FI105153B - Menetelmä farmaseuttisten, suun kautta annettavien dideoksipuriininukleosidikoostumusten valmistamiseksi - Google Patents

Description

x 105153

Menetelmä farmaseuttisten, suun kautta annettavien dideok-sipuriininukleosidikoostumusten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää jolla valmistetaan 5 uusia farmaseuttisia, suun kautta annettavia dideoksipu-riininukleosidikoostumuksia, joilla on parempi biologinen käytettävyys ja mahasuolikanavan sietokyky. Koostumusten avulla saadaan tarkoituksenmukaisia, hyvänmakuisia suun kautta annettavia formulaatioita happoa kestämättömille 10 dideoksipuriininukleosideille, kuten 21,3'-dideok-siadenosiinille, 2',31-dideoksi-inosiinille ja 2',3'-di-deoksiguanosiinille. Tarkemmin se koskee tiettyjä antasi-dipuskureita, joiden avulla saadaan erityisiä etuja, kuten parempi biologinen käytettävyys, vähäisempi vaihtelevuus 15 biologisessa käytettävyydessä eri potilaiden välillä, suurempi miellyttävyys, vähäisempi mahdollisuus ruoansulatuskanavan häiriöön ja parempi potilaiden vastaanottavuus. Keksintö koskee myös menetelmää pureskeltavan/dispergoita-van suun kautta nautittavan tabletin valmistamiseksi sekä 20 menetelmää suun kautta annettavan jauheformulaation valmistamiseksi, joka on tarkoitettu dispergoitavaksi nestee-seen ennen antamista.

On tuotu esille koostumuksia, jotka sisältävät y]'' 2 1 , 3 1-dideoksiadenosiinia (ddA) , 2 1,3 1-dideoksi-inosiinia ! 25 (ddl) ja 2' , 3'-dideoksiguanosiinia (ddG) sekä niiden *, \ trifosfaatteja, joilla hoidetaan retrovirusinfektioita.

• · · ’· ]· US-patentissa 4 861 759, Mitsuya, et ai. . tuodaan esille

f · I

*·* * näiden dideoksipuriininukleosidien anto suun kautta sel laisten nesteiden tai tablettien muodossa, jotka sisältä- * · · V *. 30 vät antasidipuskuriaineita siten, että syntyneen koostu- muksen pH on neutraali (pH 6 - pH 8). Erityisesti esite-/ . tään esimerkkinä ja patenttivaatimuksissa suun kautta let- ! kulia annettava formulaatio, joka sisältää 0,1 N asetaat- ' tipuskuria, jonka pH on 6,8 - 7,2. Suolessa hajoavat ente- « · 35 rotabletit tuodaan esille myös yhtenä vaihtoehtona.

« · • « · • I » • · 2 105153

Se, että 2',3'-dideoksipuriininukleosidit eivät kestä happoa, on kemiassa hyvin tunnettua, ja siitä syystä niiden antaminen suun kautta edellyttää tavallisesti yhdisteen antoa tyhjään vatsaan antasidien nauttimisen jäl-5 keen. Näille aineille on tärkeätä estää lähtölääkeaineen hapon katalysoima hydrolyysi, koska niiden tehokasta vi-rusvastaista vaikutusta ei ole niiden hydrolyysisivutuotteissa. Yritettäessä parantaa näiden happoa kestämättömien nukleosidijohdannaisten haponkestävyyttä, on kehitetty 10 suolessa hajoavia enteropäällysteisiä formulaatioita, farmaseuttiseen lääkemuotoon on sisällytetty puskuri ja maha-suolikanavaa on neutraloitu juuri ennen lääkkeen nauttimista antamalla kaupallisia antasideja, kuten Maalox®:a tai Mylanta®:a. Tutkimukset, jotka ovat raportoineet McGowan, 15 et ai., julkaisussa Reviews of Infectious Diseases, Voi. 12, Supp. 5, 5513 - 521 (1990), osoittavat, että paras tapa ddl:n antamiseksi suun kautta käsittää lääkeaineen formulaation valituissa annostasoissa yhdessä kiinteän määrän kanssa sitraatti-fosfaattipuskuria jauheseoksena. 20 Tämä kuiva seos laitetaan ohuen kalvon sisään, jolloin saadaan lääkepussi ("CP-pussi"), joka täytyy sekoittaa ja laimentaa nesteellä ennen suun kautta nauttimista.

Formulaatioyritykset, jotka koskivat enteropäällys- teitä, eivät olleet lupaavia. Enteropäällysteillä oli tai- ! 25 pumus vähentää nukleosidilääkeaineen biologista käytettä- ·. \ vyyttä ja pienentää sen plasman huipputasoja. Vaikuttavan • » · *· lääkeaineen korkeat plasman huipputasot ovat tärkeä edel- • · · V * lytys sen kliiniselle virusvastaiselle vaikutukselle. En- teropäällysteiset formulaatiot olivat lisäksi erityisesti • · · : 30 herkkiä ruoan vaikutukselle, huonontaen edelleen biologis- ta käytettävyyttä.

/ . Sitraatti-fosfaattipuskuroidut ddl-formulaatiot, • · · ! jotka mahdollistavat annon suun kautta, olivat pitkäaikai- . ’ seen hoitoon kliinisesti edullisempia kuin aikaisemmin '.v 35 käytettävissä olleet lääkeaineen lyofilisoidut lääkemuo- 3 105153 dot, jotka myös täytyi valmistaa uudelleen ennen suonensisäistä antoa. Nämä suun kautta annettavat jauheformulaa-tiot, jotka täytyi valmistaa ennen käyttöä, koostuivat vaihtelevista ddl-tasoista, jotka oli yhdistetty saman 5 määrän kanssa puskuriaineosia (noin 10 g päivässä), riippumatta lopullisen lääkeannoksen voimakkuudesta. Kaikilla annosformulaatioiden voimakkuuksilla on siten sama hapon-neutralointikapasiteetti. Jauheseospussit ovat kuitenkin irtotavaraa (noin 20 g/annos) ja epämukavia - niiden käyt-10 tö aiheuttaa joillekin potilaille hankaluutta. Annos täytyy aina valmistaa uudelleen ennen antoa ja se johtaa siihen, että valmistetulla nautittavalla liuoksella on suuri tilavuus (koska liuotetta on 20 g) . Tämä suolainen liuos voi aiheuttaa ripulia ja liukeneva antasidipuskuri, jota 15 täytyy ottaa noin 10 g päivässä, voi johtaa koko kehon alkaloosiin, kun liuosta annetaan pitkäaikaisesti, kuten esimerkiksi HIV-infektioiden hoidossa on välttämätöntä.

Suun kautta nautittavista ddl:n saatavilla olevista formulaatioista raportoitiin jokin aika sitten vertailu 20 (Hartman et ai., "21,31-dideoksi-inosiinin farmakokine- tiikka potilaissa, joilla on vaikea HI-infektio. II. Eri-laisten suun kautta annettavien formulaatioiden vaikutuk-

I I I

/·«, set ja muiden lääkitysten läsnäolo”, Clin. Pharmacol.

Ther. 1991; 50:278 - 85). Kun kaikkien puskuroitujen vai- i f 25 misteiden parhaimman biologisen käytettävyyden raportoi- \ \ tiin olevan *40 %, viitteessä todetaan johtopäätöksenä, • · · *· ” että "optimaalista valmistetta ei ole vielä löydetty".

« · · ’ Olemassa olevista valmisteista "CP-pussi" on paras suun kautta annettava valmiste, vaikka sen käyttö aiheuttaa : 30 kuvattua ripulia ja/tai alhaista veren kaliumpitoisuutta joissakin potilaissa.

. Esillä olevan keksinnön kohteena oli saada paran- • · · • · · ' *. nettuja farmaseuttisia koostumuksia näille happoa kestä mättömille nukleosidijohdannaisille, joiden avulla olisi : 35 mahdollista antaa mukavasti suun kautta massaltaan pienem- • « • · 4 105153 piä annostusformulaatioita, kuten tabletteja, jotka voitaisiin pureskella ja niellä tai dispergoida helposti nautittavaan nesteeseen. Tällaisten koostumusten avulla olisi mahdollista formuloida myös massaltaan pienempiä pussilää-5 kemuotoja.

Toisena kohteena oli yhdistää valitut antasidipus-kurit siten, että ripuli ja/tai elektrolyytti- ja pH-epä-tasapainot olisivat mahdollisimman pieniä.

Keksinnön kohteena oli edelleen saada miellyttävän 10 makuinen koostumus, jonka potilaiden hyväksyttävyys ja siedettävyys olisivat erittäin hyviä. Ideana näiden kohteiden toteuttamisessa oli saada aikaan massaltaan pienemmässä muodossa sama määrä biologisesti käytettävää lääkeainetta, jonka luovuttaa irtotavarana oleva kuiva jauhe-15 seos, joka saadaan sitraatti-fosfaattipuskurilääkepusseis- sa. Yllättäen parannettujen puskurijärjestelmien, jotka käsittivät tiettyjä veteen liukenemattomia alumiini- ja kalsiumkarbonaatteja yhdistelminä veteen liukenemattomien magnesiumantasidien kanssa, todettiin lisäävän lääkken 20 biologista käytettävyyttä noin 20 - 25 %. Parannettuun lääkeaine-puskurikoostumukseen laitettavien yhteensopivien makeutus- ja makuaineiden kehittäminen edesauttoi myös keksinnön tavoitteiden saavuttamista.

Keksinnön kohteena on menetelmä parannettujen far-! 25 maseuttisten koostumusten valmistamiseksi, joiden avulla - Ill , **, on mahdollista antaa happoa kestämättömiä dideoksipu- * · ’· ” riininukleosidijohdannaisia suun kautta muodossa, joka • · f *.· * käsittää massaltaan pienempiä jauhepusseja, ja edullisesti miellyttävinä hyvänmakuisina purutabietteinä. Nämä table- • · · ί 30 tit voidaan myös helposti dispergoida nesteisiin, jolloin saadaan valinnainen nauttimistapa. Onnistunut tablettifor-. mulaatio syntyi yhteensopivan veteen liukenemattoman an- * 9 9 ’ 1 tasidi-puskurijärjestelmän valinnan ja kehityksen tulokse na, joka järjestelmä, kun se yhdistetään makeutusaineiden, 35 makuaineiden ja muiden valinnaisten apuaineiden kanssa, • ·

4 I I

9 · s 105153 * luovuttaa lääkeaineen siten, että sen biologinen käytettävyys on suurempi kuin mitä oli havaittavissa aikaisemmissa suun kautta annettavissa formulaatioissa, ja siten lääke on mahdollista saada mukavammassa ja hyväksyttävämmässä, 5 massaltaan pienemmän pussin tai pureskeltavan/dispergoita-van tabletin muodossa. Keksinnön mukaiselle menetelmälle nukleosidikoostumusten valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Keksinnön mukaiselle menetelmälle pureskeltavan/dispergoitavan table-10 tin valmistamiseksi on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 6 esitetään, ja keksinnön mukaiselle menetelmälle jauheformulaation valmistamiseksi on tunnusomaista se mitä patenttivaatimuksessa 10 esitetään.

Esillä oleva keksintö liittyy parannukseen happoa 15 kestämättömien dideoksipuriininukleosidijohdannaisten, esim. ddA:n, ddl:n ja ddG:n suun kautta annettavissa an-nosformulaatioissa. Tämä parannus formulaatiossa koskee vaikuttavan lääkeaineosan lisäämistä massaltaan pienempään happopuskuriformulaatioon, jonka avulla voidaan saada 20 miellyttävämpiä hyvänmakuisia tabletteja, jotka voidaan pureskella ja niellä tai dispergoida helposti sopivaan ei-happamiin nesteisiin ja nauttia sitten. Myös massaltaan pienemmät formulaatiot, jotka ovat pussimuodossa, kuuluvat : , , mukaan.

• t j. 25 Näiden happoa kestämättömien lääkeaineiden formu- *. loimiseksi järkevän kokoisina tarkoituksenmukaisina pures-

III

keltavina/dispergoitavina tabletteina, tarvittiin farma- • · · *·* * seuttinen koostumus, jonka avulla saataisiin lääkeaine, jolla olisi riittävän suuri biologinen käytettävyys, hy- « i · v ! 30 vänmakuisessa mutta ei irtotavaramuodossa. Havaittiin, = Ϊ,·* I että käyttämällä tiettyjä liukenemattomia antasidipusku- ,·! · reita yhdistelmänä, saatiin puskurijärjestelmä, jonka • · « ] j avulla itse asiassa saatiin lääkeaineen biologinen käytet- . tävyys suuremmaksi ja lääkeaineen tasojen vaihtelevuus eri • · :.V 35 ihmispotilaiden välillä pienemmäksi verrattuna aikaisem- • ·

• I I

• Il • · 105153 6 piin suun kautta annettaviin formulaatioihin. Lisäksi uusi yhdistelmäantasidipuskurijärjestelmä oli paremman makuinen ja mahdollisuus aiheuttaa ripulia tai ummetusta, jotka yleensä ovat seurausta monien antasidiaineiden pitkäai-5 kaisesta annosta, oli pienempi.

Veteen liukenemattomia puskureita, jotka sopivat antasidiaineiksi ja joita voidaan käyttää esillä olevassa puskurijärjestelmässä, ovat antasidit, jotka liukenevat hyvin vähän veteen, kuin myös sellaiset, jotka ovat taval-10 lisesti liukenemattomia. Tämän keksinnön mukaiset yhdis-telmäpuskurijärjestelmät koostuvat yleensä seoksista, joissa on veteen liukenemattomia magnesiumantasidiyhdis-teitä ja dihydroksialumiinialkalimetallikarbonaatteja tai kalsiumkarbonaatteja. Edulliset seokset käsittävät noin 15 yhden osan veteen liukenematonta magnesiumantasidiyhdis- tettä yhdessä noin 2-4 osan kanssa dihydroksialumiinial-kalimetallikarbonaattia tai noin 1,5-3 osan kanssa kal-siumkarbonaattia, joka on edullisin.

Veteen liukenematon magnesiumantasidiyhdiste, joka 20 käsittää magnesiumantasidikomponentin, voidaan valita seu-raavista: magnesiumkarbonaatti, magnesiumkarbonaattihyd- roksi, magnesiumhydroksidi, magnesiumoksidi, magnesiumfos-faatti (kolmiemäksinen) ja magnesiumtrisilikaatti; tai näiden yhdistelmä. Magnesiumoksidi ja magnesiumhydroksidi « 4 i. ; 25 ovat edullisia, magnesiumhydroksidi kaikkein edullisin • · « ·[ yhdiste. Dihydroksialumiinialkalimetallikarbonaateilla • · · *· *J tarkoitetaan pääasiassa dihydroksialumiinikaliumkarbonaat- • · · :.· · tia ja dihydroksialumiininatriumkarbonattia, joka on edul linen.

:V: 30 Joihinkin esillä oleviin formulaatioihin voidaan myös lisätä vesiliukoista antasidipuskuria, kuten fosfaat- .* . ti- tai sitraattisuolaa, esim. natriumsitraattia. Näitä * · « • · · ’ ; liukenevia antasidipuskureita käytetään pienempinä määri nä, tavallisesti siten, että niitä on vähemmän kuin noin :Y: 35 neljännes puskurin kokonaismäärästä. Liukenemattomien alu- I · · * 4 1 t · « 7 105153 miini- tai kalsiumantasidipuskuriaineiden, kuten dihydrok-sialumiinialkalimetallikarbonaatin ja kalsiumkarbonaatin suhteet liukenemattomaan magnesiumantasidipuskuriaineeseen ovat tasapainossa magnesiumkomponentin ripulia edesautta-5 vien ominaisuuksien ja alumiini- ja kalsiumkomponenttien ummetusta aiheuttavien ominaisuuksien kanssa. Lisäksi esillä olevien yhdistelmien avulla saadaan paremmat hapon neutralointiominaisuudet, jotka ovat erittäin tärkeitä, ja saadaan rajoitetut määrät puskuria, jota voidaan käyttää 10 massaltaan alhaisten formulaatioiden painorajoitusten vuoksi. Toinen parannettujen yhdistelmäantasidipuskurijärjestelmien piirre koskee antamisen jälkeen syntyvää mahan happoisuutta. Dideoksipuriininukleosidien tapauksessa, pH, joka on noin viisi, tuntuisi olevan alhaisin raja, jonka 15 alapuolella lääkeaineet käyvät läpi nopean happokatalysoi-dun hydrolyysin. Toivottu puskurijärjestelmä pitäisi siten vatsan pH:n arvossa, joka olisi yli viisi, ainakin puolen tunnin ajan, mutta edullisesti noin tunnin ajan. Voi myös olla toivottavaa näiden uusien puskurijärjestelmien ta-20 pauksessa, että vatsan pH ei nousisi paljon yli pH viiden, jotta voitaisiin rajoittaa mahdollista fysiologista pH-epätasapainoa (alkaloosi) mahasuolikanavassa. Esillä « i < olevan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdistelmään-.Γ! tasidipuskurijärjestelmät valittiin aluksi hapon neutra- ; 25 lointinopeuskokeen, joka kuvataan yksityiskohtaisemmin • · · ·' ·| infra, tulosten perusteella.

• · · *. *ί Valittujen liukenemattomien uusien yhdistelmäpusku- • * · V · rijärjestelmien alumiini- ja/tai kalsiumkarbonaattiyhdis- teiden synergistiset ominaisuudet osoitetaan vertaamalla 30 tuloksia, jotka on saatu korvaamalla valittu uuden pusku-·*:*: riyhdistelmän alumiini/kaisiumkomponentti alumiinihydrok- . sidilla, laajasti käytetyllä antasidilla. Alumiinihydrok- • · · • »· * ; sidia sisältävä puskurijärjestelmä oli huonompi kuin esil lä oleva puskurijärjestelmät, sillä siitä saatiin suurem-:V: 35 mat happamat pH-arvot in vitro mahaerityskokeessa, jopa m • « · • t · * · 105153 8 silloin, kun lisättiin lisää alumiinihydroksisuspensiota. Käytettäessä dihydroksialumiininatriumkarbonaattia tai kalsiumkarbonaattia, jotka oli yhdistetty liukenemattoman magnesiumyhdisteen kanssa, saatiin päinvastoin ajallisesti 5 pidennettyjä pH-arvoja, jotka olivat halutuissa rajoissa (pH yli 5), kun niitä testattiin mahaerityssysteemissä, ja se on osoituksena niiden tehokkaammasta hapon neutraloin-tikyvystä.

Lopuksi uusien parannetujen yhdistelmäpuskurijär-10 jestelmien tärkeyttä voidaan arvioida niiden parempana miellyttävänä makuna. Näitä uusia farmaseuttisia koostumuksia käsittävän liukenemattomien antasidipuskurien valikoiman avulla saadaan parempi hapon neutralointikapasi-teetti ja organoleptiset ominaisuudet, jotka minimoivat 15 miellyttävän maun aikaansaamiseksi tarvittavien makeutus-ja makuaineiden määrän.

Samalla tavoin kuin edellä sitraatti-fosfaattipuskurin kuivajauhepussiformulaatioiden tapauksessa, veteen liukenemattomat antasidipuskurit saadaan vakiotasolla, 20 joka on riippumaton farmaseuttisiin koostumuksiin lisättävästä lääkeaineannoksesta. Uusien formulaatioiden paran-nettu puskurijärjestelmä pienentää aikaisemmin kliinisissä

III

formulaatioissa olevan päivittäin nautittavan antasidin kokonaismäärän (noin 10 g) noin 3-8 g:aan päivässä mas- * · 1 25 saitaan pienemmissä formulaatioissa, jotka ovat joko pus- i « · • ·1 seja tai pureskeltavia dispergoitavia tabletteja, suosi- *. 1! telluilla annostasoilla. Lääkeaineen, joka on saatu näissä « · · · uusissa farmaseuttisissa koostumuksissa, parantuneen bio logisen käytettävyyden vuoksi tarvitaan vähemmän lääke-30 ainetta samojen voimakkuuksien, kuin mitä on aikaisemmilla ·1·'« "CP-pussi"-lääkemuodoilla, saamiseksi. Kliinisesti ddl:n .1 . tapauksessa voidaan antaa kaksi parannetuista farmaseutti- • 4 · '· 1j sista koostumuksista formuloitua tablettia pussiannoksen sijaan, kuten esitetään taulukossa 1.

• ·

I I I

• « 4 • · ·

I I I

• % · f « 9 105153

Taulukko 1 ddl:n pureskeltavien/dispergoitavien tablettien annosvastaavuudet sitraatti/fosfaattipuskuripussien suhteen 5 Kaksi 150 mg:n ddl-tablettia (300 mg) vastaa 375 mg:n pussia.

Kaksi 100 mg:n ddl-tablettia (200 mg) vastaa 250 mg:n pussia.

Kaksi 50 mg:n ddl-tablettia (100 mg) vastaa 167 10 mg:n pussia.

Kolme 25 mg:n ddl-tablettia (75 mg) vastaa 100 mg:n pussia.

Kuten taulukosta 1 käy ilmi, ddl:n annoksen painoa voidaan pienentää noin 20 - 25 % vanhaan "CP"-pussimuotoon 15 verrattuna, kun se annetaan pureskeltavina/dispergoitavina tablettiformulaatioina.

Keksinnön mukaisesti valmistetut parannetut suun kautta annettavat farmaseuttiset koostumukset sisältävät sitten noin 5 - 150 mg 2',3'-dideoksipuriininukleosidijoh-20 dannaista, kuten ddA:ta, ddl:ta ja ddG:tä, tablettia koh den ja noin 10 - 300 mg lääkepussia kohden. Näiden koostu-, , musten mukana saadaan myös riittävä antasidipuskuri, joka i < « koostuu veteen liukenemattomasta magnesiumantasidiyhdis-'' teestä, joka on yhdistelmänä dihydroksi alumiini aikai ime-

Il I

: '.· 25 tallikarbonaatin tai kalsiumkarbonaatin kanssa; siten, i · « • että nautittaessa annoksena kaksi tablettia tai yksi mas-saitaan pienempi lääkepussi, saadaan riittävä antasidika- :1·1; pasiteetti. Voidaan lisätä haluttua makeutusaineitta, ma ku- ja tabletoinnin apuaineita, kuin myös vesiliukoista 30 antasidipuskuria. Yksityiskohtaisempi eritelmä veteen liu- • t · kenemattomista seosantasidipuskurijärjestelmistä kuin myös

I I I

muista aineosista, joita voidaan lisätä näihin uusiin di- t « deoksinukleosidifarmaseuttisiin koostumuksiin, annetaan erityisissä suoritusmuodoissa, jotka on kuvattu infra.

« · • · · ·

» · I

I I 1 I · ίο 105153

Toinen esillä olevan keksinnön näkökohta koskee suun kautta nautittavan tablettiformulaation hyvänmakui-suutta. Veteen liukenemattomien antasidipuskureiden, jotka on valittu käytettäviksi esillä olevassa keksinnössä, ma-5 kuominaisuudet ovat sellaiset, että niiden lisääminen esillä olevan keksinnön farmaseuttisiin koostumuksiin helpottaa sitä, että tabletista saadaan hyvänmakuinen, vähentämällä tarvetta lisätä aineosia, jotka peittävät itse puskurijärjestelmän maun. Valittiin makeutuskomponentti, 10 joka koostuu aspartaamista, johon voidaan valinnaisesti lisätä sakkaroosia tai sorbitolia hyvänmakuisuuden lisäämiseksi lopulliseen koostumukseen valittujen tiettyjen antasidiyhdisteiden mukaisesti. Yleensä, kun antasidipus-kurikomponentiksi valitaan kalsiumkarbonaatti, sakkaroosia 15 lisätään vähän tai ei ollenkaan. Noin 2-5 osaa sakkaroosia yhtä osaa kohden aspartaamia, on edullinen, kun aineosa on dihydroksialumiininatriumkarbonaatti.

Makuaineiden valinta voi myös vaihdella, riippuen tietyistä käytettävistä antasidiyhdisteistä. Makukokeita 20 suoritettiin parhaimmilta maistuvien koostumusen saamisek si. talvikki-, appelsiini- ja mandariiniappelsiiniaromit , , ovat edullisia.

I [ Γ

Myös muita farmaseuttisia lisäaineita voidaan lisä- f * tä. Vaikka tradiotionaaliset purutabletit eivät tarvitse i 1 1 1 : 25 hajotusainetta, tällaista voidaan lisätä näihin koostumuk- • siin nopean hajoamisen varmistamiseksi, kun ne aiotaan ϊ/.j antaa dispersiona, kuin myös nopean hapon neutraloitumisen :*·*: varmistamiseksi sen jälkeen, kun ne on annettu suun kaut ta. Voidaan käyttää kaupallisesti saatavia hajotusaineita, 30 kuten Polyplasdone XL:ä ja Explotab'ia. Rakeiden liukuai-neita, kuten silikonidioksidia, ja muotin liukuaineita, • · · kuten magnesiumstearaattia, voidaan myös liittää valinnai- • * \*'i sesti esillä olevan keksinnön mukaisiin farmaseuttisiin koostumuksiin. Näiden ja muiden farmaseuttisten apuainei-35 den käyttö on farmasian teknologiassa hyvin tunnettua.

• I I · ·

• I

* · 105153 11

Vastaavasti formulointimenetelmää ja tabletointimenetelmiä voidaan pitää farmaseuttisessa teknologiassa standardikäy-täntönä.

Kliinistä käyttöä varten, kaksi pureskeltavaa/dis-5 pergoitavaa tablettia, joissa on valitut voimakkuudet lääkeainetta tablettia kohden ja jotka voimakkuudet hoitava tai määräävä lääkäri on katsonut sopiviksi, pureskellaan perusteellisesti joko yhtä aikaa tai välittömästi peräkkäin. Voidaan antaa myös noin 4 oz. (120 ml) ei-hapanta 10 nestettä, kuten vettä. Vaihtoehtoisesti kaksi tablettia voidaan dispergoida perusteellisesti vähintään noin 28 g:aan (yhteen unssiin) vettä ja dispersio voidaan nauttia sitten suun kautta. Hyvänmakuisuuden parantamiseksi ja/tai makumuutoksen aikaansaamiseksi vesidispersion tilavuus 15 voidaan kaksinkertaistaa tai kolminkertaistaa lisäämällä jotain toista nestettä, kuten maitoa, maitoa, johon on lisätty makuaromia, tai hedelmämehua. Tällaisia seosdis-persioita voidaan säilyttää korkeintaan yksi tunti huoneenlämpötilassa ennen nauttimista.

20 Tabletit tai dispersio tulisi edullisesti nauttia tyhjään vatsaan kaksi kertaa päivässä. Tämä tarkoittaa , , vähintään 30 minuuttia ennen syömistä tai kaksi tuntia

I I I

syömisen jälkeen. Tämä annostusohje annetaan ohjeena klii-niseen käyttöön, mutta lääketieteellistä käytäntöä voidaan

I I I

! 25 henkilökohtaistaa ja lääkärit voivat poiketa tästä yleis- (I t • *.·’ ohjeesta yksittäisten potilaittensa hoitokäytännön mukai- :\j sesti. Vastaavasti annetavan lääkeaineen taso on sellai- nen, jonka lääkäri kokee sopivaksi hoidettavalle potilaalle, kun otetaan huomioon sairauden vakavuus, potilaan ikä 3 0 ja kunto ja muut asiaan kuuluvat lääketieteelliset para- • · « ··· metrit.

• * · • · ·

Yhteenvetona, parannetuilla farmaseuttisilla koos- , .*: tumuksilla, jotka on kehitetty happoa kestämättömien di- « deoksipuriininukleosidien antamiseksi suun kautta, saadaan .·.·. 35 odottamattoman paljon parempi biologinen käytettävyys, • f » « · · • » 12 105153 potilaiden välinen lääkeainetason vaihtelevuus on pienempi ja ne ovat maultaan parempia aikaisempiin formulaatioihin verrattuna. Näiden ominaisuuksien avulla on mahdollista saada massaltaan pienempiä lääkepussiformulaatioita ja 5 pureskeltavien/dispergoitavien tablettien formulaatioita, jotka ovat miellyttävämpiä ja joista potilaat pitävät enemmän. Sillä, että formulaatiot ovat potilaille miellyttävämpiä, kuten kahden tabletin ottaminen suun kautta, tuntuu olevan positiivinen vaikutus potilasmyöntyvyyteen. 10 Potilaille, joilla saattaa olla vaikeuksia pureskelussa tai nielemisessä, tablettien dispergoitavuus on lisäetu.

Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisemmin koejärjestelmiä ja -menetelmiä tässä kuvattujen farmaseuttisten koostumusten ja formulaatioiden valmistamiseksi ja 15 käyttämiseksi. Asiantuntijoille on ilmeistä, että monia muunnelmia, sekä menetelmissä ja materiaaleissa ja määrissä, voidaan tehdä poikkeamatta tämän hakemuksen tarkoituksesta ja aikomuksesta. Edellä olevan selostuksen ja seu-raavien esimerkkien perusteella uskotaan, että asiantunti-20 ja pystyy käyttämään keksintöä täydellisesti.

Esimerkki 1

Hapon neutralointinopeus - koemenetelmä 'Tämä koe kehitettiin, jotta voitaisiin määrittää hapon neutraloitumisnopeus ja -kesto ja jotta voitaisiin I I ( • 25 mitata halutun pH:n ylläpitävien formulaatioiden tehok-

j kuus. Tämä koe suoritettiin käyttäen USP:n laitteiston II

:1·.· liukenemiskoetta (lapamenetelmä) . Liukenemisastiaan lisät- :1·1: tiin 750 ml puhdistettua vettä, USP, ja se tasapainotet tiin 37 ± 1 °C:seen. Tähän veteen upotettiin kalibroitu 30 pH-anturi, ja lisättiin 4,0 ml 1,0 N HCl:a, ja lapasekoi- • t · tin, joka oli asetettu pyörimisnopeudelle 100 rpm, käyn- t · · *. ‘nistettiin. Sisällön annettiin sekoittua vähintään kaksi • · minuuttia ennen koenäytteen lisäämistä. Koenäytteet vai- « mistettiin liuottamalla/dispergoimalla koenäyte riittävään 35 tilavuuteen vettä. Harvardin infuusio/palautuspumppu (mal- f · • · f I · · • i • · 13 105153 li 940) koottiin siten, että siinä oli 30 ml:n ruisku, joka oli täytetty 0,8214 N HCl:lla. Männän nopeus säädettiin siten, että se luovutti 28 ml liuosta tunnissa (23 mEq/tunti). Koenäyte lisättiin liuotuskolviin ja 5 Harvard-pumppu käynnistettiin välittömästi. Liuossäiliö huuhdeltiin puhdistetulla vedellä, USP, ja tilavuudeksi tehtiin 972 ml. Väliaineen pH tallennettiin valituin aikavälein yhden tunnin aikana.

Koostumuksia ja formulaatioita 10 Seuraavissa farmaseuttisten koostumusten ja formu- laatioiden esimerkeissä käytetään ddl:tä (yleisesti tunnetaan didanosiinina) happoa kestämättömiä nukleosideja edustavana lääkeaineena. Tämä siitä syystä, että ddl on hyväksytty käytettäväksi AIDS-potilaiden hoidossa, ddl 15 voidaan korvata koostumuksissa ja formulaatioissa muilla happoa kestämättömillä nukleosidisillä lääkeaineilla, esim. ddA:lla ja ddG:llä.

Farmaseuttiset koostumukset käsittävät jauheseokse-na didanosiinia ja puskurijärjestelmän, joka itse koostuu 20 liukenemattomasta magnesiumantasidiyhdisteestä, esim. mag-nesiumhydroksidista, joka on yhdistetty joko kalsiumkarbonaatin tai liukenemattoman alumiiniantasidiyhdisteen,

I f I

esim. dihydroksialumiininätriumkarbonaatin kanssa. Makeu-

« I I

tusaineet, makuaineet ja muut toivottavat apuaineet, joita

1 I I

j 25 on käytetty jauheseoksissa, kuin myös vesiliukoinen anta- • sidi, esim. natriumsitraatti, voivat myös olla komponent-teja. Nämä farmaseuttiset koostumukset formuloidaan sitten • * ;*·*; suun kautta annettaviin lääkemuotoihin, kuten suun kautta annettavaksi jauhesuspensioksi tai pureskeltaviksi/disper-30 goitaviksi tableteiksi.

• · « • · · • · · i t « • · f r r i » · « < « ΠΙΜ « • · • · « · « I · · ·

• I

105153

Esimerkki 2

Suun kautta annettava suspensiolääkemuoto (massaltaan pienempi lääkepussi)

Didanosiinijauhekoostumuksen edullinen suoritusmuo-5 to suun kautta annettavaksi suspensiolääkemuodoksi valmistetaan seuraavasti.

Seuraavat aineosat punnittiin: didanosiini 7,6 kg 10 magnesiumhydroksidi 14,0 kg dihydroksialumiininatriumkarbonaatti 42,0 kg natriumsitraattidihydraatti 12,0 kg sakkaroosijauhe 43,0 kg appelsiiniaromi 1,2 kg 15

Kaikki aineosat lisätään rumputyyppiseen V-sekoit-timeen ja sitten niitä sekoitetaan 15 minuuttia. Seos jauhetaan sitten Fitzmillin läpi, jossa myllyssä vasarat ovat eteenpäin, ja käytetään #00:n levyä keskisuurella kammio-20 nopeudella ja keskisuurella syöttönopeudella. Jauhettua materiaalia sekoitetaan sitten uudelleen rumputyyppisessä V-sekoittimessa 20 minuuttia. Tästä koko seoksesta I I f I f tutkitaan sitten lääkeaineen voimakkuus ja pitoisuuden

( I I

yhdenmukaisuus (saatiin 378 mg didanosiinia/6,0 g:ssa il l 25 jauhepainoa ja RSD oli 0,9 % 10 näytteelle, joissa oli **i 369,8 mg - 381 mg/6,0 g:n painoa kohden) ja ne täytetään annosfoliopakkauksiin, käyttäen Bartelt-jauheen täyttö- ja • · sulkemiskonetta (malli IMG-9) . Nämä foliopakkaukset sisäl- « tävät 6,0 g didanosiini -suun kautta nautittavaa suspen-30 siojauhetta, jolla on seuraavat koostumukset (riippuen • · I.. halutusta lääkeaineen vahvuudesta.

• » · • · « • · • · 1 I « « a i i r i • • · ta· • · · • · · • « · « · 1S 105153

Aineosa Paino didanosiini 0,020 g - 0,375 g magnesiumhydroksidi 0,700 g dihydroksialumiininatriumkarbo-5 naatti 2,100 g natriumsitraattidihydraatti 0,600 g sakkaroosij auhe q. s.

appelsiiniaromi 0,060 g 10 nettopaino 6,000 g* * sinänsä tunnetut lääkepussit ("CP-pussi") sisältävät 20 g jauheseosta.

Esimerkki 3 15 Pureskeltava/dispergoitava suun kautta nautittava tabletti

Pureskeltavan/dispergoitavan didanosiinitabletti-formulaation edullinen suoritusmuoto valmistetaan seuraavasti.

20 Seuraavat aineosat punnittiin: ,'Y; didanosiini 2,083 kg magnesiumhydroksidi 7,500 kg I ( < dihydroksialumiininatriumkarbonaatti 22,500 kg 25 natriumsitraattidihydraatti 5,000 kg I ( aspartaami 0,667 kg polyplasdone XL10 1,250 kg • · « '·* jauhettu sakkaroosi 2,667 kg mikrokiteinen selluloosa pH 101 6,500 kg

IM

·.· · 30 silikonidioksidi 0,625 kg • · · ' luonnollinen talvikkiaromi 0,375 kg ; magnesiumstearaatti (puristukseen) 0,625 kg • · · • ♦ « $ « . Kaikki aineosat laitetaan rumputyyppiseen V-se- 35 koittimeen ja niitä sekoitetaan 10 minuuttia. Seos jauhe- • · taan sitten Fitzmillin läpi, jossa veitset ovat eteenpäin, 105153 16 käyttäen ΙΒ-levyä keskisuurella kammionopeudella ja keskisuurta syöttönopeutta. Jauhettua materiaalia sekoitetaan sitten uudelleen rumputyyppisessä V-sekoittimessa 10 minuuttia. Seos murskataan 12-asemaisessa Colton D3 -tablet-5 tipuristimessa. Murskeet jauhetaan Fitzmillin läpi, jossa myllyssä veitset ovat eteenpäin, käyttäen #4:n levyä hitaalla kammionopeudella ja keskisuurella syöttönopeudella. Jauhetut murskeet syötetään sitten oskillaattoreiden läpi, käyttäen 16 seulakoon lankasihtiä. Syntyneet rakeet laite-. 10 taan rumputyyppiseen V-sekoittimeen, johon on laitettu laskettu määrä magnesiumstearaattia 0,0125 g/2,9875 g ra-keistuspainoa, ja niitä sekoitetaan seitsemän minuuttia. Tästä jauheesta tutkitaan sitten lääkeaineen voimakkuus ja pitoisuuden yhdenmukaisuus (saatiin 126 mg didanosiinia/-15 3,0 g rakeistupainoa, ja RSD oli 1,0 % 10 näytteelle, joissa oli 124 mg - 128 mg/3,0 g:ssa rakeistuspainoa. Rakeet puristetaan tableteiksi 12-asemaisessa D3 -pyörivässä tabletointipuristuskoneessa, käyttäen 7/8'' pyöreitä, tasaisia viistoreunaisia lävistimiä-. Tabletit puristetaan 20 siten, että niiden kovuus on 16 - 24 Strong Cobb -yksikköä, ja haluttu paino 3,0 g/tabletti.

;Y: Näillä tablettiformulaatioilla on seuraavat koostu- mukset (riippuen halutusta lääkeaineen vahvuudesta.

« t ( : . . Aineosa Paino 25 didanosiini 0,010 g - 0,150 g I ( \\ magnesiumhydroksidi 0,4500 g • · · dihydroksialumiininatriumkarbo- • · · **’ * naatti 1,3500 g natriumsitraattidihydraatti 0,3000 g • · · V * 30 aspartaami 0,0400 g* V · polyplasdone XL10 0,0750 g : jauhettu sakkaroosi 0,1600 g • ltit’ mikrokiteinen selluloosa pH 101 q.s.

• * silikonidioksidi 0,0375 g

• I

35 luonnollinen talvikkiaromi 0,0225 g • « magnesiumstearaatti (puristukseen) 0,0375 g 105153 17 magnesiumstearaatti (tabletointiin) 0,0125 g nettopaino 3,00 g 5 1 0,0600 g aspartaamia käytetään 150 mg:n didanosiinitab- lettien valmistukseen.

Esimerkki 4

Natriumiton pureskeltava/dispergoitava suun kautta nautittava tabletti nro 1 10 Natriumittoman pureskeltavan/dispergoitavan di- danosiinitablettiformulaation edullinen suoritusmuoto valmistetaan seuraavasti.

didanosiini 0,300 kg 15 kalsiumkarbonaatti 1,100 kg magnesiumhydroksidi 0,500 kg aspartaami 0,120 kg polyplasdone XL10 0,150 kg silikonidioksidi - 0,040 kg 20 mikrokiteinen sellulosa 1,460 kg luonnollinen appelsiiniaromi 0,100 kg magnesiumstearaatti (murskaamiseen) 0,020 kg magnesiumstearaatti (tabletointiin) 0,010 kg :v, Kaikki aineosat laitetaan rumputyyppisen V-sekoit- IV, 25 timeen ja niitä sekoitetaan 10 minuuttia. Seos jauhetaan sitten Fitzmillin läpi, jossa myllyssä veitset ovat eteen- * · · päin, käyttäen #l:n levyä keskisuurella kammionopeudella • · · ’·1 ja keskisuurta syöttönopeutta. Jauhettua materiaalia se koitetaan uudelleen rumputyyppisessä V-sekoittimessa * 30 10 minuuttia. Seos murskataan yksilävistimisessä F-puris- • · t . v : timessa. Murske jauhetaan Fitzmillin läpi, jossa myllyssä veitset ovat eteenpäin, käyttäen #4:n levyä hitaalla kam- . mionopeudella ja keskisuurella syöttönopeudella. Jauhetut • · murskeet syötetään sitten oskillaattoreiden läpi, käyttäen I · 35 16 seulakoon lankasihtiä. Syntyneet rakeet laitetaan rum- putyyppiseen V-sekoittimeen, johon on lisätty laskettu 18 1051F3 määrä magnesiumstearaattia 0,01 g/1,89 g rakeistuspainoa, ja niitä sekoitetaan 10 minuuttia. Seos puristetaan sitten tableteiksi yksilävistimisessä F-puristimessa, käyttäen 3/4" pyöreitä, tasaisia, viistoreunaisia lävistimiä. Tab-5 letit puristetaan siten, että niiden kovuus on 18-21 strong cell -yksikköä ja haluttu paino 1,9 g/tabletti.

Tablettiformulaatioilla voi olla esimerkiksi seu-raava koostumus.

10 Aineosa Määrä (g) per tabletti didanosiini 0,005 - 0,150 kalsiumkarbonaatti (kevyt) 0,550 magnesiumhydroksidi 0,250 15 aspartaami 0,020 - 0,060* polyplasdone XL10 0,075 silikonidioksidi 0,020 mikrokiteinen selluloosa q.s. (0,730) luonnollinen appelsiiniaromi 0,050 20 magnesiumstearaatti (murskaamiseen) 0,010 magnesiumstearaatti (tabletointiin) 0,005 I t , '. tabletin kokonaispaino 1,900 y,'r *Aspartaamin määrä vaihtelee didanosiinipitoisuuden mu- r !. 1 25 kaan, välituotekoostumukset sisältävät oikeassa suhtees- « *. sa olevat määrät aspartaamia.

• · · *· ** Esimerkki 5 • · · • · · "·’ Natriumiton pureskeltava/dispergoitava suun kautta nautittava tabletti nro 2 • · · : 30 Natriumittoman pureskeltavan/dispergoitavan didano- : siinitablettiformulaation edullisempi suoritusmuoto voi- ,·] i daan valmistaa muuntelemalla sopivasti menetelmää, joka on • · · ’ifJ esitetty esimerkissä 4, jolloin saadaan tabletteja, joilla • · on seuraava koostumus.

:.V 35 « · • · • ·* • · 105153 19

Aineosa Määrä (g) per tabletti didanosiini 0,005 - 0,150 kalsiumkarbonaatti (kevyt) 0,550 5 magnesiumhydroksidi 0,250 aspartaami 0,020 - 0,070* polyplasdone XL10 0,100 sorbitoli 0,300 mikrokiteinen selluloosa q.s. (0,600) 10 mandariini-appelsiiniaromi 0,050 magnesiumstearaatti (murskaamiseen) 0,015 magnesiumstearaatti (tabletointiin) 0,015 tabletin kokonaispaino 2,10 15 *Aspartaamin määrä vaihtelee didanosiinipitoisuuden mukaan.

Esimerkki 6 375 mg:n didanosiiniannoksen, kun se annetaan 20 liuoksena, purutablettina ja suspensiona, verrattavissa olevien biologisten käytettävyyksien arvioiminen :Y: Suoritettiin koe kahdesta uudesta formulaatiosta, purutabletista ja suspensiosta, saadun didanosiinin biolo-gisten käytettävyyksien arviomiseksi sitraatti/fosfaatti- I ( :. 2 5 puskuriliuoksesta saadun arvon suhteen 18 miespuolisella '·/. henkilöllä, jotka olivat seropositiivisia hi-viruksen • · · (HIV) suhteen. Tämä tutkimus suoritettiin kuudella henki- • · · ** * löllä kussakin kolmessa kliinisessä paikassa, käyttäen avointa satunnaistettua kolmiteistä crossover-koemallia.

• * · • · « '.· · 30 Kukin henkilö sai yksittäisen 375 mg-.n suun kautta nautit- * · · V · tavan didanosiiniannoksen sen jälkeen, kun he olivat oi- : leet syömättä yön yli. Kunkin kokeen välillä oli seitsemän * ψ päivän poishuuhtoutumis jakso. Verinäytteitä ja kokonais-virtsamäärä 12 tunnin ajalta otettiin talteen ja niistä 35 tutkittiin muuttumaton didanosiini vahvistetulla HPLC-ko- • · < • « 105153 20 keillä. Farmakokineettiset parametrit laskettiin ei-loke-roituja menetelmiä käyttäen. Keskiarvoparametrit luetellaan alla:

5 Formulaa- CMAX TMAX* MRT(INF) T-HALF AUC(INF) CLR %UR

tio (ng/ml) (h) (h) (h) (h.ng/ml) (ml/min) C/P- 1901 0,68 1,77 1,36 2851 507 21,9 puskuri

Purutab- 2364 0,50 1,86 1,37 3315 455 23,0 10 letti

Suspensio 2651 0,50 1,80 1,39 3574 477 26,4 TMAX*: mediaani raportoitiin.

CMAX - suurin havaittu lääkeaineen plasmapitoisuus.

15 TMAX - aika, joka kului CMAX:n saavuttamiseksi.

T-HALF - lääkeaineen eliminoitumisen puoliintumisaika. AUC(INF) - lääkeainepitoisuuden vs aikakäyrän alle jäävä ala, ekstrapoloitu äärettömyyteen.

MRT(INF) - kehossa viipymisajan keskiarvo, ekstrapoloitu 20 äärettömyyteen.

CLR - lääkeaineen munuaispuhdistuma.

UR - talteenotetun virtsan kokonaismäärä.

Näiden kolmen formulaation imeytymis- ja eliminoi- ! 25 tumisnopeudet olivat suurin piirtein samat, perustuen , TMAX:n, MRT(INF):n ja T-HALF:n arvoihin. Didanosiinin • · · *· *« farmakokineettiset ominaisuudet säilyivät muuttumat torni- « · * *·* * na, riippumatta formulaatioiden välisistä eroista. Biologisen käytettävyyden estimaatit, 90 % varmuusrajoilla, i·· V · 30 purutabletille sitraatti/fosfaattipuskurin suhteen olivat :T: 124 % (106 - 135 %) CMAX: lie ja 116 % (108 - 125 %) ; AUC (INF) : lie. Biologisen käytettävyyden estimaatit, käy- • · t * * tettäessä 90 % varmuusrajoja, suspensiolle sitraatti/fos faattipuskurin suhteen olivat 139 %(121 - 154 %) CMAX:lie V,: 35 ja 125 % (117 - 134 %) AUC(INF) :lle. Perustuen tarkaste- · • · • · « I f 105153 21 luun 90 % varmuusvälillä kahden uuden formulaation biologinen käytettävyys oli parempi kuin vertailuformulaation, sitraatti/fosfaattipuskurin.

Esimerkki 7 5 Didanosiinin (2',3'-dideoksi-inosiinin, ddl:n), kun se on annettu liuoksena ja purutablettina, verrattavissa olevien biologisten käytettävyyksien arvioiminen

Didanosiinin purutablettiformulaation biologista käytettävyyttä vertailuformulaation, sitraatti/fosfaatti-10 puskurilääkepussin, suhteen arvioitiin 24 miespotilaassa, jotka olivat seropositiivisia hi-viruksen suhteen. Käyttäen satunnaistettua crossover-koemallia, annettiin paasto-olosuhteissa yksittäinen 375 mg:n annos suun kautta sitraatti/fosfaattipuskurilääkepussina tai 300 mg:n annos 15 purutablettia (annettiin 2 x 150 mg tablettia. Vaihtoehtohoito annettiin yksi viikko myöhemmin. Verinäytteitä ja kokonaisvirtsamäärä 12 tunnin ajalta otettiin talteen kunkin annoksen jälkeen. Plasma- ja virtsanäytteistä analysoitiin didanosiini, käyttäen HPLC/UV-menetelmiä. Konsent-20 raatiotietoja käytettiin farmakokineettisten parametrien laskemiseksi, käyttäen ei-lokeroituja menetelmiä. Pääpara-metrien keskiarvot (SD) esitetään yhteenvetona alla:

! Formulaa- CMAX TMAX* MRT(INF) T-HALF AUC(INF) CLR %UR

! 25 tio (ng/ml) (h) (h) (h) (h.ng/ml) (ml/mln) ί N-23 • · ' - ' - ——— - ' --- -----

Sitraat- 1595 0,75 2,35 1,76 2953 469 78,4 ti/fos- (584) (0,79) (0,82) (838) (160) (26,7) • · · • faatti 30 Purutab- 1628 0,50 2,18 1,73 2571 433 64,2 letti (584) (0,59) (1,03J (773) (169) (25,4) ««« • · · '·* * * Ilmoitetaan mediaani • · • · · « · · • ♦ • 35 Tilastollisesti merkitseviä seuraamus- tai pe- riodi-vaikutuksia ei havaittu yhdellekään parametrille, • · · perustuen varianssitulosten analysointiin. Biologisen • · · f · · • · 105153 22 käytettävyyden arviointi didanosiinin purutablettiformu-laatiolle sitraatti/fosfaattipuskurin suhteen tehtiin kahden yksisivuisen koemenetelmän perusteella. Piste-estimaatti ja 90 % varmuusväli CMAXtlle purutabletille sit-5 raatti/fosfaattipuskurilääkepussin suhteen oli 103 % (95 %, 112 %). Vastaavat arvot AUC(INF):lle olivat 87 % (81 %, 93 %). Tästä voidaan tehdä johtopäätös, että 375 mg:n annos didanosiinia, joka on annettu sitraatti/fosfaatti-puskurina, vastaa 300 mg:n purutablettiannosta.

< ( » ? t « 1 '

« I

• · • · · • · · • 9 999 9 9 9 • 99 9 • 99 9 9 9 9 9 9 9 999 • 99 • · · • 9 • 9 9 9 9 • 9 9 • 9 «

• I

· « « · • · · • f * · • · · • ♦ · • ·

Claims (10)

23 105153

1. Menetelmä, jolla valmistetaan uusia farmaseuttisia, suun kautta annettavia dideoksipuriininukleosidi-5 koostumuksia, joilla on parempi biologinen käytettävyys ja mahasuolikanavan sietokyky, tunnettu siitä, että sekoitetaan 5 - 300 mg annostusyksikköä kohti dide-oksipuriininukleosidia, joka valitaan 2',3'-ddA:sta, 2’,3’-ddI:stä ja 2',3’-ddG:stä ja niiden suoloista ja/tai 10 hydraateista, ja tehokas määrä veteen liukenematonta an-tasidipuskurikoostumusta, joka koostuu veteen liukenemattomasta magnesiumantasidiyhdisteestä, joka on yhdistetty dihydroksialumiinialkalimetallikarbonaatin tai kalsium-karbonaatin kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u nn e t t u siitä, että valmistetaan veteen liukenematon antasidipuskurikoostumus, joka käsittää noin yhden osan veteen liukenematonta magnesiumantasidiyhdis-tettä ja noin 2-4 osaa dihydroksialumiinialkalimetalli-20 karbonaattia tai noin 1,5-3 osaa kalsiumkarbonaattia.

3. Patenttivaatimusten 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen liukenematon magne-siumantasidiyhdiste valitaan ryhmästä, joka koostuu mag-, , nesiumkarbonaatista, magnesiumkarbonaattihydroksidista, 25 magnesiumhydraatista, magnesiumoksidista, magnesiumfos- '··· faatista (kolmiemäksinen) ja magnesiumtrisilikaatista.

: 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene- M · • telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan seos, :*’·· joka edelleen käsittää yhtä tai useampia aineosia, jotka :T: 30 on valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: vesi liukoinen antasidipuskuri, makeutusaine, makuaine, hajo-tusaine, sideaine ja farmaseuttisesti hyväksyttävät apu- • · · ,··, aineet, kantaja-aineet ja laimentimet.

« « '·' 5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, «« · 35 tunnettu siitä, että valmistetaan seos, jossa on * · · » * • · • * « · · • · * · · * «i » • « · · • t 105153 2',3'-ddl:tä, kalsiumkarbonaattia, magnesiumhydroksidia, ja edelleen makeutusaineitta, makuainetta ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä apuaineita.

6. Menetelmä pureskeltavan/dispergoitavan suun 5 kautta nautittavan tabletin valmistamiseksi, t u n n e tt u siitä, että muovataan ja puristetaan farmaseuttinen koostumus, joka on valmistettu jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisesti, tablettimuotoon.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että muovataan ja puristetaan tablettimuotoon farmaseuttinen koostumus, joka käsittää noin 25 - 150 mg 2',3'-ddl:tä; noin 1,3 - 1,4 g dihydrok-sialumiininatriumkarbonaattia; noin 0,4 - 0,5 g magnesiumhydroksidia; noin 0,3 g natriumsitraattihydraattia; 15 noin 0,06 g aspartaamia ja noin 0,16 g sakkaroosia; noin 0,075 g polyplasdone XL10:ä; noin 0,04 g silikonidioksi-dia; noin 0,02 g talvikkiaromia; noin 0,05 g magnesiums-tearaattia ja riittävästi mikrokiteistä selluloosaa, jotta tabletin painoksi saadaan noin 3,0 g.

8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muovataan ja puristetaan tablettimuotoon farmaseuttinen koostumus, joka käsittää noin 25 - 150 mg 2',3'-ddl:tä; noin 0,5 - 0,6 g kalsium-karbonaattia; noin 0,2 - 0,3 g magnesiumhydroksidia; noin 25 0,06 g aspartaamia; noin 0,08 g polyplasdone XL10:ä; noin *··· 0,02 g silikonidioksidia; noin 0,05 g appelsiiniaromia; : *.· noin 0,02 g magnesiumstearaattia ja riittävästi mikroki- ·· « • teistä selluloosaa, jotta tabletin painoksi saadaan noin ·\'·\ 1,9 g.

9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muovataan ja puristetaan .···. tablettimuotoon farmaseuttinen koostumus, joka käsittää • · ,··\ nooin 25 - 150 mg 2',3'-ddl:tä; noin 0,5 - 0,6 g kalsium- t i karbonaattia; noin 0,2 - 0,3 g magnesiumhydroksidia; noin I I · : 35 0,07 g aspartaamia; noin 0,1 g polyplasdone XL10:a; noin • · f « · • · • · · « «· • t • · • · » m * * « · · • · • · 25 1 05 1 53 0,03 g sorbitolia; noin 0,05 g mandariini-appelsiiniaro-mia; noin 0,03 g magnesiumstearaattia ja riittävästi mik-rokiteistä selluloosaa, jotta tabletin painoksi saadaan noin 2,1 g.

10. Menetelmä suun kautta annettavan jauheformu- laation valmistamiseksi, joka on tarkoitettu dispergoita-vaksi nesteeseen ennen antamista, tunnettu siitä, että pakataan yksikköannosmäärä jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisesti valmistettua farmaseuttista 10 koostumusta. ‘•M 49 · P 9 » · • · • · • · • • · • « f • ·· • · • · » • · · • · » • ♦ · • » • · t·· »u ’ « « • « i« i 4 9 * I * « • 9 m * IM • · • · • * · (M • · • · • · · ·« » f ♦ · • · « * 26 105153