JP2016530273A - 癌を治療するためのｈｄａｃ８阻害剤 - Google Patents

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Abstract

とりわけ、ＨＤＡＣ８を阻害することによって癌を治療する化合物及び方法が、本明細書に提供される。癌を治療する方法もまた、本明細書に提供される。一態様において、癌の治療を必要とする対象において、該対象に有効量のＨＤＡＣ８阻害剤を投与することによって、癌を治療する方法である。ＨＤＡＣ８媒介性の脱アセチル化を阻害する方法が、本明細書にさらに提供される。一態様において、ＨＤＡＣ８をＨＤＡＣ８阻害剤と存在下で接触させ、それによって、ＨＤＡＣ８の脱アセチル化を阻害することによる、ＨＤＡＣ８媒介性の脱アセチル化を阻害する方法である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年８月２０日に出願された米国仮出願第６１／８６８，０７３号の利益を主張し、この出願の内容は参照によりその全体がすべての目的で本明細書に組み込まれる。
連邦支援による研究開発下でなされた発明に対する権利の陳述
本発明は、国立癌研究所により授与された助成金番号Ｐ３０ ＣＡ０３３５７２の下、政府の支援により行われた。政府は、本発明においてある特定の権利を有する。
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）は、クロマチン再構築及び遺伝子発現の制御と関連する、ヒストン、転写因子、及び他のタンパク質の可逆性アセチル化において役割を果たす。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、部分的には、複数の協調突然変異または交互変化が造血前駆体における分化、増殖、及び生存プログラムを攪乱することの結果として無秩序となった造血から生じる。ＡＭＬにおける再発性染色体異常には、しばしば、固有の病因及び予後に寄与する転写因子融合タンパク質が関与する（１）。第１６染色体逆位、ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）は、約５〜１２％のＡＭＬ患者に認められ、予後不良と関連する。したがって、ＡＭＬ患者に対する新治療法が必要である。当該技術分野でのこれら及び他の問題に対する解決策が、本明細書に提供される。
とりわけ、ＨＤＡＣ８の活性が癌と関係していることが、ここでで発見された。それ故に、ＨＤＡＣ８阻害剤で癌を治療するための化合物及び方法が、本明細書に提供される。第１の態様において、式、
Figure 2016530273
 を有する化合物であり、
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝である。Ｙは、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、または−Ｓ−である。Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ６−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ３は独立して、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＯＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、及びＲ６Ｂは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。記号ｎ１、ｎ２、ｎ４、ｎ５、及びｎ６は独立して、１、２、または３である。記号ｍ１は、０、１、２、３、または４である。記号ｍ２は、０、１、２、３、４、５、または６である。記号ｍ３は、０、１、または２である。
癌を治療する方法もまた、本明細書に提供される。一態様において、癌の治療を必要とする対象において、該対象に有効量のＨＤＡＣ８阻害剤を投与することによって、癌を治療する方法である。
ＨＤＡＣ８媒介性のｐ５３の脱アセチル化を阻害する方法が、本明細書にさらに提供される。一態様において、ｐ５３の存在下で、ＨＤＡＣ８をＨＤＡＣ８阻害剤と接触させ、それによって、ＨＤＡＣ８によるｐ５３の脱アセチル化を阻害することによる、ＨＤＡＣ８媒介性のｐ５３の脱アセチル化を阻害する方法である。
図１Ａ〜１Ｇ：ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ発現は、ｐ５３標的遺伝子誘導を損ない、ｐ５３のアセチル化を減少させた。図１Ａ：ｑＲＴ−ＰＣＲにより判定される、３２Ｄ−ＣＭまたは３２Ｄ−ＣＢＦβ細胞における（左から右、上から下の順番で）ｐ２１、Ｍｄｍ２、Ｂａｘ、Ｂｉｄ、Ｐｕｍａ、Ｇａｄｄ４５ｂ、ＬｉｎｃＲＮＡ−ｐ２１、及びＳｔａｇ１を含む、ｐ５３標的遺伝子の相対発現。反復実験及び３つの独立した実験において行われた非ＩＲと比較した３Ｇｙ ＩＲ（平均＋／−標準偏差）から２４時間後の誘導倍率を示す。 図１Ｂ：３２Ｄ−ＣＭまたは３２Ｄ−ＣＢＦβ細胞におけるＩＲ後の示される時点（２、４、６、及び１２時間）でのＡｃ−ｐ５３、ｐ５３、ＣＭ、ＣＢＦβ、及びＨＤＡＣ８のウェスタンブロット分析。β−アクチンは、負荷対照としての役割を果たした。 図１Ｃ：ＣＭを発現する前白血病または対照マウスから単離されたＢＭ前駆細胞におけるＩＲ後のＡｃ−ｐ５３、ｐ５３、ＣＭ、ＣＢＦβのウェスタンブロットの経時的分析（２、４、６、及び１２時間）。β−アクチンは、負荷対照としての役割を果たした。 図１Ｄ：ＭＩＧ−Ｃｒｅ及びＩＲ（３Ｇｙ、６時間）を用いて形質導入されたＣｂｆｂ５６Ｍ／＋ＢＭ前駆細胞におけるＡｃ−ｐ５３、ｐ５３、ＣＭ、ＣＢＦβのウェスタンブロット。β−アクチンは、負荷対照としての役割を果たした。 図１Ｅ：３Ｇｙ ＩＲから６時間後、対照（対照）−ｓｈＲＮＡまたはＣＭ ｓｈＲＮＡ（Ａ３、Ｄ４）を発現する３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるＡｃ−ｐ５３、ｐ５３、ＣＭ、ＣＢＦβのウェスタンブロット。β−アクチンは、負荷対照としての役割を果たした。 図１Ｆ：非サイレンシング対照ｓｈＲＮＡまたはＣＭ ｓｈＲＮＡ（Ａ３、Ｄ４）で形質導入された選別した白血病ＢＭ細胞におけるＣＭ及びβ−アクチンのウェスタンブロット。 図１Ｇ：非サイレンシング対照ｓｈＲＮＡまたはＣＭ ｓｈＲＮＡ（Ａ３、Ｄ４）で形質導入された選別した白血病ＢＭ細胞における（左から右の順番で）ｐ２１、Ｇａｄｄ４５ｂ、ＬｉｎｃＲＮＡ−ｐ２１ Ｂａｘ、Ｐｕｍａ、及びＢｉｄを含む、ｐ５３標的遺伝子の相対発現を図示するヒストグラム。三重で行われた、対照ｓｈＲＮＡ発現細胞と比較した倍率変化（平均＋／−標準偏差）を示す。順序（ｐ５３標的における左から右）：対照、Ａ３、Ａ４。 図２Ａ〜２Ｆ：ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ融合タンパク質は、ｐ５３と異常に相互作用する。図２Ａ：ＩＰにおいては抗ｐ５３または抗マウスＩｇＧ、及びＩＢにおいては抗ｐ５３（左）または抗ＣＢＦβ（右）を用いた、３２Ｄ−ＣＭ（上）または３２Ｄ−ＣＢＦβ（下）細胞におけるＣｏ−ＩＰ及び免疫ブロット（ＩＢ）分析。３つを超える独立した実験の代表を示す。 図２Ｂ：３２Ｄ−Ｆｌａｇ、３２Ｄ−ＣＢＦβ、または３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるＣｏ−ＩＰ（抗ＦＬＡＧ）及びＩＢ（抗ｐ５３）の分析。抗ＦＬＡＧ（ＩＰ、ＩＢ）を用いた、ＣＢＦβまたはＣＭのインプットを示す。 図２Ｃ：対照ＢＭ前駆細胞（左のレーン１）、ＩＲを用いないＣＭを発現する前白血病もしくは白血病ＢＭ細胞（左）、またはＩＲ後の前白血病ＢＭ細胞（右）におけるＣｏ−ＩＰ及びＩＢの分析。抗ＣＢＦβを用いてＩＰを行い、抗ｐ５３（上）または抗ＣＢＦβ（中央）を用いてＩＢを行った。下パネルは、抗ｐ５３を用いたウェスタンブロットを示す。 図２Ｄ：示される細胞株から調製された核及び細胞質の画分におけるＣｏ−ＩＰ（抗ＦＬＡＧ）及びＩＢ（抗ｐ５３）の分析。各画分におけるＣＭ、ｐ５３、及びヒストンＨ３についてのウェスタンブロット分析を示す。 図２Ｅ：マウス抗ＣＢＦβ抗体＋ウサギ抗ｐ５３抗体及びＰＬＡプローブを用いた、ＤＵＯＬＩＮＫ（登録商標）によるインサイチュ近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）。点状の赤い蛍光斑点は、分子間タンパク質相互作用を示す（左）。ＤＡＰＩ染色した核を青色で示し（中央）、ＧＦＰレポーターは、形質導入細胞を示す（右）。代表的な画像を示す。 図２Ｆ：ＩＲから３時間後の、逆位（１６）＋ＡＭＬ（１６３、９８７）または非逆位（１６）ＡＭＬ（４６７、８６５）のＣＤ３４＋細胞におけるＣｏ−ＩＰ及びＩＢ。抗ｐ５３（ＤＯ−１）または抗マウスＩｇＧを用いてＣｏ−ＩＰを行い、抗ＣＢＦβ（上）または抗ｐ５３抗体（下）を用いてＩＢを行った。 図３Ａ〜３Ｆ：ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣは、特有のタンパク質領域を介してタンパク質複合体においてｐ５３及びＨＤＡＣ８を動員する。図３Ａ：一次ＩＰについては抗ＨＤＡＣ８を用い、続いて、ＩＰについては抗ＣＢＦβを用い、ＩＢについては抗ｐ５３を用いた、３２Ｄ−ＣＢＦβまたは３２Ｄ−ＣＭ細胞における逐次的ｃｏ−ＩＰ及びＩＢの分析。細胞は、ＩＲを受けなかったか（左パネル）、または３Ｇｙ ＩＲを受けた（右パネル）。 図３Ｂ：一次ＩＰについては抗ｐ５３を用い、続いて、ＩＰについては抗ＣＢＦβを用い、ＩＢについては抗ＨＤＡＣ８を用いた、３２Ｄ−ＣＢＦβまたは３２Ｄ−ＣＭ細胞における逐次的ｃｏ−ＩＰ及びＩＢの分析。 図３Ｃ：Ｃｏ−ＩＰ（抗ｐ５３）及びＩＢ（抗ＣＢＦβまたは抗ｐ５３）に使用されたＣＭ欠失変異体の説明図（左）及びそれらの分析（右）。矢印は、ＣＭ変異体の予想されるサイズに対応する。 図３Ｄ：マウス抗ＣＢＦβ＋ウサギ抗ｐ５３及びＰＬＡプローブを用いた、ＦＬ−ＣＭまたは欠失突然変異体ｄ１３４、ｄ１７９、もしくはＤＣ９５を発現する３２Ｄ細胞におけるＤＵＯＬＩＮＫ（登録商標）インサイチュＰＬＡ。赤色蛍光斑点は、ＣＭ−ｐ５３タンパク質相互作用を示し（上）、ＤＡＰＩ染色は青色であり（中央）、ＧＦＰレポーターは、形質導入細胞を示す（下）。代表的な画像を示す。 図３Ｅ：非サイレンシング対照ｓｈＲＮＡまたはＨｄａｃ８−ｓｈＲＮＡ（ｓｈ１もしくはｓｈ２）を発現する３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるＨｄａｃ８のウェスタンブロット（左）。ｓｈＲＮＡ（対照、ｓｈ１、またはｓｈ２）を発現する細胞におけるＣｏ−ＩＰ（ＩｇＧまたは抗ｐ５３）及びＩＢ（抗ＣＢＦβまたは抗ｐ５３）（右）。 図３Ｆ：マウス抗ＣＢＦβ＋ウサギ抗ｐ５３及びＰＬＡプローブを用いた、対照ｓｈＲＮＡまたはＨｄａｃ８−ｓｈＲＮＡ（ｓｈ１もしくはｓｈ２）を発現する３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるインサイチュＰＬＡ。斑点は、ＣＭ−ｐ５３タンパク質相互作用を示し（左）、ＤＡＰＩ染色（中央）及びＧＦＰレポーターは形質導入細胞を示す（右）。代表的な画像を示す。 図４Ａ〜４Ｅ：ＨＤＡＣ８は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣを発現する細胞におけるｐ５３の脱アセチル化を媒介する。図４Ａ：ＩＲ（３Ｇｙ）に応答した３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるｓｈＲＮＡ媒介性のノックダウン後の、Ｈｄａｃ８、Ａｃ−ｐ５３（Ｋ３７９）、及び総ｐ５３レベルのウェスタンブロット。β−アクチンのレベルは、負荷対照として検出された。 図４Ｂ：示される用量のＨＤＡＣ８阻害剤ＰＣＩ−３４０５１、２２ｄ、またはＮｕｔｌｉｎ−３で６時間処理された３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるＡｃ−ｐ５３（Ｋ３７９）、ｐ５３、及びＨｄａｃ８のウェスタンブロット。 図４Ｃ：ＩＲ（３Ｇｙ）から２時間または４時間後に、ＣＢＦβまたはＦＬＡＧを発現する３２Ｄ細胞と比較した、ＣＭ、ΔＣ９５におけるＡｃ−ｐ５３（Ｋ３７９）、ｐ５３のウェスタンブロット。 図４Ｄ：ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定される、３２Ｄ−ＣＢＦβ、ＣＭ、またはＣＭ−ΔＣ９５を発現する細胞中のｐ２１、Ｍｄｍ２、Ｂａｘ、Ｂｉｄ、Ｐｕｍａ、Ｇａｄｄ４５ｂ、ＬｉｎｃＲＮＡ−ｐ２１、及びＳｔａｇ１を含むｐ５３標的遺伝子の誘導倍率。三重実験及び２つの独立した実験において行われた非ＩＲ（平均＋／−標準偏差）と比較した３Ｇｙ ＩＲから２４時間後の誘導倍率を示す。 図４Ｅ：ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定される、ＨＤＡＣ８ｉ ＰＣＩ−３４０５１（１０μＭ）または２２ｄ（１０μＭ）で１６時間処理された、３２Ｄ−ＣＭ細胞中のｐ５３標的遺伝子、Ｂａｘ、Ｐｕｍａ、ｐ２１、Ｇａｄｄ４５ｂ、及びＬｉｎｃＲＮＡ−ｐ２１の活性化倍率。各標的遺伝子の相対発現は、Ｈｐｒｔのレベルに対して正規化された。ビヒクルで処理した細胞（破線）におけるレベルと比較した活性化倍率を示す。結果は、三重アッセイの平均±標準偏差を表す。 図５Ａ〜５Ｇ：ＨＤＡＣ８の薬理学的阻害は、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞において、ｐ５３を選択的に活性化し、増殖を低減させ、ｐ５３依存性アポトーシスを誘発する。図５Ａ：ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定される、正常な（ＮＬ）ＰＢＳＣ（ｎ＝７）または逆位（１６）＋ＡＭＬ（ｎ＝７）のＣＤ３４＋細胞における、ＨＤＡＣ８の相対発現レベル。ＨＤＡＣ８発現レベルは、各試料におけるＡＣＴＢのレベルに対して正規化された。破線は、（任意値の１に設定された）すべてのＮＬ ＰＢＳＣ試料の平均値を示す。各点は、個々の患者からの三重実験結果の平均値を示し、線は、すべての試料の各々の平均±ＳＥＭ（標準誤差）を示す（ｐ＝０．０００３）。 図５Ｂ：Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙによって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化される、示される用量の２２ｄ ＨＤＡＣ８ｉで４８時間処理した逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋（ｎ＝７）または正常なＣＤ３４＋（ｎ＝７）細胞の相対的増殖。各点は、個々の対象を示し、線は、平均±標準誤差を示す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図５Ｃ：示される用量の２２ｄで４８時間処理した、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋（ｎ＝６）、または正常なＣＤ３４＋（ｎ＝５）細胞のアネキシンＶ標識によって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化される、アポトーシスの割合（％）。各点は、個々の患者を示し、線は、平均±標準誤差を示す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図５Ｄ：２２ｄ（１０μＭ）またはＮｕｔｌｉｎ−３（２．５μＭ）で６時間処理された逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞における、Ａｃ−ｐ５３（Ｋ３８２）及びｐ５３レベルのウェスタンブロット。β−アクチンのレベルは、負荷対照として検出された。４人の患者からの代表的な結果を示す。 図５Ｅ：ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定される、２２ｄ（１０μＭ）で１６時間処理された逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋（ｎ＝９）または正常なＣＤ３４＋（ｎ＝７）細胞における、ｐ５３標的遺伝子の誘導倍率。各標的遺伝子の相対発現は、ＡＣＴＢのレベルに対して正規化された。各点は、個々の対象を示し、線は、平均±標準誤差を示す。破線は、ビヒクルで処理した細胞中のレベルを示す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図５Ｆ：ｐ５３ ｓｈＲＮＡを発現するｐＬＫＯ−ＧＦＰベクター（ＧＦＰ＋）で形質導入され、２２ｄで４８時間処理された逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞におけるアネキシンＶ／ＤＡＰＩ標識の代表的なＦＡＣＳプロット。 図５Ｇ：ｐ５３ ｓｈＲＮＡ（白抜きの菱形）または非サイレンシング対照（塗りつぶされた丸）を発現し、示される用量の２２ｄで４８時間処理した、選別されたＧＦＰ＋逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞の相対生存率。各点は、個々の患者を示し、線は、平均±標準誤差を示す。 図６Ａ〜６Ｇ：薬理学的阻害剤２２ｄによるＨＤＡＣ８の阻害は、ＬＳＣ生着及びＡＭＬ伝播を除外する。図６Ａ：実験的設計の略図。Ｃｂｆｂ＋／５６ＭＭｘ１ＣｒｅまたはＣｂｆｂ＋／５６ＭＭｘ１Ｃｒｅ／ｔｄＴｏｍａｔｏ＋マウスを、ｐＩｐＣで誘発し、ＡＭＬ細胞を瀕死のマウスの骨髄から単離し、２２ｄまたはビヒクルで４８または７２時間処理し、亜致死的に照射した（６．５Ｇｙ）Ｃ５７Ｂｌ／６コンジェニックマウスに移植した。経時的に（４、８週）末梢血（ＰＢ）中のＡＭＬ細胞の生着により、ＡＭＬの進行を観察し、移植術から８週間後、骨髄及び膵臓中の生着を分析した。ＡＭＬ発症及び無病生存率について、マウスのコホートを観察した。 図６Ｂ：移植術から４週間後（ｎ＝７；ｐ＝０．０００６）または８週間後（ビヒクル、ｎ＝５；２２ｄ、ｎ＝７；ｐ＝０．００２５）のＰＢ中のｄＴｏｍａｔｏ＋ＡＭＬ細胞の移植。結果は、平均±標準偏差を示す。 図６Ｃ：ビヒクルで処理した細胞（上）または２２ｄで処理した細胞（下）を移植したマウスからの膵臓の移植術から８週間後の代表的な画像。 図６Ｄ：骨髄または膵臓の移植されたｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋ＡＭＬ細胞の移植術から８週間後の代表的なＦＡＣＳプロット。移植術を行った個々のマウスにおけるｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋細胞の代表的な頻度を示す。 図６Ｅ：ビヒクルで処理した細胞（ｎ＝５）または２２ｄで処理した細胞（ｎ＝７）を移植したマウスの骨髄中のＡＭＬ細胞（ｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋）の頻度。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中央値を示す。＊＊ｐ＝０．００２５。 図６Ｆ：ビヒクルで処理した細胞（ｎ＝５）または２２ｄで処理した細胞（ｎ＝７）を移植したマウスの膵臓中のＡＭＬ細胞（ｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋）の頻度。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中央値を示す。＊＊ｐ＝０．００２５。 図６Ｇ：２２ｄ（ｎ＝１０）またはビヒクル（ｎ＝１１）で処理したＡＭＬ細胞を移植したマウスの生存率曲線。＊＊ｐ＝０．００２５。 図７Ａ〜７Ｉ：２２ｄのインビボ投与は、ＡＭＬ負荷を著しく軽減し、ＬＳＣ活性を無効にする。図７Ａ：実験的設計の略図。Ｃｂｆｂ＋／５６ＭＭｘ１Ｃｒｅ／ｔｄＴｏｍａｔｏ＋マウスを、ｐＩｐＣで誘発し、ＡＭＬ細胞を瀕死のマウスの骨髄から単離し、亜致死的に照射した（６．５Ｇｙ）Ｃ５７Ｂｌ／６コンジェニックマウスに移植した。５〜６週間後、マウスを２つの群に無作為割り当てし、１日２回、２週間、腹腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ／用量）により、１つの群は、ビヒクルで処置し、もう１つの群は、２２ｄで処置理した。処置期間終了後にＡＭＬ生着片を分析し、第２のレシピエントに移植した。８週間の生着についてレシピエントを分析するか、または白血病の発病及び生存について観察した。 図７Ｂ：ビヒクル（上）または２２ｄ（下）で２週間処置した後の骨髄中に生着したｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋ＡＭＬ細胞の代表的なＦＡＣＳプロット。 図７Ｃ：ビヒクル（ｎ＝１３）または２２ｄ（ｎ＝１３）で２週間処置したマウスの骨髄中のＡＭＬ細胞（ｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋）の頻度。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中央値＋標準誤差を示す。＊＊ｐ＝０．００９７。 図７Ｄ：ビヒクル（ｎ＝１３）または２２ｄ（ｎ＝１３）で２週間処置したマウスの骨髄中のＡＭＬ細胞（ｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋）の総数。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中央値＋標準誤差を示す。＊ｐ＝０．０１。 図７Ｅ：ビヒクルで処置した（上）または２２ｄで処置した（下）マウスからＢＭを受容した第２の移植レシピエントの骨髄中のｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋ＡＭＬ細胞の代表的なＦＡＣＳプロット。移植術から８週間後のマウスを分析した。 図７Ｆ：ビヒクルで処置した（ｎ＝５）または２２ｄで処置した（ｎ＝４）マウスからＢＭを受容した第２の移植レシピエントの骨髄中のＡＭＬ細胞の頻度。＊＊＊ｐ＜０．０００１。 図７Ｇ：ビヒクルで処置した（ｎ＝５）または２２ｄで処置した（ｎ＝４）マウスからＢＭを受容した第２の移植レシピエントの骨髄中のＡＭＬ細胞の総数。＊＊＊ｐ＝０．０００６。 図７Ｈ：移植術から８週間後の、ビヒクルで処置した（ｎ＝５）または２２ｄで処置した（ｎ＝４）マウスからＢＭを受容した第２の移植レシピエントの膵臓重量。＊ｐ＝０．０１５９。 図７Ｉ：ビヒクルで処置した（ｎ＝５）または２２ｄで処置した（ｎ＝４）ＢＭの第２の移植レシピエントの生存率曲線。 ＨＤＡＣ８媒介性のｐ５３の不活性化は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣに関連したＡＭＬのＬＳＣ維持に寄与することを示す提案されたモデルを表す図である。白血病誘発性融合タンパク質ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣは、異常なタンパク質複合体にｐ５３及びＨＤＡＣ８を動員し、それによって、ＨＤＡＣ８による異常な脱アセチル化によって腫瘍抑制遺伝子ｐ５３活性を阻害する。ＨＤＡＣ８選択的薬学的阻害剤によるＨＤＡＣ８の脱アセチル化酵素活性の阻害は、ＡＭＬ ＬＳＣ中のｐ５３の再活性化をもたらす。この新規のｐ５３を不活性化にする機構は、ｐ５３活性を修復し、ＡＭＬ ＬＳＣの標的化を強化する有望なアプローチを強調する。 ＣＭは、大部分は、脱アセチル化したｐ５３タンパク質と相互作用する。マウス抗ＣＢＦβ、ウサギ抗ｐ５３、またはＡｃ−ｐ５３（Ｋ３７９）及びＰＬＡプローブを用いた、３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるＤＵＯＬＩＮＫ（登録商標）インサイチュＰＬＡ。赤色蛍光斑点は、ＣＭ−ｐ５３またはＣＭ−Ａｃ−ｐ５３タンパク質相互作用を示し（上）、ＤＡＰＩ染色した核は青色であり（中央）、ＧＦＰレポーターは、形質導入細胞を示す（下）。 ＨＤＡＣ８は、ＣＭ Ｃ末端領域と相互作用する。マウス抗ＣＢＦβ、ウサギ抗ＨＤＡＣ８、及びＰＬＡプローブを用いた、ＦＬ−ＣＭ、欠失突然変異体ΔＣ９５を発現する３２Ｄ細胞におけるＤＵＯＬＩＮＫ（登録商標）インサイチュＰＬＡ。蛍光斑点は、ＣＭ−ＨＤＡＣ８タンパク質相互作用を示し（上）、ＤＡＰＩ染色した核は中央にあり、ＧＦＰレポーターは、形質導入細胞を示す（下）。 ｐ５３のアセチル化は、ｐ５３またはＨＤＡＣ８と相互作用することができないＣＭ欠失突然変異体において影響を受けない。ＣＢＦβ、ＣＭ、ＣＭ−ｄ１３４、ＣＭ−ｄ１７９、またはＣＭ−ΔＣ９５欠損を発現する３２Ｄ細胞におけるＡｃ−ｐ５３（Ｋ３７９）、総ｐ５３レベルのウェスタンブロット分析。ＩＲ（３Ｇｙ）前、ＩＲ（３Ｇｙ）から２時間後、４時間後、細胞溶解物を単離した。β−アクチンのレベルは、負荷対照として検出された。 ＨＤＡＣ８ｉは、内因性レベルのＣＭを発現する前駆細胞において、ｐ５３標的の活性化を誘発する。ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定される、ＨＤＡＣ８ｉ ２２ｄ（１０μＭ）により１６時間処理した、前白血病（図１２Ａ、ｎ＝４）のＣＭを発現する前駆細胞におけるｐ５３標的遺伝子の活性化倍率。各標的遺伝子の相対発現は、Ｈｐｒｔのレベルに対して正規化された。ビヒクルで処理した細胞（点線）におけるレベルと比較した活性化倍率を示す。結果は、平均±標準偏差を表す。 ＨＤＡＣ８ｉは、内因性レベルのＣＭを発現する前駆細胞において、ｐ５３標的の活性化を誘発する。ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定される、ＨＤＡＣ８ｉ ２２ｄ（１０μＭ）により１６時間処理した、白血病（図１２Ｂ、ｎ＝４）のＣＭを発現する前駆細胞におけるｐ５３標的遺伝子の活性化倍率。各標的遺伝子の相対発現は、Ｈｐｒｔのレベルに対して正規化された。ビヒクルで処理した細胞（点線）におけるレベルと比較した活性化倍率を示す。結果は、平均±標準偏差を表す。 図１３Ａ〜１３Ｂ：ＨＤＡＣ８ｉでの処理は、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞において、アポトーシス及びｐ５３のアセチル化を選択的に誘発する。図１２Ａ：示される用量の２２ｄにより４８時間処理した、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋（ｎ＝６）、非逆位（１６）ＡＭＬ（ｎ＝４）または正常なＣＤ３４＋（ｎ＝５）細胞のアネキシンＶ標識によって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化される、生存率（％）。平均±標準誤差を示す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。 図１２Ｂ：２２ｄ（１０ｍＭ）で６時間処理された非逆位（１６）ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞におけるＡｃ−ｐ５３（Ｋ３８２）、及びｐ５３レベルのウェスタンブロット。β−アクチンのレベルは、負荷対照として検出された。 図１４Ａ〜１４Ｂ：ｓｈＲＮＡを発現するレンチウイルスによるｐ５３のノックダウンの確認。図１４Ａ：ｓｈ−ｐ５３、またはｂ−アクチンのレベルに対して正規化された非サイレンシング対照（ｓｈ−対照）を発現するｐＬＫＯ．１−ＧＦＰレンチウイルスで形質導入されたＧＦＰ選別したＭＶ４−１１細胞におけるｐ５３の発現レベルの変化。平均±標準誤差を示す。 図１４Ｂ：ｓｈ−ｐ５３またはｓｈ−対照を発現するｐＬＫＯ．１−ＧＦＰレンチウイルスで形質導入されたＧＦＰ選別したＭＶ４−１１細胞におけるｐ５３のウェスタンブロット分析。ｂ−アクチンのレベルは、負荷対照としての役割を果たす。 図１５Ａ〜１５Ｆ：ＨＤＡＣ８ｉ ２２ｄでの処理は、ＡＭＬの生着及び進行を著しく低下させる。図１５Ａ：ビヒクルで処理した（ｎ＝５）または２２ｄで処理した細胞（ｎ＝７）を移植した膵臓単離マウスの重量。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中央値を示す。ｐ＝０．００２５。 図１５Ｂ：ビヒクルで処理した（ｎ＝５）または２２ｄで処理した細胞（ｎ＝７）を移植したマウスの骨髄（２つの大腿骨及び２つの脛骨）中のＡＭＬ細胞（ｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋）の総数。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中央値を示す。ｐ＝０．００２５。 図１５Ｃ：ビヒクルで処理した細胞（ｎ＝５）または２２ｄで処理した細胞（ｎ＝７）を移植したマウスの膵臓中のＡＭＬ細胞（ｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋）の総数。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中央値を示す。ｐ＝０．００２５。 図１５Ｄ：２２ｄまたはビヒクルで、４８時間エクスビボで処理した２×１０６のＡＭＬ細胞（ｎ＝４）の移植術から８週間後のＰＢにおけるｄＴｏｍａｔｏ＋細胞の頻度。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、平均＋標準誤差を示す。ｐ＝０．０３５７。 図１５Ｅ：２２ｄ（ｎ＝４）またはビヒクル（ｎ＝２；２匹は、ＡＭＬにより死亡した）で、４８時間エクスビボで処理した２×１０６の細胞（ｎ＝４）の移植術から２８週間後のＢＭにおけるｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃｋｉｔ＋細胞の頻度。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、平均±標準誤差を示す。 図１５Ｆ：２２ｄまたはビヒクル（ｎ＝４）で処理した２×１０６のＡＭＬ細胞を移植したマウスの生存率曲線。 図１６Ａ〜１６Ｂ：ＣＢＦｂ−ＳＭＭＨＣは、ｐ５３ ｍＲＮＡ発現に影響を及ぼさない。図１６Ａ：ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定される、３２Ｄ−Ｃｂｆｂまたは３２Ｄ−ＣＭ細胞における、ｐ５３ ｍＲＮＡの相対発現。平均±標準偏差を示す。 図１６Ｂ：ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定される、誘発されたＣｂｆｂ＋／５６ＭＭｘ１Ｃｒｅから選別された前白血病前駆細胞のサブセットにおけるｐ５３ ｍＲＮＡの相対発現。表現型前駆細胞のサブセットは、骨髄性前駆細胞（ＭＰ）（Ｌｉｎ−／ｃｋｉｔ＋／Ｓｃａ１−）、共通骨髄性前駆細胞（ＣＭＰ）（Ｌｉｎ−／ｃｋｉｔ＋／Ｓｃａ１−／ＣＤ３４＋／ＦｃｇＲｌｏ）、顆粒球マクロファージ前駆細胞（ＧＭＰ）（Ｌｉｎ−／ｃｋｉｔ＋／Ｓｃａ１−／ＣＤ３４＋／ＦｃｇＲｈｉ）、及び巨核球赤血球前駆細胞（ＭＥＰ）（Ｌｉｎ−／ｃｋｉｔ＋／Ｓｃａ１−／ＣＤ３４−／ＦｃｇＲｌｏ）として定義される。 図１７Ａ〜１７Ｃ：ｐ５３標的における２２ｄの効果は、ｐ５３依存的である。図１７Ａ：ｓｈ−ｐ５３、またはｂ−アクチンのレベルに対して正規化された非サイレンシング対照（ｓｈ−対照）を発現するｐＬＫＯ．１レンチウイルスで形質導入された３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるｐ５３発現レベルの変化。平均±標準誤差を示す。 図１７Ｂ：ｓｈ−ｐ５３またはｓｈ−対照を発現する３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるｐ５３レベルのウェスタンブロット。β−アクチンのレベルは、負荷対照として検出された。 図１７Ｃ：ｑＲＴ−ＰＣＲによって決定される、２２ｄ（１０ｍＭ）で１６時間処理されたｐ５３標的遺伝子の活性化倍率。各標的遺伝子の相対発現は、ＡＣＴＢのレベルに対して正規化された。＊Ｐ＜０．０５。 図１８Ａ〜図１８Ｆ：ＨＤＡＣ８ｉ ２２ｄの処理は、正常なＨＳＣ移植に影響を及ぼさない。亜致死的に照射したＮＯＤ／ＳＣＩＤ／インターロイキン−２受容体−ｇ鎖欠損（ＮＳＧ）マウスに対して、２２ｄ（１０μＭ）またはビヒクルで４８時間処理した正常なＣＢ ＣＤ３４＋細胞の移植。移植術から１６週間後の、骨髄及び膵臓の重量において、各集団（ＣＤ４５＋、ＣＤ３４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１４＋、ＣＤ１５＋）の生着レベルを示す。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中間値を示す。ｎｓ、有意差なし。図１８Ａ：ＣＤ４５＋。 亜致死的に照射したＮＯＤ／ＳＣＩＤ／インターロイキン−２受容体−ｇ鎖欠損（ＮＳＧ）マウスに対して、２２ｄ（１０μＭ）またはビヒクルで４８時間処理した正常なＣＢ ＣＤ３４＋細胞の移植。移植術から１６週間後の、骨髄及び膵臓の重量において、各集団（ＣＤ４５＋、ＣＤ３４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１４＋、ＣＤ１５＋）の生着レベルを示す。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中間値を示す。ｎｓ、有意差なし。図１８Ｂ：ＣＤ４５＋。 亜致死的に照射したＮＯＤ／ＳＣＩＤ／インターロイキン−２受容体−ｇ鎖欠損（ＮＳＧ）マウスに対して、２２ｄ（１０μＭ）またはビヒクルで４８時間処理した正常なＣＢ ＣＤ３４＋細胞の移植。移植術から１６週間後の、骨髄及び膵臓の重量において、各集団（ＣＤ４５＋、ＣＤ３４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１４＋、ＣＤ１５＋）の生着レベルを示す。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中間値を示す。ｎｓ、有意差なし。図１８Ｃ：ＣＤ３３＋。 亜致死的に照射したＮＯＤ／ＳＣＩＤ／インターロイキン−２受容体−ｇ鎖欠損（ＮＳＧ）マウスに対して、２２ｄ（１０μＭ）またはビヒクルで４８時間処理した正常なＣＢ ＣＤ３４＋細胞の移植。移植術から１６週間後の、骨髄及び膵臓の重量において、各集団（ＣＤ４５＋、ＣＤ３４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１４＋、ＣＤ１５＋）の生着レベルを示す。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中間値を示す。ｎｓ、有意差なし。図１８Ｄ：ＣＤ１４＋。 亜致死的に照射したＮＯＤ／ＳＣＩＤ／インターロイキン−２受容体−ｇ鎖欠損（ＮＳＧ）マウスに対して、２２ｄ（１０μＭ）またはビヒクルで４８時間処理した正常なＣＢ ＣＤ３４＋細胞の移植。移植術から１６週間後の、骨髄及び膵臓の重量において、各集団（ＣＤ４５＋、ＣＤ３４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１４＋、ＣＤ１５＋）の生着レベルを示す。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中間値を示す。ｎｓ、有意差なし。図１８Ｅ：ＣＤ１５＋。 亜致死的に照射したＮＯＤ／ＳＣＩＤ／インターロイキン−２受容体−ｇ鎖欠損（ＮＳＧ）マウスに対して、２２ｄ（１０μＭ）またはビヒクルで４８時間処理した正常なＣＢ ＣＤ３４＋細胞の移植。移植術から１６週間後の、骨髄及び膵臓の重量において、各集団（ＣＤ４５＋、ＣＤ３４＋、ＣＤ３３＋、ＣＤ１４＋、ＣＤ１５＋）の生着レベルを示す。各点は、個々のマウスからの結果を表し、線は、中間値を示す。ｎｓ、有意差なし。図１８Ｆ：膵臓。 ＣＢＦｂ−ＳＭＭＨＣは、ＨＤＡＣ８発現に影響を及ぼさない。ＩＲ（３Ｇｙ）前及びＩＲ後の様々な時点での３２Ｄ−ＣＭまたは３２Ｄ−ＣＢＦβ細胞におけるＨＤＡＣ８のウェスタンブロット分析。β−アクチンのレベルは、負荷対照としての役割を果たす。 ＨＤＡＣ８ｉは、ＣＭを発現する細胞においてｐ５３のアセチル化を選択的に誘発する。示される阻害剤で処理された３２Ｄ−ＣＭ細胞におけるＡｃ−ｐ５３、ｐ５３、アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）のウェスタンブロット分析。β−アクチンのレベルは、負荷対照としての役割を果たす。 図２１Ａ〜２１Ｄ：ＨＤＡＣ８阻害は、ヒトＡＭＬ細胞において、ｐ５３を活性化し、ｐ５３依存性アポトーシスを誘導する。図２１Ａ：アネキシンＶ標識によって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化される、ＨＤＡＣ８ｉ（化合物２２ｄ）で４８時間処理したヒトＡＭＬ細胞の相対生存率。 図２１Ｂ：示される用量のＨＤＡＣ８ｉで６時間処理したＭＶ４−１１細胞におけるＡｃ−ｐ５３、総ｐ５３、Ａｃ−Ｈ３、Ａｃ−Ｈ４、β−アクチンのウェスタンブロット分析。 図２１Ｃ：ＰＣＩ−４８０１２（１０ｍＭまたは２０ｍＭ）で１６時間処理した後のｐ５３標的のｍＲＮＡレベルの倍率変化。 図２１Ｄ：対照またはｓｈ−ｐ５３（上）で形質導入されたＭＶ４−１１細胞におけるｐ５３、β−アクチンのウェスタンブロット分析。ＨＤＡＣ８ｉ（下）で処理した対照またはｓｈ−ｐ５３で形質導入されたＭＶ４−１１細胞の相対生存率。 ＡＭＬ細胞増殖及び生存におけるＨＤＡＣ８ｉ化合物の活性。図２２Ａ〜２２Ｃ：アネキシンＶ標識によって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化される、様々なＨＤＡＣ８ｉ（２２ｄ、５ｂ、５ｅ、５ｈ）で４８時間処理した非ｐ５３突然変異ＡＭＬ細胞株（Ｍｖ４−１１；図２２Ａ）の相対生存率。 アネキシンＶ標識によって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化される、様々なＨＤＡＣ８ｉ（２２ｄ、５ｂ、５ｅ、５ｈ）で４８時間処理した非ｐ５３突然変異ＡＭＬ細胞株（ＭＯＬＭ１３；図２２Ｂ）の相対生存率。 アネキシンＶ標識によって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化される、様々なＨＤＡＣ８ｉ（２２ｄ、５ｂ、５ｅ、５ｈ）で４８時間処理した非ｐ５３突然変異ＡＭＬ細胞株（ＯＣＩ−ＡＭＬ３；図２２Ｃ）の相対生存率。 Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙによって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化される、様々なＨＤＡＣ８ｉ（２２ｄ、５ｂ、５ｅ、５ｈ）で４８時間処理したＡＭＬ細胞株（Ｍｖ４−１１；図２２Ｄ）の相対増殖。 Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙによって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化される、様々なＨＤＡＣ８ｉ（２２ｄ、５ｂ、５ｅ、５ｈ）で４８時間処理したＡＭＬ細胞株（ＭＯＬＭ１３；、図２２Ｅ）の相対増殖。 図は、化合物２２ｄとの接触時の細胞起源に基づいて有意な差がないことを示すＰＢＳＣ及びＣＢ細胞の生存率のヒストグラムを示す。 ３２Ｄ骨髄性前駆細胞株（図２４Ａ）におけるＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ発現によるｐ５３ ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルの有意な変化がないことを示すヒストグラム。凡例：ｙ軸：示されるタンパク質の相対発現。凡例（図２４Ｂ）：対照（黒塗りつぶし）、前白血病（白抜き）。 一次骨髄性前駆細胞（図２４Ｂ）におけるＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ発現によるｐ５３ ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルの有意な変化がないことを示すヒストグラム。凡例：ｙ軸：示されるタンパク質の相対発現。凡例（図２４Ｂ）：対照（黒塗りつぶし）、前白血病（白抜き）。 Ａｃ−ｐ５３、ｐ５３、及びβ−アクチンに対する薬剤ＰＣＩ−２４７８１、ＰＣＩ−４８０１２、及びＮｕｔｌｉｎの効果を示す。 図２６Ａ〜２６Ｃ：ｐ５３とＣＭとの間の相互作用におけるＨＤＡＣ８阻害剤の効果。図２６Ａ：ＩｇＧ及びＩＰ発現に対する化合物２２ｄの効果を示す。 図２６Ｂ：示されるタイミング及び洗浄条件下で、Ａｃ−ｐ５３、ｐ５３、及びβ−アクチンにおいて、化合物２２ｄとの接触後のタンパク質発現レベルを示す。 図２６Ｃ：化合物２２ｄの洗浄を行う、及び洗浄を行わない生存率を示すヒストグラム。 図２７Ａ〜２７Ｂ：ＨＤＡＣ８の阻害は、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞においてｐ５３を選択的に活性化する。図２７Ａ：化合物２２ｄとの接触時、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞におけるＡｃ−ｐ５３（Ｋ３８２）、及びｐ５３レベルのウェスタンブロットを示す。 図２７Ｂ：ヒストグラムは、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋及び正常なＣＤ３４＋細胞における、示されるｐ５３標的遺伝子（左から右の順番で、ｐ２１、ｈｄｍ２、１４−３−３σ、ｐｕｍａ）の活性化倍率を図示する。凡例：逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋（黒塗りつぶし）、正常なＣＤ３４＋細胞（灰色塗りつぶし）。
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書で示される化学構造及び化学式は、化学分野で既知の化学結合価の標準規則に従って構築される。
置換基が、左から右へ書かれるそれらの従来の化学式により特定される場合、それらは、右から左へその構造を書くことから生じ得る化学的に同一の置換基を同様に包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等しい。
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に指示のない限り、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖、またはこれらの組み合わせを意味し、これらは完全に飽和、一不飽和、または多不飽和でもよく、二価及び多価ラジカルを含み得、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）。アルキルは環状ではない。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル等の基、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルのホモログ及び異性体等が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高いホモログ及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りの部分に結合したアルキルである。
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に指示がない限り、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、例として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられるが、これに限定されない。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有する。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般的には８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖状アルキルまたはアルキレン基である。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語との組み合わせで、特に指示がない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｓｅ、及びＳｉからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなり、窒素、セレニウム、及び硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に、四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロアルキルは、環化されない。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｓｅ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合する位置に配置され得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、及び−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。最大２個のヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、連続し得る。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の部分として、特に指定がない限り、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基について、また、ヘテロ原子は、鎖終端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えばアルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。またさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基においては、連結基の式が書かれる方向によって連結基のいかなる配向性も意図されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ′−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ′−及び−Ｒ′Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上記の通り、ヘテロアルキル基には、本明細書で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＯＲ′、−ＳｅＲ′、−ＳＲ′、及び／または−ＳＯ２Ｒ′等のヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合するヘテロアルキル基が含まれる。−ＮＲ′Ｒ′′等の特定のヘテロアルキル基の記載に続いて「ヘテロアルキル」が記載される場合、ヘテロアルキル及び−ＮＲ′Ｒ′′という用語に重複せず、または相互排他的ではないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために記載される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、特定のヘテロアルキル基、例えば、−ＮＲ′Ｒ′′等を排除するものと解釈されるべきではない。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは他の用語との組み合わせで、特に指定がない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式変形を意味する。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、芳香族化合物ではない。さらに、ヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子は、その複素環が分子の残りの部分に結合する位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。
「アリール」という用語は、特に指定がない限り、多価不飽和の、芳香族の、炭化水素の置換基を意味し、該置換基は、単環、または一緒に縮合された（すなわち、縮合環アリール）または共有結合された、多環（例えば、１〜３環）であってもよい。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合された多環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含有するアリール基（または環）を指し、ここで、硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒に縮合した多環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、もう一方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、もう一方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指す。さらに、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、もう一方の環が５員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、一緒に縮合した２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基及びヘテロアリール基の非限定例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが挙げられる。上記のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、下記の許容できる置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。
縮合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルと縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルと縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルと縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルと縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であっても、本明細書に記載される置換基のうちの１つ以上と置換されてもよい。スピロ環式環は、隣接した環が単一の原子を介して結合する２つ以上の環である。スピロ環式環内の個々の環は、同一であっても、異なっていてもよい。スピロ環式環の個々の環は、置換もしくは非置換であり得、一連のスピロ環式環内の他の個々の環とは異なる置換基を有し得る。スピロ環式環内の個々の環において可能な置換基は、スピロ環式環の一部ではない場合と同じ環において可能な置換基（例えば、シクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環における置換基）である。スピロ環式環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであり得、スピロ環式環基内の個々の環は、１つの型のすべての環（例えば、すべての環は、置換ヘテロシクロアルキレンであり、それぞれの環は、同じまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい）を有することを含む、直前の一覧のうちのいずれかであってもよい。スピロ環式環系を指すときに、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であり、それぞれの環が異なる環であってもよい、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系を指すときに、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換され、それぞれの置換基が任意に異なり得ることを意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に指定がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」という用語は、特に指定がない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子と二重結合した酸素を意味する。
上記の用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）は、示されるラジカルの置換形態及び非置換形態の両方を含む。ラジカルのそれぞれのタイプについての好ましい置換基が、以下に提供される。
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカル（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称されるものを含む）は、ゼロ〜（２ｍ′＋１）の範囲の数であって、式中、ｍ′はそのようなラジカル中の炭素原子の総数である、−ＯＲ′、＝Ｏ、＝ＮＲ′、＝Ｎ−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ′′Ｒ′′′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′′Ｒ′′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′Ｒ′′′）＝ＮＲ′′′′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′）＝ＮＲ′′′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲＳＯ２Ｒ′、−ＣＮ、及び−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない様々な基のうちの１つ以上であってもよい。Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、及びＲ′′′′は、それぞれ、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に記載される化合物が１個を超えるＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基のそれぞれが独立して選択され、各Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、及びＲ′′′′基も、これらの基の１個を超える基が存在するときに、独立して選択される。Ｒ′及びＲ′′が同じ窒素原子と結合するとき、それらは、窒素原子と組み合わせられて、４、５、６、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ′Ｒ′′としては、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。上記の置換基の説明から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、水素基以外の基と結合した炭素原子を含む基、例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）ならびにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことが意図されることを理解するであろう。
アルキルラジカルについて説明された置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は変化され、ゼロ〜芳香族環系上の開放価の総数の範囲の数の、例えば、−ＯＲ′、−ＮＲ′Ｒ′′、−ＳＲ′、−ハロゲン、−ＳｉＲ′Ｒ′′Ｒ′′′、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＣＯ２Ｒ′、−ＣＯＮＲ′Ｒ′′、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）Ｒ′、−ＮＲ′−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′′Ｒ′′′、−ＮＲ′′Ｃ（Ｏ）２Ｒ′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′Ｒ′′′）＝ＮＲ′′′′、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ′Ｒ′′）＝ＮＲ′′′、−Ｓ（Ｏ）Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ′、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ′′、−ＮＲＳＯ２Ｒ′、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ′、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、式中、Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、及びＲ′′′′は、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載される化合物が１個を超えるＲ基を含むとき、例えば、Ｒ基のそれぞれが独立して選択され、各Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ′′′、及びＲ′′′′基も、これらの基の１個を超える基が存在するときに、独立して選択される。
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）の置換基は、環の特定の原子上ではなく、環上の置換基（一般に、浮遊置換基と称される）と表され得る。そのような場合には、この置換基は、環原子のいずれか（化学原子価数の規則に従う）と結合し得、縮合環またはスピロ環式環の場合には、縮合環またはスピロ環式環の一員と関連すると表される置換基（単環上の浮遊置換基）は、縮合環またはスピロ環式環のうちのいずれかの上の置換基（多環上の浮遊置換基）であってもよい。置換基が環に結合するが、特定の原子に結合せず（浮遊置換基）、置換基の下付き数字が２以上の整数であるとき、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上であり得、各置換基は、任意に異なり得る。分子の残りの部分への環の付着点は、単一の原子に限定されない場合（浮遊置換基）、結合点は、環の任意の原子であり得、縮合環またはスピロ環式環の場合は、縮合環またはスピロ環式環のいずれかのうちの任意の原子であってもよいが、化学結合価の規則に従う。環、縮合環、またはスピロ環式環が、１個以上の環ヘテロ原子を含有し、環、縮合環、またはスピロ環式環が、１つ以上の浮遊置換基（分子の残りの部分への環の結合点が挙げられるが、これに限定されない）で示される場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合され得る。環ヘテロ原子が、浮遊置換基を持つ構造または式において、１つ以上の水素に結合することを示す（例えば、環原子への２つの結合及び水素への第３の結合を有する環窒素）場合に、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合するとき、置換基は、水素に置換するが、化学結合価の規則に従うことが理解されよう。
２つ以上の置換基は、任意に、接合されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的に、必ずしもそうではないが、環状塩基構造に結合して見られる。環形成置換基は、塩基構造の隣接する員に結合し得る。例えば、環状塩基構造の隣接する員に結合する２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。環形成置換基は、塩基構造の単一の員に結合し得る。例えば、環状塩基構造の隣接する単一の員に結合する２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を形成する。環形成置換基は、塩基構造の隣接していない員に結合し得る。
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ′）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ′−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されてもよく、式中、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＲＲ′−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのようにして形成された新しい環の単結合のうちの１つは、任意に、二重結合で置換されてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−（ＣＲＲ′）ｓ−Ｘ′−（Ｃ′′Ｒ′′′）ｄ−の置換基で置換されてもよく、式中、ｓ及びｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ′は、−Ｏ−、−ＮＲ′−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′−である。置換基Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′、及びＲ′′′は、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、及び置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）が含まれることが意図される。
「置換基」は、本明細書で使用される場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリール：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに
（ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール：オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、及び非置換ヘテロアリール。
「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基群（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基群」について上記に説明されるすべての置換基から選択される基であり、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリールであるものを意味する。
「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基群（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用される場合、「置換基群」について上記に説明されるすべての置換基から選択される基であって、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールであるものを意味する。
本明細書に化合物中に記載される各置換基群は、少なくとも１つの置換基群で置換されてもよい。より具体的には、本明細書に化合物について記載される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基群で置換されてもよい。これらの基のうちの少なくとも１つまたはすべては、少なくとも１つのサイズ限定置換基群で置換されてもよい。これらの基のうちの少なくとも１つまたはすべては、少なくとも１つの低級置換基群で置換されてもよい。
各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであり得、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり得、及び／あるいは各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキルであってもよい。各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであり得、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであり得、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンであり得、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換の３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり得、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８アリーレンであり得、及び／あるいは各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ８ヘテロアリーレンであってもよい。
各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであり得、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキルであり得、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり得、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり得、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７アリールであり得、及び／あるいは各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリールであってもよい。各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ８アルキレンであり得、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換の２〜８員ヘテロアルキレンであり得、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンであり得、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり得、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７アリーレンであり得、及び／あるいは各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロアリーレンであってもよい。
本明細書に記載されるある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的もしくはキラル中心）または二重結合を有し、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何学的異性体、絶対立体化学の観点で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−としてまたは、アミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る立体異性体、及び個々の異性体が本明細書に記載される化合物の範囲内に包含される。本明細書に記載される化合物は、当該技術分野で、あまりに不安定であるため合成及び／または単離することができないことが知られているものは含まない。本明細書に記載される化合物は、ラセミ及び光学的に純粋な形態で化合物を含む。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製し得るか、または従来の技術を用いて分割し得る。本明細書に記載される化合物が、オレフィン結合または幾何学的非対称の他の中心を含むとき、特に明記されない限り、化合物には、Ｅ及びＺ幾何学的異性体の両方が含まれることが意図される。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それ故、同じ分子量を有するが、原子の構造的配置または立体配置に関しては異なる、化合物を指す。
「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
本明細書に記載されるある特定の化合物が互変異性型で存在することができることは当業者には明らかであり、本化合物のそのような互変異性型はすべて、本明細書に記載される範囲内である。
特に指定のない限り、本明細書に示される構造には、構造のすべての立体化学形態、すなわち、各不斉中心についてのＲ及びＳ立体配置も含まれることが意図される。したがって、本発明の化合物の、単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体及びジアステレオマーの混合物は、本明細書に記載される範囲内である。
特に指定のない限り、本明細書に示される構造には、１つ以上の同位体が濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物も含まれることが意図される。例えば、本明細書に記載される化合物には、重水素または三重水素により水素が置換されている、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により炭素が置換されていることを除いては、本発明の構造が含まれる。
本明細書に記載される化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上において、不自然な比率の原子同位体を含有していてもよい。例えば、本化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射活性同位元素で放射性標識され得る。本明細書に記載される化合物には、放射性であるかないかにかかわらず、それらのすべての同位体変化がさらに含まれる。
「
Figure 2016530273
 」という記号は、分子または化学式の残りの部分への化学的部分の付着点を表している。
「類似体（Ａｎａｌｏｇまたはａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学及び生物学内のその平易な通常の意味に従って用いられ、例えば、１つの原子の、異なる元素の原子によるかもしくは特定の官能基の存在下における置換、または１つの官能基の別の官能基による置換、または参照化合物の１つ以上の不斉中心の絶対立体化学等の別の化合物（すなわち、いわゆる、「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成が異なる化学的化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と、機能及び外観が類似または同等であるが、構造または起源がそうでない化合物である。
「ａ」または「ａｎ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上を意味する。さらに、「ａ［ｎ］で置換される」という語句は、本明細書で使用される場合、特定の基が、指定された置換基のいずれかまたはすべてのうちの１つ以上で置換されてもよいことを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基等の基が、「非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルで置換される」場合、この基は、１つ以上の非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、及び／または１つ以上の非置換の２〜２０員ヘテロアルキルを含有していてもよい。
さらに、部分がＲ置換基で置換される場合、この基は、「Ｒ置換された」と称され得る。部分がＲ置換される場合、この部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、かつ各Ｒ置換基は、任意に異なる。特定のＲ基が化学的属（式（Ｉ）等）の説明に存在する場合、小数点記号は、その特定のＲ基の各外観を区別するために使用してもよい。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４等のように区別することができ、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４等の各々が、Ｒ１３の定義の範囲内で定義され、任意に異なる。
本明細書に記載される化合物の説明は、当業者には既知の化学結合の原則により限定される。したがって、基が、いくつかの置換基のうちの１つ以上により置換され得る場合、そのような置換基は、化学結合の原則に従い、かつ本質的に不安定でない、ならびに／または水性、中性、及びいくつかの既知の生理学的条件等の環境条件下で不安定である可能性が高いことが当業者に知られているであろう化合物を得るように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に知られている化学結合の原則に従って、環ヘテロ原子により分子の残りの部分に結合され、これにより本質的に不安定な化合物を避ける。
「ＤＮＡ」及び「ＲＮＡ」という用語は、それぞれ、デオキシリボ核酸及びリボ核酸を指す。
「核酸」は、一本鎖または二本鎖の形態のデオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド及びそれらのポリマーを指す。「ポリヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドの直鎖状配列を指す。「ヌクレオチド」という用語は、典型的には、ポリヌクレオチドの単一単位、すなわち、モノマーを指す。ヌクレオチドは、リボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオチド、またはそれらの改変された変形であり得る。本明細書に企図されるポリヌクレオチドの例としては、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡを含む）、ならびに一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ及びＲＮＡの混合物を有するハイブリッド分子が挙げられる。核酸はまた、本明細書で使用される場合、天然核酸と同じ基本化学構造を有する核酸を指す。そのような類似体は、修飾糖及び／または修飾された環置換基を有するが、天然核酸と同じ基本化学構造を保持する。核酸模倣体は、核酸の一般的な化学構造とは異なるが、天然核酸と同様の様式で機能する化学的化合物を指す。そのような類似体の例としては、ホスホロチオエート、ホスホラミデート、メチルホスホン酸塩、キラルメチルホスホン酸塩、２−Ｏ−メチルリボヌクレオチド、及びペプチド核酸（ＰＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「合成ｍＲＮＡ」は、本明細書で使用される場合、標準的なオリゴヌクレオチド合成技術またはクローニング技術等の非天然手段を通して誘導される任意のｍＲＮＡを指す。そのようなｍＲＮＡには、天然ヌクレオチドの非タンパク性誘導体も含んでもよい。さらに、本明細書の「合成ｍＲＮＡ」には、組み換え技術を通して発現するか、または原核細胞、真核細胞株、及びウイルス方法が挙げられるが、これらに限定されない、任意の発現ビヒクルを用いて、外生的に発現するｍＲＮＡも含まれる。「合成ｍＲＮＡ」は、精製されるか、またはそうでなければ、発現ビヒクルまたは系から得られるようなｍＲＮＡを含む。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、本明細書において、アミノ酸残基のポリマーを指すために交換可能に用いられ、このポリマーは、任意に、アミノ酸から成らない部分に複合され得る。これらの用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然アミノ酸の人工の化学的模倣体である場合のアミノ酸ポリマー、ならびに天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーに適用される。
「ペプチジル」及び「ペプチジル部分」という用語は、一価のペプチドを意味する。
「アミノ酸」という用語は、天然及び合成アミノ酸、ならびに天然アミノ酸と同様の様式で機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体を指す。天然アミノ酸は、遺伝暗号によりコードされるもの、ならびに後に修飾されるそれらのアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート、及びＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体は、天然アミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスフホニウム等のＲ基に結合するα炭素を有する化合物を指す。そのような類似体は、修飾Ｒ基（例えばノルロイシン）または修飾ペプチド骨格を有するが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然アミノ酸と同様の様式で機能する化学的化合物を指す。
アミノ酸は、一般に知られている３文字記号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名法委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ）が推奨する１文字記号のいずれかにより、本明細書で称され得る。同様に、ヌクレオチドは、それらの一般に認められた１文字コードにより称され得る。
「保存的に改変された変異体」は、アミノ酸配列及び核酸配列の両方に適用される。特定の核酸配列に関して、保存的に改変された変異体は、核酸が本質的に同一の配列と同一のもしくは本質的に同一のアミノ酸配列をコードする、または核酸がアミノ酸配列をコードしない、それらの核酸を指す。遺伝暗号の縮重のため、多数の機能的に同一の核酸が、任意の所定のタンパク質をコードする。例えば、コドンＧＣＡ、ＧＣＣ、ＧＣＧ、及びＧＣＵはすべて、アミノ酸アラニンをコードする。したがって、アラニンがコドンにより特定されるすべての位置で、そのコドンは、コードされたポリペプチドを変更することなく、記載された対応するコドンの任意のものに変更され得る。そのような核酸の変動は、保存的に改変された変異の１つの種である「サイレント変異」である。本明細書において、ポリペプチドをコードするすべての核酸配列はそれぞれ、核酸のすべての可能なサイレント変異それぞれも説明する。当業者であれば、核酸中の各コドン（通常メチオニンの唯一のコドンであるＡＵＧ、及び通常トリプトファンの唯一のコドンであるＴＧＧを除く）が機能的に同一である分子を生じるよう改変され得ることを認識するであろう。したがって、ポリペプチドをコードする核酸の各サイレント変異は、それぞれ記載されている配列において、発現産物に関しては黙示的であるが、実際のプローブ配列に関しては黙示的ではない。
アミノ酸配列に関しては、当業者であれば、コードされる配列における単一のアミノ酸または少数のアミノ酸の改変、付加、または欠失する核酸、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する個々の置換、欠失、または付加は、改変がアミノ酸と化学的に類似のアミノ酸との置換をもたらす「保存的に改変された変異体」であることを認識するであろう。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的な置換表は、当該技術分野で周知である。そのような保存的に改変された変異体は、本明細書に記載の多型変異体、種間ホモログ、及び対立遺伝子に追加され、これらが除外されることはない。
以下の８つのグループは、それぞれ、互いに保存的な置換となるアミノ酸を含む：１）アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）；２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）；５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）；７）セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）；及び８）システイン（Ｃ）、メチオニン（Ｍ）（例えば、Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎｓ（１９８４）を参照のこと）。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上で見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される、活性化合物の塩を含むことが意図される。本明細書に記載される化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩が、そのような化合物の中性形態を純粋な形態で、または好適な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基と接触させることにより得られ得る。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本明細書に記載される化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩が、そのような化合物の中性形態を純粋な形態で、または好適な不活性溶媒中で、十分な量の所望の酸と接触させることにより得られ得る。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸に由来する塩、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、琥珀酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩等のようなアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。本明細書に記載されるある特定の化合物は、塩基性及び酸性官能基の両方を含有し、これらは、化合物が塩基または酸付加塩のいずれにも変換されることを許容する。
したがって、本明細書に記載される化合物は、例えば、薬学的に許容される酸を有する塩として存在してもよい。本明細書に記載される化合物は、そのような塩を含む。そのような塩の非限定例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ体混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸等のアミノ酸での塩、第４級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製され得る。
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することにより再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性等の、ある物理的特性において様々な塩形態と異なる。
塩形態に加えて、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態において提供され得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的に変化して、それぞれの活性形態を提供するような化合物である。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、投与後、インビボで変換され得る。さらに、プロドラッグは、例えば、適切な酵素または化学試薬と接触させる場合のような、エクスビボ環境における化学的または生化学的方法により本明細書に記載される化合物に変換することができる。
本明細書に記載されるある特定の化合物は、非溶媒和形態及び溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般的に、本明細書に記載される溶媒和形態の化合物は、非溶媒和形態と等価である。本明細書に記載されるある特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在してもよい。一般的に、本明細書に記載されるすべての物理的形態の化合物は、本明細書に記載されるそれらの用途にとって等価である。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象への活性薬剤の投与及び対象による活性薬剤の吸収を補助する物質を指し、それらは、患者に対する著しく有害な毒性効果を引き起こすことなく、本明細書に記載される組成物に含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤の非限定例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンガー液、通常スクロース、通常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンガー液等）、アルコール、油剤、ゼラチン剤、炭水化物（ラクトース、アミロース、またはデンプン等）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリジン、及び着色剤等が挙げられる。そのような調製物は、無菌化することが可能であり、所望により、本明細書に記載される化合物と有害な反応を起こさない、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、及び／または芳香剤等の助剤と混合することができる。当業者であれば、他の薬学的賦形剤が本明細書に記載される組成物に有用であることを認識するであろう。
「調製」という用語には、カプセルに与える担体としてカプセル化剤を含有する活性化合物の製剤が含まれることが意図され、カプセルの中で、他の担体の有無にかかわらず有効成分は担体に取り囲まれることにより、それと会合状態にある。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、くも膜下、鼻腔内、もしくは皮下投与、または徐放デバイス、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は、例えば、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内点滴、経皮パッチ等の使用が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される組成物は、塗付用の棒、液剤、懸濁液、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、及びエアロゾルとして製剤化されて、経皮的に、局所経路により、送達することができる。経口調製物としては、患者による摂取に適した、錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液等が挙げられる。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。液体形態の調製物としては、溶剤、懸濁液、及び乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶剤が挙げられる。本発明の組成物は、徐放及び／または快適さを提供する成分をさらに含み得る。そのような成分としては、高分子量、アニオン性ムコ擬高分子物質（ａｎｉｏｎｉｃ ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）、ゲル化多糖、及び粉砕薬剤担体基質が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号により詳細に論じられる。これらの特許の全内容は、すべての目的で、それらの全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。本明細書に開示される組成物はまた、体内での徐放のためのミクロスフェアとしても送達され得る。例えば、ミクロスフェアは、皮下にゆっくりと放出させる薬物含有ミクロスフェアの皮内注射を通して（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照のこと；生分解性及び注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照のこと）；または、経口投与用のミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照のこと）投与することができる。別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合するか、または形質膜陥入されるリポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体と結合してエンドサイトーシスを引き起こすリポソームに結合した受容体リガンドを用いることによって送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持するか、またはそうでなれば、特異的臓器に優先的に向かう場合、本発明の組成物の送達を、インビボで標的細胞に集中させることができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。本組成物はまた、ナノ粒子としても送達され得る。
薬学的組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む、本明細書に記載される化合物）が治療有効量、すなわち、その意図された目的を達成するのに十分な量で含まれる組成物を含み得る。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、治療される状態に応じて異なるであろう。疾患を治療するための方法に投与される場合、そのような組成物は、例えば、標的分子の活性を調節する、及び／または病徴の進行を軽減する、解消する、もしくは遅延させるための所望の結果を達成するのに有効な活性成分の量を含むであろう。
哺乳動物に投与される投与量及び頻度（単回または複数回投与）は、様々な要因、例えば、その哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、投与経路、レシピエントの、大きさ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、及び食事、治療される疾患の症状の性質及び程度、同時治療の種類、治療される疾患による合併症、または他の健康に関わる問題、に応じて異なり得る。他の治療レジメンまたは薬剤が、本出願人の発明の方法及び化合物と組み合わせて使用することができる。構築された投与量の調節及び操作（例えば、頻度及び持続時間）は、十分に当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載される化合物及び複合体は、互いに組み合わせて、疾患を治療するのに有用であることが知られている他の活性薬物（例えば、抗癌剤）とともに、または単独では有効でない恐れがあるが、活性薬剤の有効性の一因となり得る補助薬とともに使用することができる。
「共投与」とは、本明細書に記載される組成物が、１つ以上のさらなる治療剤、例えば本明細書に記載される抗癌剤の投与と同時に、その直前、またはその直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与することができるか、または共投与することができる。共投与は、個別にまたは組み合わせた（２つ以上の化合物または薬剤）化合物の同時または順次投与を含むことが意図される。したがって、調製物は、所望により、他の活性物質（例えば、抗癌剤）と組み合わせることもできる。
共投与は、ある活性薬剤（例えば、本明細書に記載される複合体）を、第２の活性薬剤（例えば、抗癌剤）の投与から０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。また、共投与がある活性薬剤を、第２の活性薬剤の投与から０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む、実施形態も、本明細書に企図される。共投与は、２つの活性薬剤を、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに、約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）、または任意の順番で順次に投与することを含む。実施形態において、共投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の薬学的組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態において、活性薬剤は、別々に製剤化することができる。実施形態において、活性及び／または補助薬剤は、互いに連結され得るかまたは複合され得る。実施形態において、本明細書に記載の化合物及び複合体は、化学療法または放射線療法等の癌の治療と組み合わせてもよい。
「ＨＤＡＣ８阻害剤」及び「ＨＤＡＣ８ｉ」という用語は、本明細書において交換可能に用いられ、ＨＤＡＣ８（ヒストン脱アセチル化酵素８）の活性を、阻害剤の不在下のＨＤＡＣ８の活性と比較して低減させる組成物（例えば、化合物、ペプチド、タンパク質、核酸、または抗体）を指す。ＨＤＡＣ８阻害剤は、本明細書に記載されるように、ＨＤＡＣ８に対して選択的であり得る。ＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ８阻害剤化合物（例えば、約１０００Ｄａ未満の分子量（ＭＷ）を有する化合物）であり得る。ＨＤＡＣ８阻害剤化合物は、本明細書に記載される化合物であり得る。ＨＤＡＣ８阻害剤化合物は、例えば、米国特許第７，８２０，７１１号、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１１／０５０６４７号、及び／または国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１２９６８号に例示されるもののうちの１つ以上を含む、ＨＤＡＣ８発現または活性を選択的に阻害することが知られている化合物をさらに含む。
ＨＤＡＣ８阻害剤化合物は、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上を含み、さらに、例えば、Ｋ．Ｋｒｅｎｎｈｒｕｂｅｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７，１７，２８７４−２８７８、Ｐ．Ｇａｌｌｅｔｔｉ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２００９，４，１９９１−２００１、Ｅ．Ｈｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３，３０７，７２０−７２８、Ｗ．Ｔａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１，２６０１−２６０５、Ｓ．Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２００８，２２，１０２６−１０３４、Ｌ．Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，１９，４６２６−４６３４、及びＴ．Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１４，９，６５７−６６４に記載される化合物のうちの１つ以上を含む。
ＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ８阻害剤抗体（例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０００／０３３６２２号によって記載されるもの）であり得る。ＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ８阻害剤ポリヌクレオチドであり得る。ＨＤＡＣ８阻害剤ポリヌクレオチドは、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５５６１２号によって記載されるｍｄＲＮＡであり得る。ＨＤＡＣ８阻害剤ポリヌクレオチドは、ＲＮＡ（例えば、ＨＤＡＣ８阻害剤ＲＮＡ）、ｓｉＲＮＡ（例えば、ＨＤＡＣ８阻害剤ｓｉＲＮＡ）、ｓｈＲＮＡ（例えば、ＨＤＡＣ８阻害剤ｓｈＲＮＡ）、またはｍｉＲＮＡ（例えば、ＨＤＡＣ８阻害剤ｍｉＲＮＡ）であり得る。ＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ８阻害剤タンパク質であり得る。
化合物の「選択的な」、「選択性」等は、分子標的の間で区別する化合物の能力を指す。本明細書に記載される選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、及び／またはＨＤＡＣ１１のうちの１つ以上のＩＣ５０よりも少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０倍低いＨＤＡＣ８活性のＩＣ５０を有し得る。選択的なＨＤＡＣ８阻害剤は、別のＨＤＡＣ（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、またはＨＤＡＣ１１）のアセチルトランスフェラーゼ活性のＩＣ５０よりも約５、１０、５０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または約５００倍超低いＨＤＡＣ８アセチルトランスフェラーゼ活性のＩＣ５０を有し得る。
化合物の「特異的な」、「特異的に」、「特異性」等は、細胞中の他のタンパク質に対して最小限の作用で、または作用することなく、特定の分子標的に阻害等の特定の作用を引き起こす化合物の能力を指す。
「ＨＤＡＣ８」は、本明細書で使用され、かつその一般的な通常の意味に従って、同じまたは類似の名称のタンパク質、ならびにその機能的な断片及び同族体を指す。この用語は、任意の組み換えまたは天然型のＨＤＡＣ８（例えば、ヒストン脱アセチル化酵素８；ＧＩ番号８１３２８７８）、またはＨＤＡＣ８活性を維持するその変異体もしくは断片を（例えば、ＨＤＡＣ８と比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％活性内で）含む。
「ｐ５３」は、本明細書で使用され、かつその一般的な通常の意味に従って、同じまたは類似の名称のタンパク質、ならびにその機能的な断片及び同族体を指す。この用語は、任意の組み換えまたは天然型のｐ５３（例えば、ＧＩ番号２３４９１７２９）、またはｐ５３活性を維持するその変異体もしくは断片を（例えば、ｐ５３と比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％活性内で）含む。「突然変異ｐ５３」は、突然変異体から野生型ｐ５３アミノ酸配列を生じる異常にアセチル化または脱アセチル化したｐ５３変異体である。「非突然変異ｐ５３」という表現は、正確にアセチル化または脱アセチル化したｐ５３変異体を指す。非突然変異ｐ５３は、それらの突然変異体がｐ５３のアセチル化または脱アセチル化に影響を及ぼさない限り、突然変異体を含み得る。したがって、「非突然変異ｐ５３癌」は、正確にアセチル化または脱アセチル化したｐ５３を特徴とする癌を指す。同様に、「突然変異ｐ５３癌」は、不正確にアセチル化または脱アセチル化したｐ５３を特徴とする癌を指す。
「治療する」、または「治療」という用語は、損傷、疾患、病理、または状態の治療または改善における成功の任意の兆候を指し、任意の客観的または主観的パラメータ、例えば、寛解、緩解、症状を逓減すること、または患者にとって損傷、病理、もしくは状態をより許容できるものにすること、変性または減退の速度を遅延させること、変性の最終点をより衰弱的でないものにすること、患者の身体的または精神的な福祉を改善することを含む。症状の治療または改善は、客観的または主観的パラメータに基づくことができ、それらは、身体検査、神経精神病学検査、及び／または精神病学評価の結果を含む。「治療する」という用語及びその活用は、損傷、病理、状態、または疾患の予防を含む。
「有効な量」は、規定された目的を達成する（例えば、投与されることに対する効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を軽減する、酵素活性を増加させる、疾患または状態の１つ以上の症状を軽減する）のに十分な量である。「有効な量」の例は、疾患の症状の治療、予防、または低下に寄与するのに十分な量であり、「治療的に有効な量」とも称され得る。症状（単数）または症状（複数）（及びこの表現の文法的均等物）の「低下」は、症状（複数を含む）の重症度もしくは頻度、または症状（複数を含む）の除去を意味する。薬物の「予防的に有効な量」は、対象に投与された場合、意図された予防効果、例えば、損傷、疾患、病理、もしくは状態の開始（もしくは再発）の予防もしくは遅延、または損傷、疾患、病理、もしくは状態、もしくはその症状の開始（もしくは再発）の可能性の低下を有するであろう、薬物の量である。完全な予防効果は、１投与量の投与により必ずしも起こる必要はなく、一連の投与量の投与後にのみ起こり得る。したがって、予防的に有効な量は、１回以上の投与で投与してよい。正確な量は、治療の目的に応じて異なり、既知の技術（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）を用いて、当業者が確認するであろう。
本明細書に記載される任意の化合物については、治療的に有効な量は、初めに、細胞培養アッセイから決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載されるまたは当該技術分野で既知の方法を用いて測定されるように、本明細書に記載される方法を達成することができる活性化合物（複数を含む）のそれらの濃度であろう。
当該技術分野で周知であるように、ヒトで用いる治療的に有効な量は、動物モデルからも決定され得る。例えば、ヒトに対する１投与量は、動物において有効であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトにおける投薬量は、上記のように、化合物の有効性を観察することと、投薬量を上方または下方に調節することと、によって調節され得る。上記の方法及び他の方法に基づいてヒトにおける最大の有効性を達成するように投与量を調節することは、十分に当業者の能力内である。
投薬量は、患者の必要条件及び使用される化合物に応じて異なり得る。患者に投与される投与量は、本発明の文脈では、有益な治療応答を患者に経時的にもたらすのに十分でなければならない。投与量のサイズはまた、任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定されるであろう。特定の状況に適切な投薬量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量よりも少ない少量の投薬量から始める。その後、投薬量は、環境下で最適な効果に達するまで、少量の増分によって増加される。
投薬量及び間隔は、治療される特定の臨床的適応に有効な投与された化合物のレベルを得るように個々に調節することができる。これにより、個人の病状の重症度にふさわしい治療レジメンを提供するであろう。
本明細書に提供される教示を用いて、実質的な毒性を引き起こさず、しかも特定の患者によって示される臨床症状を治療するのに有効である、有効な予防的または治療的治療レジメンを計画することができる。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティー、患者の体重、有害な副作用の存在と重症度、好ましい投与様式、及び選択する薬剤の毒性プロファイルのような要因を考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
「対照」または「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、実験のある手順、試薬、または可変要素が省略されていることを除いて、実験の対象または試薬が並列実験と同様に処理される実験を指す。いくつかの例において、対照は、実験効果の評価における比較の基準として使用される。対照は、本明細書に記載される化合物の不在下でタンパク質の活性の測定であり得る。
「試験化合物」は、本明細書で使用される場合、特定された生物学的標的または経路の活性、非活性、または他の調節を確認するためのスクリーニングプロセスに使用される実験化合物を指す。
「調節」、「調節する」、または「調節物質」という用語は、その平易な通常の意味に従って用いられ、１つ以上の特性を変化または変動させる作用を指す。「調節物質」は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能または分子の標的の物理的状態を増加または減少させる組成物を指す。「調節」は、１つ以上の特性を変化または変動させるプロセスを指す。例えば、生物学的標的における調節物質の効果に適用される場合、調節することは、生物学的標的の特性もしくは機能または生物学的標的の量を増加または減少させることによって変化することを意味する。
本明細書で定義される、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」等の用語は、タンパク質−阻害剤相互作用に関連して、阻害剤の不在下でタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に負の影響（例えば、減少）を及ぼすことを意味する。阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指してもよい。阻害は、特定のタンパク質または核酸標的の活性における低減を指し得る。したがって、阻害には、少なくとも部分的には、部分的または完全な刺激の遮断、活性化の低減、阻止、もしくは遅延、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量の不活性化、脱感作、もしくは下方制御が含まれる。
「接触すること」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、少なくとも２つの異なる種（例えば、生体分子または細胞を含む化学的化合物）が、反応、相互作用、または物理的接触をするのに十分に近位になることを可能にするプロセスを指す。しかしながら、得られた反応産物を、添加される試薬間の反応から、または反応混合物中で生成可能な、添加される試薬のうちの１つ以上から生じた中間体から、直接生成することは、理解されるべきである。
「接触すること」という用語には、本明細書に記載される化合物及びタンパク質または酵素であってもよい２つの種が、反応、相互作用、または物理的接触をすることを可能にすることが含まれ得る。接触することには、本明細書に記載される化合物が、シグナル経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用することを可能にすることが含まれ得る。
「患者」、「対象」、「治療を必要とする患者」、及び「治療を必要とする対象」は、本明細書において交換可能に使用され、本明細書で提供される薬学的組成物の投与によって治療することができる疾患または状態に苦しんでいる、またはそれらを起こす傾向がある生物を指す。非限定例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、及び他の非哺乳類の動物が挙げられる。患者は、ヒトであり得る。
「疾患」または「状態」または「障害」は、本明細書で提供される化合物、薬物、薬学的組成物、または方法で治療することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。疾患は、異常な細胞増殖または異常なタンパク質活性（例えば、癌）に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患であり得る。
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、白血病、癌腫、及び肉腫を含む、哺乳動物において認められる、癌、新生物、または悪性もしくは良性腫瘍のすべてのタイプを指す。例示的な癌としては、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、ならびに脳、胸部、膵臓、結腸、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、卵巣、肉腫、及び前立腺の癌が挙げられる。さらなる例としては、頸癌、胃癌、頭頸部癌、子宮癌、中皮腫、転移性骨癌、髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、癌、膵臓の悪性インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、ならびに膵内分泌腺及び膵外分泌腺の新生物が挙げられる。
「白血病」という用語は、広く、造血臓器の進行性悪性疾患を指し、概して、血液及び骨髄中の白血球及びそれらの前駆体の歪んだ増殖及び発生を特徴とする。白血病は、概して、（１）疾患の持続期間及び特徴−急性または慢性、（２）関わる細胞の種類、骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ性）、または単球系、ならびに（３）血液中の異常細胞の数の増加または非増加−白血病性または非白血病性（亜白血病性）、に基づいて、臨床学的に分類される。マウス白血病モデルは、インビボでの抗白血病活性を予測するものとして広く認められている。Ｐ３８８細胞アッセイにおいて陽性反応を示す化合物は、一般的には治療すべき白血病の種類に関わらずある程度の抗白血病活性のレベルを示すと考えられている。したがって、本発明は、白血病を治療する方法を含み、本方法には、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血芽球細胞白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病（Ｎａｅｇｅｌｉ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、及び未分化細胞性白血病を治療することが含まれる。
「肉腫」という用語は、概して、胎生結合組織のような物質で構成され、概して、繊維製または均質な物質中に密に埋まった細胞で構成されている腫瘍を指す。抗新生物性チオール結合ミトコンドリア酸化剤及び抗癌剤の組み合わせで治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫（Ａｂｅｍｅｔｈｙ′ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛膜癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発色素沈着出血性肉腫（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽細胞肉腫、イェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫細胞肉腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍｏｍａ ｓａｒｃｏｍａ）、傍骨性骨肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると考えられる。抗新生物性チオール結合ミトコンドリア酸化剤及び抗癌剤の組み合わせで治療され得る黒色腫としては、例えば、末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫が挙げられる。
「癌腫」という用語は、周辺細胞に湿潤し、転移を起こしやすい上皮細胞で構成される悪性新生物を指す。抗新生物性チオール結合ミトコンドリア酸化剤及び抗癌剤の組み合わせで治療され得る例示的な癌腫としては、例えば、細葉細胞癌、腺房細胞癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫性癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ）癌腫、基底細胞（ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）癌腫、類基底細胞癌腫、基底有棘細胞癌腫、気管支肺胞癌腫、細気管支癌腫、気管支原性癌腫、脳様癌腫（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、膠様癌腫（ｃｏｌｌｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、面皰癌腫、子宮体癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫、皮膚癌腫、円柱癌腫、円柱細胞癌種、管癌、硬膜癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児期癌、脳組織様癌、類表皮癌（ｅｐｉｅｒｍｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腺様上皮癌、外方発育癌（ｅｘｏｐｈｙｔｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｉｆｏｒｎｉ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膠様癌（ｇｅｌａｔｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、巨大細胞性（ｇｉｇａｎｔｏ ｃｅｌｌｕｌａｒｅ）癌、腺様癌、顆粒細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌腫（ｈｙｐｅｍｅｐｈｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ′ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クルチツキー細胞癌（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、大細胞癌、水晶体癌、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪性癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄質癌、黒色癌、軟性癌、粘液性癌腫、粘液分泌性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮様癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液性癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫性癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、粥状癌腫（ｐｕｌｔａｃｅｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、腎臓の腎細胞癌、補充細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫（ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｉａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌腫（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、血管拡張性癌（ｃａｒｃｉｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｔｉｃｕｍ）、毛細血管拡張症様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔｏｄｅｓ）、移行上皮癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節性癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、いぼ状癌、及び絨毛状癌が挙げられる。
「抗癌剤」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、抗新生物性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、拮抗薬、阻害剤、調節物質）を指す。いくつかの実施形態において、抗癌剤は、化学療法剤である。抗癌剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局によって承認された、癌を治療するための薬剤であり得る。
抗癌剤の例としては、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホソファミド、クロラムブシル、メイファラン（ｍｅｉｐｈａｌａｎ））、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（ｈｅｘａｍｅｔｈｌｙｍｅｌａｍｉｎｅ）、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｏｕｒｉｄｉｎｅ）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ））、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）等）、植物性アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセル等）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシド等）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン等）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ジーナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２′−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリーベック．ＲＴＭ．）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス（ａｍｉｄｏｘ）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質１（ａｎｔｉ−ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ−１）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスポリヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン（ｂｅｎｚｏｃｈｌｏｒｉｎ）；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリニルスペルミン（ｂｉｓａｚｉｒｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビセレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドクス（ｄｉｄｏｘ）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）；ホルフェニメックス；ホルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン（ｉｄｒａｍａｎｔｏｎｅ）；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅ）；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｄｉｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｐｅｐｔｉｄｅ）；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数腫瘍抑制因子１に基づく治療；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素修飾物質；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィーマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡ系免疫変調成分；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオチドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ポリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）複合体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣剤；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグ
ナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；一本鎖抗原−結合タンパク質；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ボロカプト酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；過剰活性型血管作用性小腸ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（ｔｅｌｌｕｒａｐｙｒｙｌｉｕｍ）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣剤；チマルファシン；サイモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全脳性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン（ｖｉｔａｘｉｎ）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビセレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（ｃａｒａｃｅｍｉｄｅ）；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デアザグアニン；メシル酸デアザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロポピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２）、インファーフェロンアルファ−２ａ；インファーフェロンアルファ−２ｂ；インファーフェロンアルファ−ｎ１；インファーフェロンアルファ−ｎ３；インファーフェロンベータ−１ａ；インファーフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ぺプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィーマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン（ｓｉｍｔｒａｚｅｎｅ）；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム（ｔｅｃｏｇａｌａｎ ｓｏｄｉｕｍ）；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ブネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；細胞をＧ２−Ｍ期で停止する、及び／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤、（例えば、Ｔａｘｏｌ．ＴＭ（すなわちパクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ．ＴＭ、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわちＣＩ−９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわちＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６として）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ−７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわちＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポシロン（例えば、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ（すなわちデスオキシエポシロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポシロンＤ（すなわちＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポシロンＢ）、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢ Ｎ−オキシド、エポシロンＡ Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ（すなわちＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポシロンＤ（すなわちデスオキシエポシロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポシロン、アウリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわちＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわちＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９．ＨＣｌ）、ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわちＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわちＴ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわちＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モナストロール、インダノシン（すなわちＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、すなわちＴ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエリュテロビンＡ、及びＺ−エリュテロビン等）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジアゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわちＤ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（すなわちＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚ
ｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（ＧｎＲＨ）（例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活薬（例えば、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、アルファ−インターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリチアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素複合体等）、放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉに複合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体等）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、またはその他が挙げられるが、これらに限定されない。
「化学療法薬」または「化学療法薬剤」は、その平易な通常の意味に従って用いられ、抗新生物性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学的組成物または化合物を指す。
「癌モデル生物」は、本明細書で使用される場合、生物内に、癌を示す表現型、または癌を引き起こす要素の活性を示す生物である。癌という用語は、上記に定義される。様々な生物は、癌モデル生物としての役割を果たし得、これらには、例えば、癌細胞、及び哺乳類生物、例えば、齧歯類（例えば、マウスまたはラット）及び霊長類（ヒト等）が含まれる。癌細胞株は、インビボ癌と同様の表現型または遺伝子型を示す細胞として、当業者によって広く理解される。癌細胞株には、本明細書で使用される場合、動物（例えば、マウス）及びヒトからの細胞株が含まれる。
Ｉ．組成物
癌を治療するための組成物が、本明細書に提供される。該化合物は、式（Ｉ）、
Figure 2016530273
 を有する。
式（Ｉ）の化合物において、Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝である。Ｙは、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、または−Ｓ−である。Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ６−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＯＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、及びＲ６Ｂは独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。記号ｎ１、ｎ２、ｎ４、ｎ５、及びｎ６は独立して、１、２、または３である。記号ｍ１は、０、１、２、３、または４である。記号ｍ２は、０、１、２、３、４、５、または６である。記号ｍ３は、０、１、または２である。
環Ａは、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい。環Ａは、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであってもよい。環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであってもよい。環Ａは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであってもよい。
環Ａは、シクロアルキルであってもよい。環Ａは、３〜１０員シクロアルキルであってもよい。環Ａは、３〜８員シクロアルキルであってもよい。環Ａは、３〜６員シクロアルキルであってもよい。環Ａは、シクロプロパニルであってもよい。環Ａは、シクロプロペニルであってもよい。環Ａは、シクロブタニルであってもよい。環Ａは、シクロブテニルであってもよい。環Ａは、シクロペンタニルであってもよい。環Ａは、シクロペンテニルであってもよい。環Ａは、シクロヘキサニルであってもよい。環Ａは、シクロヘキセニルであってもよい。環Ａは、シクロペンタニル、シクロペンテニル、シクロヘキサニル、またはシクロヘキセニルであってもよい。
環Ａは、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであってもよい。環Ａは、ヘテロシクロアルキルであってもよい。環Ａは、３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。環Ａは、３〜８員ヘテロシクロアルキルであってもよい。環Ａは、３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。環Ａは、３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。環Ａは、４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。環Ａは、アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、オキシレニル、チイラニル、チイレニル、アゼチジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、またはチエチルであってもよい。
環Ａは、５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。環Ａは、６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。環Ａは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピラニル、チアニル、ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサチアニル、モルホリニル、トリオキサニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、またはチアゾリジニルであってもよい。
環Ａは、アリールであってもよい。環Ａは、５〜１０員アリールであってもよい。環Ａは、５〜６員アリールであってもよい。環Ａは、５員アリールであってもよい。環Ａは、６員アリールであってもよい。環Ａは、フェニレンであってもよい。環Ａは、ヘテロアリールであってもよい。環Ａは、５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。環Ａは、５〜６員ヘテロアリールであってもよい。環Ａは、５員ヘテロアリールであってもよい。環Ａは、６員ヘテロアリールであってもよい。環Ａは、ピロイル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾイル、フリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジリル、またはピリダジニルであってもよい。
環Ａは、本明細書に記載される、５，６、６，５、もしくは６，６縮合環アリール、または５，６、６，５、もしくは６，６縮合環ヘテロアリールであってもよい。環Ａは、５，６縮合環アリールであってもよい。環Ａは、５，６縮合環ヘテロアリールであってもよい。環Ａは、６，５縮合環アリールであってもよい。環Ａは、６，５縮合環ヘテロアリールであってもよい。環Ａは、６，６縮合環アリールであってもよい。環Ａは、６，６縮合環ヘテロアリールであってもよい。環Ａは、インデニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾイル、ベンゾイミダゾイル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、キノリニル、イソキノリル、ナフタレニル、シノリニル、フタラジニル、イソキノリニル、キノキサリニル、またはキナゾリニルであってもよい。
記号ｍ２は、０であってもよい。記号ｍ２は、１であってもよい。記号ｍ２は、１、２、３、４、５、または６であってもよい。記号ｍ２は、１、２、または３であってもよい。記号ｎ１、ｎ２、ｎ４、ｎ５、及びｎ６は、独立して、１であってもよい。記号ｎ１、ｎ２、ｎ４、ｎ５、及びｎ６は、独立して、２であってもよい。記号ｎ１、ｎ２、ｎ４、ｎ５、及びｎ６は、独立して、３であってもよい。
Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂであってもよい。Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ１Ａであってもよい。Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ１Ａ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＳＨであってもよい。Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａであってもよい。Ｒ１は、ハロゲンであってもよい。Ｒ１は、Ｆであってもよい。Ｒ１は、Ｃｌであってもよい。Ｒ１は、Ｂｒであってもよい。Ｒ１は、Ｉであってもよい。Ｒ１は、−ＣＦ３であってもよい。Ｒ１は、−ＮＨ２であってもよい。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａであってもよく、式中、Ｒ１Ａは、本明細書で定義される通りである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａであってもよく、式中、Ｒ１Ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換アリールである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａであってもよく、式中、Ｒ１Ａは、置換または非置換アルキルである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａであってもよく、式中、Ｒ１Ａは非置換アルキルである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａであってもよく、式中、Ｒ１Ａは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａであってもよく、式中、Ｒ１Ａは非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａであってもよく、式中、Ｒ１Ａはメチル（例えば、−ＯＣＨ３）である。Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ１は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ１は、置換または非置換アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換アルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ１は、メチルであってもよい。Ｒ１は、エチルであってもよい。Ｒ１は、プロピルであってもよい。
Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換アルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換アルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ１は、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。
Ｒ１は、置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換もしくは非置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ１は、置換または非置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換もしくは非置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の６員シクロアルキルであってもよい。
Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の６員シクロアルキルであってもよい。
Ｒ１は、置換または非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、非置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。
Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。
Ｒ１は、置換または非置換アリールであってもよい。Ｒ１は、置換アリールであってもよい。Ｒ１は、非置換アリールであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ１は、置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ１は、非置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ１は、置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ１は、非置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の５員アリールであってもよい。Ｒ１は、置換の５員アリールであってもよい。Ｒ１は、非置換の５員アリールであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の６員アリールであってもよい。Ｒ１は、置換の６員アリールであってもよい。Ｒ１は、非置換の６員アリールであってもよい。
Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換アリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換アリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の５員アリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の５員アリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の６員アリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の６員アリールであってもよい。
Ｒ１は、置換または非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、非置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、置換または非置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、非置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、置換もしくは非置換の６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、置換の６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、非置換の６員ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ１は、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換または非置換の６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、Ｒ１０置換の６員ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ１１置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ１１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ１１置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１１置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ１１置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１２置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ１２置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ１２置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ１２置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１２置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ１２置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１３置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ１３置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ１３置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ１３置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１３置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ１３置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
記号ｍ１は、０、１、２、または３であってもよい。記号ｍ１は０であってもよい。記号ｍ１は１であってもよい。記号ｍ１は２であってもよい。記号ｍ１は３であってもよい。記号ｍ１は、１、２、または３であってもよい。Ｒ１がハロゲンであるとき、記号ｍ１は１であってもよい。Ｒ１が−ＣＦ３であるとき、記号ｍ１は、１、２、または３であってもよい。Ｒ１は、独立して、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり得、記号ｍ１は、２または３である。Ｒ１が−ＯＲ１Ａであるとき、記号ｍ１は、１、２、または３であってもよい。Ｒ１が−ＯＣＨ３であるとき、記号ｍ１は、１、２、または３であってもよい。Ｒ１が−ＯＣＨ３であるとき、記号ｍ１は１であってもよい。Ｒ１が−ＯＣＨ３であるとき、記号ｍ１は２であってもよい。Ｒ１が−ＯＣＨ３であるとき、記号ｍ１は３であってもよい。
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ１０置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、または−ＯＮＨ２であってもよい。Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、独立して、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ１Ｃ置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ１Ｃは、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂであってもよい。Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＯ２、または−ＳＲ２Ａであってもよい。Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＯ２、または−ＳＨであってもよい。Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＯＲ２Ａ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２−ＮＯ２であってもよい。Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２Ａ、または−ＮＯ２であってもよい。Ｒ２は、ハロゲンであってもよい。Ｒ２は、−ＣＦ３であってもよい。Ｒ２は、−ＯＲ２Ａであってもよい。Ｒ２は、−ＮＯ２であってもよい。Ｒ２は、−ＯＲ２Ａであってもよく、式中、Ｒ２Ａは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換アリールである。Ｒ２は−ＯＲ２Ａであってもよく、式中、Ｒ２Ａは、置換または非置換アルキルであってもよい。Ｒ２は、−ＯＲ２Ａであってもよく、式中、Ｒ２Ａは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ２は、−ＯＲ２Ａであってもよく、式中、Ｒ２Ａは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ２は、−ＯＲ２Ａであってもよく、式中、Ｒ２Ａは、メチルである。Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２Ａ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ２は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ２は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ２は、置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ２は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ２は、メチルであってもよい。Ｒ２は、エチルであってもよい。Ｒ２は、プロピルであってもよい。
Ｒ２は、Ｒ２０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ２は、Ｒ２０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ２は、Ｒ２０置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ２は、Ｒ２０置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ２は、Ｒ２０置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。
Ｒ２は、置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ２は、置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ２は、非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ２は、Ｒ２０置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ２は、Ｒ２０置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ２０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ２０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ２０置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ２０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ２０置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ２０置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ２０置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、または−ＯＮＨ２であってもよい。Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、独立して、Ｒ２Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ２Ｃ置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ２Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ２Ｃ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ２Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ２Ｃ置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ２Ｃは、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２であってもよい。Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、または−ＯＮＨ２であってもよい。Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＳＨであってもよい。Ｒ３は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であってもよい。Ｒ３は、水素、ハロゲン、または−ＯＲ３Ａであってもよい。Ｒ３は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＮＯ２であってもよい。Ｒ３は、ハロゲンであってもよい。Ｒ３は、水素であってもよい。Ｒ３は、−ＣＦ３であってもよい。Ｒ３は、−ＯＣＨ３であってもよい。Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３であってもよい。Ｒ３は、−ＮＨ２であってもよい。Ｒ３は、−ＮＯ２であってもよい。
Ｒ３は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ３は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ３は、置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ３は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ３は、メチルであってもよい。Ｒ３は、エチルであってもよい。Ｒ３は、プロピルであってもよい。
Ｒ３は、Ｒ３０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ３は、Ｒ３０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ３は、Ｒ３０置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ３は、Ｒ３０置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ３は、Ｒ３０置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。
Ｒ３は、置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ３は、置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ３は、非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ３は、Ｒ３０置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ３は、Ｒ３０置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ３０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
記号ｍ３は１であってもよい。記号ｍ３は２であってもよい。Ｒ３がハロゲンであるとき、記号ｍ３は１であってもよい。Ｒ３が−ＣＦ３であるとき、記号ｍ３は１であってもよい。Ｒ３が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であるとき、記号ｍ３は１であってもよい。Ｒ３が−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であるとき、記号ｍ３は２であってもよい。Ｒ３は、独立して、ハロゲン及び−ＯＣＨ３であり得、記号ｍ３は２である。
Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝であってもよい。Ｘは、−Ｎ＝であってもよい。
Ｘが−Ｃ（Ｒ４）＝であるとき、Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂであってもよい。Ｒ４は、水素、ハロゲン、−ＯＲ４Ａ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ａであってもよい。Ｒ４は、水素またはハロゲンであってもよい。Ｒ４は、水素であってもよい。Ｒ４は、ハロゲンであってもよい。
Ｒ４は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ４は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ４は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ４は、置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ４は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ４は、メチルであってもよい。Ｒ４は、エチルであってもよい。Ｒ４は、プロピルであってもよい。
Ｒ４は、Ｒ４０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ４は、Ｒ４０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ４は、Ｒ４０置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ４は、Ｒ４０置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ４は、Ｒ４０置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。
Ｒ４は、置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ４は、置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ４は、非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ４は、Ｒ４０置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ４は、Ｒ４０置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ４０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ４０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ４０置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ４０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ４０置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ４０置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ４０置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、または−ＯＮＨ２であってもよい。Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、独立して、Ｒ４Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ４Ｃ置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ４Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ４Ｃ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ４Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ４Ｃ置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ４Ｃは、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｙは、結合または−Ｎ（Ｒ５）−であってもよい。Ｙは、結合または−Ｏ−であってもよい。Ｙは、結合または−Ｓ−であってもよい。Ｙは、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｓ−であってもよい。Ｙは、結合であってもよい。Ｙは、−Ｏ−であってもよい。Ｙは、−Ｓ−であってもよい。Ｙは、−Ｎ（Ｒ５）−であってもよい。
Ｙが−Ｎ（Ｒ５）−であるとき、Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂであってもよい。Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、または−ＳＲ５Ａであってもよい。Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、−ＮＯ２、または−ＳＲ５Ａであってもよい。Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、または−ＳＲ５Ａであってもよい。Ｒ５は、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、または−ＳＨであってもよい。Ｒ５は、水素であってもよい。Ｒ５は、ハロゲンであってもよい。Ｒ５は、−ＣＦ３であってもよい。Ｒ５は、−ＣＮであってもよい。Ｒ５は、−ＯＲ５Ａであってもよい。Ｒ５は、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂであってもよい。Ｒ５は、−ＮＯ２であってもよい。Ｒ５は、−ＳＲ５Ａであってもよい。
Ｒ５は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ５は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ５は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ５は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ５は、置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ５は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ５は、メチルであってもよい。Ｒ５は、エチルであってもよい。Ｒ５は、プロピルであってもよい。
Ｒ５は、Ｒ５０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ５は、Ｒ５０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ５は、Ｒ５０置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ５は、Ｒ５０置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ５は、Ｒ５０置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。
Ｒ５は、置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ５は、置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ５は、非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ５は、Ｒ５０置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ５は、Ｒ５０置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ５０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、または−ＯＮＨ２であってもよい。Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ５０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ５０置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ５０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ５０置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ５０置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ５０置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ５Ａ及びＲ５Ｂは、独立して、Ｒ５Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ５Ｃ置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ５Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ５Ｃ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ５Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ５Ｃ置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ５Ｃは、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ６−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであってもよい。
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ６−であってもよい。Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、または−Ｓ（Ｏ）２−であってもよい。Ｌ１は、結合であってもよい。Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）であってもよい。Ｌ１は、−Ｏ−であってもよい。Ｌ１は、−Ｓ−であってもよい。Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ６）−であってもよい。Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）であってもよい。Ｌ１は、−Ｓ（Ｏ）ｎ６−であってもよい。
Ｌ１は、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであってもよい。
Ｌ１は、置換または非置換アルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換アルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換アルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであってもよい。
Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換アルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換アルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換Ｃ１−Ｃ２０アルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換Ｃ１−Ｃ１０アルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであってもよい。
Ｌ１は、置換または非置換ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の２〜１０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換の２〜１０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の２〜１０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換の２〜５員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の２〜５員ヘテロアルキレンであってもよい。
Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の２〜２０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の２〜１０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の２〜１０員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の２〜５員ヘテロアルキレンであってもよい。
Ｌ１は、置換または非置換シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の３〜１０員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換の３〜１０員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の３〜１０員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の３〜６員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換の３〜６員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の３〜６員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の３員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の４員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の５員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の６員シクロアルキレンであってもよい。
Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の３〜１０員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の３〜１０員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の３〜６員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の３〜６員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の３員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の４員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の５員シクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の６員シクロアルキレンであってもよい。
Ｌ１は、置換または非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換の３〜６員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の３員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の４員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の５員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の６員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。
Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の３〜６員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の３員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の４員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の５員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の６員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。
Ｌ１は、置換または非置換アリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換アリーレンであってもよい。Ｌ１は、非置換アリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の５〜１０員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換の５〜１０員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の５〜１０員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の５員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換の５員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の５員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の６員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換の６員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の６員アリーレン（例えば、フェニレン）であってもよい。
Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換アリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換アリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の５〜１０員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の５〜１０員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の５員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の５員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の６員アリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の６員アリーレンであってもよい。
Ｌ１は、置換または非置換ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、非置換ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換の５〜１０員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の５〜１０員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の５員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換の５員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の５員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換または非置換の６員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、置換の６員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、非置換の６員ヘテロアリーレンであってもよい。
Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の５〜１０員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の５員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の５員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換または非置換の６員ヘテロアリーレンであってもよい。Ｌ１は、Ｒ１４置換の６員ヘテロアリーレンであってもよい。
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ１５置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ１５置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ１５置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１５置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ１５置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。Ｒ１４は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１４は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ１６置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ１６置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ１６置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１６置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ１６置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ１７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ１７置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ１７置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ１７置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ１７置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ１７置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、または−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−であるとき、Ｒ６は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＯＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂであってもよい。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ６Ａ、または−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ６Ａであってもよい。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＯ２、または−ＳＲ６Ａであってもよい。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−ＮＯ２、または−ＳＲ６Ａであってもよい。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、−−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、または−ＮＯ２であってもよい。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、または−ＮＨ２であってもよい。Ｒ６は、水素であってもよい。Ｒ６は、ハロゲンであってもよい。Ｒ６は、−Ｎ３であってもよい。Ｒ６は、−ＣＦ３であってもよい。Ｒ６は、−ＣＮであってもよい。Ｒ６は、−ＯＲ６Ａであってもよい。Ｒ６は、−ＮＨ２であってもよい。Ｒ６は、−ＮＯ２であってもよい。
Ｒ６は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ６は、置換または非置換アルキルであってもよい。Ｒ６は、置換アルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換アルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ６は、置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ６は、置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ６は、置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ６は、置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ６は、メチルであってもよい。Ｒ６は、エチルであってもよい。Ｒ６は、プロピルであってもよい。
Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換アルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換アルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換Ｃ１−Ｃ２０アルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換Ｃ１−Ｃ１０アルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換Ｃ１−Ｃ３アルキルであってもよい。
Ｒ６は、置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の２〜２０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の２〜１０員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の２〜６員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の２〜５員ヘテロアルキルであってもよい。
Ｒ６は、置換または非置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の６員シクロアルキルであってもよい。
Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の３〜１０員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の３〜６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の３〜５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換もしくは非置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の３員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換もしくは非置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の４員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の５員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換もしくは非置換の６員シクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の６員シクロアルキルであってもよい。
Ｒ６は、置換または非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、非置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。
Ｒ６は、Ｒ６０置換もしくは非置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の３〜１０員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の３〜６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の３〜５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の３員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の４員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の５員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の６員ヘテロシクロアルキルであってもよい。
Ｒ６は、置換または非置換アリールであってもよい。Ｒ６は、置換アリールであってもよい。Ｒ６は、非置換アリールであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ６は、置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ６は、非置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ６は、置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ６は、非置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の５員アリールであってもよい。Ｒ６は、置換の５員アリールであってもよい。Ｒ６は、非置換の５員アリールであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の６員アリールであってもよい。Ｒ６は、置換の６員アリールであってもよい。Ｒ６は、非置換の６員アリールであってもよい。
Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換アリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換アリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の５〜１０員アリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の５〜６員アリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の５員アリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の５員アリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の６員アリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の６員アリールであってもよい。
Ｒ６は、置換または非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、非置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、非置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、置換または非置換の６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、置換の６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、非置換の６員ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の５〜１０員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の５〜６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換または非置換の６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６は、Ｒ６０置換の６員ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ６０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ６１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ６１置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ６１置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ６１置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６１置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ６１置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。Ｒ６０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６０は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ６１は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ６２置換もしくは非置換アルキル、Ｒ６２置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ６２置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ６２置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ６２置換もしくは非置換アリール、またはＲ６２置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ６２は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ６３置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ６３置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ６３置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ６３置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６３置換もしくは非置換 例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ６３置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ６３は、水素、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、または−ＯＮＨ２であってもよい。Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、独立して、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであってもよい。Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、Ｒ６０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ６０置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ６０置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ６０置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６０置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ６０置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは、独立して、Ｒ６Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、Ｒ６Ｃ置換もしくは非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、Ｒ６Ｃ置換もしくは非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、Ｒ６Ｃ置換もしくは非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、Ｒ６Ｃ置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、またはＲ６Ｃ置換もしくは非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールであってもよい。
Ｒ６Ｃは、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換（例えば、Ｃ１−Ｃ５）アルキル、非置換（例えば、２〜５員）ヘテロアルキル、非置換（例えば、Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換（例えば、３〜８員）ヘテロシクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）、または非置換（例えば、５もしくは６員または縮合環）ヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物は、式、
Figure 2016530273
 を有してもよい。
Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、及びｍ１は、本明細書に記載される通りである。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物のＲ２は、ハロゲンまたは−ＯＲ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル化合物である）であってもよい。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＸは、−ＣＨ２−または−Ｎ−であってもよい。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＹは、−ＮＨ−または−Ｏ−であってもよい。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＬ１は、結合であってもよい。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＲ１は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである）であってもよく、式中、記号ｍ１は、１、２、または３である。
式（Ｉ）の化合物は、式、
Figure 2016530273
 を有してもよく、式中、Ｒ１、ｍ１、Ｒ２、及びＸは、本明細書に記載される通りである。Ｒ１は、−ＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、本明細書に記載される通り（例えば、置換または非置換アルキル））であってもよく、ｍ１は、１、２、または３である。Ｒ１は、ハロゲンであってもよい。Ｒ１は、−ＣＦ３であってもよい。Ｒ１は、−ＮＯ２であってもよい。Ｒ１は、−ＮＨ２であってもよい。Ｒ１は、２、３、または４位において、−ＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、本明細書に記載される通り（例えば、置換もしくは非置換アルキル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＮＨ２のうちの１つ以上で置換されてもよい。記号ｍ１は、１、２、または３であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式、
Figure 2016530273
 を有してもよく、
式中、Ｌ１、Ｒ１、ｍ１、Ｒ２、及びＸは、本明細書に記載される通りである。Ｌ１は、結合であってもよく、Ｒ１は、−ＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、本明細書に記載される通り（例えば、置換または非置換アルキル））であってもよく、ｍ１は、１、２、または３である。Ｒ１は、ハロゲンであってもよい。Ｒ１は、−ＣＦ３であってもよい。Ｒ１は、−ＮＯ２であってもよい。Ｒ１は、−ＮＨ２であってもよい。Ｒ１は、２、３、または４位において、−ＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、本明細書に記載される通り（例えば、置換もしくは非置換アルキル））、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、または−ＮＨ２のうちの１つ以上で置換されてもよい。記号ｍ１は、１、２、または３であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式、
Figure 2016530273
 を有してもよく、式中、Ａは、５，６−縮合環ヘテロアリール、６，５−縮合環ヘテロアリール、または６，６−縮合環ヘテロアリールである。Ｌ１、Ｒ１、ｍ１、Ｒ２、Ｘ、及びＹは、本明細書に記載される通りである。式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のＲ２は、ハロゲンまたは−ＯＲ２Ａ（式中、Ｒ２Ａは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである）であってもよい。式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のＸは、−ＣＨ２−または−Ｎ−であってもよい。式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のＹは、−ＮＨ−または−Ｏ−であってもよい。式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のＬ１は、結合であってもよい。式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物のＲ１は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルである）であってもよく、式中、記号ｍ１は、１、２、または３である。
式（Ｉ）の化合物は、表１、２、もしくは３中、または本明細書に提供される実施例において記載される構造を有する化合物であってもよい。
Figure 2016530273
Figure 2016530273
Figure 2016530273
Figure 2016530273
Figure 2016530273
Figure 2016530273
実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ１及びＲ２は、非置換アリールではない。実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ１及びＲ２は、非置換フェニルではない。実施形態において、Ｌ１が結合であるとき、Ｒ１は、非置換アリールでも非置換ヘテロアリールでもない。実施形態において、Ｌ１が結合であるとき、Ｒ１は、置換アリールでも非置換アリール（例えば、フェニル）でもない。実施形態において、Ｌ１が結合であるとき、Ｒ１は−ＯＲ１Ａではなく、式中、Ｒ１Ａは、メチルまたは置換もしくは非置換ベンジルである。実施形態において、Ｌ１が結合であるとき、Ｒ１は−ＯＲ１Ａではなく、式中、Ｒ１Ａは、メチルまたは置換もしくは非置換ベンジルであり、Ｒ２は、−ＯＣＨ３ではない。実施形態において、Ｌ１が置換または非置換アリーレンであるとき、Ｒ１は、置換アリールでも非置換アリールでもない。実施形態において、Ｌ１が非置換アリーレン（例えば、フェニル）であるとき、Ｒ１は、置換アリールでも非置換アリールでもない。実施形態において、Ｌ１が非置換アリーレンであるとき、Ｒ１は、非置換アリール（例えば、フェニル）ではない。実施形態において、本化合物は、スキーム１に記載される化合物ではない。実施形態において、本化合物は、スキーム２に記載される化合物ではない。実施形態において、本化合物は、スキーム３に記載される化合物ではない。実施形態において、本化合物は、スキーム４に記載される化合物ではない。実施形態において、本化合物は、スキーム５に記載される化合物ではない。実施形態において、本化合物は、スキーム６に記載される化合物ではない。実施形態において、本化合物は、表１に記載される化合物ではない。実施形態において、本化合物は、表４に記載される化合物ではない。実施形態において、本化合物は、表５に記載される化合物ではない。実施形態において、本化合物は、表６に記載される化合物ではない。
実施形態において、本化合物は、式、
Figure 2016530273
 （式中、Ｒ′＝Ｈ、４−Ｃｌ、４−Ｂｒ、４−ＯＣＨ３、３，４−Ｃ６Ｈ４、４−ＯＣＦ３）
を有する化合物でない。
実施形態において、本化合物は、式、
Figure 2016530273
 （式中、Ｒ′′＝Ｈ、４−Ｃｌ、４−Ｂｒ、４−ＯＣＨ３、３，４−Ｃ６Ｈ４）
を有する化合物でない。
実施形態において、本化合物は、式、
Figure 2016530273
 （式中、ｎは、２〜５である）
を有する化合物ではない。
実施形態において、本化合物は、式、
Figure 2016530273
 を有する化合物ではない。
実施形態において、本化合物は、式、
Figure 2016530273
 を有する化合物ではない。
ＩＩ．治療方法
ＨＤＡＣ８阻害剤による癌の治療方法が、本明細書に提供される。一態様において、本方法は、癌の治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害剤を投与することによって癌を治療する方法である。ＨＤＡＣ８阻害剤は、本明細書に記載される通りである。ＨＤＡＣ８阻害剤は、表１〜３に記載される１つ以上の化合物及び／または実施例に記載されるもののうちの１つ以上を含む、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物であってもよい。ＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ８阻害剤抗体であってもよい。ＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ８阻害剤ポリヌクレオチドであってもよい。ＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ８阻害剤タンパク質であってもよい。この阻害剤は、ＨＤＡＣ８の活性部分を遮断し得る。
癌は、非突然変異ｐ５３癌であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、血液癌（例えば、非突然変異ｐ５３血液癌）または固形腫瘍癌（例えば、非突然変異ｐ５３固形腫瘍癌）あり得る。非突然変異ｐ５３癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、膀胱癌、肺癌、非小細胞肺癌、または乳癌（トリプルネガティブ乳癌を含む）であり得る。
非突然変異ｐ５３癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、膀胱癌、または肺癌であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、神経芽細胞腫、または神経膠腫であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、またはリンパ腫であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり得る。
非突然変異ｐ５３癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、リンパ腫であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、神経芽細胞腫であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、神経膠腫であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、膀胱癌であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、肺癌であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、非小細胞肺癌であり得る。非突然変異ｐ５３癌は、乳癌（トリプルネガティブ乳癌を含む）であり得る。
癌は、非小細胞肺癌と比較するときに、増加したＨＤＡＣ８活性または発現を有し得る。癌は、非小細胞肺癌と比較するときに、増加したＨＤＡＣ８活性及び発現を有し得る。癌は、非小細胞肺癌と比較するときに、増加したＨＤＡＣ８活性を有し得る。癌は、非小細胞肺癌と比較するときに、増加したＨＤＡＣ８発現を有し得る。
非突然変異ｐ５３癌は、突然変異ｐ５３癌と比較したときに、増加したＨＤＡＣ８活性または発現を有し得る。非突然変異ｐ５３癌は、突然変異ｐ５３癌と比較したときに、増加したＨＤＡＣ８活性及び発現を有し得る。非突然変異ｐ５３癌は、突然変異ｐ５３癌と比較したときに、増加したＨＤＡＣ８活性を有し得る。非突然変異ｐ５３癌は、突然変異ｐ５３癌と比較したときに、増加したＨＤＡＣ８発現を有し得る。ｐ５３は、非突然変異癌において脱アセチル化され得る。ｐ５３は、増加したＨＤＡＣ８活性または発現を有する非突然変異癌において脱アセチル化され得る。非突然変異ｐ５３癌は、脱アセチル化されたｐ５３を有し得、突然変異ｐ５３を有する癌と比較したときに、抗癌剤による治療に対する増加した耐性を特徴とし得る。非突然変異ｐ５３癌は、増加したＨＤＡＣ８発現を有し得、突然変異ｐ５３を有する癌と比較したときに、抗癌剤による治療に対する増加した耐性を特徴とし得る。
本明細書に記載される方法は、非突然変異癌が増加したＨＤＡＣ８活性またはＨＤＡＣ８発現を有するかどうかを決定することをさらに含み得る。増加したＨＤＡＣ８活性またはＨＤＡＣ８発現は、当該技術分野で既知の技術を用いて決定され得る。したがって、ＨＤＡＣ８活性のレベルは、対象から得られた試料から測定され得、対照試料（例えば、健常なまたは非癌性細胞）におけるＨＤＡＣ８活性のレベルと比較され得る。ＨＤＡＣ８発現のレベルは、ポリペプチドを定量する方法（例えば、蛍光分析または比色分析、ＩＨＣ、ＥＬＩＳＡ、またはウェスタンブロット）を用いて決定され得る。ＨＤＡＣ８発現のレベルは、ポリペプチドを定量する方法（例えば、蛍光分析または比色分析、ＰＣＲ、またはノーザンブロット）を用いて決定され得る。
また、対象が非突然変異ｐ５３癌に罹患しているかどうかを決定する方法も、本明細書に提供される。癌における非突然変異ｐ５３の存在または不在の決定は、対象におけるより有効な治療を可能にし得る。本方法は、非突然変異ｐ５３癌におけるＨＤＡＣ８の発現または活性レベルを決定することをさらに含み得る。対象における非突然変異ｐ５３癌が増加したＨＤＡＣ８の活性または発現を有すると決定される場合に、この癌は、抗癌剤に対して耐性である可能性が高い。対象における非突然変異癌が増加したＨＤＡＣ８の活性または発現も有すると決定される場合に、非突然変異癌におけるｐ５３は、脱アセチル化され得る。
非突然変異ｐ５３癌が増加したＨＤＡＣ発現または活性も有する場合には、白血病である可能性がある。非突然変異ｐ５３癌が増加したＨＤＡＣ発現も有する場合には、白血病である可能性がある。非突然変異ｐ５３癌が増加したＨＤＡＣ活性も有する場合には、白血病である可能性がある。
別の態様において、本方法は、癌の治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害剤を投与することによって癌幹細胞を治療する方法である。ＨＤＡＣ阻害剤は、本明細書に記載される通りである。ＨＤＡＣ８阻害剤は、白血病を引き起こす能力（例えば、再発をもたらす癌幹細胞集団）を阻害し得る。癌幹細胞は、本明細書に列挙される抗癌剤による治療に対して耐性があり得る。したがって、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害剤による治療は、そのような治療に耐性を示す癌幹細胞耐性を標的とし、前述の耐性のある抗癌剤の有効性を可能にし得る。
ＨＤＡＣ８阻害剤は、他のＨＤＡＣアイソフォーム（例えば、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ１０、またはＨＤＡＣ１１）を上回って、ＨＤＡＣ８に対して選択的であり得る。ＨＤＡＣ８阻害剤は、（例えば、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８及び他のＨＤＡＣアイソフォームにおける化合物のＫｉまたはＩＣ５０値を決定することによって）少なくとも１、２、５、１０、１５、２５、５０、１００、２００、３００、４００、または５００倍選択的であり得る。
また、ｐ５３活性を調節することによる癌の治療も、本明細書に提供される。一態様において、癌の治療を必要とする対象に、本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害剤を投与することによって、ｐ５３活性を調節することによる癌を治療する方法である。ＨＤＡＣ８阻害剤は、本明細書に記載される化合物であってもよい。癌は、本明細書に記載される通りである。癌は、ＨＤＡＣ８を過剰発現し得る。
ＩＩＩ．阻害方法
ＨＤＡＣ８媒介性のｐ５３の脱アセチル化を阻害する方法が、本明細書にさらに提供される。一態様において、本方法は、ＨＤＡＣ８を本明細書に記載されるＨＤＡＣ８阻害剤と接触させ、それによって、ＨＤＡＣ８を媒介するｐ５３の脱アセチル化を阻害することを含む。ＨＤＡＣ８の阻害は、ｐ５３のアセチル化及び活性化を可能にし、それによって、細胞アポトーシスを媒介し得る。
接触は、インビトロまたはインビボで行われ得る。接触は、インビトロで行われ得る。接触は、インビボで行われ得る。接触は、生物中で行われ得る。
ＨＤＡＣ８媒介性のｐ５３の脱アセチル化の阻害は、例えば、蛍光及び比色分析を含む、当該技術分野で既知の技術によって観察され得る。
ＩＶ．活性化方法
ｐ５３を活性化する方法が、本明細書にさらに提供される。本方法は、ＨＤＡＣ８の存在下で、細胞をＨＤＡＣ８阻害剤と接触させることと、ＨＤＡＣ８阻害剤をＨＤＡＣ８に接触、それによって、ＨＤＡＣ８を阻害し、ｐ５３を活性化することとによってインビボでｐ５３を活性化する方法であってもよい。接触は、本明細書に記載されるように行われる。ＨＤＡＣ８阻害剤は、本明細書に記載される通りである。ＨＤＡＣ８阻害剤は、本明細書に記載される化合物であってもよい。
Ｖ．実施例
実施例１．化学的設計
Ｎ−ヒドロキシシンナミド８ａ〜ｆの合成を以下のスキーム１に示す。適切な臭化ベンジルと反応した７−ヒドロキシクマリン３により、対応するクマリン４ａ〜ｆを得た。無水条件下で、ナトリウムエトキシドを用いた化合物４ａ〜ｆのエタノリシスにより、それぞれ、（Ｅ）−エチルシンナメート５ａ〜ｆを得た［２６］。ＤＭＳと反応した化合物５ａ〜ｆのメチル化により、対応するケイ皮酸エステル６ａ〜ｆを得た。ＬｉＯＨの存在下で、化合物６ａ〜ｆの鹸化により、定量的収率の対応するケイ皮酸７ａ〜ｆを得た。エチルクロホルメート（ｃｈｌｏｆｏｒｍａｔｅ）と反応させて、インサイチュに対応する活性化した混合無水物を生じ、続いて、調製したヒドロキシルアミンを処理した化合物７ａ〜ｆにより、それぞれ、Ｎ−ヒドロキシシンナミド８ａ〜ｆを得た。Ｎ−ヒドロキシシンナミド１３ａ〜ｅの合成は、スキーム２において説明されている。７−メトキシクマリン９のエタノリシスにより、（Ｅ）−エチルシンナメート１０を得た。（Ｅ）−エチルシンナメート１０と適切な臭化ベンジルとの反応により、それぞれ、ケイ皮酸エステル１１ａ〜ｅを得た。Ｎ−ヒドロキシシンナミド１３ａ〜ｅは、８ａ〜ｆに対する合成アプローチに従って、鹸化によって化合物１１ａ〜ｅから始まり、続いて、クロロギ酸エチル及びヒドロキシルアミンを反応させることによって達成した。Ｎ−ヒドロキシシンナミド１８ａ〜ｄの合成を、スキーム３に示す。
スキーム１．８ａ〜ｆの合成。試薬及び条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、アセトン、Ｎ２、１２時間、７５〜８５％；ｂ）ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、Ｎ２、６時間、７２〜７９％；ｃ）ＤＭＳ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、Ｎ２、１２時間、８０〜８８％；ｄ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、１２時間、９２〜９６％；ｅ）１．ＣｌＣＯ２Ｅｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１時間；２．ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、３時間、５１〜５８％。
Figure 2016530273
 ａ：Ｒ＝Ｈ、ｂ：Ｒ＝４−Ｃｌ、ｃ：Ｒ＝４−Ｂｒ、ｄ：Ｒ＝４−ＯＣＨ３、
ｅ：Ｒ＝３，４−Ｃ６Ｈ４、ｆ：Ｒ＝４−ＯＣＦ３
スキーム２．１３ａ〜ｅの合成。試薬及び条件：ａ）ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、Ｎ２、６時間、８０％；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、アセトン、Ｎ２、１２時間、７４〜７７％；ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、１２時間、９３〜９７％；ｄ）１．ＣｌＣＯ２Ｅｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１時間；２．ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、３時間、４０〜４７％。
Figure 2016530273
スキーム３．１８〜ｄの合成。試薬及び条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＣＮ、Ｎ２、１２時間、８２〜９１％；ｂ）１０、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、Ｎ２、室温、１２時間、４３〜５４％；ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、１２時間、９１〜９６％；ｄ）１．ＣｌＣＯ２Ｅｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１時間；２．ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、３時間、５３〜６４％。
Figure 2016530273
４−メトキシフェノール１４と、２〜５の炭素の鎖長を有する適切なクロロ置換アルキルブロミドとの反応により、対応する化合物１５ａ〜ｄを得た。エチルシンナメート１０と１５ａ〜ｄとのカップリングにより、それぞれ、化合物１６ａ〜ｄを得た。化合物１６ａ〜ｄの鹸化、続いて、クロロギ酸エチルとヒドロキシルアミンとの反応により、対応するＮ−ヒドロキシシンナミド１８ａ〜ｄを得た。オルト−アリールＮ−ヒドロキシシンナミド２２ａ〜ｇの合成は、スキーム４に説明されている。ピリジンの存在下で、エチルシンナメート１０とトリフルオロメタンスルホニル（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物との反応により、化合物１９を得た。触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを用いた、１９と適切なアリールボレートとの鈴木カップリング［２７］により、それぞれ、化合物２０ａ〜ｇを得た。出発材料として化合物２０ａ〜ｇを用い、鹸化、続いて、クロロギ酸エチル及びヒドロキシルアミンの反応により、対応するＮ−ヒドロキシシンナミド２２ａ〜ｇを得た。パラ配位で様々な鎖長を有するオルト−フェニルＮ−ヒドロキシシンナミド２７ａ〜ｃの合成は、スキーム５に記載されるように達成される。７−ヒドロキシクマリン３と、３〜５炭素鎖長を有する適切なアルキルブロミドとの反応により、それぞれ、２３ａ〜ｃを得た。化合物２３ａ〜ｃのエタノリシスにより、対応する（Ｅ）−エチルシンナメート２４ａ〜ｃを得た。化合物２４ａ〜ｃとトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、それぞれ、２５ａ〜ｃを得た。化合物２５ａ〜ｃとフェニルボレートとの鈴木カップリングにより、対応する化合物２６ａ〜ｃを得た。エチルシンナメート２６ａ〜ｃを、ＮａＯＨの存在下で、ヒドロキシルアミンと直接反応させて、それぞれ、Ｎ−ヒドロキシシンナミド２７ａ〜ｃを得た。オルト及びパラ配位でのフェニル基を用いたＮ−ヒドロキシシンナミド２７ｄの合成は、スキーム６に示されるように達成された。７−ヒドロキシクマリン３とトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、２８を得た。化合物２８とフェニルボレートとの鈴木カップリングにより、フェニルクマリン２９を得た。化合物２９のメタノリシスにより、（Ｅ）−メチルシンナメート３０を得た。化合物３０のトリフルメタンスルホニル化、その後の鈴木カップリングを繰り返して、３２を得た。ヒドロキシルアミン及びＮａＯＨを用いて、化合物３２をＮ−ヒドロキシシンナミド２７ｄに変換した。反応中間体の合成、単離、及び特徴付けにおける詳細は、支持情報において見出され得る。
スキーム４．２２ａ〜ｇの合成。試薬及び条件：ａ）Ｔｆ２Ｏ、ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間、６２％；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０８Ｃ、１２時間、３８〜９９％；ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、８９〜９９％；ｄ）１．ＣｌＣＯ２Ｅｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、室温、１時間；２．ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、室温、３時間、３９〜５９％。
Figure 2016530273
スキーム５．２７ａ〜ｃの合成。試薬及び条件：ａ）Ｋ２ＣＯ３、アセトン、Ｎ２、１２時間、８９〜９３％；ｂ）ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ、Ｎ２、６時間、３１〜４２％；ｃ）Ｔｆ２Ｏ、ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間、６２〜９２％；ｄ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０℃、１２時間、８４〜９１％；ｅ）５０％ ＮＨ２ＯＨ、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温、３時間、５１〜５７％。
Figure 2016530273
スキーム６．２７ｄの合成。試薬及び条件：ａ）Ｔｆ２Ｏ、ｐｙ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間、２７：８０％、３０：６８％；ｂ）Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、９０８Ｃ、１２時間、２８：７５％、３１：４４％；ｃ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、Ｎ２、６時間、３５％；ｄ）５０％ ＮＨ２ＯＨ、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ、室温、３時間、４４％。
Figure 2016530273
実施例２．化合物の合成
一般。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、標準パルスプログラムを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００またはＡＶ５００分光計上に得られた。融点は、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ装置（補正されていない）上で記録された。ＭＳデータは、ＪＥＯＬ ＪＭＸ−ＨＸ１１０質量分析計（ＨＲＥＩＭＳ及びＨＲＦＡＢＭＳ）、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ質量分析計（ＥＩＭＳ及びＦＡＢＭＳ）、またはＦｉｎｎｉｇａｎ Ｍａｔ ９５Ｓ質量分析計（ＨＲＥＳＩＭＳ及びＥＳＩＭＳ）上で測定された。ＴＬＣ分析は、シリカゲルプレート（ＫＧ６０−Ｆ２５４、Ｍｅｒｃｋ）上で行われた。蛍光分析のために、マイクロプレート分光光度計Ｖｉｃｔｏｒ ２Ｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）が使用された。特に注記されない限り、すべての化学物質及び材料は、商業用供給者から入手したままで、さらに精製することなく使用された。ＣＨ２Ｃｌ２は、Ｎ２下、ＣａＨから蒸留された。ＴＨＦは、Ｎ２下、ナトリウム及びベンゾフェノンから蒸留された。すべての試験化合物は、Ｌ−２１３０ポンプ（Ｈｉｔａｃｈｉ）及び２５０ｎｍでＵＶ検出するＵＶ／Ｖｉｓ Ｌ−２４２０検出器（Ｈｉｔａｃｈｉ）を用いて、Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ）上で行われたＨＰＬＣ分析によって判断して、少なくとも９８％の純度であると推定された。
７−ベンジルオキシクマリン（４ａ）：アセトン（２００ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（４．８６ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．３５ｇ、７５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンジル（６．９０ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られたものを、Ｎ２下で、５６℃まで一晩加熱した。濾過して、Ｋ２ＣＯ３を除去した後、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、蒸留Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：４）によって精製して、白色固体として４ａ（６．４３ｇ、８５％）を得た：融点：１３５〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅｖ）ｍ／ｚ：２５２［Ｍ］＋。
７−（４−クロロベンジルオキシ）クマリン（４ｂ）：アセトン（２００ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（５．１６ｇ、３１．８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．９９ｇ、７９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロベンジルクロリド（１０．２９ｇ、６３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。４ａについて記載される手順に従って、白色固体として４ｂ（７．４７ｇ、８２％）を得た：融点：１２０〜１２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅｖ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ］＋。
７−［（ナフタレン−４−イル）メトキシ］クマリン（４ｅ）：アセトン（２２０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（４．４５ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．４８ｇ、６８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（クロロメチル）ナフタレン（８．３０ｍＬ、５４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。４ａについて記載される手順に従って、白色固体として４ｅ（６．２２ｇ、７５％）を得た：融点：１３５〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅｖ）ｍ／ｚ：３０２［Ｍ］＋。
（Ｅ）−エチル４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシシンナメート（５ａ）：無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４ａ（５．５４ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（３．１２ｇ、４４．００ｍｍｏｌ）を１時間滴加した。得られた溶液を、Ｎ２下で、７８℃まで６時間加熱した。反応物を蒸留Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ４〜５になるまで１ＮＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝１：４）によって精製して、白色固体として５ａ（４．９２ｇ、７５％）を得た：融点：１２０〜１３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅｖ）ｍ／ｚ：２９８［Ｍ］＋。
（Ｅ）−エチル４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−ヒドロキシシンナメート（５ｂ）：無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の４ｂ（６．２６ｇ、２１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中ＮａＯＥｔ（３．１０ｇ、４３．７８ｍｍｏｌ）を１時間滴加した。５ａについて記載される手順に従って、白色固体として５ｂ（５．２３ｇ、７２％）を得た：融点：１３３〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３４ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅｖ）ｍ／ｚ：３３２［Ｍ］＋。
（Ｅ）−エチル２−ヒドロキシ−４−［（ナフタレン−４−イル）メトキシ］シンナメート（５ｅ）：無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の４ｅ（６．００ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（２．８１ｇ、３９．７４ｍｍｏｌ）を１時間滴加した。５ａについて記載される手順に従って、白色固体として５ｅ（５．１２ｇ、７４％）を得た：融点：１３９〜１４４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：δ＝１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２３ｐｐｍ（ｔ．Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ，７０ｅｖ）ｍ／ｚ：３４８［Ｍ］＋。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシ−２−メトキシシンナミド（８ａ）。ＫＯＨ（１．２３ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ（１．５３ｇ、２２．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を氷槽中で１時間撹拌した。白色塩を除去するための濾過により、ＭｅＯＨ中ＮＨ２ＯＨの溶液を得た。新たに蒸留されたＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７ａ（３．１２ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸エチル（１．５８ｍＬ、１６．５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．０６ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。次いで、調製された遊離ＮＨ２ＯＨ溶液を反応物に添加し、撹拌を３時間継続した。反応物を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ２〜３になるまで１ｎＨＣｌ（水性）を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、１：２〜１：１）によって精製して、白色固体として８ａ（１．８１ｇ、５５％）を得た：融点：１２８〜１３５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨＺ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６１．６，１６０．０，１３７．２，１３４．９，１２９．６，１２８．４，１２７．９，１２７．７，１１６．９，１０６．６，９９．２，６９．８，５５．２ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＩ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ４についての計算値：２９９．１１５７、実測値：２９９．１１６０。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−メトキシシンナミド（８ｂ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中７ｂ（３．５０ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１．５４ｍＬ、１６．５０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．３１ｍＬ、１６．５０ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として８ｂ（１．９４ｇ、５３％）を得た：融点：１６７〜１７２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６４．１，１６１．０，１５９．４，１３６．３，１３３．０，１３０．１，１２９．７，１２８．９，１１７．４，１１６．９，１０７．１，９９．９，６９．１，５６．２ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＿Ｈ］＿Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ４Ｃｌについての計算値：３３２．０６９０、実測値：３３２．０６９３。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−２−メトキシシンナミド（８ｃ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の７ｃ（３．８０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１．４７ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．２１ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として８ｃ（２．２６ｇ、５７％）を得た：融点：１６５〜１７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．８４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６４．１，１６１．０，１５９．４，１３６．７，１３３．７，１３１．９，１３０．４，１２９．７，１２１．５，１１７．４，１１６．９，１０７．１，９９．９，６９．１，５６．２ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＩ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮＯ４についての計算値：３７７．０２６３、実測値：３７７．０２５９。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−メトキシシンナミド（８ｄ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の７ｄ（３．５０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１．５６ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．３５ｍＬ、１６．７３ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として８ｄ（２．０２ｇ、５５％）を得た：融点：１４０〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６４．２，１６１．３，１５９．６，１５９．４，１３３．８，１３０．１，１２９．６，１２９．１，１１７．２，１１６．７，１１４．３，１０７．２，９９．８，６９．７，５６．１，５５．６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＩ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ５についての計算値：３２９．１２６３、実測値：３２９．１２５９。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−［（ナフタレン−４−イル）メトキシ］−２−メトキシシンナミド（８ｅ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の７ｅ（３．１５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１．３２ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．９９ｍＬ、１４．１５ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として８ｅ（１．６７ｇ、５１％）を得た：融点：１５０〜１５８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．８４ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６４．２，１６１．４，１５９．４，１３３．８，１３２．７，１３１．６，１２９．７，１２９．３，１２９．０，１２７．４，１２７．０，１２６．５，１２５．９，１２４．４，１１７．３，１１６．９，１０７．３，９９．８，６８．５，５６．２ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＿Ｈ］＿Ｃ２１Ｈ１８ＮＯ４Ｃｌについての計算値：３４８．１２３６、実測値：３４８．１２３５。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメトキシ）−２−メトキシシンナミド（８ｆ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の７ｆ（４．５０ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１．７１ｍＬ、１８．３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．３５ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として８ｆ（２．７２ｇ、５８％）を得た：融点：１５５〜１６０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．８２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６１．０，１５９．４，１４８．４，１３６．８，１３３．７，１３０．１，１２９．７，１２１．５，１１７．４，１１７．０，１０７．１，９９．９，６９．０，５６．２ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＩ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５についての計算値：３８３．０９８０、実測値：３８３．０９８１。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシ−４−メトキシシンナミド（１３ａ）。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．８１ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）の溶液へのＫＯＨ（１．４６ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）。得られた溶液を氷槽中で１時間撹拌した。白色塩を除去するための濾過により、ＭｅＯＨ中ＮＨ２ＯＨの溶液を得た。新たに蒸留されたＴＨＦ（４５ｍＬ）中の１２ａ（３．６９ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、クロロギ酸エチル（１．２９ｍＬ、２０．９７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．６１ｍＬ、２６．００ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、調製された遊離ＮＨ２ＯＨ溶液を反応物に添加し、撹拌を３時間継続した。反応物を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ２〜３になるまで１ｎＨＣｌ（水性）を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３＿５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、１：１）によって精製して、白色固体として１３ａ（１．５５ｇ、４０％）を得た：融点：１３４〜１４０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］アセトン）：ｄ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６４．１，１６２．１，１５８．１，１３７．３，１３３．５，１２９．１，１２９．０，１２８．４，１２８．０，１１７．２，１１７．０，１０６．７，１００．４，７０．１，５５．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＦＡＢ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１８ＮＯ４についての計算値：３００．１２３５、実測値：３００．１２３４。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−メトキシシンナミド（１３ｂ）。１３ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１２ｂ（２．５３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１．１０ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．６５ｍＬ、１１．７９ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として１３ｂ（１．１０ｇ、４２％）を得た：融点：１６０〜１７０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ４］ＭｅＯＨ）：ｄ＝１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．５７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６４．１，１６２．０，１５７．９，１３６．３，１３３．５，１３３．０，１２９．９，１２９．３，１２９．１，１１７．３，１１７．０，１０６．８，１００．４，６９．３，５５．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ４についての計算値：３３４．０８４６、実測値：３３４．０８４３。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−４−メトキシシンナミド（１３ｃ）。１３ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１２ｃ（３．５０ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１．３５ｍＬ、１４．５１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．０３ｍＬ、１４．５１ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として１３ｃ（１．４６ｇ、４０％）を得た：融点：１４８〜１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］アセトン）：ｄ＝１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．３２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６４．１，１６２．０，１５７．９，１３６．７，１３３．５，１３２．０，１３０．２，１２９．３，１２１．６，１１７．３，１１７．０，１０６．８，１００．４，６９．３，５５．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮＯ４についての計算値：３７８．０３４１、実測値：３７８．０３４０。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−メトキシシンナミド（１３ｄ）。１３ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１２ｄ（２．２０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１．８６ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．８０ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として１３ｄ（１．０４ｇ、４５％）を得た：融点：１４５〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］アセトン）：ｄ＝７．９８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６２．５，１５９．７，１５８．６，１３５．６，１２９．０，１２８．８，１１６．８，１１４．４，１１３．６，１０５．８，９９．５，６９．９，５４．５，５４．３ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１８Ｈ２０ＮＯ５についての計算値：３３０．１３４１、実測値：３３０．１３４１。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（ナフタレン−４−イル）メトキシ］−４−メトキシシンナミド（１３ｅ）。１３ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１２ｅ（２．８２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（２．２４ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．３８ｍＬ、１２．６７ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として１３ｅ（１．３８ｇ、４７％）を得た：融点：１５２〜１６５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．８０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．９，１６２．２，１５８．１，１３３．８，１３３．２，１３２．７，１３１．６，１２９．３，１２９．０，１２８．７，１２７．１，１２７．０，１２６．５，１２５．９，１２４．３，１１７．０，１０６．９，１００．４，６８．７，５５．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２０ＮＯ４についての計算値：３５０．１３９２、実測値：３５０．１３９０。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシフェノキシオキシ）エトキシ）−４−メトキシシンナミド（１８ａ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１７ａ（９００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（４２４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７３ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として１８ａ（４９７ｍｇ、５３％）を得た：融点：１１０〜１１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］アセトン）：ｄ＝１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６２．１，１５８．４，１５８．３，１５４．１，１５２．８，１３３．７，１２９．４，１１７．２，１１６．９，１１６．２，１１５．１，１１３．２，１０７．０，１００．０，６７．７，６７．３，６０．４，５５．９，５５．８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＩ：ｍ／ｚ［Ｍ］＋Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ６についての計算値：３５９．１３６９、実測値：３５９．１３６４。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシフェノキシオキシ）プロポキシ）−４−メトキシシンナミド（１８ｂ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１７ｂ（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（１３６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として１８ｂ（１９１ｍｇ、６１％）を得た：融点：１１５〜１２０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］アセトン）：ｄ＝１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．１９ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６４．２，１６２．１，１５８．７，１５３．９，１５２．９，１３４．０，１３０．１，１１７．３，１１６．７，１１５．９，１１５．１，１０６．６，９９．６，６５．５，６５．２，５５．９，５５．８，２９．１ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２０Ｈ２３ＮＮａＯ６についての計算値：３９６．１４０８、実測値：３９６．１４１８。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシフェノキシオキシ）ブトキシ）−４−メトキシシンナミド（１８ｃ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１７ｃ（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の反応物反応物を、クロロギ酸エチル（１０９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）で処理して、白色固体として１８ｃ（１６６ｍｇ、６４％）を得た：融点：８２〜８８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．６２（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．８６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６４．２，１６２．１，１５８．８，１５３．８，１５３．１，１３４．０，１２９．９，１１７．２，１１６．７，１１５．８，１１５．１，１０６．５，９９．６，６８．３，６８．０，５５．９，５５．８，２６．１，２５．８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＿Ｈ］＿Ｃ２１Ｈ２４ＮＯ６についての計算値：３８６．１６０４、実測値：３８６．１６０９。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（２−（４−メトキシフェノキシオキシ）ペンチルオキシ）−４−メトキシシンナミド（１８ｄ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１７ｄ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）との反応により、無色液体として１８ｄ（１１８ｍｇ、５７％）を得た：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］アセトン）：ｄ＝７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６９ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６２．４，１５９．１，１５３．９，１５３．３，１３５．１，１２９．８，１１６．８，１１５．４，１１４．５，１０５．７，９９．０，６８．２，６８．１，５４．９，２８．９，２８．７，２２．６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＿Ｈ］＿Ｃ２２Ｈ２６ＮＯ６についての計算値：４００．１７６０、実測値：４００．１７６６。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−フェニルシンナミド（２２ａ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２１ａ（８００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（５１２ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８８ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として２２ａ（３５５ｍｇ、４２％）を得た：融点：１００〜１０２℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］アセトン）：ｄ＝８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］アセトン）：ｄ＝１６４．７，１６１．３，１４５．１，１４１．１，１３８．６，１３０．５，１２９．１，１２８．８，１２８．４，１２８．１，１２６．４，１１７．３，１１５．９，１１４．９，１１４．７，５５．８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ１６Ｈ１５ＮＮａＯ３についての計算値：２９２．０９５０、実測値：２９２．０９４４。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−ブロモフェニル）シンナミド（２２ｂ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２１ｂ（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（２４５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として２２ｂ（２０４ｍｇ、３９％）を得た：融点：１４１〜１４４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．４，１６０．３，１４２．６，１３９．４，１３６．４，１３２．１，１３１．８，１２８．３，１２５．６，１２１．７，１１８．６，１１５．４，１１５．１，５５．９ｐｐｍ．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＮａＯ３についての計算値：３７０．００５５、実測値：３７０．００４９。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（ナフタレン−１−イル）シンナミド（２２ｃ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２１ｃ（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（５３３ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．９２ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として２２ｃ（６１９ｍｇ、５９％）を得た：融点：１２５〜１２７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝８．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．３，１６０．３，１４２．４，１３７．９，１３６．２，１３３．６，１３２．０，１２８．８，１２８．６，１２７．７，１２７．５，１２７．０，１２６．９，１２６．６，１２５．９，１１８．０，１１６．３，１１５．１，５５．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２０Ｈ１７ＮＮａＯ３についての計算値：３４２．１１０６、実測値：３４２．１１０１。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（ビフェニル−４−イル）シンナミド（２２ｄ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２１ｄ（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（３９３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６８ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として２２ｄ（３２６ｍｇ、３９％）を得た：融点：７６〜７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．５，１６０．４，１４３．５，１４０．０，１３９．９，１３９．３，１３６．９，１３０．６，１２９．５，１２８．３，１２８．１，１２７．２，１２７．１，１２５．６，１１８．３，１１５．４，１１４．９，５５．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２２Ｈ１９ＮＮａＯ３についての計算値：３６８．１２６３、実測値：３６８．１２５７。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−フェノキシフェニル）シンナミド（２２ｅ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２１ｅ（８００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（３７４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として２２ｅ（４１７ｍｇ、５０％）を得た：融点：７５〜７８℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．５，１６０．３，１５７．１，１５６．５，１４３．３，１３６．９，１３５．０，１３１．６，１３０．７，１２８．３，１２５．７，１２４．５，１１９．８，１１８．３，１１８．２，１１５．５，１１４．７，５５．８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２２Ｈ１９ＮＮａＯ４についての計算値：３８４．１２１２、実測値：３８４．１２０６。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−ベンゾイルフェニル）シンナミド（２２ｆ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２１ｆ（９００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（４０６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７１ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として２２ｆ（４８７ｍｇ、５２％）を得た：融点：７１〜７３℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１９５．８，１６３．４，１６０．４，１４４．５，１４２．８，１３７．５，１３６．５，１３６．４，１３３．２，１３０．３，１３０．２，１３０．１，１２９．１，１２８．５，１２５．６，１１８．８，１１５．４，５５．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２３Ｈ１９ＮＮａＯ４についての計算値：３９６．１２１２、実測値：３９６．１２０６。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（ジベンゾフラン−４−イル）シンナミド（２２ｇ）。８ａについて記載される手順に従って、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２１ｇ（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（４７０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）との反応により、白色固体として２２ｇ（５３２ｍｇ、５１％）を得た：融点：１５８〜１６１℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝８．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．３，１６０．４，１５６．０，１５３．４，１３８．５，１３６．２，１２９．２，１２８．３，１２７．９，１２６．５，１２４．５，１２４．３，１２４．０，１２３．７，１２１．８，１２１．４，１１８．３，１１６．３，１１５．４，１１２．３，５５．９ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２２Ｈ１７ＮＮａＯ４についての計算値：３８２．１０５５、実測値：３８２．１０５０。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−プロポキシ−２−フェニルシンナミド（２７ａ）。氷槽中の５０％ ＮＨ２ＯＨ（水性）（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ：１ｍＬ）中の２６ａ（１７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、得られた溶液を室温まで加温し、さらに３時間撹拌した。反応物を蒸留水（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ６〜７になるまで１ｎＨＣｌ（水性）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３：９７）によって精製して、白色固体として２７ａ（９０ｍｇ、５１％）を得た：融点：１４７〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．５，１５９．８，１４０．０，１４０．２，１３６．９，１３０．０，１２８．８，１２８．２，１２８．１，１２５．４，１１８．０，１１６．０，１１５．１，６９．７，２２．５，１０．８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａＯ３についての計算値：３２０．１２６３、実測値：３２０．１２５７。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ブトキシ−２−フェニルシンナミド（２７ｂ）。氷槽中の５０％ ＮＨ２ＯＨ（水性）（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ：１ｍＬ）中の２６ｂ（１６２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２７ａについて記載される手順に従って、白色固体として２７ｂ（８８ｍｇ、５７％）を得た：融点：１４０〜１４４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９１ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．５，１５９．８，１４４．０，１４０．２，１３６．９，１３０．０，１２８．８，１２８．１，１２５．４，１１８．０，１１５．９，１１５．２，６７．９，３１．２，１９．２，１４．２ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ１９Ｈ２１ＮＮａＯ３についての計算値：３３４．１４１９、実測値：３３４．１４１４。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ペントキシ−２−フェニルシンナミド（２７ｃ）。氷槽中の５０％ ＮＨ２ＯＨ（水性）（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ：１ｍＬ）中の２６ｃ（１６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２７ａについて記載される手順に従って、白色固体として２７ｃ（８６ｍｇ、５３％）を得た：融点：１２１〜１２４℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１０．６１（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，４Ｈ），０．８８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．５，１５９．８，１５８．４，１４４．０，１４０．２，１３６．９，１３０．０，１２８．８，１２８．１，１２８．０，１２５．４，１１８．０，１１５．９，１１５．２，６８．２，２８．８，２８．１，２２．３，１４．４ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２０Ｈ２３ＮＮａＯ３についての計算値：３４８．１５７６、実測値：３４８．１５７０。
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルシンナミド（２７ｄ）。氷槽中の５０％ ＮＨ２ＯＨ（水性）（４ｍＬ）中のＮａＯＨ（１９１ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ：２ｍＬ）中の３２（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２７ａについて記載される手順に従って、白色固体として２７ｄ（１３３ｍｇ、４４％）を得た：融点：１３５〜１３７℃；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５８ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，［Ｄ６］ＤＭＳＯ）：ｄ＝１６３．１，１４２．９，１４１．４，１４０．２，１３９．６，１３６．８，１３２．２，１３０．２，１２９．５，１２９．４，１２８．９，１２８．４，１２８．１，１２７．４，１２７．３，１２６．７，１２０．５ｐｐｍ；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋Ｃ２１Ｈ１７ＮＮａＯ２についての計算値：３３８．１１５７、実測値：３３８．１１５１。
実施例３．初期生物学的評価
パラ−ベンジルＮ−ヒドロキシシンナミド８ａ〜ｆ及びオルト−ベンジルＮ−ヒドロキシシンナミド１３ａ〜ｅを、参照化合物としてＳＡＨＡを用いて、１μｍの濃度のＨＤＡＣ８に対する阻害活性についてスクリーングした。オルト置換系１３ａ〜ｅは、パラ置換８ａ〜ｆよりも高い有効性を示した。化合物１３ａ、１３ｃ、及び１３ｄは、ＨＤＡＣ８及び主にＨＤＡＣ１〜３を含んだＨｅＬａ核抽出物に対するＩＣ５０値についてさらに評価して、アイソフォーム選択性を分析した（表４）。
Figure 2016530273
これらの化合物は、他のクラスＩアイソフォーム（ＩＣ５０＞１００００ｎｍ）を上回って、ＨＤＡＣ８（ＩＣ５０＝２０６〜６１３ｎｍ）を優先すると思われ、これは、オルト配向ベンジル基が、ＨＤＡＣ８の二次疎水性の表面ポケットで発揮し得ることを示唆した。
次に、様々なリンカー鎖をオルト−アリール基に加えて、Ｎ−ヒドロキシシンナミド１８ａ〜ｄを合成し、短リンカー鎖を有するオルト−フェニルＮ−ヒドロキシシンナミド２２ａを合成した（表５、表６）。
Figure 2016530273
化合物１８ａ〜ｄ（ＩＣ５０＝１１２〜１９１ｎｍ）の酵素阻害活性はすべて、元のベンジル置換系と比較して増加したが、柔軟なリンカーを持たない化合物２２ａは、最高のＨＤＡＣ８阻害活性（ＩＣ５０＝７２ｎｍ）を示し、これは、ＰＣＩ３４０５１（ＩＣ５０＝５６ｎｍ）と同等であった。
化合物２２ａ及びＰＣＩ３４０５１でＨＤＡＣ８結晶構造に対する分子ドッキングをさらに行い、このことは、化合物２２ａのオルト−フェニル部分へのさらなる疎水性の組み込みが、潜在的に、ＨＤＡＣ８の活性部位にさらに接触し得ることを示した。分子モデリングの結果を試験するために、化合物２２ｂ〜ｇ及び２７ａ〜ｄを合成し、酵素阻害活性について、得られた化合物を試験した。化合物２２ｂ、２２ｄ、２２ｆ、及び２２ｇは、ＨＤＡＣ８に対してＰＣＩ３４０５１よりも優れた阻害活性を示し、特に、２２ｂ及び２２ｄは、それぞれ、約１０倍及び２倍以上効力が強かった。化合物２２ｂは２２ａよりも１３倍以上効力が強く、これは、パラ−ブロモ基の導入が結合親和性における著しい増加をもたらすことを示唆した。化合物２２ｄ及び２２ｆ〜ｇは、２２ａよりも２〜３倍以上効力が強く、これは、さらなる同一平面上のフェニル基の導入が活性において増加をもたらすことを示した。化合物２２ｅは、２２ａよりも３倍効力が低く、活性の劇的な喪失は、恐らく、エーテル部分に導入されたねじれたフェニル構造によるものであることを示唆した。パラ−アルキル置換フェニルＮ−ヒドロキシシンナミド２７ａ〜ｄは、２２ａよりも約２〜４倍効力が低く、これは、パラ−酸素位置に結合する炭素鎖長の増加が結合親和性を弱めることを示唆した。
Figure 2016530273
参照化合物としてＳＡＨＡ及びＰＣＩ３４０５１を用いた、Ａ５４９細胞、Ｈ１２９９細胞、ＣＬ１−１細胞、及びＣＬ１−５細胞を含む、ヒト肺癌細胞株における抗増殖活性について効力が強いＨＤＡＣ８阻害剤２２ｂ、２２ｄ、２２ｆ、及び２２ｇを評価した（表７）。
Figure 2016530273
化合物２２ｂは、すべて４つの癌細胞株において低い細胞毒性を示した。さらに、化合物２２ｄ及び２２ｇは、３つの癌細胞株において、ＰＣＩ３４０５１よりも高い細胞毒性を示した。化合物２２ｄが、ヒト肺癌Ａ５４９及びＨ１２９９細胞において、中程度の抗増殖促進効果を示したが、正常なＩＭＲ−９０細胞において著しい細胞毒性がないＣＬ１−５細胞中のＳＡＨＡのものと同様の活性を示した。ＣＬ１−５におけるＨＤＡＣ８レベルは、Ｈ１２９９及びＡ５４９におけるものよりも高い。これらの化合物がＨＤＡＣ８選択的であるかどうかを実証するために、クラスＩ（ＨＤＡＣ１、２、３）［２８］、クラスＩＩ（ＨＤＡＣ４、６、１０）［２９］、及びクラスＩＶ（ＨＤＡＣ１１）［３０］酵素を含む、精製したＨＤＡＣのパネルに対する化合物２２ｂ及び２２ｄの阻害活性を試験した。表８は、これらの化合物がほとんどの他のＨＤＡＣに対して不活性であり、ＨＤＡＣ１及び３に対して限定した活性を有したことを示す。
Figure 2016530273
実施例４．ＨＤＡＣ８の阻害は、ｐ５３を再活性化させ、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣに関連する急性骨髄性白血病における白血病幹細胞活性を無効にする
導入。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、複数の協調突然変異または交互変化が造血前駆体における分化、増殖、及び生存プログラムを攪乱することの結果として無秩序となった造血から生じる。ＡＭＬにおける再発性染色体異常には、固有の病因論及び予後に寄与する転写因子融合タンパク質が関与する［１］。コア結合因子（ＣＢＦ）の転写複合体は、造血発生の調節因子であり、白血病関連染色体転座または逆位の高頻度標的である［２］。機能的なＣＢＦの複合体は、ＤＮＡ結合αサブユニット（ＲＵＮＸ１、ＲＵＮＸ２、ＲＵＮＸ３）及び非ＤＮＡ結合βサブユニット（ＣＢＦβ）から成り、ＤＮＡ結合親和性を増加させ、トランス活性化活性にとって不可欠であり得る［３〜５］。第１６染色体逆位、逆位（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）は、約５〜１２％のＡＭＬ患者に認められ、ＦＡＢ Ｍ４Ｅｏ ＡＭＬサブタイプと関連している［６〜１１］。この逆位は、平滑筋ミオシン重鎖（ＳＭＭＨＣ）タンパク質をコードするＭＹＨ１１遺伝子とのＣＢＦＢの融合をもたらす［１２］。ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１融合遺伝子は、融合タンパク質ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣをコードし、ＣＢＦβのＲＵＮＸ１結合インターフェース及びＳＭＭＨＣのコイルドコイルロッド領域を保有する。Ｃｂｆｂ−ＭＹＨ１１におけるノックイン対立遺伝子は、マウスにおいて予め生成され、得られたＣｂｆｂ−ＭＹＨ１１ヘテロ接合体は、最終的造血において重度の欠陥を示し、Ｅ１２．５の致死的な出血を示した［１３］。これらの表現型は、Ｒｕｎｘ１−またはＣｂｆｂ−ヌルマウスの表現型と同一であり［１４，１５］、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣがＣＢＦ機能の主要な阻害剤であることを示唆している。条件付きＣｂｆｂ−ＭＹＨ１１ノックインマウスモデルを用いて、成人造血幹細胞（ＨＳＣ）中のＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ発現は、多造血系の分化障害をもたらし、ＡＭＬ形質転換に必要とされる協調的変化を獲得するリスクがある前白血病幹及び幹細胞集団を生成することを示した［１６］。
ＲＵＮＸ１の主要な阻害は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣの主な機能であると考えられる。ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣは、逆位の分断点付近のＳＭＭＨＣ内にさらなるＲＵＮＸ１結合部位を含むことが示され、そのため、ＣＢＦβよりもはるかに高い親和性でＲＵＮＸ１と結合する［１７］。したがって、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣは、高親和性結合及び細胞質隔離を通してＲＵＮＸ１機能をトランス優位的に阻害することが提案されている［１８，１９］。それと同時に、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣは、ｍＳｉｎ３Ａコリプレッサー及びヒストン脱アセチル化酵素８（ＨＤＡＣ８）と相互作用することが示され、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣがＲＵＮＸ１を構成的転写レプレッサーに変換する代替モデルを支持する［２０，２１］。Ｒｕｎｘ２発現の上昇したレベルがＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ媒介性の白血病性形質転換を増強するが、１つのＲｕｎｘ２対立遺伝子の欠失が白血病誘発を低減させ、遅延させることを示した［２２］。この遺伝学的証拠は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣの白血病誘発性機能が、実際には、ＲＵＮＸ阻害よりもむしろ、機能的なＲＵＮＸタンパク質に依存していることを示唆している。研究は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣの高親和性ＲＵＮＸ１結合ドメインが白血病誘発には不必要であることを示した［２３］。さらに、ＲＵＮＸ１活性は、逆位（１６）ＡＭＬ細胞の成長及び維持に必要である［２４，２５］。
腫瘍抑制遺伝子ｐ５３は、細胞周期の進行、ＤＮＡ修復、及びアポトーシスを含む細胞性応答を中央にまとめるゲノムの守護者である。ｐ５３機能を不活性化する遺伝子突然変異は、ヒト癌のすべての症例のほぼ半分に生じるが、これらのＴＰ５３突然変異は、デノボＡＭＬにおいて比較的まれである（約１０％）。ＡＭＬにおけるＴＰ５３突然変異は、複雑核型、薬物耐性、及び予後結果と相関している［２６〜２８］。ｐ５３の欠失は、異常な自己再生を可能にすることによって、マウスにおけるＡＭＬ発症を促進することが示されている［２９］。リン酸化反応、アセチル化、ユビキチン化、メチル化、スモイル化、及びＮＥＤＤ化を含む広範な翻訳後修飾は、ｐ５３の特定の機能をまとめ、調節するように作用する［３０］。低いＴＰ５３突然変異率を考慮すると、タンパク質の安定性または修飾に影響を及ぼす代替の機序は、ＡＭＬ発症時、ｐ５３機能を妨げることに関与すると見込まれる。
ＨＤＡＣは、ヒストン及び転写因子を含む、様々なタンパク質におけるリシン残基のε−アミノ基からのアセチル部分の除去を触媒する酵素ファミリーであり、そのため、クロマチン再構築及び遺伝子発現の調節に重要な役割を果たす。ＨＤＡＣ８は、クラスＩのＨＤＡＣであり、第Ｘ染色体ｑ１３に位置し［３１〜３３］、平滑筋収縮［３４］、テロメアの保護［３５］、頭蓋骨形態形成［３６］、及びコヒーシンの動力の調節［３７］を含む、様々な生物学的機能に重要であると思われる。ＨＤＡＣ８は、骨髄及びリンパ性白血病細胞株において高度に発現し［３３］、神経芽細胞腫、神経膠腫［３８］、及び小児急性リンパ芽球性白血病［３９］を含む、複数の腫瘍型において過剰発現する可能性が高い。ＨＤＡＣ８がＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣと相互作用することが示されているが［２１］、ＡＭＬ発症及び維持におけるその役割は依然として不明確である。
いかなる特定の理論により拘束されることなく、ｐ５３活性が白血病誘発性ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ融合タンパク質に妨げられると仮定した。ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣがＨＤＡＣ８による翻訳後修飾が関与するこれまで知られていない機序を通してｐ５３を損なうことを実証する。我々の結果により、逆位（１６）によって駆動される白血病機序への新しい分子の見解を提供し、ＨＤＡＣ８阻害によりｐ５３を再活性化する治療機会を強調する。
実験方法
マウス。使用されたすべてのＣｂｆｂ５６Ｍ／＋［１６］及びＭｘ１−Ｃｒｅ［５８］マウスを、Ｃ５７ＢＬ／６に対して８世代を超える継代戻し交配した。Ｃ５７ＢＬ／６背景におけるＡｉ１４ ＣｒｅレポーターｔｄＴｏｍａｔｏマウスを、Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから得た。ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ発現を誘発するために、４〜６週齢のＭｘ１−Ｃｒｅ／Ｃｂｆｂ５６Ｍ／＋マウスに、７回分の用量において２日毎に、２５０μｇのポリイノシン−ポリシチジン酸（ｐＩｐＣ）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を注射した。Ｃｒｅを有しない同様に処置したＣｂｆｂ５６Ｍ／＋同腹子を対照として使用した。前白血病細胞を、ｐＩｐＣ処理の最後の投与から２週間後、マウスから単離した。白血病発症について、誘発したマウスを最長６カ月間観察し、瀕死の状態で分析した。亜致死的に照射した（６．５Ｇｙ）６〜８週齢のコンジェニックＣ５７ＢＬ／６マウス（ＣＤ４５．１＋／ＣＤ４５．２＋）に、尾静脈を介してＡＭＬ細胞（２×１０６細胞／マウス）の移植を行った。すべてのマウスは、Ｈｏｐｅ市のＡＡＡＬＡＣの認証を受けた動物施設で維持され、マウスを含むすべての実験手順は、連邦州政府のガイドライン及びＨｏｐｅ市のＢｅｃｋｍａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅで構築された施設内ガイドライン、ならびに施設内動物ケア利用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）によって承認されたプロトコルに従って行われた。
ヒト試料。臍帯血（ＣＢ）試料が、Ｓｔｅｍｃｙｔｅ（Ａｒｃａｄｉａ，ＣＡ）により供給された。動員された末梢血幹細胞（ＰＢＳＣ）を、健常なドナーから得た（Ｃｉｔｙ ｏｆ Ｈｏｐｅ）。逆位（１６）＋ＡＭＬ試料を、Ｈｏｐｅ市でこれまで治療を受けなかった患者から得た。本明細書に開示される研究についてのヒト試料の特徴評価に従う表６Ｘを参照のこと。電磁ビーズ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）を用いて、ＣＤ３４＋細胞単離を行った。ＣｌｉｎｉＭＡＣＳ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて、ＣＤ３４＋細胞選択のために、白血球分離試料を処理した。すべての対象は、インフォームドコンセント用紙に署名した。試料の取得は、保健社会福祉省に申請され、それによって承認された保証に従って、Ｈｏｐｅ市の治験審査委員会によって承認された。
Figure 2016530273
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細胞の形質導入及びフローサイトメトリー。骨髄細胞を、前述のように単離した［５９］。細胞培養は、当該技術分野で周知の条件を使用した。骨髄細胞または３２Ｄ細胞を、５μｇ／ｍＬのポリブレン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）の存在下でスピノキュレーション（ｓｐｉｎｏｃｕｌａｔｉｏｎ）によってＭＳＣＶ−ｉｒｅｓ−ＧＦＰ（ＭＩＧ）系レトロウイルスまたはレンチウイルス（ｐＬＫＯ．１またはＨＩＶ−７）で形質導入された［４０］。ヒトＣＤ３４＋細胞を、２サイクルのスピノキュレーションによって、ｐＬＫＯ．１レンチウイルスで形質導入した。４つのレーザー、１５−検出器ＦＡＣＳＡｒｉａ−ＩＩＩまたは６つのレーザー、１８−検出器ＦＡＣＳＡｒｉａ ＩＩ ＳＯＲＰ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）において、細胞選別を行った。当該技術分野で周知であるように、細胞増殖及びアポトーシスアッセイを行った。
免疫沈降（ＩＰ）及びウェスタンブロット。細胞を、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）及びＭＧ１３２を含有するＲＩＰＡ緩衝液中に溶解した。ＩＰに使用された抗体は、製造業者のプロトコルに従って、抗体架橋キット（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて、タンパク質Ａ／Ｇビーズに複合した。ウェスタンブロットについては、タンパク質を、１０％ ＳＤＳ−ＰＡＧＥ中に溶解した。使用した抗体は、抗ＦＬＡＧ（Ｓｉｇｍａ）、抗ＨＤＡＣ８、抗ＣＢＦβ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）、抗ｐ５３（ＤＯ−１）、抗Ａｃ−ｐ５３（Ｋ３７９）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、抗ｐ５３（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、及び抗β−アクチン（Ｓｉｇｍａ）を誘導した。西洋ワサビペルオキシダーゼと複合させた抗ウサギまたは抗マウス二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ ＰＡ）を使用し、続いて、ＳｕｐｅｒＦｅｍｔｏキット（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用して検出した。
ＤＵＯＬＩＮＫ（登録商標）インサイチュ近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）。ＤＵＯＬＩＮＫ（登録商標）キット（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用して、製造業者に推奨された手順に従って、インサイチュ近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）を行った。使用された抗体は、マウス抗ＣＢＦβ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）、ウサギ抗Ａｃ−ｐ５３（Ｋ３７９）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、及びウサギ抗ｐ５３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を含んだ。ＤＡＰＩ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ）を含有する抗退色培地を用いてスライドガラスを取り付け、Ｚｅｉｓｓ倒立ＬＳＭ ５１０ ２光子共焦点顕微鏡を用いて画像化した。
統計。正規分布についてのスチューデントｔ検定または分散分析（ＡＮＯＶＡ）により、統計的分析を行った。正規分布が満たされなかった場合には、マン・ホイットニーのＵ検定を行った。０．０５未満のｐ値を、統計的に有意であると見なした（＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；＊＊＊ｐ＜０．００１）。
結果及び考察
ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ発現は、ｐ５３の活性化及びアセチル化を損なう。いかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、我々は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣがゲノム完全性を保護するように作用する分子及び細胞過程に影響を及ぼすことによりその白血病誘発性機能を発揮すると仮定した。ｐ５３が主たるゲノムの守護者を示すので、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ融合タンパク質がｐ５３の機能を損なうかどうかを試験した。ＭＳＣＶ−ｉｒｅｓ−ＧＦＰ（ＭＩＧ）レトロウイルス導入によってＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ（ＣＭ）またはＣＢＦβ（すべてＦＬＡＧタグ化）を発現し、ＧＦＰ＋形質導入細胞を分類する、骨髄性前駆３２Ｄ細胞株（ｐ５３野生型）を生成した。γ放射（ＩＲ）（３Ｇｙ、２４時間）後の３２Ｄ細胞中のｐ２１ Ｃｄｋｎ１ａ、Ｍｄｍ２、Ｂｉｄ、Ｂａｘ、及びＧａｄｄ４５ｂを含む、ｐ５３標的遺伝子の誘導を分析するために、定量的ＲＴ−ＰＣＲ分析を行った。ＣＢＦβを発現する対照細胞と比較して、ＣＭを発現する細胞は、ｐ５３標的の誘導を部分的または完全に阻害した（図１Ａ）。
ｐ５３タンパク質のアセチル化は、タンパク質安定化及びその転写活性のために重要である。ｐ５３のアセチル化（Ａｃ）型（Ｋ３７９）に対する抗体によるウェスタンブロット分析を用いて、ＩＲ（３Ｇｙ）によって誘発されたＤＮＡ損傷に応答して、ｐ５３のアセチル化におけるＣＭの影響を試験した。Ａｃ−ｐ５３のレベルは、分析したすべての時点（２、４、６、１２時間）でＣＢＦβを発現する対照細胞と比較して、ＣＭを発現する細胞において著しく減少した（図１Ｂ）。ｐＩｐＣ［１６］によりＣＭを発現するように効果的に誘導させることができる条件付きノックインマウスモデルＣｂｆｂ５６Ｍ／＋／Ｍｘ１−Ｃｒｅを構築した。ｐＩｐＣ誘導から２週間後、前白血病Ｃｂｆｂ５６Ｍ／＋／Ｍｘ１−Ｃｒｅまたは対照Ｃｂｆｂ５６Ｍ／＋マウスから単離される一次骨髄（ＢＭ）前駆細胞における全ｐ５３及びＡｃ−ｐ５３レベルを試験した。同様に、Ａｃ−ｐ５３レベルの誘導は、大部分は、内因性レベルのＣＭを発現する前白血病前駆細胞において減少することを見出す（図１Ｃ）。経時的分析は、ｐ５３の初期アセチル化が生じ得る（ＩＲから２時間後）が、ｐ５３がＣＭ発現前駆体において急速に脱アセチル化されることを示した（図１Ｃ）。ＣＭ発現によって直接生じない可能性のある二次前白血病効果を除外するために、ＢＭ前駆体のＭＩＧレトロウイルス導入を通して、Ｃｂｆｂ５６Ｍ／＋マウスからＣｒｅを導入した。形質導入細胞を、４８時間後分類し、ＩＲ（３Ｇｙ）によって誘発されたｐ５３のアセチル化について試験した。ＣＭ発現は、ＭＩＧ−Ｃｒｅ−形質導入前駆細胞において効果的に誘発され、Ａｃ−ｐ５３レベルの顕著な減少を容易にもたらし（図１Ｄ）、これが、ＣＭの最初の影響である可能性があると示唆された。したがって、ノックダウンＣＭ細胞がＣＭ発現におけるｐ５３のアセチル化を回復し得るかどうかを試験した。ＣＢＦｂ−ＭＹＨ１１配列に対して２つの独立したｓｈＲＮＡ（Ａ３、Ｄ４）を特異的に発現する、レンチウイルスベクター（ＨＩＶ−７）で３２Ｄ−ＣＭ細胞［４０］を形質導入し、６時間のＩＲ（３Ｇｙ）によって誘発されたＡｃ−ｐ５３を分析した。ノックダウンＣＭにより、対照細胞と同様のレベルまでＡｃ−ｐ５３の回復をもたらした（図１Ｅ）。誘発されたＣｂｆｂ５６Ｍ／＋／Ｍｘ１−Ｃｒｅマウスから単離された初代白血病細胞において、ノックダウンＣＭ（図１Ｆ）時のｐ５３標的遺伝子発現の変化をさらに評価した。ＣＭノックダウンは、さらなる刺激を有しなくても、ｐ５３標的発現の著しい誘導をもたらすことを発見した（図１Ｇ）。まとめると、これらの研究は、ＣＭ融合タンパク質発現がｐ５３の活性化及びアセチル化を損なうことを示す。
ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣは、ｐ５３及びＨＤＡＣ８による異常なタンパク質複合体を形成する。ＣＭ融合タンパク質がｐ５３の活性をいかに損なうかを決定するために、ＣＭ融合タンパク質がｐ５３タンパク質と相互作用するかどうかを試験した。抗ｐ５３抗体を用いた共免疫沈降（ｃｏ−ＩＰ）を行い、続いて、３２Ｄ−ＣＭ細胞における抗ＣＢＦβ抗体を用いて、３２Ｄ−ＣＢＦβ細胞と比較したウェスタンブロット分析を行った。これらの結果は、抗ｐ５３がＣＭ融合タンパク質をプルダウンすることができるが、ＣＢＦβをプルダウンすることはできないことを示した（図２Ａ）。抗Ｆｌａｇまたは抗ＣＢＦβを用いたＣｏ−ＩＰ、続いて、抗ｐ５３を用いたウェスタンブロットは、同様の結果を示した（図２Ｂ、データ示さず）。ＣＭが、内因性レベルのＣＭを発現する初代造血細胞において、ｐ５３と相互作用するかどうかを評価するために、ｐＩｐＣによって誘発されたＣｂｆｂ５６Ｍ／＋／Ｍｘ１−ＣｒｅまたはＣｂｆｂ５６Ｍ／＋対照マウスから単離された前白血病または白血病細胞を用いて、同様のｃｏ−ＩＰ及びウェスタンブロット分析を行った。３２Ｄ細胞からの結果と一致して、ｐ５３が、ＩＲの有無にかかわらず、前白血病、ならびに白血病前駆細胞においてＣＭとのタンパク質複合体を形成することを見出した（図２Ｃ）。この複合体の細胞局在を評価するために、ｃｏ−ＩＰについては抗Ｆｌａｇを用い、続いて、ウェスタンブロットについては抗ｐ５３抗体を用いて、核及び細胞質画分を単離した。ＣＭ融合タンパク質は、核及び細胞質の両方に存在するが、ｐ５３との複合体は、核内にのみ検出される（図２Ｄ）。代替的なアプローチとして、Ｄｕｏｌｉｎｋによるインサイチュ近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）を行い、ＣＭ融合タンパク質とｐ５３との間の分子間相互作用を検出した。ＣＭ発現細胞において点状の赤色蛍光スポットを観察したが、ＣＢＦβ発現細胞には観察されず（図２Ｅ）、ＣＭとｐ５３との間の異常なタンパク質−タンパク質相互作用を再度示した。対照的に、Ａｃ−ｐ５３（Ｋ３７９）に特異的な抗体を用いた同様のＤｕｏｌｉｎｋによるインサイチュＰＬＡは、ほとんど相互作用しない病巣を示し（図９）、このことは、ＣＭがほとんど脱アセチル化したｐ５３タンパク質と相互作用することを示唆した。この異常な相互作用が、一次ヒトＡＭＬ細胞においても生じるかどうかを試験するために、非逆位（１６）ＡＭＬと比較して、逆位（１６）＋ＡＭＬに罹患している患者から単離したＣＤ３４＋細胞において、抗ｐ５３抗体を用いたｃｏ−ＩＰを行い、続いて、抗ＣＢＦβ抗体を用いたウェスタンブロット分析を行った。ＣＭとｐ５３との相互作用は、一次逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞において特異的に検出される（図２Ｆ）。
ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣが、Ｃ末端ＳＭＭＨＣ領域［２１］を通して、ＨＤＡＣ８と相互作用することが報告されている。したがって、順次ＩＰ、続いて、ウェスタンブロット分析によって共免疫沈降タンパク質を検出することにより、ＣＭが、ＨＤＡＣ８及びｐ５３で多量体複合体を形成するかどうかを評価した。抗ＨＤＡＣ８または抗ｐ５３抗体を用いて一次ＩＰを行い、抗ＣＢＦβを用いて二次ＩＰを行い、続いて、抗ｐ５３（図３Ａ）または抗ＨＤＡＣ８（図３Ｂ）をそれぞれ用いて、ウェスタンブロットによって行った。ＣＭ発現細胞中にＣＭ、ｐ５３、及びＨＤＡＣ８を含有する多量体タンパク質複合体を検出した。ＣＭ融合タンパク質とｐ５３の相互作用が、ＨＤＡＣ８結合に依存するかどうかをさらに調べるために、Ｃ末端領域で９５アミノ酸を欠いているＣＭの欠失突然変異体（ΔＣ９５）を生成した。ＣＭ−ΔＣ９５欠損は、ＨＤＡＣ８（図１０）と結合しないが、ｃｏ−ＩＰ及びＤｕｏｌｉｎｋ ＰＬＡ（図３Ｃ、Ｄ）によって検出されるように、ｐ５３と結合することができた。高親和性ＲＵＮＸ結合部位［１８］を含有する領域を欠いているＣＭ欠失突然変異体も試験した。ｄ１３４（残基１３４〜２３６を欠失）及びｄ１７９（残基１７９〜２２１を欠失）の欠失突然変異体はともに、ｐ５３と結合することができなかった（図３Ｃ、Ｄ）。ＣＭとｐ５３の相互作用は、ＨＤＡＣ８結合から独立し得る。３２Ｄ−ＣＭ細胞においてＨｄａｃ８をノックダウンし、ｃｏ−ＩＰ及びＤｕｏｌｉｎｋ ＰＬＡアッセイを行うことによって、このことをさらに確認した。３２Ｄ−ＣＭ細胞においてＨｄａｃ８を特異的にノックダウンする、Ｈｄａｃ８に対して２つの独立した小ヘアピン（ｓｈ）−ＲＮＡ配列のレンチウイルス（ｐＬＫＯ．１）媒介性発現を使用した（図３Ｅ、左）。ＣＭ及びｐ５３の結合は、Ｈｄａｃ８ノックダウン細胞において影響を受けず（図３Ｅ右、Ｆ）、これにより、ＣＭとｐ５３との間のタンパク質−タンパク質相互作用が、ＨＤＡＣ８から独立していることを確認する。
ＨＤＡＣ８は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣと関連するｐ５３の脱アセチル化を媒介する。ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、及びＨＤＡＣ３を含むクラス１のＨＤＡＣは、ｐ５３の脱アセチル化によってｐ５３活性を阻害し得ると報告されている［４１〜４３］。ｐ５３のアセチル化が低減され、ＣＭがＨＤＡＣ８及びｐ５３によりタンパク質複合体を形成するという観察に基づいて、いかなる特定の理論により拘束されることなく、ＨＤＡＣ８が、ＣＭを発現する細胞において、ｐ５３の異常な脱アセチル化を媒介すると仮定した。このことを試験するために、３２Ｄ−ＣＭ細胞においてＨｄａｃ８を特異的にノックダウンする、Ｈｄａｃ８に対して２つの独立した小ヘアピン（ｓｈ）−ＲＮＡ配列のレンチウイルス（ｐＬＫＯ．１）媒介性発現を使用した。細胞をＩＲ（３Ｇｙ）に曝露して、６時間後のｐ５３のアセチル化のレベルを分析した。ＨＤＡＣ８のサイレンシングは、Ａｃ−ｐ５３レベルの強固な増加をもたらしたが、総ｐ５３レベルは、影響を受けなかった（図４Ａ）。この効果がＨＤＡＣ８の脱アセチル化酵素活性に依存しているかどうかを試験するために、その触媒活性に対して向かうＰＣＩ−３４０５１［４４］または化合物２２ｄ［４５］を含むＨＤＡＣ８アイソフォームに選択的な阻害剤（ＨＤＡＣ８ｉ）を使用した。ＨＤＡＣ８ｉによる処理は両方とも、ＣＭを発現する細胞において、Ａｃ−ｐ５３を著しく増加させた（図４Ｂ）。ｐ５３タンパク質レベルもまた、ＨＤＡＣ８ｉ処理時に増加したため、ｐ５３タンパク質を安定させるためにＭｄｍ２阻害剤Ｎｕｔｌｉｎ−３を含めた。Ｎｕｔｌｉｎ−３と組み合わせたＨＤＡＣ８ｉによる処理（ＰＣＩ−３４０５１または２２ｄ）が、Ｎｕｔｌｉｎ−３のみと比較して、Ａｃ−ｐ５３を増大させ（図４Ｂ）、これにより、Ａｃ−ｐ５３におけるＨＤＡＣ８ｉの効果が単にｐ５３の安定化を反映するものではないことを確認した。ＨＤＡＣ８ｉ（２２ｄ）による処理が、ＣＭとｐ５３の相互作用を妨げないことも確認し、このことは、脱アセチル化酵素活性の関与をさらに支持した。さらに、ＨＤＡＣ８と結合することができなかったＣＭ−ΔＣ９５欠失突然変異体の発現（図９）は、対照（ＦＬＡＧまたはＣＢＦβ）の３２Ｄ細胞と比較して、Ａｃ−ｐ５３誘導への効果がなかった（図４Ｃ）。同様に、ｐ５３と結合することができないＣＭ−ｄ１３４またはｄ１７９欠失の発現（図３Ｃ、Ｄ）は、３Ｇｙ ＩＲに応答してＡｃ−ｐ５３レベルの誘導を変えなかった（図１１）。まとめると、これらの結果は、ＣＭ融合タンパク質がタンパク質複合体においてＨＤＡＣ８及びｐ５３を動員し、それによって、ＨＤＡＣ８によるｐ５３の脱アセチル化を促進することを示す。
次に、増大したｐ５３のアセチル化が、増加したｐ５３の転写活性につながるかどうかを試験した。ｑＲＴ−ＰＣＲアッセイを用いて、ＩＲ（３Ｇｙ）の際にＣＭ−ΔＣ９５、ＣＭ、及びＣＢＦβを発現する細胞において、ｐ５３標的遺伝子の誘導に評価した。評価された標的遺伝子について、ＣＭ−ΔＣ９５細胞において回復された活性化を観察し、完全長ＣＭと比較して著しい増加がほとんどの標的に対して検出することができた（図４Ｄ）。ＨＤＡＣ８ｉによる処理が、Ａｃ−ｐ５３レベルを強固に増加させたため、ＨＤＡＣ８ｉ ＰＣＩ−３４０５１または２２ｄによる処理時に、ｐ５３標的遺伝子の活性化を評価した。増大したｐ５３のアセチル化と一致する、ｐ５３標的（Ｂａｘ、Ｐｕｍａ、ｐ２１、Ｇａｄｄ４５ｂ、及びＬｉｎｃＲＮＡ−ｐ２１）において活性化の可変レベルが観察された（図４Ｅ）。同様に、内因性レベルのＣＭを発現する前白血病（図１２Ａ）または白血病細胞（図１２Ｂ）において、ｐ５３標的のサブセットの活性化を観察した。同時に、これらの結果は、ＣＭと関連したＨＤＡＣ８−ｐ５３のタンパク質複合体がＨＤＡＣ８により媒介されたｐ５３の異常な脱アセチル化をもたらすことを支持する。
ＨＤＡＣ８の薬理学的阻害は、ｐ５３を活性化し、逆位（１６）＋ＡＭＬ幹及び前駆細胞のアポトーシスを選択的に誘導する。ＴＰ５３突然変異の頻度がＡＭＬにおいて比較的低いことを考慮すると、ＨＤＡＣ８による改変された翻訳後修飾は、代替のｐ５３を不活性化する機序を示し、ＡＭＬ幹細胞の薬物耐性に寄与し得る。まず、正常に動員された末梢血幹細胞（ＰＢＳＣ）と比較して、逆位（１６）＋ＡＭＬに罹患している患者から単離されたＣＤ３４＋幹及び前駆細胞におけるＨＤＡＣ８の発現を試験した。ＨＤＡＣ８発現の著しい増加が、正常なＣＤ３４＋細胞（ｎ＝７）と比較して、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞において観察された（ｎ＝７；ｐ＝０．０００３）（図５Ａ）。したがって、逆位（１６）＋のＣＤ３４＋細胞が、増殖及び／または生存においてＨＤＡＣ８に選択的に依存し得ると結論付けた。このことを試験するために、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞及び正常なＣＤ３４＋細胞をＨＤＡＣ８ｉ ２２ｄで４８時間処理した。ＨＤＡＣ８ｉ ２２ｄに対する用量反応（２．５μＭ〜４０μＭ）を、ＡＴＰベース細胞生存アッセイ及びアネキシンＶ染色によって決定した。実際には、ＨＤＡＣ８ｉ（２２ｄ）による処理は、正常なＣＤ３４＋細胞と比較して、逆位（１６）＋のＣＤ３４＋細胞の増殖を著しく低減させた（図５Ｂ、逆位（１６）＋ＡＭＬ ｎ＝９；正常 ｎ＝７）。重要なことには、２２ｄ ＨＤＡＣ８ｉは、正常なＣＤ３４＋細胞（図５Ｃ）または非逆位（１６）ＡＭＬ（図１３Ａ）と比較して、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞のアポトーシスを選択的に誘発した。正常なＣＤ３４＋細胞における軽度の細胞毒性がより高い用量（４０μＭ）の２２ｄで観察されたが、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞は、著しくより感受性であり、より低い用量（２．５μＭ〜１０μＭ）で感受性であった。ＰＢＳＣ及びＣＢからのＣＤ３４＋細胞の分析は、有意な差がないことを示した（データ示さず）。
マウスモデルにおいて得られた結果と同様に、逆位（１６）＋ＡＭＬ患者から単離されたＣＤ３４＋細胞において、ＣＭとｐ５３との間のタンパク質−タンパク質の相互作用を検出した（図２Ｆ）。したがって、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞において、ＨＤＡＣ８の脱アセチル化酵素活性の阻害が増加したｐ５３のアセチル化及び転写活性を同様にもたらすかどうかを試験した。逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞を精製し、ＨＤＡＣ８ｉ（２２ｄ、６時間）による処理時、ウェスタンブロット分析によって、ｐ５３のアセチル化レベルの変化を評価した。実際に、Ａｃ−ｐ５３（Ｋ３８２）の上昇したレベルが、試験したすべての患者において一貫して観察された（図５Ｄ、データ示さず）。２２ｄによる同様の処理は、非逆位（１６）ＡＭＬ（ｐ５３非突然変異）のＣＤ３４＋細胞において、Ａｃ−ｐ５３に影響を及ぼさなかった（図１３Ｂ）。アポトーシスの選択的誘導とともに、これらの結果は、ｐ５３の不活性化の基礎にあるＣＭに特異的な機序を支持する。
増大したアセチル化と一致して、２２ｄによる処理はまた、ｐ５３標的遺伝子、特に、アポトーシス関連遺伝子の発現も著しく誘発した（図５Ｅ、ｎ＝９）。正常なＣＤ３４＋細胞の同様の処理は、ｐ５３標的発現において全く変化しないか、またはほとんど変化しなかった（図５Ｅ、ｎ＝７）。ＨＤＡＣ８ｉにより誘発されたアポトーシスが、ｐ５３により媒介されるかどうかを決定するために、ｐ５３ ｓｈＲＮＡを担持するレンチウイルスベクター（ｐＬＫＯ．１−ＧＦＰ）で逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞を形質導入し、ｐ５３発現を効果的にノックダウンし得ることを確認した（図１４Ａ，１４Ｂ）。形質導入したＧＦＰ＋細胞を選別し、２２ｄ（２．５〜４０μＭ）に曝露した。試料間の変動にもかかわらず、ノックダウンｐ５３発現は、試験したすべてのＡＭＬ試料（ｎ＝３）において、非サイレンシングｓｈＲＮＡ対照と比較して、２２ｄによって誘発されたアポトーシスをもたらし（図５Ｆ及び５Ｇ）、ｐ５３が、逆位（１６）＋ＡＭＬ幹及び前駆細胞において、２２ｄ ＨＤＡＣ８ｉによって誘発されたアポトーシス効果に寄与することを示唆した。
ＨＤＡＣ８の薬理学的阻害は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ＋ ＬＳＣの白血病を引き起こす活性を無効にする。ＡＭＬ ＬＳＣは、移植された宿主において、ＡＭＬ疾患を生着し、再生するそれらの能力によって機能的に特徴付けられる。ＨＤＡＣ８ｉによって誘発されたｐ５３の活性化が、ＬＳＣ生着及び白血病を引き起こす能力を軽減または排除し得ると結論付ける。このことを試験するために、二次移植時、高レベルの生着及び再生可能な疾患を可能にするマウスＣＭによって誘発されたＡＭＬモデルを使用した。ＣＭを発現するＡＭＬ細胞の追跡を促進するために、Ｃｒｅ媒介性の組み換え後、Ｃｒｅ−レポーター株を発現するｔｄＴｏｍａｔｏ蛍光タンパク質によりＣｂｆｂ５６Ｍ／＋／Ｍｘ１−Ｃｒｅマウスを作製した。ＡＭＬは、ｐＩｐＣから３〜６カ月後、Ｃｂｆｂ５６Ｍ／＋／Ｍｘ１−Ｃｒｅ／ｔｄＴｏｍａｔｏ＋マウスにおいて誘発させることができ、ＡＭＬ細胞は、主に、ｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋である（データ示さず）。瀕死の動物のＢＭから新たに単離したＡＭＬ細胞（２×１０６）を、亜致死的に照射したコンジェニックレシピエントに移植術を行う４８時間前に、２２ｄ（１０μＭ）またはビヒクルで処理した（図６Ａ）。ＡＭＬ疾患の進行は、ビヒクルで処理した細胞を移植されたマウスの末梢血におけるｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋細胞の頻度を増加させることによって明らかであるが、これらの細胞は、２２ｄで処理した細胞を受容するマウスにおいてほとんど検出できない（図６Ｂ）。移植から８週間後、ビヒクルで処理した群の動物はすべて、２２ｄで処理した群と比較して、脾腫を示した（図６Ｃ、１５Ａ）。実際に、ビヒクルで処理した群の７匹のマウスのうち２匹のマウスが、ＢＭ及び膵臓生着の分析前に、移植術から５〜６週間後、致死的なＡＭＬで死亡した（データ示さず）。８週間後のＢＭ及び膵臓の分析は、ビヒクルで処理した細胞と比較して、２２ｄで処理した細胞を受容するマウスにおいて、ｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋のＡＭＬ細胞の頻度を著しく（ｐ＝０．０２５）低減したことを示す（図６Ｄ〜Ｆ）。同様に、ＢＭ及び膵臓におけるｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋のＡＭＬ細胞の総数もまた、ビヒクルで処理した群と比較して、２２ｄで処理したものにおいて著しく（ｐ＝０．０２５）低下した（図１５Ｂ、１５Ｃ）。最後に、Ｃｂｆｂ５６Ｍ／＋／Ｍｘ１−ＣｒｅマウスからＡＭＬ細胞を移植し、移植術から７２時間前に、２２ｄ（１０μＭ）またはビヒクルで処理した、別々のコホートにおいて、ＡＭＬの発症及び生存を観察した。２２ｄによる処理は、移植術を受けたマウスにおいてＡＭＬの再発を防いだが、ビヒクルで処理した移植されたもののうちの５０％超が、４カ月以内に致命的なＡＭＬ疾患で死亡した（図６Ｇ；ｐ＝０．００２５）。罹患マウスから単離したＢＭ細胞の移植は、４週間以内にすべての二次レシピエントにおいて同様の白血病を再生し（データ示さず）、これにより、強固なＬＳＣ活性を確認した。２２ｄによる処理が生存する細胞の生着能力に影響を及ぼすかどうかを試験するために、別のコホートのマウス（ｎ＝４）において、２２ｄまたはビヒクルで処理した同数（２×１０６）のＡＭＬ細胞を移植した。同様に、２２ｄによる処理は、ｄＴｏｍａｔｏ＋及びｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋細胞の生着を低減し（図１５Ｄ、１５Ｅ）、生存率を増大し（図１５Ｆ）、ＡＭＬ細胞の生存率を低減するのに加えて、生着能力を改変することを示唆した。
２２ｄのインビボ投与の有効性を決定するために、前臨床試験を行った。ＡＭＬ細胞（１×１０６または２×１０６）を、亜致死的に照射したコンジェニックレシピエントに直接移植した。５〜６週間後、移植マウスを２つの群に無作為割り当てし、１日２回、２週間、腹腔内注射（５０ｍｇ／ｋｇ／用量）により、１つの群は、ビヒクルで処置し、もう１つの群は、２２ｄで処置した（図７Ａ）。フローサイトメトリー分析は、ビヒクルで処置した群と比較して、２２ｄで処置したマウスの骨髄中のｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋のＡＭＬ細胞の頻度（ｐ＝０．００９７）及び数（ｐ＝０．０１０１）を著しく減少させることを示した（図７Ｂ、Ｃ、Ｄ）。ＬＳＣ活性における影響をさらに評価するために、二次レシピエントに、これらの処理したマウスからの移植骨髄細胞（２×１０６）を移植し、ＡＭＬ生着について分析した。ｄＴｏｍａｔｏ＋／ｃＫｉｔ＋のＡＭＬ細胞の頻度（ｐ＜０．０００１）及び数（ｐ＝０．０００６）の著しい減少が、移植術から８週間後、骨髄において観察された（図７Ｅ、Ｆ）。膵臓重量及びＡＭＬ細胞質における有意な差も、明らかである（図７Ｇ、データ示さず）。２２ｄまたはビヒクルで処理したマウスからの５×１０６のＢＭ細胞を受容した二次レシピエントの別のコホートにおいて、白血病の発症及び無病生存率を観察した。移植術から５〜７週間後、ビヒクルで処理した移植体のうちの６０％（５匹のうちの３匹）が、進行性ＡＭＬで瀕死の状態であるが、２２ｄで処理した移植体のすべては、白血病の兆候を示さない（図７Ｉ、データ示さず）。まとめると、これらの結果は、２２ｄでの処理によるＨＤＡＣ８の阻害が、ＡＭＬの生着を有効に軽減し、ＬＳＣの白血病を引き起こす能力を排除することを示す。
ＡＭＬ形質転換は、複数の遺伝子及び／または後成的変化を必要とし、これらが協調的に分化を損ない、増殖及び生存シグナルを与える。以前の研究は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ発現が、ＣＢＦ／ＲＵＮＸ１機能を優位に阻害し、造血分化を妨げることを示した［１３，１６，４６，４７］。ＣＢＦ／ＲＵＮＸ１機能の優性阻害が、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣの白血病誘発性機能の根底にあると長年考えられてきた。しかしながら、最近の遺伝学研究は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ媒介性の白血病誘発が機能的なＲｕｎｘタンパク質を必要とし［２２］、ＲＵＮＸ１の優性阻害が形質転換にとって不可欠ではない［２３］ことを示唆した。それどころか、ＲＵＮＸ１活性は、今や、ＲＵＮＸ１−ＥＴＯ及びＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ関連の白血病［２４，２５］を含む、ＡＭＬ細胞の成長及び生存に必要とされることが示されている。最近のゲノムレベル結合分析は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣがＲＵＮＸ１に依存的な様式で標的ＤＮＡと結合することをさらに示した［４８］。この研究において、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ融合タンパク質が、異常な翻訳後修飾を通してｐ５３活性を妨げる、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ媒介性の形質転換の新規の機序を示す。ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣは、ｐ５３ ｍＲＮＡ転写を低減し、Ｂａ／Ｆ３ ｐｒｏ−Ｂ細胞株におけるアポトーシスを遅らせることがこれまでに報告されている［４９］。３２Ｄ骨髄性前駆細胞株（図１Ｂ、１６Ａ）または一次骨髄性前駆細胞（図１Ｃ、１６Ｂ）におけるＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ発現によるｐ５３ ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルの有意な変化を観察しなかった。ＣＢＦの転写活性がかなり状況依存であるため、これは、恐らく、ｐ５３の状況特異的な転写調節に反映する。ｐ５３発現レベルは影響を受けないが、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣがアセチル化したｐ５３レベルを顕著に減少させ（図１Ｂ及びＣ）、ｐ５３で異常なタンパク質複合体を形成することを示した（図２及び図３）。この遺伝子座が３２Ｄ細胞において不活性化されることを考慮すると、これは、ｐ１９Ａｒｆ／ｐ１６ ｉｎｋ４ａとは無関係である。ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣの残基１７９〜２２１が、ＳＭＭＨＣのＣ末端でＨＤＡＣ８との結合から独立している、ｐ５３の相互作用にとって重要であることを見出した（図３Ｃ、Ｄ）。ＲＵＮＸ１は、ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ９と結合するが、ＨＤＡＣ８との結合は、検出することができないことが示された［１６］。正常なＣＢＦβタンパク質がｐ５３と相互作用しないことを考慮すると（図２及び図３）、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣへのｐ５３の結合は、ＲＵＮＸ１との結合によって生じる可能性は低い。ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣの残基１７９〜２２１が、ｐ５３と直接結合するか、またはＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣキメラタンパク質の固有の配座特性に寄与するかどうかについては、さらなる調査を必要とする。
ｐ５３のアセチル化は、ｐ５３の安定化を促進し、抑制複合体の形成を阻害し、転写活性における補助因子を動員する。ＨＤＡＣ１、２、３、及びＳｉｒｔｕｉｎ Ｉ（ＳＩＲＴ１）を含むヒストン脱アセチル化酵素は、ｐ５３の脱アセチル化を通してｐ５３活性を調節することが知られている［４１〜４３，５０］。ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣが、特に、刺激後の時点でアセチル化したｐ５３レベルを軽減することを見出し（図１Ｂ、Ｃ）、これは、ｐ５３を異常に脱アセチル化することを示唆した。ＨＤＡＣ８は、他のクラスＩのＨＤＡＣと同様に、ｐ５３を脱アセチル化し、かつｐ５３活性を調節することができることを実証する。これらの結果に基づいて、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣが、ｐ５３との安定したタンパク質複合体へのＨＤＡＣ８の動員をもたらすタンパク質−タンパク質相互作用を通してｐ５３機能を損ない、ｐ５３の異常な脱アセチル化を引き起こす、モデルを提案する（図８）。著しくは、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣのノックダウンまたはＨＤＡＣ８脱アセチル化酵素活性の阻害は、顕著に、ｐ５３のアセチル化及びｐ５３の標的遺伝子発現を増大する。ｐ５３標的におけるＨＤＡＣ８ｉの効果は、ｐ５３がノックダウンされる場合に、著しく減少した効果が見られたため、ｐ５３に依存的である（図１７Ａ〜１７Ｃ）。これらの結果はまた、ＨＤＡＣ８ｉが、白血病細胞（図１２Ｂ）と比較して、前白血病前駆体（図１２Ａ）において、ｐ５３標的の異なるサブセットの活性化をもたらし、ｐ５３の文脈依存及び病期の特異的な活性に反映する可能性が高いことも示す。
ＡＭＬは、化学療法に比較的耐性であり、再発の潜在源として存続し得るＬＳＣによって維持される。ＣＢＦ転座を有するＡＭＬが見込みある予後を有するとされるが、化学療法を用いた再発の発生率は、依然として、２５〜５８％である［５１〜５３］。治療結果を改善させるには、ＬＳＣを全滅させるように向けられる新規の戦略が必要とされる。アイソタイプに選択的な阻害剤２２ｄによるＨＤＡＣ８の阻害は、ｐ５３のアセチル化及び活性の回復、アポトーシスの誘導を引き起こし、逆位（１６）＋ＡＭＬのＬＳＣの生着及び白血病を引き起こす活性を無効にすることを示す。増加したアポトーシスに加えてさらなる機序が低減した生着能力に寄与するかどうかは、依然として試験されていない。重要なことには、正常なＨＳＣが比較的低いレベルのｐ５３の標的活性化（図５Ｅ）及びアポトーシスの誘導（図５Ｃ）を示すので、この効果は、ＬＳＣに対して選択的である。２２ｄの処置はまた、正常なＨＳＣの短期間または長期間の生着活性に影響を与えなかった（図１８）。この選択性は、上昇したＨＤＡＣ８発現及び逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞における安定したタンパク質複合体へのＨＤＡＣ８及びｐ５３の動員の組み合わせた効果よる可能性が高い。ＨＤＡＣ８発現の増加は、ＣＭを発現する３２Ｄ細胞におけるＨＤＡＣ８レベルの変化を観察しなかったため、ＣＭの発現によって直接引き起こされるとは思われない（図１９）。ＨＤＡＣ８活性におけるＣＭ関連タンパク質複合体の影響については、さらなる調査を必要とする。
ＴＰ５３が逆位（１６）＋ＡＭＬにおいてめったに突然変異しないことを考慮すると、これらの結果は、代替のｐ５３を不活性化する機序が明らかにされるだけでなく、潜在的な治療機会を強調する。Ｎｕｔｌｉｎ及び他の阻害剤によるＭＤＭ２の阻害は、ＡＭＬにおいてｐ５３を活性化するアプローチとして調査されている［５４，５５］。複数の異なる機序によって影響を及ぼされる様々な程度の感受性及び耐性が観察され、これにより、ＡＭＬサブタイプの中で異種及び異なる病原となる経路をさらに分析する必要性を強調する。多くの広域スペクトルＨＤＡＣ阻害剤は、強力な抗癌剤の活性を有するが、多面的な生物学的効果と関連した多大な毒性及び選択性の欠如は、それらの臨床的応用及び有効性を大いに妨げる。機序的に定義されたＨＤＡＣ標的のより選択的な阻害は、毒性を最小限に抑えながら、癌細胞を有効に排除するのに必要である。クラスＩＩＩのＨＤＡＣ、ＳＩＲＴ１の選択的な阻害は、正常なＨＳＣ機能を保持しつつ、慢性骨髄性白血病ＬＳＣの排除を増大させることが、最近示されている［５６］。本明細書では、ＨＤＡＣ８機能が、潜在的に、ＨＤＡＣ８を過剰発現するＡＭＬ及び他の癌においてｐ５３活性を調節するのに利用することができることを発見した。実際に、ＨＤＡＣ８の阻害は、高いＨＤＡＣ８の発現が不良な予後と関連する神経芽細胞腫において、低減したクローン性増殖及び増大した分化をもたらす［３８］。現在、臨床痕跡に使用されるか、または試験中である、最も広域のスペクトルＨＤＡＣ阻害剤は、ＨＤＡＣ８に対して低い活性を示す［５７］。選択的なヒドロキサム酸阻害剤ＰＣＩ−３４０５１がこれまでに報告されているのに加えて［４４］、我チームは、ＰＣＩ−３４０５１よりも優れている抗ＨＤＡＣ８活性を有する強力なＨＤＡＣ８選択的阻害剤として一連のオルト−アリール Ｎ−ヒドロキシシンナミドを開発した［４５］。本明細書では、いくつかのＨＤＡＣ８ｉを並列して試験し、それらのＨＤＡＣ８阻害活性と一致する同様の生物学的効果を見出した。さらに、２２ｄを用いたＨＤＡＣ８の阻害は、他のクラスＩのＨＤＡＣ（ＭＳ−２７５）、クラスＩＩＩのＨＤＡＣ（ＴＶ６）、または広域スペクトル（ＰＣＩ−２４７８１）阻害剤と比較して、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣを発現する細胞において、ｐ５３のアセチル化を増大する際に異なった活性を示す（図２０）。同時に、これらの結果は、２２ｄのｐ５３を活性化する効果が的外れの効果によって引き起こされる可能性が低いことを示唆し、ＨＤＡＣ８に対する２２ｄの選択性をさらに支持する。
いかなる特定の理論によって拘束されることなく、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣがｐ５３及びＨＤＡＣ８との異常なタンパク質相互作用を通してｐ５３機能を損ない、ｐ５３のＨＤＡＣ８媒介性の脱アセチル化が、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣと関連するＡＭＬのＬＳＣ維持に寄与するモデルを提案する（図８）。我々の研究は、ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣの白血病誘発性融合タンパク質による新規のｐ５３を不活性化にする機序を示す。ｐ５３の不活性化の基礎にある機序は、発癌病変の状況に依存する可能性が高く、介入に対して最適な標的を選択するために別々に定義されるべきである。本明細書では、逆位（１６）＋ＡＭＬのＬＳＣの根絶を増大させ、かつ他の癌に有用であることが予想されるＨＤＡＣ８を標的とする療法を設計するための方法を示す。２２ｄを用いたインビボ治療研究は、ＡＭＬ負荷及びＬＳＣ能力を無効にするのに卓越した有効性を示す。
実施例５．プライマー
本明細書に開示される実験手順において使用されたプライマーを以下の表１０に記述する。
Figure 2016530273
Figure 2016530273
実施例６．ＨＤＡＣ８及びＨｅＬａ核ＨＤＡＣの阻害
本明細書に開示される化合物によるＨＤＡＣ８及びＨｅＬＡ核ＨＤＡＣの阻害研究の結果を以下の表１１に一覧にする。
Figure 2016530273
Figure 2016530273
実施例７．化合物６ａ〜６ｆにおけるＨＤＡＣ８及びＨｅＬａ核ＨＤＡＣの阻害及び細胞毒性。
化合物６ａ〜６ｆ及びＰＣＩ−３４０５１の阻害研究の結果を以下の表１２に一覧にする。
Figure 2016530273
Figure 2016530273
実施例８．化合物１５ａ〜１５ｅ、２１、及び２５によるＨＤＡＣ８及びＨｅＬａ核ＨＤＡＣの阻害。
化合物１５ａ〜１５ｅ、２１、及び２５によるＨＤＡＣ８及びＨｅＬａ核ＨＤＡＣＳにおける阻害研究の結果を以下の表１３に一覧にする。
Figure 2016530273
実施例９．．ＨＤＡＣ８阻害は、ヒトＡＭＬ細胞において、ｐ５３を活性化し、ｐ５３依存性アポトーシスを誘発する。
ＨＤＡＣ８ｉ（例えば、化合物２２ｄ）と接触する際のヒトＡＭＬ細胞株の生存を調査した。図２１Ａに示されるように、各細胞株（ＭＶ４−１１、ＭＯＬＭ１３、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、及びＫＧ１ａ）の生存は、ＨＤＡＣ８ｉ濃度の増加に伴って減少する。
図２１Ｂは、増加したＨＤＡＣ８ｉ濃度がＡｃ−ｐ５３、ｐ５３、Ａｃ−Ｈ３、Ａｃ−Ｈ４、及びβ−アクチンに対するＨＤＡＣ８ｉ（例えば、２２ｄ）の６時間の投与の効果を分析するウェスタンブロット分析により、Ａｃ−ｐ５３及びｐ５３に対してより大きなシグナルをもたらすことを示す。
ＰＣＩ−４８０１２で１６時間処理した後のｐ５３標的のｍＲＮＡレベルの倍率変化を、図２１Ｃに示す。
対照またはｓｈ−ｐ５３で形質導入したｐ５３、ｂ−アクチン、及びＭＶ４−１１細胞のウェスタンブロット分析を、図２１Ｄに提供する。
実施例１０．ＡＭＬ細胞増殖及び生存におけるＨＤＡＣ８ｉ化合物の活性。
ＨＤＡＣ８ｉ化合物（化合物２２ｄ、５ｂ、５ｅ、５ｈ）で４８時間処理した非ｐ５３突然変異ＡＭＬ細胞株（ＭＶ４−１１、ＭＯＬＭ１３、及びＯＣＩ−ＡＭＬ３）の相対生存率は、アネキシンＶ標識によって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化された。図２２Ａ〜２２Ｃを参照のこと。
ＨＤＡＣ８ｉ（化合物２２ｄ、５ｂ、５ｅ、５ｈ）で４８時間処理されたＡＭＬ細胞株（ＭＶ４−１１及びＭＯＬＭ１３）の相対的増殖は、発光細胞生死判別アッセイによって決定され、ビヒクルで処理した対照に対して正規化された。図２２Ｄ〜２２Ｅを参照のこと。
ＨＤＡＣ８ｉ化合物の得られた阻害活性を以下の表１４に一覧にする。
Figure 2016530273
実施例１１．アポトーシス研究、化合物２２Ｄ
ＰＢＳＣ及びＣＢからのＣＤ３４＋細胞の分析は、化合物２２ｄと接触する際の細胞起源に基づいて有意な差がないことを示した。図２３を参照のこと。
実施例１２．ＣＢＦｂ−ＳＭＭＨＣ発現によるｐ５３ ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルの変化。
ＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣは、ｐ５３ ｍＲＮＡ転写を低減し、Ｂａ／Ｆ３ ｐｒｏ−Ｂ細胞株におけるアポトーシスを遅らせることがこれまでに報告されている。３２Ｄ骨髄性前駆細胞株（図２４Ａ）または一次骨髄性前駆細胞（図２４Ｂ）においてＣＢＦβ−ＳＭＭＨＣ発現によるｐ５３ ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルの有意な変化を観察しなかった。ＣＢＦの転写活性がかなり状況依存であるため、これは、恐らく、ｐ５３の状況特異的な転写調節を反映する。
実施例１３．ｐ５３及びＡｃ−ｐ５３のゲル分析
Ａｃ−ｐ５３、ｐ５３、及びβ−アクチンを使用するタンパク質発現に対する薬剤ＰＣＩ−２４７８１、ＰＣＩ−４８０１２、及びＮｕｔｌｉｎの効果を図２５に示す。
実施例１４．ｐ５３とＣＭとの間の相互作用に対するＨＤＡＣ８阻害剤の効果。
ＩｇＧ及びＩＰ発現に対する化合物２２ｄの効果を調査した。図２６Ａを参照のこと。様々なタイミング及び洗浄条件下でＡｃ−ｐ５３、ｐ５３、及びβ−アクチンにおける化合物２２ｄと接触後の発現を、図２６Ｂに示す。化合物２２ｄの洗浄を行う及び行わない生存率を、図２６Ｃに示し、これにより、化合物２２ｄの洗浄が生存率の増加をもたらすことを示す。
実施例１５．ＨＤＡＣ８の阻害は、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞において、ｐ５３を選択的に活性化する。
化合物２２ｄと接触時、逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋細胞におけるＡｃ−ｐ５３（Ｋ３８２）、及びｐ５３レベルのウェスタンブロットを行った。結果を図２７Ａに示す。逆位（１６）＋ＡＭＬのＣＤ３４＋及び正常なＣＤ３４＋細胞における示されるｐ５３標的遺伝子の活性化倍率を、図２７Ｂのヒストグラムに示す。
ＶＩ．参考文献
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３３．Ｖａｎ ｄｅｎ Ｗｙｎｇａｅｒｔ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，２０００．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ４７８：７７−８３．
３４．Ｗａｌｔｒｅｇｎｙ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，２００５．ＦＡＳＥＢ Ｊ １９：９６６−９６８．
３５．Ｌｅｅ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００６．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２６：５２５９−５２６９．
３６．Ｈａｂｅｒｌａｎｄ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２３：１６２５−１６３０．
３７．Ｄｅａｒｄｏｒｆｆ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２．Ｎａｔｕｒｅ．
３８．Ｏｅｈｍｅ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １５：９１−９９．
３９．Ｍｏｒｅｎｏ，Ｄ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０．Ｂｒ ＪＨａｅｍａｔｏｌ １５０：６６５−６７３．
４０．Ｌｏ，Ｈ．−Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２００７．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １４：１５０３−１５１２．
４１．Ｌｕｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０００．Ｎａｔｕｒｅ ４０８：３７７−３８１．
４２．Ｊｕａｎ，Ｌ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０００．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７５：２０４３６−２０４４３．
４３．Ｉｔｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２００２．ＥＭＢＯ Ｊ ２１：６２３６−６２４５．
４４．Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２２：１０２６−１０３４．
４５．Ｈｕａｎｇ，Ｗ．−Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．
４６．Ｋｕｏ，Ｙ．−Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，２００８．Ｂｌｏｏｄ １１１：１５４３−１５５１．
４７．Ｚｈａｏ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２００７．Ｂｌｏｏｄ １０９：３４３２−３４４０．
４８．Ｍａｎｄｏｌｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．
４９．Ｂｒｉｔｏｓ−Ｂｒａｙ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９８．Ｂｌｏｏｄ ９２：４３４４−４３５２．
５０．Ｌｕｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２００１．Ｃｅｌｌ １０７：１３７−１４８．
５１．Ａｐｐｅｌｂａｕｍ，Ｆ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，２００６．Ｂｒ ＪＨａｅｍａｔｏｌ １３５：１６５−１７３．
５２．Ｐｒｅｂｅｔ，Ｔ ｅｔ ａｌ．，２００９．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２７：４７４７−４７５３．
５３．Ｋｕｒｏｓａｗａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９８：１５２５−１５３１．
５４．Ｋｏｊｉｍａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，２００５．Ｂｌｏｏｄ １０６：３１５０−３１５９．
５５．Ｌｏｎｇ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０．Ｂｌｏｏｄ １１６：７１−８０．
５６．Ｌｉ，Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２１：２６６−２８１．
５７．Ｋｈａｎ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，２００８．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ ４０９：５８１−５８９．
５８．Ｋｕｈｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，１９９５．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９：１４２７−１４２９．
５９．Ｊｅａｎｎｅｔ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，２０１２．Ａｌｃａｍ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｆ−Ｒｅｎｅｗａｌ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ．
ＶＩＩ．実施形態
実施形態Ｐ１ 式、
Figure 2016530273
 を有する化合物であって、Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換の２〜２０員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員アリール、または置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロアリールであり、Ｒ２は、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ２０アルキル、置換もしくは非置換の２〜２０員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜７員アリール、または置換もしくは非置換の３〜７員ヘテロアリールである、該化合物。
実施形態Ｐ２ 式、
Figure 2016530273
 を有する、実施形態Ｐ１に記載の該化合物。
実施形態Ｐ３ 該化合物は、ＨＤＡＣ８阻害剤である、実施形態Ｐ１またはＰ２のいずれか１つに記載の該化合物。
実施形態Ｐ４ 癌を治療する方法であって、癌の治療を必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｐ１〜Ｐ３のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、該方法。
実施形態Ｐ５ 該癌が、血液癌である、実施形態Ｐ４に記載の該方法。
実施形態Ｐ６ 該癌が、急性骨髄性白血病である、実施形態Ｐ４またはＰ５のいずれか１つに記載の該方法。
実施形態１ 式、
Figure 2016530273
 を有する化合物であり、
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。Ｘは、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝である。Ｙは、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、または−Ｓ−である。Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ６−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである。Ｒ１は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ４は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ５は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである。Ｒ６は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＯＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、及びＲ６Ｂは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。ｎ１、ｎ２、ｎ４、ｎ５、及びｎ６は独立して、１、２、または３である。ｍ１は、０、１、２、３、または４である。ｍ２は、０、１、２、３、４、５、または６である。ｍ３は、０、１、または２である。
実施形態２ Ｘは−Ｃ（Ｒ４）−である、実施形態１に記載の該化合物。
実施形態３ Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２Ａ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルである、実施形態１または２のいずれか１つに記載の該化合物。
実施形態４ Ｒ２はＯＲ２Ａであり、式中、Ｒ２Ａは、置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである、実施形態１〜３のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態５ Ｒ３は、水素、ハロゲン、または−ＯＲ３Ａである、実施形態１〜４のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態６ Ｒ３は水素である、実施形態５に記載の該化合物。
実施形態７ ｍ２は０である、実施形態１〜６のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態８ Ｙは、結合または−Ｎ（Ｒ５）−である、実施形態１〜７のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態９ Ｙは、結合または−ＮＨ−である、実施形態８に記載の該化合物。
実施形態１０ Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである、実施形態１〜９のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態１１ Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１〜１０のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態１２ Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａである、実施形態１〜１１のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態１３ Ｒ１は−ＯＲ１Ａであり、式中、Ｒ１Ａは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜６員アリール、または置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、実施形態１〜１２のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態１４ Ｒ１は、Ｒ１０置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換アリール、またはＲ１０置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、式中、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、実施形態１〜１３のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態１５ ｍ１は、１、２、または３である、実施形態１〜１４のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態１６ Ａは、アリールまたはヘテロアリールである、実施形態１〜１５のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態１７ 該化合物は、式、
Figure 2016530273
 を有する、実施形態１〜１６のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態１８
Ｒ２はハロゲンまたは−ＯＲ２Ａであり、式中、Ｒ２Ａは水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは−ＣＨ２−または−Ｎ−であり、
Ｙは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｌ１は結合であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａであり、式中、Ｒ１Ａは水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
ｍ１は、１、２、または３である、実施形態１７に記載の該化合物。
実施形態１９ Ａは、アリール、５，６−縮合環ヘテロアリール、６，５−縮合環ヘテロアリール、または６，６−縮合環ヘテロアリールである、実施形態１〜１６のうちの１つに記載の該化合物。
実施形態２０ 該化合物は、式、
Figure 2016530273
 を有し、
式中、Ａは、５，６−縮合環ヘテロアリール、６，５−縮合環ヘテロアリール、または６，６−縮合環ヘテロアリールである、実施形態１９に記載の該化合物。
実施形態２１
Ｒ２はハロゲンまたは−ＯＲ２Ａであり、式中、Ｒ２Ａは水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
Ｘは−ＣＨ２−または−Ｎ−であり、
Ｙは−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｌ１は結合であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａであり、式中、Ｒ１Ａは水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
ｍ１は、１、２、または３である、実施形態２０に記載の該化合物。
実施形態２２ 癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、該対象に、有効量のＨＤＡＣ８阻害剤を投与することを含む、該方法。
実施形態２３ 該癌は、非突然変異ｐ５３癌である、実施形態２２に記載の該方法。
実施形態２４ 該非突然変異ｐ５３癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、膀胱癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌である、実施形態２２または２３のいずれか１つに記載の該方法。
実施形態２５ 該非突然変異ｐ５３癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、実施形態２２〜２４のうちのいずれか１つに記載の該方法。
実施形態２６ 該非突然変異ｐ５３癌は、突然変異ｐ５３癌と比較して、増加したＨＤＡＣ８活性またはＨＤＡＣ８発現を有する、実施形態２２〜２５のうちのいずれか１つに記載の該方法。
実施形態２７ 該方法は、該治療前に、該対象における該癌が非突然変異ｐ５３癌であるかどうかを判定することをさらに含む、実施形態２２〜２６のうちのいずれか１つに記載の該方法。
実施形態２８ 該非突然変異ｐ５３癌は、増加したＨＤＡＣ８活性またはＨＤＡＣ８発現を有するかどうかを判定することをさらに含む、実施形態２２〜２７のうちのいずれか１つに記載の該方法。
実施形態２９ 該ＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ８組成剤化合物である、実施形態２２〜２８のうちのいずれか１つに記載の該方法。
実施形態３０ 該ＨＤＡＣ８阻害剤は、本明細書に記載される化合物である、実施形態２２〜２９のうちのいずれか１つに記載の該方法。
実施形態３１ 該ＨＤＡＣ８阻害剤は、ＨＤＡＣ８阻害剤抗体、ＨＤＡＣ８阻害剤ｓｉＲＮＡ、ＨＤＡＣ８阻害剤ｓｈＲＮＡ、またはＨＤＡＣ８阻害剤タンパク質である、実施形態２２〜２８のうちのいずれか１つに記載の該方法。
実施形態３２ ｐ５３のＨＤＡＣ８媒介性脱アセチル化を阻害する方法であって、ｐ５３の存在下で、ＨＤＡＣ８をＨＤＡＣ８阻害剤と接触させ、それによって、ＨＤＡＣ８によるｐ５３の脱アセチル化を阻害することを含む、該方法。
実施形態３３ 該接触は、インビトロで行われる、実施形態３１に記載の該方法。
実施形態３４ 該接触は、インビボで行われる、実施形態３１に記載の該方法。
実施形態３５ 該接触は、生物中で行われる、実施形態３１に記載の該方法。
実施形態３６ 該ＨＤＡＣ８阻害剤は、本明細書に記載される化合物である、実施形態３２〜３５のうちのいずれか１つに記載の該方法。
実施形態３７ インビボでｐ５３を活性化する方法であって、ＨＤＡＣ８の存在下で、細胞をＨＤＡＣ８阻害剤と接触させることと、該ＨＤＡＣ８阻害剤を該ＨＤＡＣ８に接触させ、それによって、該ＨＤＡＣ８を阻害し、ｐ５３を活性化することと、を含む、該方法。
実施形態３８ 該接触は、生物中で行われる、実施形態３６に記載の該方法。
実施形態３９ 該ＨＤＡＣ８阻害剤は、本明細書に記載される化合物である、実施形態３７または３８のうちのいずれか１つに記載の該方法。

Claims (38)

  1. 式、
    Figure 2016530273
     を有する化合物であって、式中、
    Ａが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｘが、−Ｃ（Ｒ４）＝または−Ｎ＝であり、
    Ｙが、結合、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり、
    Ｌ１が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ６−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
    Ｒ１が、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ａ、−ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ１Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２が、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、−ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ２Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルであり、
    Ｒ３が独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルであり、
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキルであり、
    Ｒ６が、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、−ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＯＲ６Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ６ＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＯＮＲ６ＡＲ６Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ６ＡＲ６Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、及びＲ６Ｂが独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
    ｎ１、ｎ２、ｎ４、ｎ５、及びｎ６が独立して、１、２、または３であり、
    ｍ１が、０、１、２、３、または４であり、
    ｍ２が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｍ３が、０、１、または２である、前記化合物。
  2. Ｘが−Ｃ（Ｒ４）−である、請求項１に記載の前記化合物。
  3. Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２Ａ、−ＮＯ２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の前記化合物。
  4. Ｒ２がＯＲ２Ａであり、式中、Ｒ２Ａが置換または非置換Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の前記化合物。
  5. Ｒ３が、水素、ハロゲン、または−ＯＲ３Ａである、請求項１に記載の前記化合物。
  6. Ｒ３が水素である、請求項１に記載の前記化合物。
  7. ｍ２が０である、請求項１に記載の前記化合物。
  8. Ｙが、結合または−Ｎ（Ｒ５）−である、請求項７に記載の前記化合物。
  9. Ｌ１が、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換ヘテロアルキレン、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは非置換アリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである、請求項８に記載の前記化合物。
  10. Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項９に記載の前記化合物。
  11. Ｒ１が−ＯＲ１Ａであり、式中、Ｒ１Ａが、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ５アルキル、置換もしくは非置換の２〜５員ヘテロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員シクロアルキル、置換もしくは非置換の３〜６員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換の５〜６員アリール、または置換もしくは非置換の５〜６員ヘテロアリールである、請求項１０に記載の前記化合物。
  12. Ｒ１が、
    Ｒ１１置換もしくは非置換アルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ１０置換もしくは非置換アリール、またはＲ１０置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、式中、
    Ｒ１０が、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１０に記載の前記化合物。
  13. Ｒ１が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａである、請求項１０に記載の前記化合物。
  14. ｍ１が、１、２、または３である、請求項１０に記載の前記化合物。
  15. Ａが、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の前記化合物。
  16. 前記化合物が、式
    Figure 2016530273
     を有する、請求項１５に記載の前記化合物。
  17. Ｒ２がハロゲンまたは−ＯＲ２Ａであり、式中、Ｒ２Ａが水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
    Ｘが−ＣＨ２−または−Ｎ−であり、
    Ｙが−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
    Ｌ１が結合であり、
    Ｒ１が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａであり、式中、Ｒ１Ａが水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
    ｍ１が、１、２、または３である、請求項１６に記載の前記化合物。
  18. Ａが、アリール、５，６−縮合環ヘテロアリール、６，５−縮合環ヘテロアリール、または６，６−縮合環ヘテロアリールである、請求項１に記載の前記化合物。
  19. 前記化合物が、式、
    Figure 2016530273
     を有し、
    式中、Ａが、５，６−縮合環ヘテロアリール、６，５−縮合環ヘテロアリール、または６，６−縮合環ヘテロアリールである、請求項１８に記載の前記化合物。
  20. Ｒ２がハロゲンまたは−ＯＲ２Ａであり、式中、Ｒ２Ａが水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
    Ｘが−ＣＨ２−または−Ｎ−であり、
    Ｙが−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
    Ｌ１が結合であり、
    Ｒ１が、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＲ１Ａであり、式中、Ｒ１Ａが水素または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキルであり、
    ｍ１が、１、２、または３である、請求項１９に記載の前記化合物。
  21. 癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、有効量のＨＤＡＣ８阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  22. 前記癌が、非突然変異ｐ５３癌である、請求項２１に記載の前記方法。
  23. 前記非突然変異ｐ５３癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、膀胱癌、肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌である、請求項２２に記載の前記方法。
  24. 前記非突然変異ｐ５３癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項２２に記載の前記方法。
  25. 前記非突然変異ｐ５３癌が、突然変異ｐ５３癌と比較して、増加したＨＤＡＣ８活性またはＨＤＡＣ８発現を有する、請求項２４に記載の前記方法。
  26. 前記方法が、前記治療前に、前記対象における前記癌が、非突然変異ｐ５３癌であるかどうかを判定することをさらに含む、請求項２１に記載の前記方法。
  27. 前記非突然変異ｐ５３癌が増加したＨＤＡＣ８活性またはＨＤＡＣ８発現を有するかどうかを判定することをさらに含む、請求項２６に記載の前記方法。
  28. 前記ＨＤＡＣ８阻害剤が、ＨＤＡＣ８阻害剤化合物である、請求項２１に記載の前記方法。
  29. 前記ＨＤＡＣ８阻害剤が、請求項１に記載の化合物である、請求項２８に記載の前記方法。
  30. 前記ＨＤＡＣ８阻害剤が、ＨＤＡＣ８阻害剤抗体、ＨＤＡＣ８阻害剤ｓｉＲＮＡ、ＨＤＡＣ８阻害剤ｓｈＲＮＡ、またはＨＤＡＣ８阻害剤タンパク質である、請求項２１に記載の前記方法。
  31. ｐ５３のＨＤＡＣ８媒介性脱アセチル化を阻害する方法であって、ｐ５３の存在下で、ＨＤＡＣ８をＨＤＡＣ８阻害剤と接触させ、それによって、ＨＤＡＣ８によるｐ５３の脱アセチル化を阻害することを含む、前記方法。
  32. 前記接触が、インビトロで行われる、請求項３１に記載の前記方法。
  33. 前記接触が、インビボで行われる、請求項３１に記載の前記方法。
  34. 前記接触が、生物中で行われる、請求項３１に記載の前記方法。
  35. 前記ＨＤＡＣ８阻害剤が、請求項１に記載の化合物である、請求項３１に記載の前記方法。
  36. インビボでｐ５３を活性化する方法であって、
    （ｉ）ＨＤＡＣ８の存在下で、細胞をＨＤＡＣ８阻害剤と接触させることと、
    （ｉｉ）前記ＨＤＡＣ８阻害剤を前記ＨＤＡＣ８に接触させ、それによって、前記ＨＤＡＣ８を阻害し、ｐ５３を活性化することと、を含む、前記方法。
  37. 前記接触が、生物中で行われる、請求項３６に記載の前記方法。
  38. 前記ＨＤＡＣ８阻害剤が、請求項１に記載の化合物である、請求項３６に記載の前記方法。
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