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Gebiet der Efindung
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Die vorliegende Erfindung hat eine
pharmazeutische Zusammensetzung, deren Wirkstoff Trimebutin ist,
in Form von Pulvern oder Granulat gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 sowie ihr Herstellungsverfahren
zum Gegenstand.
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Technologischer Hintergrund
der Efindung
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Trimebutin oder 2-(Dimethylamino)2-phenyl-n-butyl-4,3,5-trimethoxybenzoat
ist das erste Medikament, das die peripheren Enkephalin-Rezeptoren
insbesondere des Verdauungstraktes wirkt. Es ist ein Regulator der
Verdaungsmotorik So, wie es ist, oder als Maleinsäuresalz
wird Trimebutin in Form von Tablette, injizerbarer Lösung, Zäpfchen und
Pulver zur Herstellung einer trinkbaren Suspension angeboten; außerdem war eine
Form mit verlängerter
Freisetzung Gegenstand des französischen
Patents Nr. 2 640 876.
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International verkauft, sind die
oralen Formen von Trimebutin bei der Behandlung der Schmerzen, die mit
den Funktionsstörungen
des Verbauungstraktes und der Gallenwege verbunden sind, und bei
der Behandlung der Schmerzen und der Unbehaglichkeit, die mit den
Damfunktionsstörungen
verbunden sind, angezeigt.
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Unter den angebotenen oralen Formen
ist die trinkbare Suspension diejenige, die der Anwendung bei Kindem
spezieller angepasst ist. Bislang wird dieses Produkt in einer Glasflasche
in Farm eines gefärbten
und aromatisierten Pulvers dargeboten, dem man ein genaues Wasserolumen
zufügen
muss, um nach heftigem Homogenisieren die anwendungsfertige Suspension
zu erhalten. Die gängige
Einzelverpackung ist eine Flasche mit 152,5 g Pulver, das 1,2 g
Trimebutin enthält,
in die man eine ausreichende Menge Wasser zufügt, um nach Mischen 250 ml
trinkbare Suspension zu erhalten. Die für die Verabreichung angegeben
angegebene Maßeinheit
ist der Esslöffel
für die
Erwachsenen, der Teelöffel
für die
Kinder, wobei die Dosierungen für
die Jüngsten
in Löffelbruchteilen
festgelegt sind.
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Bei der Anwendung erweist sich diese
trinkbare Suspension für
eine überraschend
auftretende Verwendung und allgemeiner bei einer ambulanten Behandlung
als wenig praktisch, und dies sowohl wegen der unertässlichen
vorherigen Zubereitung als durch ihre sperrige und zerbrechliche
Verpackung in Raschen. Auch sind die Dosierungen wegen der empfohlenen
Maßeinheiten
wenig genau (Schwankungen des Fassungsvermögens der Löffel) und ihre Verabreichung
bereit ein Problem für
die Behandlung von Kleinkindern.
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In dieser wässrigen Zubereitung ist Trimebulin,
dessen Struktur eine hydrolysierbare Esterfunktion umfasst, praktisch
unlöslich
und ist in dem wässrigen
Gelösten
dispergiert.
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Die Form einer Suspension minimiert
unter normalen Aufbewahlungsbedingungen die Hydrolyse des Wirkstoffs
aufs beste, ohne sie jedoch vollständig zu verhindern. Eine zu
berücksichtigende
Begrenzung der Zeitdauer der Verwendung der Suspensionszubereitung
wird jedoch angegeben. Dieser Tatbestand kann die Verschwendung
des Produkts zur Folge haben, wenn die Behandlung vorzeitig unterbrochen
wird, oder bei der Behandlung von Kleinkindern, für die die
angegebene Dosierung gering ist; in diesen beiden Fällen hat
die Hydrolyse des Trimebutins schnell die Unwirksamkeit des Rests
der Suspension zur Folge, die dann unbrauchbar, wenn nicht gefährlich wird,
da es sich erweist, dass sie der Entwicklung einer Pathologie nicht
entgegenwirken kann.
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Das Nichtbeachten der Verwendungshinweise
der Suspension, insbesondere ein schlechtes Homogenisieren vor der
Anwendung, kann schwerwiegende Folgen haben. So bringt zu Beginn
der Behandlung die Entnahme einer nicht homogenen Suspension aus
einer edlen Flasche, in der das Trimebutin dekantiert ist, nicht
die erwünschte
therapeutische Wirkung mit sich; im Gegensatz dazu sind die Entnahmen
am Ende der Behandlung an Wirkstoff überdosiert und könnten Nebenwirkungen
hervorrufen.
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Eine Notlösung für diese Probleme besteht dann,
das Pulver in Einzeldosen aufzuteilen, beispielsweise in Beutel,
um ihre Verwendung bei den ambulanten Behandlungen zu erleichtem.
Auf der Basis der angezelgten Dosierung, die üblicherweise 15 ml für einen
Esslöffel
beträgt,
stellt der Inhalt einer 250 ml-Flasche etwa 16 Einzeldosen mit einem
ungefähren
Gewicht von jeweils 9,5 g dar, die gemäß der gängigen Formulierung nahezu
9,2 g Saccharose enthalten.
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Außer der bedeutenden Kalorienzufuhr,
die etwa 37 kcal pro Dosis beträgt,
kann eine solche Saccharosemenge diese Behandlung bei Patienten
mit Diabetes verbieten. Auch bereitet die geringe Schüttdichte
des Pulvers Probleme bei den Verpackungsvolumina für die Beutel.
Außerdem
kann, wie dargestellt, das Pulver ahne Wasser vom Patienten nicht
aufgenommen wenden; es ist notwendig, es in einem Minimum an Wasser zu
verdünnen,
um eine trinkbare Suspension w bilden. Dieser Vorgang erweist sich
wegen der Saccharose als zufallsbehaftet, die oft in Form von Kristallen
mit beträchtlicher
Größe vorliegt,
die mit Trimebutin umhüllt
sind und die, indem sie sich nur sehr schwierig auflösen, zur
Folge haben, sich abzusetzen und die suspendierte und folglich vom
Patenten aufgenommene Menge an Medikament zu vermindem.
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Beschreibung
der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung hat, wobei
sie diese Probleme behebt, zum Ziel, eine stabile Zusammensetzung
mit gemäßigter Kalorienzufuhr
zu liefern, die Trimebutin enthält
und zur Herstellung von Pulvern und Granulat bestimmt ist, die in
Einzeldosen aufgeteilt werden können,
um die ambulanten Behandlungen zu erleichtem.
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Gemäß diesem Aspekt umfasst die
Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge Trimebutin, kombiniert
mit:
- i) einem Gemisch Verdünnungsmittel und Süßstoff mit
gemäßigter Kalorienzufuhr,
- ii) Hilfsstoffen, die zur Herstellung einer stabilen wässrigen
Suspensoin geeignet sind,
- iii) Hilfsstoffen, die Herstellung der Zusammensetzung und zu
ihrer Handhabung geeignet sind,
- iv) Adjuvantien zum Aromatisieren und Färben, die einer ansprechenden
Darreichungsform der Zusammensetzung und der trinkbaren Suspension
angepasst sind.
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Ein zweiter Aspekt des Anspruchs
9 zielt auf das Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung, das
im Wesentlichen daraus besteht, Trimebutin irrig mit den verschiedenen
Bestandteilen zu mischen, darin das Gemisch feucht zu granulieren,
das Granulat w trocknen, es dann zu sieben, bevor es schließlich mit
dem Hilfsstoff, der geeignet ist für die leichte Handhabung, de
zum Verpacken des so hergestellten Produkts bestimmt ist, homogenisiert
wird.
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Für
die leichte Verwendung, ins bei ambulanten Behandlungen, wird die
Zusammensetzung in Einzelverpackungen, vorzugsweise in Beutel aufgeteilt,
wobei besagte Beutel nochmals unterteilt sein können, um den geringen Dosierungsbruchteilen,
de für
die Behandlung der Kinder angezeigt sind, zu entsprechen.
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Im Rahmen der vorliegenden Schrift
soll genauer angegeben werden, dass die Zusammensetzung gemäß dem durchgeführten Verfahren
und insbesondere der granulometrischen Selektion, die beim Sieben
aus geführt
wird, in Form von Granulat oder mehr oder weniger feinen Pulvern
vorliegen kann, die auf jeden Fall dazu bestimmt sind, in Wasser
oder in einem flüssigen
oder halbflüssigen
Lebensmittel suspendiert zu wenden oder aber und als letztes Mittel
so, wie sie sind, eingenommen zu werden.
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Qualitativ erfolgt die Durchführung des
Verfahrens der Erfindung ausgehend von Trimebutin, das in Form eines
weißen
kristallinen Pulvers vorliegt, dessen Granulometrie zwischen 1 Mikrometer
und 200 Mikrometer und vorteilhafter von 1 bis 50 Mikrometer liegt.
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Das Verdünnungsgemisch dient auch zum
Süßen der
Zusammensetzung. Es besteht aus natürlichen oder synthetischen
Kohlenhydraten und einem synthetischen Mittel mit hoher Süßkraft.
So verwendet man Gemische, de ein Monosaccharid oder ein Disaccharid,
wie Saccharose, umfassen, de bevorzugt ist und deren Süßwirkung
durch die Zugabe eines synthetischen Süßstoffs, wie Saccharin oder
eines seiner Salze und vorteilhafter wie Aspartam, verstärkt wird.
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Die für die Herstellung der stabilen
wässrigen
Suspension geeigneten Hilfsstoffe haben als wesentliches Ziel sicherzustellen,
dass das unlösliche
Trimebutin homogen dispergiert wird und während einer messenen Dauer
unter Berücksichtigung
der Verwendungsart des Produkts in Suspension gehalten wird. Dazu
haben die wasserlöslichen
Viskositätsadjuvantien
eine günstige
Wirkung; Verdickungsmittel wie Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, oder auch die Gummis können verwendet
werden. Xanthangummi ist bevorzugt, er stellt den besten Kompromiss
dar zwischen einem schnellen Suspendieren, das unerlässlich ist,
aber durch eine übermäßige Viskositätswirkung
verlangsamt wird, und dem Halten der Teilchen in Suspension, das
erwünscht
ist und das umgekehrt durch die Viskositätszunahme begünstigt wird.
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Bezüglich der für die Herstellung der Zusammensetzung
und für
ihre Handhabung geeigneten Hilfsstoffe versteht man einerseits Besetzungsmittel,
die wegen des hydrophoben Charakters des Wirkstoffs notwendig sind,
und auch Produkte, die den Granuliervorgang begünstigen, und andererseits antistatische
Produkte, die das Rieseln der Pulver oder des Granulats begünstigen
und so das gleichmäßige Befüllen der
Verpeckungseinheiten ermöglichen.
Für das
Benetzen des Trimebutins verwendet man ein pharmazeutisch kompatibles
Tensid, das man beispielsweise unter denjenigen auswählen kann,
de in der USP-Liste, Ed. XXI, S. 1492 dargestellt sind; unter diesen
ist Polysorbat 80 bevorzugt Für
das feuchte Granulieren begünstigt
die Zugabe von Bindemitteln das Agglomerieren der Teilchen untereinander
und trägt
zur Homogenität
des Trimebutins in der Zubereitung bei. Dazu kann man die zuvor
erwähnten
Celluloseverbindungen oder Gummis verwenden. Unter diesen Letzteren
ist Gummi arabicum bevorzugt. Wasserfreies hochdisperses Siliciumdioxid
wird als antistatisches Mittel genommen, das das gute Rieseln des
Endprodukts unterstützt.
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Bezüglich der Adjuvantien zum Färben und
zur Aromatisierung kann man frei unter den durch die Gesetzgebung
zugelassenen Produkten wählen.
Jedoch ist natürliches
Orangenaroma, kombiniert mit dem Farbstoff Gelborange S bevorzugt;
sie ermöglichen
eine zufrieden stellende Darreichungsform für die Mehrheit der Patienten.
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In ihrem weitesten Aspekt kann eine
Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung, ausgedrückt
in Teilen auf 10 Teile Trimebutin, enthalten:
- – 40 bis
60 Teile Süßstoffgemisch,
das aus 39,5 bis 59,0 Teilen Saccharose und 0,5 bis 5 Teilen Aspartam zusammengesetzt
sein kann,
- – 1
bis 5 Teile Xanthangummi,
- – 1,6
bis 6,5 Teile insgesamt an Hilfsstoffen für die Herstellung und Handhabung
der Zusammensetzung, die 0,25 bis 2,0 Teile Polysorbat 80, 1,0 bis
4,0 Teile Gummi arabicum und 0,1 bis 1,0 Teile wasserfreies hochdisperses
Siliciumdioxid umfassen,
- – und
5 bis 40 Teile natürliches
Orangenaroma mit 0,005 bis 0,1 Teilen Farbstoff Gelborange S.
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Genauer bezieht sich die Erfindung
auf die Zusammensetzungen, de vorteilhaft auf 10 Teile Trimebutin die
folgende Zusammensetzung haben:
- – 47,5 bis
52,5 Teile Süßstoffgemisch,
das aus 46,5 bis 51,5 Teilen Saccharose und 1 bis 3 Teil Aspartam zusammengesetzt
sein kann,
- – 2,5
bis 4 Teile Xanthangummi,
- – 3,5
bis 4,5 Teile insgesamt an Hilfsstoffen für die Herstellung und Handhabung
der Zusammensetzung, die 0,75 bis 1,25 Teile Polysorbat 80,2 bis
3 Teile Gummi arabicum und 0,4 bis 0,7 Teile wasserfreies hochdisperses
Siliciumdioxid umfassen,
- – und
15 bis 25 Teile natürliches
Orangenaroma mit 0,01 bis 0,03 Teilen Farbstoff Gelborange S.
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Im genauesten Sinn der Erfindung
sind de Bestandteile der besonders bevorzugten Zusammsetzung, ausgedrückt für 100 g
Gemisch und für
den Inhalt eines Dosisbeutels mit 4,00 g in der folgenden Tabelle
aufgestellt:
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Die Herstellung der besonders bevorzugten
Zusammensetzung ist in der folgenden Beschreibung dargestellt, ohne
jedoch die Reichweite der Erfindung zu beschränken.
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Beispiel:
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- a) In einem Behälter, der 270 g Trinkwasser
enthält,
löst man
unter mechanischem Rühren:
- – 0,72
g Gelborange S,
- – 36,00
g Polysorbat 80,
- – 81,00
g Gummi arabicum.
- b) In einem Granuliermischer van Typ Lodige und mit einem Inhalt
von 50 I mischt man 3 Minuten lang:
- – 337,5
g Trimebutin,
- – 67,5
g Aspartam,
- – 720,
0 g Orangenaroma,
- – 108,0
g Xanthangummi,
- – 16630
g Saccharose.
- c) Das Gemisch wird mit der in a) hergestellten bindenden und
färbenden
Lösung
befeuchtet,
- d) das feuchte Granulat wird im Luftfließbett bei einer Temperatur
von 60°C
bis zum Erhalt einer Restfeuchte von weniger als 1% getrocknet,
- e) das getrocknete Granulat wird über ein Sieb mit einer Maschenweite
von 1 mm gesiebt,
- f) das gesiebte Granulat wird mit 18,0 g wasserfreiem hochdispersem
Siliciumdioxid in einem Schleuder und Wirbelmischer oder in einem
Mischer vom Typ "Container" homogenisiert,
- g) die granulierte Zusammensetzung wird in Beutel (Papier/Aluminium/Polyethylen)
in einer Menge von 4,00 g pro Einheit aufgeteilt.
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Der Inhalt eines Beutels wird so,
wie er hergestellt wunde, zu einem Viertelgas Wasser zugegeben. Durch
ein leichtes Rühren
erhält
man schnell eine Suspension, in der sich die unlöslichen Teichen nur sehr langsam
absetzen.
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Außerdem zeigen die Untersuchungen
Stabilität
des in Beuteln abgepackten Granulats, durchgeführt nach 18 Monaten Aufbewahrung
bei 25°C
oder nach 6 Monaten bei 37°C
keinerlei Veränderung
bezüglich
des Aussehens des Produkts und seiner Dispergierbarkeit in Wasser.
Auch wird für
diese auf Stabilität
untersuchten Produkte keinerlei signifikanter Abbau des Trimebulins
beobachtet, der insbesondere durch die Gegenwart seiner etwaigen
Hydrolyse- und/oder Isomeriserungsverbindungen untersucht wird.
