NO300198B1 - Farmasöytisk dideoksypurinnukleosid-preparat for oral administrering - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk dideoksypurinnukleosidpreparat for oral administrering og med forbedret biotilgjengelighet.

Preparater inneholdende 2',3'-dideoksyadinosin (ddA), 2',3'-dideoksyinosin (ddl) og 2',3'-dideoksyguanosin (ddG) og deres trifosfater for behandling av retrovirale infeksjoner er beskrevet. I US-PS 4.861.759 beskrives oral administrering av disse dideoksypurinnukleosider i form av væsker eller tabletter som inneholder antacidbuffere slik at pH-verdien i det resulterende preparat ligger i det nøytrale område pH 6 - pH 8.

Spesielt eksemplifisert og krevet er en oral formulering inneholdende 0,1 N acetatbuffer med en pH-verdi fra 6,8 til 7,2. Enterisk belegg på tablettene beskrives også som en mulighet.

Syrelabiliteten til 2',3'-dideoksypurinnukleosider er velkjent, og av denne grunn krever deres orale administrering karakteristisk administrering på tom mage etter inntak av antacider. Forhindring av syrekatalysert hydrolyse av opp-havsmedikamentet er viktig for disse midler på grunn av at deres potente antivirale aktivitet går tapt i hydrolysebi-produktene. Forsøk på å forbedre syrestabiliteten for disse syrelabile nukleosidderivater har involvert enterisk-belagte formuleringer, innarbeiding av en buffer i den farmasøytiske doseringsform samt nøytralisering av gastrointestinalkanalen akkurat før inntak ved forbehandling med kommersielle antacider som Maalox<®> eller Mylanta<®>. Undersøkelser av McGowan et al. i "Reviews of Infectious Diseases", Vol 12, supp. 5, 5513-521 (1990) indikerte at for ddl involverte en overlegen mulighet for oral administrering en formulering av medikamentet i valgte dosisnivåer i kombinasjon med en fast mengde citrat-fosfatbuffer som en pulver-blanding. Denne tørrblanding ble innelukket i en folie for å tilveiebringe en pose ("CP-posen") som så måtte blandes og fortynnes med væske før oralt inntak.

Formuleringsmuligheter med enteriske belegg var ikke lovende. Enteriske belegg hadde en tendens til å redusere nukleosidmedikamentets biotilgjengelighet og å undertrykke topp-plasmanivåene. Høye topp-plasmanivåer for aktive medikamenter er et viktig krav for den kliniske antivirale aktivitet . Enterisk belagte formuleringer var også spesielt øm-fintlige mot en måltidseffekt, noe som ytterligere reduserte biotilgj engeligheten.

De citrat-fosfatbuffrede ddl-formuleringer som tillater oral dosering, var klinisk foretrukket for langtidsterapi i forhold til de tidligere tilgjengelige lyofiliserte doseringsformer av medikamentet som også krevet rekonstituering før intravenøs administrering. Disse oralpulverformuleringer for rekonstituering besto av varierende ddl-nivåer kombinert med den samme mengde bufferbestanddel (ca. 10 g pr. dag), uansett den endelige medikamentdoseringsstyrke. Alle dosestyrke-formuleringer har således den samme nøytraliseringskapasitet. Imidlertid er pulverblandingsposene voluminøse (ca. 20 g pr. dose) og uhensiktsmessige, og anvendelsen av dem forårsaker visse pasientubehageligheter. Rekonstituering er alltid nødvendig før administrering og resulterer i et stort volum konstituert oppløsning (på grunn av 20 g materiale som skal oppløses) som skal inntas. Denne saltaktige oppløsning kan forårsake diaré, og det nødvendige inntak av ca. 10 g pr. dag oppløselige antacidbuffere kan resultere i systemiske alkaloser når administreringen skjer på langtidsbasis, slik det f.eks. er nødvendig ved behandling av HIV-infeksjoner.

En sammenligning mellom tilgjengelige orale formuleringer av ddl er nylig rapportert (Hartman et al., "Pharmaco-kinetics of 2',3'-dideoksyinosine in patients with severe human immunodeficiency infection. II The effeets of different oral formulations and the presence of other medications", Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, p 278-85). Med den maksimale biotilgjengelighet for ethvert buffret preparat angitt til

<4 0%, konkluderes det i publikasjonen med at "det gjenstår å finne et optimalt preparat". Av eksisterende formuleringer synes "CP-posen" å være det beste orale preparat selv om det er rapportert at dets anvendelse har forårsaket diaré eller hypokalemi hos noen pasienter.

Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et farmasøytisk preparat for disse syrelabile nukleosidderivater som tillater hensiktsmessig oral administrering av reduserte massedoseringsformuleringer som tabletter, som kan tygges og svelges eller lett dispergeres i væske for inntak. Slike preparater ville også tillate formulering av pose-doseringsformer med redusert masse.

Et annet formål med oppfinnelsen er å kombinere valgte antacidbuffere på en måte slik at diaré og/eller elektrolytt-og/eller pH-ubalanser kan minimaliseres.

Nok et formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe et behagelig smakende preparat med høye nivåer av pasientaksept og toleranse. En nøkkel til å realisere dette lå, i en redusert masseform, å tilveiebringe den samme grad av biotilgjengelig medikament som avgis av den voluminøse tørrpulver-blanding som tilveiebringes i de tilgjengelige citrat-fosfat-buf f rede poser.

Preparatet ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at det omfatter fra 5 til 150 mg pr. enhetsdose av et dideoksypurinnukleosid valgt blant 2',3'-ddA, 2',3'-ddl og 2',3'-ddG, og salter og/eller hydrater derav, samt en effektiv mengde av et vannuoppløselig antacidbufferpreparat som består av en vannuoppløselig antacidmagnesiumforbindelse kombinert med et dihydroksyaluminiumalkalimetallkarbonat eller -kalsiumkarbonat .

Overraskende er det funnet at bufferpreparatet inneholdende visse vannuoppløselige aluminium- eller kalsium-karbonater i kombinasjon med vannuoppløselige magnesium-antacider øker medikamentbiotilgjengeligheten med 20 til 25%. Utvikling av forenlige søtnings- og smakssettende midler for innarbeiding i medikament-bufferpreparatet bidrar også til å oppnå formålene med oppfinnelsen.

Det er således frembrakt et farmasøytisk preparat som tillater oral administrering av de syrelabile dideoksypurin-nukleosidderivater i form av pulverposer med redusert masse og fortrinnsvis som velsmakende, tyggbare tabletter. Disse tabletter er også lett dispergerbare i væsker og gir en ytterligere inntaksmåte. Vellykket tablettformulering ble oppnådd på grunn av valg og utvikling av forenlige vannuoppløselige antacidbuffersystemer som, i kombinasjon med søtningsmidler, smaksmidler og andre eventuelle drøyemidler, gir medikamenter med høyere biotilgjengelighet enn det som kunne realiseres i de tidligere kjente orale formuleringer, noe som tillater presentasjon i en mer hensiktsmessig og akseptert form med redusert masse i en pose eller en tyggbar/ dispergerbar

tablett.

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedring av orale doseringsformuleringer av de syrelabile dideoksypurinnukleo-sidderivater ddA, ddl og ddG. Denne formuleringsforbedring angår innarbeiding av den aktive medikamentbestanddel i en syrebufferformulering med redusert masse som kan tilveiebringes som en velsmakende tablett som kan tygges eller svelges eller dispergeres i egnede ikke-sure væsker og deretter inntas.

For å formulere disse syrelabile preparater som rimelig dimensjonerte, tyggbare/dispergerbare tabletter, var det nødvendig med et farmasøytisk preparat som ville gi tilstrekkelig biotilgjengelig medikament i en velsmakende, men ikke for voluminøs form. Det ble iakttatt at bruken av visse uopp-løselige antacidbuffere i kombinasjon ga et buffersystem som virkelig gav en økning av medikamentbiotilgjengeligheten med redusert variabilitet i medikamentnivåene mellom human-subjekter sammenlignet med tidligere orale formuleringer. I tillegg har de nye kombinasjonsantacidbufferpreparater bedret smak og et redusert potensiale for diaré og konstipasjon i motsetning til det som vanligvis er resultatet ved kronisk administrering av mange antacidmidler.

Vannuoppløselige buffere som anvendt på antacidmidler som kan benyttes i bufferpreparatet, inkluderer antacider som har en viss vannoppløselignet så vel som de som generelt er uoppløselige. Kombinasjonsbufferpreparatet i det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen består generelt av blandinger av vannuoppløselige antacidmagnesiumforbindelser med dihydroks-yaluminiumalkalimetallkarbonater eller kalsiumkarbonat. Foretrukne blandinger omfatter 1 del vannuoppløselig antacid-magnesiumf orbindelse i kombinasjon med 2 til 4 deler av et dihydroksyaluminiumalkalimetallkarbonat eller med 1,5 til 3 deler kalsiumkarbonat, noe som er det mest foretrukne.

Den vannuoppløselige antacidmagnesiumforbindelse kan velges blant magnesiumkarbonat, magnesiumkarbonathydroksid, magnesiumhydroksid, magnesiumoksid, magnesiumfosfat (tribasisk) og magnesiumtrisilikat, eller en kombinasjon av disse, for derved å gi magnesiumantacidkomponenten. Magnesiumoksid og magnesiumhydroksid er foretrukket, og magnesiumhydroksid er den mest foretrukne forbindelse. Dihydroksyaluminiumalkali-metallkarbonatene henviser generelt til dihydroksyaluminium-kaliumkarbonat og dihydroksyaluminiumnatriumkarbonat som er foretrukket.

I enkelte av formuleringene kan det også tilsettes en vannoppløselig antacidbuffer, f.eks. et fosfat- eller citrat-salt, f.eks. natriumcitrat. Disse oppløselige antacidbuffere tilveiebringes i mindre mengder, generelt utgjør de ca. fjerdedelen av den totale buffermengde. Området for forholdene mellom uoppløselige aluminium- og kalsiumantacidbuffermidler som dihydroksyaluminiumalkalimetallkarbonat og kalsiumkarbonat, og den uoppløselige magnesiumantacidbuffer, reflek-terer en balanse mellom de diaréfremmende karakteristika for magnesiumkomponenten og de konstipasjonsforårsakende karakteristika for aluminium- og kalsiumkompo-nentene. I tillegg gir de herværende kombinasjoner overlegne syrenøytraliserings-egenskaper, noe som er meget viktig gitt de begrensede mengder buffer som kan benyttes p.g.a. vektbegrensningene for preparater med redusert vekt. Et ytterligere trekk ved de for-bédrede kombinasjonsantacidbuffersystemer angår den resulterende gastriske surhet som følger administrering. For di-deoksypurinnukleosidene synes en pH-verdi på ca. 5 synes å være den nedre grense under hvilken preparatene gjennomgår hurtig syrekatalysert hydrolyse. Et ønskelig buffersystem ville derfor opprettholde mage-pH-verdien til over 5 i minst en halv time, fortrinnsvis imidlertid minst én time. Det kan også være ønskelig, som med disse nye buffersystemer, at mage-pH-verdien ikke stiger meget over 5 for å begrense potensialet for fysiologisk pH-ubalanse (alkalose) i gastrointestinalkanalen. Kombinasjonsantacidbuffersystemene i preparatet ifølge oppfinnelsen ble valgt til å begynne med basert på resultater av en syrenøytraliseringshastighetsprøve som skal beskrives i større detalj nedenfor.

De unike synergistiske karakteristika for de valgte uoppløselige aluminium- og/eller kalsiumkarbonatforbindelser i kombinasjonsbufferpreparatet vise& ved å sammenligne de oppnådde resultater når aluminiumhydroksid, et hyppig benyttet antacid, ble erstattet med de valgte aluminium/kalsiumkompo-nenter. Aluminiumhydroksid-holdige buffersystemer var under-legne de herværende buffersystemer da de ga økede sure pH-verdier ved undersøkelser i en in vitro gastrisk sekresjons-test, selv når ytterligere aluminiumhydroksidsuspensjon ble tilsatt. I motsetning til dette indikerte bruken av dihydroksyaluminiumnatriumkarbonat eller -kalsiumkarbonat kombinert med en uoppløselig magnesiumforbindelse, tidsforlengede pH-verdier i det ønskede område (over pH 5) ved utprøving i in vivo gastrisk sekresjonssystemet, noe som indikerer den mer effektive syrenøytralisering.

Til slutt kan kombinasjonsbufferpreparatet erkjennes ut-trykt ved forbedret spiselighet. Valg av de uoppløselige antacidbuffere i det farmasøytiske preparat gir overlegen syrenøytraliseringskapasitet og beholder allikevel organo-leptiske egenskaper som minimaliserer mengdene av søtnings- og smaksmidler som er nødvendige for spiseligheten.

På tilsvarende måte som for de tidligere citrat-fosfat-buf fertørrpulverposeformuleringer blir de vannuoppløselige antacidbuffere tilveiebragt ved et konstant nivå, uavhengig av medikamentdosen som skal innarbeides i det farmasøytiske preparat . Bufferpreparatet i det farmasøytiske preparat reduserer den totale mengde antacid som inntas daglig (ca. 10 g) i de tidligere kliniske formuleringer til ca. 3-8 g daglig i formuleringene med redusert vekt, enten i form av poser eller tyggbare, dispergerbare tabletter i anbefalte dosenivåer. På grunn av den økede biotilgjengelighet for medikamentsubstansen som oppnås med det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen, er mindre medikament nødvendig for å oppnå potenser ekvivalent med de tidligere doseringsformer i form av "CP-poser". Klinisk for ddl kan to tabletter fremstilt fra det farmasøytiske preparat gis i stedet for en posedose som vist i Tabell 1.

Som vist i Tabell 1, kan dosevekten for ddl reduseres med 20-25% ved administrering i tyggbare/dispergerbare

tabletter, sammenlignet med den kjente "CP-pose"form.

Det orale farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen inneholder fra 5 til 150 mg av et 2',3'-dideoksypurin-nukleosidderivat som ddl og ddG pr. tablett og fra 10 til 300 mg pr. poseenhet. Det tilveiebringes i disse preparater også tilstrekkelig antacidbuffer bestående av en vannuoppløselig antacidmagnesiumforbindelse i kombinasjon med et dihydroksyaluminiumalkalimetallkarbonat eller -kalsiumkarbonat, slik at den adekvate antacidkapasitet oppnås ved inntak av to tabletter eller en redusert posemasse som dose. Ønskede søtnings-, smaks- og tabletteringsdrøyemidler, såvel som vannoppløselig antacidbuffer kan innarbeides. Mer detaljerte spesifikasjoner for de blandede vannuoppløselige antacid-buf f ersystemer såvel som andre bestanddeler som kan innarbeides i disse dideoksynukleosidiske farmasøytiske preparater, følger i de spesielle utførelsesformer nedenfor.

Et annet trekk ved oppfinnelsen angår spiseligheten av de orale tablettformuleringer. Smaksegenskapene for de vann-uoppløselige antacidbuffere som velges for bruk i oppfinnelsen, er slik at deres innarbeiding i det farmasøytiske preparat letter oppnåelsen av tablettspiselighet ved å redusere behovet for bestanddeler for å maskere smaken av selve buffersystemet. En søtningskomponent ble valgt bestående av aspartam hvortil sukrose eller sorbitol eventuelt kan tilsettes for å bedre spiseligheten i henhold til de spesifikke antacidforbindelser som velges for sluttpreparatet. Generelt blir litt, hvis overhode noe, sukrose tilsatt når kalsiumkarbonat velges som antacidbufferkomponent. Fra 2 til 5 deler sukrose pr. del aspartam er foretrukket når dihydroksyaluminiumnatriumkarbonat er en bestanddel.

Valget av smaksmidler kan også varieres avhengig av de spesifikke antacidforbindelser som benyttes. Smaksprøver ble gjennomført for å oppnå de bestsmakende blandinger. Vinter-grønt, appelsin- og mandarinsmak er foretrukket.

Andre farmasøytiske additiver kan også innarbeides. Selv om tradisjonelle tyggbare tabletter ikke krever noe desintegreringsmiddel, kan et slikt innarbeides i disse blandinger for å sikre hurtig desintegrering når dosering som dispergering er tilsiktet, så vel som en hurtig syrenøytralisering etter oral administrering. Kommersielle desintegreringsmidler, som "Polyplasdone XL" og "Explotab" kan benyttes. Smøremidler som silisiumdioksid og magnesiumstearat kan også innarbeides hvis ønskelig, i det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen. Anvendelsen av disse og andre farmasøytiske drøye-midler er velkjente på området. På samme måte vil formule-ringsprosessene og tabletteringen anses som standard praksis på det farmasøytiske område.

For klinisk bruk har to tyggbare/dispergerbare tabletter med de valgte styrker av medikamenter pr. tablett som legen har funnet egnet, tygges grundig enten sammen eller i hurtig rekkefølge. En skylling med ca. 120 ml ikke-sur væske, såsom vann, kan også gis. Alternativt kan de to tabletter grundig dispergeres i minst 3 0 ml vann og dispersjonen deretter inntas oralt. For å bedre spiseligheten og/eller å tilveiebringe en smaksforandring, kan den vandige dispersjon fordobles eller tredobles i volum ved tilsetning av ytterligere væske som melk, smakssatt melk eller fruktjuice. Disse blandede disper-sjoner kan lagres i opp til én time ved romtemperatur før inntak.

Tablettene eller dispersjonen inntas fortrinnsvis på tom mage to ganger daglig. Dette betyr minst 3 0 minutter før et måltid eller to timer etter et. Dette doseringsopplegg tilbys som rettesnor for klinisk bruk idet man likevel er klar over at rådende praksis eller individuelle forhold kan avvike fra dette generelle opplegg. På samme måte vil nivået av medikamentet som administreres være det legen føler er riktig i hvert enkelt tilfelle, tatt i betraktning sykdommens alvor, pasientens alder og tilstand og andre relevante medisinske parametere.

Som en konklusjon gir det farmasøytiske preparat som er utviklet for oral administrering av de syrelabile dideoksypurinnukleosider uventet forbedret medikamentbiotilgjengelig-het, lavere medikamentnivåvariabilitet mellom pasienter og bedre spiselighet i forhold til tidligere formuleringer. Disse karakteristika tillater at formuleringer i form av poser med redusert vekt og tyggbare/dispergerbare tablettformuleringer med forbedret hensiktsmessighet og pasientpreferanse, kan benyttes. Den økede pasienthensiktsmessighet forbundet med bruken av orale tabletter antas å ha en fordelaktig virkning på pasientens velbehag når det gjelder medikamenteringen. For pasienter som kan ha problemer med tygging eller svelging, er

tablettenes dispergerbarhet en ytterligere fordel.

De følgende eksempler beskriver i detalj prøvemetoder og prosedyrer for fremstilling og bruk av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen. Det vil for fagmannen være klart at modifiseringer, både av metoder og materialer og mengder, kan gjennomføres uten å gå utenfor oppfinnelsens ånd og ramme. Fra den ovenfor gitte beskrivelse og de følgende eksempler antas det at fagmannen vil være i stand til å utøve oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

SvrenøvtraliserincTshastiqhet - Prøvemetode

Denne prøve ble utviklet for å bestemme hastighet og varighet for syrenøytralisering og effektivt å måle formule-ringenes evne til å opprettholde den ønskede pH-verdi. Prøven ble gjennomført ved bruk av en USP apparatur II oppløsnings-enhet (skovlemetoden). Til oppløsningsbeholderen ble det satt 750 ml renset vann, USP ble tilsatt og det hele ekvilibrert til 37 + 1°C. I dette vann ble det nedsenket en kalibrert pH-sonde, og det ble tilsatt 4,0 ml 1,0 N HCl, hvoretter skovle-røreren, innstilt på 100 omdr./min., ble startet. Innholdet ble omrørt i minst to minutter før tilsetning av forsøks-prøven. Forsøksprøvene ble preparert ved oppløsning/dispergering av forsøksprøven i et tilstrekkelig volum vann. En Harvard infusjons/avtrekkingspumpe, modell 940, ble satt opp med en 3 0 ml's sprøyte fylt med 0,8214 N HCl. Stempelhastig-heten ble justert til å avgi 28 ml oppløsning pr. time tilsvarende 23 milliekvivalenter pr. time. Prøven ble tilsatt til oppløsningskolben, og Harvardpumpen ble startet umiddelbart. Oppløsningsbeholderen ble skyllet med renset vann, USP og volumet ble gjort opp til 972 ml. pH-verdien i mediet ble notert i valgte tidsintervaller i en periode på én time.

Sammensetning og formulering

De følgende eksempler på farmasøytiske preparater og formuleringer benytter ddl (generisk kjent som didanosin) som representativt medikament på syrelabile nukleosider. Dette fordi ddl er anerkjent for bruk ved behandling av AIDS-pasienter. De andre syrelabile nukleosidmedikamentmidler, f.eks. ddA og ddG, kunne også benyttes i stedet for ddl i preparatene.

De farmasøytiske preparater omfatter som pulverblanding didanosin og et buffersystem som i seg selv består av en uopp-løselig magnesiumantacidforbindelse, f.eks. magnesiumhydroksid, kombinert med enten kalsiumkarbonat eller en uopp-løselig aluminiumantacidforbindelse, f.eks. dihydroksyaluminiumnatriumkarbonat. Søtningsmidler, smaksmidler og andre ønskede drøyemidler som benyttes i pulverblandinger, såvel som vannoppløselig antacid, f.eks. natriumcitrat, kan også være komponenter. Disse farmasøytiske preparater formuleres deretter til orale doseringsformer, såsom orale pulversuspen-sjoner eller tyggbare/dispergerbare tabletter.

EKSEMPEL 2

Oralsuspensjonsdoseringsform ( pose med redusert vekt)

En foretrukket utførelsesform av en didanosinpulversam-mensetning for oral suspensjonsdosering fremstilles som følger.

De følgende bestanddeler ble veiet:

Alle bestanddeler tilsettes til en V-blander av tumletypen og blandes i 15 minutter. Blandingen males så gjennom en Fitzmølle med hammere ved bruk av en plate nr. 00 ved en midlere kammerhastighet og midlere matehastighet. Det oppmalte materiale blandes igjen i en V-blander av tumletypen i 2 0 minutter. Denne masse analyseres på medikamentpotens og inn-holdsenhetlighet (man fant 378 mg didanosin pr. 6,0 g pulver-vekt og en RSD-verdi på 0,9% for ti prøver med et område på 369,8 mg til 381 mg pr. 6,0 g vekt) og fylte det hele i enhetsdosefoliepakker ved bruk av en Bartelt pulverfyllings-og forseglingsmaskin av modell IMG-9. Disse foliepakker inneholder 6,0 g didanosin som oralt suspensjonspulver som har følgende sammensetning (avhengig av den ønskede medikamentstyrke):

EKSEMPEL 3

Tvggbar/ dispergerbar oral tablett

En foretrukket utførelsesform av en tyggbar/dispergerbar didanosintablettformulering ble fremstilt som følger:

De følgende bestanddeler ble veiet:

Alle bestanddeler anbringes i en V-blander av tumletypen og blandes i ti minutter. Blandingen males så gjennom en Fitzmill knivmølle ved bruk av en IB plate ved midlere kammerhastighet og midlere matehastighet. Det oppmalte materiale blandes igjen i en V-blander av tumletypen i ti minutter. Blandingen slugges på en 12-stasjons Colton D3-tablettpresse. De oppnådde emner males gjennom en Fitzmill knivmølle ved bruk av plate nr. 4 ved lav kammerhastighet og midlere matehastighet. De oppmalte emner føres så gjennom oscillatorer ved bruk av en duk på 16 mesh. De resulterende granuler anbringes i en V-blander av tumletypen hvortil det settes den beregnede mengde av kalsiumstearat 0,0125 g/2,9875 g av granuleringsvekt, og det hele blandes i syv minutter. Blandingen analyseres så på medikamentpotens og innholdets enhetlighet (man fant 12 6 mg didanosin pr. 3,0 g granuleringsvekt og en RSD-verdi på 1,0% for ti prøver med et område på 124 mg til 128 mg pr. 3,0 g granuleringsvekt). Granulatet komprimeres til tabletter på en 12 stasjons D3 rotasjonsbordpresse ved bruk av en 2,22 mm rund, flat stanse med skrådde kanter. Tablettene komprimeres til en hårdhet på 16-24 Strong Cobb-enheter til en ønsket vekt på 3,0 g pr. tablett.

Disse tablettformuleringer hadde følgende sammensetning (avhengig av den ønskede medikamentstyrke):

EKSEMPEL 4

Natriumfrie tyggbare/ dis<p>ergerbare oraltabletter nr. 1

En foretrukket utførelsesform av en natriumfri tyggbar/- dispergerbar didanosintablettformulering fremstilles som følger:

Alle bestanddeler anbringes i en V-blander av tumletypen og blandes i ti minutter. Blandingen males så gjennom en Fitzmill knivmølle ved bruk av en plate nr. 1 ved midlere kammerhastighet og midlere matehastighet. Det oppmalte materiale blandes igjen i en V-blander av tumletypen i ti minutter. Blandingen slugges på en enkeltslags F-presse. Emnene males gjennom en Fitzmill knivmølle med en plate nr. 4 ved lav kammerhastighet og midlere matehastighet. De oppmalte emner føres så gjennom en oscillator men en 16 mesh duk. De resulterende granuler anbringes i en V-blander av tumletypen med beregnet mengde magnesiumstearat 0,01 g pr. 1,89 g granuleringsvekt, og blandes i ti minutter. Blandingen komprimeres deretter til tabletter på en enkeltslags F-presse ved bruk av en rund, flat, kantskrådd 1,9 mm stanse. Tablettene komprimeres til en hårdhet på 18-21 strong cell enheter til en tilsiktet vekt på 1,9 g pr. tablett.

Som eksempel hadde tablettformuleringene følgende sammensetning :

EKSEMPEL 5

Natriumfrie tyggbare/ dispergerbare oraltabletter nr. 2

En mer foretrukket utførelsesform av en natriumfri tyggbar/dispergerbar didanosintablettformulering kan fremstilles ved egnet modifisering av prosedyren som angitt i Eksempel 4 for å tilveiebringe tabletter med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 6

Evaluering av den sammenlignende biotilgjengelighet for didanosinadministrering av 375 mg doser som oppløsning, tyggbar tablett og suspensjon

En bedømmelse av biotilgjengelighetene for didanosin fra to nye formuleringer, en tyggbar tablett og en suspensjon, i forhold til den til en citrat/fosfatbufferoppløsning, ble gjennomført hos 18 hannpersoner som var seropositive for human immunodefektvirus, HIV. Undersøkelser ble gjennomført i seks personer for hvert av de tre kliniske seter ved bruk av en åpen randomisert treveis kryssdesign. Hver person fikk en enkelt 3 75 mg didanosinoraldose etter faste over natten. Det var en syv dagers utvaskingsperiode mellom hver behandling. Serieblodprøver og total urinutløp over 12 timer ble samlet og analysert på intakt didanosin ved validerte HPLC-analyser. Farmakokinetiske parametere ble beregnet ved bruk av ikke-kompartementale metoder. De midlere parametere er angitt nedenfor:

Absorpsjons- og elimineringshastigheten for disse tre formuleringer var i det vesentlige de samme, basert på verdiene for TMAX, MRT(INF) og T-HALF. De farmakokinetiske karakteristika for didanosin forble uendret uansett forskjel-len i formulering. Biotilgjengelighetsestimater med 90% kon-fidensgrenser for den tyggbare tablett i forhold til citrat/- fosfatbufferen var 124% (106-135%) for CMAX og 116% (108-125%) for AUC(INF). Biotilgjengelighetsestimater med 90% konfidens-grenser for suspensjonen i forhold til citrat/fosfatbufferen var 139% (121-154%) for CMAX og 125% (117-134% (for AUC(INF). Beregnet på 90% konfidensintervalltilnærming var de to nye formuleringer mer biotilgjengelige enn referanseformuleringen, altså citrat/fosfatbufferen.

EKSEMPEL 7

Evaluering av den sammenlignende biotilgjengelighet for didanosin (2',3'-dideoksyinosin, ddl) etter administrering som en oppløsning og som en tyggbar tablett

Biotilgjengeligheten for en tyggbar tablettformulering av didanosin i forhold til referanseformuleringen, en citrat/- fosfatbufferpose, ble evaluert hos 24 hannpasienter som var seropositive for HIV. Ved bruk av en randomisert tverrstudie-design ble en enkelt 375 mg oraldose av citrat/fosfatbuffer-posen eller en 300 mg dose av den tyggbare tablett (administrert som 2 x 150 mg tabletter) gitt under fastebetingelser. Den alternerende behandling ble gitt én uke senere. Serieblod-prøver og det totale urinutløp ble samlet over et 12 timers intervall etter hver dose. Plasma- og urinprøver ble analysert på didanosin ved bruk av validerte HPLC-UV-metoder. Konsentra-sjonsdata ble benyttet for å beregne farmakokinetiske parametere ved bruk av ikke-kompartementale metoder. Midlere (SD) verdier for nøkkelparametrene er oppsummert nedenfor:

Det ble ikke observert noen statistisk signifikante sekvens- eller periodeeffekter for noen parameter, basert på analyse av variansresultatene. Biotilgjengelighetsbedømmelsene for den tyggbare tablettformulering av didanosin i forhold til citrat/fosfatbufferformuleringen skjedde på basis av prosedyren med de to ensidige prøver. Punktestimatet og 90% kon-fidensintervallet for CMAX for den tyggbare tablett i forhold til citrat/fosfatbufferposen var 103% (95%, 112%). Tilsvarende verdier for AUC(INF) var 87% (81%, 93%). Man kan derved trekke den konklusjon at en 375 mg dose didanosin, administrert som citrat/fosfatbuffer, er ekvivalent med en 300 mg dose av den tyggbare tablett.

Claims (10)

1. Farmasøytisk dideoksypurinnukleosidpreparat for oral administrering og med forbedret biotilgjengelighet, karakterisert ved at det omfatter fra 5 til 150 mg pr. enhetsdose av et dideoksypurinnukleosid valgt blant 2',3'-ddA, 2',3'-ddl og 2',3'-ddG, og salter og/eller hydrater derav, samt en effektiv mengde av et vannuoppløselig antacid-buf f erpreparat som består av en vannuoppløselig antacid-magnesiumf orbindelse kombinert med et dihydroksyaluminiumalkalimetallkarbonat eller -kalsiumkarbonat.

2. Preparat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det omfatter: fra 5 til 150 mg pr. enhetsdose av et dideoksypurinnukleosid valgt blant 2',3'-ddA, 2',3'-ddl og 2',3'-ddG, og salter og/eller hydrater derav, og en effektiv mengde av et vannuoppløselig antacidbufferpreparat som videre inneholder ca. 1 vektdel av en vannuopp-løselig antacidmagnesiumforbindelse i kombinasjon med 2 til 4 deler av et dihydroksyaluminiumalkalimetallkarbonat eller med 1,5 til 3 deler -kalsiumkarbonat.

3 . Preparat i samsvar med krav 1 og 2, karakterisert ved at ved at den vannuoppløselige antacidmagnesiumforbindelse er valgt blant magnesiumkarbonat, magnesiumkarbonathydroksid, magnesiumhydrat, magnesiumoksid, magnesiumfosfat (tribasisk) og magnesiumtrisilikat.

4. Preparat i samsvar med et av kravene 1-3, karakterisert ved at det videre inneholder én eller flere bestanddeler valgt blant vannoppløselige antacidbuffere, et søtningsmiddel, smaksmiddel, desintegreringsmiddel, binde-middel og farmasøytisk aksepterbare drøyemidler, bærere eller fortynningsmidler.

5. Preparat i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det omfatter 2',3'-ddl, kalsiumkarbonat, magnesiumhydroksid og videre omfatter et søtningsmiddel, et smaksmiddel og farmasøytisk aksepterbare drøyemidler.

6. Preparat i samsvar med et av kravene 1-5, karakterisert ved at det foreligger i form av en tyggbar/dispergerbar oral tablettformulering.

7. Preparat i samsvar med et av kravene 1-5, karakterisert ved at det foreligger som en oral pulverformulering for dispergering i væske.

8. Preparat i samsvar med krav 6, karakterisert ved at det omfatter fra 25 til 150 mg 2',3'-ddl, fra 1,3 til 1,4 g dihydroksyaluminiumnatriumkarbonat, fra 0,4 til 0,5 g magnesiumhydroksid, ca. 0,3 g natriumcitratdihydrat, ca. 0,06 g aspartam og ca. 0,16 g sukrose, ca. 0,075 g fornettet 1-vinyl-2-pyrrolidinon-homopolymer, ca. 0,04 g silisiumdioksid, ca. 0,02 g vintergrønnsmakstoff, ca. 0,05 g magnesiumstearat, samt tilstrekkelig mikrokrystallinsk cellulose til å gi en tablett med en vekt på ca. 3,0 g.

9. Preparat i samsvar med krav 6, karakterisert ved at den omfatter fra 25 til 150 mg 2',3'-ddl, fra 0,5 til 0,6 g kalsiumkarbonat, fra 0,2 til 0,3 g magnesiumhydroksid, ca. 0,06 g aspartam, ca. 0,08 g fornettet 1-vinyl-2-pyrrolidinon-homopolymer, ca. 0,02 g silisiumdioksid, ca. 0,05 g appelsinsmakstoff, ca. 0,02 g magnesiumstearat, samt tilstrekkelig mikrokrystallinsk cellulose til å gi en tablett med vekt på ca. 1,9 g.

10. Preparat i samsvar med krav 6, karakterisert ved at den omfatter fra 25 til 150 mg 2',3'-ddl, fra 0,5 til 0,6 g kalsiumkarbonat, fra 0,2 til 0,3 g magnesiumhydroksid, ca. 0,07 g aspartam, ca. 0,1 g fornettet 1-vinyl-2-pyrrolidinon-homopolymer, ca. 0,03 g sorbitol, ca. 0,05 g mandarinsmakstoff, ca. 0,03 g magnesiumstearat, samt tilstrekkelig mikrokrystallinsk cellulose til å gi en tablett med en vekt på ca. 2,1 g.