CZ294434B6 - Léčivo pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů - Google Patents
Léčivo pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294434B6 CZ294434B6 CZ19973459A CZ345997A CZ294434B6 CZ 294434 B6 CZ294434 B6 CZ 294434B6 CZ 19973459 A CZ19973459 A CZ 19973459A CZ 345997 A CZ345997 A CZ 345997A CZ 294434 B6 CZ294434 B6 CZ 294434B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amoxycillin
- medicament
- milligrams
- potassium clavulanate
- kilogram
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Je popsáno použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného v hmotnostním poměru 7 : 1, kde hmotnostní poměry jsou vztaženy na hmotnost odpovídajících volných kyselin, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů v BID režimu.ŕ
Description
Tento vynález se týká použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známa kombinace antibioticky působícího amoxycilinu ve formě trihydrátu amoxycilinu, a klavulanátu draselného, přičemž tato kombinace je dobře známá a široce používaná pro perorální léčiva k léčení bakteriálních infekcí. V tomto směru je možno uvést například Augmentin, což je ochranná známka léku firmy SmithKline Beecham, který je prodáván v mnoha zemích.
Úřední schválení bylo například získáno ve Velké Británii a ve Spojených státech amerických pro tablety, obsahující amoxycilin (250 mg) a klavulanát draselný (125 mg) (poměr 2:1), pro dávkový režim podávání třikrát denně (TID), takže denní dávka amoxycilinu a klavulanátu draselného je 750 mg, resp. 375 mg (hmotnostní množství jsou vyjádřena jako volné základní kyseliny, týkající se amoxycilinu a klavulanové kyseliny, přičemž tento způsob vyjádření bude použit v celém tomto textu). Při závažnějších infekcích je výše uvedený poměr změněn na 4:1, takže denní dávky amoxycilinu a klavulanátu draselného odpovídají 1500 mg, resp. 375 mg. V jiných zemích, jako je například Itálie a Španělsko, bylo schváleno užívání tablet, obsahujících amoxycilin (875 mg) a klavulanát draselný (125 mg) (to znamená poměr 7:1) pro podávání dvou denních dávek (BID). Ve Francii jsou na trhu běžně k dispozici sašety, obsahující amoxycilin (1000 mg) a klavulanát draselný (125 mg) (to znamená poměr 8:1), přičemž tyto sašety jsou určeny k rekonstituování vodou před použitím a jsou ve formě jednotlivých dávek, určených pro dospělé.
V případě dětí je výhodné mít k dispozici kombinaci v prášku, který se před použitím rekonstituuje a tím se získá kapalná vodná suspenze. Obvyklá doporučovaná denní dávka je 20/5 mg/kg/d (Velká Británie a Spojené státy americké) nebo 30/7,5 mg/kg/d (kontinentální Evropa) kombinace amoxycilin/ /klavulanát draselný (poměr 4:1) ve formě rozdělených dávek, podávaných po každých osmi hodinách. V případě ještě vážnějších infekcí, jako je například zánět středního ucha, sinusitida a infekce dolní části respiračního traktu, je doporučovaná dávka 40/10 mg/kg/d (v případě Velké Británie a Spojených států amerických) nebo 60/15 mg/kg/d (kontinentální Evropa), ve formě tří rozdělených dávek. Pro pohodlí jsou tyto prášky dodávány v množstvích, která jsou zpracována v rozmezí objemů suspenze takovým způsobem, aby malý objem, obvykle asi 5 ml, obsahoval jednotkovou dávku. V jiných zemích, jako je například Itálie, bylo získáno povolení pro aplikaci pediatrických prostředků o vyšší síle, které se podávají v dávkovém režimu dvakrát denně (BID dávkování).
Třebaže bylo zjištěno, že je pohodlnější doporučit BID dávkovači režim v případě pediatrických prostředků, aby se vyhnulo nutnosti podávat lék během dne, kdy děti mohou být ve škole, ne všechny léčivé látky mají takové farmakokinetické vlastnosti, které jsou kompatibilní s takovým dávkovým režimem.
Kromě toho je třeba uvést, že v některých zemích je gastrická intolerance, která se projevuje ve formě takových symptomů, jako je řídká stolice, pokládána za vedlejší účinek souvisící s podáváním kombinace amoxycilin/klavulanát draselný v uvedeném TID dávkovém režimu.
Vzhledem k tomu jakákoli opatření a řešení, jako například úprava dávkového režimu, které by přispěly ke zmírnění těchto negativních jevů, by byla přínosná.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného ve hmotnostním poměru 7:1, kde hmotnostní poměry jsou vztaženy na hmotnost odpovídajících volných kyselin, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití denní dávky amoxycilinu od 40 do 70 miligramů/kilogram a klavulanátu draselného v kombinaci v hmotnostním poměru 7:1, kde hmotnostní poměry jsou vztaženy na hmotnost odpovídajících volných kyselin, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití denní dávky 70 ± 10% miligramů/kilogram amoxycilinu v kombinaci s denní dávkou 10 ± 10 % miligramů/kilogram klavulanové kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů, použití denní dávky 45 ± 10 % miligramů/kilogram amoxycilinu v kombinaci s denní dávkou 6,4 ± 10 % miligramů/kilogram klavulanové kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů, použití denní dávky 35 ± 10 % miligramů/kilogram amoxycilinu v kombinaci s denní dávkou 5 ± 10 % miligramů/kilogram klavulanové kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů, stejně jako použití denní dávky 25 ± 10 % miligramů/kilogram amoxycilinu v kombinaci s denní dávkou 3,6 ± 10% miligramů/kilogram klavulanové kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného v kombinaci v hmotnostním poměru 7:1, kde hmotnostní poměry jsou vztaženy na hmotnost odpovídajících volných kyselin, pro výrobu léčiva ve formě kapalné vodné suspenze pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
Dále se uvádí podrobnější popis předmětného vynálezu v širších souvislostech.
Termínem pediatrický, který je použit v tomto textu, se míní děti ve věku v rozsahu od 0 do asi 12 let.
Ve všech případech, kdy je použito formulace x ± y % miligramů/kilogram (kde symboly x a y mají tu kterou konkrétně uvedenou číselnou hodnotu), použitá formulace vyjadřuje, že je přítomno x miligramů specifikované složky s rozmezím přesnosti y %, neboli že složka x je přítomna v rozsahu od (x - y.x/100) miligramů do (x + y.x/100) miligramů, přičemž symboly x a y mají svrchu uvedený význam. Z toho je zřejmé, že procentuální údaj je vyjádřen hmotnostně. Současně je zřejmé, že základem, ke kterému je údaj vztažen, je hmotnost x.
Léčivo, získané podle tohoto vynálezu, je vhodné pro všechny druhy infekce, pro které jsou běžně předepisovány kombinace trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, jako například infekce horního a spodního dýchacího traktu, močového traktu, kůže a kožních struktur, jako je například zánět středního ucha.
Výhodně se dávka léčiva, podávaná dvakrát denně (BID dávkovači režim), aplikuje po 12 hodinách třebaže je možno použít i většího nebo kratšího intervalu mezi jednotlivými podáními.
Podle dalšího aspektu předmětný vynález umožňuje získat léčivo, které se liší od dříve dostupných prostředků rozdílným poměrem trihydrátu amoxycilinu ke klavulanátu draselnému a rozdílnými množstvími použitého trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného na dávkovou jednotku, čímž se dosahuje vyššího denního dávkového režimu.
-2 CZ 294434 B6
Předmětný vynález umožňuje pediatrické perorální podání léčiva v BID režimu.
Suchá léčiva se získávají ve formě suchého prášku nebo granulí a mohou být plněna do v podstatě vzduchotěsných zásobníků, jako jsou například nádobky nebo sašety (sáčky), přičemž tyto zásobníky mohou výhodně obsahovat sušicí prostředek, pomocí kterého se chrání klavulanát draselný před degradováním účinkem vodních par v atmosféře. Klavulanát draselný je vysoce citlivý na vlhkost, takže prostředky by měly být vytvořeny za podmínek relativní vlhkosti co možná nejnižší, ve výhodném provedení 30% relativní vlhkosti nebo nižší.
Léčiva získaná podle popsaného řešení jsou v jednom z výhodných provedení ve formě kapalných vodných suspenzí. K jejich přípravě lze ve výhodném provedení použít formu suchého prášku nebo granule, které jsou určeny pro rekonstituování do vodné suspenze, přičemž smíchání s vodou nebo jiným vhodným vodným médiem se provádí krátce před podáním. S předmětným řešením tedy souvisí přípravky ve formě suchého prášku a granulí.
Léčiva získaná podle popsaného řešení jsou určena pro podávání v BID režimu, který v ideálním případě zahrnuje dvě podávání po 12 hodinách i když je možno použít větší nebo kratší intervaly mezi jednotlivými podáními.
Výhodně jsou léčiva získaná podle popsaného řešení vytvořena v takových množstvích, že kapalná vodná suspenze obsahuje v běžném objemu suspenze, to znamená obvykle v objemu v rozsahu 2 až 10 ml, výhodně v objemu asi 5 ml, jednotkovou dávku amoxycilinu a klavulanátu draselného. Tento objem je možno odměřit běžně používanými měřicími prostředky, jako je například lžíce, injekční stříkačka nebo odměrná čepička se stupnicí. Tyto jednotkové dávky se obvykle pohybují v rozmezí od 50 do 800 mg amoxycilinu plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. V této souvislosti je třeba poznamenat, zeje velice vhodné, že jednotkovou dávku může libovolně stanovit ošetřující lékař, přičemž tato volba závisí kromě jiného na věku a hmotnosti pacienta a na povaze a závažnosti infekce, kterou je třeba léčit.
Bylo zjištěno, že je vhodné v případě léčiva pro pediatrické pacienty, aby tato léčiva měla menší sílu (pro léčení infekcí o střední a mírné intenzitě) a větší sílu (pro léčení závažných infekcí). Tato vhodná léčiva, jestliže jsou ve formě vodné kapalné suspenze, obsahují 100 až 400 mg amoxycilinu nebo 200 až 800 mg amoxycilinu na 5 ml suspenze plus odpovídající poměrné množství klavulanátu draselného. Jako reprezentativní příklad těchto prostředků je možno uvést následující složení:
amoxycilin__________________________________klavulanát draselný__________________________
200 28,5/5 ml suspenze
400 57,0 s tolerancí + 10 %.
Vzhledem k výše uvedenému je výhodný farmaceutický prostředek, přizpůsobený pro rekonstituování k přípravě kapalných vodných suspenzí jakožto léčiva, obsahující trihydrát amoxycilinu a klavulanát draselný, přičemž tento prostředek, jestliže se rekonstituuje, obsahuje amoxycilin v množství 200 ± 10% a klavulanovou kyselinu v množství 400 ± 10% nebo amoxycilin v množství 400 ± 10 % a klavulanovou kyselinu v množství 57 ± 10 %, vždy miligramů na mililitr kapalné vodné suspenze.
Podle reprezentativního příkladu se pro jednotkovou dávku 5 ml připraví suspenze až o celkovém objemu 100 ml. Je však třeba vzít v úvahu, že je možno použít celé škály celkových objemů k upravení množství v jednotkové dávce na množství, které je vhodné pro jednotlivého pacienta.
-3 CZ 294434 B6
Rovněž se má vzít v úvahu, že je možno formulovat léčiva o větší síle pro pacienty s větší tělesnou hmotností, takže se udrží tímto způsobem vhodný odpovídající jednotkový objem.
Léčivo podle předmětného vynálezu obvykle obsahuje kromě účinných látek, to znamená kromě trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného, i další přídavné látky neboli excipienty, které se standardně používají v oboru přípravy pediatrických farmaceutických perorálních suspenzí. Tyto látky se rovněž obecně používají ve standardních podílech a obvykle jsou tyto složky rovněž ve formě svých standardně používaných velikostí částic a jakostí. Mezi tyto excipienty je možno zahrnout suspendační prostředky, kluzné látky (k napomáhání plnění), ředidla, plnidla, aromatizační látky, sladidla a stabilizátory. V případě suchých prostředků, které jsou určeny ke zpracování na vodné suspenze, obsahují tyto prostředky rovněž jedlé vysoušeči prostředky, které napomáhají chránit klavulanát draselný před hydrolýzou účinkem atmosférické vlhkosti při skladování. Klavulanát draselný se běžně dodává ve směsi s oxidem křemičitým jako ředidlem. Mezi vhodné excipienty, které se používají jako složky těchto prostředků, je možno konkrétně uvést například xanthanovou gumu (pryskyřici) (pomáhající jako suspendační činidlo), koloidní oxid křemičitý (kluzná látka), kyselinu jantarovou (stabilizátor), aspartam (sladidlo), hydroxypropylmethylcelulózu (suspendační činidlo) a oxid křemičitý (vysoušeči prostředek), ředidlo pro klavulanát draselný a plnidlo. Mezi aromatizační látky a příchutě je možno zahrnout běžně používané látky, jako je například pomerančová, banánová, malinová tresť (ochucovadlo) a tresť zlatý sirup, nebo směsi těchto látek, přičemž tyto látky se používají podle místních požadavků.
Jako excipient se velice často používá mannitol. V případě této látky bylo zjištěno, že projevuje při určité použité koncentraci diuretický účinek. Bylo zjištěno, že ve výhodném provedení je lepší se vyhnout použití větších množství mannitolu v léčivech, které obsahují kombinaci amoxycilinu a klavulanátu draselného, neboť se předpokládá, že mohou být spojována se sníženou hladinou podráždění žaludku. Vzhledem k výše uvedenému léčiva obsahují složky definované výše, avšak v podstatě neobsahují mannitol.
Obecně je možno uvést, že podíl aktivních složek, to znamená trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu sodného, se v suchých prostředcích, které jsou určeny ke zpracování s vodným médiem na léčivo ve formě suspenze, pohybuje v rozmezí od 35 do 60 % hmotnostních, například v rozmezí od 35 do 50 % hmotnostních.
Léčiva podle předmětného vynálezu je možno připravit metodami, které jsou obecně běžné v přípravě těchto pediatrických suspenzních léčiv a pro přípravu suchých přípravků určených pro rekonstituování na takové suspenze. Například je možno uvést, že vhodnou metodou je smíchání suchých práškovitých nebo granulovaných složek a jejich plnění do vhodných obalů.
Příklady provedení vynálezu
Navržené řešení nyní bude popsáno pomocí příkladů provedení, které jsou ovšem pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah předmětného vynálezu.
Příklad 1
Byly připraveny dva prostředky, které mají složení uvedené níže, přičemž při jejich přípravě bylo použito běžných metod a technických prostředků, které se obvykle používají pro přípravu suchých práškových směsí. Podíly jednotlivých složek jsou vyjádřeny jako mg/5 ml dávky rekonstituované vodné suspenze:
-4CZ 294434 B6
| složky | mg/5 mililitrů | mg/5 mililitrů |
| amoxycilin trihydrát* | 408,0 | 204,0 |
| klavulanát draselný* | 61,56 | 30,78 |
| xanthanová pryskyřice | 12,5 | 12,5 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,0 | 25,0 |
| kyselina jantarová | 0,84 | 0,84 |
| pomerančová tresť | 26,25 | 26,25 |
| tresť zlatý sirup | 23,75 | 23,75 |
| aspartam | 12,50 | 12,50 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 79,65 | 79,65 |
| oxid křemičitý | do 885, 5 | do 537, 5 |
* vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny.
Výše uvedené dva prostředky byly vyrobeny ve vsázkách po 100 kilogramech.
Klinický test A
Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla účinnost a bezpečnost léčení akutní otitis media u dětí za použití prostředků podle předmětného vynálezu, které obsahovaly v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 7:1, a které byly použity v množství 45/6,4 miligramu/kilogram/den (poměr 7:1) v rozdělených dávkách po 12 hodinách (režim BID), porovnávána s běžně schválenými Prostředky ve Spojených státech amerických, které obsahují v kombinaci amoxycilin/klavulanát draselný v poměru 4:1, jejichž podávání odpovídalo množství 40/10 miligramů/kilogram/den kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny v rozdělených dávkách po 8 hodinách (režim TID). Při tomto testu bylo 287 dětí podrobeno testu s režimem BID, probíhajícím po dobu 10 dnů, a 288 dětí bylo podrobeno testu v režimu TID, probíhajícím po dobu 10 dní. Prostředky podle předmětného vynálezu neobsahovaly mannitol, přičemž běžně schválené prostředky ve spojených státech amerických podle dosavadního stavu techniky mannitol obsahovaly.
Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID režim. K vyhodnocení výskytu události byly použity běžně denní záznamové listy, na kterých byla zaznamenávána protokolárně definovaná diarea (průjem), to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výskyt této události je významně nižší v případě BID režimu (7,9 %) při porovnání s TID-režimem (22, 2 %) [95 % Cl: (-20,5 %, -8, 1 %) ]. Podobné trendy byly pozorovány, pokud se týče ústupu diarei (2,8 %. resp. 7,6 %. p = 0, 009), což potvrzuje zlepšenou toleranci pacientů v případě prostředků podle vynálezu v porovnání s dosud používaným režimem.
Příznivé hodnoty podle protokolů odpovídaly klinickým hodnotám na konci prováděné terapie (to znamená dvanáctý až čtrnáctý den) pro BID režim (86, 5 %) a TID režim (78, 88 %). Podobný trend pokud se týče účinnosti byl zaznamenán i v následujícím testování (32 až 38 den).
-5 CZ 294434 B6
Použité prostředky
Složky BID mg/5 ml BID mg/5 ml
| trihydrát amoxycilinu* | 408,0 | 204,0 |
| klavulanát draselný* | 61,56 | 30,78 |
| xanthanová guma | 12,5 | 12,5 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,0 | 25,0 |
| kyselina jantarová | 0,84 | 0,84 |
| pomerančová tresť | 26,25 | 26,25 |
| tresť zlatý sirup | 23,75 | 23,75 |
| aspartam | 12,50 | 12,50 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 79,65 | 79,65 |
| oxid křemičitý | do 885,5 | do 537,5 |
vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny
Složky TIP mg/5 ml TIP mg/5 ml
| trihydrát amoxycilinu* | 130,00 | 260,00 |
| klavulanát draselný* | 35,00 | 70,0 |
| xanthanová guma | 15,00 | 15,00 |
| sodná sůl sacharinu | 4,00 | 4,00 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,00 | 25,00 |
| kyselina jantarová | 0,85 | 0,85 |
| banánová tresť | 20,00 | |
| pomerančová trest | 23,00 | |
| oxid křemičitý | 82,30 | 39,70 |
| mannitol | do 900,0 | do 1200,00 |
vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny
Klinický test B
Podle tohoto multicentrového nahodilého testu byla porovnána bezpečnost a účinnost léčení akutního zánětu středního ucha u dětí za použití léčiv, které obsahovaly kombinaci trihydrát amoxycilinu/klavulanát draselný v poměru 7:1, a které byly použity v množství 40/10 mg/kg/d (poměr 7:1) ve dvou rozdělených dávkách (režim BID), s běžně schválenými prostředky v Evropské unii, které obsahují kombinaci amoxycilin/ /klavulanát draselný v poměru 4:1, jejichž podávání odpovídalo množství 60/15 mg/kg/d kombinace amoxycilin/draselná sůl klavulanové kyseliny ve třech rozdělených dávkách (režim TID). Při tomto testu byly děti ve věku 2 až 12 let nahodile vybrány pro testování po dobu 10 dnů, přičemž 231 dětí dostávalo léčivo v BID režimu a 232 dětí dostávalo léčivo v TID režimu.
Při provádění těchto testů bylo zjištěno, že výše uvedený BID režim je stejně bezpečný jako TID režim. K vyhodnocení výskytu události byly použity běžně denní záznamové listy, na kterých byla zaznamenávána protokolárně definovaná diarea (průjem), to znamená tři nebo více vodnaté stolice za den, nebo 2 vodnaté stolice za den po dvou za sebou jdoucích dnech. Při provádění těchto testů bylo zaznamenáno, že celkový počet událostí byl nízký, přičemž nižší počet událostí byl v případě skupiny s BID režimem (6, 7 %) než u skupiny s TID režimem (10, 3 %), i když tento rozdíl není statisticky významný [rozdíl - 3,6 %. 95 % Cl (-8, 72, 1, 58 %) ].
-6CZ 294434 B6
Hodnoty týkající se klinické úspěšnosti na konci terapie byly 91,8% v případě BID režimu a 90,5 % v případě TID režimu [rozdíl 1,3 %. 95 % Cl (-3,92 %. 6, 43 %) ] a v následující fázi byly tyto hodnoty 80,1 % v případě skupiny s BID režimem a 77,6 % v případě skupiny s TID režimem [rozdíl 2,5 %, 95 % Cl (-4,94 %, 9, 94 %) ].
Více pacientů v případě skupiny s BID režimem (celkově 81,3%) než v případě skupiny s TID režimem (72, 8 %) vyjadřovalo přinejmenším 80 % přijatelnost léčení během intervalu 7 až 10 dnů [rozdíl 10,3 %, 95 % Cl (2,78 %, 17, 76 %) ].
Použité prostředky
| Složky | BID mg/5 ml | TID mg/5 ml |
| trihydrát amoxycilinu* | 400,0 | 250,00 |
| klavulanát draselný* | 59,85 | 65,63 |
| xanthanová guma | 12,50 | 12,50 |
| koloidní oxid křemičitý | 25,00 | 25,00 |
| kyselina jantarová | 0,84 | 0,84 |
| pomerančová tresť | 26,25 | 26,25 |
| malinová tresť | 22,50 | |
| tresť zlatý sirup | 23,75 | 23,75 |
| aspartam | 12,50 | 12,50 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 79,65 | 150,00 |
| oxid křemičitý | do 885,5 | 125,00 |
vyjádřeno jako ekvivalent volné kyseliny
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití trihydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného v hmotnostním poměru 7:1, kde hmotnostní poměry jsou vztaženy na hmotnost odpovídajících volných kyselin, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
- 2. Použití denní dávky amoxycilinu od 40 do 70 miligramů/kilogram a klavulanátu draselného v kombinaci v hmotnostním poměru 7:1, kde hmotnostní poměry jsou vztaženy na hmotnost odpovídajících volných kyselin, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
- 3. Použití denní dávky 70 ± 10 % miligramů/kilogram amoxycilinu v kombinaci s denní dávkou 10 ± 10 % miligramů/kilogram klavulanové kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
- 4. Použití denní dávky 45 ± 10 % miligramů/kilogram amoxycilinu v kombinaci s denní dávkou 6,4 ± 10 % miligramů/kilogram klavulanové kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
- 5. Použití denní dávky 35 ± 10 % miligramů/kilogram amoxycilinu v kombinaci s denní dávkou 5 ± 10 % miligramů/kilogram klavulanové kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.-7 CZ 294434 B6
- 6. Použití denní dávky 25 ± 10 % miligramů/kilogram amoxycilinu v kombinaci s denní dávkou 3,6 ± 10 % miligramů/kilogram klavulanové kyseliny, pro výrobu léčiva pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
- 7. Použití tríhydrátu amoxycilinu a klavulanátu draselného v kombinaci v hmotnostním poměru 7:1, kde hmotnostní poměry jsou vztaženy na hmotnost odpovídajících volných kyselin, pro výrobu léčiva ve formě kapalné vodné suspenze pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9508989.2A GB9508989D0 (en) | 1995-05-03 | 1995-05-03 | Pharmaceutical formulations |
| GBGB9523655.0A GB9523655D0 (en) | 1995-11-18 | 1995-11-18 | Method of treatment |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ345997A3 CZ345997A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ294434B6 true CZ294434B6 (cs) | 2005-01-12 |
Family
ID=26306975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973459A CZ294434B6 (cs) | 1995-05-03 | 1996-05-02 | Léčivo pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1013274A3 (cs) |
| JP (1) | JP3480939B2 (cs) |
| KR (2) | KR19990008253A (cs) |
| CN (1) | CN1104240C (cs) |
| AP (1) | AP851A (cs) |
| AR (1) | AR002993A1 (cs) |
| AT (2) | ATE206051T1 (cs) |
| AU (1) | AU712269C (cs) |
| BG (2) | BG64270B1 (cs) |
| BR (1) | BR9608270A (cs) |
| CZ (1) | CZ294434B6 (cs) |
| DE (1) | DE69615551T2 (cs) |
| DK (1) | DK0825860T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ2028A1 (cs) |
| EA (1) | EA001878B1 (cs) |
| ES (1) | ES2160821T3 (cs) |
| GR (1) | GR3036722T3 (cs) |
| HK (1) | HK1009101A1 (cs) |
| HU (2) | HU0201920D0 (cs) |
| IL (1) | IL118091A (cs) |
| MA (1) | MA24339A1 (cs) |
| MY (1) | MY127622A (cs) |
| NO (1) | NO975037D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ308478A (cs) |
| OA (1) | OA10533A (cs) |
| PE (1) | PE20011100A1 (cs) |
| PL (1) | PL323103A1 (cs) |
| PT (1) | PT825860E (cs) |
| RO (1) | RO116343B1 (cs) |
| SK (1) | SK283794B6 (cs) |
| TR (1) | TR199701294T1 (cs) |
| UA (1) | UA46763C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996034605A1 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1289084C (zh) | 1995-09-07 | 2006-12-13 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 药物制剂 |
| GB9617780D0 (en) * | 1996-08-24 | 1996-10-02 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
| GB9815532D0 (en) * | 1998-07-17 | 1998-09-16 | Lek Pharmaceutical & Cvhemical | Pharmaceutical suspension formulation |
| US6177421B1 (en) | 1999-05-04 | 2001-01-23 | Fuisz International Ltd. | Amoxicillin and clavulanate composition |
| IE990159A1 (en) * | 1999-02-26 | 2000-09-20 | Fuisz Internat Ltd | Storage Stable Amoxycillin and Clavulanate Suspension Composition. |
| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
| US7250176B1 (en) | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6156294A (en) * | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| WO2002030392A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| CN100391456C (zh) * | 2005-04-30 | 2008-06-04 | 南京师范大学 | β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维酸钾的组合物及制备方法 |
| DE102006007830A1 (de) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Grünenthal GmbH | Lagerstabile orale Darreichungsform von Amoxicillin und Clavulansäure |
| CN101406450B (zh) * | 2007-10-12 | 2010-08-25 | 河南农业大学 | 复方阿莫西林油混悬注射液制备工艺 |
| KR20140117523A (ko) * | 2012-01-10 | 2014-10-07 | 마이클 스펙터 | 아목시실린 및 클라불란산 칼륨의 소아용 경구 현탁 제형 및 이를 사용하기 위한 방법 |
| WO2013173808A2 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Michael Spector | Methods for use of lower dose compositions of amoxicillin and clavulanate potassium and devices for use |
| WO2013173803A2 (en) * | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Michael Spector | Formulations of amoxicillin and clavulanate potassium and methods for using same |
| CN106474122B (zh) * | 2016-09-07 | 2020-04-14 | 湘北威尔曼制药股份有限公司 | 一种阿莫西林克拉维酸钾的药物组合物及其应用 |
| CN108403676B (zh) * | 2018-03-20 | 2020-08-21 | 中山大学 | 琥珀酸在提高细菌对抗生素敏感性方面的应用 |
| CN116327760A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-06-27 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种阿莫西林克拉维酸钾缓释干混悬剂及其制备方法 |
| CN117379378A (zh) * | 2023-12-07 | 2024-01-12 | 山东金瑞生物科技有限公司 | 一种兽用复方阿莫西林可溶性粉及其制备工艺 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
| US4337887A (en) | 1979-09-18 | 1982-07-06 | Weyerhaeuser Company | Reinforced half slotted container |
| NZ198241A (en) * | 1980-09-27 | 1983-12-16 | Beecham Group Ltd | Tablet containing amoxycillin and potassium clavulanate |
| DE3266580D1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-10-31 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
| GB9007945D0 (en) * | 1990-04-07 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
| GB9408117D0 (en) * | 1994-04-23 | 1994-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pharmaceutical formulations |
| GB9416599D0 (en) * | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulation |
-
1996
- 1996-04-30 DZ DZ960071A patent/DZ2028A1/fr active
- 1996-05-01 IL IL11809196A patent/IL118091A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 AP APAP/P/1997/001122A patent/AP851A/en active
- 1996-05-02 UA UA97105317A patent/UA46763C2/uk unknown
- 1996-05-02 KR KR1019970707779A patent/KR19990008253A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-02 RO RO97-01995A patent/RO116343B1/ro unknown
- 1996-05-02 WO PCT/EP1996/001881 patent/WO1996034605A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-02 MA MA24217A patent/MA24339A1/fr unknown
- 1996-05-02 PL PL96323103A patent/PL323103A1/xx unknown
- 1996-05-02 CZ CZ19973459A patent/CZ294434B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 DK DK96919679T patent/DK0825860T3/da active
- 1996-05-02 NZ NZ308478A patent/NZ308478A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 CN CN96195022A patent/CN1104240C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 KR KR1020057012109A patent/KR20050084498A/ko active Search and Examination
- 1996-05-02 ES ES96919679T patent/ES2160821T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 MY MYPI96001663A patent/MY127622A/en unknown
- 1996-05-02 EP EP00200560A patent/EP1013274A3/en not_active Ceased
- 1996-05-02 TR TR97/01294T patent/TR199701294T1/xx unknown
- 1996-05-02 SK SK1462-97A patent/SK283794B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 EA EA199700354A patent/EA001878B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 JP JP53302196A patent/JP3480939B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-02 DE DE69615551T patent/DE69615551T2/de not_active Revoked
- 1996-05-02 AT AT96919679T patent/ATE206051T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-02 EP EP96919679A patent/EP0825860B1/en not_active Revoked
- 1996-05-02 PT PT96919679T patent/PT825860E/pt unknown
- 1996-05-02 HU HU0201920A patent/HU0201920D0/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-05-02 BR BR9608270A patent/BR9608270A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-02 HU HU9801064A patent/HUP9801064A3/hu not_active Application Discontinuation
- 1996-05-02 AU AU58140/96A patent/AU712269C/en not_active Expired
- 1996-05-03 PE PE1996000313A patent/PE20011100A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-05-03 AR ARP960102435A patent/AR002993A1/es not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-10-31 NO NO975037A patent/NO975037D0/no not_active Application Discontinuation
- 1997-11-03 OA OA70123A patent/OA10533A/en unknown
- 1997-11-05 BG BG102024A patent/BG64270B1/bg unknown
- 1997-11-05 BG BG106763/2002A patent/BG64271B1/bg unknown
-
1998
- 1998-08-24 HK HK98110138A patent/HK1009101A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-27 AT AT0046700U patent/AT4423U1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-27 GR GR20010401356T patent/GR3036722T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294434B6 (cs) | Léčivo pro léčení bakteriálních infekcí u pediatrických pacientů | |
| US6214359B1 (en) | Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant Streptococcus pneumoniae | |
| CZ68398A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, způsob jeho přípravy, použití a způsob empirického ošetřování infekcí | |
| ZA200510098B (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxicillin and clavulanate | |
| US20020099044A1 (en) | Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid | |
| EP1491195A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising amoxicillin and clavulanate | |
| US11826359B2 (en) | Pediatric suspension formulation | |
| CZ11407U1 (cs) | Farmaceutický prostředek uzpůsobený pro pediatrické podávání | |
| CA2220103C (en) | Composition comprising amoxycillin and clavulanic acid | |
| MXPA99001807A (en) | Use of a combination of amoxycillin and clavulanate in the manufacture of a medicament for the treatment drug-resistant streptococcus pneumonia | |
| MXPA98001903A (en) | Farmaceut formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MC4A | Patent revocation (annulment) |
Effective date: 20110531 |