JP3230002B2 - 薬学的処方物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、不快な味がする抗生物質や他の薬剤を経口
投与するための薬学的組成物に関し、特に投与前に水に
分散させるべく処方された組成物に関する。

【０００２】 生物学的利用能の観点から、β−ラクタム抗生物質の
ような難溶性薬剤の好適な投与形態はしばしば水性懸濁
液である。しかしながら、この投与形態にはいろいろな
問題が伴う。例えば、多重用量形態のかかる製剤は限ら
れた貯蔵寿命を有し、また通常の計量法では正確さを欠
くことがある。

【０００３】 １回分の用量を小袋（sachet）に入れた用時調製のた
めの粉剤は、不安定性や計量の不正確さの問題なしに懸
濁液の利点をもたらす。不運にも、β−ラクタム抗生物
質の場合には、かかる粉末処方物でもこれらの薬剤の不
快な味の問題が依然として残っている。

【０００４】 従って、本発明は、水に難溶性の薬剤であるアモキシ
リン薬剤および塩基性成分と酸性成分から成る発泡性カ
ップルを含む粒状の薬学的処方物を提供し、該塩基性成
分はそれと酸性成分が水と接触するときに二酸化炭素を
遊離させ、二酸化炭素が水に分散して、患者が飲み込む
ことのできる懸濁液が形成される。

【０００５】 顆粒剤へ発泡性カップルを配合することにより、β−
ラクタム抗生物質の従来の小袋形態に比べて、追加の崩
壊剤の使用に頼ることがなく、充填重量が比較的少ない
ために、少量の水で懸濁液を非常に迅速に（例えば10−
30秒）形成させることができる。得られた懸濁液は非常
に味がよく、患者にとって飲みやすいことが分かった。

【０００６】 かくして、かかる小袋の提示は患者、特に小児あるい
は薬を飲むのが困難であると感じているか、さもなくば
治療を拒否するかもしれない患者によって十分に受け入
れられる。さらに、このような提示には商業上の利点が
ある。例えば、低重量製品は原料費を下げ、バッチ当た
りよく多くの単位用量を可能にし、さらに製剤および包
装プロセスを簡便化する。本発明の粒状製品はまた良好
な流動性を有し、その結果小袋の充填性能が改善され、
小袋を確実にシールすることができる。

【０００７】 薬剤はペニシリンやセファロスポリンのようなβ−ラ
クタム抗生物質のアモキシリンであり、特にアモキシリ
ン三水和物が好ましい。単位用量中のアモキシリンの量
は、抗生物質の活性の点からすると、125mg−3gの範囲
である。遊離酸として計算した、処方物中の抗生物質の
量は、処方物の重量に基づいて40％−50％の範囲であ
る。

【０００８】 発泡性カップルは典型的にはクエン酸またはクエン酸
水素ナトリウムと重炭酸ナトリウムから成るが、他の生
理学的に許容されるアルカリまたはアルカリ土類金属炭
酸塩の混合物も使用することができ、例えば酒石酸、ア
ジピン酸、フマル酸またはリンゴ酸と重炭酸ナトリウ
ム、カリウムまたはカルシウムもしくはナトリウムグリ
シンカーボネートも使用できる。

【０００９】 酸性成分の重量は、処方物の重量の0.5％−20％、例
えば1.0％−10％、好ましくは1.5％−５％の範囲であり
うる。

【００１０】 塩基性成分の重量は、混合物の重量の0.5％−30％、
例えば1.0％−20％、好ましくは1.5％−10％の範囲であ
りうる。

【００１１】 粒状処方物は医薬において使用される希釈剤／充填剤
／増量剤といった慣用賦形剤を含むことができ、例えば
ラクトース、フルクトース、マンニトールまたはソルビ
トールが、単独でまたは組合わせで、処方物の重量に基
づいて0.1％−60％、一般には30％−50％を占める。そ
の他の慣用賦形剤として、滑沢剤、例えばステアリン酸
マグネシウムは処方物の重量に基づいて0.1％−３％、
一般には0.25％−2.5％を占め、砂糖、サッカリンナト
リウム、アスパルテームのような甘味料は例えば0.1％
−２％を占め、そしてレモンおよび／またはライムのよ
うな香味剤は一般に処方物の重量の０−20％を占める。
用時調製のための多重用量製剤はキサンタンガムのよう
な懸濁化剤、例えばケルトロール（Keltrol−商標名）
（Ｄグルコース、ＤマンノースおよびＤグルクロン酸単
位を含む部分アセチル化多糖のナトリウム、カリウムま
たはカルシウム塩）を含んでいてもよい。他の増粘剤は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシ
プロピルセルロース、例えばクルセル（Klucel−商標
名）、ナトリウムカルボキシメチル−セルロース−カル
メロールまたはエアロジルである。一般に、かかる懸濁
化剤は１−５重量％で存在するだろう。多重用量製剤は
また安息香酸ナトリウムのような防腐剤を一般に0.2−
1.5重量％含んでいてもよい。感湿性抗生物質の場合に
は、シロイド（syloid−商標名）のような乾燥剤を配合
することもできる。

【００１２】 本発明はまた、水に難溶性の薬剤であるアモキシリン
および発泡性カップルを混合し、その後混合物を圧縮し
て粒状製品にすることから成る薬学的処方物の調製方法
を提供する。

【００１３】 本発明の粒状処方物の好適なサイズ画分は1000μ未満
で、例えば30−600μ、特に100−425μである。本発明
の粒状処方物を調製するために、出発成分、特に薬剤は
200μ未満の粒子サイズに微粉砕し、一般的に＜30−200
μの粒子サイズとすることが好ましい。＜30−1000μの
出発物質（薬剤を除く）が使用される。賦形剤の粗粒画
分は流動性を改善し、それ故に圧縮工程を助けるであろ
う。

【００１４】 一般に、製剤工程は次の段階を含む： （ａ）薬剤を高速で0.5mm（0.020インチ）の篩を通して
微粉砕する； （ｂ）希釈剤／充填剤／増量剤および甘味料を低速で1.
0mm（0.040インチ）の篩を通して粉砕する； （ｃ）香味剤、発泡性カップル成分およびステアリン酸
マグネシウムを20メッシュの篩にかける； （ｄ）諸成分をブレンドし、この混合物を打錠機または
スラッグ形成機で圧縮して中程度の密度の圧縮体（スラ
ッグ）を得るか、またはこの混合物を中程度の圧力およ
び製品密度にローラー圧縮する； （ｅ）圧縮した物質を低速で篩を取り付けた微粉砕機に
通して顆粒とする； （ｆ）顆粒を篩にかけて希望のサイズ画分を集め、顆粒
のサイズ範囲を制限することが求められる場合は、より
粗い又はより微細な物質を圧縮装置に再循環する； （ｇ）低い湿度のもとで顆粒を充填するか又は錠剤にす
る。

【００１５】 好ましくは、（ａ）−（ｇ）の全工程は低湿度、例え
ば30％以下の相対湿度、および低温、例えば10−25℃で
実施される。諸成分は無水物または実質的に無水のもの
を使用することが望ましい。

【００１６】 粒状処方物は胃の中で薬剤を迅速かつ広範囲に放出さ
せるために酸溶解性ポリマーで被覆することができ、ま
たそれらは腸での迅速放出を助けるために腸溶皮（耐酸
ポリマー）で被覆してもよい。適当な酸溶解性ポリマー
としてはユードラジットＥ（Eudragit E−商標名）−ジ
メチルアミノエチルメタクリレートから合成した陽イオ
ンポリマー、エチルセルロース、またはエチルセルロー
スと水溶性ポリマー（例えばヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）との混合
物が挙げられる。

【００１７】 顆粒剤は、例えばポリマー、紙、箔のラミネートから
作られた、通常の単位用量小袋内に充填することが好ま
しい。普通の粒状処方物は様々な充填重量の範囲で使用
され、例えば125mg、250mg、500mg、1g、3gのアモキシ
リンといった単位用量範囲であるだろう。また、粒状処
方物は水で調整するための多重用量形態として広口壜な
どの中に入れてもよい。

【００１８】 これとは別に、粒状処方物、錠剤処方物をもたらす圧
縮法によって錠剤にすることもできる。かかる錠剤はそ
れぞれ（上で述べたような）単位用量の薬剤を含み、飲
み込むことによって、または水に分散後飲み込むことに
よって、あるいはヒトまたは動物患者用の被覆ペッサリ
ーあるいは直腸錠剤として投与すべく提供される。かく
して、本発明の処方物は小袋でまたは錠剤として投与す
るための一般材料を提供するという点で更なる利点を有
する。

【００１９】 本発明はまた、細菌感染症治療用の医薬の製造におけ
る上記薬学的処方物の使用法を提供する。 本発明はまた、細菌感染症の治療に使用するための上
記薬学的処方物を提供する。

【００２０】 本発明は以下の実施例によって例示される。 実施例1: 250mg用量の発泡性顆粒剤（β−ラクタム抗生物質）： 成分 mg/小袋 （％ w/w） アモキシリン三水和物 250.00 41.667 （アモキシリン遊離酸に等しい） ステアリン酸マグネシウム 6.75 1.125 クエン酸 12.50 2.083 重炭酸ナトリウム 25.00 4.167 サッカリンナトリウム 2.50 0.417 レモンドライフレーバー 27.50 4.583 ライムドライフレーバー 1.38 0.230 ソルビトールB.P.（英国薬局方） 90.00 15.000 マンニトールU.S.P.（米国薬局方） 184.37 30.72 合計 600mg 100.00 （上記成分は全て実質的に無水の状態で使用した）

【００２１】 実施例１のための調整法 初めに、アモキシリンを高速で0.5mm（0.02インチ）
の篩を通して微粉砕した。その後、マンニトールとサッ
カリンナトリウムを低速で1mm（0.04インチ）の篩を通
して粉砕した。次に、フレーバー、クエン酸、重炭酸ナ
トリウムおよびステアリン酸マグネシウムを20メッシュ
の篩にかけた。混合物を回転打錠機で圧縮して密度0.39
−0.40の圧縮体を得た。その後圧縮した材料を低速、17
50rpmで、0.25mm（0.097インチ）の篩を備えた前方のナ
イフにより粉砕した。顆粒を80メッシュの篩の上に設置
した20メッシュの篩にかけ、20−80メッシュ画分を集め
た。この顆粒製品はその後容器または小袋に充填する
か、通常の方法で錠剤にすることができる。手順は30％
またはそれ以下の相対湿度、10−25℃で行った。

【００２２】 実施例１の処方物では、別の果物に似たフレーバーま
たは柑橘類のフレーバーを使用することもできる。さら
に、表示した百分率は処方物の性質に有意な影響を及ぼ
すことなく±10％まで変化させることができる。

【００２３】 実施例１に示した諸成分の量は250mg単位用量のアモ
キシリン処方物の場合である。単に表示した量を直接比
例で増減することにより、他の重量のアモキシリンの単
位用量処方物を調整することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デビッドソン，ニジェル フィリップ イギリス国 ビィエヌ14 ８キュウエイ チ ウエスト サセックス ワーシング クラレンドン ロード，スミス クラ イン ビーチャム ファーマシュチカル ズ内 (56)参考文献 特開 平２−295919（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−38844（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/46

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】水に難溶性の薬剤であるアモキシリンおよ
   び発泡性カップルを含有する顆粒製品として提供される
   薬学的処方物であって、該発泡性カップルは該顆粒中に
   均一に分散された塩基性成分と酸性成分とからなり、該
   アモキシリンは該処方物の40〜50重量％の量で存在し、
   該酸性成分は該処方物の0.5〜20重量％の範囲の量で存
   在し、該塩基性成分は該処方物の0.5〜30重量％の範囲
   の量で存在し、該塩基性成分は水中に分散するために、
   それと該酸性成分とが水と接触されたときに二酸化炭素
   を遊離させて、患者により飲み込まれることが出来る該
   アモキシリンの懸濁液を生成することを特徴とする薬学
   的処方物。
2. 【請求項２】前記発泡性カップルがクエン酸またはクエ
   ン酸水素ナトリウムと重炭酸ナトリウムから成る、請求
   項１に記載の処方物。
3. 【請求項３】前記酸性成分が酒石酸、アジピン酸、フマ
   ル酸またはリンゴ酸より成る群から選ばれ、そして前記
   塩基性成分が重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは
   重炭酸カルシウムもしくはナトリウムグリシンカーボネ
   ートより成る群から選ばれる、請求項１または２に記載
   の処方物。
4. 【請求項４】前記酸性成分が前記処方物の１−10重量％
   の範囲で存在する、請求項１に記載の処方物。
5. 【請求項５】前記顆粒製品のサイズが30−600μの範囲
   にある、請求項１−４のいずれか１つに記載の処方物。
6. 【請求項６】前記顆粒製品のサイズが100−425μの範囲
   にある、請求項５に記載の処方物。
7. 【請求項７】次の成分の±10％以内の組成： アモキシリン三水和物 41.667wt％ （アモキシリン遊離酸に等しい） ステアリン酸マグネシウム 1.125wt％ クエン酸 2.083wt％ 重炭酸ナトリウム 4.167wt％ サッカリンナトリウム 0.417wt％ レモンドライフレーバー 4.583wt％ ライムドライフレーバー 0.230wt％ ソルビトールB.P. 15.000wt％ マンニトールU.S.P. 30.720wt％ を有する、請求項１−６のいずれか１つに記載の処方
   物。
8. 【請求項８】薬剤アモキシリンおよび発泡性カップルを
   混合し、その後該混合物を顆粒製品に圧縮することから
   成る、請求項１−７のいずれか１つに記載の薬学的処方
   物の調整方法。
9. 【請求項９】請求項１−７のいずれか１つに記載の顆粒
   製品を錠剤に圧縮することから成る、薬学的錠剤処方物
   の調整方法。
10. 【請求項１０】請求項９に記載した方法の製品である錠
    剤処方物。
11. 【請求項１１】細菌感染症治療用の医薬を製造するため
    の、請求項１−７または10のいずれか１つに記載の薬学
    的処方物の使用法。
12. 【請求項１２】細菌感染症の治療に使用するための、請
    求項１−７または10のいずれか１つに記載の薬学的処方
    物。