DE2708152B2 - Pharmazeutisches Trägermaterial für die örtliche Aufbringung auf Schleimhäuten - Google Patents

Pharmazeutisches Trägermaterial für die örtliche Aufbringung auf Schleimhäuten

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Description

Zahlreiche Arzneimittel müssen in einem pharmazeutischen Trägermaterial örtlich auf Schleimhäuten, wie der Augenschleimhaut, aufgebracht werden. Hierzu ist es bekannt, wäßrige Lösungen der Arzneimittel zum Spülen der Schleimhaut zu verwenden, doch laufen solche dünnflüssigen wäßrigen Lösungen schnell von 2s der Schleimhaut ab und ergeben daher nur kurze Einwirkungszeiten.
Um längere Einwirkungszeiten zu bekommen, ist es auch bereits bekannt, hochviskose wäßrige Lösungen des Arzneimittels zu verwenden, die durch Pflanzengummis oder Cellulosederivate hochviskos gemacht wurden. Solche Lösungen bleiben länger auf der Schleimhaut haften, so daß das Arzneimittel besser ausgenutzt wird. Sie lassen sich aber nur schwer auf Schleimhäuten, wie der Augenschleimhaut, aufbringen und verteilen sich auf der Schleimhaut nur schwer gleichmäßig, so daß man zwar eine längerfristige Einwirkung des enthaltenen Arzneimittels auf die Schleimhaut, jedoch eine ungleichmäßige Einwirkung und eine schwierige und für den Patienten lästige Aufbringung bekommt
Schließlich sind auch ölige Trägermaterialien für Arzneimittel bekannt, doch eignen sich diese nicht für die Aufbringung auf Schleimhäuten, da diese immer mit wäßrigen Gewebeflüssigkeiten befeuchtet sind und daher von öligen Trägerflüssigkeiten nur schlecht benetzt werden.
Aus »Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete«, Seiten 443 bis 444, sind Polyoxyäthylenpolyoxypropylenpolymere mit verschie· denen Anwendungszwecken in flüssiger, pastenförmiger und flocken- oder pulverförmiger Form genannt nicht aber solche, die bei Normaltemperatur unterhalb 25° C dünnflüssig, zwischen 25 und 40°C, im Bereich der Körpertemperatur aber dickflüssig sind Als Anwendungen der genannten Polymeren sind in dieser Literaturstelle für den pharmazeutischen Sektor lediglich orale und parenterale Anwendung erwähnt, bei denen das Polymere als Lösungsvermittler zum Löslichmachen von Antibiotika und dergleichen dient
In »Angewandte Biopharmazie«, Stuttgart, 1973, Seiten 446—447, ist ebenfalls nur die Brauchbarkeit von Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockcopolymeren als Solubilisierungsmittel für parenterale Arzneimittel beschrieben.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand aber darin, örtlich aufbringbare pharmazeutische Trägermaterialien zu bekommen, die einerseits leicht auf den zu behandelnden Schleimhäuten aufbringbar und gleichmäßig verteilbar sind, andererseits aber eine relativ lange Haftung auf den Schleimhäuten ergeben und so das in dem Trägermaterial enthaltene Arzneimittel relativ lange auf die Schleimhäute einwirken lassen.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Trägermaterial für die örtliche Aufbringung auf Schleimhäuten, das aus einer wäßrigen Lösung eines Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockcopolymers besteht, ist dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 10 bis 26 Gew.-% eines Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockcopolymers enthält, in dem die Zahl der Polyoxyäthyleneinheiten wenigstens 50% der Gesamtzahl der Monomereinheiten ausmacht und das ein mittleres Molekulargewicht von 7 500 bis 15 500 hat, und eine Gelübergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis 40°C besitzt
Derartige pharmazeutische Trägermatejtiüen nach der Erfindung sind klare, mit Wasser mischbare, physiologisch verträgliche Flüssigkeiten, die dünnflüssig sind und sich leicht auf der Schleimhaut aufbringen und gleichmäßig verteilen lassen. Durch Einwirkung der Körpertemperatur verdicken sie sich aber schnell zu einer schwerfließenden hochviskosen Konsistenz, so daß sie dann auf der Aufbringungsstelle gut anhaften. Die Gelübergangstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 25 bis 35"C, besonders im Bereich von etwa29bis31°C
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Trägermaterial besteht besonders aus
a) 10 bis 26 Gew.-%, vorzugsweise 17 bis 26 Gew.-% des Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockmischpolymers, worin die Zahl der Polyoxyäthyleneinheiten wenigstens 50%, vorzugsweise 70% der Gesamtzahl der Monomereinheiten in dem gesamten Molekül beträgt, das ein mittleres Molekulargewicht von 7 500 bis 15 500, vorzugsweise von etwa 11 500 besitzt, das zweckmäßig bei Raumtemperatur eine Löslichkeit in Wasser größer als etwa 10 g/100 ml Wasser hat und das günstigenveise einen Trübungspunkt in einer l%igen wäßrigen Lösung von wenigstens etwa 100° C besitzt und
b) 74 bis 90 Gew.-% Wasser.
Das pharmazeutische Trägermaterial kann auch verschiedene Additive, wie nichtionische oberflächenaktive Stoffe, Salze zur Einstellung des osmotischen Druckes, Puffersysteme zur Einstellung des pH-Wertes und Schutzstoffe enthalten. Vorzugsweise enthält: das Tragermaterial wenigstens ein wasserlösliches verträgliches Salz für die Einstellung des osmotischen Druckes in ausreichender Menge, um einen Salzgehalt der Lösung entsprechend etwa 0,1 bis 10,0, vorzugsweise etwa 04 bis 6,0, besonders etwa 0,5 bis 5,0 Gew.-% Natriumchlorid zu bekommen. Es ist auch bevorzugt, daß das Trägermaterial einen Konservierungsstoff oder ein Germicid in wirksamer Menge enthält um einen Schutz gegen Bakterienverunreinigung zu bekommen.
Dos Trägermaterial hat vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 9,5. vorzugsweise von 4,0 bis 9,5. Besonders bevorzugt ist ein pH-Wert im Bereich von etwa 6,0 bis etwa 8,5 und besonders von etwa 6,2 bis etwa 7JS.
Es wurde festgestellt, daß eine Vielzahl brauchbarer Arzneimittel, die gewöhnlich nicht in Wasser löslich sind und derzeit nur in Suspensionsform auf dem Markt sind, tatsächlich in Trägermaterialien nach der Erfindung gelöst werden können. In einigen Fällen erwies sich die Zugabe von nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln als erforderlich.
Als Blockcopolymere sind solche mit primären Hydroxylendgruppen brauchbar, die durch Kondensation von Propylenojdd m einem Propylenglycqlkern und anschließende Kondensation von Athyjenojdd auf beide Enden der Polyojtypropylengrundsubstanz gebildet werden. Die hydrophilen Polyoxyäthylengruppen an den Enden des Moleküls werden hinsichtlich der Länge so eingestellt, daß sie insgesamt 10 bis 80 Gew.-% des fertigen Moleküls ausmachen. Solche Blockcopolymere besitzen die allgemeine Formel
HO(CH2CH2OyCHCH1O^ (CH2CH2O)fH
VCH3 )„
worin a und c statistisch gesehen gleich sind. Sie sind verfügbar mit mittleren Molekulargewichten von etwa
I 100 bis etwa 15 500.
Ein bevorzugt verwendetes Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockconciymer ist ein solches, in welchem die Zahl der Poiyoxyaihyienemiieiien etwa 70% der Gesamtzahl der Monomereinheiten im Molekül ausmacht und das ein mittleres Molekulargewicht von etwa
II 500 besitzt
Die Konzentration des Polyoxyäthylenpolyoxypropy-Ienblockcopolymers ist wichtig. Durch richtige Einstellung der Konzentration des Blockcopolymers und Anpassung an andere in dem Trägermaterial gelöste Stoffe kann irgendeine gewünschte Gelübergangstemperatur in dem kritischen Bereich eingestellt werden.
Es wurde gefunden, daß eine brauchbare Blockcopolymerkonzentration bei 10 bis 26 Gew.-%, besonders bei etwa 17 bis 26 Gew.-% liegt. Der Wassergehalt liegt allgemein bei 64 bis etwa 9b, !^sonders 74 bis 90 Gew.-% und typischerweise bei 74 bis &j, besonders bei 78 bis 82 Gew.-%. Das verwendete Wasser wird vorzugsweise vorher gereinigt, wie durch Destillation, Filtration oder Ionenaustausch.
Mit den pharmazeutischen Trägermaterialien nach der Erfindung wird die Wirkung des Arzneimittels typischerweise um einen Faktor von 2 oder mehr erhöht und verlängert, und gleichzeitig wird ein Schutz auf die betreffenden Gewebe ausgeübt
Ein anderer Vorteil besteht darin, daß sie mit halbharten und weichen oder flexiblen Kontaktlinsen verträglich sind Im Gegensatz zu Arzneimittelsuspensionen, aus weichen suspendierte Stoffe in die Oberflächen der Linsen eingelagert werden konnten, und die zu Reizungen oder unscharfem Sehen führten, steigern die Trägermaterialien nach der Erfindung in Verbindung mit Kontaktlinsen sehr erheblich die Tragbequemlichkeit
Die Trägermaterialien nach der Erfindung enthalten vorzugsweise wenigstens ein wasserlösliches Salz, um den osmotischen Druck einzustellen. Häufig wird das Trägermaterial so eingestellt, daß es mit menschlichem Serum und Tränenflüssigkeit isotonisch ist, deren normale Tonizität 0,9% (9,0 g Natriumchlorid je Liter Vehikel) beträgt
Trägermaterialien mit einem Salzgehalt so hoch wie IO Natriumchloridäquivalente sind stark hypertonisch und können mit Vorteil verwendet werden, wo derzeit im Handel erhältliche hypertonische Lösungen benutzt werden. Allgemein wurde gefunden, daß jeder zusätzliche Anteil an Salz die Gelübergangstemperatur proportional senkt
Es kann jedes lösliche Salz oder Salzgemisch, das mit dem Schleimhautgewebe verträglich ist, benutzt werden, um die erwünschte Tonfeite: t zu bekommen, Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder Gemische derselben sind bevorzugt. Anstelle des Natrium* oder Kaliumchlorids können jedoch auch ein oder mehrere
s im wesentlichen neutrale wasserlösliche Alkalisalze benutzt werden, wie andere Alkalihalogenide, z.B. Natriumbromid, Kalhimfluorid oder Kaliumbromid, oder andere Salze, wie Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Natriumnitrat, Natriumphosphat, Kaliumnitrat eider
Kaliumphosphat
Verzugsweise enthält das pharmazeutische Trägermaterial einen verträglichen Konservierungsstoff oder ein Germicid in einer wirksamen Menge, um einen Schutz des Vehikels gegen bakterielle Verunreinigung zubikommen.
Derzeit sind quatemäre Germicide, besonders Benzalkoniumchlorid, bevorzugt Benzalkoniumchlorid ist ein alkylsubstituiertes Dimethylbenzylammoniumchlorid, in welchem die Alkylsubstituenten ein Gemisch von
20. Cg-CirAlkylresten enthalten. Beispiele anderer Konservierungsmittel, die erwOBsehtermaßen verwendet werden, sind Salze von Äthylendiamintetraessigsäure, die als Edetate bekannt sind, wie Dinatriumedetat und Trinatriumedetat, Sorbinsäure, Sorbinsäuresalze, Borsäure und Borsäuresalze, wie Natriumborat Noch andere brauchbare Schutzstoffe oder Konservierungsstoffe oder Germicide sind Thimerosalnatrium, Phenylquecksilberacetat, Methyläthyl- und Propyl-para-aminobenzoesäureester.
Die Konservierungsmittel können einzeln oder in Kombination miteinander verwendet werden. Beispielsweise sind Mengen von etwa 0,001 bis 0,03 Gew.-% eines quaternären oder organischen Quecksilbergermicids wirksam. Sorbinsäure ist brauchbar in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 0,5 Gew.-%.
In einigen Fällen wird die Stabilität bestimmter Konservierungsmittel durch pH-Einstellung maximierL Beispielsweise ist saurer bis neutraler pH-Wert optimal für die Alkyl-para-aminobenzoesäurees·; jr Verträgliche übliche Puffer, wie schwache Säuren, schwache Basen und ihre entsprechenden Salze, können verwendet werden, um den pH-Wert einzustellen, wenn dies erwünscht ist Ein Natriumbi-phosphat/Dinatriumphosphatsystem ist ein Beispiel für brauchbare Puffersysteme. Beispielsweise kann eine Kombination von etwa 0,2 bis etwa 0,6% Natriumbiphosphat und von etwa 0,2 bis etwa 0,7% Dinatriumphosphat verwendet werden, um einen pH-Wert im Bereich von 6,2 bis 7,2 einzustellen. Bestimmte Konservierungsmittel beeinflussen auch den pH-Wert, wie Trinatriumedetat. Durch Auswahl und einfache Zusammenstellung der erwünschten Additive kann ein Durchschnittsfachmann leicht den pH-Wert nach Wunsch einstellen, während er die Gelübergangstemperatur in dem erforderlichen Bereich hält
Verträgliche und physiologisch annehmbare nichtionische oberflächenaktive Stoffe können gegebenenfalls verwendet werden, um die Löslichmachung des Wirkstoffes oder Arzneimittels zu verbessern. Beispielsweise können als übliche oberflächenaktive Stoffe Polysorbat 80 und Polyoxyl-40-stearat in herkömmlichen Mengen benutzt werden.
Die pharmazeutischen Trägermaterialien nach der Erfindung können leicht hergestellt werden. Beispielsweise geht man so vor, daß man das Blockcopolymer schmilzt, das pharmazeutisch aktive Material zu dem geschmolzenen Copolymer zusetzt und das Arzneimittel durch einfaches Rühren auflöst. Eine Wasserlösung der restlichen Bestandteile wird hergestellt, und die
JO
lösung des Arzneimittels in dem Bloekcopolymer wird mit der wäßrigen Lösung unter Bildung einer Lösung aller Komponenten vermischt Der pH-Wert kann dann gegebenenfalls eingestellt werden, wie beispielsweise durch Zugabe einer basischen oder sauren Lösung· Es ist s allgemein zweckmäßig, Copolymer oder eine Lösung eines pharmazeutisch aktiven Materials in dem Copolymer zu dem Wasser oder der wäßrigen Lösung zuzusetzen und nicht das Wasser oder die wäßrige Lösung zu dem Copolymer oder Gemisch von Copolymer und Arzneimittel zuzugeben.
Die erfindungsgemäßen Trägermaterialien eignen sich besonders für Augentropfen und bei Verwendung von Fluormethylprednisolon, Pilocarpinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid und/oder eines antimikrobiellen Mittels als pharinakologisch aktive Wirkstoffe.
In den folgenden Beispielen sind alle Prozentsätze als Gewicht pro Volumen ausgedrückt In jedem Fall wurden die Zusammensetzungen durch übliche Erhitzungs- und Druckmethoden und durch aseptische methoden steril gemacht
Beispiel 1
Das pharmazeutische Trägermaterial nach der Erfindung hatte folgende Zusammensetzung:
Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockcopolymeres mit etwa 70%
Polyoxyäthyleneinheiten") 18% Natriumchlorid 0,75% Kaliumchlorid 0,25% Dinatriumedetat 0,025% Benzalkoniumchlorid 0,004%
gereinigtes Wasser, auf 100%
(Einstellung des pH-Wertes auf 7,4 mit verdünnter J5 Natronlauge)
*) Mittleres Molekulargewicht etwa 11 500,
Es wurde am leichtesten durch Vermischen aller Bestandteile in 95% des erforderlichen Wassers hergestellt wobei man das Polyoxyäthylenpolyoxypro- «o pylencopolymere Ober Nacht unter mildem Rühren bei Temperaturen unterhalb 200C hydratisieren und sich vollständig lösen ließ. Wenn man eine klare Lösung erhalten hatte, wurde der pH-Wert auf pH 7,4 eingestellt und der Rest des Wassers wurde zugesetzt « Die Giilübergaiigstemperatur lag bei 29 bis 30° C.
Dieses Trägermaterial wurde an Kaninchenaugen nach der Draize-Markierungsmethode bewertet Auf einer Skala mit maximal 110 möglichen Einheiten für eine Reizung oder Augenverletzung waren experimenteile Werte bei oder nahe Null diejenigen, die anzeigten, daß das Trägermaterial keine nachteiligen Wirkungen auf die Augen hatte.
Das Trägermaterial selbst hatte pharmakologische Brauchbarkeit Es wurde für die Verwendung zur Erleichterung der Symptome von Sjogren-Syndrom am Auge getestet. Zwei Ophthalmologen behandelten elf Patienten und berichteten, daß fast augenblickliche Linderung eintrat
Beispiel 2
Ein anderes Trägermaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
b0
Blockcopolymeres wie in
Beispiel 1
Benzalkoniumchlorid
Dinatriumedetat
Trinetriumedetat
Natriumchlorid
Kaliumchlorid
gereinigtes Wasser, auf
0,025% 3,75% 1,0% 100%
Der erwünschte pH-Wert wurde durch Verwendung der sauren und basischen Salze von Äthylendiamintetra- essigsäure erreicht und aufrechterhalten. Die Zusammensetzung enthielt etwa die fünffache Menge Salz, die in isotonischer Natriumchloridlösung enthalten ist Die Gelübergangstemperatur lag bei etwa 30° C,
Wenn die Zusammensetzung an sechs Patienten mit und ohne weiche Kontaktlinsen untersucht wurde, wobei alle Patienten Hornhautödem verbunden mit blasiger Hornhauterkrankung hatten, wurde eine sehr bedeutsame Verbesserung festgestellt In einigen anderen Fällen, wo Hornhautquellung mit dem längeren Tragen harter Kontaktlinsen verbunden war und andere ödemmige Symptome ungewisser Ursache auftraten, erwies sich das Produkt als wirky .in.
Beispiel 3 Das folgende Trägermaterial wurde hergestellt:
Bloekcopolymer wie in Beispiel 1 16%
Sorbinsäure 0,1%
Dinatriumedetat 0,1%
Natriumborat 03%
Natriumchlorid 0,5%
Kaliumchlorid 0,2%
gereinigtes Wasser auf 100%
Der pH-Wert lag bei 7,5 und die Gelübergangstemperatur bei 340C Mit dem ständigen Tragen weicher Kontaktlinsen ist häufig die Notwendigkeit von unschädlichen Augentropfen verbunden, die die angesammelten Schleimablageningen auf den Linsen lösen, die Linsen wieder äquilibrieren und die Annehmlichkeit des Tragens der Linsen insgesamt erhöhen. Das Trägermaterial dieses Beispiels wurde von einem Ophthalmologen für diesen Zweck durch Anwendung von Augentropfen bei vierzehn Patienten bewertet Ohne Ausnahme fanden alle Patienten, daß diese Augentropfen das beste Produkt waren, das sie jemals benutzt hatten. Der Ophthalmologe war auch durch die klinische Reaktion beeindruckt
Die Beispiele 1, 2 und 3 erläutern Zusammensetzungen, die als pharmazeutische Trägermaterialien nach der Erfindung verwendet werden können und wichtigerweise prophylaktische und therapeutische Brauchbarkeit als solche ohne weitere Zugabe von Wirkstoffen oder Medikamenten besitzen. Die folgenden Beispiele demonstrieren die Herstellung und BrauchbJrkeit pharmazeutischer Präparate mit Wirkstoffen.
Beispiel 4
Das folgende pharmazeutische Präparat das den Wirkstoff Fluor-methylprednisolon als aktives pharmazeutisches Material enthielt wurde hergestellt, um die corticosteroide entzündungshemmende Löslichmachung und Stabilität zu testen:
!7%
0,0075%
0,0125% Fluor-methylprednisolon
Blockcopolymeres wie in
Beispiel 1
Thimerosahatrium
Dinatriumedetat
Natriumchlorid
gereinigtes Wasser auf
0,05%
19% 0.005% 0,1% 0,9% 100%
Um diese Zusammensetzung herzustellen, wurde zunächst das Blockcopolymere bei etwa 50 bis 60° C geschmolzen, und an diesem Punkt wurde das Fluor-methylpredriisolon zugesetzt und durch einfaches Rühren gelöst. Der Rest der Bestandteiie wurde in Wasser gelöst und zugegeben. Sodann wurde der pH-Wert auf 7,0 mit einer verdünnten Lösung von Natriumhydroxid eingestellt Die Lösung, die während einer Zeit von 5 Monaten beobachtet wurde, blieb .kristallklar. Die Gelübergangstemperatur lag bei etwa 26° C. An warmen Tagen war ein Kühlen erforderlich, um das Produkt im flüssigen Zustand zu halten. Dies erwies sich als vorteilhaft, wenn das gekühlte Produkt an zwei Patienten mit ernsthafter Augenentzündung von chemischen Verbrennungen probiert wurde, da das Kühlempfinden beim Eintröpfeln zusätzliche Linderung verschaffte. Andere klinische Versuche dieser Zusammensetzung zeigten ihre Brauchbarkeit und demonstrierten, dab die darin verwendete Konzentration, die halb so groß wie die normalerweise in einem handelsüblichen Produkt war, wenigstens so wirksam war. Die Verwendung von nur halb so viel eines teuren Rohmaterials ist eine wesentliche Einsparung.
Beispiel 5
Das folgende pharmazeutische Präparat wurde für die Behandlung von grünem Star hergestellt:
Pilocarpin · HCI 03%
Blockcopolymeres wie in
Beispiel 1 18%
Natriumchlorid 03%
Kaliumchlorid 0,1%
Dinatriumphosphat 03%
Natriumbiphosphat 0,08%
Benzalkoniumchlorid 0,01%
gereinigtes Wasser auf 100%
pH = 6JS.
Diese Zusammensetzung wurde mit 2%igem Pilocarpin (handelsüblich in wäßriger Lösung), das normalerweise für grünen Star vorgeschrieben wird, bei vier Patienten verglichen. In allen Fällen erwies sich die Verminderung des intraokularen Druckes durch Behandlung mit dieser Zusammensetzung als so gut wie oder besser als bei Behandlung mit einem handelsüblichen Produkt mit der vierfachen Konzentration.
Beispiel 6
Die folgende Zusammensetzung mit einem Gehalt an Phenylephrinhydrochlorid als pharmazeutisch aktives Material wurde folgendermaßen hergestellt:
Phenylephrinhydrochlorid
Blockcopolymeres wie in
Beispiel 1
Nsiriiünchicrid
Benzalkoniumchlorid
gereinigtes Wasser auf
0,1 %
18%
0,008%
100%
Dieses Präparat wurde mit einer gewöhnlichen wäßrigen 03%igen Lösung bei einer Reihe von Patienten mit roten Augen verglichen. Die Geschwindigkeit der Gefäßverengung (Hellwerden der Hornhaut des Auges) war in beiden Fällen etwa gleich. Zwei der drei freiwilligen Patienten berichteten, daß die Behandlung des Auges mit dem erfindungsgemäßen Präparat angenehmer war. Bei allen drei Patienten sahen die mit diesem Produkt behandelten Augenpaare viel besser aus als die mit 0,5%iger Phenylephrinlösung behandelten Augen, wenn man 20 Minuten nach der Behandlung mit einer Schlitzlampe prüfte. Restliche Mengen des pharmazeutischen Trägermaterials waren bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Präparate in den behandelten Augen noch vorhanden, während die gesamte konzentriertere 0,5%ige wäßrige Lösung in den Augen verbraucht war.

Claims (1)

  1. Patentanspruch;
    Pharmazeutisches Trägermaterial für die örtliche Aufbringung auf Schleimhäuten, bestehend aus einer wäßrigen Lösung eines Polyoxyäthylenpolyoxypropylenblockeopolymers, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 10 bis26 Gew-% eines Polyoxyathytenpolyoxypropyletblockcopolymers enthält, in dem die Zahl der Polyoxyäthyleneinheiten wenigstens 50% der Gesamtzahl der Monomereinheiten ausmacht und das ein mittleres Molekulargewicht von 7 500 bis 15500 hat, und eine Gelübergangstemperatur im Bereich von etwa 25 bis 40° C besitzt
DE2708152A 1976-02-26 1977-02-25 Pharmazeutisches Trägermaterial für die örtliche Aufbringung auf Schleimhäuten Withdrawn DE2708152B2 (de)

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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4511554A (en) * 1980-06-02 1985-04-16 Bristol-Myers Company Non-staining antiperspirant stick composition
US4287176A (en) * 1980-10-09 1981-09-01 American Cyanamid Co. Anthelmintic levamisole and tetramisole gel compositions
US4368186A (en) * 1981-05-07 1983-01-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Methods and compositions for intravaginal contraception
US4609546A (en) * 1982-06-24 1986-09-02 Japan Chemical Research Co., Ltd. Long-acting composition
EP0120328B1 (de) * 1983-03-01 1988-10-19 C.R.C. Compagnia di Ricerca Chimica S.p.A. Pharmazeutische Zusammensetzung welche 5-Acetamido-3,5-Dideoxy-D-Glycero-D-Galactononulosaminsäure Cytidin Monophosphat enthält
US4511563A (en) * 1983-07-15 1985-04-16 Basf Wyandotte Corporation Clear analgesic gels with reduced tackiness
DE3428264A1 (de) * 1984-07-27 1986-03-06 Schering Ag Gelhaltige pharmazeutische zubereitungen
US4707470A (en) * 1985-05-17 1987-11-17 Smithkline Beckman Corporation Polyene antibiotic emulsion formulation
DE3532562A1 (de) * 1985-09-12 1987-03-12 Dolorgiet Gmbh & Co Kg Transdermal resorbierbare, wasserhaltige zubereitungen von arylpropionsaeurederivaten und verfahren zur herstellung derselben
US4931274A (en) * 1986-02-27 1990-06-05 Physiological Research Associates Composition for the effective treatment of scalp diseases that delivers magnesium adsorbed in alumina silicate clays to affected sites
US5039520A (en) * 1986-05-15 1991-08-13 Emory University Plasma extender
US5047236A (en) * 1986-05-15 1991-09-10 Emory University Method of treating stroke
US5028599A (en) * 1986-05-15 1991-07-02 Emory University Method of treating mycardial damage
US5041288A (en) * 1986-05-15 1991-08-20 Emory University Method of treating tissue damaged by reperfusion injury
US5032394A (en) * 1986-05-15 1991-07-16 Emory University Method of treating burns
US4997644A (en) * 1986-05-15 1991-03-05 Emory University Method of treating adult respiratory distress syndrome
US5080894A (en) * 1986-05-15 1992-01-14 Emory University Method and composition for reducing tissue damage
US5182106A (en) * 1986-05-15 1993-01-26 Emory University Method for treating hypothermia
US5089260A (en) * 1986-05-15 1992-02-18 Emory University Method of treating ischemic tissue
US5030448A (en) * 1986-05-15 1991-07-09 Emory University Method of delivering drugs to damaged or diseased tissue
US5071649A (en) * 1986-05-15 1991-12-10 Emory University Method of preventing blockage in catheters
US5017370A (en) * 1986-05-15 1991-05-21 Emory University Improved method of performing angioplasty procedures
US5078995A (en) * 1986-05-15 1992-01-07 Emory University Fibrionolytic composition
US4937070A (en) * 1986-05-15 1990-06-26 Emory University Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids
US5250294A (en) * 1986-05-15 1993-10-05 Emory University Improved perfusion medium for transplantation of organs
US5240701A (en) * 1986-05-15 1993-08-31 Emory University Method of performing angioplasty procedures
US5648071A (en) * 1986-05-15 1997-07-15 Emory University Method of treating tumors
US5674911A (en) * 1987-02-20 1997-10-07 Cytrx Corporation Antiinfective polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers and methods of use
US5811088A (en) * 1987-02-20 1998-09-22 Emory University Antiinfective compounds and methods of use
GB2203039B (en) * 1987-03-02 1990-10-24 American Cyanamid Co Stable ophthalmic preparations containing acetazolamide
NZ226171A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
US5457093A (en) * 1987-09-18 1995-10-10 Ethicon, Inc. Gel formulations containing growth factors
US5981485A (en) * 1997-07-14 1999-11-09 Genentech, Inc. Human growth hormone aqueous formulation
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5681576A (en) * 1988-11-16 1997-10-28 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for post surgical adhesion reduction
US5135751A (en) * 1988-11-16 1992-08-04 Mediventures Incorporated Composition for reducing postsurgical adhesions
EP0386960A3 (de) * 1989-03-07 1991-10-23 American Cyanamid Company Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung als Wirkstoffabgabevehikel und/oder als Wundverband
US5593683A (en) * 1990-05-01 1997-01-14 Mdv Technologies, Inc. Method of making thermoreversible polyoxyalkylene gels
CA2040460C (en) * 1990-05-01 1997-06-10 Tacey X. Viegas Drug delivery with thermoreversible gels
GB2248842A (en) * 1990-10-16 1992-04-22 American Cyanamid Co Film-forming polymer compositions
US5847023A (en) * 1990-10-26 1998-12-08 Mdv Technologies, Inc. Thermal irreversible gel corneal contact lens formed in situ
USRE38558E1 (en) 1991-03-19 2004-07-20 Cytrx Corporation Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity
US5696298A (en) * 1991-03-19 1997-12-09 Cytrx Corporation Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity
US6933286B2 (en) 1991-03-19 2005-08-23 R. Martin Emanuele Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof
US7202225B1 (en) 1993-10-15 2007-04-10 Emanuele R Martin Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof
JP2647556B2 (ja) 1991-03-19 1997-08-27 サイトアーレクス・コーポレーシヨン 改良された生物学的活性を有するポリオキシプロピレン／ポリオキシエチレン共重合体類
US20020123476A1 (en) * 1991-03-19 2002-09-05 Emanuele R. Martin Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof
US5595732A (en) * 1991-03-25 1997-01-21 Hoffmann-La Roche Inc. Polyethylene-protein conjugates
US5622649A (en) * 1991-06-27 1997-04-22 Emory University Multiple emulsions and methods of preparation
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5470568A (en) * 1992-02-13 1995-11-28 Arch Development Corporation Methods and compositions of a polymer (poloxamer) for cell repair
US5605687A (en) * 1992-05-15 1997-02-25 Arch Development Corporation Methods and compositions of a polymer (poloxamer) for repair of electrical injury
JP2683783B2 (ja) * 1992-07-10 1997-12-03 雪印乳業株式会社 シェーグレン症候群治療剤
US5382657A (en) * 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
ES2063662B1 (es) * 1992-10-13 1995-06-16 Inverni Della Beffa Spa Preparaciones oftalmicas de liberacion extendida.
US5292525A (en) * 1992-10-14 1994-03-08 Merck & Co., Inc. Method and composition for removing an alginate from a cutaneous substrate
EP0694310B1 (de) * 1993-04-16 2000-02-16 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Unter wärmeeinwirkung reversibel gelierende medizinische zusammensetzung auf wasserbasis
WO1995015152A1 (fr) * 1993-11-30 1995-06-08 Zenichi Ogita Preparation a usage externe
US5658560A (en) * 1994-01-18 1997-08-19 Serikov; Vladimir B. Method of treating endotoxemia by administering tyloxapol
ATE206441T1 (de) 1994-03-04 2001-10-15 Univ Washington Block- und pfropfcopolymere und dazu gehöriges verfahren
US5756552A (en) * 1994-10-13 1998-05-26 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical preparations capable of providing aqueous drug composition having property of reversible thermosetting gelation
AU1332997A (en) * 1995-12-11 1997-07-03 Mdv Technologies, Inc. Ophthalmic composition comprising polyoxyethylene-polyoxypropylene polymers
US5861174A (en) * 1996-07-12 1999-01-19 University Technology Corporation Temperature sensitive gel for sustained delivery of protein drugs
AU758178B2 (en) 1998-09-04 2003-03-20 Scios Inc. Hydrogel compositions for the controlled release administration of growth factors
US6312667B1 (en) * 1998-11-12 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of etching hard tissue in the oral environment
US6669927B2 (en) 1998-11-12 2003-12-30 3M Innovative Properties Company Dental compositions
US6312666B1 (en) * 1998-11-12 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of whitening teeth
CA2383570C (en) 1999-09-11 2008-08-12 The Procter & Gamble Company Pourable liquid vehicles
US7776803B2 (en) * 2001-06-05 2010-08-17 Steven B Leeb Working materials with smart cutting fluids
US7060663B1 (en) 2001-06-05 2006-06-13 Steven B Leeb Smart cutting fluids
US7138133B2 (en) * 2001-10-10 2006-11-21 The Procter & Gamble Company Orally administered liquid compositions
US6620405B2 (en) 2001-11-01 2003-09-16 3M Innovative Properties Company Delivery of hydrogel compositions as a fine mist
WO2009046843A1 (en) 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Therapeutic uses of peptides kvlpvpq and/or tdvngdgrhdl
RU2010114008A (ru) 2007-09-11 2011-10-20 Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ГАСТРИНА 1 И G-Pen-GRGDSPCA
JP5385280B2 (ja) 2007-09-11 2014-01-08 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト オクトレオチドの治療剤としての使用
US20100204111A1 (en) 2007-09-11 2010-08-12 Dorian Bevec Astressin and beta- endorphin for use as therapeutic agents
EP2187915B1 (de) 2007-09-11 2011-08-31 Mondobiotech Laboratories AG Verwendung des peptids phpfhlfvy (renin-inhibitor) in anti-angiogenischer therapie von gewissen erkrankungen
CA2699069A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
KR20100059865A (ko) 2007-09-11 2010-06-04 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 Ａｉｄｓ 또는 알츠하이머 병의 치료를 위한 치료제로서의 베타－멜라노트로핀의 용도
CA2699260A1 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
RU2010113965A (ru) 2007-09-11 2011-10-20 Мондобайотек Лабораториз Аг (Li) Гамма-1-msh отдельно или в сочетании с пентагастрином в качестве терапевтического средства
WO2009043507A2 (en) 2007-09-11 2009-04-09 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
WO2011113507A2 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Ulrich Dietz Use of nitrocarboxylic acids for the treatment, diagnosis and prophylaxis of aggressive healing patterns
EP3453722A1 (de) 2017-09-06 2019-03-13 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Pharmazeutika und vorrichtungen für kovalente immobilisierung an der extrazellulären matrix durch transglutaminase
WO2019106193A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 University Of Copenhagen Peptide hormone with one or more o-glycans
EP3569614A1 (de) 2018-05-18 2019-11-20 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Verbindungen und verfahren zur immobilisierung von myostatin-inhibitoren auf der extrazellulären matrix durch transglutaminase

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2921885A (en) * 1955-11-25 1960-01-19 Colgate Palmolive Co Antibacterial composition
US3240709A (en) * 1962-05-16 1966-03-15 Burton Parsons Chemicals Inc Method of cleansing contact lenses
US3740421A (en) * 1966-09-19 1973-06-19 Basf Wyandotte Corp Polyoxyethylene-polyoxypropylene aqueous gels
US3639574A (en) * 1967-10-25 1972-02-01 Basf Wyandotte Corp Stable hydrogen peroxide gels
USB724600I5 (de) * 1968-04-26
US3867533A (en) * 1968-12-20 1975-02-18 Basf Wyandotte Corp Preparation of aqueous gel compositions containing a water-insoluble organic ingredient
US3947573A (en) * 1969-12-01 1976-03-30 Burton, Parsons And Company, Inc. Opthalmic solution
US3767788A (en) * 1970-06-08 1973-10-23 Burton Parsons Chemicals Inc Ophthalmic solution
US3884826A (en) * 1973-07-20 1975-05-20 Barnes Hind Pharm Inc Thixotropic cleaning agent for hard contact lenses

Also Published As

Publication number Publication date
CH629385A5 (de) 1982-04-30
CA1090252A (en) 1980-11-25
US4100271A (en) 1978-07-11
AU515420B2 (en) 1981-04-02
FR2400903A1 (fr) 1979-03-23
DE2708152A1 (de) 1977-09-08
JPS52125619A (en) 1977-10-21
GB1571832A (en) 1980-07-23
NL7709273A (nl) 1979-02-27
FR2400903B1 (de) 1983-10-28
AU2794977A (en) 1979-02-22
JPS5748049B2 (de) 1982-10-14

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