PT825860E - Composicao compreendendo amoxilina e acido clavulanico - Google Patents

Composicao compreendendo amoxilina e acido clavulanico Download PDF

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Mike Gale Ramsey
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO AMOXICILINA E ÁCIDO CLAVULÂNICO"
Esta invenção refere-se ao uso de uma combinação do antibiótico amoxicilina e do inibidor de beta-lactamase clavulanato de potássio no tratamento de infecções bacterianas pediátricas. A combinação do antibiótico amoxicilina, como tri-hidrato de amoxicilina, e clavulanato de potássio, é um medicamento oral bem conhecido e largamente usado para as infecções bacterianas, comercializado pela SmithKline Beecham em muitos países sob a marca Augmentin.
Obteve-se a aprovação regulamentar, por exemplo no RU e nos EU, para comprimidos contendo amoxicilina (250 mg) e clavulanato de potássio (125 mg) (proporção 2:1), num programa de doseamento a três vezes ao dia (tid) de modo que a dose diária de amoxicilina e de clavulanato de potássio fosse de 750 mg e 375 mg respectivamente, sendo os pesos expressos como os ácidos livres progenitores amoxicilina e ácido clavulânico, sendo esta forma de expressão usada generalizadamente. Em infecções graves, a proporção é alterada para 4:1, de maneira que as doses diárias de amoxicilina e clavulanato de potássio sejam de 1500 mg e 375 mg, respectivamente. Noutros países, como Itália e Espanha, comprimidos contendo amoxicilina (875 mg) e clavulanato de potássio (125 mg (proporção 7:1) estão aprovados para um doseamento a duas vezes ao dia (bid). -2- ί 4-ί «-1
Em França, sao comercializadas saquetas compreendendo amoxicilina (1000 mg) e clavulanato de potássio (125 mg) (proporção 8:1), para reconstituição com água antes da utilização, como dose individual para adultos.
Para as crianças, é preferido fornecer a combinação como um pó
que é reconstituído antes da utilização como suspensão aquosa líquida. A dose diária recomendada é de 20/5 mg/kg/dia (RU e EUA) ou 30/7,5 mg/kg/dia (Europa Continental) de amoxicilina/clavulanato de potássio (proporção 4:1) em doses divididas, de oito em oito horas. Para infecções mais graves, como otitis media, sinusite e infecções do tracto respiratório inferior, a dose recomendada é de 40/10 mg/kg/dia (RU e EUA) ou 60/15 mg/kg/dia (Europa Continental) em três doses divididas. Por conveniência, os pós são fornecidos em quantidades que são concebidas numa gama de volumes de suspensão de maneira que um pequeno volume, tipicamente cerca de 5 ml, contenha uma dose unitária. Noutros países como Itália, também foi aprovado o uso da formulação pediátrica mais forte num programa de doseamento a duas vezes ao dia (bid).
V.
Embora se reconheça que é mais conveniente poder recomendar um programa de doseamento bid para formulações pediátricas, para evitar ter de administrar medicamentos durante o meio do dia, quando a criança pode estar na escola, nem todas as substâncias medicamentosas têm uma farmacocinética compatível com esse regime.
Além disso, a intolerância gástrica, manifestada em sintomas como fezes soltas, que se verificaram em certos países como efeito secundário associado ao uso de amoxicilina/clavulanato de potássio nos actuais regimes de doseamento tip. Em conformidade, quaisquer medidas, como regimes de doseamento revistos, capazes de mitigar esta situação seriarn vantajosas.
Houve um número limitado de relatórios sobre estudos usando a actual formulação para suspensão de amoxicilina/clavulanato a 4:1 num regime BID, em vez do aprovado regime TID, com resultados mistos em termos de eficácia e uma tendência para mais ocorrências adversas. Assim, Jacobsson et al (Eur. J. clin. Microbiol. Infect Dis., 1993, 12(5), 319-324) descreve um ensaio clínico usando a actual formulação para suspensão de amoxicilina/clavulanato a 4:1 num regime BID, para tratar a otite média em crianças, a uma dose média de cerca de 30 mg/kg/dia. Relatam uma eficácia comparável no regime TID, com tendência para um aumento na taxa de diarreia. Noutro estudo, sobre a otite média aguda, Feldman et al (Can Med Assocn J, 1990, 142(2), 115-118) compararam a actual formulação para suspensão de amoxicilina/clavulanato a 4:1 num regime BID (a um doseamento de 40 mg/kg/dia de amoxicilina) com um regime BID de trimetoprinsulfametoxazole e descobriram que é menos eficaz. Ruberto et al. (/ Ijnt Med Res, 1989, 17(2), 168-171,) descrevem um estudo clínico do tratamento das infecções do tracto urinário em crianças utilizando a actual formulação para suspensão de amoxicilina/clavulanato a 4:1 num regime BID. As infecções desapareceram em 89% dos casos. Em cinco, os distúrbios gastro-intestinais regrediram com doses de 8 em 8 horas em vez de a intervalos de 12 h.
Portanto, a presente invenção proporciona o uso do tri-hidrato de amoxicilina e de clavulanato de potássio em combinação, numa proporção em peso de 7:1 (sendo os pesos expressos como os ácidos livres progenitores amoxicilina e ácido clavulânico para o fabrico de um medicamento pediátrico para tratar infecções bacterianas em pacientes pediátricos cujo medicamento é administrado duas vezes ao dia (bid), num doseamento entre 20 e 70 mg/kg/dia de amoxicilina e numa quantidade pro rata de ácido clavulânico, adequadamente 40 e 70 mg/kg/dia, de amoxicilina e quantidades pro rata de ácido clavulânico. O termo "pediátrico" tal como aqui é usado significa crianças numa gama de idades entre 0 e 12 anos. A utilização é adequada em todas as infecções para as quais a combinação de tri-hidrato de amoxicilina e clavulanato de potássio é normalmente prescrita, por exemplo, infecções do tracto respiratório superior e inferior, pele e estruturas da pele, por exemplo, otitis media.
Adequadamente, a administração duas vezes ao dia (bid) faz-se a intervalos de 12 horas, embora se possa usar um intervalo superior ou inferior entre administrações.
Quantidades diárias representativas de amoxicilina/clavulanato de potássio incluem 25/3,6, 35/5,45/6,4 e 70/10 + 10% mg/kg/dia.
Uma formulação farmacêutica adequada para uso na presente invenção compreende tri-hidrato de amoxicilina e clavulanato de potássio em combinação, num proporção em peso de 7:1, sendo os pesos expressos como os ácidos livres progenitores amoxicilina e ácido clavulânico e em quantidades capazes de proporcionar entre 20 e 70 mg/kg/dia, adequadamente 40 e 70 mg/kg/dia, de amoxicilina e quantidades pro rata de ácido clavulânico.
Essas formulações são, preferivelmente, fornecidas na forma de uma formulação seca, em pó ou em grânulos, para reconsliluição numa suspensão aquosa com água ou outro meio aquoso adequado, pouco tempo antes da administração. A presente invenção cobre essas formulações secas em pó ou em grânulos bem como preparações líquidas aquosas.
As referidas formulações secas podem ser fornecidas num recipiente substancialmente vedado como uma garrafa ou saqueta, e este recipiente pode, adequadamente, incluir um dessecante para proteger o clavulanato de potássio contra a degradação produzida pelo vapor de água atmosférico. O clavulanato de potássio é altamente sensível à humidade e as formulações desta invenção devem ser efectuadas em condições de humidade relativa (RH) tão baixa quanto possível, preferivelmente a 30% RH ou menos.
As referidas formulações são fornecidas para administração bid, que, idealmente, podem compreender duas administrações de doses a intervalos de 12 horas, embora se possa usar um intervalo superior ou inferior entre administrações.
Adequadamente, as referidas formulações são fornecidas em quantidades que permitam que a suspensão aquosa líquida contenha, num volume conveniente, tipicamente dentro da gama de 2 a 10 ml, preferivelmente cerca de 5 ml, de suspensão, uma dose unitária de amoxicilina e clavulanato de potássio. O volume pode ser medido por qualquer dispositivo de medição convencional como uma colher, seringa ou taça graduada para medição. As doses unitárias estão tipicamente dentro da gama dos 50 a 800 mg de amoxicilina mais quantidades pro rata de clavulanato de potássio. Ter-se-á em consideração que a dose unitária apropriada dependerá do entendimento do médico e dependerá, inter alia, da idade e do peso do paciente e da natureza e gravidade da infecção a ser tratada. r E considerado conveniente fornecer formulações pediátricas menos fortes (para infecções ligeiras-moderadas) e mais fortes (para infecções graves). As formulações adequadas, quando concebidas como suspensões aquosas líquidas, conterão entre 100 e 400 mg, ou 200 e 800 mg de amoxicilina por 5 ml de suspensão mais quantidades pro rata de clavulanato de potássio. Entre os exemplos representativos incluem-se: amoxicilina clavulanato de potássio 200 28,5/5 ml de suspensão 400 57; com uma tolerância de + 10%.
Num exemplo representativo, para doses unitárias de 5 ml, a suspensão é concebida para um volume total de 100 ml. Contudo, ter-se-á em consideração que uma gama de volumes totais pode ser usada, para ajustar a quantidade numa dose unitária até uma quantidade apropriada para o paciente individual. Ter-se-á em consideração que também pode ser conveniente fornecer uma formulação mais forte a um paciente com muito peso corporal, de maneira a manter o volume unitário razoável. A formulação compreenderá, normalmente, além das suas matérias activas, tri-hidrato de amoxicilina e clavulanato de potássio, excipientes que são -7-
padrâo no âmbito das suspensões farmacêuticas pediátricas para uso oral. Estas serão usadas em proporções geralmente padrão, e em tamanhos e graus de partícula geralmente padrão, etc. Os referidos excipientes podem compreender auxiliares de suspensão, deslizantes (para auxiliar o enchimento), diluentes, agentes de massifícação, aromas, adoçantes, estabilizadores e, no caso de formulações secas para constituição em suspensão aquosa, um dessecante comestível que auxilie a preservar o clavulanato de potássio contra a hidrólise provocada pela humidade atmosférica quando em armazenamento. O clavulanato de potássio é, normalmente, fornecido em mistura com dióxido de silício como diluente. Entre os excipientes adequados a utilizar incluem-se a goma de xantano (auxiliar de suspensão), silica coloidal (deslizante), ácido succí-nico (estabilizador), aspartame (adoçante), hidroxipropilmetilcelulose (auxiliar de suspensão) e dióxido de silício (dessecante, diluente para o clavulanato de potássio e agente de massifícação. Os aromas podem compreender os aromas comuns como laranja, banana, framboesa e calda espessa de açúcar ou suas misturas, consoante as necessidades locais.
Em formulações farmacêuticas é frequente usar-se manitol como excipiente. Contudo, reconhece-se que, pelo menos a certos níveis, possui um efeito diurético. Descobriu-se ser vantajoso evitar o uso de quantidades excessivas de manitol em formulações que compreendam amoxicilina/clavulanato de potássio pois pensa-se que pode estar associado a níveis reduzidos de irritação gástrica.
Geralmente, a proporção das matérias activas tri-hidrato de amoxicilina e clavulanato de potássio numa formulação seca para constituir com um meio aquoso uma formulação para suspensão pode ser de cerca de 35-60, ou seja, 35-50% em peso. A formulação pode ser fabricada usando técnicas que são geralmente convencionais no âmbito do fabrico de formulações pediátricas para suspensão e do fabrico de formulações secas para reconstituição nesse tipo de suspensões. Por exemplo, uma técnica adequada é a de misturar ingredientes secos, em pó ou em grânulos, para carregamento num recipiente adequado.
Exemplo de Referência 1
Duas formulações desta invenção, tendo uma composição como a seguir indicada, foram preparadas usando técnicas convencionais como misturas secas em pó. As proporções dos ingredientes estão expressas como doses em mg/5 ml de suspensão aquosa reconstituída:
Ingrediente mg/5ml mg/5ml tri-hidrato de amoxicilina* 408,0 204,0 clavulanato de potássio * 61,56 30,78 goma de xantano 12,5 12,5 sílica coloidal 25,0 25,0 ácido succínico 0,84 0,84 aroma de laranja 26,25 26,25 aroma de calda espessa de açúcar 23,75 23,75 ("golden syrup") aspartame 12,50 12.50 hidroxipropilmetilcelulose 79,65 79,65 dióxido de silício até 885,5 até 537,5 * expresso como equivalente de ácido livre.
As duas formulações atrás referidas foram fabricadas em lotes de
Ensaio Clínico - A
Num ensaio aleatório multicentrado, a segurança e a eficácia, no tratamento da Otitis Media aguda em crianças, de formulações de acordo com a presente invenção e compreendendo amoxicilina/clavulanato de potássio numa proporção de 7:1, a um nível de 45/6,4 mg/kg/dia (proporção 7:1) e em doses divididas de 12 em 12 horas (BID) foram comparadas com uma formulação americana actualmente aprovada compreendendo amoxicilina/clavulanato de potássio numa proporção de 4:1 administrada a um nível de 40/10 mg/kg/dia de ácido amoxicilina/clavulanato de potássio em doses divididas de 8 em 8 horas (TID). 287 crianças receberam o regime BID durante 10 dias e 288 crianças receberam o regime TID durante 10 dias. As formulações de acordo com a presente invenção eram isentas de manitol enquanto que a formulação americana actualmente aprovada continha manitol. O regime BID mostrou ser tão seguro quanto o regime TID. Usaram-se fichas-diário padrão para avaliar a incidência de incidência de diarreia definida protocolarmente (isto é, 3 ou mais evacuações aguadas num dia, ou 2 evacuações aguadas por dia durante dois dias consecutivos. Descobriu-se ser significativamente inferior para o regime BID (7,9%) em comparação com o regime TID (22,2%) [95% Cl: (-20,5%, -8,1%)]. Observaram-se tendências semelhantes para as interrupções do tratamento devidas a diarreia (2,8% e 7,6% respectivamente; p = 0,009), confirmando uma melhor tolerância do paciente em comparação com o regime actual.
As taxas de sucesso clínico de acordo com o protocolo no fim da - 10- terapia (dias 12 a 14) eram equivalentes para o regime BID (86,5%) e para o regime TID (78,88%). Notou-se que, no acompanhamento posterior (dias 32 a 38), a tendência em termos de eficácia era similar.
Formulações usadas
Ingrediente bid bid tid tid mg/5ml mg/5ml mg/5ml mg/5ml tri-hidrato de amoxicilina* 408,0 204,0 130,00 260,00 clavulanato de potássio* 61,56 30,78 35,00 70,00 goma de xantano 12,5 12,5 15,00 15,00 sacarina de sódio 4,00 4,00 silica coloidal 25,0 25,0 25,00 25,00 ácido succínico 0,84 0,84 0,85 0,85 aroma de banana 20,00 aroma de laranja 26,25 26,25 23,00 aroma de calda espessa de açúcar 23,75 23,75 ("golden syrup") aspartame 12,50 12,50 hidroxipropilmetilcelulose 79,65 79,65 dióxido de silício até 885,5 até 537,5 82,30 39,70 manitol até 900,00 até 1200,00 * expresso como equivalente de ácido livre.
Ensaio Clínico - B
Num ensaio aleatório mplticentrado, a segurança e a eficácia, no tratamento da Otitis Media aguda em crianças, de formulações de acordo com a presente invenção e compreendendo amoxicilina/clavulanato de potássio numa proporção de 7:1, a um nível de 70/10 mg/kg/dia (proporção 7:1) e em duas doses divididas (BID) foram comparadas com uma formulação europeia actualmente aprovada compreendendo amoxicilina/clavulanato de potássio numa proporção de 4:1 administrada a um nível de 60/15 mg/kg/dia de ácido de amoxicilina/clavulanato de potássio em três doses divididas (TID). Crianças de idades compreendidas entre 2 e 12 anos foram escolhidas aleatoriamente para um tratamento de 10 dias, tendo 231 crianças recebido o regime BID e 232 crianças recebido o regime TID. O regime BID mostrou ser tão seguro quanto o regime TID. Usaram-se fichas-diário padrão para avaliar a incidência de diarreia definida protocolarmente (isto é, 3 ou mais evacuações aguadas num dia, ou 2 evacuações aguadas por dia durante dois dias consecutivos). Descobriu-se que a incidência total era reduzida, com uma incidência inferior no grupo BID (6,7%) do que no grupo TID (10,3% embora esta não fosse estatisticamente significativa [diferença - 3,6%; 95% Cl (-8,72%, -1,58%)].
As taxas de sucesso clínico no fim da terapia (dias 12 a 14) eram de 91,8% para o regime BID e 90,5% para o regime TID [diferença 2,5%; 95% Cl (-4,94%, -9,94%)].
Mais pacientes no grupo BID (81,3%) do que no grupo TDD (72,8%) tinham pelo menos melhorado em 80% num período de tratamento de 7-10 dias [diferença 10,3%; 95% Cl (2,78%, 17,76%)]. -12-
FormulacOes usadas
Ingrediente formulação bid formulação tid mg/5ml mg/5ml tri-hidrato de amoxicilina* 400,00 250,00 clavulanato de potássio* 59,85 65,63 goma de xantano 12,50 12,50 silica coloidal 25,00 25,00 ácido succinico 0,84 0,84 aroma de laranja 26,25 26,25 aroma de framboesa 22,50 aroma de calda espessa de açúcar 23,75 23,75 ("golden syrup”) aspartame 12,50 12,50 hidroxipropilmetilcelulose 79,65 150,00 dióxido de silício até 885,5 125,00 * expresso como equivalente de ácido livre.
Lisboa, 1 de Outubro de 2001
L
ALBERTO CANELAS Agente Oficiai da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. A utilização de tri-hidrato de amoxicilina e clavulanato de potássio em combinação, numa proporção em peso de 7:1, sendo os pesos expressos como os ácidos livres progenitores amoxicilina e ácido clavulânico, para o fabrico de um medicamento pediátrico para tratar infecções bacterianas em pacientes pediátricos cujo medicamento seja administrado duas vezes ao dia (bid), a um doseamento entre 20 e 70 mg/kg/dia de amoxicilina e uma quantidade pro rata de ácido clavulânico.
  2. 2. Uma utilização, como reivindicada na reivindicação 1, na qual o regime de doseamento é de 70+10% mg/kg/dia de amoxicilina em combinação com 10+10% mg/kg/dia de ácido clavulânico.
  3. 3. Uma utilização, como reivindicada na reivindicação 1, na qual o regime de doseamento é de 45+10% mg/kg/dia de amoxicilina em combinação com 6,4+10% mg/kg/dia de ácido clavulânico.
  4. 4. Uma utilização, como reivindicada na reivindicação 1, na qual o regime de doseamento é de 35+10% mg/kg/dia de amoxicilina em combinação com 5+10% mg/kg/dia de ácido clavulânico.
  5. 5. Uma utilização, como reivindicada na reivindicação 1, na qual o regime de doseamento é de 25+10% mg/kg/dia de amoxicilina em combinação com 3,6+10% mg/kg/dia de ácido clavulânico. -2-
  6. 6. Uma utilização, como reivindicada na reivindicação 2 ou 3 para tratar a otitis media aguda. Lisboa, 1 de Outubro de 2001 * tt c—-eLv ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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