KR940002660B1 - N-(3,4-디메톡시신나모일) 안트라닐산을 함유하는 약제조성물 - Google Patents

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내용 없음.

Description

N-(3,4-디메톡시신나모일) 안트라닐산을 함유하는 약제조성물

본 발명은 N-(3,4-디메톡시신나모일) 안트라닐산(앞으로 트라닐라스트로 지칭함) 또는 약제상 허용되는 그의 염을 함유하는 제약조성물에 관한 것이다. ㄷ다답다보다 상세하게는 본 발명을 활성성분으로서 구조식

으로 표시되는 트라닐라스트 또는 약제상 허용되는 그의 염, 염기성 화합물, 폴리비닐피롤리돈 및 계면활성제를 함유하고, 약 6.5 내지 8.5의 pH를 가진 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염과 같은 알레르기 성질환의 치료용의 안약, 코약등의 약제 조성물(약)에 관한 것이다.

트라닐라스트가 항 알레르기성 작용을 갖는 것은 주지되어 있고(일본특허 제1096724호 ; 미국특허 제32,944 ; 미국특허 제4,070,484호), 그리하여 트라닐라스트는 기관지 천식, 아토피성 피부염등과 같은 알레르기성 질환치료용 치료제로서 사용되고 있다. 그러나 트라닐라스트는 물에 대단히 난용성으로 경구투여용 약제조성물만이 알레르기성질환의 치료에 이용되었을 뿐 경구투여용 이외의 어떤 약제조성물도 아직 개발되지 않았다.

최근에는 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염으로 고통을 당하는 환자의 수가 점증하고 있어 트라닐라스트를 함유한 안약 및 코약과 같은 국소용형으로된 약제 조성물에 대한 요구가 높아졌다.

따라서, 본 발명의 목적은 알레르기성 결막염 및 비염의 치료를 위해 트라닐라스트를 함유한 안약, 코약등과 같은 약제조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 기타목적, 특징 및 이점은 본 발명의 다음의 설명으로부터 명백해질 것이다.

트라닐라스트 및 약제상 허용되는 그의 염은 물에 녹기가 대단히 어렵기 때문에 수용액을 만들 수 없다. 최근에까지 알레르기성 결막염 및 알레르기성 비염과 같은 알레르기성질환을 치료하는 데 수성형의 어떤 약제 조성물도 존재하지 않았다.

일본특허출원 소63-122698호는 염기성 화합물의 존재하에 트라닐라스트 또는 약제상 허용되는 그의 염의 중량의 4배 이상의 양으로 용해조제로서의 폴리피롤리돈을 사용함으로써 제조된, 치료학적 양의 용해된 트라닐라스트를 함유한 수성형의 약제조성물을 개시하고 있다.

그러나, 이들 수성조성물은 몇가지 결점을 갖고 있다. 그래서 염화 벤즈알코늄이나 염화 벤즈에토늄과 같은 4급암모늄 염이 보존재로서 사용될때는, 불용물의 침전이 이들 조성물에서 일어난다. 또 염화나트륨을 이들 수성조성물에 이를 등장성으로 하기 위해 가하면, 불용물의 침전은 확실하게 나타난다.허

일본 특허출원 소63-122698호에는 수성조성물로부터의 이 불용물 침전이 계면활성제를 사용하면 감소될 수 있다는 것이 기재되어 있다. 그러나 조성물로부터의 불용물 침전은 계면활성제를 사용하는 것만으로는 완전하고 신뢰성 있게 방지될 수 없는 것이다.

그리하여 수성 약제조성물을 안약 또는 코약제형에 적합하도록 하기 위해 사용되는 첨가제의 존재하에 안정한 국소용 수성 약제조성물에 대한 요구는 그대로 상존한다.

본 발명에 따라 (1) 폴리비닐피롤리돈, (2) 염기성화합물, 및 (3)은 계면활성제의 선택된 중량과 함께 트라닐라스트를 물에 용해하고 완충제와 같은 적당한 시약을 사용하여 용액의 pH를 약 6.5 내지 8.5의 범위로 조정함으로써 수용액을 제조할 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명에 의한 수용액은 안약 및 코약용액을 만드는데 사용되는 첨가제와 혼합될때 안정하며 따라서 국소용의 안약 및 코약과 같은 약제조성물로 제형될 수 있다.

본 발명의 국소용 수성 약제조성물은, 트라닐라스트, 염기성 화합물 및 계면활성제를 멸균수와 혼합하고, 그 혼합물을 약 60 내지 80℃의 온도에서 가열하여 균질용액을 형성하고, 폴리비닐피롤리돈 및 완충제를 가열하면서 용액중에 용해되고, 선택적으로 보존제 및 안정화제를 용액에 가하고, 멸균수로 용액을 희석하여 조성물 용적을 기준하여 소망 농도기준 예컨대 0.1 내지 2중량%로 트라닐라스트를 함유한 약제조성물을 얻음으로써 제조될 수 있다.

본 발명의 약제조성물의 제조에 있어서, 폴리비닐피롤리돈은 트라닐라스트 또는 약제상 허용되는 그의 염단위당 약 4 내지 8중량 단위의 양으로 사용된다.

폴리비닐피롤리돈은 약 25,000 내지 40,000범위의 평균분자량을 가진 중합체이다. 바람직한 폴리비닐피롤리돈은 약 25,000의 중량 평균분자량을 가진 것이다.

본 발명의 수성조성물의 염기성 성분의 예로는 3염기성 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨등과 같은 화합물이다. 염기성 성분은 트라닐라스트의 단위당 약 0.7 내지 3중량단위의 양으로 사용된다.

필요한대로, 본 발명의 수성조성물의 pH는 아세트산, 인산, 붕산, 타르타르산 및 시트르산 또는 그들의 염기성 염과 같은 약제에 의해 제조될 수 있다.

붕산이 바람직한 형의 완충제이다.

본 발명의 수성조성물의 계면활성제 성분의 예로는 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌, 소르비탄 모노팔미테이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트와 같은 HLB(친수친유평형)값 10 내지 16의 바이온성 계면활성제, 및 라우릴디메틸아미노아세트산 베타인, 라우릴디메틸아민 옥사이드 및 라우리카르복시 메틸히드록시에틸이미다졸리늄 베타인과 같은 양쪽성 계면활성제가 있다. 여러종류의 계면활성제중에서 비이온성 계면활성제가 바람직하며, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레이트(Polysorbate 80, Hart Products ; Tween 80, ICI America)가 특히 바람직하다.

본 발명의 약제조성물의 제조, 예컨대 안약제형에 있어서는, 사용중의 자극효과를 방지하기 위해 계면활성제의 양은 최소로 사용된다. 본 발명의 수성 약제조성물에 있어 계면활성 성분의 적당한 농도는 비이온성 계면활성제에 대해서는 조성물 용적을 기준으로 약 0.025 내지 0.075중량%의 범위이고, 양쪽성 계면활성제의 경우에는 약 0.075 내지 0.1중량%의 범위이다. 본 발명의 수성 약제조성물은 삼투압 조정제, 안정화제, 보존제, 산화방지제, 점도제어제 등과 같은 기타성분들을 함유할 수 있다.

본 발명의 수성 약제조성물은 알레르기성 결막염 또는 알레르기성 비염의 치료에 유용하다. 이 조성물은 안약 또는 코약용 제형으로 만들어 질 수 있으며 어떤 자극 효과없이 안전학 안락하게 사용될 수 있다.

다음의 예들은 본 발명을 더욱 더 예시하는 것이다. 특정성분은 대표적인 것으로 제시되어 있으며, 앞의 설명에 비추어 본 발명의 범위 내에서 여러 변형이 유도될 수 있다.

[실시예 1]

0.25% 트라닐라스트를 함유한 안약제

트라닐라스트 0.25%

붕산 1.5%

붕산나트륨 0.6%

폴리비닐피롤리돈(K-25) 1.5%

폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 0.05%

염화벤즈알코늄 0.005%

에데트산나트륨 0.01%

물 100㎖용적

0.25g의 트라닐라스트, 0.18g의 붕산나트륨 및 0.05g의 폴리소르베이트 80의 혼합물을 약 50㎖의 멸균수에 가하고 60°내지 80℃로 가열하여 투명용액을 만들었다.

이어서 0.5g의 폴리비닐필롤리돈(K-25), 1.5g의 붕산, 0.42g의 붕산나트륨, 0.005g의 염화 벤즈알코늄 및 0.01g의 에데트산 나트륨((에틸렌디니트릴로)테트라아세트산 2나트륨 2수염)을 차례로 가한 뒤에 멸균수를 가하여 총용적이 100㎖가 되게 하였다. 이 수용액은 0.25%의 트라닐라스트를 함유했고, pH 7.4 및 약 1.0의 삼투압비를 가졌다.

[실시예 2]

0.5%의 트라닐라스트를 함유한 안약제

트라닐라스트 0.5%

붕산 1.3%

붕산나트륨 0.75%

폴리비닐피롤리돈(K-25) 3%

폴리소르베이트 80 0.05%

염화벤즈알코늄 0.005%

에데트산나트륨 0.01%

물 100㎖용적

0.5g의 트라닐라스트, 0.35g의 붕산나트륨 및 0.05g의 폴리소르베이트 80의 혼합물을 약 50㎖의 멸균수에 가하고 60°내지 80℃로 가열하여 투명용액을 만들었다.

이어서 3.0g의 폴리비닐필롤리돈(K-25), 1.3g의 붕산, 0.4g의 붕산나트륨, 염화 벤즈알코늄 0.005g 및 0.01g의 에데트산나트륨을 차례로 가하고 그런뒤에 멸균수를 가하여 총용적이 100㎖가 되게 하였다. 이 수용액은 0.5%의 트라닐라스트를 함유했으며 7.4의 pH와 약 1.0의 삼투압을 가졌다.

[실시예 3]

1%의 트라닐라스트를 함유한 안약제

트라닐라스트 1%

붕산 0.9%

붕산나트륨 0.9%

폴리비닐피롤리돈(K-25) 6%

폴리소르베이트 80 0.05%

염화벤즈알코늄 0.005%

에데트산나트륨 0.01%

물 100㎖용적

상기한 제제과정을 밟아서, 1%의 트라닐라스틀 함유하고, pH 7.4이며, 약 290 삼투압 밀리몰을 가진 0.9W/V% 염화나트륨 수용액에 대해 약 1.0의 삼투압비를 갖는 안약제를 제제하였다.

"일본약국방 부록", 1988년 제11판, 1595 내지 1597페이지에 기재되어 있는 어는점 내림법에 따라 삼투압을 측정했다.

100삼투압 밀리몰 및 500삼투압 밀리몰의 두 다른 표준용액을 사용하여 2점 보정법에 의해 삼투압계를 보정했다. 시료와 0.9W/V% 수산화나트륨 수용액이 삼투압을 다음식에 의해 측정했다.

상기 식에서 O_T시료의 삼투압이고, O_S수산화나트륨 수용액의 삼투압이다.

Claims (6)

1. (a) N-(3,4-디메톡시신나모일) 안트라닐산 또는 약제상 허용되는 그의 염, (b) 폴리비닐피롤리돈, (c) 염기성 화합물, 및 (d) 계면활성제를 함유하며, 6.5 내지 8.5범위의 pH를 가진 수용액으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 알레르기성 질환의 국소치료용 약제조성물.
2. 제1항에 있어서, 수용액의 눈치료제인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
3. 제1항에 있어서, 수용액이 코치료제인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
4. (a) 조성물 용적기준으로, 0.1 내지 2중량%의 N-(3,4-디메톡시신나모일) 안트라닐산 또는 약제상 허용되는 그의 염, (b) N-(3,4-디메톡시신나모일) 안트라닐산 성분의 중량단위당 4 내지 8중량 단위의 폴리비닐피폴리돈, (c) N-(3,4-디메톡시신나모일) 안트라닐산 성분의 중량단위당 0.7 내지 3중량 단위의 염기성 화합물, 및 (d) 조성물 용적기준으로 0.025 내지 0.1중량%의 계면활성제를 함유하며, 6.5 내지 8.5범위의 pH를 가진 수용액으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 알레르기성 결막염 또는 알레르기성 비염의 국소치료용 약제조성물.
5. 제4항에 있어서, 염기성 화합물이 붕산나트륨 또는 3염기성 인산나트륨인 것을 특징으로 하는 약제조성물.
6. 제4항에 있어서, 계면활성제가 0.025 내지 0.075중량%의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트인 것을 특징으로 하는 약제조성물.