DE69615551T2 - Verwendung einer zubereitung enthaltend amoxycillin und clavulansäure zur herstellung eines medikaments zur behandlung von bakteriellen infektionen bei pädiatrischen patienten - Google Patents
Verwendung einer zubereitung enthaltend amoxycillin und clavulansäure zur herstellung eines medikaments zur behandlung von bakteriellen infektionen bei pädiatrischen patientenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination des Antibiotikums Amoxycillin und des Beta-Lactamase-Inhibitors Kaliumclavulanat zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei pädiatrischen Patienten.
- Die Kombination des Antibiotikums Amoxycillin als Amoxycillintrihydrat und von Kaliumclavulanat ist ein gut bekanntes und breit angewendetes orales Medikament für bakterielle Infektionen, das von SmithKline Beecham in vielen Ländern unter dem Handelsnamen Augmentin vermarktet wird.
- In GB und den USA zum Beispiel wurde die Zulassung für Tabletten, die Amoxycillin (250 mg) und Kaliumclavulanat (125 mg) (Verhältnis 2 : 1) enthalten, mit einem Dosierungszeitplan, der eine tägliche dreimalige Verabreichung (tid) vorsieht, erhalten, so daß die jeweilige tägliche Dosis an Amoxycillin und Kaliumclavulanat 750 mg bzw. 375 mg ist, wobei die Gewichte ausgedrückt sind als die freien Stammsäuren Amoxycillin und Clavulansäure, wobei diese Art des Bezugs durchgängig verwendet wird. Bei ernsthaften Infektionen wird das Verhältnis zu 4 : 1 geändert, so daß die tägliche Dosis an Amoxycillin und Kaliumclavulanat 1500 mg bzw. 375 mg ist. In anderen Ländern wie Italien und Spanien wurden Tabletten, die Amoxycillin (875 mg) und Kaliumclavulanat (125 mg) (Verhältnis 7 : 1) enthalten, in einem Zeitplan, der eine tägliche zweimalige Verabreichung (bid) vorsieht, zugelassen. In Frankreich werden Kapseln vermarktet, die Amoxycillin (1000 mg) und Kaliumclavulanat (125 mg) (Verhältnis 8 : 1) enthalten, die vor der Verwendung mit Wasser rekonstituiert werden, als eine einzige Dosierung für Erwachsene.
- Für Kinder wird es vorgezogen, die Kombination als ein Pulver bereitzustellen, die vor der Verwendung als flüssige, wäßrige Suspension rekonstituiert wird. Die üblicherweise empfohlene tägliche Dosis ist 20/5 mg/kg/Tag (GB und USA) oder 30/7,5 mg/kg/Tag (Kontinentaleuropa) Amoxycillin/Kaliumclavulanat (Verhältnis 4 : 1), in verteilten Dosen alle 8 Stunden. Für ernsthaftere Infektionen wie Otitis media, Sinusitis und Infektionen des unteren Atmungstrakts ist die empfohlene Dosis 40/10 mg/kg/Tag (GB und USA) oder 60/15 mg/kg/Tag (Kontinentaleuropa), aufgeteilt in drei Dosen. Der Einfachheit halber werden die Pulver in Mengen bereitgestellt, die zu einem Volumenbereich an Suspension zurecht gemacht werden, so daß ein kleines Volumen, typischerweise etwa 5 ml, eine Dosierungseinheit enthält. In anderen Ländern wie Italien wurde die Zulassung auch für die Verwendung von stärkeren pädiatrischen Formulierungen mit einem zwei Dosierungszeitplan, der eine tägliche zweimalige Verabreichung (bid) vorsieht, erteilt.
- Obwohl anerkannt ist, daß es einfacher ist, wenn man bei pädiatrischen Formulierungen einen bid-Zeitplan empfehlen kann, um zu vermeiden, daß man in der Tagesmitte Medizin geben muß, wenn das Kind vielleicht in der Schule ist, haben nicht alle Wirkstoffsubstanzen eine Pharmakokinetik, die mit einem solchen Dosierungsschema kompatibel sind.
- Außerdem wurde in einigen Ländern erkannt, daß eine Intoleranz des Verdaungstrakts, die sich in Symptomen wie dünnem Stuhl manifestiert, eine Nebenwirkung ist, die mit der Verwendung von Amoxycillin/Kaliumclavulanat bei den gegenwärtigen tid- Dosierungsschemata assoziiert sind. Entsprechend wären alle Maßnahmen, wie veränderte Dosierungsschemata, die dies mildern können, von Vorteil.
- Es gab eine beschränkte Anzahl von Berichten von Studien, die die existierende 4 : 1 Amoxycillin/Clavulanat-Suspensionsformulierung beim BID-Schema verwendeten, statt dem zugelassenen TID-Schema, mit unterschiedlichen Ergebnissen bei der Wirksamkeit und einem Trend zu vermehrten Nebeneffekten. Daher beschreiben Jacobsson et al. (Eur. J. clin. Microbiol. Infect. Dis., 1993, 12 (5), 319-324) eine klinische Studie unter Verwendung der existierenden 4 : 1 Amoxycillin/Clavulanat-Suspensionsformulierung beim BID-Schema bei der Behandlung der akuten Otitis media bei Kindern mit einer mittleren Dosis von etwa 30 mg/kg/Tag. Sie berichten eine vergleichbare Wirksamkeit wie bei der TID-Anwendung mit einem Trend zu einer erhöhten Durchfallrate. In einer weiteren Studie über akute Otitis media verglichen Feldman et al. (Can. Med. Assocn. J., 1990, 142(2), 115-118) die existierende 4 : 1 Amoxycillin/Clavulanat-Suspensionsformulierung bei einem BID-Schema (bei einer Dosierung von 40 mg/kg/Tag Amoxycillin) mit einem BID-Schema mit Trimethoprin-Sulfamethoxazol und fanden, daß sie weniger wirksam war. Ruberto et al. (I. Ijnt. Med. Res., 1989, 17(2), 168-171) beschreiben eine klinische Studie bei der Behandlung von Infektionen des Harntrakts bei Kindern unter Verwendung der existierenden 4 : 1 Amoxycillin/Clavulanat-Suspensionsformulierung bei einem BD-Schema. Die Infektionen wurden in 89% der Fälle behoben. In fünf Fällen nahmen gastro-intestinale Störungen bei einer Dosierung in 8 Stunden- anstatt 12 Stunden-Intervallen ab.
- Die vorliegende Erfindung stellt daher die Verwendung von Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in Kombination bereit in einem Gewichtsverhältnis von 7 : 1, wobei die Gewichte ausgedrückt sind als die freien Stammsäuren Amoxycillin und Clavulansäure für die Herstellung eines pädiatrischen Medikaments zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei pädiatrischen Patienten bereit, wobei das Medikament zwei Mal täglich (bid) in einer Dosierung zwischen 20 und 70 mg/kg/Tag an Amoxycillin und einer pro rata-Menge an Clavulansäure, geeigneterweise 40 bis 70 mg/kg/Tag an Amoxycillin und pro rata-Mengen an Clavulansäure, verabreicht wird.
- Der Ausdruck "pädiatrisch", wie hier verwendet, bedeutet Kinder im Altersbereich von 0 bis etwa 12 Jahren.
- Die Anwendung ist geeignet für alle Infektionen, für die die Kombination von Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat normalerweise verschrieben wird, zum Beispiel Infektionen des oberen und unteren Atmungstrakts, des Harntrakts, der Haut und von Hautstrukturen, zum Beispiel Otitis media.
- Geeigneterweise findet die zwei Mal tägliche Verabreichung in 12 Stunden Intervallen statt, obwohl ein größeres oder kleineres Intervall zwischen den Verabreichungen verwendet werden kann.
- Repräsentative tägliche Mengen an Amoxycillin/Kaliumclavulanat umfassen 25/3,6, 35/5, 45/6,4 und 70/10 ±10% mg/kg/Tag.
- Zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignete pharmazeutische Formulierungen umfassen Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in Kombination in einem Gewichtsverhältnis von 7 : 1, wobei, die Gewichte ausgedrückt werden als die freien Stammsäuren Amoxycillin und Clavulansäuren, und in solchen Mengen, um zwischen 20 und 70 mg/kg/Tag, geeigneterweise 40 bis 70 mg/kg/Tag an Amoxycillin und pro rata-Mengen an Clavulansäure bereitzustellen.
- Solche Formulierungen werden vorzugsweise in der Form eines trockenen Puders oder als Granulatformulierung zu Rekonstitution in eine wäßrige Suspension mit Wasser oder anderen geeigneten wäßrigen Medien kurz vor der Verabreichung bereitgestellt. Die vorliegende Erfindung deckt solche trockenen Pulvers und Granulatformulierungen ab, ebenso wie flüssige, wäßrige Herstellungen.
- Solche trockenen Formulierungen können in einem im wesentlichen luftdichten Behältnis wie einer Flasche oder einer Kapsel bereitgestellt werden, und dieses Behältnis kann geeigneterweise ein Trockenmittel enthalten, um das Kaliumclavulanat vor dem Abbau durch atmosphärischen Wasserdampf zu schützen. Kaliumclavulanat ist sehr feuchtigkeitsempfindlich, und die Formulierungen dieser Erfindung sollten unter Bedingungen hergestellt werden, die eine möglichst niedrige relative Feuchtigkeit (RH) haben, vorzugsweise 30% RH oder weniger.
- Solche Formulierungen werden für das bid-Schema bereitgestellt, die idealerweise zwei Verabreichungen in 12 Stunden Dosierungsintervallen umfassen, obwohl ein größeres oder kleineres Intervall zwischen den Verabreichungen verwendet werden kann.
- Geeigneterweise werden solche Formulierungen in solchen Mengen bereitgestellt, daß die flüssige wäßrige Suspension in einem passenden Volumen, typischerweise innerhalb eines Bereichs von 2 bis 10 ml, vorzugsweise etwa 5 ml an Suspension eine Dosiseinheit an Amoxycillin und Kaliumclavulanat enthält. Das Volumen kann mit jedem herkömmlichen Meßverfahren gemessen werden, wie einem Löffel, einer Spritze oder einer Meßtasse mit Graduierung. Dosiseinheiten liegen typischerweise innerhalb des Bereichs von 50 bis 800 mg an Amoxycillin plus pro rata-Mengen an Kaliumclavulanat. Es sollte berücksichtigt werden, daß die geeignete Dosiseinheit in der Entscheidung des Arztes liegt und unter anderem vom Alter und Gewicht des Patienten und der Natur und Ernsthaftigkeit der zu behandelnden Infektion abhängig ist.
- Man hat gefunden, daß es praktisch ist, pädiatrische Formulierungen in einer niedrigeren (für mild-gemäßigte Infektionen) und einer höheren Stärke (für ernsthafte Infektionen) bereitzustellen. Die geeigneten Formulierungen, wenn sie als flüssige wäßrige Suspensionen hergestellt werden, werden zwischen 100 bis 400 mg oder 200 bis 800 mg Amoxycillin pro 5 ml an Suspension plus pro rata-Mengen an Kaliumclavulanat enthalten.
- Repräsentative Beispiele umfassen:
- Amoxycillin Kaliumclavulanat
- 200 28,5/5 ml Suspension
- 400 57;
- innerhalb einer Toleranz von ±10%.
- Bei einem repräsentativen Beispiel wird die Suspension mit einem Gesamtvolumen von 100 ml für Dosiseinheiten von 5 ml hergestellt. Es sollte jedoch berücksichtigt werden, daß ein Bereich an Gesamtvolumina verwendet werden kann, um die Menge in einer Dosiseinheit an die für den einzelnen Patienten geeignete Menge anzupassen. Es sollte berücksichtigt werden, daß es auch praktisch sein kann, eine Formulierung höherer Stärke für einen Patienten mit einem höheren Körpergewicht bereitzustellen, so daß die Volumeneinheit vernünftig gehalten wird.
- Die Formulierung wird normalerweise zusätzlich zu ihren aktiven Substanzen Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat Excipienten enthalten, die im Gebiet von pädiatrischen, pharmazeutischen, oralen Suspensionen Standard sind. Diese werden in generellen Standardanteilen und in generellen Standardpartikelgrößen und -graden usw. verwendet werden. Solche Excipienten können Suspensionshilfen, Gleitmittel (um beim Abfüllen zu helfen), Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Stabilisatoren und im Falle von Trockenformulierungen zur Herstellung einer wäßrigen Suspension ein eßbares Trocknungsmittel umfassen, um die Hydrolyse von Kaliumclavulanat durch atmosphärische Feuchtigkeit bei der Lagerung verhindern zu helfen. Kaliumclavulanat wird üblicherweise unter Zumischung von Siliziumdioxid als Verdünnungsmittel bereitgestellt. Für die Verwendung geeignete Excipienten umfassen Xanthangummi (Suspensionshilfe), kolloidale Kieselerde (Gleitmittel), Bernsteinsäure (Stabilisator), Aspartam (Süßstoff), Hydroxypropylmethylcellulose (Suspensionshilfe) und Siliziumdioxid (Trocknungsmittel, Verdünnungsmittel für Kaliumclavulanat und Füllstoff. Geschmacksstoffe können allgemeine Geschmacksstoffe wie Orange, Banane, Himbeere oder goldenen. Sirup oder Gemische davon gemäß lokaler Erfordernisse umfassen.
- Mannit wird in pharmazeutischen Formulierungen häufig als Excipient verwendet. Es ist jedoch anerkannt, daß es, zumindest bei einer gewissen Menge, eine diuretische Wirksamkeit hat. Es wurde als vorteilhaft gefunden, die Verwendung von übergroßen Mengen an Mannit in Formulierungen zu vermeiden, die Amoxycillin/Kaliumclavulanat enthalten, da man dies mit einem reduzierten Ausmaß an Magenreizung in Verbindung bringt.
- Im allgemeinen kann der Anteil der aktiven Substanzen Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in einer Trockenformulierung zur Herstellung einer Suspensionsformulierung mit wäßrigen Medien um 35-60, z. B. 35-50 Gew.-% sein.
- Die Formulierung kann unter Verwendung von Techniken hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Herstellung von pädiatrischen Suspensionsformulierungen und der Herstellung von Trockenformulierungen zur Rekonstitution solcher Suspensionen allgemein üblich sind. Zum Beispiel ist eine geeignete Technik die des Mischens trockener, pulverförmiger oder granulierter Inhaltsstoffe zur Abfüllung in einen geeigneten Behälter.
- Zwei Formulierungen dieser Erfindung, die die nachstehend aufgeführte Zusammensetzung haben, wurden unter Verwendung herkömmlicher Techniken als Gemische trockener Pulver hergestellt. Die Anteile der Inhaltsstoffe werden als mg/5 ml-Dosis der rekonstituierten, wäßrigen Suspension ausgedrückt:
- * ausgedrückt als freies Säureäquivalent
- Die beiden vorstehenden Formulierungen wurden in 100 kg-Ansätzen hergestellt.
- In einer multizentrischen Blindstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die Amoxycillin/Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 7 : 1 enthielten, bei der Behandlung von akuter Otitis Media in Kindern bei einer Menge von 45/6,4 mg/kg/Tag (Verhältnis 7 : 1) und bei aufgeteilten 12-Std.-Dosen (BID) mit einer gegenwärtig zugelassenen US-Formulierung verglichen, die Amoxycillin/Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 4 : 1 enthält und die mit einer Menge von 40/10 mg/kg/Tag Amoxycillin/Kaliumclavulanat in aufgeteilten 8-Std.Dosen (TID) verabreicht wurde. 287 Kinder erhielten 10 Tage das BID-Schema und 288 Kinder erhielten 10 Tage das TID-Schema. Die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung waren Mannit-frei, während die gegenwärtig zugelassene US-Formulierung Mannit enthielt.
- Es wurde gezeigt, daß das BID-Schema ebenso sicher ist wie das TID-Schema. Standard- Tagebuchblätter wurden zur Feststellung des Auftretens von Protokoll-definierten Durchfällen verwendet (d. h. 3 oder mehr wäßrige Stuhlgänge an einem Tag oder 2 wäßrige Stuhlgänge pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen). Es wurde gefunden, daß dies beim BID-Schema (7,9%) deutlich niedriger im Vergleich zum TID-Schema (22,2%) [95% CI: (-20,5%, -8,1%] war. Ähnliche Trends wurden beobachtet bei der Beendigung wegen Durchfall (2,8% bzw. 7,6%; p = 0,009), was die verbesserte Patiententoleranz im Vergleich mit dem gegenwärtigen Behandlungsschema bestätigt.
- Die klinischen Erfolgsraten laut Protokoll am Ende der Therapie (Tage 12 bis 14) wären für das BID-Schema (86,5%) und das TID-Schema (78,88%)vergleichbar. Ähnliche Trends bei der Wirksamkeit wurden bei Weiterverfolgung (Tage 32 bis 38) beobachtet. Verwendete Formulierungen
- * ausgedrückt als freies Säureäquivalent
- In einer multizentrischen Blindstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die Amoxycillin/Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 7 : 1 enthielten, bei der Behandlung von akuter Otitis Media in Kindern bei einer Menge von 70/10 mg/kg/Tag (Verhältnis 7 : 1) und bei zwei aufgeteilten Dosen (BID) mit einer gegenwärtig zugelassenen europäischen Formulierung verglichen, die Amoxycillin/Kaliumclavulanat in einem Verhältnis von 4 : 1 enthält und die mit einer Menge von 60/15 mg/kg/Tag Amoxycillin/Kaliumclavulanat in drei aufgeteilten Dosen (TID) verabreicht wurde. Kinder im Alter von 2-12 Jahren wurden zufällig einer 10-tägigen Behandlung zugeordnet, wobei 231 Kinder das BID-Schema erhielten und 232 Kinder das TID-Schema erhielten.
- Es wurde gezeigt, daß das BID-Schema ebenso sicher ist wie das TID-Schema. Standard- Tagebuchblätter wurden zur Feststellung des Auftretens von Protokoll-definierten Durchfällen verwendet (d. h. 3 oder mehr wäßrige Stuhlgänge an einem Tag oder 2 wäßrige Stuhlgänge pro Tag an zwei aufeinander folgenden Tagen). Es wurde gefunden, daß das gesamte Auftreten niedrig war, mit einem niedrigeren Auftreten bei der BID-Gruppe (6, 7%) als bei der TID- Gruppe (10,3%), obwohl dies statistisch nicht signifikant war [Unterschied - 3,6%; 95% CI (- 8,72%, 1,58%)].
- Die klinischen Erfolgsraten am Ende der Therapie waren 91,8% für das BID-Schema und 90,5% für das TID-Schema [Unterschied 1,3%; 95% CI (-3,92%, 6,43%)] und bei der Weiterverfolgung 80,1% für die BID-Gruppe und 77,6% für die TID-Gruppe [Unterschied 2,5%; 95% CI (-4,94%, 9,94%)].
- Mehr Patienten in der BID-Gruppe (81,3%) als in der TID-Gruppe (72,8%) hatten eine zumindest 80%-ige Übereinstimmung über einen 7-10 Tage Behandlungszeitraum [Unterschied 10,3%; 95% CI 2,78%, 17,76%)]. Verwendete Formulierungen
- * ausgedrückt als freies Säureäquivalent
Claims (6)
1. Verwendung von Amoxycillintrihydrat und Kaliumclavulanat in Kombination in
einem Gewichtsverhältnis von 7 : 1, wobei die Gewichte ausgedrückt sind als die
freien Stammsäuren Amoxycillin und Clavulansäure, für die Herstellung eines
pädiatrischen Medikaments zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in
pädiatrischen Patienten, wobei das Medikament zwei Mal täglich (bid) in einer
Dosierung zwischen 20 und 70 mg/kg/Tag Amoxycillin und einer pro rata-
Menge an Clavulansäure verabreicht wird.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Dosierungsschema
70 ± 10% mg/kg/Tag Amoxycillin in Kombination mit 10 ± 10% mg/kg/Tag
Clavulansäure ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Dosierungsschema
45 ± 10% mg/kg/Tag Amoxycillin in Kombination mit 6,4 ± 10% mg/kg/Tag
Clavulansäure ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Dosierungsschema
35 ± 10% mg/kg/Tag Amoxycillin in Kombination mit 5 ± 10% mg/kg/Tag
Clavulansäure ist.
5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Dosierungsschema
25 ± 10% mg/kg/Tag Amoxycillin in Kombination mit 3,6 ± 10% mg/kg/Tag
Clavulansäure ist.
6. Verwendung nach Anspruch 2 oder 3 zur Behandlung einer akuten
Mittelohrentzündung.
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