KR940000229B1 - 생리학적 액체와 접촉하여 겔화되는 약제학적 조성물의 제조방법 - Google Patents

생리학적 액체와 접촉하여 겔화되는 약제학적 조성물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

생리학적 액체와 접촉하여 겔화되는 약제학적 조성물의 제조방법
제1도는 20℃에서 0.6% 농도의 겔라이트(Gelrite
Figure kpo00001
) 수용액의 유동학(rheology)을 전단응력(Pa)대 전단속도(sec-1)로 도시한 것이고,
제2도는 각각의 증류수(①) 및 모의 누액(simulated tear fluid)(②)으로 30% 희석시킨 후에 86sec-1의 일정한 전단속도에서 0.6% 농도의
Figure kpo00002
용액의 전단응력(Pa)대 온도(℃)와의 관계를 도시한 것이다.
본 발명은 이온 농도 증가의 영향하에서 액체-겔 상전이가 일어나는 형태인, 수용액 중에 하나 이상의 폴리사카라이드를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 특히 생리학적 액체와의 접촉을 목적으로 한다. 즉, 생리학적 액체가 상기 조성물 중의 하나보다 장성(tonicity)이 더 크기 때문에 접촉시 전이가 일어나는 것이다.
본 발명의 조성물은 특히 안과용으로 유용하지만, 주사액형태, 서방성형태의 작용을 갖도록 제조된 겔, 피내 또는 근육내 주사액, 또는 점막과의 접촉을 목적으로 하는 생약 형태로도 유용하다.
눈에 투여되는 약제의 대부분은 눈물을 흘림으로써 소실되고, 이는 특히 액상 제제의 경우에 해당된다. 실제로, 누액으로 배출됨으로써 투여량중 소량만이 각막과 수분간 접촉하고, 휠씬 더 적은 양이 눈에 스며든다.
이러한 결점을 극복하기 위해서, 점성 용제, 겔제, 안과용 연고제 또는 고형 안과용 이식제의 사용이 공지되어 있다.
이들 생약 제제를 사용함으로써, 특히 고형 이식제를 사용함으로써 약제 공급이 개선되었는데, 이를 통해서 특히 훨씬 자주 투여해야할 필요성이 있는 안과용 로숀에 의해 야기될 수 있는 치료 반응에 상당하는 정도의 치료 반응을 유지하면서 제제 중의 유효 성분의 용량을 크게 감소시킬 수 있다.
이들 이식제 중의 일부는 확산에 의해 작용한다. 즉, 예를들면, ˝요쿠서트(OCUSERT
Figure kpo00003
)˝ 시스템하에서, 결막낭이 난형 렌즈를 매주 사용하여 유효 성분이 확산에 의해 공급되도록 하였으나, 상기 렌즈는 사용 후에 제거해야 하므로 환자에게 귀찮은 문제가 된다.
이식제 중의 다른 것은 용해에 의해 작용하고, 당해 경우에 이식제는 가용성이거나 자가분해성이므로[˝라크리서트(LACRISERT
Figure kpo00004
)˝시스템], 이의 작용시간은 휠씬 더 짧다.
모든 경우에 있어서, 고형 이식제는 대부분의 환자가 상기 이식제인 고형물질을 결막원개의 적용시키는 것을 싫어하는 데에 주요한 결점이 있다.
이러한 결점을 해결하기 위해서는, 실온에서 액체이고 체온에서 반(semi)-고체인 생약 제제를 사용할 수 있다. 이러한 공급 시스템은 미합중국 특허 제4, 188, 373호에 기재되어 있고, 당해 문헌에는 ˝플루로닉(PULRONIC
Figure kpo00005
)폴리올˝의 사용이 제안되어 있다.
이들 ˝플루로닉
Figure kpo00006
폴리올˝은 중합체 농도가 목적하는 액체-겔 전이온도에 따라 선택되는 열적 겔화 중합체이다.
그러나, 시판용 ˝플루로닉
Figure kpo00007
중합체˝에서도, 25℃ 내지 36℃의 체온에서 전이온도를 유지하면서 적절한 강도를 갖는 겔을 수득하기가 어렵다.
유사하게, 캐나다 특히 제1, 072, 413호에는 치료제 또는 기타 약제(플록사머)를 함유하는 시스템이 기재되어 있는데, 이의 겔화 온도는 첨가제를 사용함으로써 실온보다 더 높은 온도로 이루어진다.
열적 겔화 시스템은, 예를들면, 포장 또는 보관중에 주위온도의 증가로 인해 투여하기 전에 겔화되는 위험성을 포함하여 많은 결점을 갖는다.
머크 앤드 캄파니(Merck & Co.)에게 허여된 미합중국 특허 제4, 474, 751호는 겔의 열적 겔화를 기본으로 하는 약제 공급용의 기타 시스템에 관한 것이나, 이들 시스템은 매우 많은 양의 중합체를 필요로 하고 눈에 의한 내성도 항상 좋지는 않다.
본 발명은 생리학적 액체의 이온 농도 증가의 영향하에 동일계 내에서 액체-겔 상 전이 겔화가 일어나는 형태인, 수용액 중에 하나 이상의 폴리사카라이드를 함유하며, 비-겔화 액체 형태로 투여되어 동일계 내에서 겔화되도록 함을 특징으로 하는, 생리학적 액체와의 접촉을 목적으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 약제학적 조성물은 안과용 조성물이고, 생리학적 액체는 누액이다. 따라서, 본 발명은 안과용 조성물을 투여할때 발생되는 이들 특정 문제점을 해결한다.
사실, 눈에 적용하기 전에 액체 형태인 상기 조성물은, 일단 눈에 적용시키면 누액인 생리학적 액체의 이온 농도가 증가하여 액체-겔 상 전이를 일으키므로 액상에서 겔상으로 변한다.
이러한 신규의 안과용 조성물은 여러 가지 이유로 매우 유리한 형태이다. 특히, 겔 형성을 일으키는 데는 누액이 필요하므로, 용액이 눈의 외부로 우연히 흘러넌쳐도 겔 형성이 일어날 수 없다. 또한, 열적 겔화 시스템과는 대조적으로, 보관중에 주위온도가 증가해도 용액의 겔화가 일어나지 않는다.
또한, 사용된 중합체는 열적 겔화를 포함하는 시스템에 사용된 것보다 10배 내지 100배 만큼 더 낮은 농도에서 겔을 형성할 수 있다. 따라서, 이는 눈에 의하 내성이 매우 좋다.
끝으로, 이들 조성물이 약제학적 활성물질을 함유할 경우, 이러한 공급 시스템에 의해 생성물의 높은 생체 이용성을 수득할 수 있고, 또한 지연 공급시스템의 장점인 시간에 따라 지속되는 유효 성분의 농도를 수득할 수 있다.
또한, 이미 겔화되거나 반-고형인 조성물일 경우에 있어서, 특히 이들 조성물이 복수-투여 용기로부터 공급되는 경우에 이들을 용량 측정수단에 의해 투여할 수 없다. 이들을 재연 가능한 양으로 투여하기 위해서는, 중량 측정수단을 사용할 수 밖에 없다.
한편, 본 발명에 따른 조성물은 액체 안과용 조성물의 장점, 즉 용량 측정수단에 의한 활성 물질의 투여량이 재연가능하고 정확하며, 다른 한편에서 활성 물질의 전달과 관련하여 고형 또는 반-고형 겔 형태의 시스템에 알려진 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 조성물은 결국 단순한 액체 조성물에 특징적인 활성 물질의 손실이라는 결점을 갖지 않고, 또한 고형 이식제 시스템의 불쾌한 측면을 갖지 않으면서,끝으로 겔화되거나 반-고형인 조성물과 관련된 투여의 곤란성도 갖지 않는다.
본 출원인은 이온 농도 증가의 영향하에 액체-겔 상 전이가 일어나는 형태인 수성 폴리사카라이드를 용액을 제시하고, 본 발명에 따라 특히 적절한 것으로서 미생물을 발효시켜 수득되는 폴리사카라이드의 용액을 제시했다.
즉, 본 발명에 따르면, 세균 슈도모나스 엘로데아(Pseudomonas elodea)에 의해 생산되고 겔란 검(gellan gum)으로 알려진 세포와 음이온성 헤테로폴리사카라이드가 바람직하게 사용된다.
켈코 앤드 캄파니(KELCO & CO.)에 의해 제조된 당해 폴리 사카라이드는 이미 배지용 겔화제로서 사용되고 또한 식품에도 사용된다. 당해 헤테로 폴리사카라이드의 구조는 이의 β-D-글루코피라노스(β-D-Gocp) 잔기 상에서 부분적으로 o-아세틸화되거나 될 수 없는 테트라사카라이드 반복 단위로 구성된다 :
→3)-β-D-Glcp-(1→4)-β-GlcpA-(1→4)-β-D-Glcp-(1→4)-α-L-Rhap-(1→
이러한 폴리사카라이드 원래 형테 및 탈아세틸화 형태의 제조방법은 특히 미합중국 뉴 저지 로웨이 소재의 머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드(Merck & Co., Inc.)에게 허여된 미합중국 특허 제4, 326, 053호 및 제4, 326, 052호에 기재되어 있고, 이들의 구조는 특히 하기 문헌에 기재되어 있다[참조 : JANSSON & LINDBERG, Garbohydr, res, 124(1983)135-9].
본 발명에 따라서, 낮은 아세틸 청징화 등급(clarified grade)의 겔란 검으로 측히 상표명 겔라이트
Figure kpo00008
로 알려진 제품인 겔란 검 액 0.1 내지 약 2.0중량%를 함유하는 수용액은 낮은 이온농도에서 점성이지만 이온 농도가 증가하면 액체-겔 전이가 일어나며, 이는 상기 수용액을 눈에 적용시킬 경우에 이루어진다.
겔의 농도는 중합체 농도를 조절하여 변화시킬 수 있다.
겔란 검 제품은 이온 농도가 더 높은 매질에 존재하는 경우에 액상을 고상으로 형성시키는 변화 특성을 가질 뿐만 아니라 본 발명에 유리한 추가 특성 2 개를 갖는다.
실제로, 겔라이트
Figure kpo00009
는 수용액 중에서 요변성(thixotropic)(제1도) 및 열가소성(제2도)이다.
이러한 2가지 특성은, 시료를 눈에 투여하기 전에 진탕시키거나 약간 가온시킴으로써 시료의 유동도(fluidity)가 증가되도록 작용한다.
당해 도면에서 제2도의 ②는 겔라이트
Figure kpo00010
를 모의 누액으로 희석시킬때 나타나는 점도 증가를 보여준다.
따라서, 본 출원인은 탈이온수 중의 겔라이트
Figure kpo00011
를 0.4중량% 함유하는 용액 20㎕를 토끼의 눈에 점안하였을때 겔이 형성됨을 입증하였다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 겔라이트
Figure kpo00012
를 적절한 균질화기(Silverson LR 2 균질하기의 Rayneri 프로펠러 혼합기)에서 조성물을 구성하는 성분들중 활성 성분인 겔라이트
Figure kpo00013
이외의 성분들의 냉 용액 또는 온(80℃까지)용액의 소용돌이내에 분무하여 도입시키고, 생성물을 중합물질이 용해될때까지 비등가열시키고, 생성물의 용적을 적정량으로 조절한 후 형성된 용액을 60℃고 냉각시키고, 필요시 5.0㎛의 셀룰로즈아세테이트 필터(Millipore SMWP)에서 여과시켜 제조한다.
본 발명에 따른 안과용 조성물은 다양한 용도로 사용할 수 있고, 예를들면, 눈에 적절한 수분을 유지시키기 위해서 (건조한 눈 증후군의 치료)사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 안과용 조성물은 특히 치료 및/또는 진단 목적용으로 투여되는 약제학적 활성 물질을 눈에 투여하는데 적절하다. 즉, 본 발명은 치료 또는 진단 목적용의 약제학적 활성 물질을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
약제학적 활성 물질이란 하나 이상의 약제 및/또는 하나 이상의 진단제로 간주된다. 어떠한 활성 물질도 본 발명에 따른 조성물을 통해 공급될 수 있다. 물론, 몇몇 활성물질은 본 발명에 따른 수성 폴리사카라이드 용액 중에서 다른 것보다 용해도가 더 크지만, 활성물질은 바람직하게는 물에 가용성인 것을 선택한다. 또한, 활성물질은 수성 폴리사카라이드 용액 중에서 현탁액 또는 유액(예 : 오일 소적, 복합체 지질 물질, 리포좀의 유제)으로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 수성 폴리사카라이드 용액 중에 하나 이상의 활성물질을 용액, 현탁액 또는 유액 형태로 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 바람직한 약제학적 활성 물질은 티몰롤 또는 이의 유도체중의 하나이다.
티몰롤은 단독으로 또는 다른 약제학적 활성제와 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명은 바람직하게는 상기한 폴리사카라이드 약 0.1 내지 2.0중량%와 하나 이상의 약제학적 활성물질 약 0.001 내지 액 5중량%를 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
수성 겔란 검 용액에 관련되는 양은 적절한 겔 컨시스턴시(gel consistency)를 수득할 수 있게 하고, 이들 안과용 조성물 제조시에 사용된 멸균공정에 의해 야기된 손실을 보상할 수 있게 한다.
다른 첨가제도 본 발명의 안과용 조성물에 함유시킬 수 있다. 특히 이들은 눈에 대해 국소 적용하기에 적절한 다른 중합체, 눈에 투여하기에 적절한 값으로 pH를 조정하기 위한 소량의 산 또는 염기, 비이온성 장성 조절제, 계면 활성제 또는 세균감염 방지용 약제이거나, 예를들면, 활성물질의 가용화 또는 안정화를 위한 다른 첨가제, 또는 제형화를 보조하는 기타 첨가제이다.
필요한 경우, 본 발명의 조성물에 혼입된 이온화 활성물질의 겔-유도 효과는 적절한 이온쌍-형성 약제를 제제에 가함으로써 무력화시킬 수 있다.
예를들면, 본 발명에 따른 겔라이트
Figure kpo00014
용액중에 벤즈 알코늄 클로라이드를 0.1㎎/㎖ 가하여 유도된 경미한 겔화 효과는 소량의 아세트산을 가함으로써 제거할 수 있다. 본 출원인은 또한 본 발명에 따른 겔라이트
Figure kpo00015
용액이 다양한 완충제 및 잠재적 이온쌍-형성 약제와 같은 다른 제제 성분과 혼화 가능하다고 입증했다.
실시예로 알 수 있는 바와 같이, 겔화 특성을 변화시킴이 없이 매질의 장성을 조절하기 위해서 만니톨을 본 발명에 따른 조성물에 사용할 수 있다.
다른 장성 조절제, 예를들면, 소르비톨 또는 임의의 당(sugar)을 사용할 수 있다.
눈에 투여하기 위해서, 본 발명에 따른 안과용 조성물은 아이-드로퍼(eye-dropper)와 같은 소적 공급을 위한 통상적 수단 또는, 예를들면, 소위 ˝오쿠미터˝(OCUMETER
Figure kpo00016
)시스템에 의해 액체 형태로서 투여된다.
본 발명에 따란 조성물은 안과용 로숀과 같은 통상적인 방법으로 눈의 외부의 결막원개 하부에 투여한다.
실시예를 통해서, 안과용 조성물을 약 25㎎ 함유하는 액체 조성물의 소적은 투여되는 활성물질을 약 0.025㎎ 내지 약 1.25㎎ 함유한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 사용된 활성물질, 약제 또는 진단제는 바람직하게는 환자가 앓고 있는 질병의 치료에 적합하고/하거나 사용하기에 바람직한 진단방법에 적합해야 한다.
예를들면, 환자가 녹내장을 앍고 있는 경우, 활성물질은 티몰롤 또는 이의 유도체중의 하나인 β-차단제인 것이 바람직하다.
독물학적 연구로 겔란 검의 우수한 내성을 입증하고, 래트에서의 급성 경구 독성 시험에서 치사용량 50(LD50)이 ㎏당 5,000㎎ 이상임을 나타내며, 흡입에 의한 급성 독성시험은 래트를 6.09㎎/ℓ의 공칭 농도에 4시간 동안 노출시 10마리의 동물중 어느 동물도 사망하지 않은 것을 나타내고, 이는 치사농도 50(LC50)가 6.09㎎/ℓ 이상임을 나타낸다.
토끼에서의 드레이즈(DRAIZE)-형태는 눈 자극 시험은 상기 생성물이 눈 자극제로서 작용하지 않음을 나타낸다.
이들 조성물이 활성 물질을 함유하는 경우, 활성물질 공급용 시스템의 목적은 활성 물질의 높은 생체이용 가능성 및 시간에 따라 지속적인 상기 물질의 농도를 달성하는데 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물을 통해 투여될 수 있는 약제 또는 진단제는, 예를들면, 아래와 같다 :
항균물질, 예를들면, 세폭시틴, n-포름아미드일티에나마이신 및 다른 티에나마이신 유도체, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 네오마이신, 카르베니실린, 콜리스틴, 페니실린 G, 폴리믹신 B, 반코마이신, 세파졸린, 세팔로리딘, 치브로리파마이신, 그라미시딘, 바시트라신 및 설폰아미드와 같은 β-락탐 항생제 ; 겐타마이신, 카나마이신, 아미카신, 시소마이신 및 토브라마이신과 같은 아미노-글리코시드 항생제 ; 날리딕산(nalidixic acid) 및 이의 동족체, 예를들면, 노르플록사신, 및 플루오로알라닌/펜티지돈의 항미생물 혼합물, 니트로푸라존 및 이의 동족체 ; 항히스타민제 및 충혈 제거제, 예를들면, 피릴아민, 클로로페니르아민, 테트라하이드라졸린, 안타졸린 및 이의 동족체; 소염제, 예를들면, 코르티손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 베타메타손, 덱사메타손, 덱사메타손니트륨 포스페이트, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메드리손, 플루오로메톨론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 인도메타신, 술린다크, 이의 염 및 이의 상응하는 설파이드 및 이의 동족체 ; 축동제 및 콜린 억제제, 예를들면, 에코티오페이트, 필로카르핀, 피소스티그민 살리실레이트, 디이소프로필플루로오포스페이트, 에피네피린, 디피발로일에피네프린, 네오스티그민, 에코티오페이트 요오다이드, 데메카리움 브로마이드, 카바모일 콜린 클로라이드, 메타콜린, 베타네콜 및 이의 동족체 ; 산동제, 예를들면, 아트로핀, 호마트로핀, 스코폴라민, 하이드록시암페타민, 에페드린, 코카인, 트로피카미드, 페닐에프린, 사이클로펜톨레이트, 옥시페노늄, 유카트로핀 및 이의 동족체 ; 눈의 상태 및 병변 치료에 사용되는 기타 약제, 예를들면, 티몰롤, 특히 이의 말레산염 및 R-티몰롤, 및 티몰롤 또는 R-티몰롤과 필로카르핀과의 혼합물과 같은 녹내장 치료제 뿐만 아니라 다수의 기타 아드레날린성 효능제 및/또는 길항제 ; 에피네프린 및 에피네프린 복합체, 또는 비타르트레이트, 보레이트, 하이드로클로라이드 및 디피베프린 유도체와 같은 예비약제, 및 글리세롤, 만니톨 및 우레아와 같은 고삼투압성 약제 ; 아세트아졸아미드, 디클로르펜아미드, 2-(p-하이드록시페닐)-티오-5-티오펜설폰아미드, 6-하이드록시-2-벤조티아졸-설폰아미드 및 6-피발로일옥시-2-벤조티아졸설폰아미드와 같은 탄산 탈수효소 억제제 ; 항기생충 화합물 및/또는 항원충 화합물, 예를들면, 이버멕틴, 피리메타민, 트리설파피디미딘, 클린다마이신 및 코르티코스 테로이드 제제 ; 항 바이러스성 활성을 갖는 화합물, 예를들면, 아사이클로비르, 5-요오드-2'-데옥시우리딘(IDU), 아데노신 아라비노시드(Ara-A), 트리플루오로티미딘, 인터페론 및 폴리 I : C와 같은 인터페론-유도체 ; 항진균제, 예를들면, 암포테리신 B, 나이스타틴, 플루사이토신, 나타마이신 및 미코나졸 ; 마취제, 예를들면, 에티도카인 코카인, 베녹시네이트, 디부카인하이드로클로라이드, 디클로닌 하이드로클로라이드, 나에파인, 페나카인 하이드로클로라이드, 피페로카인, 프로파라카인 하이드로클로라이드, 테트라카인 하이드로클로라이드, 헥실카인, 부피바카인, 리도카인, 메피바카인 및 프릴로카인 ; 안과용 진단제, 예를들면, a) 망막 검사용 약제, 예를들면. 나트륨 플루오로레세인; b) 결막, 각막 및 누액기관 검사용 약제, 예를들면, 플루오레세인 및 로즈 벤갈(rose bengal); 및 c) 비정상 동공반응 검사용 약제, 예를들면, 메타콜린, 코카인, 아드레날린, 아트로핀, 하이드록시암페타민 및 필로카르핀 ; 외과용 보조약으로 사용되는 안약, 예를들면, α-카모트립신 및 히알우론산 분해효소 ; 킬레이트화제, 예를들면, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 데페록사민 ; 면역 억제제 및 항대사체, 예를들면, 메코트렉세이트, 사이클로포스파미드, 6-머캅토푸린 및 아자티오프린 ; 상기한 화합물들의 혼합물, 예를들면, 네오마이신 설페이트 및 덱사메타손 나트륨 포스페이트의 혼합물과 같은 항생제/소염제 혼합물, 및 예를들면, 키몰롤 말레에이트 및 아세클리딘의 혼합물인 녹내장 동시 치료용 혼합물.
일반적으로, 누액은 활성물질을 희석시키고 통상의 액체용액으로 투여된 활성물질의 용량을 매우 급속히 소모시킨다.
이온 농도 증가의 영향하에서 액체-겔 상 전이가 일어나는 형태인, 본 발명에 따른 수용액 중에 폴리사카라이드를 함유하는 조성물은 서서히 희석되고, 조성물중에 용해되거나 현탁된 활성물질을 지속적으로 공급할 수 있다(당해 목적을 위해서, 조성물중 총 이온 농도는 가능한한 낮게 유지시켜야 한다.). 본 발명에 따른 조성물에 의해 제공된 이러한 장기 체류시간은 누액막중 활성 물질의 농도를 더욱 효울적인 수준으로 만든다.
본 발명에 따른 조성물을 눈에 점적한 후에 지연된 활성물질의 존재를 입증하는 시험 및 또한 본 발명의 특성 및 장점을 입증하는 시함은 발명을 예시하는 아래 실시예 및 도면에 나타나 있다(실시예에서 %는 중량을 기준으로 한다).
[실시예 1]
간단한 안과용 조성물
Figure kpo00017
[ 실시예 2]
티몰롤 공급용 조성물
Figure kpo00018
[실시예 3]
덱사메타손 포스페이트 공급용 조성물
Figure kpo00019
[실시예 4]
본 발명에 따른 조성물에 혼입된 활성 물질을 점적한 후에 눈에서의 활성 물질의 장기 체류를 나타내기 위해서, 비교시험을 수행한다.
증류수증 또는 0.6% 농도의 겔라이트
Figure kpo00020
를 함유하는 비히클중 플루오레세인 용액을 점적한 후에 토끼의 결막낭에서의 플루오레세인 제거를 원자외선 방사선으로 관측한다.
상기 수용액으로 처리한 눈에서는 점적한지 3시간 후에 플루오레세인 전혀 남지 않은 한편, 겔라이트
Figure kpo00021
를 함유하는 비히클로 처리한 눈에서는 점적한지 5시간 후에도 플루오레세인이 여전히 잔존한다.
[실시예 5]
티몰롤 공급용 조성물
실시예 2의 용액 1에서의 티몰롤 생체 이용 가능성에 관한 데이타를 수득하기 위해서 생체내 실험을 수행한다. 마취가 안된 알비노(Albino)종 토끼의 수성 체액중 티몰롤의 농도를 측정한다. 각각 0.25% 농도의 티몰롤의 함유하는 겔라이트
Figure kpo00022
제제(실시예 2의 용액 1) 및 티모프틱(Timoptic
Figure kpo00023
) 시판용 용액 각각 50㎕를 비교 목적을 위해 점적한다. 겔라이트
Figure kpo00024
용액은 3종의 상이한 겔라이트
Figure kpo00025
중합체로부터 제조된다. 수득된 결과는 하기 표에 기재하였다.
Figure kpo00026
주 : S. E. M.=평균 표준 오차
N= 시험한 눈의 수
본 발명은 상기 실시예로 제한되지 않으며, 본 발명의 조성물은 또한 생리학적 액체와의 접촉을 목적으로 하는 모든 약제학적 조성물에도 적용할 수 있다.
즉, 발명은 또한 피내 또는 근육내 주사용 조성물, 및 점막과의 접촉을 목적으로 하는 외부 국소 조성물에 관한 것이다.

Claims (18)

  1. 겔라이트[Gelrite
    Figure kpo00027
    (상품명); 겔란 검]를 적절한 균질화기에서, 조성물을 구성하는 성분들중 활성 성분인 겔라이트
    Figure kpo00028
    이외의 성분들의 냉 용액 또는 은(80℃까지) 용액의 소용돌이내에 분무하여 도입시키는 단계, 생성물을 중합체성 물질이 용해될 때까지 비등가열시키는 단계, 생성물의 용적을 적정량으로 조절하는 단계, 형성된 용액을 60℃로 냉각시키는 단계 및 경우에 따라, 용액을 5.0㎛의 셀룰로즈 아세테이트 필터에서 여과시키는 단계를 포함하여, 수용액 중에 하나 이상의 폴리사카라이드를 함유하고, 비-겔화 액체 형태로서 투여되어 동일계 내에서 겔화됨을 특징으로 하는 생리학적 액체의 이온 농도 증가의 영향하에서 동일계내 액체-겔 상 전이 겔화가 일어나는 형태인, 생리학적 액체와의 접촉을 목적으로 하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 안과용 조성물이고 생리학적 액체가 누액임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리사카라이드가 미생물을 발효시켜 수득되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 미생물이 슈도모나스 엘로데아(Pseudomonas elodea)인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리사카라이드가 이의 염기성 테트라사카라이드 단위로서 이의 β-D-글루코피라노실 잔기 상에서 부분적으로 o-아세틸화되거나 될 수 없는 →3)-β-D-Glcp-(1→4)-β-GlcpA-(1→4)-β-D-Glcp-(1→4)-α-L-Rhap-(1→를 갖는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리사카라이드를 0.1 내지 2.0중량% 함유하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 장성 조절제(tonicity adjusting agent)를 추가로 함유하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 장성 조절체가 당(sugar)인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 당이 만니톨 또는 소르비톨인 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물에 치료 또는 진단용 약제학적 활성 물질을 하나 이상 함유시키는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 약제학적 활성물질이 티몰롤 또는 이의 유도체인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 조성물에 폴리사카라이드 0.1 내지 2.0중량%와 하나 이상의 치료 또는 진단용 약제학적 활성물질 0.001 내지 5중량%를 함유시키는 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 활성물질이 용액으로 존재하는 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 활성물질이 현탁액으로 존재하는 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제학적 활성물질이 유액으로 존재하는 방법.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안과용 조성물이 제조되는 방법.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 주사용 조성물이 제조되는 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 점막 적용용 조성물이 제조되는 방법.
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