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A G _____Π6_ 五、發明説明（1) 相關由諳案之前後參眧 此為1991年7月22日申請之U. S.编號〇7 /733， 547之部分連绩申請案。 發明背景 本發明有關提供酸不安定二去氧嘌昤核苷諸如2 一， 3 / —二去氧腺苷、2 3' —二去氧肌苷、及2'， 3 > —二去氣鳥嘌昤核苷之方便，可口之口服配方。尤其 ，其含有特定抗酸缓衝劑，而得到恃定優點諸如增高生物 利用率，患者間生物利用率之差異低，更簡便，舒缓患者 之腸胃痛苦，且增高患者之接受度。 已有人掲示含2·*, 3 ——二去氧腺苷（ddA)、 2' 3' —二去氧肌苷（ddl)、及 2，，3，一二 去氧鳥嘌昤核苷（d d G ),及其三磷酸酯以治療逆轉錄 病毒感染之組成物。Mitsuya, e t a 1 ·，在U.S. 4,861, 759掲示含抗酸缓衝劑以使形成之p H保持於中性範圍（ 經濟部中央櫺準局员工消费合作社印製 P Η 6 — p Η 8 )之液體或錠劑形式的此種二去氧核苔嘌 D令核苷之經口給藥。實施例及申請專利範圍為含〇 . 1 Ν 乙酸鹽缓衝劑ρ Η為6 . 8至7 . 2之口服灌食配方。亦 掲示可用之錠劑腸塗層。 2 3 ~ —二去氣嘌昤核苷之酸不安定性為技藝界 已知，因此一般其需在攝食抗酸劑後於空胃時服食。就此 種藥劑言之，防止親代藥劑之酸催化水解極為重要，因其 水解副産物喪失其強效之抗病毒活性。改善此種酸不安定 本紙張尺度逋用中國《家標準（CNS)甲4規格（210x297公世）-3 - Λ G Η 6 2115^1 五、發明説明（2) 性核苷衍生物之研究包括腸塗覆配方，其包括藥劑形式之 缓衝劑，並在攝取藥物前藉市售抗酸劑諸如M a a 1 p X ®或 Mylanta®預處理而中和腸胃。在McGowan，e t a 1 . . i n Reviews of Infectious Diseases, Vo 1 · 12, Supp. 5， 5513-521 (1990).中之研究顯示，就dd I言之，經口給藥 之優越研究包括選定之藥劑嬝度與特定量棒稼酪鹽一礤醅 鹽緩衝劑組合之配方之粉末混合物。此乾燥混合物包於鋁 箔中作為口服先需以液體混合稀釋之藥粉（：C P藥粉） 0 不推薦包括腸塗層之配方研究。腸塗層易降低核苷藥 物之生物利用性並壓抑其尖峰血漿濃度。活性藥物高尖峰 血漿濃度對其臨床抗病毒活性極為重要。脹塗層配方對攝 食影響亦特別敏感，又降低生物利用率。 檸檬酸鹽—磷酸鹽缓衝劑之d d I配方，其可口服， 在臨床長期治療上比在靜脈給藥前需要再溶解之冷凍乾燥 之藥劑形式者更優越。此種需再溶解之口服粉末，不論最 终藥劑強度為何，包括不同d d I濃度及同量之缓衝組份 (約1 0 g ,每日）。所有藥劑強度之配方因此具有相同 之酸中和能力。但是，粉狀摻和藥粉體積大（約2 0 g / 劑）且不便一使某些患者使用不便。給藥前必需再溶解， 故需服食大體積之溶液（因有2 ◦ g溶質）。此鹽液可造 成腹瀉，所需之約1 ◦克每日可溶抗酸缓衝劑在需要長期 給藥，例如，治療Η IV感染時可能造成全身性碱中毒。 現存d d I 口服配方之比較記錄於（Hartman, e t a 1 . 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公及）-4 - (請先閲讀背而之注意事項#木疗) 裝- 線· 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印褽 Λ 6 Η 6 五、發明説明（3 ) ，、、Pharmacokinetics of 2’，3’-dideoxyinosine in p-atients with severe human immunodeficiency infect-i ο n 〇 II. The effects of different oral formulations an_ d the presence of other medications ” ， Clin· Phar- fflaco_L> Thej^, 1991； 50 : 27 8-85 )。因為所有缓衝配方所 載之最大生物利用率$4 0%，故該參考資料推論、、最佳 配方有待發現〃。現存之配方中C P藥粉〃為最佳口 服配方，雖然其在某些患者中造成腹瀉及/或碱中毒。 本發明標的是提出一種此類酸不安定核替衍生物之改 良型藥學組成物，其可得方便口服之質量減少配方諸如可 皭食及呑嚥或可輕易分散於食用液體中之錠劑。此種組成 物亦可得質量減少之藥粉劑型之配方。 另一標的是以腹瀉及/或電解質及P Η不平衡減至最 小之方式組合選定之抗酸缓衝劑。 發明之另一標的是提出一種具高度患者接受性及容受 性之可口組合物。逹成此類標的之關鍵是提出一種在檸檬 酸鹽一磷酸鹽缓衝藥粉中以整體乾粉摻和物輸送之同量生 物可利用藥劑之減量形式。意外地，發現包括與水不溶忡 錢抗酸劑組合之特定水不溶件拐或鈣碩酸鹽之改良缓衝糸 增加約2 0至2 5 %之藥物生物利用率。摻入改良型藥劑 一缓衝劑組成物所用之相容甜味及調味劑之發展亦有助於 達成發明之標的。 本紙尺度边用中國國家榀準（CNS)甲4規格（210x297公龙）_ 5 _ 先 閲 in 背 面 之 項 孙 木 η 裝 線 經濟部中央標準局3工消费合作社印级 211521 Λ 6 i5 6 五、發明説明（4) 發明總論 已發現一種改良之藥學組成物，其可得到酸不安定二 去氧嘌昤核替衍生物之口服藥為減量藥粉且較好為簡便之 可口可嚼錠劑。此類錠劑亦可分散於液體中以提供可選擇 之給藥途徑。成功之錠劑配方來自相容水不溶件抗酸缓衝 糸統之選擇及發展，其與甜味劑、調味劑、及其他隨意輔 肋輸送劑組合時有比先前口服配方高之生物利用率，因此 得到更簡便，量更少之藥粉或可皭/可分散錠劑。 先 閲 in 背 面 之 * 項 # 厂 木 η 經濟部中央梂準局只工消费合作社印製 薛明詳沭 本發明有關酸 d d A、d d I、 改良有關摻加活性 β爵及呑嚥或易分散 口錠劑。亦可為減 為將此種酸不 可分散錠劑，藥學 分之生物可利用藥 衝劑，可在人體中 利用率增加之缓衝 具有改良之可口性 多抗酸劑所致。 水不溶性缓衝 具少許水溶解度之 不安定性二 及d d G之 藥劑組份於 於適當非酸 量粉狀配方 安定藥物調 組成物需以 劑。已發現 産生比習用 条統。此外 及減低之腹 劑，如可用 抗酸劑以及 去氧嘌昤核苷衍生物，例如 口服配方的改良物。此配方 減量酸缓衝配方，其可為可 性液體中然後服食之方便可 〇 配成合理大小之簡便可嚼/ 可口但非龐大之形式提供充 組合使用持定不溶性抗酸缓 口服配方藥量少但藥物生物 ，新穎之組合抗酸缓衝条統 瀉或便秘，其因慢性給用許 於本缓衝条之抗酸劑，包括 通常不溶者。本發明缓衝糸 t紙張尺度边用中國國家橒準（CNS)f4規格（210x297公龙）_ 6 — 裝 線 2115^1 Λ 6 I? 6 經濟部中央檁準局κχ工消费合作社印褽 五、發明説明（5) 之組合物，通常，包括水不溶性抗酸鎂化合物及二羥基鋁 碱金屬碩酸鹽或碩酸鈣。較佳混合物包括約1份水不溶性 抗酸鎂化合物與約2至4份二羥鋁碱金屬碩酸鹽或與約 1 . 5至3份碩酸鈣（最佳）組份。 水不溶性抗酸镁化合物選自碳酸鎂、碩酸鎂氫氧化物 、氫氧化鎂、氧化鎂、磷酸（三元）鎂、及三矽酸鎂；或 此者之組合物以構成鎂抗酸組份。氧化鎂及氫氧化鎂為佳 、氫氧化鎂為最佳之化合物。二羥鋁碱金屬碳酸鹽主要為 二羥鋁鉀碩酸鹽及二羥鋁鈉碳酸,此者為堆。 此配方中某些亦可添加水溶性抗酸缓衝劑，諸如磷酸 鹽或檸檬酸鹽，例如檸檬酸鈉。此種可溶抗酸缓衝劑可為 較少量，通常少於約缓衝劑總量之四分之一。不可溶鋁及 鈣抗酸缓衝劑，諸如二羥鋁铖金屬碩酸鹽及磺酸鈣，對不 可溶鎂抗酸缓衝劑之比例範圍反映出鎂組份之腹瀉促進性 與鋁及鈣組份之便秘性間的平衡。因此，本組合物提供優 越之酸中和性，其對産生可用於減量配方之重量限制的限 量缓衝劑言之極為重要。改良組合物抗酸缓衝条之另一持 色為給藥後形成之胃酸度。就二去氧嘻哈核替言之，P Η 約5為其下限，比其低者使藥物進行快速酸催化水解。期 望之缓衝糸因此使ρ Η在高於5保持至少半小時，較好約 1小時。亦期望，以此新缓衝糸，胃之Ρ Η不高於5太多 以限制腸胃中生理之ρ Η不平衡（槭中毒）。本發明之組 合抗酸缓衝条先基於酸中和速率之結果選擇，其詳述於卫_ ihm in 背 事 項 木η 裝 線 本紙張尺度边用中ΗΗ家標準（CNS)f4規格（210x2lJ7公·¢) _ 7 _ 經濟部屮央櫺準局β工消贽合作社印^ A7 B72115L1___ 六、申锜專利死園 6 新組合缓衝糸之待定不可溶鋁及/或鈣碩酸鹽化合物 之獨特協合性由比較在使用氳氧化鋁，廣用之抗酸劑，為 新緩衝組合物之選定鋁/鈣組份時所得之結果而證實。含 氫氧化鋁之缓衝糸比本缓衝条差，因為其在體外胃分泌試 驗中産生較酸之P Η值，即使添加額外之氫氧化鋁懸浮液 。相反地，使用與不可溶鎂化合物組合之碳酸二羥鋁鈉或 碩酸鈣，産生在體外胃分泌試驗中試驗時在期望範圍（高 於Ρ Η 5 )之長期ρ Η值，顯示更有效之酸中和。 最後，新穎改良組合缓衝糸之重要性可就改良之可口 性說明。構成此種新穎藥學組成物之不可溶抗酸缓衝劑提 供優越之酸中和能力，並在使可口性所需之甜味劑及調味 劑量為最小之情況下得到感官性。 相同地，就先前擰檬酸鹽-磷酸鹽缓衝劑乾粉配方言 之，水不溶性抗酸緩衝劑為持定濃度，與欲滲入本藥學組 成物之劑量無關。新配方之改良缓衝条將先前臨床配方中 抗酸劑之每日攝取總量（約1 ◦ g )減至在減量配方中之 約3至8 g，或為建議劑量之藥粉或為可_可分散錠劑。 因為此新穎藥學組成物中藥物之生物利用性增加，故産生 同於先前'' C P藥粉"劑型之效果所需之藥劑變少。 d d I臨床言之，來自改良藥學組成物之錠劑可示於表1 中以取代藥粉。 (-先3?請背面之注意事項再t、本頁 •訂. 本紙張尺度適用中ΒΗ家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐）一8 - 2115^,1 A 7 B7 Cl D7_ 六、申锖專利範園 7 表1 可嚼/可分散鋅割對撺樣酴輮/磷酸鹽緩衝 蘧J位之劑最営畺 兩個15〇mg ddl錄劑（3〇0mg) 等於375mg藥粉。 兩個 lOOmg dd I 錠劑（200mg) 等於2 5 0 m g藥粉。 兩値 5 0 m g ddl錠劑（l〇Omg) 等於1 6 7 m g藥粉。 二値 2 5 m g ddl 錠劑（75mg) 等於1 ◦ ◦ m g藥粉。 如表1所示，d d I劑量，新穎可Dg /可分散錠劑配 方比舊'' C P 〃藥粉減少約2 Ο — 2 5 %。 本發明改良之口服藥學組成物含約5至1 5 0 m g之 2 — , 3 / —二去氣嘌昤核替衍生物諸如d d A、d d I 及d d G每錠及約1 0至3 0 0 m g每單位藥粉。此組成 物中亦有與磺酸二羥鋁碱金屬或磺酸鈣組合之水不溶性抗 酸鎂化合物組合之充分抗酸緩衝劑；故以攝取兩錠或一傾 減量藥粉劑量而逹充分抗酸能力。可滲入期望之甜味劑、 調味劑及打錠輔劑以及水溶性抗酸缓衝劑。混合水不溶性 抗酸缓衝糸以及其他可滲入此種新穎二去氧核苷藥學組成 物之組份詳述於下。 (锜先閱讀背面之注意事項再广"本頁 .反. .訂. 經濟部屮央榫準局貝工消费合作社印奴 •哚· 本纸ft尺度適用中BB家標準（CNS)肀4規格（210x297公釐） -9 ~ 2115^-ί AT B7 Cl D7 六、申锜4利苑® 8 (-先閱請背面之注意事頊再C"本百) 本發明另一方面有關口服錠劑配方之可口性。本發明 所選用之水不溶性抗酸缓衝劑之味覺特性是減少遮蓋缓衝 糸本身味道所需之組份而使本藥學組成物之錠劑可口性增 加。甜味劑組份是選擇包括天冬醯胺且可隨意添加蔗糖或 山梨糖醇以依最终組成物所選擇之持定抗酸化合物改善可 口性者。通常，選擇碩酸鈣作抗酸缓衝組份時，添加微量 (若有）Μ糖。在使用碩酸二羥鋁鈉時，則每份天冬醯胺 約2至5份蔗糖為佳。 調味劑之選擇亦可依所用之特定抗酸化合物而定。採 用品嚐試驗以得到最佳調味之組成物。冬青、柳橙及红橘 調味劑為佳。 經浒部屮央標準局β工消费合作社印製 亦可滲入其他藥學添加物。雖然習用可嚼錠不需崩解 劑，但可摻入此種組成物中以在欲使用分散液使確保迅速 崩解，以及口服後迅速酸中和。可用市售崩解劑諸如Ρ〇 1 -yplasdone XL及Explotab。亦可隨意摻加滑爽劑，諸如二 氧化矽，及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂於本發明藥學組成物。 此種及其他藥學輔劑之用途為技藝界知。相同地，調配法 及製錠操作可為藥學界中標準操作。 臨床使用時，兩個可晒/可分散錠，具有指定醫師確 認之選定藥劑強度每錠，可同時或迅速連績充分咀皭。亦 可以約4 〇 z . ( 1 2 0 m β )非酸性液體諸如水潤口。 或者，兩錠劑充分分散於至少一盎司水中，然後口服分散 液。為改善可口性及/或提供口味變化，分散水溶液可添 加另一種液體諸如牛乳、調味乳、或果汁而使體積成二或 本纸ft尺度適用中aa家樣準（CNS)甲4規格（210X297公釐）-10 - Λ 6 i? 6 五、發明説明（9) 三倍。此種混合之分散液在攝食前可於室溫保持1小時。 錠劑或分散劑應較好在空腹時攝食，每日兩次。此意 為在進食前至少3 ◦分鐘或進食後2小時。此種攝食法為 個別服藥之臨床使用之指南，而藥師可依其治療經驗就各 患者之情況而與此一般指南不同。相同地，給藥程度可考 慮疾病嚴重性，患者之年齡及狀況及其他相關藥學變數， 而由藥師就各患者決定。 總之，酸不安定二去氣嘌昤核苷之改良型口服藥學組 成物産生意外改善之藥物生物利用性，患者間之藥物嬝度 變化度低，且可口性優於先前配方。此種特性可得到具更 大方便性及患者喜好之減量藥粉配方。對順應其攝食法之 患者而言，使用使患者更方便口服錠劑更有利。對有咀皭 或呑嚥困難之患者言之，錠之分散性更有利。 以下實施例詳述本發明藥學組成物及配方之製備及用 途。熟習此技藝者可在不偏離此掲示之目的之下作方法及 材料與量作改良。由上述者及下列中，相信熟習此技藝者 可充分使用本發明。 實施例 醅中和率一試驗法 此試驗用以決定酸中和之速率及期間並測量配方保持 期望Ρ Η之效率。此試驗使用U S Ρ裝置I I溶解組件（ 搜槽法）。在溶解器中，添加7 5 ◦ m 純水，U S Ρ並 平衡至3 7 ± 1 °C。此水中，浸入經校正之ρ Η探針，添 請 閲 背 項 ft η 裝 線 經濟部中央標準局β工消费合作社印製 本紙張尺度边用中國國家標羊（CNS)«tM規格（210x297公龙）-Π - Λ 6 15 6 211521

五、發明説明（IQ 加4.0mS之l.ON HCS,開始設定在 100RPM之攪槽器。在添加試樣前，内容物攪拌至少 2分鐘。試樣是將試樣溶解/分解於充分之水中而製得。 Harvard Infusion / W i t h d r a w a 1 P u m p ( m 〇 d e 1 9 4 0 )以填有 0 . 8 2 1 4 N HCS之30mi2針筒設定。調整活塞 速度以在每小時輸送28m5溶液（23mEq/hr) 。添加試樣於溶解燒瓶中並立即啓動H a r v a r d泵。容器以 純水，USP淋洗，並調至972mi?體積。介質pH在 1小時中於特定間隔記得。 先 閲 讀 背 面 之 r 項 再 i 裝 組成物及配方 以下藥學組成物及配方之實施例採用d d I (俗名為 Didan〇sine(戴諾辛））為酸不安定性核苷之代表藥物。 此因d d I已經證明可用於治療A I D S患者。其他酸不 安定性核苷藥劑，例如d d A及d d G ,可取代組成物及 配方中之d d I。 藥學組成物包括，粉狀摻和物，戴諾辛（didanosine) 及缓衝糸，其本身包括不溶性之鎂抗酸化合物，例如氫氣 化鎂，其與碩酸鈣或不溶性之鋁抗酸化合物，例如碳酸二 經鋁鈉組合。甜味劑、調味劑，及其他粉狀摻和物中期望 之輔劑，以及水溶性抗酸劑，例如檸樣酸鈉，亦可為組份 。此種藥學組成物接著調配成口服劑諸如口服粉末懸浮液 或可皭/可分散錠劑。 線 經濟部中央檁準局β工消f合作社印製 本紙張尺度边用中國國家详準（CNS)甲4規格（210x297公龙）-12 - Λ 6 W 6 2115^1 五、發明説明（ 實施例2 □胭縣淳劑型（減暈藥粉） 口服懸浮劑可用之戴諾辛（didanos ine)粉狀組成物之 較佳實例如下製得。 將以下組份稱重： 戴諾辛 7.6 Kg 氫氧化镁 14.0 Kg 碳酸二羥鋁鈉 42.0 Kg 檸檬酸鈉二水合物 12 - 0 Kg 蔗糖粉 43.0 Kg 柳橙調味料 1.2 Kg 裝· 經濟部中央櫺準局8工消费合作社印製 所有組份皆添加於轉鼓型V —摻和器中，然後摻和 1 5分鐘。摻和物然後使用ίί 0 0板以中槽速及中進料速 度經F i t Zm Π 1研磨。研磨後之材料再於轉鼓型V —摻和器 中摻和2 0分鐘。然後檢定此摻和物之藥物效能及含量均 度（發現3 7 8 m g戥諾辛（didanos ine )/6.〇g粉末 重，由369. 8mg至381mg/6. Og重範圍内 之1 ◦試樣RSD為◦. 9%),使用Bartelt粉末充填 及密封機（Model IMG-9)填入單劑箔包中。此種箔包含 6. 0g戴諾辛（didanosine) 口服懸浮粉，其具以下组成 本紙张尺度边用中國Η家標半（CNS)甲4規怙（210X297公及）一 13 - 2115^1 五、發明說明（12) (依期望之藥強度而定）。

Λ G H G 組份 重量 戴諾辛 氫氧化鎂 磺酸二羥鋁鈉 檸檬酸鈉二水合物 Μ糖粉 柳橙調味料 0.020 g 至 0.375 g 0.700 g 2.100 g 0.600 g Q.S. 0.060 g (請先閲請背面之;.t*事項#Ja,,^.页) 裝· 淨重 .000 線， 先前技藝sachets ('、CP sachet藥粉"）含2〇g粉末摻 合物 經濟部中央櫺準局A工消#合作社印¾. 實施例3 可嚼/可分散口服綻劑 戴諾辛（di da nos ine)可嚼/可分散錠劑配方之較佳實 例如下製得。 將以下組份稱重： 本紙5艮尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0x297公仗)_ 14 - 211521

AG Π G 五、發明說明（13) 戴諾辛 2.083 Kg 氫氧化鎂 7.500 Kg 磺酸二羥鋁銷 22.500 Kg 檸檬酸鈉二水合物 5 - 000 Kg 天冬醯胺 0.667 Kg Polypiasdone XL 10 1-250 Kg 糖粉 2.667 Kg 微晶纖維素pH 101 6.500 Kg 二氧化矽 0.625 Kg 天然白珠樹調味料 0.375 Kg 硬脂酸纟1 (壓實用） 0.625 Kg 經濟部屮央標準局只工消赀合作社印31 所有組份皆置於轉鼓型V —摻和器中並摻和1 ◦分鐘 。然後摻和物使用1 B板在中槽速，及中進料速，使刀前 進經F i t Zm i Η研磨。研磨後之材料再在轉鼓型V —摻和器 中摻和1 0分鐘。摻和物在1 2台Co U on D3壓錠機上調 漿。漿液使用4板在低槽速，及中進料速下以前進刀經 F i t m i 1 1研磨。經研磨漿液然後通經使用1 6 m e s h線 篩之振盪器。形成之顆粒置入轉鼓型V —摻和器中，其中 硬脂酸鎂計算量為〇. 〇125g/2. 9875g顆粒 重，並摻和7分鐘。然後檢定此摻和物之藥物效能及含量 均度（發現1 2 6 m g,戴諾辛（didanos丨ne) / 3 · ◦ g顆 粒重，由124mg至128mg/3· 0顆粒重之1〇 卜紙張尺度边用中88家橒準（CNS)甲4規格（210x297公处]_ is 2

GG AM 五、發明説明（工么 試樣RSD為1. 0%)。顆粒使用7/8 〃圓形，平面 斜緣打錠機在12台D3旋轉壓錠機上壓成錠。錠劑硬度 為 16 — 24 Strong Cobb Units,標的重 3. Og / 録 Ο 此錠劑配方因此具以下組成（依期望之藥物強度而定 經濟部屮央榣準局口工消赀合作社印奴 )0 組份 重量 戴諾辛 0 -010 g 至 0.150 g 氫氣化鎂 0.4500 8 碩酸二羥鋁鈉 1·3500 8 檸檬酸鈉二水合物 0·3000 B 天冬醯胺 0.0400 g Po 1 yp las done XL 10 0.0750 β 糖粉 0.1600 β 微晶纖維素pH 101 Q . S . 二氧化矽 0.0375 8 天然白珠樹調味料 0.0225 8 硬脂酸鎂（壓賁用） 0.0375 S 硬脂酸鎂（打錠用） 0-0125 8 淨重 3 · 00 8 * 150mg 戴諾辛（didanosini :)錠使用0 . 0600g天胺Si胺 本紙尺度边用中國B家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙）_ 16 (-先間1.?背而之注-事項#^艿木页) 裝* 訂 線· 2115^1

A 6 H G 五、發明説明（ii 實施例4 無鈉可皭/可分散口服錠劑1 無鈉之戴諾辛（didanosine)可嚼/可分散鍵劑配方之 較佳實例如下製得。 戴諾辛 0.300 Kg 碳酸鈣 1.100 Kg 氫氧化鎂 0.500 Kg 天胺醯胺 0.120 Kg po 1 yp 1 a s done XL10 0.150 Kg 二氧化矽 0.040 Kg 微晶纖維素 1.460 Kg 天然柳橙調味料 0.100 Kg 硬脂酸鎂（調和用） 0.020 Kg 硬脂酸鎂（打錠用） 0.010 Kg (請先閲請背而之;!*.事項/r'^.F木TJ) 裝· 訂 經濟部中央梂準局员工消费合作社印51 所有組份皆置於轉鼓型V -摻和器並摻和1 ◦分鐘。 摻和物使用#板以中槽速，及中進料速以前進刀經F i t Zm-i 1 1研磨。研磨後之材料再在轉鼓型V -摻和器中摻和 1 ◦分鐘。摻和物在單孔F -壓機上調漿。漿液使用讨4 板在低槽速及中進料速率下以前進刀經F i t z m i 1 1研磨。經 研磨之漿液使用1 6 m e s h之線篩通經振盪器。形成之 本紙張尺度边用中國國家桴準（CNS) Ψ4規格（210X 297公龙） 17 -

AG B G 2ii^i 五、發明説明（^ (-先閲請背而之注^^項^^"本页) 顆粒置入轉鼓型V -摻和器中，其中硬脂酸Ιϋ計算量為 0. Olg/1. 89g造粒重，摻和1◦分鐘。摻和物 使用3 /4 "圓形，平面斜緣單孔壓機壓錠。錠劑硬度為 18-21 Strong cell units,標的重 1 . 9 g/鍵。 例如，具以下組成之錠劑配方。 組份 每錠之量（g) 戴諾辛 0.005 至 0.150 碳酸鈣（輕） 0.550 氫氧化鎂 0.250 天胺醯胺 0.020 至 0.060* polyplasdone X L10 0.075 二氧化矽 0.020 微晶纖維素 q.s. (0.730) 天然柳橙調味料 0.050 硬脂酸鎂（調和用） 0.010 硬脂酸鎂（打錠用） 0.005 經濟部屮央桴準局A工消赀合作社印51 總錠重 1.900 来.天冬醯胺之量依戴諾辛（didanosine)含量而定且中強 度組成物含比例量之天冬醯胺。 本紙5艮尺度逍用中國a家標準（c N S) Μ規格（210 X 29 7公祉） -18 -

Λ G 15 G 211521 五、發明説明（1) 實施例5 無鈉可皭/可分散口服錠甘2 無鈉戴諾辛（didanosine)可皭/可分散錠劑配方之更 佳實例可將例4方法適當改良以得具以下組成之錠劑製得 組份 每錠之量U) 戴諾辛 0.005 至 0.150 碩酸鈣（輕） 0.550 氫氯化鎂 0.250 天胺醯胺 0.020 至 0.070* polyplasdone XL 10 0.100 山梨醣醇 0.300 微晶纖維素 q · s · (0.600) 红橘調味料 0.050 硬脂酸鎂（調和用） 0.015 硬脂酸鎂（打錠用） 0.015 總錠重 2· 10 *天冬醒胺之量隨戴諾辛之量而定。 實施例6 以溶液.嘀銖好鞔浮液给予3 7 5 m上戴諾辛（d i d a n 〇 s 1 — 本紙5fc尺度边用中國國家檁準（CNS)T4規格（210x297公龙）_ (請先閱t?背面之i.ts节項再巧耷本页) τ ίν 經濟部中央標準局只工消费合作社印¾. 經濟部屮央桴準局β工消费合作社印製 五、發明説明（18) n e )之fch較生物利用率的評估 兩種新穎配方，嚼錠及懸浮液，相對於檸檬酸鹽/磷 酸鹽缓衝液之戴諾辛（didanosine)生物利用率評估在1 8 個人類免疫不全病毒（HI V)呈血精陽性之雄性患者中 進行。此研究使用開放無規三叉設計在6患者之三個臨床 部位上進行。各患者在隔夜斷食後口服單劑3 7 5 m g戴 諾辛（didanosine)。各處理間有7日之洗淨時間。收集 1 2小時之連缜血液試樣及總尿排出量，以有效Η P L C 檢定未變之戴諾辛（didano sine)。使用非分室法計算藥學 動力參數。平均參數如下列者： CMAX TMAX* MRT(INF) T-HALF AUC(INF) CLR 配方 (ng/m 1 ) (hr)_(hr)_(hr) (hr-ng/ml)(m 1 / m i n ) C/P 1901 0.68 1-77 1.36 2851 507 缓衝劑 I爵鍵 2364 0.50 1.86 1.37 3315 455 懸浮液 2651 0.50 1.80 1.39 3574 477 TMAX# :記錄中間值 CM ΑΧ-所察得之血漿最高藥物濃度 ΤΜΑΧ-達CMAX之時間 Τ-HALF-藥物消失之半生期 AUC( INF)-藥物濃度對時間曲線下之面積，外插至無限大 MRT( INF)-體内之平均逗留時間，外插至無限大 CLR-藥物之腎臓肅清力 UR-尿液回收總量 本紙張尺度边用中國S家楳準（CNS) T4規格（210x297公龙)

Tk 先 閱 in 背 面 之 a & 項 ΪΙ 裝 訂 線 -20 經濟部中央櫺準局0:工消费合作社印!^ 五、發明説明（19) 此三配方之吸收及消失速率實質相同，基於ΤΜΑΧ 、MRT (INF)及T — HALF之值。儘管配方有差 異，戴諾辛（didanosine)之藥學動力特性保持不變。皭錠 相對於檸樣酸鹽/磷酸鹽缓衝劑之具9 0 %可信度的生物 利用率估計值在CMAX為1 24% (1 06 — 1 35% )且在 AUC (INF)為 116% (108— 125% )。懸浮液相對於檸檬酸鹽/磷酸鹽缓衝劑具9 0 %可信 度之生物利用率估計值在CMAX為139% (121 — 154%)且在 AUC (INF)為125%(117 — 1 3 4 %)。基於9 0 %可信間隔研究，兩新穎配方比參 考配方，檸樣酸鹽/磷酸鹽缓衝劑更可為生物利用。 實施例7 以溶液及嚼錠給予數諾辛（didanosine) ( 2 3 先 m 背 面 之 注*. 事 項 /r 页 裝 訂 線 去氩肌；？ . d d I )後之吐較生物利用率的評估 戴諾辛Uidanosine)之皭錠配方相對於參考 檬酸鹽/磷酸鹽缓衝劑藥粉，之生物利用率在2 類免疫不全病毒為血清陽性之雄性患者中評估。 交叉研究設計，在絶食狀態下給予單劑口服3 7 檸樣酸鹽/磷酸鹽缓衝劑藥粉或3 0 0 m g皭錠 1 5 0 m g錠劑給予）。一週後給予代換處理。 後以1 2 h r間隔收集連續血液試樣及總尿輸出 效Η P L C/U V法分析戴諾辛（didanosine)。 配方，檸 ◦個對人 使用無規 5 m g之 (以2 X 在各劑量 。使用有 使用濃度 卜紙張尺度边JH中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 一 21 — Λ C \\6 五、發明説明（20) 數據計算使用未區隔法之藥學動力參數。關鍵參數之平均 (s D)值如下： 配方 CMAX TMAX# MRT(INF) T-HALF AUC(INF) CLR Ή23 (ng/m 1 ) ( hr) (hr) (hr) (hr.ng/ml) (m 1 / m i n ) 擰檬酸 1595 0.75 2.35 1.76 2953 469 (584) (0.79) (0.82) (838) .(160) 駿鹽 筒錠 1628 0.50 2.18 1.73 2571 433 (548) (0.59) (1.03) (773) (169) *記錄中間值 (請先閱1?背而之注念事項再丹，'*'页) 丁

經濟部中央標準局β工消费合作社印M 基於分散結果之分析，任何參數皆無統計上明顯之順 序或週期性影響。戴諾辛（didano sine)皭錠配方相對於檸 檬酸鹽/磷酸鹽缓衝劑之生物利用率評估係基於兩値單位 邊試驗法得到。皭錠之C M A X之點評估及9 ◦ %信fi問 隔相對於檸檬酸鹽/磷酸鹽缓衝劑藥粉為1 ◦ 3 % ( 95%、 1 12%) 。AUC (INF)之對應值為 87% (81%、93%)。结果，375mg 之戴諾辛 (didanosine)量，以檸樣酸鹽/磷酸鹽缓衝劑給藥，等於 3 ◦ 〇m 錠量。 泉 本紙5民尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公及） -22 -

Claims (1)

1. A7211521 〇7 D7 六、申請專利範園 附件： ιΤ ·Βί- ί公 補 經濟部中央襻準雇Λ工消♦合作杜印製 第81105639號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年12月修正 1 .—種適於口服且具有改良之生物利用性之二去氧 嘌呤核苷藥學組成物，該組成物包括約5至15 Omg每 單劑之選自 2一，3'_ddA、2 一，3^-ddI、 及2 —，3 — — d dG之二去氧嘌昤核苷，其鹽類及/或 水合物；及有效量之水不溶性抗酸緩衝組成物，其包括水 不溶性抗酸鎂化合物，及硪酸二羥鋁碱金屬或碩酸鈣。 2. —種適於口服且具改良之生物利用性的二去氧嘿 昤核苷藥學組成物，該組成物包括： 約5至150mg每單劑之選自2-, —ddA 、2，， 3，一ddl、及2，， 3，一ddG之二去氧 嘌昤核苷，及其鹽及/或水合物；及 有效量之水不溶性抗酸缓衝組成物，其另包括 約1份水不溶性抗酸鎂化合物，以及約2至4份之碩 酸二羥鋁碱金屬或約1. 5至3份碩酸鈣。 3. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中水不 溶性抗酸鎂化合物選自含有碩酸鎂、碩酸鎂氫氧化物、水 合鎂、氧化鎂、磷酸鎂（三元）、及三矽酸鎂之群。 4. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其另包括 選自含有水溶性抗酸缓衝劑、甜味劑、調味劑、崩散劑、 粘合劑、及藥學上可接受之輔劑、載體或稀釋劑之群之一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝. 訂. 象紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0 X 297公釐） _ ι - 81,9.10屬 經濟部中央揉準屬貝工消费合作社印製 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範面 或多種组份。 5.如申請專利範圍第1項之組成物，其包括2 / , 3 / — d d I、碩酸鈣、氫氧化鎂且另包括甜味劑、調味 劑及藥學上可接受之輔劑。 6· —種可皭/可分散之口服錠劑醫藥組合物，其包 括如申請專利範圍第1至5項中任一項之藥學組成物) 7.—種口服粉狀醫藥組合物，其用以分散於液體中 且包括如申請專利範圍第1至5項中任一項之藥學組成物 8. —種晡或分散錠醫藥組合物，其包括約25至 1 5 0 m g 2一，3 一 一ddl ;約 1. 3 至 1. 4g 碩酸二羥鋁鈉；约0. 4至0. 5g氫氧化鎂；約 〇· 3g檸樺酸鈉二水合物；約〇. 〇6g天冬醯胺及約 0· 16g 糖；約 0. 〇75g Polyplasdone XL10 ； 約0. 04g二氣化矽；約0. 02g冬青諏味劑；約 ◦. 05g硬脂酸鎂；及充分之徹晶纖維素以産生重約 3 . 0 g之錠劑。 9. 一種皭或分散錠醫藥组合物，其包括約25至 1 5 0 m g 2'，3/—ddI ;約 0· 5 至 0· 6g 碩酸鈣；約0. 2至◦. 3g氫氧化鎂；約0. 06g天 冬醒胺；約◦. 08g Po 1 yp 1 asdone X L10 ;約 0. 02g二氣化矽；約0. 05g柳橙調味劑；約 ◦. 02g硬脂酸鎂及足量之撤晶纖維素以産生重約 1 . 9 g之錠劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝_ 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） -2 - 81.9.10,000 A7 B7 C7 D7 211^1 六、申請專利範園 10. —種睡或分散錠醫藥組合物，其包括約25至 1 5 0 m g 2^, 3'-ddI ;約 〇· 5 至 0. 6g 碩酸鈣；約◦. 2至◦. 3g氫氧化鎂；約0. 07g天 冬醯胺；約〇. lg Pol yp1 a s done XL10 ；約 〇. 〇3g山梨糖醇；約0. 05g红橘調味劑；約 〇. 〇3g硬脂酸鎂及充分之微晶纖維素以産生重約 2 . 1 g之錠劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -丨裝· 訂. •r 經濟部中央標準局Λ工消♦合作社印製 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） .〇 - 81.9.10,000