DE69201077T2

DE69201077T2 - Alginsäure enthaltende Arzneisuspension.

Info

Publication number: DE69201077T2
Application number: DE69201077T
Authority: DE
Inventors: Herve Davin; Jacques Dubois
Original assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Current assignee: Pierre Fabre Medicament SA
Priority date: 1991-03-29
Filing date: 1992-03-26
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2012-03-27
Also published as: DK0506563T3; DE69201077D1; GR3015383T3; EP0506563A1; EP0506563B1; ATE116547T1; FR2674437A1; ES2067302T3; FR2674437B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, die insbesondere bestimmt ist für die Behandlung von Gastro-Ösophagial-Erkrankungen, speziell von Entzündungs- und Reiz- Beschwerden, die mit dem Magenrückfluß (Reflux) in Verbindung stehen, und insbesondere der Hiatus-Hernie.
Die Behandlung von Erkrankungen, die im Zusammenhang stehen mit dem Gastro-Ösophagial-Reflux, erfolgt in klassischer Weise durch Verabreichung von antaciden Substanzen: Alkali- oder Erdalkalicarbonaten oder -bicarbonaten oder Aluminiumhydroxid.
Der Nutzen dieser Therapie ist umstritten wegen der Absorption von beträchtlichen Mengen an Mineralsalzen: Natrium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzen, und der biologischen und toxikologischen Risiken, die sich daraus ergeben. Sie bringt außerdem nur eine zeitlich begrenzte Ruhepause mit sich. Sie induziert häufig einen "Wiederauflebungs-Effekt", der bei dem in Betracht gezogenen Typ von Erkrankung zu befürchten ist.
Vor kurzem wurden verschiedene Präparate zur Unterdrückung des Gastro-Ösophagial-Reflex (Rückflusses) vorgeschlagen: in ihnen sind Natriumalginat, Natriumbicarbonat und Calciumcarbonat in geeigneten Mengenverhältnissen miteinander kombiniert.
Es ist bevorzugt, über Zusammensetzungen (Präparate) in Form von gebrauchsfertigen trinkbaren Suspensionen zu verfügen, die den Patienten von jeder Art eines improvisierten Vorbereitungsverfahrens entbinden, wie es bei Tabletten oder Pulvern für Suspensionen unerläßlich ist und das lästig sein kann oder schlecht oder unvollständig durchgeführt werden kann. Diese Zusammensetzungen (Präparate) in Form von trinkbaren Suspensionen reagieren mit der in dem Magen enthaltenen Chlorwasserstoffsäure (Salzsäure) unter Bildung eines Schaums durch Einschluß des Kohlendioxidgases in dem Alginsäure-Gel. Dieser Schaum schwimmt oben auf dem Mageninhalt; er hat einen pH-Wert in der Nähe des Neutralpunktes. Bei einem Gastro-Ösophagial- Reflux bedeckt er die Verdauungs-Schleimhaut und schützt sie gegen direkten Kontakt mit der in dem Magen enthaltenen Säure.
Damit solche Präparate wirksam sind, müssen sie jedoch eine definierte und stabile Viskosität haben. Diese Eigenschaft bedingt die Verwendung von Viskosität verleihenden Mitteln (Verdickungsmitteln) und Suspendiermitteln, welche die Bildung des Schaums und das Aufrechterhalten von Calciumcarbonat in Dispersion erlauben. Dieses technische Problem wurde bereits gelöst durch Zugabe von ergänzenden Ingredientien: es handelt sich dabei insbesondere um ein Acrylpolymer, das vernetzt ist mit Allylsaccharose (Carbopol), und Pectin oder vorgelatinierte Kartoffelstärke (P Rejet 97) oder Natriumstärkeglycolat (Primojel).
Dieses Verfahren weist, abgesehen davon daß es die Verwendung von Komponenten mit sich bringt, die den angestrebten therapeutischen Effekt nicht betreffen, Nachteile und Beschränkungen auf, die auf die Instabilität bestimmter Viskosität verleihender Agentien (Verdickungsmittel) in einem Medium, dessen pH-Wert alkalisch ist wegen der Anwesenheit von Natriumbicarbonat, oder auf Wechselwirkungsrisiken zwischen den Suspendiermitteln mit polarem Charakter mit verschiedenen aktiven Substanzen, die der Suspension zugesetzt werden können, zurückzuführen sind.
Deshalb ist das Ziel der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie Alginsäure in Konzentrationen zwischen 2 und 7 % (Gew./Vol.), Natriumbicarbonat in Konzentrationen zwischen 1,5 und 7 % (Gew./Vol.) und mindestens ein Viskosität verleihendes Agens (Verdickungsmittel), ausgewählt aus der Gruppe xanthangummi, Magnesiumalginat und Glycerin, enthält.
Diese Zusammensetzung, die in flüssiger oder pastöser Form vorliegt, ist insbesondere bestimmt für die Behandlung von Gastro-Ösophagial-Erkrankungen, die in Zusammenhang stehen mit dem Gastro-Ösophagial-Reflux (-Rückfluß).
Vorzugsweise verwendet man Alginsäure mit einer Viskosität zwischen 5 und 30 cP; diese Viskosität wird bestimmt mit einem Brookfield-Viskosimeter bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 20 UpM bei 20ºC in einer 1%igen wäßrigen Lösung.
Die besonderen Qualitäten der erhaltenen Produkte, die auf die Kombination von Viskosität verleihenden Agentien (Verdickungsmitteln) mit Alginsäure und Natriumbicarbonat zurückzuführen sind, können sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen werden.
In vitro erlaubt die Durchführung des Schaum-Tests, (häufig als "Floß bzuw. Schwimmkörper-Test) bezeichnet, die künstliche Rekonstruktion des Phänomens, das sich natürlicherweise in dem Magen abspielt.
Seine Durchführung besteht darin, daß man 25 ml Suspension in einen Becher gießt, der 150 ml einer 0,1 N Chlorwasserstoffsäurelösung enthält. Nach der Schaumbildung beobachtet man die Bildung eines obenschwimmenden Schaums, dessen Qualität je nach den getesteten Formulierungen variabel ist. Es werden drei Parameter bewertet:
- die Dauer der Haltbarkeit des Schaums: in Abwesenheit des Viskosität-verleihenden Agens (Verdickungsmittels) hat der Schaum die Neigung, sich allmählich aufzulösen und dann zu verschwinden; dieses Phänomen tritt mit einer Verzögerung von etwa 2 h in Abwesenheit jeglichen Rührens auf.
Die Suspensionen, die mit mindestens einem der obengenannten Viskosität-verleihenden Agentien (Verdickungsmittel) als Viskositäts-Adjuvans hergestellt worden sind, erlauben die Erzielung eines Schaums, der bis zu 10 h unter den Versuchsbedingungen bestehen bleibt.
- Die Steifheit des Schaums: sie zeigt die Geschlossenheit und Stabilität der durch das in dem Gel eingeschlossene Kohlendioxidgas gebildeten Emulsion; sie kann durch Berühren bewertet werden.
Die Wirkung eines der obengenannten Viskosität-verleihenden Agentien (Verdickungsmittel) ist ein wesentlicher Faktor für die Erzielung eines Schaums mit einer feinen, homogenen, regelmäßigen und harten Struktur, verglichen mit den Formulierungen, die sie nicht enthalten.
- Die Dicke des innerhalb von 30 min nach Beginn der Reaktion gebildeten Floßes (Schwimmkörpers) variiert ebenfalls als Funktion der Formulierungen. In Abwesenheit eines Viskosität-verleihenden Agens (Verdickungsmittels) beträgt die Dicke des Floßes (Schwimmkörpers) etwa 2 bis 2,5 cm. Unter den gleichen Arbeitsbedingungen, jedoch in Gegenwart des Viskosität-verleihenden Agens (Verdickungsmittels), erreicht diese Dicke 4 bis 4,5 cm.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie als aktives Prinzip (Wirkstoff) Alginsäure, kolloidales Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und hydratisiertes Siliciumdioxid enthält und daß sie außerdem einen geringen Mengenanteil mindestens eines Viskosität-verleihenden Agens (Verdickungsmittels), ausgewählt aus der Gruppe Xanthangummi, Magnesiumalginat und Glycerin, umfaßt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Viskosität-verleihendes Agens (Verdickungsmittel) Magnesiumalginat in einem Mengenanteil zwischen 0,1 und 2 %, besonders bevorzugt in einem Mengenanteil von höchstens 0,25 % (Gew./Vol.).
Das Magnesiumalginat hat eine Viskosität zwischen 400 und 450 cP, bestimmt mit einem Brookfield-Viskosimeter bei 60 UpM bei 20ºC mit einer 1 %igen wäßrigen Lösung. Das Magnesiumalginat stabilisiert in niedriger Konzentration die Suspension und trägt zur Erzielung einer Viskosität bei, die das Halten der verschiedenen unlöslichen Pulver in Suspension während der Verteilung und der therapeutischen Einnahme gewährleistet.
In dieser Zusammensetzung reagieren die Alginsäure und das Natriumbicarbonat mit der Chlorwasserstoffsäure (Salzsäure) des Mageninhalts und als Folge der Anwesenheit von Magnesiumalginat bilden sie einen Schaum, der die Gastro-Ösophagial-Schleimhaut schützt. Das Magnesiumalginat erlaubt die Bildung eines wirksamen, stabilen und steifen Schaums. Seine Kombination mit Alginsäure und Natriumbicarbonat erlaubt die Erzielung eines Schaums, dessen therapeutische Qualitäten und Stabilität weit besser sind als diejenigen einer Zusammensetzung, welche nur die beiden anderen Bestandteile enthält.
Das Magnesiumalginat erlaubt außerdem die Einstellung der Viskosität des Mediums in der Weise, daß der gebildete Schaum in dem Magenhohlraum geeignete Eigenschaften besitzt; aus diesem Grund sind seine Konzentration, die immer gering ist, und seine Viskosität definiert als Funktion der Konzentration und der Viskosität der in dem Präparat damit kombinierten Alginsäure.
Außerdem erlaubt es das stabile Suspendieren weiterer aktiver Agentien, die der Basis-Zusammensetzung zugesetzt werden können. Die trinkbare Suspension kann daher als solche wegen ihrer physikalischen oder mechanischen Eigenschaften verwendet werden, sie eignet sich aber auch für die Aufnahme verschiedener zusätzlicher aktiver Agentien, wobei sie die Rolle des stabilen Vehiculums spielt. Unter den in Betracht gezogenen Agentien können genannt werden:
. Calcium- oder Magnesiumcarbonat,
. Aluminiumhydroxid,
. kolloidales Siliciumdioxid,
. lokal-anästhetische Substanzen, wie Benzocain, Xylocain und dgl.,
. entzündungshemmende Substanzen: beispielsweise Acexamsäure oder eines ihrer Derivate, die 18-β-Hydroxy-glycyrrhetinsäure oder eines ihrer Derivate, das Sucralfat,
. adsorbierende oder filmbildende Substanzen, wie Montmorrilonite oder komplexe Silicoaluminate oder Agentien, wie Polyvinylpyrrolidon.
Die Viskosität der mit Alginsäure gebileten Präparate und somit die Stabilität des "Floßes (Schwimmkörpers)" hängen unter anderem von der Länge der Uronsäureketten, die sie enthalten, ab.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung so, wie sie definiert worden ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie Natriumbicarbonat in einem Mengenanteil von 2,5 % ( Gew./Vol.) enthält.
Gemäß einem der weiteren bevorzugten Aspekte der Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Dosierungseinheit von 10 ml Suspension enthält:
Alginsäure 0,40 g
kolloidales Aluminiumhydroxid 0,06 g
Magnesiumcarbonat 0,08 g und
gefälltes Siliciumdioxid 0,26 g.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann außerdem Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel und Konservierungsmittel, die pharmazeutisch akzeptabel sind, enthalten.
Gemäß einem ihrer besonders bevorzugten Aspekte betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie der folgenden Formulierung entspricht:
Alginsäure 4,000 g
kolloidales Aluminiumhydroxid 0,600 g
hydratisiertes Siliciumdioxid 2,600 g
Magnesiumcarbonat 0,800 g
Magnesiumalginat 0,250 g
Calciumcarbonat 1,200 g
Glycerin 12,000 g
Natriumsaccharin 0,050 g
Caramel-Aroma 0,010 g
Pfefferminz-Aroma 0,0015 g
Sorbinsäure 0,190 g
Methylnatrium-p-hydroxybenzoat 0,090 g
Propylnatrium-p-hydroxybenzoat 0,045 g
Natriumbicarbonat 2,500 g
gereinigtes Wasser ad 100 ml
und daß sie außerdem etwa 1 g Natriumhydroxid enthält, um den pH-Wert auf etwa 8,2 zu bringen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ergeben im in vitro-Test ausgezeichnete Ergebnisse bei dem künstlichen Magen-Modell und diese Ergebnisse werden in vivo durch klinische Beobachtungen bestätigt.
In allen Fällen, die untersucht wurden, um eine Orientierung der Wahl zwischen den verschiedenen Varianten der Formulierung zu finden, hat sich gezeigt, daß die Suspensionen, die als Exzipienten ein Viskosität-verleihendes Agens (Verdickungsmittel) enthalten, eine Befreiung von Magenschmerzen mit sich brachten, die deutlich länger anhielt als bei den Formulierungen, die es nicht enthielten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Beispiel 1

Man stellt eine Suspension her, in der die aktiven Prinzipien (Wirkstoffe) in den folgenden Mengenanteilen vorliegen:
Alginsäure 0,400 g
kolloidales Natriumhydroxid 0,060 g 1 Dosis
Magnesiumcarbonat 0,080 g =
gefälltes Siliciumdioxid 0,260 g. 10 ml
In dem Magensäure-Medium kombiniert sich die Wirkung dieser Bestandteile unter Bildung eines Gels, das auf der Oberfläche des Mageninhalts schwimmt. Dieses Gel ist dank der Freisetzung von CO&sub2; in der Lage, im Falle eines Reflux (Rückflusses) wieder nach oben zu steigen und die Schleimhaut im Cardio-Tuberose-Bereich im wesentlichen zu bedecken. Es besitzt eine beträchtliche Viskosität (mehr als 220 mPa.s) und gewährleistet einen guten Schutz der Schleimhaut.
Dieses Arzneimittel ist bestimmt für die Verabreichung mindestens 1 h nach jeder der drei Mahlzeiten.
Was die galenische Entwicklung angeht, so war das Ziel die Bildung eines auf einer Säurelösung schwimmenden Gels, als "Floß- bzw. Schwimmkörper-Effekt" bezeichnet.
Der "in vitro"-Versuch besteht darin, daß man ein Volumen von 20 ml Suspension in eine Chlorwasserstoffsäure-Lösung (150 ml-M/10) gießt. Es bildet sich ein Schwimmkörper (Floß), der an die Oberfläche der Flüssigkeit schwimmt. Durch diesen Versuch wird festgestellt:
- die Geschwindigkeit der Bildung,
- die Dicke,
- die Steifheit (Beständigkeit gegen manuelle Penetration),
- die Stabilität (Lebensdauer des Schwimmkörpers) und
- der pH-Gradient zwischen der Oberfläche des Gels und dem Innern der Flüssigkeit.

Aktive Prinzipien (Wirkstoffe)

Alginsäure

Besondere Aufmerksamkeit wurde gerichtet auf die Sedimentation der unlöslichen Pulver in dem fertigen Produkt. Sie ist direkt bedingt durch die Viskosität des fertigen Produkts und kann durch Verwendung einer spezifischen Alginsäure moduliert werden.
Die Viskosität der mit diesem aktiven Prinzip (Wirkstoff) hergestellten Präparate und somit die Stabilität des "Schwimmkörpers" hängt außerdem von der Länge der Kette der Uronsäure ab, die sie enthalten.
Ein Probetest hat unsere Untersuchungen bezüglich der Wahl der Alginsäure orientiert und uns dazu bewogen, in Übereinstimmung mit der pharmakologischen Aktivität (Test des "Schwimmkörper-Effekts") die Alginsäure beizubehalten, welche die zum Suspendieren am besten geeignete Viskosität hat.
Die beibehaltene Viskosität erlaubt die Erzielung der obengenannten Eigenschaften, ohne ein leichtes Ausfließen aus dem Kolben zu verhindern. Sie bestimmt auch die Kohärenz, die Festigkeit und die Stabilität des Schwimmkörpers (Länge der Uronsäureketten).

Weitere (andere) aktive Prinzipien (Wirkstoffe)

Die beibehaltenen aktiven Prinzipien (Wirkstoffe) werden in klassischer Weise in der Formulierung dieser Präparate verwendet, sie weisen keinen speziellen galenischen Charakter auf. Sie entsprechen ihrer jeweiligen Monographie und gewährleisten die therapeutische Aktivität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung: kolloidales Aluminiumhydroxid, leichtes Magnesiumcarbonat (Neutralisationsvermögen) und hydratisiertes Siliciumdioxid (Abdeckungsvermögen).

Exzipient

Die mit diesen vier aktiven Bestandteilen kombinierten Exzipienten wurden ausgewählt wegen:
- ihrer galenischen Eigenschaften, die geeignet sind für die Bildung einer Suspension und für die Bildung eines Qualitäts-Gels,
ihrer vollständigen Unschädlichkeit und ihrer Toleranz,
- ihrer Radiotransparenz.

Natriumbicarbonat

Das Natriumbicarbonat tritt beim Kontakt der Suspension mit dem Magensäure-lnhalt damit in Wechselwirkung. Es erlaubt dank der Freisetzung von Kohlendioxid, das in dem durch die Alginsäure gebildeten viskosen Gel eingeschlossen wird, die Herstellung eines Schaums, der an die Oberfläche der Magenflüssigkeit (Magensaft) steigt: es bildet sich ein gelierter Schwimmkörper, der für die therapeutischen Eigenschaften der Formulierung verantwortlich ist.
Das Ausgangsmaterial entspricht den europäischen Normen ("Ph.Eur.", 2. Auflage, S. 195), die vorgeschlagenen Mengen in der fertigen Formulierung sind optimiert.
Eine Zusammenfassung dieser verschiedenen Versuche ist in der folgenden Tabelle angegeben. Die Variable ist die Konzentration an Natriumbicarbonat, die Konzentration aller anderen Komponenten ist fest. Konzentration an Bicarbonat Schwimmkörper-Test Bildungsgeschwindigkeit Dicke Gradient Steifheit Stabilität 4 pH-Einheiten äquivalent
Die Konzentration von 2,5 % Nastriumbicarbonat wurde beibehalten. Es scheint, als wäre dies der beste Kompromiß zwischen den verschiedenen gesuchten Eigenschaften:
- bei geringeren Konzentrationen spricht nämlich das Gel nicht optimal auf den "Schwimmkörpereffekt-Test" (Bildungsgeschwindigkeit, Dicke ...) an,
- das Bicarbonat ist an der Neutralisation der Chlorwasserstoffsäure beteiligt. Seine Rolle ist jedoch hier beschränkt auf die Bildung von C021 das für die Erzielung des "Schwimmkörper-Effekts" erforderlich ist, das in einer Konzentration von 2,5 % erhalten wird. Bei höheren Konzentrationen dieses Exzipienten besteht die Gefahr, daß sie einen Rückfall-Effekt hervorrufen, der durch eine Säure-Überproduktion, begleitet von einem Ungleichgewicht des Säure-Basen-Systems, charakterisiert ist.
Im übrigen hat ein Test mit dem dynamischen künstlichen Magen-Modell die ausreichende Bildung des auf einem sauren "Chymus" schwimmenden Gels bestätigt.

Calciumcarbonat

Die Zugabe von Calciumionen, die durch Umsetzung zwischen dem Calciumcarbonat und dem Mageninhalt gebildet werden, erlaubt die Bildung eines Schaums mit hoher Stabilität in dem Magen. Diese Stabilität garantiert unter diesen Bedingungen eine längere Wirkungsdauer.
Es wurden verschiedene Versuche mit und ohne Calcium durchgeführt, bei denen eine Calciumcarbonat-Konzentration von 1,2 % gewählt werden konnte.
Die mit Präparaten, die frei von Calcium waren, durchgeführten Versuche haben einen weniger stabilen und festen Schwimmkörper (Floß) ergeben, entsprechend den Angaben in der Literatur.

Magnesiumalginat

Magnesiumalginat stabilisert in niedriger Konzentration (0,25 % (Masse/Vol.)) die Suspension und trägt zur Erzielung einer Viskosität bei, die das Halten der verschiedenen unlöslichen Pulver während der Austeilung und der therapeutischen Einnahme in Suspension erlaubt (Viskosität von mehr als 220 mPa.s).

Natriumhydroxid

Die 30 %ige Natriumhydroxidlösung, hergestellt aus Pastillen, erlaubt die Einstellung des pH-Wertes der Suspension auf 8,2, der die Konservierung des Natriumbicarbonats gewährleistet.
In seiner Abwesenheit ist eine langsame und kontinuierliche Zersetzung dieses Bestandteils mit einem Verlust an Kohlensäureanhydrid (Kohlendioxid) zu beobachten.

Glycerin

Die Menge des dem Präparat zugesetzten Glycerins ist beteiligt an der Erzielung der gewünschten Viskosität.
Darüber hinaus verleiht das Glycerin dem Präparat einen süßen Grundgeschmack.

Natriumsaccharin

Das Natriumsaccharin vervollständigt die Süßung. In einer geringen Dosis tritt nicht der für dieses Produkt charakteristische anhaltende Nachgeschmack auf.

Aromatische Zusammensetzung

Die Pfefferminz- und Caramel-Aromen, die wegen ihrer guten Eignung beim pH-Wert des Mediums ausgewählt werden, erlauben die Erzielung eines befriedigenden Präparats, das wegen seiner organoleptischen Eigenschaften geschätzt ist.

Gereinigtes Wasser

Das quantitativ wichtigste Ausgangsmaterial in dem Präparat, das gereinigte Wasser, entspricht den Normen der "Pharmacopée Européenne", 2. Auflage (1990, S. 8).
Es wurde eine Norm bezüglich einer maximalen Mikrobenverunreinigung (insgesamt 10² wiederbelebbare Keime pro Gramm) entsprechend den Direktiven des USP XXII, betreffend die Herstellung, festgelegt.
Man stellt eine Zusammensetzung her, die der folgenden Formulierung entspricht:
- Alginsäure 4,000 g
- kolloidales Aluminiumhydroxid 0,600 g
- hydratisiertes Siliciumdioxid 2,600 g
- Magnesiumcarbonat 0,800 g
- Magnesiumalginat 0,250 g
- Calciumcarbonat 1,200 g
- Glycerin 12,000 g
- Natriumsaccharin 0,050 g
- Caramel-Aroma 0,010 g
- Pfefferminz-Aroma 0,0015 g
- Sorbinsäure 0,190 g
- Methylnatrium-p-hydroxybenzoat 0,090 g
- Propylnatrium-p-hydroxybenzoat 0,045 g
- Natriumbicarbonat 2,500 g
- gereinigtes Wasser ad 100 ml
und die außerdem etwa 1 g Natrihydroxid enthält, um den pH-Wert auf etwa 8,2 zu bringen.

Beispiel 2

In vitro-Versuch zur Sichtbarmachung des "pH-Wert-Gradienten" unter Bedincrunaen die den therapeutischen Bedingunden ähneln

Die Schwankungen des pH-Wertes an der Oberfläche, entsprechend dem Anteil der Flüssigkeit, die mit den Magen- und Ösophagial-Schleimhäuten in Kontakt kommen kann, und in dem "Mageninhalt" wurden in einem dynamischen System mit Hilfe des "künstlichen Magen" -Modells abgeschätzt ("Aliment Pharmacol. Therap., 1988, 2, 461-470).
1. Das ursprüngliche "künstliche Magen"-Modell wurde modifiziert durch Zugabe einer zweiten pH-Wert-Meßkette. Der "Magen" S1 wird dargestellt durch einen Behälter, der einen Sekretions-Fluß S2 aufnimmt und dessen Inhalt durch den Fluß S3 entleert wird, wobei diese beiden Flüsse durch eine Peristaltik-Pumpe (P) gesteuert werden. Der "Sekretions"-Fluß wurde bei 3 ml/min konstant gehalten, er entspricht einer Säuresekretion von 18 mmol/h, d.h. er liegt innerhalb der Säurestimulations-Grenzwerte durch Pentagastrin. Die "Entleerungs"-Flüsse waren Variable von 1,5, 3,0 oder 4,5 ml/min, so daß sie, bezogen auf die physiologischen Daten, eine langsame, zur Magen-Sekretion gleiche oder schnelle Entleerung simulierten ("Gastroenterol. Clin. Biol.", 1985, 9, 902-910).
Eine kombinierte Elektrode (Schott N 62), verbunden mit einem pH-Meter (Schott CG 52) wurde in den Inhalt von S1 eingesetzt und es wurden die pH-Wertänderungen der flüssigen Phase gemessen. Eine kombinierte Mikroelektrode (Heito BRV 15 H), verbunden mit einem pH-Meter (Heito PSD 20), die unter die Oberfläche des Inhalts von 51 gebracht wurde, diente der Messung des pH-Wertes im Kontakt mit der Oberfläche des "Magen"-Inhalts. Die Position dieser Elektrode wurde manuell eingestellt, wenn die Entleerungsflüsse verschieden waren von dem Sekretionsfluß. Eine an der Elektrode fixierte Anzeige erlaubte ihre Positionierung zwischen 3 und 5 mm unterhalb der Oberfläche. Mit den beiden pH-Messern, die mit einem Zwei-Kanal-Aufzeichnungs-Gerät (Servodor SE 120) verbunden waren, wurde die Entwicklung des pH-Wertes ab der Einführung der zu untersuchenden Lösungen bei den beiden Niveaus des "Magen"-Inhalts gemessen bis zur Rückkehr zu dem anfänglichen pH- Wert von 51.
Vor jedem Versuch wurden die pH-Messer und die Zwei-Kanal-Aufzeichnungs-Vorrichtung mit Pufferlösungen mit geeichtem pH-Wert geeicht.
2. Um die physikalisch-chemischen Bedingungen im Innern des Magens zu simulieren, wurden die Versuche mit einem Human-Magensaft-"Pool" durchgeführt, um die realen Aktivitätsbedingungen dieser Arzneimittel zu reproduzieren, oder sie wurden mit wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösungen durchgeführt, um ihr pharmakologisches Verhalten zu analysieren.
a) S1 enthält 100 ml Human-Magensaft (116 mmol/1, pH 0,8), der auch die "Sekretion" S2 darstellt (ein Versuch pro Entleerungsfluß und pro Arzneimittel).
b) S1 enthält 100 ml 0,1 N HCl, diese Lösung stellt den "Sekretions"-Fluß S2 dar (zwei Versuche für die Entleerungsflüsse 3 und 4,5 ml/min und ein Versuch als Antwort auf den Fluß mit 1,5 ml/min und pro Arzneimittel).
c) S1 enthält 100 ml 0,1 N HCl, versetzt mit einem Fleischextrakt mit einer Endkonzentration von 1 %, wobei der "Sekretions"-Fluß S2 durch 0,1 N HCl dargestellt wird (zwei Versuche für die Entleerungsflüsse 3 und 4,5 ml/min und ein Versuch als Antwort auf den Entleerungsfluß von 1,5 ml/min und pro Arzneimittel).
3. Nachdem S1 mit der gewählten Versuchslösung gefüllt worden war, wurden die simulierte "Sekretion" und "Entleerung" durchgeführt. Der pH-Wert im Innern von S1 und an seiner Oberfläche wurde kontinuierlich aufgezeichnet bis zur Rückkehr zu dem anfänglichen pH-Wert des "Mageninhalts".
4. Die gemessenen Parameter waren folgende:
a) zwischen 3 und 5 mm unterhalb der Oberfläche wurden die pH-Werte während der gesamten Dauer des Versuchs gemessen.
b) in dem "Mageninhalt": (i) Bestimmung des pH-Wert- Maximums und der verbrauchte Säuremenge (mmol H+), bis der anfängliche pH-Wert wieder erreicht ist, wobei diese Berechnung die Säuremenge in S1 zum Zeitpunkt 0 und die infundierte Säuremenge berücksichtigt. (ii) Charakterisierung und relativer Beitrag der Neutralisationsaktivität und der Pufferkapazität in dem Antaciditäts-Mechanismus.
Diese Einrichtung erlaubt die Bewertung der antiaciden Kapazität und die Feststellung des Vorliegens eines pH-Wert-Gradienten als Antwort auf die ständigen Modifikationen der Säurekonzentration und der Arzneimittelkonzentration.
Die antiacide Aktivität und die Fähigkeit zur Induktion eines pH-Wert-Gradienten der erf indungsgemäßen Zusammensetzung wurden durch Vergleich mit den folgenden Produkten gemessen:
GAVISCON -Suspension
ALGICON -Suspension
GAVISCON -Suspensionen enthalten auf 10 ml Suspension:
- Natriumalginat: 500 mg
- Natriumbicarbonat: 267 mg
Die ALGICON -Suspension enthält auf 10 ml Suspension:
- Aluminiumhydroxid- und Magnesiumcarbonat-Gel 280 mg
- leichtes Magnesiumcarbonat 350 mg
- Magnesiumalginat 500 mg
- Calciumcarbonat 150 mg
- sauren Kaliumcarbonat 100 mg
Die Versuchs-Einnahmen jedes der Arzneimittel entsprachen der von den Herstellern empfohlenen therapeutischen Einheit.

Ergebnisse

1. Antacide Kapazität

a) Zugabe zu 100 ml Human-Magensaft (116 mmol/l, pH 0.80)

Die drei getesteten Substanzen, zugegeben zu 100 ml Human-Magensaft, haben eine antacide Aktivität, die charakterisiert ist durch die Erhöhung des pH-Wertes und die langen Verzögerungen, die erforderlich sind zur Rückkehr zu pH 1,0.
In der Tabelle I sind die Versuchsergebnisse angegeben: der maximale pH-Wert, die bis zum Erreichen der Bezugs-pH-Werte erforderlichen Zeitspannen und die Anzahl der mmol an verbrauchter Säure, um zu dem anfänglichen pH- Wert zurückzukehren (pH 0,80). Es sei darauf hingewiesen, daß die Tests mit dem Entleerungsfluß von 1,5 ml/min nicht über 40 min hinaus fortgesetzt werden konnten wegen Mangels an Magensaft. Tabelle I Erfindungsgemäße Zusammensetzung Magenentleerung (ml/min) maximaler pH-Wert Zeit (min) bis zum Erreichen von verbrauchte mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH55,i 34,2 GAVISCON-Suspension Magenentleerung (ml/min) maximaler pH-Wert Zeit (min) bis zum Erreichen von verbrauchte mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH ALGICON-Suspension Magenentleerung (ml/min) maximaler pH-Wert Zeit (min) bis zum Erreichen von verbrauchte mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH

b) Zugabe zu 100 ml 0,1 N HCl

In der Tabelle II sind die mittleren Versuchsergebnisse angegeben: der maximale pH-Wert, die bis zum Erreichen der Bezugs-pH-Werte erforderlichen Zeitspannen und die Anzahl der verbrauchten mmol an Säure, um zu pH 1,0 zurückzukehren. Tabelle II Erfindungsgemäße Zusammensetzung Magenentleerung (ml/min) maximaler pH-Wert Zeit (min) bis zum Erreichen von verbrauchte mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH
Die Beziehung zwischen dem induzierten Widerstand gegen die Rückkehr zu pH 1,0 (mmol H+) und dem Verhältnis zwischen dem Sekretions-Fluß (3,0 ml/min) und dem Entleerungsfluß (1,5; 3,0 und 4,5 ml/min) entsprechend 2; 1; 0,66
y = 21,19 x + 14,7 (r=0,887) GAVISCON-Suspension Magenentleerung (ml/min) maximaler pH-Wert Zeit (min) bis zum Erreichen von verbrauchte mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH
Die Beziehung zwischen dem induzierten Widerstand gegen die Rückkehr zu pH 1,0 (mmol H+) und dem Verhältnis zwischen dem Sekretions-Fluß und dem Entleerungsfluß, entsprechend 2; 1; 0,66
y = 7,07 x + 24,8 (r=0,936) ALGICON-Suspension Magenentleerung (ml/min) maximaler pH-Wert Zeit (min) bis zum Erreichen von verbrauchte mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH
Die Beziehungen zwischen dem induzierten Widerstand gegen die Rückkehr zu pH 1,0 (mmol H+) und dem Verhältnis zwischen dem Sekretions-Fluß und dem Entleerungsfluß, entsprechend 2; 1; 0,66
y = 15,88 x + 20,8 (r=0,980)

c) Zugabe zu 100 ml 0.1 N HCl, angereichert an Entleerungsextrakt bis zu einer Endkonzentration von 1 %

In der Tabelle III sind die mittleren Versuchsergebnisse angegeben: maximaler pH-Wert, Zeitspannen, die erforderlich waren bis zum Erreichen der Bezugs-pH-Werte und Anzahl der verbrauchten mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH 1,0. Tabelle III Erfindungsgemäße Zusammensetzung Magenentleerung (ml/min) maximaler pH-Wert Zeit (min) bis zum Erreichen von verbrauchte mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH
Die Beziehung zwischen dem induzierten Widerstand gegen die Rückkehr zu pH 1,0 (mmol H+) und dem Verhältnis zwischen dem Sekretions-Fluß und dem Entleerungsfluß, entsprechend 2; 1; 0,66
y 23,66 x + 16,02 (r=0,891) GAVISCON-Suspension Magenentleerung (ml/min) maximaler pH-Wert Zeit (min) bis zum Erreichen von verbrauchte mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH
Die Beziehung zwischen dem induzierten Widerstand gegen die Rückkehr zu pH 1,0 (mmol H+) und dem Verhältnis zwischen dem Sekretions-Fluß und dem Entleerungsfluß, entsprechend 2; 1; 0,66
y = 6,39 x + 24,4 (r=0,984) ALGICON-Suspension Magenentleerung (ml/min) maximaler pH-Wert Zeit (min) bis zum Erreichen von verbrauchte mmol an Säure bis zur Rückkehr zu pH
Die Beziehung zwischen dem induzierten Widerstand gegen die Rückkehr zu pH 1,0 (mmol H+) und dem Verhältnis zwischen dem Sekretions-Fluß und dem Entleerungsf luß, entsprechend 2; 1; 0,66
y = 26,71 x + 9,91 (r=0,992)

2. pH-Wert im Bereich der Oberfläche

a) Die Arzneimittel werden zu 100 ml Magensaft (116 mmol/l. pH 0.80) zugegeben

Der mittlere pH-Wert an der Oberfläche ist in der Tabelle IV angegeben. Tabelle IV Magenentleerung (ml/min) erfindungsgemäße Zusammensetzung Gaviscon-Suspension Algicon-Suspension
Die höchsten pH-Werte werden mit der Algicon-Suspension gefunden, unabhängig von dem Entleerungsfluß, die zwischen 4,51 und 5,44 liegen, dann mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit pH-Werten zwischen 2,9 und 4,19, je nach Entleerung. Schließlich ruft die Gaviscon-Suspension pH-Werte an der Oberfläche hervor, die zwischen 2,0 und 2,27 liegen. Bezogen auf die untersuchte Magenflüssigkeit scheint es in allen Fällen, daß sich ein starker Gradient einstellt, da für eine Magensäure-Konzentration von 116 mmol/l der pH-Wert der Oberfläche eine Konzentration zwischen 10 mmol/l bis höchstens herunter zu 0,01 mmol/l anzeigt, je nach den Präparaten.

b) Die Arzneimittel werden zu 100 ml 0,1 N HCl zugegeben

Der mittlere pH-Wert an der Oberfläche ist in der Tabelle V angegeben. Die Werte sind errechnet aus Mittelwerten von zwei Versuchen als Antwort auf einen Entleerungsfluß von 3,0 und 4,5 ml/min. Tabelle V Magenentleerung (ml/min) erfindungsgemäße Zusammensetzung Gaviscon-Suspension Algicon-Suspension
Die höchsten pH-Werte werden gefunden mit der Algicon-Suspension, unabhängig von dem Entleerungsfluß, die zwischen 6,49 und 6,78 liegen, dann mit der erf indungsgemäßen Zusammensetzung in dem gleichen pH-Wertbereich für die Entleerungsf lüsse von 3,0 und 4,5 ml/min, jedoch auf einem niedrigeren Niveau als Antwort auf eine langsame Entleerung. Die Gaviscon-Suspension induziert pH-Werte an der Oberfläche, die mit steigendem Entleerungs-Fluß zunehmen und zwischen 3,83 und 5,28 liegen.

c) Die Arzneimittel werden zu 100 ml 0.1 N HCl zugegeben, die an Fleischextrakt bis zu einer Endkonzentration von 1 % angereichert ist.

In der folgenden Tabelle VI sind die mittleren pH- Werte angegeben. Tabelle VI Magenentleerung (ml/min) erfindungsgemäße Zusammensetzung Gaviscon-Suspension Algicon-Suspension
Die festgestellten pH-Werte sind am höchsten in Gegenwart von Proteinen mit den Suspensionen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, von Gaviscon und Algicon für die Gesamtheit der Entleerungsflüsse, bezogen auf die pH- Werte, die beobachtet werden in Gegenwart von 0,1 N HCl ohne Proteine. Diese Erhöhung ist noch deutlicher bei einer Entleerung von 1,5 ml/min, sie hat jedoch die Neigung, bei den anderen Entleerungsf lüsse zu verschwinden.

3. pH-Wert-Gradient zwischen der Oberfläche und dem "Mageninhalt"

a) In 100 ml Human-Magensaft

In Gegenwart eines sauren Human-Magensaft-Pools mit einer Konzentration von 116 mmol/l und mit einem pH-Wert von 0,80 induziert die erf indungsgemäße Zusammensetzung eine pH-Wertdifferenz, die sich sofort einstellt und variabel ist je nach Entleerungs-Fluß. Nach 30 min liegt der pH-Wert innerhalb des Magens zwischen 1 und 0,80 und der pH-Wert an der Oberfläche liegt zwischen 3,8, 4,0 und 2,5, je nach Entleerungsfluß von 1,5; 3 und 4,5 ml/min. Wenn der pH-Wert im Innern des Magens den anfänglichen pH-Wert wieder annimmt, liegt der pH-Wert der Oberfläche zwischen 2 und 4, was einer Säurekonzentrations-Differenz von 116 mmol/l gegenüber 10 und 0,1 mmol/l entspricht.
Die Gaviscon-Suspension induziert einen Gradienten mit einer geringeren Stärke, unabhängig von dem Entleerungsfluß, da der pH-Wert der Oberfläche nahe bei 2,0 bleibt, während der Mageninhalt pH 0,80 erreicht. Auf dem Gebiet der Konzentrationen enthält die Oberfläche etwa 10 mmol/l, während die Magenflüssigkeit 116 mmol/l erreicht
Dagegen induziert die Algicon-Suspension einen etwas geringeren pH-Wert-Gradienten als denjenigen, der in einem 0,1 N HCl-Medium zu beobachten ist, da der pH-Wert an der Oberfläche zwischen 0,4 und 6,0 liegt, jedoch nicht über 56,0 hinausgeht. Der Gradient ist unabhängig von den Entleerungsflüssen und der Dauer der Tests. Die Differenz der Konzentration zwischen dem Mageninhalt und seiner Oberfläche beträgt 116 bei 0,01 mmol/l Säure.

b) In 100 ml 0,1 N HCl

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung induziert eine mit der Zeit zunehmende pH-Wert-Differenz zwischen dem Mageninhalt und seiner Oberfläche bei einem Entleerungsfluß von 3 ml/min: der pH-Wert ist nur wenig verschieden zwischen den beiden Phasen bei t=0, der Gradient stellt sich jedoch schnell ein in der Art, daß nach etwa 30 min der pH-Wert im Mageninnern in der Größenordnung von 1,5 liegt, während er an der Oberfläche bei über 6,0 liegt.
Bei einem Entleerungsfluß von 1,5 ml/min ist der pH- Wert wenig verschieden zwischen den zwei Phasen; er nimmt anschließend ab in dem Mageninhalt, dann bleibt er bei pH 5,0 bis zu der 40. Minute, dann nimmt er ab mit zunehmender Dauer des Tests bis auf 2,8, während der pH-Wert des Mageninhalts seinen anfänglichen Wert wieder annimmt.
Bei einem Entleerungsfluß von 4,5 ml/min bleibt der pH-Wert der Oberfläche konstant bei etwa pH 6,0, während der pH-Wert im Innern des Magens von 3 auf 1 abnimmt.
In allen Fällen erreicht der pH-Wert-Gradient eine Amplitude von mindestens 4 pH-Wert-Einheiten. Bei langsamer Entleerung ist eine Permeabilisierung der Oberfläche gegenüber der Säureflüssigkeit feststellbar und der Gradient ist geringer, er liegt unterhalb 2 pH-Wert-Einheiten.
Die Gaviscon-Suspension induziert eine pH-Wert-Differenz zwischen 3 und 4 pH-Wert-Einheiten, je nach Versuchsbedingungen. Bei einem Entleerungsfluß von 3 und 4,5 ml/min liegt der pH-Wert der Oberfläche nahe bei 5,0. Bei einer langsamen Entleerung erreicht der pH-Wert an der Oberfläche 5,0 innerhalb der ersten Minuten, dann nimmt er mit der Zeit ab als Folge einer Permeabilisierung der Oberfläche gegenüber der Säureflüssigkeit bis auf pH 3,0. Der Gradient ist dann geringer als nur 2 pH-Wert-Einheiten.
Die Algicon-Suspension induziert einen Gradienten gleicher Stärke, unabhängig von den Entleerungs-Flüssen, da der pH-Wert an der Oberfläche immer oberhalb 6,0 liegt, während der pH-Wert des "Mageninhalts" bis auf pH 1,0 abnimmt.

Erfindungsgemäße Zusammensetzung: Während der pH-Wert im Innern des Magens höher ist als in Abwesenheit von Proteinen, erreicht der pH-Wert an der Oberfläche die gleichen Werte, d.h. zwischen pH 5,0 und 6,0, für die Entleerungsflüsse 3 und 4,5 ml/min. Bei einer langsamen Entleerung bleibt der pH-Wert der Oberfläche konstant zwischen pH 5,5 und pH 6,0; es gibt keine Permeabilisierung gegenüber dem Säureinhalt wie dies in Abwesenheit von Proteinen zu beobachten ist, die pH-Wert-Differenz zwischen den beiden Phasen liegt zwischen 4 und 5 pH-Wert-Einheiten.
Die Gaviscon-Suspension induziert im wesentlichen den gleichen Gradienten wie in Abwesenheit von Proteinen in der Größenordnung von 3,5 bis 4 pH-Wert-Einheiten.
Die Algicon-Suspension induziert einen Gradienten zwischen den beiden Phasen, der im wesentlichen identisch ist mit demjenigen, der in Abwesenheit von Proteinen induziert wird, da der pH-Wert an der Oberfläche in der Größenordnung von 7,0 liegt, während der pH-Wert des "Mageninhalts" von 5,0 auf 1,0 animmt. In der 30. Minute beträgt die Stärke des Gradienten 5 pH-Wert-Einheiten bei Entleerungsflüssen von 3 und 4,5 ml/min und er ist geringer und beträgt 3,5 pH-Wert-Einheiten bei langsamer Entleerung, die eine Permeabilisierung der Oberfläche gegenüber dem sauren Inhalt zu induzieren scheint.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthält Alginsäure in Konzentrationen zwischen 2 und 7 Gew./Vol.-%, Natriumbicarbonat in Konzentrationen zwischen 1,5 und 7 Gew./Vol.-% und mindestens ein Viskosität verleihendes Mittel (Verdickungsmittel), ausgewählt aus der Gruppe Xanthangummi, Magnesiumalginat und Glycerin.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktives Prinzip (Wirkstoff) Alginsäure, kolloidales Aluminiumhydroxid, Magnesiumcarbonat und hydratisiertes Siliciumdioxid enthält und daß sie außerdem einen geringen Mengenanteil mindestens eines Verdickungsmittels, ausgewählt aus der Gruppe Xanthangummi, Magnesiumalginat und Glycerin, enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Verdickungsmittel Magnesiumalginat in einem Mengenanteil zwischen 0,1 und 2 Gew./Vol.-% enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie Magnesiumalginat in einem Mengenanteil von höchstens etwa 0,25 Gew./Vol.-% enthält.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie Natriumbicarbonat in einem Mengenanteil von 2,5 Gew./Vol.-% enthält.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Dosiseinheit von 10 ml Suspension enthält:

Alginsäure 0,40 g

kolloidales Aluminiumhydroxid 0,06 g

Magnesiumcarbonat 0,08 g und

ausgefälltes Siliciumdioxid 0,26 g.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem pharmazeutisch akzeptable Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel und Konservierungsmittel enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende Zusammensetzung hat:

Alginsäure 4,000 g

kolloidales Aluminiumhydroxid 0,600 g

hydratisiertes Siliciumdioxid 2,600 g

Magnesiumcarbonat 0,800 g

Magnesiumalginat 0,250 g

Calciumcarbonat 1,200 g

Glycerin 12,000 g

Natriumsaccharin 0,050 g

Caramel-Aroma 0,010 g

Pfefferminz-Aroma 0,0015 g

Sorbinsäure 0,190 g

Methylnatrium-p-hydroxybenzoat 0,090 g

Propylnatrium-p-hydroxybenzoat 0,045 g

Natriumbicarbonat 2,500 g

gereinigtes Wasser ad 100 ml

und daß sie außerdem etwa 1 g Natriumhydroxid enthält, um den pH-Wert auf einen Wert von etwa 8,2 zu bringen.