HU211285A9 - Oral dosing formulations of dideoxy purine nucleosides - Google Patents
Oral dosing formulations of dideoxy purine nucleosides Download PDFInfo
- Publication number
- HU211285A9 HU211285A9 HU95P/P00275P HU9500275P HU211285A9 HU 211285 A9 HU211285 A9 HU 211285A9 HU 9500275 P HU9500275 P HU 9500275P HU 211285 A9 HU211285 A9 HU 211285A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- approx
- magnesium
- insoluble
- water
- antacid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 59
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 title claims description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 58
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims abstract description 42
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- SEIGJEJVIMIXIU-UHFFFAOYSA-J aluminum;sodium;carbonate;dihydroxide Chemical compound [Na+].O[Al+]O.[O-]C([O-])=O SEIGJEJVIMIXIU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims abstract description 6
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 41
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 37
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 34
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- -1 antacid magnesium compound Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 15
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 13
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 5
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- UOVKYUCEFPSRIJ-UHFFFAOYSA-D hexamagnesium;tetracarbonate;dihydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O UOVKYUCEFPSRIJ-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940031958 magnesium carbonate hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 2
- OUHCLAKJJGMPSW-UHFFFAOYSA-L magnesium;hydrogen carbonate;hydroxide Chemical compound O.[Mg+2].[O-]C([O-])=O OUHCLAKJJGMPSW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 claims 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 32
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 abstract description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940015828 dihydroxyaluminum sodium carbonate Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 32
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 18
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 18
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L O[AlH]O Chemical compound O[AlH]O HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940031395 didanosine chewable tablet Drugs 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 2
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUOFDTDURRKFTE-UHFFFAOYSA-J [K+].O[Al+]O.[O-]C([O-])=O Chemical compound [K+].O[Al+]O.[O-]C([O-])=O TUOFDTDURRKFTE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H aluminium carbonate Inorganic materials [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019541 flavored milk drink Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229940099076 maalox Drugs 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229940039506 mylanta Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/08—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/12—Magnesium silicate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a savra érzékeny dideoxi-purin-nukleozidok, így a 2’,3’-dideoxi-adenozin, 2’,3’-dideoxi-inozin és 2’,3’-dideoxi-guanozin adagolását kényelmes, kellemes ízű orális dózisformában teszik lehetővé. A találmány közelebbről arra vonatkozik, hogy a készítménybe speciális savellenes puffereket építünk be, amelyek különleges előnyöket biztosítanak, így nő a biológiai hozzáférhetőség, csökken a biológiai hozzáférhetőség betegek közötti különbözősége, az adagolás kényelmesebbé válik, csökken a gyomor-bél bántalmak lehetősége, és nő a betegek általi elfogadhatóság mértéke.
Ismeretesek olyan, retrovírusos fertőzések kezelésére alkalmas készítmények, amelyek 2',3'-dideoxiadenozint (ddA-t), 2',3'-dideoxi-inozint (ddl-t) és 2',3'dideoxi-guanozint (ddG-t), valamint ezek trifoszfátjait tartalmazzák. Mitsuya és munkatársai a 4 861 759 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint ezen dideoxi-purin-származékok orális adagolását olyan folyadékok és tabletták formájában oldották meg, amelyek antacid puffereket tartalmaznak annak érdekében, hogy az így kapott készítmény a semleges,
6-8-as pH tartományban legyen. Példaként egy, az oltalmi igényükben is szereplő olyan orális, szondán át adható készítményt mutatnak be, amely 6,8 és 7,2 közötti pH-jú 0,1 N acetát puffért tartalmaz. Lehetőségként a tabletták enterális bevonását is említik.
A 2’,3’-dideoxi-purin-nukleozidok savérzékenysége a szakterületen jól ismert, és ezért az orális adagolásuk jellemző módon üres gyomorba, antacidok bevétele után történhet. Ezen szerek esetében fontos a gyógyhatású anyag savkatalizált hidrolízisének megakadályozása, mivel a hidrolízis melléktermékei már nem rendelkeznek potenciális antivirális hatással. E savérzékeny nukleozidszármazékok savállóságának javítására már alkalmaztak enterális bevonatú készítményeket, állítottak elő puffért tartalmazó készítményeket, és közvetlenül a gyógyszer bevétele előtt semlegesítették a gyomor-bél traktust a kereskedelemben kapható MaaloxR vagy MylantaR márkanevű antacidokkal. McGowan és munkatársainak a „Reviews of Infectious Diseases” [Vol. 12, Supp. 5, 5513— 521 (1990)] folyóiratban közölt vizsgálatai arra utalnak, hogy a ddl esetében az a legjobb, orális adagolásra alkalmas készítmény, amely a különböző hatóanyagdózisokat állandó mennyiségű citrát-foszfát pufferrel együtt, porkeverék formájában tartalmazza. Ez a száraz keverék fóliába van zárva, és az így kapott tasak („CP sachet”) tartalmát folyadékkal kell keverni és hígítani orális bevétel előtt.
Az enterális bevonatú tabletták nem voltak ígéretesek. Az enterális bevonatok hajlamosak a nukleozid hatóanyag biológiai hozzáférhetőségének csökkentésére és a plazmaszint csúcsának visszaszorítására. Márpedig a hatóanyag magas plazmaszintje a klinikai antivirális hatás szempontjából fontos követelmény. Az enterális bevonatú készítmények különösen érzékenyek a „táplálék hatás”-sal szemben is, ami a biológiai hozzáférhetőséget még tovább csökkenti.
A citrát-foszfát puffért tartalmazó ddl készítményeket, amelyek lehetővé teszik az orális adagolást, a klinikai gyakorlatban a hosszan tartó terápiához előnyben részesítették a hatóanyag korábban létező, liofilizált dózisformájával szemben, amelyet szintén fel kellett oldani az intravénás adagolást megelőzően. Ezek a feloldandó orális porkészítmények különböző ddl mennyiséget tartalmaznak ugyanolyan (napi kb. 10 g) pufferező komponens mellett, függetlenül a végső dóziserősségtől. Tehát az összes, eltérő hatóanyagtartalmú készítménynek azonos a semlegesítési kapacitása. Azonban a portásak tartalmának nagy a térfogata (kb. 20 g/dózis) és bevétele bizonyos betegeknek kényelmetlenséget jelent. A feloldás mindig a bevételt megelőzően történik, és eredményeként (a 20 g oldandó anyagnak köszönhetően) nagy térfogatú oldat keletkezik, amit el kell fogyasztani. Ez a sós oldat hasmenést válthat ki, és a napi kb. 10 g oldható antacid puffer szükségszerű bevétele szisztémás alkalózist okozhat, ha a készítményt hosszú időn át, például HÍV fertőzések kezelésére alkalmazzák.
A közelmúltban számoltak be Hartman és munkatársai a hozzáférhető orális ddl készítmények összehasonlító vizsgálatáról („Pharmacokinetics of 2’,3’-dideoxy-inosine in patients with severe humán immunodeficiency infection. II. The effects of different órai formulations and the presence of other medications”, Clin. Pharmacol. Ther. 1991; 50:278-85). A puffért tartalmazó készítmények legmagasabb biológiai hozzáférhetőségét < 40%-nak találták, és arra a következtetésre jutottak, hogy „az optimális készítményt még meg kell találni”. A jelenlegi készítmények közül a „CP sachet”, a tasakban kiszerelt, citrát-foszfát puffért tartalmazó por mutatkozott a legjobb orális készítménynek, noha alkalmazása néhány beteg esetében hasmenést és/vagy hipokalémiát okozott.
A jelen találmány egyik célja ezen savérzékeny nukleozid-származékokat tartalmazó olyan javított gyógyászati készítmények rendelkezésre bocsátása volt, amelyek csökkentett tömegű dóziskészítmények kényelmes orális adagolását teszik lehetővé például tabletták formájában, és ezen tabletták rághatók és lenyelhetők, vagy bevétel előtt folyadékban könnyen diszpergálhatók. Az ilyen készítmények csökkentett tömegű port tartalmazó tasakos dózisformában is elkészíthetők.
A találmány másik célja kiválasztott antacid pufferek olyan formában való kombinálása, hogy a hasmenés és/vagy az elektrolit és pH eltolódások minimálisra csökkenjenek.
A találmány egy további célja kellemes ízű készítmény előállítása, amelyet a betegek elfogadnak és jól viselnek. Ezen célok akkor valósulnak meg, ha egy csökkentett tömegű formában ugyanolyan mennyiségű biológiailag hozzáférhető hatóanyagot tudunk rendelkezésre bocsátani, mint amilyen mennyiségűt a nagy térfogatú száraz porkeverék tartalmaz a citrát-foszfát pufferes tasakos készítményekben. Meglepő módon azt találtuk, hogy a javított pufferrendszerek, amelyek bizonyos vízben nem oldódó alumínium- vagy kalcium2
HU 211 285 A9 karbonátokból állnak, és vízben nem oldódó magnézium antacidokkal vannak kombinálva, körülbelül 2025%-kal növelik a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét. A javított hatóanyagpuffer készítmény komponenseként használható kompatíbilis édesítő- és ízesítőszerek kifejlesztése is hozzájárult a jelen találmány céljainak megvalósításához.
A találmány összefoglalása
Olyan javított gyógyászati készítményeket fedeztünk fel, amelyek a savérzékeny dideoxi-purin-nukleozid származékoknak tasakokban kiszerelt csökkentett tömegű por, és előnyösen kellemes ízű rágótabletták formájában való orális adagolását teszik lehetővé. Ezek a tabletták folyadékokban könnyen diszpergálhatók, így a bevételük más módon is lehetővé válik. A sikeres tablettakészítés a kompatíbilis, vízben nem oldódó antacid pufferrendszerek kiválasztásának és kifejlesztésének eredménye, amely pufferrendszerek az édesítő- és ízesítőszerekkel és más, adott esetben jelenlevő segédanyagokkal kombinálva a hatóanyagnak a korábbi készítményekhez képest nagyobb biológiai hozzáférhetőségét biztosítják, és ezáltal lehetővé teszik a kényelmesebb és elfogadhatóan redukált tömegű port tartalmazó tasakok vagy rágó/diszpergálható tabletták alakjában való formálást.
A találmány részletes leírása
A jelen találmány savérzékeny dideoxi-purin-nukleozid származékok, például ddA, ddl és ddG javított orális dóziskészítményeire vonatkozik. A készítmény javítása abban áll, hogy a hatóanyagot egy csökkentett tömegű pufferkészítménybe építjük be, amely kellemes ízű tablettákká formázható, és ezen tabletták rághatók vagy lenyelhetők vagy bevétel előtt megfelelő nemsavas folyadékokban könnyen diszpergálhatók. A csökkentett tömegű port tasakban tartalmazó készítmények szintén a találmány körébe tartoznak.
Ahhoz, hogy ezeket a savérzékeny hatóanyagokat elfogadható méretű, kényelmes rágó/diszpergálható tablettákká formáljuk, olyan gyógyászati készítmény volt szükséges, amely a hatóanyag megfelelő biológiai hozzáférhetőségét biztosítja egy kellemes ízű, de nem nagy térfogatú formában. Azt találtuk, hogy bizonyos vízben nem oldódó antacid pufferek kombinációja olyan pufferrendszert eredményez, amely a korábbi orális készítményekkel szemben ténylegesen megnöveli a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét, ugyanakkor csökkenti a hatóanyagszintnek az egyes emberek közötti eltérését. Emellett az antacid pufferrendszerek új kombinációja javítja az ízt és csökkenti a hasmenés vagy székrekedés lehetőségét, amely sok antacid szer krónikus adagolásakor általában fenn áll.
A vízben nem oldódó pufferek, amelyeket antacid szerként a jelen találmány szerinti pufferrendszerben használhatunk, többek között olyan antacidok, amelyek csekély mértékben vízoldhatók, valamint olyanok, amelyek vízben teljesen oldhatatlanok. A jelen találmány szerinti pufferrendszerek általában vízben nem oldódó antacid magnéziumvegyületek és dihidroxi-alumínium-alkálifém-karbonátok vagy kalcium-karbonát keverékei. Az előnyös keverékek kb. egy rész vízben nem oldódó antacid magnéziumvegyületet és kb. 2-4 rész dihidroxi-alumínium-alkálifém-karbonátot vagy kb. 1,5-3 rész kalcium-karbonátot tartalmaznak, melyek közül az utóbbi az előnyösebb.
A vízben nem oldódó antacid magnéziumvegyület lehet magnézium-karbonát, magnézium-karbonát-hidroxid, magnézium-hidroxid, magnézium-oxid, magnézium-foszfát (hárombázisú) és magnézium-triszilikát; vagy ezek kombinációjával kialakított magnézium antacid komponens. Előnyös a magnézium-oxid és magnézium-hidroxid, a magnézium-hidroxid a legelőnyösebb. A dihidroxi-alumínium-alkálifém-karbonátok meghatározás főként dihidroxi-alumínium-kálium-karbonátra és dihidroxi-alumínium-nátrium-karbonátra utal, ezek közül az utóbbi az előnyös.
A találmány szerinti készítmények némelyikéhez vízoldható antacid puffért, így foszfát- vagy citrátsót, például nátrium-citrátot is adhatunk. Ezeket az oldható antacid puffereket kisebb mennyiségben alkalmazzuk, általában a puffer teljes mennyiségének kevesebb, mint egynegyedét alkotják. Az oldhatatlan alumínium és kalcium antacid pufferek, így a dihidroxi-alumínium-alkálifémkarbonát, valamint kalcium-karbonát és a nem oldódó magnézium antacid pufferek arányának intervalluma egyensúlyba kívánja hozni a magnézium komponens hasmenést elősegítő hatását és az alumínium és kalcium székrekedést okozó hatását. Emellett a jelen kombinációk kiváló sav-semlegesítő tulajdonsággal bírnak, ami azért nagyon fontos, mert a csökkentett tömegű készítményekben, a tömeggel kapcsolatos megszorítások miatt, a használható puffer mennyisége is korlátozott. A javított összetételű antacid pufferrendszer egy másik jellegzetessége, hogy az adagolást követően milyen lesz a gyomor savassága. A dideoxi-purin-nukleozidok esetében kb. az 5-ös pH az a határ, ami alatt a hatóanyag gyors savkatalizált hidrolízist szenved. Olyan pufferrendszer lenne kívánatos, amely a gyomor pH-ját legalább egy fél órán át, de előnyösen kb. egy órán át 5 fölött tartaná. Az is kívánatos lehet, ezen új pufferrendszerek esetében is, hogy a gyomor pH-ja ne emelkedjen sokkal 5 fölé, hogy korlátozzuk a fiziológiás pH eltolódás (alkalózis) kialakulását a gyomor-bél traktusban. A jelen találmány szerinti kombinációs antacid pufferrendszert egy savsemlegesítési sebességre vonatkozó vizsgálat eredményei alapján választottuk ki, a vizsgálatot a későbbiekben részletesebben ismertetjük.
Az új kombinációs pufferrendszer kiválasztott oldhatatlan alumínium és/vagy kalcium-karbonát vegyületeinek egyedülálló szinergetikus jellemzőit úgy mutatjuk be, hogy összehasonlítjuk az eredményeket, amelyeket az alumínium-hidroxidnak, egy elterjedten használt antacidnak az új pufferkombináció kiválasztott alumínium/kalcium kompensével való helyettesítésekor kapunk. Az alumínium-hidroxidot tartalmazó pufferrendszer rosszabb volt, mint a jelen találmány szerinti pufferrendszer, mivel in vitro gyomor kiválasztási vizsgálatokban savasabb pH-t eredményezett, még akkor is, ha további alumínium-hidroxid szuszpenziót
HU 211 285 A9 adagoltunk. Ezzel szemben, a dihidroxi-alumíniumnátrium-karbonát az oldhatatlan magnéziumvegyülettel tartósan biztosította a kívánt tartományú (pH 5 fölötti) pH-értéket az in vitro gyomor kiválasztási rendszerben, jelezve ezzel hatékonyabb savsemlegesítési képességét.
Végül, az új, javított kombinációs pufferrendszer szerepe a javított ízben is megmutatkozik. Ezen új gyógyászati készítményekhez kiválasztott oldhatatlan antacid pufferek kiváló savsemlegesítési képességet és ugyanakkor olyan organoleptikus tulajdonságokat biztosítanak, amelyek a minimálisra csökkentik a kellemes ízhez szükséges édesítő- és ízesítőanyagok menynyiségét.
A korábbi, tasakba csomagolt, citrát-foszfát puffért tartalmazó száraz porkészítményekhez hasonlóan, a vízben nem oldódó pufferek mennyisége a jelen gyógyászati készítményekben is állandó, függetlenül a hatóanyagok dózisaitól. Az új készítmények javított pufferrendszerei a korábbi klinikai készítményekkel naponta beveendő antacid összes mennyiségét (kb. 10 got) kb. napi 3-8 g-ra csökkentik a redukált tömegű készítmények, portasakok vagy rágó/diszpergálható tabletták segítségével, az ajánlott dózisszinten. A hatóanyag megnövekedett biológiai hozzáférhetősége következtében kevesebb hatóanyag szükséges a korábbi, citrát-foszfát puffért tartalmazó tasakos por dózisformával ekvivalens hatás eléréséhez. A klinikai kezelés során a javított, ddl-t tartalmazó gyógyászati készítményből két tablettát lehet adni egy tasakos por dózis helyett, mint az az 1. táblázatban látható.
1. Táblázat
A ddl-t tartalmazó rágó/diszpergálható tabletták és a citrát/foszfát puffért tartalmazó tasakos porkészítmények megfelelő dózisai
Két 150 mg-os ddl tabletta (300 mg) ekvivalens egy 375 mg-os tasakos porkészítménnyel.
Két 100 mg-os ddl tabletta (200 mg) ekvivalens egy 250 mg-os tasakos porkészítménnyel.
Két 50 mg-os ddl tabletta (100 mg) ekvivalens egy 167 mg-os tasakos porkészítménnyel.
Három 25 mg-os ddl tabletta (75 mg) ekvivalens egy 100 mg-os tasakos porkészítménnyel.
Az 1. táblázat szerint a ddl dózisa kb. 20-25%-kal csökkenthető, ha az új rágó/diszpergálható tabletta készítményeket alkalmazzuk az ismert citrát-foszfát puffért tartalmazó tasakos por forma helyett.
A jelen találmány szerinti javított gyógyászati készítményekben kb. 5-150 mg 2’,3’-dideoxi-purin-nukleozid származék, így ddA, ddl vagy ddG van tablettánként és 10-300 mg tasakonként. Ezek a készítmények megfelelő, vízben nem oldódó antacid magnéziumvegyület és dihidroxi-alumínium-alkálifém-karbonát vagy kalcium-karbonát kombinációjából álló antacid puffért is tartalmaznak, úgy hogy két tabletta vagy egy csökkentett tömegű tasakos porkészítmény bevételével megfelelő antacid kapacitás érhető el. Kívánt édesítőszer, ízesítőanyag és tablettázáshoz szükséges segédanyagok, valamint vízben oldódó antacid puffer is beépíthető a tablettába. A kevert, vízben nem oldódó antacid puffenendszert, valamint a többi, ezen új dideoxi-nukleozidokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállításánál szóba jöhető komponenst részletesebben a későbbiekben, a speciális kiviteli példákban ismertetjük.
A jelen találmány egy másik jellegzetessége az orális tabletta készítmény ízével kapcsolatos. A jelen találmányban való alkalmazásra kiválasztott, vízben nem oldódó antacid pufferek ízbeli jellemzői olyanok, hogy a jelen gyógyászati készítményben megkönnyítik a kellemes tablettaíz elérését azáltal, hogy csökkentik magának a pufferrendszer ízének maszkírozásához szükséges anyagok mennyiségét. Édesítő komponensként az aszpartámot választottuk, amelyhez kívánt esetben szacharóz vagy szorbit adható az íz fokozására, a készítményhez választott speciális antacidvegyületektől függően. Általában, ha antacid pufferként kalcium-karbonátot használunk, szacharózt kis mennyiségben vagy egyáltalán nem alkalmazunk. Ha a dihidroxialumínium-nátrium-karbonát komponense a puffemek, kb. 2-5 rész szacharóz mennyiség előnyös egy aszpartám részre vonatkoztatva.
Az ízesítőszereket is különféleképpen választhatjuk meg a jelenlevő antacidvegyület figyelembevételével, ízlelési vizsgálatokat végeztünk, hogy a legjobb ízű készítményt megtaláljuk. A gaultéria, narancs és mandarin-narancs ízesítés előnyös.
Más gyógyszerészeti adalékanyagokat is alkalmazhatunk. Noha a rágótablettákhoz szétesést elősegítő anyag nem szükséges, egyet azért tartalmazhatnak a gyors szétesés biztosítására, ha diszperzió formájában kívánják adagolni, valamint gyors savsemlegesítés elérésére, az orális beadást követően. Kereskedelemben kapható szétesést elősegítő szerek, így például a Polyplasdone XL és Explotab alkalmazhatók. A jelen találmány szerinti készítmények kívánt esetben síkosítóanyagokat, például szilícium-dioxidot és kenőanyagokat, így magnézium-sztearátot is tartalmazhatnak. Ezen és más gyógyszerészeti segédanyagok alkalmazása a szakterületen jól ismert. A formálási eljárás és tablettázási művelet szintén standard gyakorlatnak tekinthető a gyógyszerészet területén.
Klinikai alkalmazás esetén a kezelő vagy receptet felíró gyakorló orvos által megfelelőnek ítélt mennyiségű hatóanyagot tartalmazó két rágó/diszpergálható tablettát kell alaposan elrágni egyszerre vagy gyorsan egymás után. Ezt követően a tablettákat kb. 120 ml nemsavas folyadékkal, például vízzel leöblíthetjük. Más esetben a két tablettát legalább 28,5 ml vízben alaposan diszpergáljuk, és a diszperziót orálisan bevesszük. Az íz javítására és/vagy az íz megváltoztatására a vizes diszperzió térfogatát tejjel, ízesített tejjel vagy gyümölcslével megkétszerezhetjük vagy megháromszorozhatjuk. Ezeket a kevert diszperziókat a bevétel előtt szobahőmérsékleten egy óra hosszáig is eltarthatjuk.
A tablettákat vagy a diszperziót előnyösen üres gyomorra vesszük be naponta két alkalommal. Ez azt jelenti, hogy étkezés előtt legalább 30 perccel vagy
HU 211 285 A9 étkezés után legalább 2 órával. Ez az adagolási rendszer csak útmutatóként szolgál a klinikai alkalmazás számára, mivel az orvosi gyakorlat egyénektől függ, és a gyakorló orvos az egyes betegek kezelésekor ettől az általános útmutatástól eltérhet. Hasonlóképpen, a beadandó hatóanyag mennyisége is attól függ, hogy az orvos mennyit tart megfelelőnek a kezelt beteg esetében, figyelembe véve a betegség súlyosságát, a beteg korát és állapotát és más mértékadó orvosi tényezőt.
Összefoglalva, a savérzékeny dideoxi-purinnukleozidok orális adagolására kifejlesztett javított gyógyászati készítmények a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségét nem várt módon javítják, csökkentik a dózisszint betegenként! változékonyságát és javítják a készítmény ízét a korábbi készítményekhez viszonyítva. Ezek a jellemzők lehetővé teszik csökkentett tömegű port tartalmazó tasakok és rágó/diszpergálható tabletták formálását, amelyek a betegek számára kényelmet jelentenek és kedvezőek. Úgy érezzük, hogy a betegek nagyobb kényelme, ami az orális tabletták alkalmazásával jár, jótékony hatással van arra, hogy a betegek gyógyszerszedési rendjüket betartsák. Azon betegek számára, akiknek a rágással vagy nyeléssel problémájuk van, a tabletták diszpergálhatósága egy további előnyt jelent.
A következő példák részletesen ismertetik a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények és formált alakok vizsgálati módszereit, előállítási eljárásait és alkalmazását. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a módszereket, anyagokat és mennyiségeket illetően számos módosításra van lehetőség anélkül, hogy a találmány céljától és szándékától eltérnénk. A leírás és a következő példák alapján úgy hisszük, hogy a szakember a legteljesebb mértékben képes a találmány alkalmazására.
1. példa
A savsemlegesítés sebességének vizsgálati módszere
Ezt a módszert annak érdekében fejlesztettük ki, hogy meghatározzuk a sav semlegesítésének sebességét és időtartamát, és méijük a készítmények hatékonyságát a kívánt pH fenntartását illetően. Ezt a vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvében II. számmal jelölt (USP, apparátus II), az oldódás tanulmányozására alkalmas készülékben (lapátos módszer) végezzük. Az oldat készítésére szolgáló edénybe 750 ml tisztított vizet (USP) mérünk, és a hőmérsékletet 37+1 ’C-ra állítjuk be. Ebbe a vízbe egy kalibrált pH-mérőt merítünk, ezután 4,0 ml 1,0 N sósavat adunk a vízhez, és a lapátos keverőt 100 fordulat/perc sebességgel elindítjuk. Az edény tartalmát hagyjuk keveredni legalább 2 percig a vizsgálati minta hozzáadása előtt. A vizsgálati mintákat úgy készítjük, hogy a vizsgálandó mintát megfeleld mennyiségű vízben oldjuk vagy diszpergáljuk. Egy Harvard nyomó-szívó szivattyúhoz (model 940) egy 30 ml-es fecskendőt kapcsolunk, amelyet 0,8214 N sósavval töltünk meg. A dugattyú sebességét úgy állítjuk be, hogy óránként 28 ml oldatot (23 mekvivalens/óra) adagoljon. A vizsgálati mintát az oldásra szolgáló lombikba öntjük, és a
Harvard szivattyút azonnal elindítjuk. A minta oldatát tartalmazó edényt tisztított (USP) vízzel átöblítjük, és a térfogatot 972 ml-re egészítjük ki. A közeg pH-értékét egy órás időtartam alatt a kiválasztott időközökben feljegyezzük.
Anyagösszetételek és készítmények
A következő gyógyászati anyagösszetételekben és készítményekben a savérzékeny nukleozidok képviselőjeként ddl-t (generikus nevén Didanozint) alkalmazunk. Ezt azért tesszük, mert a ddl AIDS betegek kezelésére használhatónak bizonyult. Az anyagösszetételekben és készítményekben a ddl a többi savérzékeny nukleozid hatóanyaggal, például a ddA-val és ddG-vel könnyen helyettesíthető.
A porkeverék alakú gyógyászati készítmények didanozint és egy puffertendszert tartalmaznak, amely oldhatatlan magnézium antacid vegyületből, például magnézium-hidroxidból és vagy kalcium-karbonátból vagy egy oldhatatlan alumínium antacid vegyületből, például dihidroxi-alumínium-nátrium-karbonátból áll. Édesítőanyagok, ízesítőanyagok és más kívánatos segédanyagok is használhatók a porkeverékekben, és valamely vízoldható antacid, például nátrium-citrát is lehet a készítmény komponense. Ezeket a gyógyászati készítményeket aztán orális dózisformákká, például orális por szuszpenzióvá vagy rágó/diszpergálható tablettákká dolgozzuk fel.
2. példa
Orális szuszpenzió dózisforma (csökkentett tömegű port tartalmazó tasakos készítmény)
Egy orális szuszpenzió dózisformához egy előnyös didanozin porkészítményt a következőképpen állítunk elő.
A következő komponenseket mérjük ki:
| didanozin | 7,6 kg |
| magnézium-hidroxid | 14,0 kg |
| dihidroxi-alumínium-nátri- um-karbonát | 42,0 kg |
| nátrium-citrát-dihidrát | 12,0 kg |
| szacharóz, por | 43,0 kg |
| narancs aroma | 1.2 kg |
Az összes komponenst egy inga-típusú V-keverőbe visszük és aztán 15 percig keverjük. A keveréket ezután egy kalapácsos Fitzmill malmon engedjük keresztül 00-s tányér, közepes kamrasebesség és közepes táplálási sebesség alkalmazása mellett. Az őrölt anyagot 20 percig ismét az inga-típusú V-keverőben keverjük. Ezt a nagy térfogatú keveréket aztán hatóanyagtartalom és a hatóanyag egyenletes eloszlása szempontjából vizsgáljuk (talált: 378 mg didanozin/6,0 g por és 10 mintára 0,9%-is RSD-érték, 369,8 mg és 383 mg/6,0 g tömeg közötti tartománnyal), majd Bartelt portöltőgép és forrasztógép (model IMG-9) segítségével egységdózis fóliacsomagokba töltjük és lezárjuk. Ezek a fóliacsomagok 6,0 g didanozin orális
HU 211 285 A9 szuszpenzió port tartalmaznak, amelynek összetétele (a kívánt hatóanyagdózistól függően) a következő.
| Komponens | Tömeg |
| didanozin | 0,020 g-0,375 g |
| magnézium-hidroxid | 0,700 g |
| dihidroxi-alumínium-nátri- um-karbonát | 2,100g |
| nátrium-citrát-dihidrát | 0,600 g |
| szacharóz, por | q. s. |
| narancs aroma | 0,060 g |
| nettó tömeg | 6,000 g* |
* A technika állásához tartozó citrát-foszfát puffért tartalmazó tasakos készítményben 20 g porkeverék van.
3. példa
Rágó/diszpergálható orális tabletta
Egy előnyös didanozint tartalmazó rágó/diszpergálható tabletta készítményt a következőképpen állítunk elő. A következő komponenseket mérjük ki:
| didanozin | 2,083 kg |
| magnézium-hidroxid | 7,500 kg |
| dihidroxi-alumínium-nátri- um-karbonát | 22,500 kg |
| nátrium-citrát-dihidrát | 5,000 kg |
| aszpartám | 0,667 kg |
| polyplasdone XL10 | 1,250 kg |
| porított szacharóz | 2,667 kg |
| mikrokristályos cellulóz pH 101 | 6,500 kg |
| szilícium-dioxid | 0,625 kg |
| természetes gaultéria aroma | 0,375 kg |
| magnézium-sztearát (a préseléshez) | 0,625 kg |
Az összes komponenst egy inga-típusú V-keverőbe helyezzük, és 10 percig keverjük. A keveréket előreálló késő Fitzmill malmon engedjük át IB jelű tányért, közepes kamrasebességet és közepes adagolási sebességet alkalmazva. Az őrölt anyagot 10 percig ismét az inga-típusú V-keverőben keverjük. A keveréket 12 helyes Colton D3 típusú tablettaprésen szárazon granuláljuk. A granulátumot előreálló késű Fitzmill malmon engedjük át 4-s számú tányért, lassú kamrasebességet és közepes adagolási sebességet alkalmazva. Az őrölt granulátumot aztán oszcillátoron, 16 mesh száltávolságú drótszitán engedjük keresztül. A kapott granulátumot inga-típusú V-keverőbe visszük, és számított mennyiségű, 0,0125 g/2,9875 g granulatömeg magnézium-sztearátot adunk hozzá, majd 7 percig keverjük. Ezt a keveréket aztán megvizsgáljuk a hatóanyag-tartalom és a hatóanyag egyenletes eloszlása szempontjából (talált: 126 mg didanozin/3,0 g granulatömeg, és 1,0%
RSD 10 mintára, 124 mg-128 mg/3,0 g granulatömeg tartománnyal). A granulátumot 12 helyes, D3 típusú forgó tablettázó gép segítségével 7/8-es kerek, lapos, ferdeszélű nyomófejjel tablettákká préseljük. A tabletták 16-24 Strong Cobb egységnek megfelelő keménységűek, és 3,0 g tömegűek.
Ezek a tabletták a következő összetételűek lehetnek (a kívánt hatóanyagmennyiségtől függően).
| Komponens | Tömeg |
| didanozin | 0,010-0,150 g |
| magnézium-hidroxid | 0,4500 g |
| dihidroxi-alumínium-nátrium-kar- bonát | 1,3500 g |
| nátrium-citrát-dihidrát | 0,3000 g |
| aszpartám | 0,0400 g* |
| poliplazdon XL10 | 0,0750 g |
| porított szacharóz | 0,1600g |
| mikrokristályos cellulóz pH 101 | q.s. |
| szilícium-dioxid | 0,0375 g |
| természetes gaultéria aroma | 0,0225 g |
| magnézium-sztearát (tömörítéshez) | 0,0375 g |
| magnézium-sztearát (tablettázáshoz) | 0,0125 g |
| tiszta tömeg | 3,00 g |
* 0,060 g aszpartámot használunk 150 mg didanozint tartalmazó tablettához
4. példa
Nátriummentes rágó/diszpergálható orális tabletta 1.
A nátriummentes, didanozint tartalmazó rágó/diszpergálható tablettakészítmény egy előnyös alakját a következőképpen állítjuk elő.
| didanozin | 0,300 kg |
| kalcium-karbonát | 1,100 kg |
| magnézium-hidroxid | 0,500 kg |
| aszpartám | 0,120 kg |
| poliplazdon XL10 | 0,150 kg |
| szilícium-dioxid | 0,040 kg |
| mikrokristályos cellulóz | 1,460 kg |
| természetes narancs aroma | 0,100 kg |
| magnézium-sztearát (granuláláshoz) | 0,020 kg |
| magnézium-sztearát (tablettázáshoz) | 0,010 kg |
Minden komponenst egy inga-típusú V-keverőbe helyezünk és 10 percig keverjük. A keveréket aztán egy előreálló késű Fitzmill malomban 1. számú tányér, közepes kamrasebesség és közepes töltősebesség alkalmazása mellett megőröljük. Az őrölt anyagot 10 percig
HU 211 285 A9
4. példában leírt eljárás megfelelő módosításával állíthatjuk elő, amelynek összetétele a következő.
ismét az inga-típusú V-keverőben keveqük. A keveréket egy egy nyomófejű F-présben szárazon granuláljuk. A granulátumot előreálló késű Fitzmill malomban 4. számú tányér, lassú kamrasebesség és közepes töltési sebesség alkalmazása mellett megőröljük. Az őrölt anyagot egy oszcillátoron, az abban levő 16 mesh száltávolságú drótszitán engedjük át. A kapott granulátumot egy inga-típusú V-keverőbe helyezzük, számított mennyiségű, azaz 0,01 g/1,89 g granulatömeg magnézium-sztearátot hozzámérünk és 10 percig keverjük. A keveréket aztán egynyomófejes F-présben tablettákká préseljük 3/4-es kerek, lapos, ferdeélű nyomófejet használva. A tabletták 18 és 21 közötti keménységűek és 1,9 g tömegűek.
A tablettakészítmény például a következő összetételű lehet.
| Komponens | Tömeg (g)/tabletta |
| didanozin | 0,005-0,150 |
| kalcium-karbonát (tiszta) | 0,550 |
| magnézium-hidroxid | 0,250 |
| aszpartám | 0,020-0,060* |
| poliplazdon XL10 | 0,075 |
| szilícium-dioxid | 0,020 |
| mikrokristályos cellulóz | q. s. (0,730) |
| természetes narancs aroma | 0,050 |
| magnézium-sztearát (granuláláshoz) | 0,010 |
| magnézium-sztearát (tablettázáshoz) | 0,005 |
| összes tablettatömeg | 1,900 |
* Az aszpartam mennyisége a didanozintartalomtól függően változik és közepes hatóanyag-tartalmú készítmények ennek csak arányos részét tartalmazzák.
5. példa
Nátriummentes rágá/diszpergálható orális tabletta 2.
A nátriummentes, didanozint tartalmazó rágó/diszpergálható tablettakészítmény egy előnyösebb alakját a
| Komponens | Tömeg (g)/tabletta |
| didanozin | 0,005-0,150 |
| kalcium-karbonát (tiszta) | 0,550 |
| magnézium-hidroxid | 0,250 |
| aszpartám | 0,020-0,070* |
| poliplazdon XL10 | 0,100 |
| szorbit | 0,300 |
| mikrokristályos cellulóz | q. s. (0,600) |
| mandarin-narancs aroma | 0,050 |
| magnézium-sztearát (granuláláshoz) | 0,015 |
| magnézium-sztearát (tablettázáshoz) | 0,015 |
| teljes tablettatömeg | 2,10 |
* Az aszpartám mennyisége a didanozintartalomtól függően változik.
6. példa
375 mg dózisú oldat, rágá/diszpergálható tabletta és szuszpenzió formájában adagolt didanozin biológiai hozzáférhetőségének összehasonlító vizsgálata
A didanozinnak a két új készítményből, a rágótablettából és szuszpenzióból való biológiai hozzáférhetőségét a citrát-foszfát puffer oldathoz viszonyítva 18 férfi esetében tanulmányoztuk, akik a humán immunhiány vírusra (HÍV) szeropozitívak voltak. A vizsgálatot mind a három klinikán hat férfival végeztük egy nyitott véletlenszerű háromutas kereszt modellt követve. Mindegyik férfi egyetlen 375 mg-os didanozin dózist kapott orálisan, egy éjszakai koplalás után. Minden kísérlet közé egy 7 napos kimosási periódust iktattunk. Vérminta sorozatot vettünk és 12 órán át az összes vizeletet összegyűjtöttük, és hitelesített HPLC módszerrel meghatároztuk a változatlan didanozin mennyiségét. A farmakokinetikai paramétereket számítással határoztuk meg, átlagértékeiket az alábbiakban soroljuk fel:
| CMAX | TMAX* | MRT (INF) | T-FÉL | AUC (INF) | CLR | %UR | |
| Készítmény | ng/ml | óra | óra | óra | óra ng/ml | ml/perc | |
| C/P puffer | 1901 | 0,68 | 1,77 | 1,36 | 2851 | 507 | 21,9 |
| Rágótabletta | 2364 | 0,50 | 1,86 | 1,37 | 3315 | 455 | 23,0 |
| Szuszpenzió | 2651 | 0,50 | 1,80 | 1,39 | 3574 | 477 | 26,4 |
* - az átlagot közölték.
CMAX - a hatóanyag legnagyobb megfigyelt plazmakoncentrációja.
TMAX - a CMAX eléréséig eltelt idő.
T-FÉL - a hatóanyag eliminációjának félideje.
AUC (INF) - a hatóanyag-koncentráció - időgörbe alatti terület a végtelenre extrapolálva. MRT (INF) - az átlagos tartózkodási idő a testben, a végtelenre extrapolálva.
CLR - a hatóanyag vesén át való kiürülése.
UR - a vizeletből visszanyert összes anyag.
HU 211 285 A9
Ezen készítmények abszorpciós és eliminációs sebessége lényegében azonos volt a TMAX, MRT (INF) és T-FEL értékeket figyelembe véve. A didanozin farmakokinetikai jellemzői változatlanok maradtak, tekintet nélkül a készítményekben levő különbségekre. A 5 rágótablettának a citrát-foszfát puffért tartalmazó készítményre vonatkoztatott biológiai hozzáférhetősége 90%-os megbízhatósági határral becsülve 124% (106— 135%) volt a CMX érték és 116% (108-125%) az AUC (INF) érték alapján. A szuszpenziónak a citrát-foszfát puffért tartalmazó készítményre vonatkoztatott biológiai hozzáférhetősége 90%-os megbízhatósági határral becsülve 139% (121-154%) volt a CMAX és 125% (117 = 134%) az AUC (INF) érték figyelembevételével. A 90%-os megbízhatósági intervallummal való megközelítés alapján a két készítmény biológiailag jobban hozzáférhető, mint a citrát-foszfát puffért tartalmazó összehasonlító készítmény.
7. példa
A didanozin (2’,3'-dideoxi-inozin, ddl) biológiai hozzáférhetőségének összehasonlító vizsgálata oldalban és rágótabletta formájában való adagolás után
A didanozint tartalmazó rágótabletta készítménynek a citrát-foszfát puffért tartalmazó tasakos porkészítményhez viszonyított biológiai hozzáférhetőségét 24 immunhiány vírusra szeropozitív férfi betegben vizsgáltuk. Véletlenszerű keresztutas vizsgálati modellt használtunk, éheztetés után egyetlen 375 mg-os didanozin dózist citrát-foszfát puffért tartalmazó tasakos porkészítmény alakjában vagy 300 mg didanozint tartalmazó rágótablettát (két 150 mg-os tabletta formájában) adtunk be. A másik kezelést egy héttel később végeztük. Vérmintasorozatot vettünk és minden dózis után gyűjtöttük az összes vizeletet 12 órán át. A plazma és vizeletmintákban a didenozin mennyiségét hitelesített HPLC/UV módszerrel mértük. A koncentráció adatokból számítással határoztuk meg a farmakokinetikai paramétereket. A meghatározó paraméterek átlagértékeit (SD) az alábbiakban foglaljuk össze:
| Készítmény | CMAX | TMAX* | MRT (INF) | T-FÉL | AUC (INF) | CLR | %UR |
| N = 23 | ng/ml | óra | óra | óra | óra ng/ml | ml/perc | |
| Citrát/foszfát | 1595 | 0,75 | 2,35 | 1,76 | 2953 | 469 | 78,4 |
| (584) | (0,79) | (0,82) | (838) | (160) | (26,7) | ||
| Rágó-tabletta | 1628 | 0,50 | 2,18 | 1,73 | 2571 | 433 | 64,2 |
| (548) | (0,59) | (1,03) | (773) | (169) | (25,4) |
* Középértéket közöltek.
Semmilyen paraméterre vonatkozóan nem figyeltünk meg statisztikusan szignifikáns szekvencia- vagy periódushatást az eredmények variációs analízise alapján. A didanozint tartalmazó rágótabletta készítmény citrát-foszfát puffért tartalmazó porkészítményre vonatkoztatott biológiai hozzáférhetőségét a két egyoldalú próba alapján értékeltük. A becsült pont és a 90%-os megbízhatósági intervallum a rágótabletta CMAX értéke esetében, a citrát-foszfát puffért tartalmazó készítményére vonatkoztatva 103% (95%—112%). Az AUC (INF) megfelelő értékei 87% (81%, 93%). Ebből arra következtetünk, hogy a 375 mg didanozin dózis citrátfoszfát puffért tartalmazó porkészítmény alakjában beadva 300 mg dózisú rágótablettának felel meg.
Claims (11)
1. Orális beadásra alkalmas, megnövelt biológiai hozzáférhetőségű didezoxi-purin-nukleozidot tartalmazó gyógyászati készítmény, amely dózisegységenként a 2’,3’-ddA, 2’,3’-ddI és 2’,3’-ddG, valamint sóik és/vagy hidrátjaik közül választott dideoxi-purin-nukleozid kb. 5-150 mg mennyiségét vízben nem oldódó antacid magnéziumvegyületből és dihidroxi-alumínium-alkálifém-karbonátból vagy kalcium-karbonátból álló, vízben nem oldódó pufferkészítmény hatásos mennyiségével együtt tartalmazza.
2. Didezoxi-purin-nukleozidot tartalmazó, orális adagolásra alkalmas, javított biológiai hozzáférhetőségű gyógyászati készítmény, amely adagolási egységenként kb. 5-150 mg 2’,3’-ddA, 2’,3’-ddI és 2’,3’-ddG közül választott didezoxi-purin-nukleozidot, ennek sóját és/vagy hidrátját, továbbá hatásos mennyiségben valamely vízben nem oldódó savlekötő puffer-készítményt, valamint kb. 1 rész vízben nem oldódó savlekötő magnéziumvegyületet és kb. 2-4 rész dihidroxi-alumínium-alkálifém-karbonátból vagy 1,5-3 rész kalcium-karbonátból álló, vízben nem oldódó antacid pufferkészítmény hatásos mennyiségével együtt tartalmazza.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a vízben nem oldódó antacid magnéziumvegyület magnézium-karbonát, magnézium-karbonát-hidroxid, magnézium-hidrát, magnézium-oxid, magnéziumfoszfát (hárombázisú) vagy magnézium-triszilikát.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely még egy vagy több további komponensként vízben oldódó antacid puffért, édesítőszert, ízesítőszert, szétesést elősegítő anyagot, kötőanyagot és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat, hordozóés hígítóanyagokat tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely 2’,3’-ddI-t, kalcium-karbonátot, magnézium-hidroxidot, továbbá édesítőszert, ízesítőszert és gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat tartalmaz.
HU 211 285 A9
6. Rágó/diszpergálható orális tabletta dózisforma, amely az 1-5. igénypontok szerinti gyógyászati készítményből áll.
7. Folyadékban diszpergálható orális por dózisforma, amely az 1-5. igénypontok szerinti gyógyászati készítményből áll.
8. Rágó- vagy diszpergálható tablettakészítmény, amely kb. 25-150 mg 2’,3’-ddI-ből; kb. 1,3-1,4 g dihidroxi-alumínium-nátrium-karbonátból; kb. 0,40,5 g magnézium-hidroxidból; kb. 0,3 g nátrium-citrát-dihidrátból, kb. 0,06 g aszpartámból és kb. 0,16 g szacharózból; kb. 0,075 g poliplazdon XL 10-ből; kb. 0,04 g szilícium-dioxidból; kb. 0,02 g gaultéria aromából; kb. 0,05 g magnézium-sztearátból és megfelelő mennyiségű mikrokristályos cellulózból áll és tömege kb. 3,0 g.
9. Rágó- vagy diszpergálható tabletta dózisforma, amely kb. 25-150 mg 2’,3’-ddI-ből; kb. 0,5-0,6 g kalcium-karbonátból; kb. 0,2-0,3 g magnézium-hidroxidból; kb. 0,06 g aszpartámból; kb. 0,08 g poliplazdon
5 XLlO-ből; kb. 0,02 g szilícium-dioxidból; kb. 0,05 g narancs aromából; kb. 0,02 g magnézium-sztearátból és megfelelő mennyiségű mikrokristályos cellulózból áll és tömege kb. 1,9 g.
10. Rágó- vagy diszpergálható tabletta dózisforma,
10 amely kb. 25-250 mg 2’,3’-ddI-ből; kb. 0,5-0,6 g kalcium-karbonátból; kb. 0,2-0,3 g magnézium-hidroxidból; kb. 0,07 g aszpartámból; kb. 0,1 g poliplazdon XL 10-ből; kb. 0,03 g szorbitból; kb. 0,05 g mandarinnarancs aromából; kb. 0,03 g magnézium-sztearátból
15 és megfelelő mennyiségű mikrokristályos cellulózból áll és tömege kb. 2,1 g.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73354791A | 1991-07-22 | 1991-07-22 | |
| US88220492A | 1992-05-13 | 1992-05-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211285A9 true HU211285A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=27112590
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202318A HU9202318D0 (en) | 1991-07-22 | 1992-07-15 | Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside |
| HU9202375A HU220612B1 (hu) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Eljárás didezoxi-purin nukleozidokat tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására |
| HU95P/P00275P HU211285A9 (en) | 1991-07-22 | 1995-06-20 | Oral dosing formulations of dideoxy purine nucleosides |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202318A HU9202318D0 (en) | 1991-07-22 | 1992-07-15 | Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside |
| HU9202375A HU220612B1 (hu) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Eljárás didezoxi-purin nukleozidokat tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880106A (hu) |
| EP (1) | EP0524579B1 (hu) |
| JP (1) | JP3038456B2 (hu) |
| KR (1) | KR960011772B1 (hu) |
| CN (1) | CN1042299C (hu) |
| AT (1) | ATE163855T1 (hu) |
| AU (1) | AU657337B2 (hu) |
| CA (1) | CA2074215C (hu) |
| DE (1) | DE69224684T2 (hu) |
| DK (1) | DK0524579T3 (hu) |
| ES (1) | ES2113389T3 (hu) |
| FI (1) | FI105153B (hu) |
| GR (1) | GR3026332T3 (hu) |
| HU (3) | HU9202318D0 (hu) |
| IE (1) | IE922365A1 (hu) |
| IL (1) | IL102519A (hu) |
| MX (1) | MX9204256A (hu) |
| NO (1) | NO300198B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ243567A (hu) |
| PL (1) | PL295329A1 (hu) |
| RU (1) | RU2089193C1 (hu) |
| TW (1) | TW211521B (hu) |
| ZA (1) | ZA925484B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA69413C2 (uk) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції |
| US7122207B2 (en) * | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| AU764370B2 (en) * | 1998-06-18 | 2003-08-14 | George Washington University, The | Methods of administering camptothecin compounds for the treatment of cancer with reduced side effects |
| UA73092C2 (uk) * | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| US6174873B1 (en) * | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
| US20040028772A1 (en) * | 2000-08-14 | 2004-02-12 | Carsten Andersen | Method for preparation of chewing gum with customer acceptable taste |
| US6887926B1 (en) | 2001-11-16 | 2005-05-03 | Oatey Co. | Bonding compositions for chlorinated polymers and methods of using the same |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| US20080299227A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Sunhealth Therapies, Inc. | Method for removal of HIV from the gastrointestinal tract and bile of HIV-infected subjects and for the prevention of drug failure and prevention of development of AIDS in HIV-infected subjects |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| EP3222628A1 (en) | 2008-12-23 | 2017-09-27 | Gilead Pharmasset LLC | Nucleoside phosphoramidates |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| UY33312A (es) | 2010-03-31 | 2011-10-31 | Pharmasset Inc | Fosforamidato de nucleosido de purina |
| PT3290428T (pt) | 2010-03-31 | 2021-12-27 | Gilead Pharmasset Llc | Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino |
| PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
| EP2428201A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-14 | Merck Serono S.A. | Oral administration of nucleoside monophosphates |
| AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
| CN102949406B (zh) * | 2011-08-31 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种复方艾夫他滨药物组合物及其制备方法和用途 |
| AR089857A1 (es) * | 2012-02-02 | 2014-09-24 | Glaxosmithkline Llc | Comprimido antiacido para refrescar el aliento |
| WO2014078435A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
| CN104069126A (zh) * | 2014-07-02 | 2014-10-01 | 浙江康乐药业股份有限公司 | 一种治疗胃酸过多的药物及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260596A (en) * | 1979-08-13 | 1981-04-07 | Bristol-Myers Company | Edible unit dosage form consisting of outer mannitol shell and inner liquid or gel center and method for manufacturing the same |
| US4339428A (en) * | 1980-08-18 | 1982-07-13 | Bristol-Myers Company | Capsule product containing high dosage of aspirin in powder or granulated form and alkaline tablet or pellet comprising magnesium carbonate, calcium carbonate and a magnesium dry component |
| CA1239349A (en) * | 1983-10-10 | 1988-07-19 | Eberhard F. Gottwald | Pharmaceutical composition containing cimetidine |
| WO1987001284A1 (en) * | 1985-08-26 | 1987-03-12 | United States Of America, Represented By The Unite | Inhibition of in vitro infectivity and cytopathic effect of htlv-iii/lav by 2',3'-dideoxynosine, 2',3'-dideoxyguanosine, or 2',3'-dideoxyadenosine |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US4921707A (en) * | 1986-06-24 | 1990-05-01 | Istvan Racz | Proceeding for the production of pharmaceutical preparations of high gastric acid binding capacity, of retarded effect and of increased bioavailability |
| WO1988002629A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | American Health Products Corporation | 2',3'-didesoxyadenosine composition |
| US4935243A (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
| US5026687A (en) * | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
-
1992
- 1992-07-15 NZ NZ243567A patent/NZ243567A/en unknown
- 1992-07-15 HU HU9202318A patent/HU9202318D0/hu unknown
- 1992-07-16 JP JP4231248A patent/JP3038456B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-16 TW TW081105639A patent/TW211521B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 NO NO922807A patent/NO300198B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 IL IL10251992A patent/IL102519A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 PL PL29532992A patent/PL295329A1/xx unknown
- 1992-07-20 EP EP92112371A patent/EP0524579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 AU AU20396/92A patent/AU657337B2/en not_active Expired
- 1992-07-20 ES ES92112371T patent/ES2113389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 FI FI923308A patent/FI105153B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 CA CA002074215A patent/CA2074215C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-20 DE DE69224684T patent/DE69224684T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 DK DK92112371.7T patent/DK0524579T3/da active
- 1992-07-20 AT AT92112371T patent/ATE163855T1/de active
- 1992-07-21 HU HU9202375A patent/HU220612B1/hu unknown
- 1992-07-21 CN CN92108657A patent/CN1042299C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 ZA ZA925484A patent/ZA925484B/xx unknown
- 1992-07-21 RU SU925052174A patent/RU2089193C1/ru active
- 1992-07-21 KR KR1019920012989A patent/KR960011772B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 IE IE236592A patent/IE922365A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 MX MX9204256A patent/MX9204256A/es unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00275P patent/HU211285A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-02 US US08/942,660 patent/US5880106A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-12 GR GR970402511T patent/GR3026332T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211285A9 (en) | Oral dosing formulations of dideoxy purine nucleosides | |
| JP2992761B2 (ja) | 医薬製剤 | |
| US9827197B2 (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| KR20090040340A (ko) | 칼슘 아세테이트의 액체 조성물 | |
| EA001878B1 (ru) | Способ лечения бактериальных инфекций у детей | |
| AU2013346766B2 (en) | Effervescent tablet | |
| US20020006433A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| JP3230002B2 (ja) | 薬学的処方物 | |
| US20030108605A1 (en) | Mineral supplement | |
| WO1996004917A1 (fr) | Remede contre la myotonie atrophique | |
| RU2276982C2 (ru) | Средство, обладающее противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим действием в форме таблетки | |
| US20220142920A1 (en) | Praziquantel Formulations | |
| WO2020212898A1 (en) | Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor | |
| EA042006B1 (ru) | Композиция в качестве добавки кальция |