CN1676132A - 丙硫氧嘧啶制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种丙硫氧嘧啶制剂及其制备方法，该制剂是由取丙硫氧嘧啶原料药加入辅料制成缓释片、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂制成的，与现有技术相比：由于使用了缓释技术，本药品具有用药血药浓度平稳，副作用少，维持时间长，减少服药的次数，特别适合于甲状腺功能亢进的维持期治疗；由于使用胶囊技术可掩盖药物本身苦味，减少药物的刺激性，增加了药物的稳定性，在胃肠道中分散快，吸收好，生物利用度高，特别适合于甲亢危象治疗；由于使用滴丸技术增加了药物的稳定性，生物利用度高，副作用少，药效发挥迅速。
Description
发明领域：本发明涉及一种丙硫氧嘧啶制剂及其制备方法，特别是涉及治疗甲状腺功能亢进疾病的药物制剂及其制备方法。
发明背景：甲状腺功能亢进是在遗传的基础上因精神刺激等应激因素而诱发的自发性免疫性疾病，严重危害人类的生命健康，发病率达31/10万，我国的许多科研机构药品生产企业进行了许多的研究。一般来讲，手术治疗及放射性碘治疗比较彻底，但放射性碘治疗后常辅以抗甲状腺素治疗，手术治疗容易导致甲状腺功能减低，丙硫氧嘧啶制剂有着确切的疗效。
丙硫氧嘧啶能抑制过氧化酶系统，使被摄入到甲状腺细胞内的碘化物不能氧化成活性碘，从而酪氨酸不能碘化；同时，一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的缩合过程受阻，以致不能生成甲状腺激素。本品在甲状腺激素能抑制T4转化为T3，与其疗效亦有关系。用于：①甲亢的内科治疗：适用于轻症和不适宜手术或放射性碘治疗者。也可作为放射性碘治疗时的辅助治疗。②甲状腺危象的治疗：除应用大剂量碘剂和采取其它综合措施外，大剂量本品可作为辅助治疗以阻断甲状腺素的合成。③术前准备：为了减少麻醉和术后合并症，防止术后发生甲状腺危象，术前应先服用本品使甲状腺功能恢复到正常或接近正常。现有技术中将丙硫氧嘧啶制备成片剂，用于对甲状腺功能亢进的治疗，使用中发现：这种制剂的口感不好、对胃黏膜有刺激，易被胃酸破坏，造成有效成分的含量降低，影响疗效；另外它的服用量大，患者难于接受。
发明内容：本发明目的在于提供一种丙硫氧嘧啶制剂，本发明目的还在于提供一种丙硫氧嘧啶制备方法；得到的品种口感好、对胃黏膜刺激小，不易被胃酸破坏，疗效好、服用量小，患者愿意接受。
本发明目的是通过如下技术方案实现的；该制剂是由取丙硫氧嘧啶原料药加入辅料制成缓释片、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂制成的。按照重量组分计算：该制剂的缓释片剂由丙硫氧嘧啶20-60份，羟丙基甲基纤维素(E50)23-70份，乳糖10-30份，乙基纤维素0.9-2.7份，硬脂酸镁1份制备而成。缓释片剂这样制作：取丙硫氧嘧啶20-60份，羟丙基甲基纤维素(E50)23-70份，乳糖10-30份，乙基纤维素0.9-2.7份，硬脂酸镁1份，将上述原辅料混匀后过100目筛，取乙基纤维素适量加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液，加入适量2％乙基纤维素乙醇液，于混匀的原辅料中制软材，过20目筛制粒，将颗粒于60℃干燥4小时，取出整粒后压片。按照重量组分计算：该制剂的胶囊剂由丙硫氧嘧啶5-30份，药用淀粉15-25份，滑石粉0.5份制作而成。该制剂的胶囊由如下方法制成：取丙硫氧嘧啶5-30份，药用淀粉15-25份，共同粉碎过100目筛再加滑石粉0.5份混合，填充于0号胶囊中，制成胶囊。按照重量组分计算：该制剂的颗粒由丙硫氧嘧啶5-30份，乳糖17.5-105.0份，适量淀粉浆制作而成。颗粒制剂这样制成：取丙硫氧嘧啶5-30份，乳糖17.5-105.0份，共同粉碎过100目筛后加淀粉浆(25％)制软材，制粒，干燥，整粒，分装成袋。按照重量组分计算：该制剂的滴丸由丙硫氧嘧啶5-15份与聚乙二醇10-15制备而成。滴丸制剂这样制成：取丙硫氧嘧啶5-15份与聚乙二醇10-15份共同熔融后滴入液体石蜡中冷凝制成丸，再将丸表面的石蜡擦净分装即得。
本发明制剂可加入辅料制成缓释片、胶囊、滴丸、颗粒剂等临床可接受的剂型；所述辅料包括溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、基质等。
与现有技术相比：由于使用了缓释技术，本药品具有用药血药浓度平稳，副作用少，维持时间长，减少服药的次数，特别适合于甲状腺功能亢进的维持期治疗。由于使用胶囊技术可掩盖药物本身苦味，减少药物的刺激性，增加了药物的稳定性，在胃肠道中分散快，吸收好，生物利用度高，特别适合于甲亢危象治疗。由于使用滴丸技术增加了药物的稳定性，生物利用度高，副作用少，药效发挥迅速。
实验例1：丙硫氧嘧啶缓释胶囊最佳处方正交设计
表1正交设计因素水平表
| 因素 | 羟丙基甲基纤维素g | 水溶性淀粉g | 乳糖g | 乙基纤维素％ |
| 水平1水平2水平3 | 204060 | 102030 | 123 | 102030 |
表2 丙硫氧嘧啶溶缓释胶囊处方正交试验
从上表可知，制备缓释胶囊的关键因素是形成骨架的羟丙基甲基纤维素的用量。从2、6、12小时的释放度数据可知，最佳方案应为A2B3C1D2，即羟丙基甲基纤维素的用量为40克，水溶性淀粉的用量为30克，乳糖10克，乙基纤维素的浓度为2％，体外释放度最为理想。
实验例2：丙硫氧嘧啶缓释片动物药代动力学试验
通过建立测定狗血浆中丙硫氧嘧啶浓度的HPLC法，以丙硫氧嘧啶普通片为标推对照，用面积法估算丙硫氧嘧啶缓释片的相对生物利用度为113.2％，缓释片的生物利用度高于普通片，给狗10mg丙硫氧嘧啶缓释片后，估算的末端半衰期为4.60±1.11小时，峰时间和峰浓度分别为2.3±1.2小时和271.47±22.34ng/ml；，MRT为8.92±2.13小时，AUC为856.3±164.1ng.h/ml。给狗10mg丙硫氧嘧啶普通片后，估算的末端半衰期为1.50±0.39小时，峰时间和峰浓度分别为1.5±0.3小时和243.31±9.23ng/ml；，MRT为4.52±0.53小时，AUC为553.32±149.3ng.h/ml。经t检验分析显示缓释片t1/2、MRT显著大于普通片(P＜0.05)，达峰时间延长(P＜0.1)，峰浓度显著低于普通片(P＜0.01)，两制剂AUC无显著差异(P＞0.2)。说明缓释片具有缓释效果，但吸收程度无显著性差异。
实验例3：丙硫氧嘧啶胶囊临床试验
甲组40例，每日服丙硫氧嘧啶胶囊1粒；乙组20例每日用丙硫氧嘧啶普通片2片。疗程4～8周，甲组临床症状全部缓解，心率＜85次/分，血清T3、T4降至正常，乙组全部缓解。两组治疗后的血清T3、T4和抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺微粒抗体均较治疗前明显下降，统计学处理均有显著性差异(P＜0.05～0.01＝
实验例4：丙硫氧嘧啶滴丸、丙硫氧嘧啶颗粒及丙硫氧嘧啶缓释胶囊对大鼠T3，T4及TSH值的影响
取大鼠随机分为四组，①丙硫氧嘧啶
缓释片组10mg·kg-1，25只；②丙硫氧嘧啶颗粒组20mg·kg-1，25只；③丙硫氧嘧啶滴丸20mg·kg-1，25只；④丙硫氧嘧啶缓释胶囊2.7mg·kg-1口服给药组，⑤空白对照组，连续给药物7周，股A取血5ml，分离血清，测定大鼠T3，T4及TSH值。结果见下表
| 组别 T3/mol·L-1 T4/mol·L-1 TSH mol·L-1 |
| 丙硫氧嘧啶 缓释片 0.233±0.142** 0.364±0.531** 0.752±0.213*丙硫氧嘧啶颗粒 0.122±0.042* 0.165±0.320* 0.863±0.331*丙硫氧嘧啶滴丸 0.236±0.253* 0.453±0.784* 0.349±0.223*丙硫氧嘧啶缓释胶囊 0.245±0.253* 0.253±0.841* 0.354±231*空白对照组 0.877±0.291 3.670±0.125 0.875±0.632 |
注：与对照组比较**P＜0.01 *＜0.05
结果显示，与对照组比较，丙硫氧嘧啶滴丸、丙硫氧嘧啶颗粒及丙硫氧嘧啶缓释胶囊，对大鼠血清T3，T4及TSH有显著抑制作用，P＜0.05。
具体实施方式：
实施例1、丙硫氧嘧啶缓释片
取丙硫氧嘧啶20公斤，羟丙基甲基纤维素(E50)23公斤，乳糖10公斤，乙基纤维素0.9公斤，硬脂酸镁1公斤，将上述原辅料混匀后过100目筛，取乙基纤维素适量加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液，加入适量2％乙基纤维素乙醇液，于混匀的原辅料中制软材，过20目筛制粒，将颗粒于60℃干燥4小时，取出，整粒后压制成规格为100mg的片剂。日服一片。
实施例2、丙硫氧嘧啶缓释片
取丙硫氧嘧啶30公斤，羟丙基甲基纤维素(E50)34.5公斤，乳糖15公斤，乙基纤维素1.35公斤，硬脂酸镁1.5公斤，将上述原辅料混匀后过100目筛，取乙基纤维素适量加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液，加入适量2％乙基纤维素乙醇液，于混匀的原辅料中制软材，过20目筛制粒，将颗粒于60℃干燥4小时，取出，整粒后压制成规格为150mg的片剂。日服一片。
实施例3、丙硫氧嘧啶缓释片
取丙硫氧嘧啶60公斤，羟丙基甲基纤维素(E50)69公斤，乳糖30公斤，乙基纤维素2.7公斤，硬脂酸镁3公斤，将上述原辅料混匀后过100目筛，取乙基纤维素适量加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液，加入适量2％乙基纤维素乙醇液，于混匀的原辅料中制软材，过20目筛制粒，将颗粒于60℃干燥4小时，取出，整粒后压制成规格为100mg的片剂。日服一片。
实施例4、丙硫氧嘧啶胶囊
将丙硫氧嘧啶5.0公斤与药用淀粉25.0公斤共同粉碎过100筛再加滑石粉1.5公斤混合，填充于0号胶囊中制成规格为50mg的胶囊。日服一粒
实施例5、丙硫氧嘧啶胶囊
将丙硫氧嘧啶100公斤与药用淀粉20.0公斤共同粉碎过100筛再加滑石粉1.5公斤混合，填充于0号胶囊中制成规格为100mg的胶囊。日服一粒。
实施例6、丙硫氧嘧啶胶囊
将丙硫氧嘧啶15.0公斤与药用淀粉15.0公斤共同粉碎过100筛再加滑石粉1.5公斤混合，填充于0号胶囊中制成规格为150mg的胶囊。日服一粒。
实施例7、丙硫氧嘧啶胶囊
将丙硫氧嘧啶30.0公斤粉碎过100筛再加滑石粉1.5公斤混合，填充于0号胶囊中制成规格为300mg的胶囊。日服一粒.。
实施例8、丙硫氧嘧啶颗粒
将丙硫氧嘧啶5.0公斤与乳糖17.5公斤共同粉碎过100目筛混合后加淀粉浆(25％)适量制粒，干燥、整粒、分装成每袋规格为50mg的颗粒。日服1～2袋。
实施例9、丙硫氧嘧啶颗粒
将丙硫氧嘧啶10.0公斤与乳糖35.0公斤共同粉碎过100目筛混合后加淀粉浆(25％)适量制粒，干燥、整粒、分装成每袋规格为100mg的颗粒。日服1～2袋。
实施例10、丙硫氧嘧啶颗粒
将丙硫氧嘧啶15.0公斤与乳糖52.5公斤共同粉碎过100目筛混合后加淀粉浆(25％)适量制粒，干燥、整粒、分装成每袋规格为150mg的颗粒。日服1～2袋。
实施例11、丙硫氧嘧啶颗粒
将丙硫氧嘧啶30.0公斤与乳糖105.0公斤共同粉碎过100目筛混合后加淀粉浆(25％)适量制粒，干燥、整粒、分装成每袋规格为300mg的颗粒。日服1袋。
实施例12、丙硫氧嘧啶滴丸
将丙硫氧嘧啶5.0公斤与聚乙二醇10.0公斤，熔融共同后滴入液体不蜡中冷凝制成规格为每丸50mg丸，再将丸表面的石蜡擦净分装即得。日服1～3丸。
实施例13、丙硫氧嘧啶滴丸
将丙硫氧嘧啶10.0公斤与聚乙二醇10.0公斤共同熔融后滴入液体不蜡中冷凝制成规格为每丸100mg丸，再将丸表面的石蜡擦净分装即得。日服1～3丸。
实施例14、丙硫氧嘧啶滴丸
将丙硫氧嘧啶15.0公斤与聚乙二醇15.0公斤，共同熔融后滴入液体不蜡中冷凝制成规格为每丸150mg丸，再将丸表面的石蜡擦净分装即得。日服1～3丸。
实施例15、丙硫氧嘧啶缓释胶囊
取丙硫氧嘧啶20公斤，羟丙基甲基纤维素(E50)23公斤，乙基纤维素0.9公斤，硬脂酸镁0.5公斤，将上述原辅料混匀后过100目筛，取乙基纤维素适量加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液，加入适量2％乙基纤维素乙醇液，于混匀的原辅料中制软材，过20目筛制粒，将颗粒于60℃干燥4小时，取出，整粒后填充于0号胶囊中制成规格为100mg的胶囊。日服1～2粒。
实施例16、丙硫氧嘧啶缓释胶囊
取丙硫氧嘧啶30公斤，羟丙基甲基纤维素(E50)34.5公斤，乙基纤维素1.35公斤，硬脂酸镁1.0公斤，将上述原辅料混匀后过100目筛，取乙基纤维素适量加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液，加入适量2％乙基纤维素乙醇液，于混匀的原辅料中制软材，过20目筛制粒，将颗粒于60℃干燥4小时，取出，整粒后填充于0号胶囊中制成规格为150mg的胶囊。日服1～2粒
实施例17、丙硫氧嘧啶缓释胶囊
丙硫氧嘧啶60公斤，羟丙基甲基纤维素(E50)69公斤，乙基纤维素2.7公斤，硬脂酸镁1.5公斤，将上述原辅料混匀后过100目筛，取乙基纤维素适量加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液，加入适量2％乙基纤维素乙醇液，于混匀的原辅料中制软材，过20目筛制粒，将颗粒于60℃干燥4小时，取出，整粒后填充于0号胶囊中制成规格为300mg的胶囊。日服1粒。
Claims (9)
1、一种丙硫氧嘧啶制剂，其特征在于：该制剂是由丙硫氧嘧啶原料药加入辅料制成缓释片、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂制成的。
2、按照权利要求1所述的丙硫氧嘧啶制剂，其特征在于：按照重量组分计算：该制剂的缓释片剂由丙硫氧嘧啶20-60份，羟丙基甲基纤维素(E50)23-70份，乳糖10-30份，乙基纤维素0.9-2.7份，硬脂酸镁1份制备而成。
3、如权利要求1或2所述的丙硫氧嘧啶制剂的制备方法，其特征在于：缓释片剂这样制作：取丙硫氧嘧啶20-60份，羟丙基甲基纤维素(E50)23-70份，乳糖10-30份，乙基纤维素0.9-2.7份，硬脂酸镁1份，将上述原辅料混匀后过100目筛，取乙基纤维素适量加乙醇溶解，配成2％乙基纤维素乙醇液，加入适量2％乙基纤维素乙醇液，于混匀的原辅料中制软材，过20目筛制粒，将颗粒于60℃干燥4小时，取出整粒后压片。
4、按照权利要求1所述的一种丙硫氧嘧啶制剂，其特征在于：按照重量组分计算：该制剂的胶囊剂由丙硫氧嘧啶5-30份，药用淀粉15-25份，滑石粉0.5份制作而成。
5、如权利要求1或4所述的丙硫氧嘧啶制剂的制备方法，其特征在于：该制剂的胶囊由如下方法制成：取丙硫氧嘧啶5-30份，药用淀粉15-25份，共同粉碎过100目筛再加滑石粉0.5份混合，填充于0号胶囊中，制成胶囊
6、按照权利要求1所述的一种丙硫氧嘧啶制剂，其特征在于：按照重量组分计算：该制剂的颗粒由丙硫氧嘧啶5-30份，乳糖17.5-105.0份，适量淀粉浆制作而成。
7、如权利要求1或6所述的丙硫氧嘧啶制剂的制备方法，其特征在于：颗粒制剂这样制成：取丙硫氧嘧啶5-30份，乳糖17.5-105.0份，共同粉碎过100目筛后加淀粉浆(25％)制软材，制粒，干燥，整粒，分装成袋。
8、按照权利要求1所述的一种丙硫氧嘧啶制剂，其特征在于：按照重量组分计算：该制剂的滴丸由丙硫氧嘧啶5-15份与聚乙二醇10-15制备而成。
9、如权利要求1或8所述的丙硫氧嘧啶制剂的制备方法，其特征在于：滴丸制剂这样制成：取丙硫氧嘧啶5-15份与聚乙二醇10-15份共同熔融后滴入液体石蜡中冷凝制成丸，再将丸表面的石蜡擦净分装即得。
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| CN103068380A (zh) * | 2010-06-17 | 2013-04-24 | 加州理工学院 | 用于调节激素的方法和系统以及相关的方法、剂和组合物 |
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