。开始选择本发明的复方抗酸缓冲剂系统是以下面较详细叙述的酸中和速率试验为基础进行的。
通过比较氢氧化铝(广泛应用的抗酸剂)代替新缓冲剂组合物中经选择的钙/铝成分所得到的结果，表明新的复方缓冲剂系统中经选择的不溶的碳酸钙和/或铝成分具有极好的协同性质。含氢氧化铝的缓冲剂系统对本发明的缓冲剂系统是不好的，因为在进行体外胃分泌作用试验时，它使酸性PH值增加，甚至加入另外的氢氧化铝混悬剂时也是如此。相反，应用二羟基铝碳酸钠或碳酸钙以及不溶的镁化合物进行体外胃分泌作用试验时，得到了在所要求范围内时间延长的PH值(PH5以上)，这表明它们具有更有效的酸中和作用。
最后，通过改进了的适口性来认识新的改进的复方缓冲剂系统的价值。含有选择的不溶的抗酸缓冲剂的上述新药用组合物提供了良好酸中和能力，并具有器官感觉的特点，这使适口性所要求应用的甜味剂与调味剂的用量可以减至最低。
按照以前的柠檬酸盐-磷酸盐缓冲剂干燥粉末小药囊制剂类似的方法，以恒定的含量提供水不溶的抗酸缓冲剂，而不受加入到药用组合物中药物剂量的限制。改进了缓冲剂系统的新的制剂使先前临床制剂中每天抗酸剂消耗的总量由约10克减至每天3-8克(减少物质的制剂)，按推荐的剂量水平，新的减少物质的制剂或者为小药囊剂，或者为咀嚼的分散片剂。在所述新的药用组合物中，由于提高了药物的生物利用率，因此得到与以前“CP小药囊”剂型等同效果仅需要较少药物的新的药用组合物。如表1所示，临床上对于ddI只需给予2片按改进的药用组合物配制的片剂代替小药囊剂的剂量。
表1
ddI咀嚼/分散的片剂与柠檬酸盐/磷酸盐缓冲剂小药囊剂的等效剂量。
2片150毫克ddI片剂(300毫克)与375毫克小药囊剂等效
2片100毫克ddI片剂(200毫克)与250毫克小药囊剂等效
2片50毫克ddI片剂(100毫克)与167毫克小药囊剂等效
3片25毫克ddI片剂(75毫克)与100毫克小药囊剂等效
如表1所示，与先前的“cp小药囊剂”相比，给予新的咀/嚼/分散的片剂剂型时，ddI的剂量可以减少约20-25％。
本发明改进的口服药用组合物每片含有约5-150毫克2′,3′-二脱氧嘌呤核苷类衍生物如ddA、ddI和ddG，每包小药囊剂含有10-300毫克ddA、ddI和ddG。上述本发明组合物还提供了由水不溶的抗酸剂镁化合物与二羟基铝碱金属碳酸盐或碳酸钙组成的充分的抗酸缓冲剂，因此通过服用2片或1包减少了物质的小药囊剂，可以得到合适的抗酸能力。可以加入所需的甜味剂、调味剂和片剂赋形剂以及水可溶的抗酸缓冲剂。有关可以加到所述新的二脱氧核苷类药用组合物中混合的水不溶的抗酸缓冲系统以及其他成分的更详细说明见下面具体实例。
另一方面，本发明还涉及口服片剂剂型的适口性。在本发明中选用的水不溶的抗酸缓冲剂的味道特征是，它们加到本发明药用组合物中，由于减少了掩盖该缓冲剂系统本身味道所需要的各成分的量，因此提高了片剂的适口性。选用的甜味剂成分系由天冬酰苯丙氨酸甲酯组成，为了提高最终组合物中所选用的具体抗酸化合物的适口性，可以随意地加入蔗糖或山梨糖醇。一般来讲，当碳酸钙被选作为抗酸缓冲剂成分时，如果加入蔗糖，则其用量就不多。当二羟基铝碳酸钠被选作为抗酸缓冲剂成分时，每份天冬酰苯丙氨酸甲酯用2-5份蔗糖较好。
调味剂的选择也可以根据应用的具体抗酸化合物进行变化。进行各种味道试验，以便获得最好味道的调味剂成分。优先选用冬青、桔子、柑桔等作为调味剂。
还可以加入其他药用添加剂。虽然传统的咀嚼片剂不需要加入崩解剂，但是在本发明的咀嚼片剂中可以加入崩解剂，以便在口服分散剂后保证迅速崩解，以及迅速地进行酸中和作用。可以应用商品化的崩解剂如Polyplasdone XL和Explotab。还可以将滑动剂如二氧化硅和润滑剂如硬脂酸镁随意地加到本发明的药用组合物中。以上所述和其他赋形剂的应用是本技术领域熟知的。同样，配制方法和制片操作是制药技术领域一般的技术。
对于临床应用，由住院医生或有处方权医生给予每片具有选定浓度的2片咀嚼/分散的片剂，2片片剂可以同时给予或者迅速地连续给予，并充分地咀嚼。还可以给予约4盎司(120ml)无酸性的液体(如水)漱口。另外，可以将2片片剂充分地分散在至少1盎司水中，然后口服该分散液。为了改进适口性和/或使味道改进，可以加入2倍或3倍体积的另一种液体如牛奶、芳香牛奶或果汁。在服用前，可以将上述混合分散液于室温至多贮存1小时。
最好将片剂或分散液空腹一天服2次。这意指至少在进食前30分钟或进食后2小时服药。提供上述给药方案作为临床用药的指导，但应认识到，药物互不相同，因此医生可以根据治疗经验以及各个病人的具体情况偏离上述一般指导。同样，服用的药物剂量可以根据疾病的严重程度、患者年令和病况以及其他有关医疗情况，医生认为是需治疗患者合适的剂量。
总之，酸不稳定的二脱氧嘌呤核苷类药物改进的口服药用组合物得到了预想不到的药物生物利用率的提高，在患者之间较低的药物剂量变异性，并且相对于以前的配方具有较好的适口性。这些特征使减少了物质的小药囊剂和咀嚼/分散的片剂剂型增加了方便性，并得到患者优先选用。使用方便以及应用口服片剂对患者有利。对咀嚼或吞咽有困难的患者，具有分散性的片剂更为有利。
下面的实例详细叙述试验方法、制备方法、药用组合物的应用以及本发明的配方。很显然，本技术领域的专业人员可以进行许多变化，方法、原料及数量均可以改变，但不偏离本发明的目的和意图。从上面的叙述和下面的实例，可以相信本技术领域的专业人员可以充分地应用本发明。
实例1酸中和速率一试验方法
进行本试验，以测定酸中和的速率和持续时间，以及本剂型保持所需pH值的能力。本试验用美国药典仪器Ⅱ溶出度装置(搅拌浆方法)。在溶出度容器内，加入750ml净化水(美国药典标准)并调至37±1℃。将已校准的PH探针浸入水中，并加入4.0ml 1.0N盐酸，搅拌浆以100转/分钟的转速开始搅拌。在加入试验样品前使内容物搅拌至少2分钟。将试验材料溶解/分散在足量体积水中制得试验样品。安装带有30ml注射器的Harvard灌输/推出泵(940型)，在注射器中装有0.8214N盐酸。调节活塞速度，使达到每小时输送28ml溶液(23毫克当量/小时)。将试验样品加到溶出度试验烧瓶中，并立即启动Harvard泵。用净化水(美国药典标准)清洗溶液容器，使体积达972ml。在1小时期间以选定的时间间隔记录介质PH值。组合物和剂型
下面的药用组合物和剂型应用ddI(通常称为二脱氧肌苷)作为酸不稳定的核苷类代表性药物。这是因为ddI已被证明可用于艾滋病的治疗。在组合物和配方中，其他酸不稳定的核苷类药物如ddA和ddG可以容易地代替ddI。
作为粉剂混合物，药用组合物可以含有二脱氧肌苷和一缓冲系统，该缓冲系统本身是由不溶的镁抗酸化合物(如氢氧化镁)以及碳酸钙或不溶的铝抗酸化合物(如二羟基铝碳酸钠)组成。应用在粉剂混合物中的甜味剂、调味剂和其他所需的赋形剂以及水可溶的抗酸剂如柠檬酸钠也可以是其中的成分。然后将上述药用组合物配制成口服剂型，如口服粉混悬剂或咀嚼/分散片剂。
实例2口服混悬剂型(减少了物质的小药囊剂)
二脱氧肌苷粉剂组合物口服悬浮剂剂型较好的实例按下述方法制备。称取以下各成分
二脱氧肌苷          7.6千克
氢氧化镁            14.0千克
二羟基铝碳酸钠      42.0千克
柠檬酸钠二水合物    12.0千克
蔗糖粉              43.0千克
桔子调味剂          1.2千克
将所有的成分加到V型翻转式混合机中，然后混合15分钟。接着使混合物通过带有锤的Fitzmill粉碎机粉碎，锤用#00钢材制成，以中等机制速度和中等进给速度前移。经粉碎的物质在V型翻转式混合机中再次混合20分钟。然后将该松散的混合物进行药效和含量均一性测定(测定378毫克二脱氧肌苷/6.0克粉末重，10份样品测定结果为369.8毫克-381毫克/6.0克粉末重，相对标准偏差为0.9％)，用Bartelt粉末装填机装入单位剂量包装箔袋中，并用封口机(IMG-9型)封口。所述包装箔袋含有下述组成(随所需药物浓度而定)的6.0克二脱氧肌苷口服悬浮粉末。
 成分                          重量二脱氧肌苷                      0.020克-0.375克氢氧化镁                        0.700克二羟基铝碳酸钠                  2.100克柠檬酸钠二水合物                0.600克蔗糖粉                          适量桔子调味剂                      0.060克
                       净重 6.000克*先有技术的小药囊剂(“cp小药囊剂”)含有20克粉末混合物。
实施例3咀嚼/分散的口服片剂
二脱氧肌苷咀嚼/分散的片剂优选选用的实例按下述方法制备。称取下述各成分二脱氧肌苷                      2.083千克氢氧化镁                        7.500千克二羟基铝碳酸钠                  22.500千克柠檬酸钠二水合物                5.000千克天冬酰苯丙氨酸甲酯              0.667千克Polyplasdone XL10               1.250千克粉状蔗糖                        2.667千克微晶纤维素PH101                 6.500千克二氧化硅                        0.625千克天然冬青调味剂                  0.375千克硬脂酸镁(压制片剂用)            0.625千克
将所有的成分置于V型翻转式混合机中并混合10分钟。然后将混合物通过带有刨刀的Fitzmill粉碎机粉碎，刨刀用1B钢材制成，以中等机制速度和中等进给速度前移。经粉碎的物质在V型翻转式混合机中再次混合10分钟。将混合物在12冲Colton D3压片机(twelve station colton D3 tabletpress)上压片。片状毛坯通过带有刨刀的Fitzmill粉碎机粉碎，刨刀用#4钢材制成，以低的机制速度和中等进给速度前移。经粉碎的片状毛坯然后通过振荡器的16目金属筛。得到的颗粒置于V型翻转式混合机中混合，并向其中加入计算量的硬脂酸镁(0.0125克/2.9875克颗粒重)，并混合7分钟。然后测定混合物的药效和含量均一性(测定126毫克二脱氧肌苷/3.0克颗粒重，10份样品测定结果为124毫克-128毫克/3.0克颗粒重，相对标准偏差为1.0％)。将颗粒置于有7/8″园形、扁平对切尖冲头的12冲D3旋转压片机上压片。压制的片剂每片重3.0克，硬度为16-24Strong Cobb单位。
上述片剂具有以下成分(随所需药物浓度而定)。成分                     重量二脱氧肌苷             0.010克-0.150克氢氧化镁               0.4500克二羟基铝碳酸钠         1.3500克柠檬酸钠二水合物       0.3000克天冬酰苯丙氨酸甲酯     0.0400克*Polyplasdone XL10      0.0750克粉状蔗糖               0.1600克微晶纤维素PH101        适量二氧化硅               0.0375克天然冬青调味剂         0.0225克硬脂酸镁(压实片剂用)   0.0375克硬脂酸镁(压制片剂用)   0.0125克
                   净重3.00克*0.0600克天冬酰苯丙氨酸甲酯用于150毫克二脱氧肌苷片剂。
实例4无钠的咀嚼/分散的口服片剂#1
无钠的咀嚼/分散的片剂优先选用的实例按下法制备。二脱氧肌苷                0.300千克碳酸钙                    1.100千克氢氧化镁                  0.500千克天冬酰苯丙氨酸甲酯        0.120千克Polyplasdone XL10         0.150千克二氧化硅                  0.040千克微晶纤维素                1.460千克天然桔子调味剂            0.100千克硬脂酸镁(制毛坯片用)      0.020千克硬脂酸镁(制片剂用)        0.010千克
将所有的成分置于V型翻转式混合机中并混合10分钟。然后将混合物通过带有刨刀的Fitzmill粉碎机粉碎，刨刀用#1钢材制成，以中等机制速度和中等进给速度前移。经粉碎的物质在V型翻转式混合机中再次混合10分钟。混合物在单冲头F-压片机上压片。片状毛坯通过带有刨刀的Fitzmill粉碎机粉碎，刨刀用4钢材制成，以低的机制速度和中等进给速度前移。经粉碎的毛坯然后通过振荡器的16目金属筛。得到的颗粒置于V型翻转式混合机中混合，并向其中加入计算量的硬脂酸镁(0.01克/1.89克颗粒重)，并混合10分钟。接着在3/4″园形、扁平对切尖冲头单冲F-压片机上压片。压制的片剂每片重1.9克，硬度为18-21Strong Cell单位。
作为实例，片剂具有下述成分成分                      每片的量(克)二脱氧肌苷                0.005-0.150碳酸钙(轻质)              0.550氢氧化镁                  0.250天冬酰苯丙氨酸甲酯        0.020-0.060*Polyplasdone XL10         0.075二氧化硅                  0.020微晶纤维素            适量(0.730)天然桔子调味剂            0.050硬脂酸镁(制毛坯用)        0.010硬脂酸镁(制片剂用)        0.005
              总的片重1.900*天冬酰苯丙氨酸甲酯的量随二脱氧肌苷含量而变化，中间的浓度组合物含有比例量的天冬酰苯丙氨酸甲酯。
实例5无钠的咀嚼/分散的口服片剂#2
无钠的二脱氧肌苷咀嚼/分散的片剂其更好的实例可以按适当改进的上述实例4的方法进行制备，得到具有以下成分的片剂。成分                          每片的量(克)二脱氧肌苷                    0.005-0.150碳酸钙(轻质)                  0.550氢氧化镁                      0.250天冬酰苯丙氨酸甲酯            0.020-0.070*Polyplasdone XL10             0.100山梨糖醇                      0.300微晶纤维素                适量(0.600)柑桔调味剂                    0.050硬脂酸镁(压实毛坯片用)        0.015硬脂酸镁(压制片剂用)          0.015
                  总的片重2.10*天冬酰苯丙氨酸甲酯的用量随二脱氧肌苷含量而变化。
实例6服用375毫克剂量二脱氧肌苷溶液剂、咀嚼片剂和悬浮剂的相当生物利用率的测定
评价18名男性对人免疫缺陷病毒(HIV)血清反应阳性的受试者对二脱氧肌苷的2个新剂型(咀嚼片剂和悬浮剂)及有关的柠檬酸盐/磷酸盐缓冲溶液剂的生物利用率。应用展开的随机3点交叉设计将18名受试者分成3个临床试验组，每组6名。在禁食过夜之后，每名受试者口服单次剂量375毫克二脱氧肌苷。在每次治疗之间有7天排出期。收集系列血样和12小时全部尿，并用具有充分根据的高效液相色谱测定完整的二脱氧肌苷。应用非房室法计算药代动力学参数。平均参数列在下面。
剂型 CMAX(ng/ml) TMAX*(hr) MRT(1NF)(hr) T-HALF(hr) AUC(INF)(hr·ng/ml)     CLR(ml/min) ％UR
CP缓冲小药囊剂咀嚼片剂悬浮剂     190123642651     0.680.500.50     1.771.861.80     1.361.371.39     285133153574     507455477  21.923.026.4
TMAX*：中值已报道CMAX-观察到的药物的最高血浆浓度TMAX-达到CMAX经过的时间T-HALF-药物排出半存留期AUC(INF)-药物浓度对时间曲线下的面积，外推到无穷大CMAX-观察到的药物的最高血浆浓度TMAX-达到CMAX经过的时间T-HALF-药物排出半存留期AUC(INF)-药物浓度对时间曲线下的面积，外推到无穷大MRT(INF)-在体内平均滞留时间，外推到无穷大CLR-药物的肾清除率UR-总的尿回收率
根据TMAX、MRT(INF)和T-HALF值，上述3种制剂的吸收率和排出率基本上是相同的。二脱氧肌苷的药代动力学特点仍然未改变，且与不同的剂型无关。相对于柠檬酸盐/磷酸盐缓冲小药囊剂，咀嚼片剂对CMAX和AUC(INF)测定的生物利用率分别为124％(106-135％)和116％(108-125％)，可信限为90％。相对于柠檬酸盐/磷酸盐缓冲小药囊剂，悬浮剂对CMAX和AUC(INF)测定的生物利用率分别为139％(121-154％)和125％(117-134％)，可信限为90％。根据90％可信限区间方法，2个新的剂型比参比剂型(柠檬酸盐/磷酸盐缓冲小药囊剂)具有更高的生物利用率。
实例7服用溶液剂和咀嚼片剂之后二脱氧肌苷(2′,3′-二脱氧肌苷，ddI)相当生物利用率的评价
相对于参比剂型(柠檬酸盐/磷酸盐缓冲小药囊剂)，评价24名男性对人免疫缺陷病毒血清反应阳性的患者对二脱氧肌苷咀嚼片剂的生物利用率。应用随机交叉法进行设计，在禁食条件下口服单剂量375毫克柠檬酸盐/磷酸盐缓冲小药囊剂或300毫克咀嚼片剂(服用2片，每片150毫克)。在1周以后进行另次治疗。在给予各剂量之后收集系列血样和12小时总的尿样。应用具有充分根据的高效液相色谱法分析血浆和尿样中的二脱氧肌苷。应用非参数方法，用测导的浓度数据计算药代动力学参数。重要参数的平均值(SD)总结如下
制剂N=23 CMAX(ng/ml) TMAX(hr) MRT(INF)(hr) T-HALF(hr) AUC(INF)(hr.ng/ml) CLR(ml/min) ％UR(mg)
柠檬酸盐/磷酸盐咀嚼片剂     1595(584)1628(548)     0.750.50     2.35(0.79)2.18(0.59)     1.76(0.82)1.73(1.03)     2953(838)2571(773)     469(160)433(169)     78.4(26.7)64.2(25.4)
*中值已报道
根据方差分析的结果，任何参数没有统计学上显著的差别或时间效应。根据2个单侧检验方法，测定了相对于柠檬酸盐/磷酸盐缓冲小药囊剂的二脱氧肌苷咀嚼片剂的生物利用率。相对于柠檬酸盐/磷酸盐缓冲小药囊剂，咀嚼片剂CMAX的点估计量和90％可信区间为103％(95％,112％)。AUC(INF)的相应值为87％(81％,93％)。结论是服用375毫克二脱氧肌苷柠檬酸盐/磷酸盐缓冲小药囊剂与服用300毫克二脱氧肌苷咀嚼片剂的效果相当。

Claims (10)

1．制备新的提高了生物利用率和胃肠道耐受性的二脱氧嘌呤核苷口服药用组合物的方法，该方法包括使每剂量单位含5-150毫克或每包小药囊剂含10-300毫克选自2′,3＇-ddA、2′,3′-ddI和2′,3＇-ddG及其盐和/或其水合物的二脱氧嘌呤核苷与有效量水不溶的抗酸缓冲剂组合物混合，该水不溶的抗酸缓冲剂组合物系由水不溶的抗酸剂镁化合物与二羟基铝碱金属碳酸盐或碳酸钙组成。
2．权利要求1的方法，其中水不溶的抗酸缓冲剂组合物包括1份水不溶的抗酸剂镁化合物和2-4份二羟基铝碱金属碳酸盐或1.5-3份碳酸钙。
3．权利要求1或2的方法，其中水不溶的抗酸剂镁化合物选自以下一组成分：碳酸镁；碱式碳酸镁；氢氧化镁；氧化镁；磷酸镁(三碱式)和三硅酸镁。
4．权利要求1和2任何一项所述的方法，该方法还包括使1种或1种以上选自以下一组的成分混合，水溶的抗酸缓冲剂、甜味剂、调味剂、崩解剂，粘合剂和药学上适用的赋形剂、载体或稀释剂。
5．权利要求1或2的方法，该方法包括使2′,3＇-ddI、碳酸钙、氢氧化镁以及另外的甜味剂、调味剂和药学上适用的赋形剂混合。
6．制备咀嚼/分散的口服片剂的方法，该方法包括将按照权利要求1-5中的方法制得的药用组合物加工和压制成片剂。
7．制备供服用前分散在液体中的口服粉剂剂型的方法，该方法包括将权利要求1-5中的单位剂量的药用组合物进行封装。
8．制备咀嚼或分散的口服片剂的方法，该方法包括将含有下述成分的药用组合物加工并压制成片剂剂型：25-150毫克2′,3′-ddI；1.3-1.4克二羟基铝碳酸钠；0.4-0.5克氢氧化镁；0.3克柠檬酸钠二水合物；0.6克天冬酰苯丙氨酸甲酯；0.16克蔗糖；0.075克平均颗粒尺寸10微米的交联1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物；0.04克二氧化硅；0.02克调味剂冬青，0.05克硬脂酸镁；以及足量的微晶纤维素，得到重3.0克的片剂。
9．制备咀嚼或分散的口服片剂的方法，该方法包括将含有下述成分的药用组合物加工并压制成片剂剂型：25-150毫克2′,3′-ddI；0.5-0.6克碳酸钙；0.2-0.3克氢氧化镁；0.06克天冬酰苯丙氨酸甲酯；0.08克平均颗粒尺寸10微米的交联1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物；0.02克二氧化硅；0.05克调味剂桔子，0.02克硬脂酸镁；以及足量的微晶纤维素，得到重1.9克的片剂。
10．制备咀嚼或分散的口服片剂的方法，该方法包括将含有下述成分的药用组合物加工并压制成片剂剂型：25-150毫克2′,3＇-ddI；0.5-0.6克碳酸钙；0.2-3.0克氢氧化镁；0.07克天冬酰苯丙氨酸甲酯；0.1克平均颗粒尺寸10微米的交联1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物；0.03克山梨糖醇；0.05克调味剂柑桔；0.03克硬脂酸镁；以及足量的微晶纤维素，得到重2.1克的片剂。
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