JPH05194234A - ジデオキシプリンヌクレオシドの改良された経口投与処方物 - Google Patents
ジデオキシプリンヌクレオシドの改良された経口投与処方物Info
- Publication number
- JPH05194234A JPH05194234A JP4231248A JP23124892A JPH05194234A JP H05194234 A JPH05194234 A JP H05194234A JP 4231248 A JP4231248 A JP 4231248A JP 23124892 A JP23124892 A JP 23124892A JP H05194234 A JPH05194234 A JP H05194234A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- magnesium
- antacid
- insoluble
- carbonate
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/08—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/12—Magnesium silicate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 酸で不安定なジデオキシプリンヌクレオシド
誘導体例えばｄｄＡ，ｄｄＩ及びｄｄＧに関する改良さ
れた経口処方物を提供する。 【構成】 処方物に選択された水不溶性の緩衝系を配合
する。 【効果】 新規な処方物は、好都合な味の良い噛むこと
の可能な／分散可能な錠剤又は乾燥粉末小袋の形で大き
さの小さい投与ユニットが提供される。
誘導体例えばｄｄＡ，ｄｄＩ及びｄｄＧに関する改良さ
れた経口処方物を提供する。 【構成】 処方物に選択された水不溶性の緩衝系を配合
する。 【効果】 新規な処方物は、好都合な味の良い噛むこと
の可能な／分散可能な錠剤又は乾燥粉末小袋の形で大き
さの小さい投与ユニットが提供される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、酸で変化しやすいジデ
オキシプリンヌクレオシド例えば２’，３’−ジデオキ
シアジノシン、２’、３’−シデオキシイノシン、及び
２’、３’−ジテオキシグアノシンに関する都合の良い
しかも味の良い経口投与処方物を提供する製薬組成物に
関する。さらに詳細に、それは、特別な利点例えば増大
したバイオアベイラビリテイ、患者間のバイオアベイラ
ビリテイにおける低い可変性、大きな便宜、胃腸の不快
感の可能性の減少及び高い患者の受入性を与える特定の
制酸性緩衝剤を含むことに関する。
オキシプリンヌクレオシド例えば２’，３’−ジデオキ
シアジノシン、２’、３’−シデオキシイノシン、及び
２’、３’−ジテオキシグアノシンに関する都合の良い
しかも味の良い経口投与処方物を提供する製薬組成物に
関する。さらに詳細に、それは、特別な利点例えば増大
したバイオアベイラビリテイ、患者間のバイオアベイラ
ビリテイにおける低い可変性、大きな便宜、胃腸の不快
感の可能性の減少及び高い患者の受入性を与える特定の
制酸性緩衝剤を含むことに関する。
【０００２】レトロウイルス感染を治療するための
２’、３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、２’、
３’−シデオキシイノシン（ｄｄＩ）及び２’、３’−
ジデオキシグアノシン（ｄｄＧ）並びにそれらのトリホ
スフェートを含む組成物は、開示されている。Ｍｉｔｓ
ｕｙａらは、米国特許第４８６１７５９号において、得
られる組成物のｐＨが中性（ｐＨ６−８）の範囲にある
ように、制酸性の緩衝剤を含む液体又は錠剤の形のこれ
らのジデオキシプリンヌクレオシドの経口投与を開示し
ている。特に例示され特許請求されているのは、６．８
−７．２のｐＨを有する０．１Ｎアセテート緩衝剤を含
む経口の胃管栄養処方物である。錠剤の腸溶性コーテイ
ングは、又任意のものとして開示されている。
２’、３’−ジデオキシアデノシン（ｄｄＡ）、２’、
３’−シデオキシイノシン（ｄｄＩ）及び２’、３’−
ジデオキシグアノシン（ｄｄＧ）並びにそれらのトリホ
スフェートを含む組成物は、開示されている。Ｍｉｔｓ
ｕｙａらは、米国特許第４８６１７５９号において、得
られる組成物のｐＨが中性（ｐＨ６−８）の範囲にある
ように、制酸性の緩衝剤を含む液体又は錠剤の形のこれ
らのジデオキシプリンヌクレオシドの経口投与を開示し
ている。特に例示され特許請求されているのは、６．８
−７．２のｐＨを有する０．１Ｎアセテート緩衝剤を含
む経口の胃管栄養処方物である。錠剤の腸溶性コーテイ
ングは、又任意のものとして開示されている。
【０００３】２’、３’−ジデオキシプリンヌクレオシ
ドの酸による不安定性は、当業者において周知であり、
その理由のためそれらの経口投与は、概して制酸剤の摂
取後の空胃への投与を要する。原の医薬の酸により触媒
化される加水分解を避けることは、それらの有効な抗ウ
イルス活性がそれらの加水分解副産物で失わられるの
で、これらの剤にとり重要である。これらの酸に不安定
なヌクレオシド誘導体の酸安定性を改善するアプローチ
は、腸溶性のコーテイングをされた処方物、製薬的に投
与される形中の緩衝剤の包含、及び市販の制酸剤例えば
Ｍａａｌｏｘ（商標）又はＭｙｌａｎｔａ（商標）によ
る予備処理による医薬摂取直前の胃腸管の中和を含む。
ＭｃＧｏｗａｎらにより、Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｓ
ｕｐｐ．５，５５１３−５２１（１９９０）において報
告された研究は、ｄｄＩに関して経口投与の優れたアプ
ローチは、粉末混合物として固定した量のクエン酸塩・
燐酸塩緩衝剤と組み合わされた選択された投与レベルで
の医薬の処方物を含むことを示している。このドライ混
合物は、フォイルに包まれて、経口摂取前に液体と混合
され希釈されなければならない小袋（ｓａｃｈｅｔ）
（「ＣＰｓａｃｈｅｔ」）を提供する。
ドの酸による不安定性は、当業者において周知であり、
その理由のためそれらの経口投与は、概して制酸剤の摂
取後の空胃への投与を要する。原の医薬の酸により触媒
化される加水分解を避けることは、それらの有効な抗ウ
イルス活性がそれらの加水分解副産物で失わられるの
で、これらの剤にとり重要である。これらの酸に不安定
なヌクレオシド誘導体の酸安定性を改善するアプローチ
は、腸溶性のコーテイングをされた処方物、製薬的に投
与される形中の緩衝剤の包含、及び市販の制酸剤例えば
Ｍａａｌｏｘ（商標）又はＭｙｌａｎｔａ（商標）によ
る予備処理による医薬摂取直前の胃腸管の中和を含む。
ＭｃＧｏｗａｎらにより、Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｓ
ｕｐｐ．５，５５１３−５２１（１９９０）において報
告された研究は、ｄｄＩに関して経口投与の優れたアプ
ローチは、粉末混合物として固定した量のクエン酸塩・
燐酸塩緩衝剤と組み合わされた選択された投与レベルで
の医薬の処方物を含むことを示している。このドライ混
合物は、フォイルに包まれて、経口摂取前に液体と混合
され希釈されなければならない小袋（ｓａｃｈｅｔ）
（「ＣＰｓａｃｈｅｔ」）を提供する。
【０００４】腸溶性のコーテイングを含む処方物のアプ
ローチは、見込みのあるものではなかった。腸溶性コー
テイングは、ヌクレオシド医薬のバイオアベイラビリテ
イを低下し、そしてそのピーク血漿レベルを低下させ勝
ちであった。活性医薬の高いピーク血漿レベルは、その
臨床上の抗ウイルス活性に関する重要な要件である。腸
溶性コーテイングされた処方物は、又特に食物に影響さ
れやすく、さらにバイオアベイラビリテイを低下させる
ことになった。経口投与を行わせるクエン酸塩・燐酸塩
で緩衝されたｄｄＩ処方物は、静脈内投与前に再溶解さ
れることか又必要な薬剤の今まで利用できる凍結乾燥さ
れた投与の形より、長期の治療に臨床的に好ましいこと
であった。再溶解のためのこれらの経口粉末処方物は、
最後の薬剤投与の効力に関係なく、同量の緩衝成分（１
日当り約１０ｇ）と組み合わされた異なるｄｄＩレベル
よりなる。全ての投与の効力の処方物は、従って同じ酸
中和能力を有する。しかし、粉末のブレンドの小袋は、
嵩高（約２０ｇ／投与）でありそして不都合なものであ
り、それらの使用は、或る患者に不都合さを生じさせ
る。再溶解は、常に投与前に必要とされ、多量の摂取さ
れるべき構成された溶液（２０ｇの溶質による）を生じ
させる。この塩性の溶液は下痢を生じさせ、１日約１０
ｇの可溶性の制酸緩衝剤の必要な摂取は、必要に応じ長
期にわたって投与されるとき、例えばＨＩＶ感染の治療
におけるようなとき、全身的なアルカローシスを生じさ
せる。
ローチは、見込みのあるものではなかった。腸溶性コー
テイングは、ヌクレオシド医薬のバイオアベイラビリテ
イを低下し、そしてそのピーク血漿レベルを低下させ勝
ちであった。活性医薬の高いピーク血漿レベルは、その
臨床上の抗ウイルス活性に関する重要な要件である。腸
溶性コーテイングされた処方物は、又特に食物に影響さ
れやすく、さらにバイオアベイラビリテイを低下させる
ことになった。経口投与を行わせるクエン酸塩・燐酸塩
で緩衝されたｄｄＩ処方物は、静脈内投与前に再溶解さ
れることか又必要な薬剤の今まで利用できる凍結乾燥さ
れた投与の形より、長期の治療に臨床的に好ましいこと
であった。再溶解のためのこれらの経口粉末処方物は、
最後の薬剤投与の効力に関係なく、同量の緩衝成分（１
日当り約１０ｇ）と組み合わされた異なるｄｄＩレベル
よりなる。全ての投与の効力の処方物は、従って同じ酸
中和能力を有する。しかし、粉末のブレンドの小袋は、
嵩高（約２０ｇ／投与）でありそして不都合なものであ
り、それらの使用は、或る患者に不都合さを生じさせ
る。再溶解は、常に投与前に必要とされ、多量の摂取さ
れるべき構成された溶液（２０ｇの溶質による）を生じ
させる。この塩性の溶液は下痢を生じさせ、１日約１０
ｇの可溶性の制酸緩衝剤の必要な摂取は、必要に応じ長
期にわたって投与されるとき、例えばＨＩＶ感染の治療
におけるようなとき、全身的なアルカローシスを生じさ
せる。
【０００５】ｄｄＩの有効な経口処方物の比較は、最近
報告された（Ｈａｒｔｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９１、５０、２７８−８
５）。全ての緩衝された製剤の最大のバイオアベイラビ
リテイが４０％以下と報告され、文献は、「最適な製剤
が見いだされならないままである」と結論している。存
在する処方物の内、「ＣＰ小袋」は、その使用が或る患
者に報告された下痢及び／又は低カリウム血症を生じさ
せたが、最良の経口製剤であるように思われる。
報告された（Ｈａｒｔｍａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９１、５０、２７８−８
５）。全ての緩衝された製剤の最大のバイオアベイラビ
リテイが４０％以下と報告され、文献は、「最適な製剤
が見いだされならないままである」と結論している。存
在する処方物の内、「ＣＰ小袋」は、その使用が或る患
者に報告された下痢及び／又は低カリウム血症を生じさ
せたが、最良の経口製剤であるように思われる。
【０００６】
【発明の概要】噛みそして飲み込むか、又は摂取のため
の液体に容易に分散される錠剤のような大きさの小さく
なった投与処方物を好都合に経口投与せしめる、これら
の酸による不安定なヌクレオシド誘導体に関する改良さ
れた製薬組成物を提供することが本発明の目的である。
これらの組成物は、又大きさの小さい小袋の投与の形の
処方物をもたらすこともできる。他の目的は、下痢及び
／又は電解質及びｐＨの平衡異常が最低になるようなや
り方で選択された制酸緩衝剤を組み合せることである。
本発明の他の目的は、高いレベルの患者の許容性及び受
容性を有する好ましい味の組成物を提供することであ
る。これらの目的の実現のための鍵は、クエン酸塩・燐
酸塩緩衝剤の小袋にもたらされた嵩高の乾燥粉末ブレン
ドにより伝達される同量のバイオアベイラブル薬剤を、
大きさの低下した形で提供することにある。驚いたこと
に、水不溶性のマグネシウム制酸剤と組み合わされた或
る水不溶性炭酸アルミニウム又はカルシウムを含む改良
された緩衝系は、薬剤のバイオアベイラビリテイを約２
０−２５％増加させることが分った。改良された薬剤・
緩衝剤組成物中へ配合されるための互いに存在しうる甘
味剤及びフレーバーの開発は、又本発明の目的を達成す
るのに役立つ。
の液体に容易に分散される錠剤のような大きさの小さく
なった投与処方物を好都合に経口投与せしめる、これら
の酸による不安定なヌクレオシド誘導体に関する改良さ
れた製薬組成物を提供することが本発明の目的である。
これらの組成物は、又大きさの小さい小袋の投与の形の
処方物をもたらすこともできる。他の目的は、下痢及び
／又は電解質及びｐＨの平衡異常が最低になるようなや
り方で選択された制酸緩衝剤を組み合せることである。
本発明の他の目的は、高いレベルの患者の許容性及び受
容性を有する好ましい味の組成物を提供することであ
る。これらの目的の実現のための鍵は、クエン酸塩・燐
酸塩緩衝剤の小袋にもたらされた嵩高の乾燥粉末ブレン
ドにより伝達される同量のバイオアベイラブル薬剤を、
大きさの低下した形で提供することにある。驚いたこと
に、水不溶性のマグネシウム制酸剤と組み合わされた或
る水不溶性炭酸アルミニウム又はカルシウムを含む改良
された緩衝系は、薬剤のバイオアベイラビリテイを約２
０−２５％増加させることが分った。改良された薬剤・
緩衝剤組成物中へ配合されるための互いに存在しうる甘
味剤及びフレーバーの開発は、又本発明の目的を達成す
るのに役立つ。
【０００７】大きさの小さい粉末の小袋の形でそして好
ましくは好都合な味のよい噛むことのできる錠剤とし
て、酸により不安定なジデオキシプリンヌクレオシド誘
導体の経口投与を行うことのできる改良された製薬組成
物が見いだされた。これらの錠剤は、又摂取の任意の経
路を提供するように液体に容易に分散可能である。成功
した錠剤の処方物は、互いに存在しうる水不溶性の制酸
緩衝系の選択及び開発から生じ、それは、甘味剤、フレ
ーバー、及び他の任意の佐薬と組み合わされたとき、従
来の経口処方物で実現されるうるよりも高いバイオアベ
イラビリテイで薬剤を伝達し、それにより小袋又は噛む
ことの可能な／分散可能な錠剤のより好都合なしかも許
容可能な減少した大きさの形で提供できる。本発明は、
酸により不安定なジデオキシプリンヌクレオシド誘導体
例えばｄｄＡ、ｄｄＩ及びｄｄＧの経口投与処方物にお
ける改良に関する。この処方の改良は、噛まれそして飲
み込まれるか、又は適切な非酸性の液体に容易に分散さ
れそして摂取される好都合な味の良い錠剤として提供で
きる、大きさの小さい酸緩衝処方物中に活性薬剤成分を
配合することに関する。小袋の形の大きさの小さい粉末
処方物も又目的とされる。
ましくは好都合な味のよい噛むことのできる錠剤とし
て、酸により不安定なジデオキシプリンヌクレオシド誘
導体の経口投与を行うことのできる改良された製薬組成
物が見いだされた。これらの錠剤は、又摂取の任意の経
路を提供するように液体に容易に分散可能である。成功
した錠剤の処方物は、互いに存在しうる水不溶性の制酸
緩衝系の選択及び開発から生じ、それは、甘味剤、フレ
ーバー、及び他の任意の佐薬と組み合わされたとき、従
来の経口処方物で実現されるうるよりも高いバイオアベ
イラビリテイで薬剤を伝達し、それにより小袋又は噛む
ことの可能な／分散可能な錠剤のより好都合なしかも許
容可能な減少した大きさの形で提供できる。本発明は、
酸により不安定なジデオキシプリンヌクレオシド誘導体
例えばｄｄＡ、ｄｄＩ及びｄｄＧの経口投与処方物にお
ける改良に関する。この処方の改良は、噛まれそして飲
み込まれるか、又は適切な非酸性の液体に容易に分散さ
れそして摂取される好都合な味の良い錠剤として提供で
きる、大きさの小さい酸緩衝処方物中に活性薬剤成分を
配合することに関する。小袋の形の大きさの小さい粉末
処方物も又目的とされる。
【０００８】都合の良い大きさの好都合な噛むことの可
能な／分散可能な錠剤としてこれらの酸で安定しない薬
剤を処方するために、味は良いがしかし嵩高ではない形
の充分にバイオアベイラブル薬剤を提供する製薬組成物
が要求される。組み合せた或る不溶性の制酸緩衝剤の使
用は、従来の経口処方物に比べて、ヒトの患者間の薬剤
レベルの可変性の低下とともに、薬剤のバイオアベイラ
ビリテイの増加を実際にもたらす緩衝系を与えることが
見いだされた。さらに、新しい組み合せの制酸緩衝系
は、改良された味の良さ、並びに多くの制酸剤の慢性の
投与から通常生ずる下痢又は便秘の可能性の減少を有す
る。本発明の緩衝系で使用できる制酸剤に適用されると
き、水不溶性の緩衝剤は、一般に不溶性のものととも
に、僅かに水溶性を有する制酸剤を含む。本発明の組み
合せた緩衝系は、一般に、ジヒドロキシアルミニウムア
ルカリ金属炭酸塩又は炭酸カルシウムと水不溶性制酸マ
グネシウム化合物との混合物を含む。好ましい混合物
は、約２−４部のジヒドロキシアルミニウムアルカリ金
属炭酸塩又は最も好ましい約１．５−３部の炭酸カルシ
ウムと組み合わされた約１部の水不溶性の制酸マグネシ
ウム化合物を含む。水不溶性の制酸マグネシウム化合物
は、炭酸マグネシウム、水酸化炭酸マグネシウム、水酸
化マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸マグネシウム
（三塩基性）、及び三珪酸マグネシウム、又はマグネシ
ウム制酸成分を含むこれらの組み合せから選択できる。
酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムが好ましく、
水酸化マグネシウムが、最も好ましい化合物である。ジ
ヒドロキシアルミニウムアルカリ金属炭酸塩は、主に、
ジヒドロキシアルミニウム炭酸カリウム及びジヒドリキ
シアルミニウム炭酸ナトリウム（好ましい）に関する。
能な／分散可能な錠剤としてこれらの酸で安定しない薬
剤を処方するために、味は良いがしかし嵩高ではない形
の充分にバイオアベイラブル薬剤を提供する製薬組成物
が要求される。組み合せた或る不溶性の制酸緩衝剤の使
用は、従来の経口処方物に比べて、ヒトの患者間の薬剤
レベルの可変性の低下とともに、薬剤のバイオアベイラ
ビリテイの増加を実際にもたらす緩衝系を与えることが
見いだされた。さらに、新しい組み合せの制酸緩衝系
は、改良された味の良さ、並びに多くの制酸剤の慢性の
投与から通常生ずる下痢又は便秘の可能性の減少を有す
る。本発明の緩衝系で使用できる制酸剤に適用されると
き、水不溶性の緩衝剤は、一般に不溶性のものととも
に、僅かに水溶性を有する制酸剤を含む。本発明の組み
合せた緩衝系は、一般に、ジヒドロキシアルミニウムア
ルカリ金属炭酸塩又は炭酸カルシウムと水不溶性制酸マ
グネシウム化合物との混合物を含む。好ましい混合物
は、約２−４部のジヒドロキシアルミニウムアルカリ金
属炭酸塩又は最も好ましい約１．５−３部の炭酸カルシ
ウムと組み合わされた約１部の水不溶性の制酸マグネシ
ウム化合物を含む。水不溶性の制酸マグネシウム化合物
は、炭酸マグネシウム、水酸化炭酸マグネシウム、水酸
化マグネシウム、酸化マグネシウム、燐酸マグネシウム
（三塩基性）、及び三珪酸マグネシウム、又はマグネシ
ウム制酸成分を含むこれらの組み合せから選択できる。
酸化マグネシウム及び水酸化マグネシウムが好ましく、
水酸化マグネシウムが、最も好ましい化合物である。ジ
ヒドロキシアルミニウムアルカリ金属炭酸塩は、主に、
ジヒドロキシアルミニウム炭酸カリウム及びジヒドリキ
シアルミニウム炭酸ナトリウム（好ましい）に関する。
【０００９】本発明の処方物の或るものにおいて、水溶
性制酸緩衝剤例えば燐酸塩又はクエン酸塩例えばクエン
酸ナトリウムも又加えることができる。これらの可溶性
の制酸緩衝剤は、より少ない量で提供され、一般に緩衝
剤の全量の約１／４よりも少ない。不溶性のアルミニウ
ム及びカルシウム制酸緩衝剤例えばジヒドロキシアルミ
ニウムアルカリ金属炭酸塩及び炭酸カルシウム対不溶性
のマグネシウム制酸緩衝剤の比の範囲は、マグネシウム
成分の下痢促進特性及びアルミニウム及びカルシウム成
分の便秘起因特性の間のバランスを反映している。さら
に、本発明の組み合せは、大きさの小さい処方物に関す
る重量制限により使用できる制限された量の緩衝剤が与
えられると、非常に重要な優れた酸の中和性をもたら
す。改良された組み合せの制酸緩衝系の他の特徴は、投
与後の得られる胃の酸性に関する。ジデオキシプリンヌ
クレオシドについて、約５のｐＨは、薬剤が急速な酸触
媒加水分解を行うより低い制限であると思われる。所望
の緩衝系は、それ故少なくとも半時間好ましくは約１時
間５より高い胃のｐＨを維持する。胃のｐＨが、胃腸管
の生理学的ｐＨ不均衡（アルカローシス）の可能性を制
限するために、５よりかなり上昇しないことが、これら
の新しい緩衝系におけるように、望ましい。本発明の組
み合せ制酸緩衝系は、以下に詳述される酸中和速度テス
トの結果に基づいて最初に選択される。
性制酸緩衝剤例えば燐酸塩又はクエン酸塩例えばクエン
酸ナトリウムも又加えることができる。これらの可溶性
の制酸緩衝剤は、より少ない量で提供され、一般に緩衝
剤の全量の約１／４よりも少ない。不溶性のアルミニウ
ム及びカルシウム制酸緩衝剤例えばジヒドロキシアルミ
ニウムアルカリ金属炭酸塩及び炭酸カルシウム対不溶性
のマグネシウム制酸緩衝剤の比の範囲は、マグネシウム
成分の下痢促進特性及びアルミニウム及びカルシウム成
分の便秘起因特性の間のバランスを反映している。さら
に、本発明の組み合せは、大きさの小さい処方物に関す
る重量制限により使用できる制限された量の緩衝剤が与
えられると、非常に重要な優れた酸の中和性をもたら
す。改良された組み合せの制酸緩衝系の他の特徴は、投
与後の得られる胃の酸性に関する。ジデオキシプリンヌ
クレオシドについて、約５のｐＨは、薬剤が急速な酸触
媒加水分解を行うより低い制限であると思われる。所望
の緩衝系は、それ故少なくとも半時間好ましくは約１時
間５より高い胃のｐＨを維持する。胃のｐＨが、胃腸管
の生理学的ｐＨ不均衡（アルカローシス）の可能性を制
限するために、５よりかなり上昇しないことが、これら
の新しい緩衝系におけるように、望ましい。本発明の組
み合せ制酸緩衝系は、以下に詳述される酸中和速度テス
トの結果に基づいて最初に選択される。
【００１０】新しい組み合せ緩衝系の選択された不溶性
のアルミニウム及び／又は炭酸カルシウム化合物の独特
な相乗的特性は、広く使用されている制酸剤である水酸
化アルミニウムが、新しい緩衝剤の組み合わせの選択さ
れたアルミニウム／カルシウム成分により置換されたと
き、得られた結果を比べることにより示される。水酸化
アルミニウム含有緩衝系は、それが、たとえ追加の水酸
化アルミニウム懸濁液が加えられても、生体外の胃の分
泌テストで研究されるとき増加した酸性ｐＨ値を与える
ので、本発明の緩衝系より劣っている。対照的に、不溶
性のマグネシウム化合物と組み合わされたジヒドロキシ
アルミニウム炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウムの使用
は、そのさらに有効な酸の中和を示す、生体外の胃の分
泌系でテストされたとき、所望の範囲（ｐＨ５より高
い）に時間が延長したｐＨ値を与える。最後に、新しい
改良された組み合せ緩衝系の重要さは、改良された味の
良さで評価できる。これらの新規な製薬組成物を含む不
溶性の制酸緩衝剤の選択は、味の良さの為に要求される
甘味剤及びフレーバーの量を最小にする特殊感覚器に印
象を与える性質を有する一方、優れた酸の中和能力をも
たらす。
のアルミニウム及び／又は炭酸カルシウム化合物の独特
な相乗的特性は、広く使用されている制酸剤である水酸
化アルミニウムが、新しい緩衝剤の組み合わせの選択さ
れたアルミニウム／カルシウム成分により置換されたと
き、得られた結果を比べることにより示される。水酸化
アルミニウム含有緩衝系は、それが、たとえ追加の水酸
化アルミニウム懸濁液が加えられても、生体外の胃の分
泌テストで研究されるとき増加した酸性ｐＨ値を与える
ので、本発明の緩衝系より劣っている。対照的に、不溶
性のマグネシウム化合物と組み合わされたジヒドロキシ
アルミニウム炭酸ナトリウム又は炭酸カルシウムの使用
は、そのさらに有効な酸の中和を示す、生体外の胃の分
泌系でテストされたとき、所望の範囲（ｐＨ５より高
い）に時間が延長したｐＨ値を与える。最後に、新しい
改良された組み合せ緩衝系の重要さは、改良された味の
良さで評価できる。これらの新規な製薬組成物を含む不
溶性の制酸緩衝剤の選択は、味の良さの為に要求される
甘味剤及びフレーバーの量を最小にする特殊感覚器に印
象を与える性質を有する一方、優れた酸の中和能力をも
たらす。
【００１１】同様なやり方で、従来のクエン酸塩・燐酸
塩緩衝乾燥粉末小袋処方物におけるように、水不溶性の
制酸緩衝剤は、本発明の製薬組成物に配合される薬剤投
与量に関係なく、一定のレベルでもたらされる。新しい
処方物の改良された緩衝系は、推薦される投与量レベル
で小袋又は噛むことのできる分散可能な錠剤の何れか
の、大きさの小さい処方物で１日当り約３−８ｇに、従
来の臨床上の処方物で１日当り摂取される制酸剤の全量
（約１０ｇ）を減少させる。これらの新しい製薬組成物
で達成された薬剤の増大したバイオアベイラビリテイに
より、従来の「ＣＰ小袋」投与の形に等しい効力を与え
るのに少ない薬剤で済む。ｄｄＩについて臨床上、改良
された製薬組成物から処方された２種の錠剤は、表１に
示されるように小袋の投与物の代りに与えられる。
塩緩衝乾燥粉末小袋処方物におけるように、水不溶性の
制酸緩衝剤は、本発明の製薬組成物に配合される薬剤投
与量に関係なく、一定のレベルでもたらされる。新しい
処方物の改良された緩衝系は、推薦される投与量レベル
で小袋又は噛むことのできる分散可能な錠剤の何れか
の、大きさの小さい処方物で１日当り約３−８ｇに、従
来の臨床上の処方物で１日当り摂取される制酸剤の全量
（約１０ｇ）を減少させる。これらの新しい製薬組成物
で達成された薬剤の増大したバイオアベイラビリテイに
より、従来の「ＣＰ小袋」投与の形に等しい効力を与え
るのに少ない薬剤で済む。ｄｄＩについて臨床上、改良
された製薬組成物から処方された２種の錠剤は、表１に
示されるように小袋の投与物の代りに与えられる。
【００１２】
【表１】
【００１３】表１に示されるように、ｄｄＩの投与重量
は、従来の「ＣＰ」小袋の形に比べて新しい噛むことの
可能な／分散可能な錠剤処方物で与えられるとき、約２
０−２５％減少できる。本発明の改良された経口製薬組
成物は、錠剤１個当り約５−１５０ｍｇそして小袋ユニ
ット１個当たり約１０−３００ｍｇの２’、３’−ジデ
オキシプリンヌクレオチド誘導体を含む。ジヒドロキシ
アルミニウムアルカリ金属炭酸塩又は炭酸カルシウムと
組み合わされた水不溶性制酸マグネシウム化合物を含む
充分な制酸緩衝剤がこれらの組成物に又提供され、適切
な制酸能力が、投与物として２個の錠剤又は１個の大き
さの小さい小袋の摂取により達成される。所望の甘味
剤、フレーバー及び打錠用の佐薬並びに水溶性の制酸緩
衝剤が配合される。混合される水不溶性の制酸緩衝系並
びにこれらの新規なジデオキシヌクレオシド製薬組成物
中に配合できる他の成分のさらに詳しい明細は、以下の
特定の態様で示される。
は、従来の「ＣＰ」小袋の形に比べて新しい噛むことの
可能な／分散可能な錠剤処方物で与えられるとき、約２
０−２５％減少できる。本発明の改良された経口製薬組
成物は、錠剤１個当り約５−１５０ｍｇそして小袋ユニ
ット１個当たり約１０−３００ｍｇの２’、３’−ジデ
オキシプリンヌクレオチド誘導体を含む。ジヒドロキシ
アルミニウムアルカリ金属炭酸塩又は炭酸カルシウムと
組み合わされた水不溶性制酸マグネシウム化合物を含む
充分な制酸緩衝剤がこれらの組成物に又提供され、適切
な制酸能力が、投与物として２個の錠剤又は１個の大き
さの小さい小袋の摂取により達成される。所望の甘味
剤、フレーバー及び打錠用の佐薬並びに水溶性の制酸緩
衝剤が配合される。混合される水不溶性の制酸緩衝系並
びにこれらの新規なジデオキシヌクレオシド製薬組成物
中に配合できる他の成分のさらに詳しい明細は、以下の
特定の態様で示される。
【００１４】本発明の他の態様は、経口錠剤処方物の味
の良さに関する。本発明で使用されるために選択された
水不溶性制酸緩衝剤の味の特性は、本発明の製薬組成物
中へのそれらの配合が緩衝系の味それ自体をつくるため
に成分の要求を減少させることにより錠剤の味の良さの
目的を助ける。最終の組成物について選択される特定の
制酸化合物に従って味の良さを増加させるために蔗糖又
はソルビトールが任意に加えられる、アスパルタームを
含む甘味剤成分が選ばれる。一般に、炭酸カルシウムが
制酸緩衝成分として選ばれるとき、もしあるならば少量
の蔗糖が加えられる。ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナ
トリウムが成分であるとき、アルパルターム１部当り約
−５部の蔗糖が好ましい。フレーバーの選択も又使用さ
れる特定の制酸化合物に応じて変化できる。味のテスト
は、最良の味及び匂いのする組成物を得る為に使用され
る。冬緑油、オレンジ及びマンダリンオレンジフレーバ
ーが好ましい。
の良さに関する。本発明で使用されるために選択された
水不溶性制酸緩衝剤の味の特性は、本発明の製薬組成物
中へのそれらの配合が緩衝系の味それ自体をつくるため
に成分の要求を減少させることにより錠剤の味の良さの
目的を助ける。最終の組成物について選択される特定の
制酸化合物に従って味の良さを増加させるために蔗糖又
はソルビトールが任意に加えられる、アスパルタームを
含む甘味剤成分が選ばれる。一般に、炭酸カルシウムが
制酸緩衝成分として選ばれるとき、もしあるならば少量
の蔗糖が加えられる。ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナ
トリウムが成分であるとき、アルパルターム１部当り約
−５部の蔗糖が好ましい。フレーバーの選択も又使用さ
れる特定の制酸化合物に応じて変化できる。味のテスト
は、最良の味及び匂いのする組成物を得る為に使用され
る。冬緑油、オレンジ及びマンダリンオレンジフレーバ
ーが好ましい。
【００１５】他の製薬上の添加物も又配合できる。伝統
的な噛むことのできる錠剤は、崩壊剤を要しないが、経
口投与後の酸の中和の急速な速度とともに、分散物とし
て投与されることを目的とするとき、急速な崩壊を確実
に行うために、これらの組成物中に配合できる。市販の
崩壊剤例えばＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ及びＥｘ
ｐｌｏｔａｂが使用できる。滑べり剤例えば二酸化珪素
及び滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウムも又本発明
の製薬組成物中に任意に配合できる。これら及び他の製
薬上の佐薬は、当業者に周知である。同様に、処方の方
法及び打錠の操作は、製薬技術における標準の実施と考
えられる。臨床上の使用では、在籍し又は処方を書く医
療従事者により適切と思われる１錠当り薬剤の選択され
た効力を有する２種の噛むことの可能な／分散可能な錠
剤は、ともに又は急速な連続の何れかで充分に噛まれ
る。約４オンス（１２０ｍＬ）の非酸性の液体例えば水
のすすぎも与えられる。一方、２種の錠剤は、少なくと
も少なくとも１オンスの水に充分に分散され、そして分
散液は、経口で摂取される。味の良さを改良し及び／又
は味の変化を提供するために、水性の分散液は、他の液
体例えば牛乳、フレーバー入り牛乳又は果汁の添加によ
り容積を２倍又は３倍にできる。これらの混合した分散
液は、摂取前に室温で１時間以内貯蔵できる。
的な噛むことのできる錠剤は、崩壊剤を要しないが、経
口投与後の酸の中和の急速な速度とともに、分散物とし
て投与されることを目的とするとき、急速な崩壊を確実
に行うために、これらの組成物中に配合できる。市販の
崩壊剤例えばＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ及びＥｘ
ｐｌｏｔａｂが使用できる。滑べり剤例えば二酸化珪素
及び滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウムも又本発明
の製薬組成物中に任意に配合できる。これら及び他の製
薬上の佐薬は、当業者に周知である。同様に、処方の方
法及び打錠の操作は、製薬技術における標準の実施と考
えられる。臨床上の使用では、在籍し又は処方を書く医
療従事者により適切と思われる１錠当り薬剤の選択され
た効力を有する２種の噛むことの可能な／分散可能な錠
剤は、ともに又は急速な連続の何れかで充分に噛まれ
る。約４オンス（１２０ｍＬ）の非酸性の液体例えば水
のすすぎも与えられる。一方、２種の錠剤は、少なくと
も少なくとも１オンスの水に充分に分散され、そして分
散液は、経口で摂取される。味の良さを改良し及び／又
は味の変化を提供するために、水性の分散液は、他の液
体例えば牛乳、フレーバー入り牛乳又は果汁の添加によ
り容積を２倍又は３倍にできる。これらの混合した分散
液は、摂取前に室温で１時間以内貯蔵できる。
【００１６】錠剤又は分散液は、好ましくは空腹時に１
日２回摂取されねばならない。これは、食事の少なくと
も３０分前又は食事の少なくとも２時間後を意味する。
この投与のやり方は、医療の実際が個別化され、そして
医療の従事者が個々の患者に関する彼らの治療の実際に
従ってこの一般的なガイドから離れることができるとい
う理解とともに、臨床上の使用のガイドとして提供され
る。同様に、投与されるべき薬剤のレベルは、疾患の程
度、患者の年齢及び状態並びに他の関連のある医学上の
パラメーターを考慮に入れて、医療従事者が治療される
患者にとり適切と思うものであろう。要するに、酸によ
り不安定なジデオキシプリンヌクレオシドの経口投与の
ために開発された改良した製薬組成物は、予想されなか
ったほど改良された薬剤のバイオアベイラビリテイ、患
者間の薬剤レベルの可変性の低下を与え、そして従来の
処方物に比べてさらに良い味の良さを有する。これらの
特徴は、それら都合の良さが増しそして患者が好む大き
さの小さい小袋の処方物及び噛むことの可能な／分散可
能な錠剤処方物を生じさせる。経口錠剤の使用にともな
う患者のより大きな都合の良さは、彼らの薬剤の処方に
関する患者のコンプライアンスに有利な効果を有すると
思われる。噛むこと又は飲み込むことに問題のある患者
にとり、錠剤の分散可能性は、上記以外の利点である。
日２回摂取されねばならない。これは、食事の少なくと
も３０分前又は食事の少なくとも２時間後を意味する。
この投与のやり方は、医療の実際が個別化され、そして
医療の従事者が個々の患者に関する彼らの治療の実際に
従ってこの一般的なガイドから離れることができるとい
う理解とともに、臨床上の使用のガイドとして提供され
る。同様に、投与されるべき薬剤のレベルは、疾患の程
度、患者の年齢及び状態並びに他の関連のある医学上の
パラメーターを考慮に入れて、医療従事者が治療される
患者にとり適切と思うものであろう。要するに、酸によ
り不安定なジデオキシプリンヌクレオシドの経口投与の
ために開発された改良した製薬組成物は、予想されなか
ったほど改良された薬剤のバイオアベイラビリテイ、患
者間の薬剤レベルの可変性の低下を与え、そして従来の
処方物に比べてさらに良い味の良さを有する。これらの
特徴は、それら都合の良さが増しそして患者が好む大き
さの小さい小袋の処方物及び噛むことの可能な／分散可
能な錠剤処方物を生じさせる。経口錠剤の使用にともな
う患者のより大きな都合の良さは、彼らの薬剤の処方に
関する患者のコンプライアンスに有利な効果を有すると
思われる。噛むこと又は飲み込むことに問題のある患者
にとり、錠剤の分散可能性は、上記以外の利点である。
【００１７】
【実施例】以下の実施例は、本発明の製薬組成物及び処
方物の製造及び使用に関するテスト方法及びやり方を詳
しく記述している。方法及び材料及び量のそれぞれにつ
いて多くの修飾が、この記述の目的及び趣旨から離れる
ことなく、実施できることは当業者にとり明かであろ
う。前述及び以下の実施例から、当業者は、本発明を充
分に使用できるものと信じられる。
方物の製造及び使用に関するテスト方法及びやり方を詳
しく記述している。方法及び材料及び量のそれぞれにつ
いて多くの修飾が、この記述の目的及び趣旨から離れる
ことなく、実施できることは当業者にとり明かであろ
う。前述及び以下の実施例から、当業者は、本発明を充
分に使用できるものと信じられる。
【００１８】実施例 １ 酸中和速度−テスト方法 このテストは、酸の中和の速度及び時間を求め、そして
所望のｐＨに維持するための処方物の能率を測定するた
めに開発された。このテストは、ＵＳＰ装置ＩＩ溶解ア
センブリー（バドル方法）を使用して行われた。溶解容
器中に、７５０ｍＬの精製水（ＵＳＰ）を加え、３７±
１℃に平衡した。この水に、較正されたｐＨプローブを
浸漬し、４．０ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌを加え、１００
ＲＰＭに設定したパドル撹拌器を開始した。内容物を、
テストサンプルの添加の少なくとも２分前撹拌させた。
テストサンプルは、充分な容積の水中にテストサンプル
を溶解／分散することにより製造された。Ｈａｒｖａｒ
ｄ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ／Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌポンプ
（モデル９４０）に、０．８２１４Ｎ ＨＣｌを満たし
た３０ｍＬシリンジを付けた。ピストン速度を、１時間
当り２８ｍＬの溶液を伝達するように調節した（２３ｍ
Ｅｑ／時）。テストサンプルを溶解フラスコに加え、Ｈ
ａｒｖａｒｄホンプを直ちに開始した。溶液容器を精製
水（ＵＳＰ）によりゆすぎ、容積を９７２ｍＬにした。
媒体のｐＨを１時間の間選択された時間間隔で記録し
た。
所望のｐＨに維持するための処方物の能率を測定するた
めに開発された。このテストは、ＵＳＰ装置ＩＩ溶解ア
センブリー（バドル方法）を使用して行われた。溶解容
器中に、７５０ｍＬの精製水（ＵＳＰ）を加え、３７±
１℃に平衡した。この水に、較正されたｐＨプローブを
浸漬し、４．０ｍＬの１．０Ｎ ＨＣｌを加え、１００
ＲＰＭに設定したパドル撹拌器を開始した。内容物を、
テストサンプルの添加の少なくとも２分前撹拌させた。
テストサンプルは、充分な容積の水中にテストサンプル
を溶解／分散することにより製造された。Ｈａｒｖａｒ
ｄ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ／Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌポンプ
（モデル９４０）に、０．８２１４Ｎ ＨＣｌを満たし
た３０ｍＬシリンジを付けた。ピストン速度を、１時間
当り２８ｍＬの溶液を伝達するように調節した（２３ｍ
Ｅｑ／時）。テストサンプルを溶解フラスコに加え、Ｈ
ａｒｖａｒｄホンプを直ちに開始した。溶液容器を精製
水（ＵＳＰ）によりゆすぎ、容積を９７２ｍＬにした。
媒体のｐＨを１時間の間選択された時間間隔で記録し
た。
【００１９】組成物及び処方物 製薬組成物及び処方物の以下の例は、酸により不安定な
ヌクレオシドの代表的な薬剤としてｄｄＩ（ジダノシン
（Ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）として一般名で知られてい
る）を用いる。これは、ｄｄＩがエイズ患者を治療する
のに使用されることが承認されているからである。他の
酸により不安定なヌクレオシド薬剤例えばｄｄＡ及びｄ
ｄＧは、組成物及び処方物においてｄｄＩに容易に置換
できた。製薬組成物は、粉末ブレンドとして、ジダノシ
ン並びに、炭酸カルシウム又は不溶性のアルミニウム制
酸化合物例えばジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウ
ムと組み合わされた不溶性のマグネシウム制酸化合物例
えば水酸化マグネシウムをそれ自体含む緩衝系を含む。
水溶性の制酸剤例えばクエン酸ナトリウムとともに、粉
末ブレンドで使用される甘味剤、フレーバー及び他の望
ましい佐薬も又成分となる。これらの製薬組成物は、次
に経口投与の形例えば経口粉末懸濁液又は噛むことの可
能な／分散可能な錠剤に処方される。
ヌクレオシドの代表的な薬剤としてｄｄＩ（ジダノシン
（Ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）として一般名で知られてい
る）を用いる。これは、ｄｄＩがエイズ患者を治療する
のに使用されることが承認されているからである。他の
酸により不安定なヌクレオシド薬剤例えばｄｄＡ及びｄ
ｄＧは、組成物及び処方物においてｄｄＩに容易に置換
できた。製薬組成物は、粉末ブレンドとして、ジダノシ
ン並びに、炭酸カルシウム又は不溶性のアルミニウム制
酸化合物例えばジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウ
ムと組み合わされた不溶性のマグネシウム制酸化合物例
えば水酸化マグネシウムをそれ自体含む緩衝系を含む。
水溶性の制酸剤例えばクエン酸ナトリウムとともに、粉
末ブレンドで使用される甘味剤、フレーバー及び他の望
ましい佐薬も又成分となる。これらの製薬組成物は、次
に経口投与の形例えば経口粉末懸濁液又は噛むことの可
能な／分散可能な錠剤に処方される。
【００２０】実施例 ２ 経口懸濁投与の形（大きさの小さい小袋） 経口懸濁投与の形に関するジダノシン粉末組成物の好ま
しい態様は、以下のようにして製造される。以下の成分
を計量する。ジダノシン７．６ｋｇ、水酸化マグネシウ
ム１４．０Ｋｇ、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリ
ウム４２．０Ｋｇ、クエン酸ナトリウム二水和物１２．
０Ｋｇ、粉糖４３．０Ｋｇ及びオレンジフレーバー１．
２Ｋｇ。全ての成分を、タンブリングタイプのＶブレン
ダー中に加え、１５分間ブレンドする。ブレンドを、次
に中間のチェンバー速度及び中間の供給速度で、＃００
プレートを使用して前部にハンマーを付けたＦｉｔｚｍ
ｉｌｌを通してミルする。ミルした材料を、２０分間タ
ンブリングタイプＶブレンダーで再びブレンドする。こ
のバルクブレンドを次に薬剤の効力及び内容の均一性に
ついてアッセイし（３７８ｍｇジダノシン／６．０ｇ粉
末重量及び１０個のサンプルに関して０．９％のＲＳＤ
が見いだされ、３６９．８ｍｇ−３８１ｍｇ／６．０ｇ
重量の範囲を有する），そしてＢａｒｔｅｌｔ粉末充填
・シーリング機（モデルＩＭＧ−９）を使用してユニッ
ト投与フォイル包装に充填する。これらのフォイル包装
は、以下の組成を有する６．０ｇのジダノシン経口粉末
を含む（所望の薬剤の効力に応じて）。ジダノシン０．
０２０ｇ−０．３７５ｇ、水酸化マクネシウム０．７０
０ｇ、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム２，１
００ｇ、クエン酸ナトリウム二水和物０．６００ｇ、粉
糖 充分な量、オレンジフレーバー０．０６０ｇ。全重
量６．０００ｇ（従来の小袋（「ＣＰ小袋」）は、２０
ｇの粉末ブレンドを含む）。
しい態様は、以下のようにして製造される。以下の成分
を計量する。ジダノシン７．６ｋｇ、水酸化マグネシウ
ム１４．０Ｋｇ、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリ
ウム４２．０Ｋｇ、クエン酸ナトリウム二水和物１２．
０Ｋｇ、粉糖４３．０Ｋｇ及びオレンジフレーバー１．
２Ｋｇ。全ての成分を、タンブリングタイプのＶブレン
ダー中に加え、１５分間ブレンドする。ブレンドを、次
に中間のチェンバー速度及び中間の供給速度で、＃００
プレートを使用して前部にハンマーを付けたＦｉｔｚｍ
ｉｌｌを通してミルする。ミルした材料を、２０分間タ
ンブリングタイプＶブレンダーで再びブレンドする。こ
のバルクブレンドを次に薬剤の効力及び内容の均一性に
ついてアッセイし（３７８ｍｇジダノシン／６．０ｇ粉
末重量及び１０個のサンプルに関して０．９％のＲＳＤ
が見いだされ、３６９．８ｍｇ−３８１ｍｇ／６．０ｇ
重量の範囲を有する），そしてＢａｒｔｅｌｔ粉末充填
・シーリング機（モデルＩＭＧ−９）を使用してユニッ
ト投与フォイル包装に充填する。これらのフォイル包装
は、以下の組成を有する６．０ｇのジダノシン経口粉末
を含む（所望の薬剤の効力に応じて）。ジダノシン０．
０２０ｇ−０．３７５ｇ、水酸化マクネシウム０．７０
０ｇ、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム２，１
００ｇ、クエン酸ナトリウム二水和物０．６００ｇ、粉
糖 充分な量、オレンジフレーバー０．０６０ｇ。全重
量６．０００ｇ（従来の小袋（「ＣＰ小袋」）は、２０
ｇの粉末ブレンドを含む）。
【００２１】実施例 ３ 噛むことの可能な／分散可能な経口錠剤 ジダノシンの噛むことの可能な／分散可能な錠剤処方物
の好ましい態様は、以下のようにして製造される。以下
の成分を計量した。ジダノシン２．０８３Ｋｇ、水酸化
マグネシウム７．５００Ｋｇ、ジヒドロキシアルミニウ
ム炭酸ナトリウム２２．５００Ｋｇ、クエン酸ナトリウ
ム二水和物５．０００Ｋｇ、アルパルターム０．６６７
Ｋｇ、ポリプラスドンＸＬ１０ １．２５０Ｋｇ、粉糖
２．６６７Ｋｇ、微結晶セルロースｐＨ１０１ ６．５
００Ｋｇ、二酸化珪素０．６２５Ｋｇ、天然冬緑油フレ
ーバー０．３７５Ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム（打
錠のため）０．６２５Ｋｇ。全ての成分を、タンブリン
グタイプＶブレンダーに入れ、１０分間ブレンドする。
ブレンドを次に中間のチェンバー速度及び中間の供給速
度で、１Ｂプレートを使用して前部にナイフを付けたＦ
ｉｔｚｍｉｌｌを通してミルする。ミルした材料を再び
１０分間夕ンブリングタイプＶブレンダーでブレンドす
る。ブレンドを１２本仕立てＣｏｌｔｏｎ Ｄ３打錠機
によりスラッグとする。スラッグを、遅い中間のチェン
バー速度及び中間の供給速度で、＃４プレートを使用し
て前部にナイフを付けたＦｉｔｚｍｉｌｌを通してミル
する。ミルしたスラッグを、次に１６メッシュのワイヤ
ースクリーンを使用して振動機に通す。得られた顆粒
を、タンブリングタイプのＶブレンダーに入れ、それに
顆粒重量の２．９８７５ｇ当り０．０１２５ｇの計算さ
れた量のステアリン酸マグネシウムを加え、そして７分
間ブレンドする。このブレンドを次いで薬剤の効力及び
内容の均一性についてアッセイした（１２６ｍｇジダノ
シン／３．０ｇ顆粒重量及び１０個のサンプルに関して
１．０％のＲＳＤが見いだされ、１２４ｍｇ−１２８ｍ
ｇ／３．０ｇ顆粒重量の範囲を有する）。顆粒は、７／
８”の丸い、平らな斜面の縁を有するパンチを用いて１
２本仕立てＤ３回転打錠機で錠剤とする。錠剤を１錠当
り３．０ｇの目標重量で１６−２４Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏ
ｂｂ単位の硬度に圧縮する。
の好ましい態様は、以下のようにして製造される。以下
の成分を計量した。ジダノシン２．０８３Ｋｇ、水酸化
マグネシウム７．５００Ｋｇ、ジヒドロキシアルミニウ
ム炭酸ナトリウム２２．５００Ｋｇ、クエン酸ナトリウ
ム二水和物５．０００Ｋｇ、アルパルターム０．６６７
Ｋｇ、ポリプラスドンＸＬ１０ １．２５０Ｋｇ、粉糖
２．６６７Ｋｇ、微結晶セルロースｐＨ１０１ ６．５
００Ｋｇ、二酸化珪素０．６２５Ｋｇ、天然冬緑油フレ
ーバー０．３７５Ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム（打
錠のため）０．６２５Ｋｇ。全ての成分を、タンブリン
グタイプＶブレンダーに入れ、１０分間ブレンドする。
ブレンドを次に中間のチェンバー速度及び中間の供給速
度で、１Ｂプレートを使用して前部にナイフを付けたＦ
ｉｔｚｍｉｌｌを通してミルする。ミルした材料を再び
１０分間夕ンブリングタイプＶブレンダーでブレンドす
る。ブレンドを１２本仕立てＣｏｌｔｏｎ Ｄ３打錠機
によりスラッグとする。スラッグを、遅い中間のチェン
バー速度及び中間の供給速度で、＃４プレートを使用し
て前部にナイフを付けたＦｉｔｚｍｉｌｌを通してミル
する。ミルしたスラッグを、次に１６メッシュのワイヤ
ースクリーンを使用して振動機に通す。得られた顆粒
を、タンブリングタイプのＶブレンダーに入れ、それに
顆粒重量の２．９８７５ｇ当り０．０１２５ｇの計算さ
れた量のステアリン酸マグネシウムを加え、そして７分
間ブレンドする。このブレンドを次いで薬剤の効力及び
内容の均一性についてアッセイした（１２６ｍｇジダノ
シン／３．０ｇ顆粒重量及び１０個のサンプルに関して
１．０％のＲＳＤが見いだされ、１２４ｍｇ−１２８ｍ
ｇ／３．０ｇ顆粒重量の範囲を有する）。顆粒は、７／
８”の丸い、平らな斜面の縁を有するパンチを用いて１
２本仕立てＤ３回転打錠機で錠剤とする。錠剤を１錠当
り３．０ｇの目標重量で１６−２４Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏ
ｂｂ単位の硬度に圧縮する。
【００２２】これらの錠剤処方物は、以下の組成を有す
る（所望の薬剤の効力に応じて）。ジダノシン０．０１
０ｇ−０．１５０ｇ、水酸化マグネシウム０．４５００
ｇ、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム１．３５
００ｇ、クエン酸ナトリウム二水和物０．３０００ｇ、
アスパルターム０．０４００ｇ（０．０６００ｇのアス
パルタームは、１５０ｍｇのジダノシン錠剤に使用され
る）、ポリプラスドンＸＬ１０ ０．０７５０ｇ、粉糖
０．１６００ｇ、微結晶セルロースｐＨ１０１充分な
量、二酸化珪素０．０３７５ｇ、天然冬緑油フレーバー
０．０２２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（圧縮のた
め）０．０３７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（打錠
のため）０．０１２５ｇ。全重量３．００ｇ。
る（所望の薬剤の効力に応じて）。ジダノシン０．０１
０ｇ−０．１５０ｇ、水酸化マグネシウム０．４５００
ｇ、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム１．３５
００ｇ、クエン酸ナトリウム二水和物０．３０００ｇ、
アスパルターム０．０４００ｇ（０．０６００ｇのアス
パルタームは、１５０ｍｇのジダノシン錠剤に使用され
る）、ポリプラスドンＸＬ１０ ０．０７５０ｇ、粉糖
０．１６００ｇ、微結晶セルロースｐＨ１０１充分な
量、二酸化珪素０．０３７５ｇ、天然冬緑油フレーバー
０．０２２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（圧縮のた
め）０．０３７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（打錠
のため）０．０１２５ｇ。全重量３．００ｇ。
【００２３】実施例 ４ ナトリウムを含まない噛むことの可能な／分散可能な経
口錠剤＃１ ナトリウムを含まない噛むことの可能な／分散可能な錠
剤処方物の好ましい態様は、以下の通り製造される。ジ
ダノシン０．３００Ｋｇ、炭酸カルシウム１．１００Ｋ
ｇ、水酸化マグネシウム０．５００Ｋｇ、アルパルター
ム０．１２０Ｋｇ，ポリプラスドンＸＬ１０ ０．１５
０Ｋｇ、徴結晶セルロース１．４６０Ｋｇ，二酸化珪素
０．０４０Ｋｇ、天然オレンジフレーバー０．１００Ｋ
ｇ、ステアリン酸マグネシウム（スラッギングのため）
０．０２０Ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム（打錠のた
め）０．０１０Ｋｇ。全ての成分を、タンブリングタイ
プＶブレンダーに入れ、１０分間ブレンドする。ブレン
ドを次に中間のチェンバー速度及び中間の供給速度で、
＃１プレートを使用して前部にナイフを付けたＦｉｔｚ
ｍｉｌｌを通してミルする。ミルした材料を再び１０分
間タンブリングタイプＶブレンダーでブレンドする。ブ
レンドを単打Ｆ打錠機でスラッグとする。スラッグを、
遅い中間のチェンバー速度及び中間の供給速度で、＃４
プレートを使用して前部にナイフを付けたＦｉｔｚｍｉ
ｌｌを通してミルする。ミルしたスラッグを、次に１６
メッシュのワイヤースクリーンを使用して振動機に通
す。得られた顆粒を、タンブリングタイプのＶブレンダ
ーに入れ、それに顆粒重量の１．８９ｇ当り０．０１ｇ
の計算された量のステアリン酸マグネシウムを加え、そ
して１０分間ブレンドする。顆粒は、３／４”の丸い、
平らな斜面の縁を有するパンチを用いて単打Ｆ打錠機で
錠剤とする。錠剤を１錠当り１．９ｇの目標重量で１８
−２１ストロング・セル単位の硬度に圧縮する。例とし
て錠剤処方物は、以下の組成を有する。
口錠剤＃１ ナトリウムを含まない噛むことの可能な／分散可能な錠
剤処方物の好ましい態様は、以下の通り製造される。ジ
ダノシン０．３００Ｋｇ、炭酸カルシウム１．１００Ｋ
ｇ、水酸化マグネシウム０．５００Ｋｇ、アルパルター
ム０．１２０Ｋｇ，ポリプラスドンＸＬ１０ ０．１５
０Ｋｇ、徴結晶セルロース１．４６０Ｋｇ，二酸化珪素
０．０４０Ｋｇ、天然オレンジフレーバー０．１００Ｋ
ｇ、ステアリン酸マグネシウム（スラッギングのため）
０．０２０Ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム（打錠のた
め）０．０１０Ｋｇ。全ての成分を、タンブリングタイ
プＶブレンダーに入れ、１０分間ブレンドする。ブレン
ドを次に中間のチェンバー速度及び中間の供給速度で、
＃１プレートを使用して前部にナイフを付けたＦｉｔｚ
ｍｉｌｌを通してミルする。ミルした材料を再び１０分
間タンブリングタイプＶブレンダーでブレンドする。ブ
レンドを単打Ｆ打錠機でスラッグとする。スラッグを、
遅い中間のチェンバー速度及び中間の供給速度で、＃４
プレートを使用して前部にナイフを付けたＦｉｔｚｍｉ
ｌｌを通してミルする。ミルしたスラッグを、次に１６
メッシュのワイヤースクリーンを使用して振動機に通
す。得られた顆粒を、タンブリングタイプのＶブレンダ
ーに入れ、それに顆粒重量の１．８９ｇ当り０．０１ｇ
の計算された量のステアリン酸マグネシウムを加え、そ
して１０分間ブレンドする。顆粒は、３／４”の丸い、
平らな斜面の縁を有するパンチを用いて単打Ｆ打錠機で
錠剤とする。錠剤を１錠当り１．９ｇの目標重量で１８
−２１ストロング・セル単位の硬度に圧縮する。例とし
て錠剤処方物は、以下の組成を有する。
【００２４】
【表２】
【００２５】実施例 ５ ナトリウムを含まない噛むことの可能な／分散可能な経
口錠剤＃２ ナトリウムを含まない噛むことの可能な／分散可能な錠
剤処方物のより好ましい態様は、実施例４に示されたや
り方の適切な修飾により製造されて、以下の組成を有す
る錠剤を提供する。
口錠剤＃２ ナトリウムを含まない噛むことの可能な／分散可能な錠
剤処方物のより好ましい態様は、実施例４に示されたや
り方の適切な修飾により製造されて、以下の組成を有す
る錠剤を提供する。
【００２６】
【表３】
【００２７】実施例 ６ 溶液、噛むことの可能な錠剤及び懸濁液としての３７５
ｍｇ投与量のジダノシン投与の比較バイオアベイラビリ
テイの評価 クエン酸塩／燐酸塩緩衝溶液のそれに対する２種の新し
い処方物即ち噛むことのできる錠剤及び懸濁液からのジ
ダノシンのバイオアベイラビリテイの評価は、ヒト免疫
不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して血清陽性であった１８
人の男性患者で行われた。この研究は、オープンのラン
ダムな三者間のクロスオーバーデザインを使用して３箇
所の臨床医のそれぞれで６人の患者で行われた。それぞ
れの患者は、一晩の絶食の後に単一の３７５ｍｇのジダ
ノシンの経口投与物を受けた。各治療の間に７日間の洗
浄（ｗａｓｈｏｕｔ）期間があった。連続的な血液のサ
ンプル及び１２時間にわたる全尿を集め、確認されたＨ
ＰＬＣアッセイにより変化していないジダノシンについ
てアッセイした。ファーマコキネテイック・パラメータ
ーを、非区画化方法を用いて計算した。平均のパラメー
ターは、以下のように示される。
ｍｇ投与量のジダノシン投与の比較バイオアベイラビリ
テイの評価 クエン酸塩／燐酸塩緩衝溶液のそれに対する２種の新し
い処方物即ち噛むことのできる錠剤及び懸濁液からのジ
ダノシンのバイオアベイラビリテイの評価は、ヒト免疫
不全ウイルス（ＨＩＶ）に対して血清陽性であった１８
人の男性患者で行われた。この研究は、オープンのラン
ダムな三者間のクロスオーバーデザインを使用して３箇
所の臨床医のそれぞれで６人の患者で行われた。それぞ
れの患者は、一晩の絶食の後に単一の３７５ｍｇのジダ
ノシンの経口投与物を受けた。各治療の間に７日間の洗
浄（ｗａｓｈｏｕｔ）期間があった。連続的な血液のサ
ンプル及び１２時間にわたる全尿を集め、確認されたＨ
ＰＬＣアッセイにより変化していないジダノシンについ
てアッセイした。ファーマコキネテイック・パラメータ
ーを、非区画化方法を用いて計算した。平均のパラメー
ターは、以下のように示される。
【００２８】
【表４】
【００２９】これらの３種の処方物の吸収及び排出の速
度は、ＴＭＡＸ，ＭＲＴ（ＩＮＦ），及びＴ−ＨＡＬＦ
の値に基づいて、本質的に同じであった。ジダノシンの
ファーマコキネテイック的特性は、処方物における差に
かかわらず、不変のままであった。クエン酸塩／燐酸塩
緩衝剤に対する噛むことの可能な錠剤に関する９０％信
頼限界でのバイオアベイラビリテイの見積もりは、ＣＭ
ＡＸに関し１２４％（１０６−１３５％）であり、ＡＵ
Ｃ（ＩＮＦ）に関し１１６％（１０８−１２５％）であ
った。クエン酸塩／燐酸塩緩衝剤に対する懸濁液に関す
る９０％信頼限界でのバイオアベイラビリテイの見積も
りは、ＣＭＡＸに関し１３９％（１２１−１５４％）で
あり、ＡＵＣ（ＩＮＦ）に関し１２５％（１１７−１３
４％）であった。９０％信頼間隔アプローチに基づい
て、２種の新しい処方物は、参考処方物即ちクエン酸塩
／燐酸塩緩衝剤よりさらにバイオアベイラビリテイか高
かった。
度は、ＴＭＡＸ，ＭＲＴ（ＩＮＦ），及びＴ−ＨＡＬＦ
の値に基づいて、本質的に同じであった。ジダノシンの
ファーマコキネテイック的特性は、処方物における差に
かかわらず、不変のままであった。クエン酸塩／燐酸塩
緩衝剤に対する噛むことの可能な錠剤に関する９０％信
頼限界でのバイオアベイラビリテイの見積もりは、ＣＭ
ＡＸに関し１２４％（１０６−１３５％）であり、ＡＵ
Ｃ（ＩＮＦ）に関し１１６％（１０８−１２５％）であ
った。クエン酸塩／燐酸塩緩衝剤に対する懸濁液に関す
る９０％信頼限界でのバイオアベイラビリテイの見積も
りは、ＣＭＡＸに関し１３９％（１２１−１５４％）で
あり、ＡＵＣ（ＩＮＦ）に関し１２５％（１１７−１３
４％）であった。９０％信頼間隔アプローチに基づい
て、２種の新しい処方物は、参考処方物即ちクエン酸塩
／燐酸塩緩衝剤よりさらにバイオアベイラビリテイか高
かった。
【００３０】実施例 ７ 溶液として及び噛むことの可能な錠剤として投与後のジ
ダノシン（２’、３’−ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）
の比較バイオアベイラビリテイの評価 参考処方物即ちクエン酸塩／燐酸塩緩衝剤小袋に対する
ジダノシンの噛むことの可能な錠剤処方物のバイオアベ
イラビリテイは、ヒト免疫不全ウイルスに関して血清陽
性の２４人の男性の患者で評価された。ランダムなクロ
スオバー研究デザインを使用して、クエン酸塩／燐酸塩
緩衝剤小袋の単一の３７５ｍｇ経口投与又は噛むことの
可能な錠剤の３００ｍｇ投与（２×１５０ｍｇ錠剤とし
て投与される）は、絶食状態で行われた。別の治療は、
１週間後に行われた。連続的な血液サンプル及び全尿
は、各投与後１２時間の間隔で集められた。血漿及び尿
のサンプルは、確認されたＨＰＬＣ／ＵＶ方法を使用し
てジダノシンについて分折した。濃度テータを使用して
非区画化方法を使用してファーマコキネテイック・パラ
メーターを計算した。主要なパラメーターに関する平均
（ＳＤ）値は、以下の通りである。
ダノシン（２’、３’−ジデオキシイノシン、ｄｄＩ）
の比較バイオアベイラビリテイの評価 参考処方物即ちクエン酸塩／燐酸塩緩衝剤小袋に対する
ジダノシンの噛むことの可能な錠剤処方物のバイオアベ
イラビリテイは、ヒト免疫不全ウイルスに関して血清陽
性の２４人の男性の患者で評価された。ランダムなクロ
スオバー研究デザインを使用して、クエン酸塩／燐酸塩
緩衝剤小袋の単一の３７５ｍｇ経口投与又は噛むことの
可能な錠剤の３００ｍｇ投与（２×１５０ｍｇ錠剤とし
て投与される）は、絶食状態で行われた。別の治療は、
１週間後に行われた。連続的な血液サンプル及び全尿
は、各投与後１２時間の間隔で集められた。血漿及び尿
のサンプルは、確認されたＨＰＬＣ／ＵＶ方法を使用し
てジダノシンについて分折した。濃度テータを使用して
非区画化方法を使用してファーマコキネテイック・パラ
メーターを計算した。主要なパラメーターに関する平均
（ＳＤ）値は、以下の通りである。
【００３１】
【表５】
【００３２】分散の結果の分折に基づいて、全てのパラ
メーターについて観察される続計的に有意なシーケンス
又は周期効果は、存在しなかった。クエン酸塩／燐酸塩
緩衝剤に対するジダノシンの噛むことの可能な錠剤処方
物のバイオアベイラビリテイの評価は、２種の片側検定
のやり方に基づいてなされた。クエン酸塩／燐酸塩緩衝
剤に対する噛むことの可能な錠剤に関するＣＭＡＸにつ
いての点推定の推定値及び９０％信頼間隔は、１０３％
（９５％、１１２％）であった。ＡＵＣ（ＩＮＦ）に関
する対応する値は、８７％（８１％、９３％）であっ
た。クエン酸塩／燐酸塩緩衝剤として投与されるジダノ
シンの３７５ｍｇ投与は、噛むことの可能な錠剤の３０
０ｍｇ投与に等しいと結論される。
メーターについて観察される続計的に有意なシーケンス
又は周期効果は、存在しなかった。クエン酸塩／燐酸塩
緩衝剤に対するジダノシンの噛むことの可能な錠剤処方
物のバイオアベイラビリテイの評価は、２種の片側検定
のやり方に基づいてなされた。クエン酸塩／燐酸塩緩衝
剤に対する噛むことの可能な錠剤に関するＣＭＡＸにつ
いての点推定の推定値及び９０％信頼間隔は、１０３％
（９５％、１１２％）であった。ＡＵＣ（ＩＮＦ）に関
する対応する値は、８７％（８１％、９３％）であっ
た。クエン酸塩／燐酸塩緩衝剤として投与されるジダノ
シンの３７５ｍｇ投与は、噛むことの可能な錠剤の３０
０ｍｇ投与に等しいと結論される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｅ 7433−4Ｃ 47/12 Ｚ 7433−4Ｃ 47/38 Ｂ 7433−4Ｃ (72)発明者 シュレラム ナラハリ アガーケア アメリカ合衆国ニューヨーク州 13066 ファイエットビル ウェークフィールド ドライブ 7290 (72)発明者 ゲリー ジェームス ウィリー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13135 ポエニックス ソーウッド ドライブ 2416
Claims (10)
- 【請求項１】 投与単位当り約５−１５０ｍｇの２’、
３’−ｄｄＡ、２’、３’−ｄｄＩ及び２’、３’−ｄ
ｄＧ並びにその塩及び／又は水和物から選ばれるジデオ
キシプリンヌクレオチド、並びにジヒトロキシアルミニ
ウムアルカリ金属炭酸塩又は炭酸カルシウムと組み合わ
された水不溶性且つ制酸性マグネシウム化合物を含む水
不溶性且つ制酸性緩衝組成物の有効量を含む、経口投与
用に適合されしかも改良されたバイオアベイラビリテイ
を有するジデオキシプリンヌクレオシド製薬組成物。 - 【請求項２】 投与単位当り約５−１５０ｍｇの２’、
３’−ｄｄＡ、２’、３’−ｄｄＩ及び２’、３’−ｄ
ｄＧ並びにその塩及び／又は水和物から選ばれるジデオ
キシプリンヌクレオシド、並びに約２−４部のジヒドロ
キシアルミニウムアルカリ金属炭酸塩又は約１．５−３
部の炭酸カルシウムと組み合わされた約１部の水不溶性
且つ制酸性マグネシウム化合物をさらに含む水不溶性且
つ制酸性緩衝組成物の有効量を含む、経口投与用に適合
されしかも改良されたバイオアベイラビリテイを有する
ジデオキシプリンヌクレオシド製薬組成物。 - 【請求項３】 水不溶性且つ制酸性マグネシウム化合物
は、炭酸マグネシウム、水酸化炭酸マグネシウム、マグ
ネシウム水和物、酸化マグネシウム、燐酸マグネシウム
（三塩基性）及び三珪酸マグネシウムよりなる群から選
ばれる請求項１又は２の組成物。 - 【請求項４】 水溶性制酸性緩衝剤、甘味剤、フレーバ
ー、崩壊剤、結合剤、及び製薬上許容できる賦形剤、担
体又は希釈剤よりなる群から選ばれる１種以上の成分を
さらに含む請求項１−３の何れか一つの項の組成物。 - 【請求項５】 ２’、３’−ｄｄＩ、炭酸カルシウム、
水酸化マグネシウムを含み、そして甘味剤、フレーバー
及び製薬上許容できる賦形剤をさらに含む請求項１の組
成物。 - 【請求項６】 請求項１−５の何れか一つの項の製薬組
成物を含む、噛むことの可能な／分散可能な経口錠剤処
方物。 - 【請求項７】 請求項１−５の何れか一つの項の製薬組
成物を含み、さらに液体中に分散することを目的とする
経口粉末処方物。 - 【請求項８】 約２５−１５０ｍｇの２’、３’−ｄｄ
Ｉ、約１．３−１４ｇのジヒドロキシアルミニウム炭酸
ナトリウム、約０．４−０．５ｇの水酸化マグネシウ
ム、約０．３ｇのクエン酸二水和物、約０．０６ｇのア
スパルターム及び約０．１６ｇの蔗糖、約０．０７５ｇ
のポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ）ＸＬ１
０、約０．０４ｇの二酸化珪素、約０．０２ｇの冬緑油
フレーバー、約０．０５ｇのステアリン酸マグネシウ
ム、並びに約３．０ｇの重量の錠剤を生ずるのに充分な
微結晶性セルロースを含む、噛むことの可能な又は分散
可能な錠剤処方物。 - 【請求項９】 約２５−１５０ｍｇの２’、３’−ｄｄ
Ｉ、約０．５−０６ｇの炭酸カルシウム、約０．２−
０．３ｇの水酸化マグネシウム、約０．０６ｇのアスパ
ルターム、約０．０８ｇのポリプラスドンＸＬ１０、約
０．０２ｇの二酸化珪素、約０．０５ｇのオレンジフレ
ーバー、約０．０２ｇのステアリン酸マグネシウム、並
びに約１．９ｇの重量の錠剤を生ずるのに充分な微結晶
性セルロースを含む、噛むことの可能な又は分散可能な
錠剤処方物。 - 【請求項１０】約２５−１５０ｍｇの２’、３’−ｄｄ
Ｉ、約０．５−０．６ｇの炭酸カルシウム、約０．２−
０．３ｇの水酸化マグネシウム、約０．０７ｇのアスパ
ルターム、約０．１ｇのポリプラスドンＸＬ１０、約
０．０３ｇのソルビトール、約０．０５ｇのマンダリン
オレンジフレーバー、約０．０３ｇのステアリン酸マグ
ネシウム、並びに約２．１ｇの重量の錠剤を生ずるのに
充分な微結晶性セルロースを含む、噛むことの可能な又
は分散可能な錠剤処方物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73354791A | 1991-07-22 | 1991-07-22 | |
| US733,547 | 1991-07-22 | ||
| US88220492A | 1992-05-13 | 1992-05-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194234A true JPH05194234A (ja) | 1993-08-03 |
| JP3038456B2 JP3038456B2 (ja) | 2000-05-08 |
Family
ID=27112590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4231248A Expired - Lifetime JP3038456B2 (ja) | 1991-07-22 | 1992-07-16 | ジデオキシプリンヌクレオシドの改良された経口投与処方物 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880106A (ja) |
| EP (1) | EP0524579B1 (ja) |
| JP (1) | JP3038456B2 (ja) |
| KR (1) | KR960011772B1 (ja) |
| CN (1) | CN1042299C (ja) |
| AT (1) | ATE163855T1 (ja) |
| AU (1) | AU657337B2 (ja) |
| CA (1) | CA2074215C (ja) |
| DE (1) | DE69224684T2 (ja) |
| DK (1) | DK0524579T3 (ja) |
| ES (1) | ES2113389T3 (ja) |
| FI (1) | FI105153B (ja) |
| GR (1) | GR3026332T3 (ja) |
| HU (3) | HU9202318D0 (ja) |
| IE (1) | IE922365A1 (ja) |
| IL (1) | IL102519A (ja) |
| MX (1) | MX9204256A (ja) |
| NO (1) | NO300198B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ243567A (ja) |
| PL (1) | PL295329A1 (ja) |
| RU (1) | RU2089193C1 (ja) |
| TW (1) | TW211521B (ja) |
| ZA (1) | ZA925484B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006022115A (ja) * | 1998-05-22 | 2006-01-26 | Bristol Myers Squibb Co | 腸溶性コーティング医薬組成物の製造方法 |
| JP2011057712A (ja) * | 1998-11-04 | 2011-03-24 | Mayne Pharma Plc | アデノシンアナログの経口投与 |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7122207B2 (en) * | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| WO1999065493A1 (en) * | 1998-06-18 | 1999-12-23 | The George Washington University | Methods of administering camptothecin compounds for the treatment of cancer with reduced side effects |
| UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| WO2002013781A1 (en) * | 2000-08-14 | 2002-02-21 | Fertin Pharma A/S | Method for preparation of chewing gum with customer acceptable taste |
| US6887926B1 (en) | 2001-11-16 | 2005-05-03 | Oatey Co. | Bonding compositions for chlorinated polymers and methods of using the same |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| US20080299227A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Sunhealth Therapies, Inc. | Method for removal of HIV from the gastrointestinal tract and bile of HIV-infected subjects and for the prevention of drug failure and prevention of development of AIDS in HIV-infected subjects |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| TW201031675A (en) | 2008-12-23 | 2010-09-01 | Pharmasset Inc | Synthesis of purine nucleosides |
| US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| AU2009329867B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-01-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| TW201136945A (en) | 2010-03-31 | 2011-11-01 | Pharmasset Inc | Purine nucleoside phosphoramidate |
| HUE026235T2 (en) | 2010-03-31 | 2016-06-28 | Gilead Pharmasset Llc | Crystalline (S) -isopropyl 2 - (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1 (2H) -IL) - 4-Fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-IL) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoate |
| EP2428201A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-14 | Merck Serono S.A. | Oral administration of nucleoside monophosphates |
| TW201242974A (en) | 2010-11-30 | 2012-11-01 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
| CN102949406B (zh) * | 2011-08-31 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种复方艾夫他滨药物组合物及其制备方法和用途 |
| AR089857A1 (es) * | 2012-02-02 | 2014-09-24 | Glaxosmithkline Llc | Comprimido antiacido para refrescar el aliento |
| WO2014078435A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
| CN104069126A (zh) * | 2014-07-02 | 2014-10-01 | 浙江康乐药业股份有限公司 | 一种治疗胃酸过多的药物及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260596A (en) * | 1979-08-13 | 1981-04-07 | Bristol-Myers Company | Edible unit dosage form consisting of outer mannitol shell and inner liquid or gel center and method for manufacturing the same |
| US4339428A (en) * | 1980-08-18 | 1982-07-13 | Bristol-Myers Company | Capsule product containing high dosage of aspirin in powder or granulated form and alkaline tablet or pellet comprising magnesium carbonate, calcium carbonate and a magnesium dry component |
| CA1239349A (en) * | 1983-10-10 | 1988-07-19 | Eberhard F. Gottwald | Pharmaceutical composition containing cimetidine |
| JPS62501712A (ja) * | 1985-08-26 | 1987-07-09 | アメリカ合衆国 | ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤 |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| WO1988000051A1 (en) * | 1986-06-24 | 1988-01-14 | Racz Istvan | Proceeding for the production of pharmaceutical preparations of high gastric acid binding capacity, of retarded effect and of increased bioavailability |
| WO1988002629A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | American Health Products Corporation | 2',3'-didesoxyadenosine composition |
| US4935243A (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
| US5026687A (en) * | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
-
1992
- 1992-07-15 NZ NZ243567A patent/NZ243567A/en unknown
- 1992-07-15 HU HU9202318A patent/HU9202318D0/hu unknown
- 1992-07-16 NO NO922807A patent/NO300198B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 JP JP4231248A patent/JP3038456B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-16 TW TW081105639A patent/TW211521B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 IL IL10251992A patent/IL102519A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 PL PL29532992A patent/PL295329A1/xx unknown
- 1992-07-20 AT AT92112371T patent/ATE163855T1/de active
- 1992-07-20 EP EP92112371A patent/EP0524579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 CA CA002074215A patent/CA2074215C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-20 FI FI923308A patent/FI105153B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 ES ES92112371T patent/ES2113389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 DE DE69224684T patent/DE69224684T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 DK DK92112371.7T patent/DK0524579T3/da active
- 1992-07-20 AU AU20396/92A patent/AU657337B2/en not_active Expired
- 1992-07-21 HU HU9202375A patent/HU220612B1/hu unknown
- 1992-07-21 IE IE236592A patent/IE922365A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 RU SU925052174A patent/RU2089193C1/ru active
- 1992-07-21 CN CN92108657A patent/CN1042299C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 MX MX9204256A patent/MX9204256A/es unknown
- 1992-07-21 KR KR1019920012989A patent/KR960011772B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 ZA ZA925484A patent/ZA925484B/xx unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00275P patent/HU211285A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-02 US US08/942,660 patent/US5880106A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-12 GR GR970402511T patent/GR3026332T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006022115A (ja) * | 1998-05-22 | 2006-01-26 | Bristol Myers Squibb Co | 腸溶性コーティング医薬組成物の製造方法 |
| JP2011057712A (ja) * | 1998-11-04 | 2011-03-24 | Mayne Pharma Plc | アデノシンアナログの経口投与 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3038456B2 (ja) | ジデオキシプリンヌクレオシドの改良された経口投与処方物 | |
| EP0679400B1 (en) | Oral dosage forms of azithromycin avoiding drugfood interaction | |
| JP5335674B2 (ja) | 酢酸カルシウムの液体組成物 | |
| US6132767A (en) | Administering osmotic colonic evacuant containing a picosulfate | |
| US20130189377A1 (en) | Compositions | |
| NZ509803A (en) | Treatment of fibromyalgia with ubiquinone 10 and succinic acid | |
| JP2001501222A (ja) | 液体アレンドロネート製剤 | |
| US6793935B2 (en) | Mineral supplement | |
| Ekenved et al. | In vivo studies on the neutralizing effect of antacids using the Heidelberg capsule | |
| EA042006B1 (ru) | Композиция в качестве добавки кальция | |
| TWI309168B (en) | A solid pharmaceutical composition of proton pump inhibitor | |
| WO2003000299A1 (en) | Laxative preparation | |
| NZ333493A (en) | Method of evacuating a patient's colon by oral administration of an osmotic colonic evacuant in powder form | |
| AU6315799A (en) | Method of administering azithromycin | |
| AU2002312652A1 (en) | Laxative preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080303 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090303 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100303 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110303 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120303 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130303 Year of fee payment: 13 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130303 Year of fee payment: 13 |