JP2023522980A - Ｎｕｒｒ１受容体調節因子及びその使用 - Google Patents

Ｎｕｒｒ１受容体調節因子及びその使用 Download PDF

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Abstract

とりわけ、Ｎｕｒｒ１受容体調節因子及びその使用が本明細書に記載される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／０１５，３０２号の利益を主張し、参照によりその全体が全ての目的のために本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩファイルとして提出される「配列表」、表、又はコンピュータプログラムリスト付録書類の参照
２０２１年４月１５日作成の２７，０３３バイト、マシンフォーマットＩＢＭ－ＰＣ、ＭＳ Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステムのファイル０４８５３６－６８１００１ＷＯ＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５に記載された配列表が、参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府の助成による研究開発において行われた発明に対する権利に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された助成金番号Ｒ０１ ＮＳ１０８４０４の下で政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
現在、１００万人を超える米国人がパーキンソン病（ＰＤ）を患っており、毎年約６０，０００人の新しい症例が診断されている。ＰＤは、アルツハイマー病に次いで、２番目に多い変性神経疾患である。現在のＰＤ治療薬は、症状を緩和するだけで、疾患の進行には影響せず、時間の経過とともに効力を失う。この疾患と闘うには、新しい治療戦略が必要である。核内受容体Ｎｕｒｒ１は、中脳ドーパミン作動性ニューロンの発生、維持、及び生存において重要な役割を果たす。ＰＤは、中脳のドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする神経変性障害である。Ｎｕｒｒ１調節因子（例えば、アゴニスト又は阻害剤）は、脳内のドーパミンレベルを上昇させ（症状の管理）、健康を改善し、既存のドーパミンニューロンの変性を防止する（疾患進行の管理）ための直交アプローチを提供し得る。とりわけ、当該技術分野におけるこれら及び他の問題に対する解決策が、本明細書に開示される。
一態様では、以下の式
Figure 2023522980000002
 を有する化合物が提供される。
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳｅＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ１Ｄ、－ＳｉＲ１ＡＲ１ＢＲ１Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、及びＲ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基は、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得る。
変数ｎ１は、独立して、０～４の整数である。
変数ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２である。
Ｘ１は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
変数ｚ１は、０～６の整数である。
一態様では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。
一態様では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患の治療を、それを必要とする対象の中枢神経系において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様では、神経変性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様では、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様では、炎症の低減を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様では、酸化ストレスの低減を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様では、Ｎｕｒｒ１の活性のレベルの調節を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様では、幹細胞を分化させる方法が提供され、本方法は、幹細胞をインビトロで本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
ＤＨＩ類似体である５－クロロインドール及び５－ブロモインドールは、Ｎｕｒｒ１に直接結合し、Ｎｕｒｒ１の転写活性を刺激する。各ＤＨＩ類似体の静電ポテンシャル表面（ＥＰＳ）は、水中の６－３１Ｇ＊＊基底関数系及びＢ３ＬＹＰ－Ｄ３関数（ＰＢＳ溶媒モデル）を使用して計算した。Ｎｕｒｒ１リガンド結合ドメインに対する結合親和性（ＫＤ）は、マイクロスケール熱泳動を使用して決定した。ヒル係数（ｎ）は、５－クロロインドール及び５－ブロモインドールについて２であり、全ての他の化合物について１である。Ｎｕｒｒ１の標的遺伝子Ｔｈ及びＶｍａｔ２の相対発現は、化合物（１０μＭ）による処理（２４時間）後のＭＮ９Ｄ細胞からのｍＲＮＡのｑＰＣＲ分析を使用して決定した。各標的遺伝子の転写物レベルは、ハウスキーピング遺伝子Ｈｐｒｔに対して正規化され、ビヒクル（ＤＭＳＯのみ）処理細胞の発現レベルに対して正規化された。全ての実験値は、３つ以上の独立した測定の結果±ＳＤである。＊注：試験されたインドールのサブセットは、溶液中での不安定性及び重合の兆候、並びにＭＮ９Ｄ細胞における細胞毒性を示した。特に、結合データの取得は、化合物（５／６－アミノインドール）による初期蛍光消光及び光退色、並びに溶液中の化合物（５／６－ヒドロキシ及び５／６－アミノインドール）の自動酸化及びその後の重合によって排除される。 ＤＨＩ結合ポケット内の点変異（Ａｒｇ５６３、Ｈｉｓ５１６）は、５－クロロインドール及び５－ブロモインドールの結合に顕著に影響を与え、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤとの第２のインドール結合部位を指す。図２Ａ～２Ｂ：単一及び二重変異体は、受容体に対する５置換インドールの親和性を増加させ、熱泳動応答振幅を劇的に変化させる。図２Ｃ～２Ｄ：単一及び二重変異体は、Ｎｕｒｒ１に対する５，６－二置換インドールの親和性を低下させるが、熱泳動応答振幅に対する比較的小さな効果を有する。 ＤＨＩ結合ポケット内の点変異（Ａｒｇ５６３、Ｈｉｓ５１６）は、５－クロロインドール及び５－ブロモインドールの結合に顕著に影響を与え、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤとの第２のインドール結合部位を指す。図２Ａ～２Ｂ：単一及び二重変異体は、受容体に対する５置換インドールの親和性を増加させ、熱泳動応答振幅を劇的に変化させる。図２Ｃ～２Ｄ：単一及び二重変異体は、Ｎｕｒｒ１に対する５，６－二置換インドールの親和性を低下させるが、熱泳動応答振幅に対する比較的小さな効果を有する。 ＤＨＩ結合ポケット内の点変異（Ａｒｇ５６３、Ｈｉｓ５１６）は、５－クロロインドール及び５－ブロモインドールの結合に顕著に影響を与え、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤとの第２のインドール結合部位を指す。図２Ａ～２Ｂ：単一及び二重変異体は、受容体に対する５置換インドールの親和性を増加させ、熱泳動応答振幅を劇的に変化させる。図２Ｃ～２Ｄ：単一及び二重変異体は、Ｎｕｒｒ１に対する５，６－二置換インドールの親和性を低下させるが、熱泳動応答振幅に対する比較的小さな効果を有する。 ＤＨＩ結合ポケット内の点変異（Ａｒｇ５６３、Ｈｉｓ５１６）は、５－クロロインドール及び５－ブロモインドールの結合に顕著に影響を与え、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤとの第２のインドール結合部位を指す。図２Ａ～２Ｂ：単一及び二重変異体は、受容体に対する５置換インドールの親和性を増加させ、熱泳動応答振幅を劇的に変化させる。図２Ｃ～２Ｄ：単一及び二重変異体は、Ｎｕｒｒ１に対する５，６－二置換インドールの親和性を低下させるが、熱泳動応答振幅に対する比較的小さな効果を有する。 「５６６部位」内のＮｕｒｒ１ ＬＢＤへのＩＱ及びＤＨＩの結合は、ネットワーク分子相互作用によって支持される。結晶構造（ＰＤＢ：６ＤＤＡ）においてインドールキノンに共有結合したＮｕｒｒ１（図３Ａ）、及び非酸化インドール、ＤＨＩの計算モデルにおける非共有結合したＮｕｒｒ１（図３Ｂ）の拡大図。ＱＭ／ＭＭモデルでは、ＤＨＩは、ＩＱよりもＨ１０／１１から離れた位置にあり、Ｈｉｓ５１６との新しい相互作用をもたらし、ＩＱに対してインドール環の平面に沿って約４５度傾いており、Ｇｌｕ４４５及びＡｒｇ５６３とのより近い相互作用をもたらす。アポＬＢＤ構造（ＰＤＢ：１ＯＶＬ）では、Ａｒｇ５６３のグアニジニウム側鎖は、約１８０度回転し、Ｇｌｕ４４５のカルボキシレート側鎖と分子内結合を形成する（図示されない）。 「５６６部位」内のＮｕｒｒ１ ＬＢＤへのＩＱ及びＤＨＩの結合は、ネットワーク分子相互作用によって支持される。結晶構造（ＰＤＢ：６ＤＤＡ）においてインドールキノンに共有結合したＮｕｒｒ１（図３Ａ）、及び非酸化インドール、ＤＨＩの計算モデルにおける非共有結合したＮｕｒｒ１（図３Ｂ）の拡大図。ＱＭ／ＭＭモデルでは、ＤＨＩは、ＩＱよりもＨ１０／１１から離れた位置にあり、Ｈｉｓ５１６との新しい相互作用をもたらし、ＩＱに対してインドール環の平面に沿って約４５度傾いており、Ｇｌｕ４４５及びＡｒｇ５６３とのより近い相互作用をもたらす。アポＬＢＤ構造（ＰＤＢ：１ＯＶＬ）では、Ａｒｇ５６３のグアニジニウム側鎖は、約１８０度回転し、Ｇｌｕ４４５のカルボキシレート側鎖と分子内結合を形成する（図示されない）。 図４Ａ：Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤへのインドールの結合は、水素結合、ハロゲン結合、カチオン－π結合、及びイオン結合のネットワークによって安定化される。上：Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ内のアミノ酸側鎖と結合リガンドとの間の相互作用を示す化学構造、距離≦３．０Åを有する相互作用のみが示される。下：アミノ酸側鎖と結合リガンドとの間の物理的距離Åを示す表。距離≦３．０Åは黒で示され、距離＞３Åは灰色で示される。図４Ｂ：置換インドールは、計算（ＱＭ／ＭＭ）モデルにおいてＮｕｒｒ１とほぼ同一のポーズで結合すると予測される。上：Ｎｕｒｒ１に結合した５－クロロインドールのモデル。下：本研究で評価されたハロゲン化、及び５置換インドールの全ての計算モデルのオーバーレイ。図４Ｃ：Ｎｕｒｒ１への５－ブロモ－及び５－クロロインドールの結合は、Ｈｉｓ５１６とのハロゲン結合によって安定化されると予測される。５－ハロゲン置換インドールの分子ＥＳＰ表面の側面図は、Ｈｉｓ５１６上の孤立電子対と、ブロモ及びクロロ置換基内のシグマホールとの間の相互作用を強調する。５－ブロモインドール及び５－クロロインドールのｐｚ軌道の外側ローブにおける電子密度の不足は、５－フルオロインドールと比較して、この領域における比較的より正の静電ポテンシャル表面をもたらす。相対ｐＫａ値、相互作用エネルギー、及び測定された結合親和性は、Ｈｉｓ５１６とハロゲン化インドールのサブセットとの間の提案されたハロゲン結合と一致している。ｐＫａ値は、非共有結合インドールのＱＭ／ＭＭ最適化後にｐｒｏｐＫａ ３．１を使用して予測した。単一点相互作用エネルギーは、気相における理論のＬＭＰ２／ｃｃ－ｐＶＤＺ＊＊レベルで計算した。複合体の座標は、理論のＤＦＴ－Ｄ３／ＬＡＣＶＰ＊レベルでＱＭ／ＭＭ最適化構造から取得した。ランキングは、本研究における５置換インドールの全ての間のものである。 図４Ａ：Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤへのインドールの結合は、水素結合、ハロゲン結合、カチオン－π結合、及びイオン結合のネットワークによって安定化される。上：Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ内のアミノ酸側鎖と結合リガンドとの間の相互作用を示す化学構造、距離≦３．０Åを有する相互作用のみが示される。下：アミノ酸側鎖と結合リガンドとの間の物理的距離Åを示す表。距離≦３．０Åは黒で示され、距離＞３Åは灰色で示される。図４Ｂ：置換インドールは、計算（ＱＭ／ＭＭ）モデルにおいてＮｕｒｒ１とほぼ同一のポーズで結合すると予測される。上：Ｎｕｒｒ１に結合した５－クロロインドールのモデル。下：本研究で評価されたハロゲン化、及び５置換インドールの全ての計算モデルのオーバーレイ。図４Ｃ：Ｎｕｒｒ１への５－ブロモ－及び５－クロロインドールの結合は、Ｈｉｓ５１６とのハロゲン結合によって安定化されると予測される。５－ハロゲン置換インドールの分子ＥＳＰ表面の側面図は、Ｈｉｓ５１６上の孤立電子対と、ブロモ及びクロロ置換基内のシグマホールとの間の相互作用を強調する。５－ブロモインドール及び５－クロロインドールのｐｚ軌道の外側ローブにおける電子密度の不足は、５－フルオロインドールと比較して、この領域における比較的より正の静電ポテンシャル表面をもたらす。相対ｐＫａ値、相互作用エネルギー、及び測定された結合親和性は、Ｈｉｓ５１６とハロゲン化インドールのサブセットとの間の提案されたハロゲン結合と一致している。ｐＫａ値は、非共有結合インドールのＱＭ／ＭＭ最適化後にｐｒｏｐＫａ ３．１を使用して予測した。単一点相互作用エネルギーは、気相における理論のＬＭＰ２／ｃｃ－ｐＶＤＺ＊＊レベルで計算した。複合体の座標は、理論のＤＦＴ－Ｄ３／ＬＡＣＶＰ＊レベルでＱＭ／ＭＭ最適化構造から取得した。ランキングは、本研究における５置換インドールの全ての間のものである。 図４Ａ：Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤへのインドールの結合は、水素結合、ハロゲン結合、カチオン－π結合、及びイオン結合のネットワークによって安定化される。上：Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ内のアミノ酸側鎖と結合リガンドとの間の相互作用を示す化学構造、距離≦３．０Åを有する相互作用のみが示される。下：アミノ酸側鎖と結合リガンドとの間の物理的距離Åを示す表。距離≦３．０Åは黒で示され、距離＞３Åは灰色で示される。図４Ｂ：置換インドールは、計算（ＱＭ／ＭＭ）モデルにおいてＮｕｒｒ１とほぼ同一のポーズで結合すると予測される。上：Ｎｕｒｒ１に結合した５－クロロインドールのモデル。下：本研究で評価されたハロゲン化、及び５置換インドールの全ての計算モデルのオーバーレイ。図４Ｃ：Ｎｕｒｒ１への５－ブロモ－及び５－クロロインドールの結合は、Ｈｉｓ５１６とのハロゲン結合によって安定化されると予測される。５－ハロゲン置換インドールの分子ＥＳＰ表面の側面図は、Ｈｉｓ５１６上の孤立電子対と、ブロモ及びクロロ置換基内のシグマホールとの間の相互作用を強調する。５－ブロモインドール及び５－クロロインドールのｐｚ軌道の外側ローブにおける電子密度の不足は、５－フルオロインドールと比較して、この領域における比較的より正の静電ポテンシャル表面をもたらす。相対ｐＫａ値、相互作用エネルギー、及び測定された結合親和性は、Ｈｉｓ５１６とハロゲン化インドールのサブセットとの間の提案されたハロゲン結合と一致している。ｐＫａ値は、非共有結合インドールのＱＭ／ＭＭ最適化後にｐｒｏｐＫａ ３．１を使用して予測した。単一点相互作用エネルギーは、気相における理論のＬＭＰ２／ｃｃ－ｐＶＤＺ＊＊レベルで計算した。複合体の座標は、理論のＤＦＴ－Ｄ３／ＬＡＣＶＰ＊レベルでＱＭ／ＭＭ最適化構造から取得した。ランキングは、本研究における５置換インドールの全ての間のものである。 図４Ａ：Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤへのインドールの結合は、水素結合、ハロゲン結合、カチオン－π結合、及びイオン結合のネットワークによって安定化される。上：Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ内のアミノ酸側鎖と結合リガンドとの間の相互作用を示す化学構造、距離≦３．０Åを有する相互作用のみが示される。下：アミノ酸側鎖と結合リガンドとの間の物理的距離Åを示す表。距離≦３．０Åは黒で示され、距離＞３Åは灰色で示される。図４Ｂ：置換インドールは、計算（ＱＭ／ＭＭ）モデルにおいてＮｕｒｒ１とほぼ同一のポーズで結合すると予測される。上：Ｎｕｒｒ１に結合した５－クロロインドールのモデル。下：本研究で評価されたハロゲン化、及び５置換インドールの全ての計算モデルのオーバーレイ。図４Ｃ：Ｎｕｒｒ１への５－ブロモ－及び５－クロロインドールの結合は、Ｈｉｓ５１６とのハロゲン結合によって安定化されると予測される。５－ハロゲン置換インドールの分子ＥＳＰ表面の側面図は、Ｈｉｓ５１６上の孤立電子対と、ブロモ及びクロロ置換基内のシグマホールとの間の相互作用を強調する。５－ブロモインドール及び５－クロロインドールのｐｚ軌道の外側ローブにおける電子密度の不足は、５－フルオロインドールと比較して、この領域における比較的より正の静電ポテンシャル表面をもたらす。相対ｐＫａ値、相互作用エネルギー、及び測定された結合親和性は、Ｈｉｓ５１６とハロゲン化インドールのサブセットとの間の提案されたハロゲン結合と一致している。ｐＫａ値は、非共有結合インドールのＱＭ／ＭＭ最適化後にｐｒｏｐＫａ ３．１を使用して予測した。単一点相互作用エネルギーは、気相における理論のＬＭＰ２／ｃｃ－ｐＶＤＺ＊＊レベルで計算した。複合体の座標は、理論のＤＦＴ－Ｄ３／ＬＡＣＶＰ＊レベルでＱＭ／ＭＭ最適化構造から取得した。ランキングは、本研究における５置換インドールの全ての間のものである。 ＤＨＩ類似体である５－クロロインドール及び５－ブロモインドールは、Ｎｕｒｒ１に直接結合し、Ｎｕｒｒ１の転写活性を刺激する。各ＤＨＩ類似体の分子静電ポテンシャル（ＥＳＰ）表面は、６－３１Ｇ＊＊基底関数系、及びＬＡＶ２Ｐ＊＊で処理された臭素原子を使用して計算した。Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに対する結合親和性（ＫＤ）は、マイクロスケール熱泳動を使用して決定した。Ｎｕｒｒ１標的遺伝子Ｔｈ及びＶｍａｔ２の相対発現レベルは、各化合物（１０μＭ、２４ｈ）による処理後のＭＮ９Ｄ細胞から単離されたｍＲＮＡのｑＰＣＲ分析を使用して決定した。各標的遺伝子の転写物レベルは、ハウスキーピング遺伝子Ｈｐｒｔに対して正規化し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみで処理された細胞と比較した倍率変化として報告した。全ての実験値は、３つ以上の独立した測定の結果±ＳＤである。詳細な実験プロトコルは、実施例３に記載される。注：これらの化合物のサブセットのデータ取得は、それらの化学的不安定性によって排除される。特に、初期蛍光消光及び光退色（５－及び６－アミノインドール）、並びに溶液中での自動酸化及び重合（５－及び６－ヒドロキシインドール、５－及び６－アミノインドール）のために、堅牢な結合データを得ることができなかった。これらの化合物は、顕著な細胞毒性も示した（図６Ｃを参照されたい）。 ハロゲン化インドールのサブセットは、Ｎｕｒｒ１リガンド結合ドメインに結合する。（図６Ａ）５－置換、（図６Ｂ）６－置換、並びに（図６Ｃ）５，６－ジハロゲン化インドール及びＮｕｒｒ１ ＬＢＤのマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）結合等温線は、熱泳動の変化（Ｆｎ－Ｆｎ０）対試験された化合物の濃度（［インドール］、Ｍ）をプロットすることによって得られる。全ての実験値は、３つ以上の独立した測定の結果±ＳＤである。ヒル方程式の使用が必要な、５－クロロ及び５－ブロモインドールを除いて、全てのデータは単一部位に最良適合であった。注：５－クロロインドール（１．９±０．２）及び５－ブロモインドール（１．９±０．３）のヒル係数（ｎＨ）は、両方とも＞１であるが、全ての他の化合物の値は、誤差内で一致している。１より大きいヒル係数は、典型的には、リガンドの協同的結合を示し、絶対値が相互作用する結合部位の数の下限を設定する（Ｗｅｉｓｓ，Ｊ．Ｎ．Ｔｈｅ Ｈｉｌｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：ｕｓｅｓ ａｎｄ ｍｉｓｕｓｅｓ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１１，８３５－８４１，１９９７を参照されたい）。しかしながら、我々は、おそらくタンパク質の部分的変性及びそれに伴うインドール結合部位のうちの１つの喪失により、５－クロロインドールの界面活性剤の増加する濃度で、ヒル係数の顕著な変化を観察した。代替的に、界面活性剤の濃度を増加させることは、化合物ナノ凝集体を分解し、２つのインドールの協同的結合を誤ってシグナル伝達し得る。 ハロゲン化インドールのサブセットは、Ｎｕｒｒ１リガンド結合ドメインに結合する。（図６Ａ）５－置換、（図６Ｂ）６－置換、並びに（図６Ｃ）５，６－ジハロゲン化インドール及びＮｕｒｒ１ ＬＢＤのマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）結合等温線は、熱泳動の変化（Ｆｎ－Ｆｎ０）対試験された化合物の濃度（［インドール］、Ｍ）をプロットすることによって得られる。全ての実験値は、３つ以上の独立した測定の結果±ＳＤである。ヒル方程式の使用が必要な、５－クロロ及び５－ブロモインドールを除いて、全てのデータは単一部位に最良適合であった。注：５－クロロインドール（１．９±０．２）及び５－ブロモインドール（１．９±０．３）のヒル係数（ｎＨ）は、両方とも＞１であるが、全ての他の化合物の値は、誤差内で一致している。１より大きいヒル係数は、典型的には、リガンドの協同的結合を示し、絶対値が相互作用する結合部位の数の下限を設定する（Ｗｅｉｓｓ，Ｊ．Ｎ．Ｔｈｅ Ｈｉｌｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：ｕｓｅｓ ａｎｄ ｍｉｓｕｓｅｓ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１１，８３５－８４１，１９９７を参照されたい）。しかしながら、我々は、おそらくタンパク質の部分的変性及びそれに伴うインドール結合部位のうちの１つの喪失により、５－クロロインドールの界面活性剤の増加する濃度で、ヒル係数の顕著な変化を観察した。代替的に、界面活性剤の濃度を増加させることは、化合物ナノ凝集体を分解し、２つのインドールの協同的結合を誤ってシグナル伝達し得る。 ハロゲン化インドールのサブセットは、Ｎｕｒｒ１リガンド結合ドメインに結合する。（図６Ａ）５－置換、（図６Ｂ）６－置換、並びに（図６Ｃ）５，６－ジハロゲン化インドール及びＮｕｒｒ１ ＬＢＤのマイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）結合等温線は、熱泳動の変化（Ｆｎ－Ｆｎ０）対試験された化合物の濃度（［インドール］、Ｍ）をプロットすることによって得られる。全ての実験値は、３つ以上の独立した測定の結果±ＳＤである。ヒル方程式の使用が必要な、５－クロロ及び５－ブロモインドールを除いて、全てのデータは単一部位に最良適合であった。注：５－クロロインドール（１．９±０．２）及び５－ブロモインドール（１．９±０．３）のヒル係数（ｎＨ）は、両方とも＞１であるが、全ての他の化合物の値は、誤差内で一致している。１より大きいヒル係数は、典型的には、リガンドの協同的結合を示し、絶対値が相互作用する結合部位の数の下限を設定する（Ｗｅｉｓｓ，Ｊ．Ｎ．Ｔｈｅ Ｈｉｌｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ：ｕｓｅｓ ａｎｄ ｍｉｓｕｓｅｓ，ＦＡＳＥＢ Ｊ．１１，８３５－８４１，１９９７を参照されたい）。しかしながら、我々は、おそらくタンパク質の部分的変性及びそれに伴うインドール結合部位のうちの１つの喪失により、５－クロロインドールの界面活性剤の増加する濃度で、ヒル係数の顕著な変化を観察した。代替的に、界面活性剤の濃度を増加させることは、化合物ナノ凝集体を分解し、２つのインドールの協同的結合を誤ってシグナル伝達し得る。 Ｎｕｒｒ１に結合するインドールのサブセットのみは、ＭＮ９Ｄ細胞におけるＮｕｒｒ１標的遺伝子の転写も刺激する。（図７Ａ）Ｎｕｒｒ１、Ｔｈ、及びＶｍａｔ２の発現に対する５－置換、（図７Ｂ）６－置換、及び（図７Ｃ）５，６－ジハロゲン化インドール（１０μＭ、２４時間）の、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみ（破線）と比較した効果は、実施例３に記載のようにｑＰＣＲによって定量化した。図７Ｄ：Ｔｈ及びＶｍａｔ２の発現に対する５－クロロインドールの効果は、濃度依存性である。全てのデータは、３つ以上の独立した測定の結果であり、平均±標準偏差（ＳＤ）として表され、ビヒクル処理（ＤＭＳＯ）の応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 Ｎｕｒｒ１に結合するインドールのサブセットのみは、ＭＮ９Ｄ細胞におけるＮｕｒｒ１標的遺伝子の転写も刺激する。（図７Ａ）Ｎｕｒｒ１、Ｔｈ、及びＶｍａｔ２の発現に対する５－置換、（図７Ｂ）６－置換、及び（図７Ｃ）５，６－ジハロゲン化インドール（１０μＭ、２４時間）の、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみ（破線）と比較した効果は、実施例３に記載のようにｑＰＣＲによって定量化した。図７Ｄ：Ｔｈ及びＶｍａｔ２の発現に対する５－クロロインドールの効果は、濃度依存性である。全てのデータは、３つ以上の独立した測定の結果であり、平均±標準偏差（ＳＤ）として表され、ビヒクル処理（ＤＭＳＯ）の応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 Ｎｕｒｒ１に結合するインドールのサブセットのみは、ＭＮ９Ｄ細胞におけるＮｕｒｒ１標的遺伝子の転写も刺激する。（図７Ａ）Ｎｕｒｒ１、Ｔｈ、及びＶｍａｔ２の発現に対する５－置換、（図７Ｂ）６－置換、及び（図７Ｃ）５，６－ジハロゲン化インドール（１０μＭ、２４時間）の、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみ（破線）と比較した効果は、実施例３に記載のようにｑＰＣＲによって定量化した。図７Ｄ：Ｔｈ及びＶｍａｔ２の発現に対する５－クロロインドールの効果は、濃度依存性である。全てのデータは、３つ以上の独立した測定の結果であり、平均±標準偏差（ＳＤ）として表され、ビヒクル処理（ＤＭＳＯ）の応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 Ｎｕｒｒ１に結合するインドールのサブセットのみは、ＭＮ９Ｄ細胞におけるＮｕｒｒ１標的遺伝子の転写も刺激する。（図７Ａ）Ｎｕｒｒ１、Ｔｈ、及びＶｍａｔ２の発現に対する５－置換、（図７Ｂ）６－置換、及び（図７Ｃ）５，６－ジハロゲン化インドール（１０μＭ、２４時間）の、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみ（破線）と比較した効果は、実施例３に記載のようにｑＰＣＲによって定量化した。図７Ｄ：Ｔｈ及びＶｍａｔ２の発現に対する５－クロロインドールの効果は、濃度依存性である。全てのデータは、３つ以上の独立した測定の結果であり、平均±標準偏差（ＳＤ）として表され、ビヒクル処理（ＤＭＳＯ）の応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 ５－クロロインドールは、細胞毒性がない。図８Ａ：試験されたインドールの約半分は、１０μＭの化合物で２４時間の処理後のＭＮ９Ｄ細胞の生存のパーセンテージを低減する。図８Ｂ：５－クロロインドールは、２４時間の処理後、≦１０μＭの濃度での細胞生存率に有意な効果を有さない。細胞生存率は、ＣｙｔｏＴｏｘ－Ｇｌｏ細胞毒性アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、製造業者の指示に従って使用して、示されたインドール又はＤＭＳＯでの細胞の処理後（１０，０００細胞／ウェル）、測定した。全ての実験値は、３つの独立した測定の結果±ＳＤであり、ビヒクル処理（ＤＭＳＯ）の応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 ５－クロロインドールは、細胞毒性がない。図８Ａ：試験されたインドールの約半分は、１０μＭの化合物で２４時間の処理後のＭＮ９Ｄ細胞の生存のパーセンテージを低減する。図８Ｂ：５－クロロインドールは、２４時間の処理後、≦１０μＭの濃度での細胞生存率に有意な効果を有さない。細胞生存率は、ＣｙｔｏＴｏｘ－Ｇｌｏ細胞毒性アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を、製造業者の指示に従って使用して、示されたインドール又はＤＭＳＯでの細胞の処理後（１０，０００細胞／ウェル）、測定した。全ての実験値は、３つの独立した測定の結果±ＳＤであり、ビヒクル処理（ＤＭＳＯ）の応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 界面活性剤の濃度を増加させることは、５－クロロインドールナノ凝集体の形成を減少させ、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに対する親和性を２倍未満増加させる。図９Ａ：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７のパーセンテージを増加させて測定された５－クロロインドールの凝集体数（ＤＬＳ正規化強度）。図９Ｂ：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７のパーセンテージを増加させて測定された５－クロロインドールの結合親和性、ＫＤ（０．１％）＝１５．０±１．２μＭ、（ｎＨ＝２）、ＫＤ（０．２％）＝８．３±０．７μＭ、（ｎＨ＝２）、ＫＤ（０．５％）＝１０．９±０．３μＭ、（ｎＨ＝１）、ＫＤ（１．０％）＝９．１±０．４μＭ、（ｎＨ＝１）。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果±標準偏差である。 界面活性剤の濃度を増加させることは、５－クロロインドールナノ凝集体の形成を減少させ、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに対する親和性を２倍未満増加させる。図９Ａ：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７のパーセンテージを増加させて測定された５－クロロインドールの凝集体数（ＤＬＳ正規化強度）。図９Ｂ：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７のパーセンテージを増加させて測定された５－クロロインドールの結合親和性、ＫＤ（０．１％）＝１５．０±１．２μＭ、（ｎＨ＝２）、ＫＤ（０．２％）＝８．３±０．７μＭ、（ｎＨ＝２）、ＫＤ（０．５％）＝１０．９±０．３μＭ、（ｎＨ＝１）、ＫＤ（１．０％）＝９．１±０．４μＭ、（ｎＨ＝１）。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果±標準偏差である。 ＤＨＩ類似体５－クロロインドールは、２つの異なるルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてＮｕｒｒ１活性を刺激する。（図１０Ａ）Ｎｕｒｒ１－ＬＢＤ＿Ｇａｌ４－ＤＢＤルシフェラーゼレポーターアッセイ及び（図１０Ｂ）全長Ｎｕｒｒ１ ＮＢＲＥルシフェラーゼレポーターアッセイの両方において、５－クロロインドールは、ルシフェラーゼの産生を刺激する。対照化合物５－シアノインドール（陰性対照）及びアモジアキン（陽性対照）は、予想どおりに機能する。ルシフェラーゼシグナルを測定する前に、ＭＮ９Ｄ細胞を、指示濃度のリガンドで６時間個別に処理した（ＲＬＵ、相対照度計単位、追加の詳細については実施例３を参照されたい）。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果であり、相対平均応答±標準偏差として表され、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみでの応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 ＤＨＩ類似体５－クロロインドールは、２つの異なるルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてＮｕｒｒ１活性を刺激する。（図１０Ａ）Ｎｕｒｒ１－ＬＢＤ＿Ｇａｌ４－ＤＢＤルシフェラーゼレポーターアッセイ及び（図１０Ｂ）全長Ｎｕｒｒ１ ＮＢＲＥルシフェラーゼレポーターアッセイの両方において、５－クロロインドールは、ルシフェラーゼの産生を刺激する。対照化合物５－シアノインドール（陰性対照）及びアモジアキン（陽性対照）は、予想どおりに機能する。ルシフェラーゼシグナルを測定する前に、ＭＮ９Ｄ細胞を、指示濃度のリガンドで６時間個別に処理した（ＲＬＵ、相対照度計単位、追加の詳細については実施例３を参照されたい）。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果であり、相対平均応答±標準偏差として表され、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみでの応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 Ｎｕｒｒ１標的遺伝子の発現に対する５－クロロインドールの効果は、Ｎｕｒｒ１の発現に依存する。Ｎｕｒｒ１、Ｔｈ、及びＶｍａｔ２転写産物の発現は、Ｎｕｒｒ１レベルのノックダウンあり（Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡ）又はなし（Ｃｔｒｌ ｓｉＲＮＡ）での５－クロロインドール（１０μＭ、２４時間）の存在下で決定した。５－クロロインドールの存在下での遺伝子発現レベルは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみによる同じ処理と比較される。図１１Ａ：Ｎｕｒｒ１の発現は、対照ｓｉＲＮＡではなく、Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡによって有意に低減する。Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡを用いた内因性Ｎｕｒｒ１を発現するＭＮ９Ｄ細胞におけるＮｕｒｒ１のノックダウンは、実施例３に記載のように行った。図１１Ｂ～１１Ｃ：Ｔｈ及びＶｍａｔ２の発現に対する５－クロロインドールの効果は、対照ｓｉＲＮＡではなく、Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡの存在下で有意に低減する。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果であり、相対平均応答±標準偏差として表され、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみでの応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 Ｎｕｒｒ１標的遺伝子の発現に対する５－クロロインドールの効果は、Ｎｕｒｒ１の発現に依存する。Ｎｕｒｒ１、Ｔｈ、及びＶｍａｔ２転写産物の発現は、Ｎｕｒｒ１レベルのノックダウンあり（Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡ）又はなし（Ｃｔｒｌ ｓｉＲＮＡ）での５－クロロインドール（１０μＭ、２４時間）の存在下で決定した。５－クロロインドールの存在下での遺伝子発現レベルは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみによる同じ処理と比較される。図１１Ａ：Ｎｕｒｒ１の発現は、対照ｓｉＲＮＡではなく、Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡによって有意に低減する。Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡを用いた内因性Ｎｕｒｒ１を発現するＭＮ９Ｄ細胞におけるＮｕｒｒ１のノックダウンは、実施例３に記載のように行った。図１１Ｂ～１１Ｃ：Ｔｈ及びＶｍａｔ２の発現に対する５－クロロインドールの効果は、対照ｓｉＲＮＡではなく、Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡの存在下で有意に低減する。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果であり、相対平均応答±標準偏差として表され、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみでの応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 Ｎｕｒｒ１標的遺伝子の発現に対する５－クロロインドールの効果は、Ｎｕｒｒ１の発現に依存する。Ｎｕｒｒ１、Ｔｈ、及びＶｍａｔ２転写産物の発現は、Ｎｕｒｒ１レベルのノックダウンあり（Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡ）又はなし（Ｃｔｒｌ ｓｉＲＮＡ）での５－クロロインドール（１０μＭ、２４時間）の存在下で決定した。５－クロロインドールの存在下での遺伝子発現レベルは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみによる同じ処理と比較される。図１１Ａ：Ｎｕｒｒ１の発現は、対照ｓｉＲＮＡではなく、Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡによって有意に低減する。Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡを用いた内因性Ｎｕｒｒ１を発現するＭＮ９Ｄ細胞におけるＮｕｒｒ１のノックダウンは、実施例３に記載のように行った。図１１Ｂ～１１Ｃ：Ｔｈ及びＶｍａｔ２の発現に対する５－クロロインドールの効果は、対照ｓｉＲＮＡではなく、Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡの存在下で有意に低減する。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果であり、相対平均応答±標準偏差として表され、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみでの応答と比較して、一元配置分散分析によって＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。 ハロゲン化インドールは、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに特異的に結合するが、ＲＸＲα ＬＢＤには結合しない。（図１２Ａ）５－ブロモインドール、（図１２Ｂ）５－クロロインドール、（図１２Ｃ）５，６－ジブロモインドール、及び（図１２Ｄ）５，６－ジクロロインドールのＭＳＴ結合等温線の比較は、ＲＸＲα ＬＢＤ（暗い灰色の円）ではなく、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ（明るい灰色の円）への飽和性結合を明らかにする。結合アッセイは、実施例３に記載のように実施した。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果±標準偏差である。 ハロゲン化インドールは、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに特異的に結合するが、ＲＸＲα ＬＢＤには結合しない。（図１２Ａ）５－ブロモインドール、（図１２Ｂ）５－クロロインドール、（図１２Ｃ）５，６－ジブロモインドール、及び（図１２Ｄ）５，６－ジクロロインドールのＭＳＴ結合等温線の比較は、ＲＸＲα ＬＢＤ（暗い灰色の円）ではなく、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ（明るい灰色の円）への飽和性結合を明らかにする。結合アッセイは、実施例３に記載のように実施した。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果±標準偏差である。 ハロゲン化インドールは、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに特異的に結合するが、ＲＸＲα ＬＢＤには結合しない。（図１２Ａ）５－ブロモインドール、（図１２Ｂ）５－クロロインドール、（図１２Ｃ）５，６－ジブロモインドール、及び（図１２Ｄ）５，６－ジクロロインドールのＭＳＴ結合等温線の比較は、ＲＸＲα ＬＢＤ（暗い灰色の円）ではなく、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ（明るい灰色の円）への飽和性結合を明らかにする。結合アッセイは、実施例３に記載のように実施した。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果±標準偏差である。 ハロゲン化インドールは、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに特異的に結合するが、ＲＸＲα ＬＢＤには結合しない。（図１２Ａ）５－ブロモインドール、（図１２Ｂ）５－クロロインドール、（図１２Ｃ）５，６－ジブロモインドール、及び（図１２Ｄ）５，６－ジクロロインドールのＭＳＴ結合等温線の比較は、ＲＸＲα ＬＢＤ（暗い灰色の円）ではなく、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ（明るい灰色の円）への飽和性結合を明らかにする。結合アッセイは、実施例３に記載のように実施した。全ての実験値は、３つ以上の独立した生物学的複製の結果±標準偏差である。 Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ内のＡｒｇ５６３の変異は、タンパク質の熱安定性を低減させる。融解曲線は、示差走査蛍光測定（ＤＳＦ）を使用して取得した。２５ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｘＳＹＰＲＯ（商標）Ｏｒａｎｇｅ色素に溶解した、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ（４μＭ）。蛍光応答は、各データセット内で、１００％として定義される、最大の蛍光値に正規化した。報告されたＴｍ（シグモイド曲線の変曲点）は、ボルツマンシグモイド方程式：Ｙ＝下＋（上－下）／（１＋ｅｘｐ（（Ｔｍ－ｘ／勾配））を使用して計算し、下及び上は、最小強度及び最大強度の値である。各データ点は、少なくとも３つの独立した測定の平均±標準偏差であり、各バリアントの曲線は、全ての複製に対するグローバルフィットの結果である。 Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ内の２つの異なるリガンド結合部位の特徴。５６６部位は、５－置換インドールのみに対応し、結合にはＨｉｓ５１６及びＡｒｇ５６３を必要とし、Ｔｈ及びＶｍａｔ２の転写を上方調節する。新しい部位は、５－及び５，６－二置換インドールの両方に結合するが、Ｔｈ又はＶｍａｔ２のいずれかの発現を駆動しない。
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学的及び生物学的分野内のそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学的分野に公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
置換基は、左から右に書かれたそれらの従来の化学式によって特定される場合、右から左に構造を書くことから生じるであろう化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は－ＯＣＨ２－と等しい。
「アルキル」という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、別途記述されない限り、直鎖状（すなわち、非分岐状）若しくは分岐状の炭素鎖（若しくは炭素）、又はそれらの組み合わせを意味し、これは、完全飽和、一価不飽和、又は多価不飽和であってもよく、一価、二価、及び多価ラジカルを含んでもよい。アルキルは、指定された数の炭素を含んでもよい（例えば、Ｃ１－Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）。アルキルは非環化鎖である。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、メチルなどの基、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどの相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル、並びに高級相同体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（－Ｏ－）を介して分子の残り部分に結合しているアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であり得る。アルキル部分は、アルキニル部分であり得る。アルキル部分は、完全飽和であり得る。アルケニルは、１つ以上の二重結合に加えて、１つ超の二重結合及び／又は１つ以上の三重結合を含んでもよい。アルキニルは、１つ以上の三重結合に加えて、１つを超える三重結合及び／又は１つ以上の二重結合を含み得る。実施形態では、アルキルは、完全に飽和している。実施形態では、アルキルは、一価不飽和である。実施形態では、アルキルは、多価不飽和である。
「アルキレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示される。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が本明細書では好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、概して８個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基又はアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンに由来する二価のラジカルを意味する。「アルキニレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルキンに由来する二価のラジカルを意味する。実施形態では、アルキレンは、完全に飽和している。実施形態では、アルキレンは、一価不飽和である。実施形態では、アルキレンは、多価不飽和である。実施形態では、アルケニレンは、１つ以上の二重結合を含む。実施形態では、アルキニレンは、１つ以上の三重結合を含む。
「ヘテロアルキル」という用語は、単独で、又は別の用語と組み合わせて、別途明記されない限り、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳ）を含む安定した直鎖若しくは分岐鎖、又はそれらの組み合わせを意味し、窒素原子及び硫黄原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置又はアルキル基が分子の残り部分に結合している位置に配置されていてもよい。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、及び－ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３などの最大２個又は３個のヘテロ原子が連続し得る。ヘテロアルキル部分は、１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、２個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、３個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、４個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、５個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含み得る。ヘテロアルキル部分は、最大８個の任意に異なるヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、又はＰ）を含み得る。「ヘテロアルケニル」という用語は、単独で、又は別の用語と組み合わせて、別途記述されない限り、少なくとも１つの二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、任意に、１つ以上の二重結合に加えて、２つ以上の二重結合及び／又は１つ以上の三重結合を含み得る。「ヘテロアルキニル」という用語は、単独で、又は別の用語と組み合わせて、別途記述されない限り、少なくとも１つの三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、任意に、１つ以上の三重結合に加えて、２つ以上の三重結合及び／又は１つ以上の二重結合を含み得る。実施形態では、ヘテロアルキルは、完全に飽和している。実施形態では、ヘテロアルキルは、一価不飽和である。実施形態では、ヘテロアルキルは、多価不飽和である。
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルに由来する二価のラジカルを意味し、限定はされないが、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－及び－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－によって例示される。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖の末端のいずれか又は両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なお更に、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向は、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＯＲ’、－ＳＲ’、及び／又は－ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙された後に特定のヘテロアルキル基、例えば、－ＮＲ’Ｒ’’などが列挙される場合、ヘテロアルキル及び－ＮＲ’Ｒ’’という用語が冗長でも相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が明確化のために列挙される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、－ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきではない。「ヘテロアルケニレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルケンに由来する二価ラジカルを意味する。「ヘテロアルキニレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキンに由来する二価ラジカルを意味する。実施形態では、ヘテロアルキレンは、完全に飽和している。実施形態では、ヘテロアルキレンは、一価不飽和である。実施形態では、ヘテロアルキレンは、多価不飽和である。実施形態では、ヘテロアルケニレンは、１つ以上の二重結合を含む。実施形態では、ヘテロアルキニレンは、１つ以上の三重結合を含む。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で又は他の用語と組み合わせて、特に明記しない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式バージョンを意味する。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残り部分に結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルに由来する二価のラジカルを意味する。実施形態では、シクロアルキルは、完全に飽和している。実施形態では、シクロアルキルは、一価不飽和である。実施形態では、シクロアルキルは、多価不飽和である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、完全に飽和している。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、一価不飽和である。実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、多価不飽和である。
実施形態では、「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式又は多環式シクロアルキル環系を意味する。実施形態では、単環式環系は、３～８個の炭素原子を含む環状炭化水素基であり、そのような基は、飽和又は不飽和であり得るが、芳香族ではない。実施形態では、シクロアルキル基は、完全に飽和している。二環式又は多環式シクロアルキル環系は、一緒に縮合された複数の環を指し、縮合環のうちの少なくとも１つは、シクロアルキル環であり、複数の環は、複数の環のシクロアルキル環内に含まれた任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。
実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式、二環式、又は多環式ヘテロシクロアルキル環系を意味する。実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、完全に飽和している。二環式又は多環式ヘテロシクロアルキル環系は、一緒に縮合された複数の環を指し、縮合環のうちの少なくとも１つは、ヘテロシクロアルキル環であり、複数の環は、複数の環のヘテロシクロアルキル環内に含まれた任意の原子を介して親分子部分に結合している。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独で、又は別の置換基の一部として、別途明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル」という用語としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシル」という用語は、別途明記されない限り、－Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、別途明記されない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらは、単一の環、又は一緒に縮合している（すなわち縮合環アリール）若しくは共有結合している多環（好ましくは１～３環）であり得る。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、一緒に縮合した複数の環を指す。実施形態では、縮合環アリールは、一緒に縮合された複数の環を指し、縮合された環のうちの少なくとも１つは、アリール環であり、複数の環は、複数の環のアリール環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、又はＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を指し、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族複素環である、一緒に縮合している複数の環）を含む。実施形態では、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合された環のうちの少なくとも１つは、ヘテロ芳香族環であり、複数の環は、複数の環のヘテロ芳香族環内に含まれる任意の原子を介して親分子部分に結合している）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。同様に、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。また、６，５－縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも一方の環がヘテロアリール環である、一緒に縮合している２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合することができる。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、及び６－キノリルが挙げられる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系の各々に対する置換基は、以下に記載の許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で、又は別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールに由来する二価のラジカルを意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に－Ｏ－結合していてもよい。
スピロ環式環は、隣接する環が単一の原子を介して結合している２つ以上の環である。スピロ環式環内の個々の環は、同一であっても異なっていてもよい。スピロ環式環内の個々の環は、置換であっても非置換であってもよく、一組のスピロ環式環内の他の個々の環とは異なる置換基を有してもよい。スピロ環式環内の個々の環の可能な置換基は、スピロ環式環の一部ではない場合、同じ環の可能な置換基（例えば、シクロアルキル環又はヘテロシクロアルキル環の置換基）である。スピロ環式環は、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよく、スピロ環式環基内の個々の環は、１種類の全ての環（例えば、全ての環が置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環が同じ又は異なる置換ヘテロシクロアルキレンであってもよい）を含む、直前のリストのうちのいずれかであってもよい。スピロ環式環系について言及するとき、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環式環であり、各環が異なる環であってもよい、スピロ環式環を意味する。スピロ環式環系に言及するとき、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基が、任意に異なり得ることを意味する。
記号
Figure 2023522980000003
 は、分子又は化学式の残りの部分への化学部分の結合点を示す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
アルキレン部分（本明細書ではアルキレンリンカーとも称される）に共有結合しているアリーレン部分としての「アルキルアリーレン」という用語。実施形態では、アルキルアリーレン基は、以下の式
Figure 2023522980000004
 を有する。
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分又はアリーレンリンカーにおいて（例えば、炭素２、３、４、又は６において）、ハロゲン、オキソ、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ５アルキル、又は置換若しくは非置換２～５員ヘテロアルキルで（例えば、置換基で）置換されていてもよい。実施形態では、アルキルアリーレンは、非置換である。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）の各々は、示されるラジカルの置換形態及び非置換形態の両方を含む。各種類のラジカルの好ましい置換基が以下に提供される。
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカル（多くの場合、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）の置換基は、ゼロから（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’がかかるラジカル内の炭素原子の総数である）までの範囲の数で、－ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’から選択されるが、これらに限定されない、様々な基のうちの１個以上であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、各々好ましくは独立して、水素、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール（例えば、１～３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アルキル、アルコキシ、若しくはチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本明細書に記載の化合物が、１つ超のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基が１つ超存在するとき、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基として独立して選択される。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、それらは、窒素原子と組み合わせられて、４、５、６、又は７員環を形成し得る。例えば、－ＮＲ’Ｒ’’には、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルが含まれるが、これらに限定されない。置換基についての上記の考察から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、－ＣＦ３及び－ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むよう意図されていることを理解するであろう。
アルキルラジカルについて記載した置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は変化し、例えば、芳香環系上の０から開放原子価の総数までの範囲の数において、－ＯＲ’、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＲ’、－ハロゲン、－ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＯ２Ｒ’、－ＣＯＮＲ’Ｒ’’、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、－ＮＲ－Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、－Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲＳＯ２Ｒ’、－ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、－ＯＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｒ’、－Ｎ３、－ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、－ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）－ＯＲ’’、－ＮＲ’ＯＲ’’、から選択され、式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’は、好ましくは独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載の化合物が、１つ超のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、これらの基が１つ超存在するとき、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、及びＲ’’’’基として独立して選択される。
環（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、又はヘテロアリーレン）の置換基は、環の特定の原子上ではなく、環上の置換基（一般に浮遊置換基と称される）として示されてもよい。このような場合、置換基は、（化学原子価の規則に従って）環原子のいずれかに結合してもよく、縮合環又はスピロ環式環の場合、縮合環又はスピロ環式環の１員と結合しているものとして示される置換基（単環上の浮遊置換基）は、縮合環又はスピロ環式環のいずれか上の置換基（多環上の浮遊置換基）であってもよい。置換基が特定の原子ではなく環に結合しており（浮遊置換基）、置換基の下付き文字が１より大きい整数である場合、複数の置換基は、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は任意に異なり得る。分子の残り部分への環の結合点が単一の原子に限定されない場合（浮遊置換基）、結合点は、その環の任意の原子であってもよく、縮合環又はスピロ環式環の場合、化学原子価の規則に従って、縮合環又はスピロ環式環のうちのいずれかの任意の原子であり得る。環、縮合環、又はスピロ環式環が１つ以上の環ヘテロ原子を含み、環、縮合環、又はスピロ環式環がもう１つの浮遊置換基（分子の残り部分への結合点を含むが、これに限定されない）とともに示される場合、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合してもよい。環ヘテロ原子が浮遊置換基を有する構造又は式において、１つの水素に結合していることが示される場合（例えば、環原子への２つの結合及び水素への第３の結合を有する環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合しているとき、置換基は、化学原子価の規則に従って、水素を置き換えると理解されよう。
２つ以上の置換基が、任意に連結して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル基を形成し得る。このようないわゆる環形成置換基は、必ずとは言えないが典型的には、環状基礎構造に結合した形で認められる。一実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接する成員に結合している。例えば、環状基礎構造の隣接する成員に結合している２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の単一の成員に結合している。例えば、環状基礎構造の単一の成員に結合している２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を創出する。更に別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接していない成員に結合している。
アリール又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式－Ｔ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲＲ’）ｑ－Ｕ－の環を形成し得、式中、Ｔ及びＵは、独立して、－ＮＲ－、－Ｏ－、－ＣＲＲ’－、又は単結合であり、ｑは、０～３の整数である。代替的に、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、式－Ａ－（ＣＨ２）ｒ－Ｂ－（式中、Ａ及びＢが独立して、－ＣＲＲ’－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－、又は単結合であり、ｒが、１～４の整数である）の置換基で任意に置き換えられ得る。そのように形成された新たな環の単結合のうちの１つは、二重結合で任意に置き換えられ得る。代替的に、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式－（ＣＲＲ’）ｓ－Ｘ’－（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ－の置換基で代置されてもよく、ｓ及びｄは、独立して、０～３の整数であり、Ｘ’は、－Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’－である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、及び置換若しくは非置換ヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、セレン（Ｓｅ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。実施形態では、「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
本明細書で使用される「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、若しくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、若しくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、若しくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、若しくはフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、若しくは５～６員ヘテロアリール）、及び
（Ｂ）アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、若しくは２～４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、若しくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、若しくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、若しくはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、若しくは５～６員ヘテロアリール）であって、以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、若しくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、若しくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、若しくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、若しくはフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、若しくは５～６員ヘテロアリール）、及び
（ｉｉ）アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、若しくは２～４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、若しくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、若しくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、若しくはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、若しくは５～６員ヘテロアリール）であって、以下から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、若しくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、若しくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、若しくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、若しくはフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、若しくは５～６員ヘテロアリール）、及び
（ｂ）オキソ、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、若しくは２～４員ヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、若しくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、若しくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、若しくはフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、若しくは５～６員ヘテロアリール）、から選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、若しくはＣ１－Ｃ４アルキル）、ヘテロアルキル（例えば、２～８員ヘテロアルキル、２～６員ヘテロアルキル、若しくは２～４員ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、若しくはＣ５－Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、若しくは５～６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリール、若しくはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール、５～９員ヘテロアリール、若しくは５～６員ヘテロアリール）。
本明細書で使用される「サイズ限定置換基（ｓｉｚｅ－ｌｉｍｉｔｅｄ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「サイズ限定置換基（サイズ限定置換基）」は、「置換基」について上述した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換又は非置換アルキルは、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり、各置換又は非置換ヘテロアルキルは、置換又は非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換又は非置換シクロアルキルは、置換又は非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキルは、置換又は非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換又は非置換アリールは、置換又は非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、各置換又は非置換ヘテロアリールは、置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「低級置換基（ｌｏｗｅｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述される全ての置換基から選択される基を意味し、各置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、各置換若しくは非置換ヘテロアリールは、置換若しくは非置換５～９員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換される。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物に記載されている各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つ又は全てが、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。他の実施形態では、これらの基のうちの少なくとも１つ又は全てが、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
本明細書で化合物の他の実施形態では、各置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキルであり得、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換２～２０員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、及び／又は各置換若しくは非置換ヘテロアリールは、置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールである。本明細書の化合物のいくつかの実施形態では、各置換若しくは非置換アルキレンは、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキレンは、置換若しくは非置換２～２０員ヘテロアルキレンであり、各置換若しくは非置換シクロアルキレンは、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換若しくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換若しくは非置換アリーレンは、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンであり、及び／又は各置換若しくは非置換ヘテロアリーレンは、置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、各置換若しくは非置換アルキルは、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロアルキルは、置換若しくは非置換２～８員ヘテロアルキルであり、各置換若しくは非置換シクロアルキルは、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルであり、各置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換若しくは非置換３～７員ヘテロシクロアルキルであり、各置換若しくは非置換アリールは、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールであり、及び／又は各置換若しくは非置換ヘテロアリールは、置換若しくは非置換５～９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各置換又は非置換アルキレンは、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ８アルキレンであり、各置換又は非置換ヘテロアルキレンは、置換又は非置換２～８員ヘテロアルキレンであり、各置換又は非置換シクロアルキレンは、置換又は非置換Ｃ３－Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換又は非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換又は非置換３～７員ヘテロシクロアルキレンであり、各置換又は非置換アリーレンは、置換又は非置換Ｃ６－Ｃ１０アリーレンであり、かつ／又は各置換又は非置換ヘテロアリーレンは、置換又は非置換５～９員ヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、化合物は、以下の実施例の項、図、又は表に記載の化学種である。
実施形態では、置換若しくは非置換部分（例えば、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、及び／又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレン）は、非置換である（例えば、それぞれ、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アルキレン、非置換ヘテロアルキレン、非置換シクロアルキレン、非置換ヘテロシクロアルキレン、非置換アリーレン、及び／又は非置換ヘテロアリーレンである）。実施形態では、置換若しくは非置換部分（例えば、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アルキレン、置換若しくは非置換ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換シクロアルキレン、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキレン、置換若しくは非置換アリーレン、及び／又は置換若しくは非置換ヘテロアリーレン）は、置換である（例えば、それぞれ、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレンである）。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換されている場合、各置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の置換基で置換されている場合、各置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換され、置換部分が、複数の置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数のサイズ限定置換基で置換されている場合、各サイズ限定置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの低級置換基で置換され、置換部分が、複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が複数の低級置換基で置換されている場合、各低級置換基は異なる。
実施形態では、置換部分（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、及び／又は置換ヘテロアリーレン）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なっていてもよい。実施形態では、置換部分が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は異なる。
本明細書の引用された特許請求の範囲又は化学式の説明において、「置換された」基を構成する任意の化学部分の同一性に関して言及することなく、「置換されている」と記載されている各Ｒ置換基又はＬリンカー（本明細書では「オープン」Ｒ置換基若しくはＬリンカーに対するの「オープン置換」又は「オープンに置換された」Ｒ置換基又はＬリンカーとも称される）、列挙されたＲ置換基又はＬリンカーは、実施形態では、以下に定義される１つ以上の第１の置換基で置換され得る。
第１の置換基は、例えば、Ｒ１が、Ｒ１．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｒ２が、Ｒ２．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｒ３が、Ｒ３．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｒ４が、Ｒ４．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｒ５が、Ｒ５．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、同様に、最大又は対応するＲ１００が、Ｒ１００．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得るように、対応する第１の小数点付番システムで示される。更なる例として、Ｒ１Ａが、Ｒ１Ａ．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｒ２Ａが、Ｒ２Ａ．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｒ３Ａが、Ｒ３Ａ．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｒ４Ａが、Ｒ４Ａ．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｒ５Ａが、Ｒ５Ａ．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、同様に、最大又は対応するＲ１００Ａが、Ｒ１００Ａ．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得る。更なる例として、Ｌ１が、ＲＬ１．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｌ２が、ＲＬ２．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｌ３が、ＲＬ３．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｌ４が、ＲＬ４．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、Ｌ５が、ＲＬ５．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得、同様に、最大又は対応するＬ１００が、ＲＬ１００．１によって示される１つ以上の第１の置換基で置換され得る。したがって、本明細書に記載の各付番Ｒ基又はＬ基（代替的に、本明細書ではＲＷＷ又はＬＷＷと称され、「ＷＷ」は対象Ｒ基又はＬ基の記載された上付き数字を表す）は、本明細書で一般にそれぞれＲＷＷ．１又はＲＬＷＷ．１と称される１つ以上の第１の置換基で置換され得る。次に、各第１の置換基（例えば、Ｒ１．１、Ｒ２．１、Ｒ３．１、Ｒ４．１、Ｒ５．１…Ｒ１００．１；Ｒ１Ａ．１、Ｒ２Ａ．１、Ｒ３Ａ．１、Ｒ４Ａ．１、Ｒ５Ａ．１…Ｒ１００Ａ．１；ＲＬ１．１、ＲＬ２．１、ＲＬ３．１、ＲＬ４．１、ＲＬ５．１…ＲＬ１００．１）は、１つ以上の第２の置換基（例えば、Ｒ１．２、Ｒ２．２、Ｒ３．２、Ｒ４．２、Ｒ５．２…Ｒ１００．２；Ｒ１Ａ．２、Ｒ２Ａ．２、Ｒ３Ａ．２、Ｒ４Ａ．２、Ｒ５Ａ．２…Ｒ１００Ａ．２；ＲＬ１．２、ＲＬ２．２、ＲＬ３．２、ＲＬ４．２、ＲＬ５．２…ＲＬ１００．２、それぞれ）で更に置換され得る。したがって、本明細書では上記のようにＲＷＷ．１として代替的に表され得る各第１の置換基は、本明細書ではＲＷＷ．２として代替的に表され得る１つ以上の第２の置換基で更に置換され得る。
最後に、各第２の置換基（例えば、Ｒ１．２、Ｒ２．２、Ｒ３．２、Ｒ４．２、Ｒ５．２…Ｒ１００．２；Ｒ１Ａ．２、Ｒ２Ａ．２、Ｒ３Ａ．２、Ｒ４Ａ．２、Ｒ５Ａ．２…Ｒ１００Ａ．２；ＲＬ１．２、ＲＬ２．２、ＲＬ３．２、ＲＬ４．２、ＲＬ５．２…ＲＬ１００．２）は、１つ以上の第３の置換基（例えば、Ｒ１．３、Ｒ２．３、Ｒ３．３、Ｒ４．３、Ｒ５．３…Ｒ１００．３；Ｒ１Ａ．３、Ｒ２Ａ．３、Ｒ３Ａ．３、Ｒ４Ａ．３、Ｒ５Ａ．３…Ｒ１００Ａ．３；ＲＬ１．３、ＲＬ２．３、ＲＬ３．３、ＲＬ４．３、ＲＬ５．３…ＲＬ１００．３、それぞれ）で更に置換され得る。したがって、本明細書では上記のようにＲＷＷ．２として代替的に表され得る各第２の置換基は、本明細書ではＲＷＷ．３として代替的に表され得る１つ以上の第３の置換基で更に置換され得る。第１の置換基の各々は、任意に異なり得る。第２の置換基の各々は、任意に異なり得る。第３の置換基の各々は、任意に異なり得る。
したがって、本明細書で使用される場合、ＲＷＷは、特許請求の範囲又は本明細書の化学式の説明に列挙された、オープンに置換された置換基を表す。「ＷＷ」は、対象のＲ基の記載された上付き数字（１、２、３、１Ａ、２Ａ、３Ａ、１Ｂ、２Ｂ、３Ｂなど）を表す。同様に、ＬＷＷは、オープンに置換された、本明細書の特許請求の範囲又は化学式の説明に記載されているリンカーである。更に、「ＷＷ」は、対象のＬ基の記載された上付き数字（１、２、３、１Ａ、２Ａ、３Ａ、１Ｂ、２Ｂ、３Ｂなど）を表す。上述のように、実施形態では、各ＲＷＷは、非置換、又は本明細書でＲＷＷ．１と称される１つ以上の第１の置換基で独立して置換され得、各第１の置換基ＲＷＷ．１は、非置換、又は本明細書でＲＷＷ．２と称される１つ以上の第２の置換基で独立して置換され得、各第２の置換基は、非置換、又は本明細書でＲＷＷ．３と称される１つ以上の第３の置換基で独立して置換され得る。同様に、各ＬＷＷリンカーは、非置換、又は本明細書でＲＬＷＷ．１と称される１つ以上の第１の置換基で独立して置換され得、各第１の置換基ＲＬＷＷ．１は、非置換、又は本明細書でＲＬＷＷ．２と称される１つ以上の第２の置換基で独立して置換され得、各第２の置換基は、非置換、又は本明細書でＲＬＷＷ．３と称される１つ以上の第３の置換基で独立して置換され得る。各第１の置換基は、任意に異なる。各第２の置換基は、任意に異なる。各第３の置換基は、任意に異なる。例えば、ＲＷＷがフェニルである場合、当該フェニル基は、以下に定義される１つ以上のＲＷＷ．１基によって任意に置換され、例えば、ＲＷＷ．１がＲＷＷ．２置換又は未置換アルキルの場合、そのように形成された基の例としては、１つ以上のＲＷＷ．２によって任意に置換されたそれ自体が挙げられるがこれらに限定されず、このＲＷＷ．２は、１つ以上のＲＷＷ．３によって任意に置換される。例として、ＲＷＷ基がメチルであるＲＷＷ．１によって置換されたフェニルである場合、メチル基は更に置換されて、
Figure 2023522980000005
 を含むがこれに限定されない基を形成し得る。
ＲＷＷ．１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＷＷ．１ ３、－ＣＨＸＷＷ．１ ２、－ＣＨ２ＸＷＷ．１、－ＯＣＸＷＷ．１ ３、－ＯＣＨ２ＸＷＷ．１、－ＯＣＨＸＷＷ．１ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、ＲＷＷ．２置換若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、ＲＷＷ．２置換若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、ＲＷＷ．２置換若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、ＲＷＷ．２置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、ＲＷＷ．２置換若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又はＲＷＷ．２置換若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。実施形態では、ＲＷＷ．１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＷＷ．１ ３、－ＣＨＸＷＷ．１ ２、－ＣＨ２ＸＷＷ．１、－ＯＣＸＷＷ．１ ３、－ＯＣＨ２ＸＷＷ．１、－ＯＣＨＸＷＷ．１ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。ＸＷＷ．１は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
ＲＷＷ．２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＷＷ．２ ３、－ＣＨＸＷＷ．２ ２、－ＣＨ２ＸＷＷ．２、－ＯＣＸＷＷ．２ ３、－ＯＣＨ２ＸＷＷ．２、－ＯＣＨＸＷＷ．２ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、ＲＷＷ．３置換若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、ＲＷＷ．３置換若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、ＲＷＷ．３置換若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、ＲＷＷ．３置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、ＲＷＷ．３置換若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又はＲＷＷ．３置換若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。実施形態では、ＲＷＷ．２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＷＷ．２ ３、－ＣＨＸＷＷ．２ ２、－ＣＨ２ＸＷＷ．２、－ＯＣＸＷＷ．２ ３、－ＯＣＨ２ＸＷＷ．２、－ＯＣＨＸＷＷ．２ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。ＸＷＷ．２は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
実施形態では、ＲＷＷ．３は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＷＷ．３ ３、－ＣＨＸＷＷ．３ ２、－ＣＨ２ＸＷＷ．３、－ＯＣＸＷＷ．３ ３、－ＯＣＨ２ＸＷＷ．３、－ＯＣＨＸＷＷ．３ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。ＸＷＷ．３は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
２つの異なるＲＷＷ置換基が結合して、オープンに置換された環（例えば、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、実施形態では、オープンに置換された環は、本明細書でＲＷＷ．１と称される１つ以上の第１の置換基で独立して置換され得、各第１の置換基ＲＷＷ．１は、非置換、又は本明細書でＲＷＷ．２と称される１つ以上の第２の置換基で独立して置換され得、各第２の置換基ＲＷＷ．２は、非置換、又は本明細書でＲＷＷ．３と称される１つ以上の第３の置換基で独立して置換され得、各第３の置換基ＲＷＷ．３は、非置換である。各第１の置換基は、任意に異なる。各第２の置換基は、任意に異なる。各第３の置換基は、任意に異なる。２つの異なるＲＷＷ置換基が一緒に結合して、オープンに置換された環を形成する文脈において、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３における「ＷＷ」記号は、２つの異なるＲＷＷ置換基のうちの１つの指定された数を指す。例えば、Ｒ１００Ａ及びＲ１００Ｂが任意に一緒に結合して、オープンに置換された環を形成する実施形態では、ＲＷＷ．１はＲ１００Ａ．１であり、ＲＷＷ．２はＲ１００Ａ．２であり、ＲＷＷ．３はＲ１００Ａ．３である。代替的に、Ｒ１００Ａ及びＲ１００Ｂが任意に一緒に結合して、オープンに置換された環を形成する実施形態では、ＲＷＷ．１はＲ１００Ｂ．１であり、ＲＷＷ．２はＲ１００Ｂ．２であり、ＲＷＷ．３はＲ１００Ｂ．３である。本段落のＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、前の段落で定義したとおりである。
ＲＬＷＷ．１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＬＷＷ．１ ３、－ＣＨＸＬＷＷ．１ ２、－ＣＨ２ＸＬＷＷ．１、－ＯＣＸＬＷＷ．１ ３、－ＯＣＨ２ＸＬＷＷ．１、－ＯＣＨＸＬＷＷ．１ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、ＲＬＷＷ．２置換若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、ＲＬＷＷ．２置換若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、ＲＬＷＷ．２置換若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、ＲＬＷＷ．２置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、ＲＬＷＷ．２置換若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又はＲＬＷＷ．２置換若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。実施形態では、ＲＬＷＷ．１は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＬＷＷ．１ ３、－ＣＨＸＬＷＷ．１ ２、－ＣＨ２ＸＬＷＷ．１、－ＯＣＸＬＷＷ．１ ３、－ＯＣＨ２ＸＬＷＷ．１、－ＯＣＨＸＬＷＷ．１ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。ＸＬＷＷ．１は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
ＲＬＷＷ．２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＬＷＷ．２ ３、－ＣＨＸＬＷＷ．２ ２、－ＣＨ２ＸＬＷＷ．２、－ＯＣＸＬＷＷ．２ ３、－ＯＣＨ２ＸＬＷＷ．２、－ＯＣＨＸＬＷＷ．２ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、ＲＬＷＷ．３置換若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、ＲＬＷＷ．３置換若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、ＲＷＷ．３置換若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、ＲＬＷＷ．３置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、ＲＬＷＷ．３置換若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又はＲＬＷＷ．３置換若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。実施形態では、ＲＬＷＷ．２は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＬＷＷ．２ ３、－ＣＨＸＬＷＷ．２ ２、－ＣＨ２ＸＬＷＷ．２、－ＯＣＸＬＷＷ．２ ３、－ＯＣＨ２ＸＬＷＷ．２、－ＯＣＨＸＬＷＷ．２ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。ＸＬＷＷ．２は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
ＲＬＷＷ．３は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＬＷＷ．３ ３、－ＣＨＸＬＷＷ．３ ２、－ＣＨ２ＸＬＷＷ．３、－ＯＣＸＬＷＷ．３ ３、－ＯＣＨ２ＸＬＷＷ．３、－ＯＣＨＸＬＷＷ．３ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又は非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）である。ＸＬＷＷ．３は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
本明細書に記載された特許請求の範囲又は化学式の説明において言及された任意のＲ基（ＲＷＷ置換基）が本開示において特に定義されていない場合、そのＲ基（ＲＷＷ基）は、独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＸＷＷ ３、－ＣＨＸＷＷ ２、－ＣＨ２ＸＷＷ、－ＯＣＸＷＷ ３、－ＯＣＨ２ＸＷＷ、－ＯＣＨＸＷＷ ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、ＲＷＷ．１置換若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、ＲＷＷ．１置換若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、ＲＷＷ．１置換若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、ＲＷＷ．１置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、ＲＷＷ．１置換若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又はＲＷＷ．１置換若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員又は５～６員）として本明細書で定義される。ＸＷＷは、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。更に、「ＷＷ」は、対象のＲ基の記載された上付き数字（１、２、３、１Ａ、２Ａ、３Ａ、１Ｂ、２Ｂ、３Ｂなど）を表す。ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、上記で定義したとおりである。
本明細書に記載された特許請求の範囲又は化学式の説明において言及されたＬリンカー基（すなわち、ＬＷＷ置換基）が明確に定義されていない場合、そのＬ基（ＬＷＷ基）は、独立して、結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｓ－、－ＳＯ２－－ＳＯ２ＮＨ－、ＲＬＷＷ．１置換若しくは非置換アルキレン（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、又はＣ１－Ｃ２）、ＲＬＷＷ．１置換若しくは非置換ヘテロアルキルエン（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、又は４～５員）、ＲＬＷＷ．１置換若しくは非置換シクロアルキレン（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、又はＣ５－Ｃ６）、ＲＬＷＷ．１置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキルエン（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、又は５～６員）、ＲＬＷＷ．１置換若しくは非置換アリーレン（例えば、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１０、又はフェニル）、又はＲＬＷＷ．１置換若しくは非置換ヘテロアリーレン（例えば、５～１２員、５～１０員、５～９員、又は５～６員）として本明細書で定義される。更に、「ＷＷ」は、対象のＬ基の記載された上付き数字（１、２、３、１Ａ、２Ａ、３Ａ、１Ｂ、２Ｂ、３Ｂなど）を表す。ＲＬＷＷ．１、並びにＲＬＷＷ．２及びＲＬＷＷ．３は、上記で定義したとおりである。
本開示のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心又はキラル中心）又は二重結合を有し、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）として定義され得る、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体の形態、及び個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成及び／又は単離するには不安定すぎることが当該技術分野で知られている化合物を含まない。本開示は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むよう意図されている。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製されても、従来の技法を使用して分解されてもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、別途指定されない限り、化合物がＥ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の構造配置又は立体配置に関しては異なる化合物を指す。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、ある異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される、２つ以上の構造異性体の１つを指す。
本開示のある特定の化合物が互変異性体形態で存在してもよく、化合物の全てのかかる互変異性体形態が開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、その構造の全ての立体化学形態、すなわち、各非対称中心に対するＲ及びＳ配置を含むことも意図する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
別途記述されない限り、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むようにも意図されている。例えば、重水素若しくは三重水素による水素の代置、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の代置を除く、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうちの１つ以上で、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識化されてもよい。本開示の化合物の全ての同位体変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。
本出願を通じて、選択肢、例えば、１つ超の可能なアミノ酸を含む各アミノ酸位置は、マーカッシュの群で記載されることに留意されたい。マーカッシュ群の各成員が別個に考慮されるべきであり、それにより、別の実施形態を含み、マーカッシュ群が単一の単位として読まれるべきではないことが特に企図される。
本明細書で使用される場合、「バイオコンジュゲート」及び「バイオコンジュゲートリンカー」という用語は、バイオコンジュゲート反応性基又はバイオコンジュゲート反応性部分の原子又は分子間の結果として生じる会合を指す。会合は、直接的又は間接的であり得る。例えば、本明細書で提供される、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、又は－マレイミド）と第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル、硫黄含有アミノ酸、アミン、アミン側鎖含有アミノ酸、又はカルボキシレート）との間のコンジュゲートは、例えば、共有結合若しくはリンカー（例えば、第２のリンカーの第１のリンカー）による直接的、又は、例えば、非共有結合（例えば、静電相互作用（例えば、イオン結合、水素結合、ハロゲン結合）、ファンデルワールス相互作用（例えば、双極子－双極子、双極子－誘起双極子、ロンドン分散）、環スタッキング（ｐｉ効果）、疎水性相互作用）などによる間接的であり得る。実施形態では、バイオコンジュゲートあるいはバイオコンジュゲートリンカーは、求核置換（例えば、アミン及びアルコールと、ハロゲン化アシル、活性エステルとの反応）、求電子置換（例えば、エナミン反応）、並びに炭素－炭素及び炭素－ヘテロ原子の多重結合への付加（例えば、マイケル反応、ディールス－アルダー付加）を含むがこれらに限定されないバイオコンジュゲート化学（すなわち、２つのバイオコンジュゲート反応性基の会合）を使用して形成される。これら及び他の有用な反応は、例えば、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，ＢＩＯＣＯＮＪＵＧＡＴＥ ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９６、及びＦｅｅｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，ＭＯＤＩＦＩＣＡＴＩＯＮ ＯＦ ＰＲＯＴＥＩＮＳ；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１９８，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，１９８２において考察されている。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、マレイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、ハロアセチル部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、ピリジル部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、アミン）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、マレイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、スルフヒドリル）に共有結合している。実施形態では、第１のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、－スルホ－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド部分）は、第２のバイオコンジュゲート反応性基（例えば、アミン）に共有結合している。
本明細書のバイオコンジュゲート化学に使用される有用なバイオコンジュゲート反応性部分の例としては、（ａ）カルボキシル基、並びにＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ－ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、ｐ－ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル及び芳香族エステルを含むがこれらに限定されないその様々な誘導体、（ｂ）エステル、エーテル、アルデヒドなどに変換できるヒドロキシル基、（ｃ）ハロゲン化物が、例えば、アミン、カルボキシレートアニオン、チオールアニオン、カルバニオン、又はアルコキシドイオンなどの求核基で後に置換され、それによりハロゲン原子の部位に新しい基が共有結合され得るハロアルキル基、（ｄ）例えば、マレイミド又はマレイミド基などのディールス・アルダー反応に関与することができるジエノフィル基、（ｅ）例えば、イミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン又はオキシムなどのカルボニル誘導体の形成を介して、又はグリニャール付加又はアルキルリチウム付加などのメカニズムを介して、その後の誘導体化が可能であるようなアルデヒド又はケトン基、（ｆ）例えば、その後にアミンと反応してスルホンアミドを形成するハロゲン化スルホニル基、（ｇ）ジスルフィドに変換されたり、ハロゲン化アシルと反応したり、金などの金属に結合したり、マレイミドと反応し得るチオール基、（ｈ）例えば、アシル化、アルキル化、又は酸化され得るアミン又はスルフヒドリル基（例えば、システインに存在する）、（ｉ）例えば、付加環化、アシル化、マイケル付加などを受ける可能性があるアルケン、（ｊ）例えば、アミン及びヒドロキシル化合物と反応することができるエポキシド、（ｋ）核酸合成に有用なホスホルアミダイト及び他の標準的な官能基、（ｌ）金属酸化ケイ素結合、（ｍ）反応性リン基（例えば、ホスフィン）に結合して、例えば、リン酸ジエステル結合を形成する金属、（ｎ）銅触媒による付加環化クリック化学を使用してアルキンに結合したアジド、並びに（ｏ）アビジン又はストレプトアビジンと反応して、アビジン－ビオチン複合体又はストレプトアビジン－ビオチン複合体を形成することができるビオチンコンジュゲートが挙げられる。
バイオコンジュゲート反応性基は、それらが本明細書に記載のコンジュゲートの化学的安定性に関与しない、又は干渉しないように選択することができる。代替的に、反応性官能基は、保護基の存在によって架橋反応に関与することから保護することができる。実施形態では、バイオコンジュゲートは、マレイミドなどの不飽和結合とスルフヒドリル基との反応から得られる分子実体を含む。
「類似体（Ａｎａｌｏｇ）」、「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」、又は「誘導体」は、化学及び生物学内のその平易な通常の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子による１つの原子の代置、又は特定の官能基の存在下、又は別の官能基による１つの官能基の代置、又は参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学が異なる化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と機能及び外観の点で同様又は同等であるが、構造又は起源の点では異なる化合物である。
本明細書で使用される「ａ」又は「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味する。加えて、本明細書で使用される場合、「ａ［ｎ］で置換される」という語句は、特定の基が、指定された置換基のいずれか又は全てのうちの１つ以上で置換され得ることを意味する。例えば、アルキル基又はヘテロアリール基などの基が「非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル又は非置換２～２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、基は、１つ以上の非置換Ｃ１－Ｃ２０アルキル及び／又は１つ以上の非置換２～２０員ヘテロアルキルを含み得る。
更に、ある部分がＲ置換基で置換される場合、その基は、「Ｒ置換」と称されてもよい。ある部分がＲ置換される場合、その部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は、任意に異なる。特定のＲ基が化学種（式（Ｉ）など）の説明中に存在する場合、ローマアルファベット記号が、その特定のＲ基の各外観を区別するために使用されてもよい。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどと区別されてもよく、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒ１３Ｃ、Ｒ１３Ｄなどは各々、Ｒ１３の定義の範囲内で定義され、任意に異なる。
本開示の化合物の記載は、当業者に既知である化学結合の原理によって制限される。したがって、基がいくつかの置換基のうちの１つ以上で置換され得る場合、そのような置換は、化学結合の原理に従うように、かつ本質的に不安定ではない、並びに／又は水性、中性、及びいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下では不安定である可能性が高いと当業者に知られている化合物をもたらすように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物が回避される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのまま又は好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形態のかかる化合物を、十分な量の所望の酸と、そのまま又は好適な不活性溶媒中で接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などの無機酸に由来する塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。アミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩など、及び有機酸塩、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸なども含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１－１９を参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物が塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。
このため、本開示の化合物は、薬学的に許容される酸などとの塩として存在してもよい。本開示は、そのような塩を含む。かかる塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、又はラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びアミノ酸を有する塩、例えば、グルタミン酸、並びに四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知である方法によって調製され得る。
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基又は酸と接触させて、従来の様式で親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度などのある特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なり得る。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本開示の化合物をもたらす化合物である。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、投与後にインビボで変換され得る。加えて、プロドラッグは、例えば好適な酵素又は化学試薬と接触させた場合など、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法によって本開示の化合物に変換することができる。
本開示のある特定の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示のある特定の化合物は、多結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。概して、全ての物理的形態が本開示によって企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であるよう意図されている。
ポリペプチド又は細胞は、それが人工的若しくは操作された場合、又は人工的若しくは操作されたタンパク質若しくは核酸（例えば、非天然型又は非野生型）に由来するか又はそれを含む場合、「組換え」である。例えば、天然に見られるようにポリヌクレオチドに通常隣接するヌクレオチド配列と会合しないように、例えば組換え生物のゲノム中のベクター又は任意の他の異種位置に挿入されるポリヌクレオチドは、組換えポリヌクレオチドである。組換えポリヌクレオチドからインビトロ又はインビボで発現されたタンパク質は、組換えポリペプチドの例である。同様に、天然には見られないポリヌクレオチド配列、例えば天然に存在する遺伝子のバリアントは、組換えである。
「同時投与する」は、本明細書に記載の組成物が、１つ以上の追加の治療薬の投与と同時に、その直前に、又はその直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に、単独で投与することも、同時投与することもできる。同時投与は、化合物（１つ超の化合物）を個別に又は組み合わせて同時投与又は順次投与することを含むよう意図される。このため、調製物は、所望の場合、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低減するため）。
本明細書で使用される「細胞」は、そのゲノムＤＮＡを保存又は複製するのに十分な代謝機能又は他の機能を実行する細胞を指す。細胞は、例えば、無傷の膜の存在、特定の染料による染色、子孫を産生する能力、又は配偶子の場合、第２の配偶子と組み合わせて、生存能力のある子孫を生み出す能力を含む、当該技術分野で周知の方法によって特定され得る。細胞には、原核細胞及び真核細胞が含まれてもよい。原核細胞には、細菌が含まれるが、これに限定されない。真核細胞には、酵母細胞並びに植物及び動物に由来する細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞（例えば、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ）、及びヒト細胞が含まれるが、これらに限定されない。細胞は、天然に非接着性であるか、又は、例えばトリプシン処理によって、表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。
「治療すること」又は「治療」という用語は、損傷、疾患、病理、又は状態の治療又は改善における成功の任意の兆候を指し、任意の客観的又は主観的パラメータ、例えば、寛解、緩解；症状を低減すること、又は患者にとって損傷、病理、若しくは状態をより許容できるものにすること；変性若しくは減退の速度を遅延させること；変性の最終点をより衰弱的でないものにすること；患者の肉体的若しくは精神的な福祉を改善することを含む。症状の治療又は改善は、客観的又は主観的なパラメータに基づくことができ、それらは、身体検査、神経精神検査、及び／又は精神病学評価の結果を含む。例えば、本明細書に提示されるある特定の方法は、がんの発生率を減少させることによって、及び又はがんの寛解を生じさせることによって、がんを首尾よく治療する。本明細書に記載の組成物又は方法のいくつかの実施形態では、がんの治療は、がん細胞の成長若しくは拡散の速度を遅延させること、転移を減少させること、又は転移性腫瘍の成長を減少させることを含む。「治療すること」という用語及びその活用は、損傷、病変、状態、又は疾患の予防を含む。実施形態では、治療することは、予防することである。実施形態では、治療することは、予防することを含まない。実施形態では、治療すること又は治療は、予防的治療ではない。
「有効量」は、化合物の非存在と比較して、化合物が所定の目的を達成する（例えば、投与されることの効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を減少させる、酵素活性を増加させる、シグナル伝達経路を減少させる、疾患又は状態の１つ以上の症状を減少させる）のに十分な量である。「有効量」の一例は、疾患の症状又は症状の治療、予防、又は軽減に寄与するのに十分な量であり、これはこの文脈で言及される場合は「治療有効量」とも称され得る。症状（単数又は複数）の「軽減」（及びこの語句の文法的等価物）は、症状の重症度若しくは頻度の低下、又は症状の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されると、意図された予防効果があるであろう薬物の量、例えば、損傷、疾患、病態、若しくは状態の発症（若しくは再発）を予防若しくは遅延するか、又は損傷、疾患、病変、若しくは状態、若しくはこれらの症状の発症（若しくは再発）の可能性を低減させる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１回用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じ得る。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与され得る。本明細書で使用される「活性を減少させる量」とは、アンタゴニストの非存在と比較して酵素の活性を減少させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能を妨害する量」は、アンタゴニストの非存在下と比べて酵素又はタンパク質の機能を妨害するのに必要なアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「活性を増加させる量」は、アゴニストの非存在下と比べて酵素の活性を増加させるのに必要なアゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能を増加させる量」は、アゴニストの非存在下と比べて酵素又はタンパク質の機能を増加させるのに必要なアゴニストの量を指す。正確な量は、治療の目的に依存し、既知の技法を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
「対照」又は「対照実験」は、その平易な通常の意味に従って使用され、実験の対象又は試薬が、実験の手順、試薬、又は変数の省略を除いて並行実験と同様に扱われる実験を指す。いくつかの場合、対照は、実験効果を評価する際の比較の基準として使用される。いくつかの実施形態では、対照は、本明細書（実施形態、実施例、図面、又は表を含む）に記載の化合物の非存在下でのタンパク質の活性（例えば、シグナル伝達経路）の測定である。
「接触させること」とは、その平易な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、生体分子又は細胞を含む化学化合物）が、反応、相互作用、又は物理的に接するように十分近位になることを可能にするプロセスを指す。しかしながら、結果として生じた反応生成物が、添加された試薬間の反応から直接生成され得るか、又は、添加された試薬のうちの１つ以上に由来して反応混合物中に生成され得る中間体から生成され得ることを理解するべきである。
「接触させること」という用語は、２つの種が反応、相互作用、又は物理的に接することを可能にすることを含んでもよく、ここで、２つの種は、本明細書に記載の化合物及び細胞成分（例えば、タンパク質、イオン、脂質、核酸、ヌクレオチド、アミノ酸、タンパク質、粒子、オルガネラ、細胞内コンパートメント、微生物、ウイルス、脂肪滴、小胞、小分子、タンパク質複合体、タンパク質凝集体、又は高分子）であってもよい。いくつかの実施形態では、接触させることは、本明細書に記載の化合物が、シグナル伝達経路に関与する細胞成分（例えば、タンパク質、イオン、脂質、核酸、ヌクレオチド、アミノ酸、タンパク質、粒子、ウイルス、脂肪滴、オルガネラ、細胞内コンパートメント、微生物、小胞、小分子、タンパク質複合体、タンパク質凝集体、又は高分子）と相互作用することを可能にすることを含む。
本明細書で定義されるとおり、タンパク質に関して「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などという用語は、タンパク質を初期の不活性な状態又は不活性化された状態から生物学的に活性な誘導体に変換することを指す。これらの用語は、シグナル変換若しくは酵素活性又はある疾患において減少したタンパク質の量を、活性化、又は活性化すること、感作させること、又は上方調節することを指す。
「アゴニスト」、「活性化因子」、「上方調節因子」などの用語は、所与の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出可能に増大させることが可能な物質を指す。アゴニストは、アゴニストの非存在下での対照と比較して、発現又は活性を、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％増加させることができる。ある特定の例では、発現又は活性は、アゴニストの非存在下での発現又は活性よりも、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍以上高い。
本明細書で定義されるとおり、細胞成分－阻害剤相互作用に関して、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害剤の非存在下での細胞成分の活性又は機能と比べて、細胞成分の活性又は機能に悪影響を及ぼす（例えば、それらを減少させる）（例えば、細胞成分（例えば、タンパク質、イオン、脂質、ウイルス、脂質滴、核酸、ヌクレオチド、アミノ酸、タンパク質、粒子、オルガネラ、細胞内コンパートメント、微生物、小胞、小分子、タンパク質複合体、タンパク質凝集体、又は高分子）によって刺激されたシグナル伝達経路を減少させる）ことを意味する。実施形態では、阻害は、阻害剤の非存在下での細胞成分の濃度又はレベルと比べて、細胞成分の濃度又はレベルに悪影響を及ぼす（例えば、それを減少させる）ことを意味する。実施形態では、阻害は、疾患又は疾患症状の軽減を指す。いくつかの実施形態では、阻害は、シグナル変換経路又はシグナル伝達経路の活性の低下（例えば、細胞成分が関与する経路の低下）を指す。このため、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的に又は完全に遮断すること、シグナル伝達経路若しくは酵素活性又はタンパク質の量を、減少させること、防止すること、又は活性化を遅延させること、又は不活性化すること、脱感作させること、又は下方調節することを含む。
「阻害剤」、「抑制因子」、「アンタゴニスト」、又は「下方調節因子」という用語は、所与の遺伝子又はタンパク質の発現又は活性を検出可能に低減させることが可能な物質を同義に指す。アンタゴニストは、アンタゴニストの非存在下での対照と比較して、発現又は活性を、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％減少させることができる。ある特定の例では、発現又は活性は、アンタゴニストの非存在下での発現又は活性よりも、１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又はそれ以上低い。
「調節因子」という用語は、組成物の非存在と比べて、標的分子のレベル又は標的分子の機能又は分子の標的の物理的状態を増加又は減少させる組成物を指す（例えば、標的は、細胞成分（例えば、タンパク質、イオン、脂質、ウイルス、脂肪滴、核酸、ヌクレオチド、アミノ酸、タンパク質、粒子、オルガネラ、細胞区画、微生物、小胞、小分子、タンパク質複合体、タンパク質凝集体、又は高分子）であってもよい）。
「アロステリック調節因子」という用語は、その単純な通常の意味に従って使用され、受容体に結合して刺激に対する受容体の応答を変化させる物質（例えば、化合物）を指す。アロステリック調節因子が結合する部位（すなわち、アロステリック部位）は、受容体の内因性アゴニストが結合する部位（すなわち、オルソステリック部位）と同じものではない。アロステリック調節因子は、受容体に作用する他の物質の親和性及び有効性を変化させる（例えば、増加又は減少させる）ことができる。「正のアロステリック調節因子」又は「ＰＡＭ」は、アゴニスト親和性及び／又は有効性を増加させるアロステリック調節因子を指す。「負のアロステリック調節因子」又は「ＮＡＭ」は、アゴニスト親和性及び／又は有効性を低下させるアロステリック調節因子を指す。
「アロステリック部位」という用語は、その単純な通常の意味に従って使用され、活性部位ではない酵素上の結合部位を指す。実施形態では、アロステリック部位への物質（例えば、化合物）の結合は、酵素の構造変化をもたらす。実施形態では、アロステリック部位への物質（例えば、化合物）の結合は、酵素の活性の調節（例えば、活性化又は阻害）をもたらす。
「発現」という用語は、転写、転写後修飾、翻訳、翻訳後修飾、及び分泌を含むが、これらに限定されない、ポリペプチドの産生に関与する任意の段階を含む。発現は、タンパク質を検出するための従来の技法（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光、免疫組織化学など）を使用して検出され得る。
「調節する」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、１つ以上の特性を変化又は変動させる作用を指す。「調節」は、１つ以上の特性を変化又は変動させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に及ぼすモジュレータの効果に適用されるように、調節するとは、標的分子の特性若しくは機能又は標的分子の量を増減させることによって変化させることを意味する。
「患者」又は「治療を必要とする対象」とは、本明細書に提供されるような薬学的組成物の投与によって治療することができる疾患又は状態に罹患しているか又は罹患しやすい生物を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
「疾患」又は「状態」は、本明細書で提供される化合物又は方法で治療することが可能な患者又は対象の存在状態又は健康状態を指す。いくつかの実施形態では、疾患は、細胞成分（例えば、タンパク質、イオン、脂質、核酸、ヌクレオチド、アミノ酸、タンパク質、粒子、オルガネラ、細胞内コンパートメント、微生物、小胞、小分子、タンパク質複合体、タンパク質凝集体、又は高分子）に関係する（例えば、それによって生じる）疾患である。実施形態では、疾患は神経変性疾患である。実施形態では、疾患はがんである。
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患又は状態を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、又は方法で治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（スピルマイヤー－フォークト－シェーグレン－バッテン病としても知られる）、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト－ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン－ストラウスラー－シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連疾患、ケネディ病、クラベ病、クール、レヴィー小体認知症、マカド－ジョセフ病（脊髄小脳性運動失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリザース－メルツバッハ病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調（様々な特徴を持つ複数の種類）、脊髄性筋萎縮症、スティール－リチャードソン－オルゼウスキー病、又は脊髄癆が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症（例えば、疾患を患っていない健常者などの対照と比較して炎症レベルが増加する）を特徴とする疾患又は状態を指す。炎症性疾患の例としては、自己免疫性疾患、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型真性糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤炎症性疾患、再灌流障害、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、強皮症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「眼疾患」という用語は、眼の問題（例えば、疾患を患っていない健常者などの対照と比較して増加したレベルの眼の問題）を特徴とする疾患又は状態を指す。眼疾患の例には、白内障（例えば、先天性白内障）、視神経障害（例えば、緑内障）、網膜障害、黄斑変性症、糖尿病性眼疾患、及び結膜炎が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、哺乳動物（例えば、ヒト）に見出される全種類のがん、新生物、又は悪性腫瘍を指し、白血病、リンパ腫、がん腫、及び肉腫を含む。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的ながんとしては、甲状腺がん、内分泌系がん、脳がん、乳がん、頸がん、結腸がん、頭頸部がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、肉腫、胃がん、子宮がん、髄芽腫、結腸直腸がん、又は膵臓がんが挙げられる。更なる例としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽細胞腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵インスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、食道がん、尿生殖器がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、内分泌若しくは外分泌膵臓新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様がん腫、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、肝細胞がん、又は前立腺がんが挙げられる。
「白血病」という用語は、造血器官の進行性の悪性疾患を広く指し、一般に血液及び骨髄中での白血球及びそれらの前駆細胞の歪んだ増殖及び発達を特徴とする。白血病は、一般に、（１）疾患の持続期間及び特徴－急性又は慢性、（２）関与する細胞の種類、すなわち、骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ行性）、又は単球性、並びに（３）血中の異常細胞数の増加又は非増加－白血性又は非白血性（亜白血性）に基づいて臨床的に分類される。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞性白血病、非白血性白血病（ａｌｅｕｋｅｍｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、血芽球性白血病、血球芽細胞性白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ行性白血病、リンパ球系白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病（ｓｕｂｌｅｕｋｅｍｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、又は未分化細胞白血病が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「リンパ腫」という用語は、造血組織及びリンパ系組織に影響を及ぼすがんの群を指す。これは、主にリンパ節、脾臓、胸腺、及び骨髄に見られる血球であるリンパ球で発症する。２つの主な種類のリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫及びホジキン病である。ホジキン病は、診断された全リンパ腫のおよそ１５％に相当する。これは、リードスタンバーグ悪性Ｂリンパ球と関連付けられるがんである。非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、がんが成長する速度及び関与する細胞の種類に基づいて分類され得る。ＮＨＬには、侵襲性（高悪性度）及び緩徐進行性（低悪性度）の種類のＮＨＬがある。関与する細胞の種類に基づいて、Ｂ細胞及びＴ細胞のＮＨＬがある。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的なＢ細胞リンパ腫としては、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性（単球性Ｂ細胞）リンパ腫、脾リンパ腫、びまん性大細胞Ｂリンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、又は前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的なＴ細胞リンパ腫としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、菌状息肉腫、及び前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
「肉腫」という用語は、概して、胚生結合組織のような物質から構成され、概して線維性又は均質な物質中に埋め込まれた緊密に詰め込まれた細胞から構成される腫瘍を指す。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛がん、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍性肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、網赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢腫性肉腫、滑膜肉腫、又は毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると解釈される。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る黒色腫としては、例えば、末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、又は表在拡大型黒色腫が挙げられる。
「がん腫」という用語は、周囲組織に浸潤し、転移を生じる傾向のある上皮細胞から構成される悪性新生物を指す。本明細書に提供される化合物又は方法で治療され得る例示的ながん腫としては、例えば、甲状腺髄様がん、家族性甲状腺髄様がん、細葉細胞がん、腺房細胞がん、腺細胞がん、腺様嚢胞がん、腺腫性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質がん、肺胞がん、肺胞細胞がん、基底細胞がん、基底細胞がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞がん、基底有棘細胞がん、細気管支肺胞がん、細気管支がん、気管支原性がん、大脳様がん（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞がん、絨毛細胞がん、コロイド状がん、コメドがん、体がん（ｃｏｒｐｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、篩状がん、鎧状がん、皮膚がん、円筒状がん、円筒細胞がん、腺管がん、緻密性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児性がん、脳様がん、類表皮がん、咽頭扁桃上皮がん、外方増殖性がん、潰瘍がん、繊維状がん、ゼラチン状がん、コロイド腺がん、巨細胞がん、巨細胞性がん、腺がん、顆粒膜細胞がん、毛母がん、血液様がん、肝細胞がん、ヒュルトレ細胞がん、ガラス様がん、副腎様がん、乳児性胎児性がん、上皮内がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内がん、上皮内がん、クロンペッカーがん（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ’ｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ細胞がん、大細胞がん、レンズ状がん、レンズ性がん、脂肪腫性がん、リンパ上皮がん、髄様がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様がん（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色がん、軟性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｌｌｅ）、粘液性がん、粘液分泌性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞性がん、粘液性類表皮がん、粘液性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘膜がん、粘液腫様がん、上咽頭がん、燕麦細胞がん、骨化性がん、骨様がん、乳頭状がん、門脈周辺がん、前浸潤がん、有棘細胞がん、糊状がん、腎臓の腎細胞がん、貯蔵細胞がん、肉腫様がん、シュナイダーがん、硬性がん、陰嚢がん、印環細胞がん、単純がん、小細胞がん、ソラノイドがん（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状細胞がん、紡錘体細胞がん、多孔性がん、扁平上皮がん、扁平上皮細胞がん、ストリングがん（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、毛細血管拡張性がん、毛細血管拡張様がん、移行上皮がん、結節性がん（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、結節状がん、疣状がん、及び絨毛性がんが挙げられる。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を補助し、患者に重大な有害毒性作用を引き起こすことなく、本発明の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、標準生理食塩水、乳酸リンゲル液、標準スクロース、標準グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、食塩水（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロース、又はデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌することができ、所望の場合、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は本発明の化合物と有害に反応しない芳香物質などの助剤と混合することができる。当業者は、他の薬学的賦形剤が、本発明において有用であることを認識するであろう。
「調製物」という用語は、活性化合物と、カプセルを提供する担体としての封入材料との製剤を含むよう意図されており、そのカプセル中で、他の担体を有する又は有しない活性成分が担体に取り囲まれており、それ故に、担体と会合している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固形剤形として使用され得る。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、特定の値を含む、当業者がその特定の値に合理的に類似するとみなすであろう値の範囲を意味する。実施形態では、約は、当技術分野で一般に許容される測定値を使用する標準偏差内を意味する。実施形態では、約は、特定の値の＋／－１０％に及ぶ範囲を意味する。実施形態では、約は、特定の値を含む。
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象への、経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内、若しくは皮下投与、又は徐放デバイス、例えば小型浸透圧ポンプの埋め込みを意味する。投与は非経口及び経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、又は経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、及び頭蓋内の投与が挙げられる。他の送達様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられるが、これらに限定されない。「同時投与」は、本明細書に記載の組成物が、１つ以上の追加の治療法、例えば、化学療法、ホルモン療法、放射線療法、又は免疫療法などのがん療法の投与と同時に、直前に、又は直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に、単独で投与することも、同時投与することもできる。同時投与は、化合物（１つ超の化合物）を個別に又は組み合わせて同時投与又は順次投与することを含むよう意図される。このため、調製物は、所望の場合、他の活性物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低減するため）。本発明の組成物は、経皮的に送達することも、局所経路によって送達することも、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル、クリーム、軟膏、ナノ粒子、ペースト、ゼリー、塗布剤、粉末、及びエアロゾルとして製剤化することもできる。
本明細書に記載の化合物は、互いと組み合わせて、疾患関連細胞成分を発現する細胞と関連付けられる疾患の治療に有用であることが知られている他の活性剤と組み合わせて、又は単独では有効ではない可能性があるが活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて、使用することができる。
いくつかの実施形態では、同時投与には、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間以内に１つの活性剤を投与することが含まれる。同時投与には、２つの活性剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いの約１、５、１０、１５、２０、又は３０分以内に）、又は任意の順序で連続して投与することが含まれる。いくつかの実施形態では、同時投与は、同時製剤化、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性剤及び／又は補助剤は、互いに結合又はコンジュゲートさせてもよい。
本明細書に記載の化合物は、パーキンソン病治療剤、例えば、レボドパ、カルビドパ、セレギリン、アマンタジン、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン）、及びカテコール－Ｏ－メチル－トランスフェラーゼ阻害剤（例えば、トルカポン、エンタカポン）を含むがこれらに限定されない従来の神経変性疾患治療剤と同時投与することができる。
本明細書に記載の化合物はまた、鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン、デュロキセチン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン）、及びオポイド（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、メペリジン、オキシコドン）を含むがこれらに限定されない従来の抗炎症性疾患治療剤と同時投与することができる。
「抗がん剤」は、その平易な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性又は細胞の成長若しくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節因子）を指す。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、化学療法薬である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療する方法に有用な本明細書で特定される薬剤である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、がんを治療するためにＦＤＡ又は米国以外の国の同様の規制機関によって承認された薬剤である。実施形態では、がんの治療用にＦＤＡ又は米国以外の国の同様の規制機関によって（例えば、まだ）承認されていない抗腫瘍特性を有する薬剤である。抗がん剤の例としては、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、又はＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムシテン、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン））、代謝拮抗剤（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、又はピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスフェート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ワートマニン、又はＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシフォル、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－エピ－１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５－エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドックス、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリックス、背側背部形成タンパク質－１、抗アンドロゲン、前立腺がん、抗エストロゲン、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシネート、アポトーシス遺伝子調節因子、アポトーシス調節剤、アプリン酸、ａｒａ－ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルスタウロスポリン、ベータラクタム誘導体、ベータ－アレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストレンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ－２、カペシタビン、カルボキサミド－アミノ－トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリンス、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス－ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、キュラシンＡ、シクロペンタントラキノン、シクロプラタム、シペマイシン、シタラビンオクフォスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロダイデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシフォスファミド、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクォン、ジデムニンＢ、ジドックス、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ－５－アザシチジン、９－ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルビシン、ホルフェニメクス、ホルメスタン、ホストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビサセタミド（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｓａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活性ペプチド、インスリン様成長因子－１受容体阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロン、インターロイキン、イオベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４－、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン－Ｎトリアセテート、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レプトールスタチン、レトロゾール、白血病抑制因子、白血球アルファインターフェロン、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、脂溶性二糖ペプチド、脂溶性白金化合物、リソクリンアミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルロトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、溶解ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリリシン阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ２本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、多発性腫瘍抑制因子１ベースの治療薬、マスタード抗がん剤、マイカペルオキシドＢ、マイコバクテリウム細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ－アセチルジナリン、Ｎ－置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素調節因子、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン、Ｏ６－ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン、経口サイトカイン誘導物質、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキザウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニルアセテート、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金－トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス－アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａベースの免疫調節因子、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ－ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメクス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣物、セムスチン、老化由来阻害剤１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節因子、１本鎖抗原
結合タンパク質、シゾフラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラディスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオダイド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、サリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、サイマルファシン、サイモポエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセンジクロリド、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、トリホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）Ｂ、ベクター系、赤血球遺伝子治療薬、ベラレソール、ベラミン、ベルディンス（ｖｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン、バイタクシン、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロンアセテート、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アンスラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシラート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジコン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロキシウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、ホスキドン、ホスホトリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモフォシン（ｉｉｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩ１（組換えインターロイキンＩＩ若しくはｒｌＬ．ｓｕｂ．２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎｌ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－Ｉａ、インターフェロンガンマ－Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメトレキソールナトリウム、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、マイトジリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスパー、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾイ（ｎｏｃｏｄａｚｏｉｅ）、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ）、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リゾキシン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシル・マスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネジピン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、細胞をＧ２－Ｍ期に停止させる及び／又は微小管の形成若しくは安定性を調節する薬剤（例えば、Ｔａｘｏｌ（商標）（すなわちパクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわちＲ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわちＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８）、ミボブリンイセチオネート（すなわちＣＩ－９８０として）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモライド（すなわちＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６として）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわちＥ－７０１０）、アルトルヒチン（例えば、アルトルチルチンＡ及びアルトルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ－１０３７９３及びＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デオキシエポチロンＡ若しくはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわちＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわちデオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわちＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわちＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわちＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわちＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわちＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣｌ）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわちＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７、及びＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわちＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても知られている）、ナスカピン、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３－ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわちＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール、イナノシン（すなわちＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、すなわちＴ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン（Ｄｅｓａｅｔｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエロイテロビンＡ、及びＺ－エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（－）－フェニルアヒスチン（すなわちＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわちＤ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわちＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣ
Ｉ）、レスベラスタチン（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ）リン酸ナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、並びにＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））、ステロイド（例えばデキサメタゾン）、フィナステライド、アロマターゼ阻害剤、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えばゴセレリン若しくはリュープロリド、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール（ｄｉｅｔｈｌｙｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫刺激薬（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシン複合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素複合体など）、放射免疫療法（例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、若しくは１３１Ｉなどに複合体化した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法若しくは治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。抗がん剤の部分は、一価の抗がん剤（例えば、上で列挙した薬剤の一価形態）である。
疾患の治療のための治療的使用において、本発明の医薬組成物に利用される化合物は、毎日約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で投与されてもよい。約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの日用量範囲を使用することができる。しかしながら、投薬量は、患者の必要条件、治療される状態の重症度、及び用いられる化合物又は薬物に応じて異なり得る。例えば、投薬量は、特定の患者で診断されたがんの種類及び病期を考慮して経験的に決定することができる。本発明に照らして、患者に投与される用量は、有益な治療応答を患者に経時的にもたらすのに十分なものであるべきである。用量のサイズは、特定の患者における化合物の投与に随伴するいずれかの有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定されることになる。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、当業者の能力の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適な用量未満であるより少ない投薬量から開始される。その後、投薬量を、環境下で最適な効果に達するまで少しずつ増加させる。便宜上、所望の場合、総日用量を分割し、１日の間に分割して投与してもよい。
本明細書に記載の化合物は、互いと組み合わせて、がんの治療に有用であることが知られている他の活性剤と組み合わせて、又は単独では有効ではない可能性があるが活性剤の有効性に寄与し得る補助剤と組み合わせて、使用することができる。
疾患（例えば、タンパク質関連疾患、細胞成分と関連付けられる疾患）に関連する物質又は物質の活性若しくは機能の文脈において、「関連」又は「と関連付けられる」という用語は、物質又は物質の活性若しくは機能によって、その疾患（例えば、神経変性疾患、がん）が（全体的に又は部分的に）引き起こされるか、又はその疾患の症状が（全体的に又は部分的に）引き起こされるか、あるいはその疾患の症状が、物質（例えば、細胞成分）を調節（例えば、阻害又は活性化）することによって治療され得ることを意味する。例えば、タンパク質凝集体と関連付けられる神経変性疾患は、異常なタンパク質凝集に（全体的又は部分的に）起因する神経変性疾患、又は疾患の特定の症状が異常なタンパク質凝集によって（全体的又は部分的に）引き起こされる神経変性疾患であり得る。本明細書で使用される場合、疾患と関連付けられると説明されるものは、原因物質である場合、疾患の治療の標的であり得る。例えば、異常なタンパク質凝集と関連付けられる神経変性疾患又はタンパク質凝集体関連神経変性疾患は、タンパク質凝集体調節因子で治療されてもよい。
本明細書で使用される「異常な」という用語は、正常とは異なることを指す。酵素活性を説明するために使用される場合、異常とは、正常な対照又は正常な非疾患対照試料の平均よりも、大きい若しくは小さい活性を指す。異常な活性とは、疾患をもたらす活性の量を指してもよく、（例えば、化合物を投与するか、又は本明細書に記載の方法を使用することによって）異常な活性を正常な量又は非疾患関連量に戻すことにより、疾患又は１つ以上の病徴の低減がもたらされる。
本明細書で使用される「求電子性」という用語は、電子密度を受け取ることができる化学基を指す。「求電子性置換基」、「求電子性化学部分」、又は「求電子性部分」は、電子対又は電子密度を受け取って結合を形成することにより求核試薬などの電子供与性基と反応し得る、電子不足の化学基、置換基、又は部分（一価の化学基）を指す。いくつかの実施形態では、化合物の求電子性置換基は、システイン残基と反応することができる。いくつかの実施形態では、求電子性置換基は、システイン残基と共有結合を形成することができ、「共有システイン修飾部分」又は「共有システイン修飾置換基」と称されてもよい。求電子性置換基とシステインのスルフヒドリル基との間に形成される共有結合は、可逆的結合であっても不可逆的結合であってもよい。いくつかの実施形態では、化合物の求電子性置換基は、リジン残基と反応することができる。いくつかの実施形態では、化合物の求電子性置換基は、セリン残基と反応することができる。いくつかの実施形態では、化合物の求電子性置換基は、メチオニン残基と反応することができる。
本明細書で使用される「求核」は、電子密度を提供することができる化学基を指す。
「単離された」という用語は、核酸又はタンパク質に適用される場合、核酸又はタンパク質が天然の状態で関連する他の細胞成分を本質的に含まないことを意味する。これは、例えば、均一な状態であることができ、乾燥又は水溶液のいずれかであってもよい。純度及び均一性は、典型的には、ポリアクリルアミドゲル電気泳動又は高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を使用して決定される。製剤中に主たる種として存在するタンパク質は、実質的に精製されている。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸、並びに天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体を指す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝コードによってコード化されたもの、並びに例えばヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタメート、及びＯ－ホスホセリンなど、後で修飾されるアミノ酸である。アミノ酸類似体とは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、及びＲ基に結合しているα炭素を有する化合物を指し、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムである。かかる類似体は、修飾Ｒ基（例えば、ノルロイシン）又は修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持している。アミノ酸模倣物は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化合物を指す。「天然に存在しないアミノ酸」及び「非天然アミノ酸」という用語は、天然には見られないアミノ酸類似体、合成アミノ酸、及びアミノ酸模倣物を指す。
アミノ酸は、本明細書では、それらの一般的に既知である３文字記号又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される１文字記号のいずれかによって参照され得る。同様に、ヌクレオチドは、それらの一般的に認められている一文字コードによって参照され得る。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用され、ポリマーは、実施形態では、アミノ酸から構成されない部分に複合体化していてもよい。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、並びに天然に存在するアミノ酸ポリマー及び天然に存在しないアミノ酸ポリマーに対して適用される。
アミノ酸又はヌクレオチド塩基の「位置」は、Ｎ末端（又は５´末端）に対するその位置に基づいて、参照配列中の各アミノ酸（又はヌクレオチド塩基）を順次識別する番号によって示される。最適なアラインメントを決定する際に考慮しなければならない欠失、挿入、トランケーション、融合などのため、一般に、単純にＮ末端からカウントすることよって決定される試験配列のアミノ酸残基数は、必ずしも参照配列の対応する位置の数と同じではない。例えば、バリアントがアラインメントされた参照配列と比べて欠失を有する場合、欠失部位には参照配列の位置に対応する変異体のアミノ酸は存在しないことになる。アラインメントされた参照配列に挿入がある場合、その挿入は参照配列中の付番されたアミノ酸位置に対応しない。切断又は融合の場合、参照配列又はアラインメントされた配列のいずれかに、対応する配列のいずれのアミノ酸にも対応しないアミノ酸の区間が存在し得る。
所与のアミノ酸又はポリヌクレオチド配列の付番の文脈で使用される場合、「参照して付番される」又は「対応する」という用語は、所与のアミノ酸又はポリヌクレオチド配列が参照配列と比較された場合の特定の参照配列の残基の付番を指す。
タンパク質のアミノ酸残基は、所与の残基と同じタンパク質内の本質的な構造的位置を占める場合、所与の残基に「対応する」。一次配列アラインメントの代わりに、例えば、選択されたタンパク質の構造がヒトタンパク質及び比較される全体構造と最大に一致するようにアラインメントされる場合、三次元構造アラインメントもまた使用することができる。この場合、構造モデルにおいて特定のアミノ酸と同じ必須位置を占めるアミノ酸は、特定の残基に対応すると言われている。例えば、選択された残基が、Ｎｕｒｒ１タンパク質（例えば、ヒトＮｕｒｒ１タンパク質又は配列番号１）中のＡｒｇ５６３と同じ本質的な空間的又は他の構造的関係を占める場合、選択されたタンパク質中の選択された残基は、Ｎｕｒｒ１タンパク質（例えば、ヒトＮｕｒｒ１タンパク質又は配列番号１）のＡｒｇ５６３に対応する。いくつかの実施形態では、選択されたタンパク質がＮｕｒｒ１タンパク質で最大の相同性のためにアラインメントされる場合、Ａｒｇ５６３とアラインメントするアラインメントされた選択されたタンパク質における位置は、Ｎｕｒｒ１タンパク質（例えば、ヒトＮｕｒｒ１タンパク質又は配列番号１）のＡｒｇ５６３に対応すると言われている。一次配列アラインメントの代わりに、例えば、選択されたタンパク質の構造がＮｕｒｒ１タンパク質（例えば、ヒトＮｕｒｒ１タンパク質又は配列番号１）及び比較される全体構造と最大に一致するようにアラインメントされる場合、三次元構造アラインメントもまた使用することができる。この場合、構造モデルにおいてＮｕｒｒ１タンパク質（例えば、ヒトＮｕｒｒ１タンパク質又は配列番号１）のＡｒｇ５６３と同じ必須位置を占めるアミノ酸は、Ａｒｇ５６３残基に対応すると言われている。別の例は、選択された残基（例えば、アルギニン残基）が、Ｎｕｒｒ１タンパク質（例えば、ヒトＮｕｒｒ１タンパク質又は配列番号１）中のＡｒｇ５６３と本質的に同じ配列、空間的、又は他の構造的位置をタンパク質内で占める場合、選択されたタンパク質中の選択された残基は、Ｎｕｒｒ１タンパク質（例えば、ヒトＮｕｒｒ１タンパク質又は配列番号１）中のＡｒｇ５６３に対応する。
「タンパク質複合体」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、追加の物質（例えば、別のタンパク質、タンパク質サブユニット、又は化合物）と関連付けられるタンパク質を指す。タンパク質複合体は、典型的には、定義された四次構造を有する。タンパク質と追加の物質との関連は、共有結合であってもよい。実施形態では、タンパク質と追加の物質（例えば、化合物）との間の会合は、非共有相互作用を介する。実施形態では、タンパク質複合体は、２つ以上のポリペプチド鎖の群を指す。タンパク質複合体中のタンパク質は、非共有タンパク質間相互作用によって連結する。タンパク質複合体の非限定的な例はプロテアソームである。
「タンパク質凝集体」という用語は、その平易な通常の意味に従って使用され、タンパク質（例えば、誤って折り畳まれたタンパク質）の異常な収集又は蓄積を指す。タンパク質凝集体は、多くの場合、疾患（例えば、アミロイドーシス）と関連付けられる。典型的には、アミノ酸配列における変化又は通常の非共有相互作用を破壊する天然の環境における変化の結果としてタンパク質が誤って折り畳まれ、この誤って折り畳まれたタンパク質が修正又は分解されない場合、折り畳まれていない／誤って折り畳まれたタンパク質が凝集し得る。形成し得るタンパク質凝集体には、非晶質凝集体、オリゴマー、及びアミロイド線維の３つの主要な種類がある。実施形態では、タンパク質凝集体はアグリソームと称される。
「Ｎｕｒｒ１」又は「ＮＲ４Ａ２」という用語は、ヒトにおいてＮＲ４Ａ２遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。Ｎｕｒｒ１は、核内受容体であり、脳のドーパミン作動系の維持に重要な役割を果たしている。「Ｎｕｒｒ１」という用語は、ヒトＮＲ４Ａ２のヌクレオチド配列又はタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ４９２９、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ４３３５４、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００６１８６．３、又はＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００６１７７．１）を指してもよい。実施形態では、Ｎｕｒｒ１リガンド結合ドメインは、以下のアミノ酸配列を有する。
ＭＰＣＶＱＡＱＹＧＳＳＰＱＧＡＳＰＡＳＱＳＹＳＹＨＳＳＧＥＹＳＳＤＦＬＴＰＥＦＶＫＦＳＭＤＬＴＮＴＥＩＴＡＴＴＳＬＰＳＦ
ＳＴＦＭＤＮＹＳＴＧＹＤＶＫＰＰＣＬＹＱＭＰＬＳＧＱＱＳＳＩＫＶＥＤＩＱＭＨＮＹＱＱＨＳＨＬＰＰＱＳＥＥＭＭＰＨＳＧＳＶ
ＹＹＫＰＳＳＰＰＴＰＴＴＰＧＦＱＶＱＨＳＰＭＷＤＤＰＧＳＬＨＮＦＨＱＮＹＶＡＴＴＨＭＩＥＱＲＫＴＰＶＳＲＬＳＬＦＳＦＫＱ
ＳＰＰＧＴＰＶＳＳＣＱＭＲＦＤＧＰＬＨＶＰＭＮＰＥＰＡＧＳＨＨＶＶＤＧＱＴＦＡＶＰＮＰＩＲＫＰＡＳＭＧＦＰＧＬＱＩＧＨＡ
ＳＱＬＬＤＴＱＶＰＳＰＰＳＲＧＳＰＳＮＥＧＬＣＡＶＣＧＤＮＡＡＣＱＨＹＧＶＲＴＣＥＧＣＫＧＦＦＫＲＴＶＱＫＮＡＫＹＶＣＬ
ＡＮＫＮＣＰＶＤＫＲＲＲＮＲＣＱＹＣＲＦＱＫＣＬＡＶＧＭＶＫＥＶＶＲＴＤＳＬＫＧＲＲＧＲＬＰＳＫＰＫＳＰＱＥＰＳＰＰＳＰ
ＰＶＳＬＩＳＡＬＶＲＡＨＶＤＳＮＰＡＭＴＳＬＤＹＳＲＦＱＡＮＰＤＹＱＭＳＧＤＤＴＱＨＩＱＱＦＹＤＬＬＴＧＳＭＥＩＩＲＧＷ
ＡＥＫＩＰＧＦＡＤＬＰＫＡＤＱＤＬＬＦＥＳＡＦＬＥＬＦＶＬＲＬＡＹＲＳＮＰＶＥＧＫＬＩＦＣＮＧＶＶＬＨＲＬＱＣＶＲＧＦＧ
ＥＷＩＤＳＩＶＥＦＳＳＮＬＱＮＭＮＩＤＩＳＡＦＳＣＩＡＡＬＡＭＶＴＥＲＨＧＬＫＥＰＫＲＶＥＥＬＱＮＫＩＶＮＣＬＫＤＨＶＴ
ＦＮＮＧＧＬＮＲＰＮＹＬＳＫＬＬＧＫＬＰＥＬＲＴＬＣＴＱＧＬＱＲＩＦＹＬＫＬＥＤＬＶＰＰＰＡＩＩＤＫＬＦＬＤＴＬＰＦ（配列番号１）．
「チロシンヒドロキシラーゼ」又は「チロシン３－モノオキシゲナーゼ」という用語は、アミノ酸であるＬ－チロシンのＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ－ＤＯＰＡ）への変換を触媒することに貢献する酵素を指す。ヒトでは、チロシンヒドロキシラーゼは、ＴＨ遺伝子によってコードされる。「ＴＨ」という用語は、ヒトＴＨのヌクレオチド配列又はタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ７０５４、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ０７１０１、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿０００３６０．３、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿１９９２９２．２、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿１９９２９３．２、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿０００３５１．２、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿９５４９８６．２、又はＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿９５４９８７．２）を指し得る。実施形態では、ＴＨは、以下のアミノ酸配列を有する。
ＭＰＴＰＤＡＴＴＰＱＡＫＧＦＲＲＡＶＳＥＬＤＡＫＱＡＥＡＩＭＶＲＧＱＧＡＰＧＰＳＬＴＧＳＰＷＰＧＴＡＡＰＡＡＳＹＴＰＴＰ
ＲＳＰＲＦＩＧＲＲＱＳＬＩＥＤＡＲＫＥＲＥＡＡＶＡＡＡＡＡＡＶＰＳＥＰＧＤＰＬＥＡＶＡＦＥＥＫＥＧＫＡＶＬＮＬＬＦＳＰＲ
ＡＴＫＰＳＡＬＳＲＡＶＫＶＦＥＴＦＥＡＫＩＨＨＬＥＴＲＰＡＱＲＰＲＡＧＧＰＨＬＥＹＦＶＲＬＥＶＲＲＧＤＬＡＡＬＬＳＧＶＲ
ＱＶＳＥＤＶＲＳＰＡＧＰＫＶＰＷＦＰＲＫＶＳＥＬＤＫＣＨＨＬＶＴＫＦＤＰＤＬＤＬＤＨＰＧＦＳＤＱＶＹＲＱＲＲＫＬＩＡＥＩ
ＡＦＱＹＲＨＧＤＰＩＰＲＶＥＹＴＡＥＥＩＡＴＷＫＥＶＹＴＴＬＫＧＬＹＡＴＨＡＣＧＥＨＬＥＡＦＡＬＬＥＲＦＳＧＹＲＥＤＮＩ
ＰＱＬＥＤＶＳＲＦＬＫＥＲＴＧＦＱＬＲＰＶＡＧＬＬＳＡＲＤＦＬＡＳＬＡＦＲＶＦＱＣＴＱＹＩＲＨＡＳＳＰＭＨＳＰＥＰＤＣＣ
ＨＥＬＬＧＨＶＰＭＬＡＤＲＴＦＡＱＦＳＱＤＩＧＬＡＳＬＧＡＳＤＥＥＩＥＫＬＳＴＬＹＷＦＴＶＥＦＧＬＣＫＱＮＧＥＶＫＡＹＧ
ＡＧＬＬＳＳＹＧＥＬＬＨＣＬＳＥＥＰＥＩＲＡＦＤＰＥＡＡＡＶＱＰＹＱＤＱＴＹＱＳＶＹＦＶＳＥＳＦＳＤＡＫＤＫＬＲＳＹＡＳ
ＲＩＱＲＰＦＳＶＫＦＤＰＹＴＬＡＩＤＶＬＤＳＰＱＡＶＲＲＳＬＥＧＶＱＤＥＬＤＴＬＡＨＡＬＳＡＩＧ（配列番号２）．
「ドーパミン受容体Ｄ２」又は「Ｄ２Ｒ」という用語は、その活性がアデニリルシクラーゼを阻害するＧタンパク質によって媒介されるドーパミン受容体を指す。ヒトでは、ドーパミン受容体Ｄ２は、ＤＲＤ２遺伝子によってコードされる。「ＤＲＤ２」という用語は、ヒトＤＲＤ２のヌクレオチド配列又はタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ１８１３、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ１４４１６、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿０１６５７４．３、ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿０００７９５．３、ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿０００７８６．１、又はＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿０５７６５８．２）を指し得る。実施形態では、ＤＲＤ２は、以下の配列を有する。
ＭＤＰＬＮＬＳＷＹＤＤＤＬＥＲＱＮＷＳＲＰＦＮＧＳＤＧＫＡＤＲＰＨＹＮＹＹＡＴＬＬＴＬＬＩＡＶＩＶＦＧＮＶＬＶＣＭＡＶＳ
ＲＥＫＡＬＱＴＴＴＮＹＬＩＶＳＬＡＶＡＤＬＬＶＡＴＬＶＭＰＷＶＶＹＬＥＶＶＧＥＷＫＦＳＲＩＨＣＤＩＦＶＴＬＤＶＭＭＣＴＡ
ＳＩＬＮＬＣＡＩＳＩＤＲＹＴＡＶＡＭＰＭＬＹＮＴＲＹＳＳＫＲＲＶＴＶＭＩＳＩＶＷＶＬＳＦＴＩＳＣＰＬＬＦＧＬＮＮＡＤＱＮ
ＥＣＩＩＡＮＰＡＦＶＶＹＳＳＩＶＳＦＹＶＰＦＩＶＴＬＬＶＹＩＫＩＹＩＶＬＲＲＲＲＫＲＶＮＴＫＲＳＳＲＡＦＲＡＨＬＲＡＰＬ
ＫＧＮＣＴＨＰＥＤＭＫＬＣＴＶＩＭＫＳＮＧＳＦＰＶＮＲＲＲＶＥＡＡＲＲＡＱＥＬＥＭＥＭＬＳＳＴＳＰＰＥＲＴＲＹＳＰＩＰＰ
ＳＨＨＱＬＴＬＰＤＰＳＨＨＧＬＨＳＴＰＤＳＰＡＫＰＥＫＮＧＨＡＫＤＨＰＫＩＡＫＩＦＥＩＱＴＭＰＮＧＫＴＲＴＳＬＫＴＭＳＲ
ＲＫＬＳＱＱＫＥＫＫＡＴＱＭＬＡＩＶＬＧＶＦＩＩＣＷＬＰＦＦＩＴＨＩＬＮＩＨＣＤＣＮＩＰＰＶＬＹＳＡＦＴＷＬＧＹＶＮＳＡ
ＶＮＰＩＩＹＴＴＦＮＩＥＦＲＫＡＦＬＫＩＬＨＣ（配列番号３）．
「小胞モノアミン輸送体２」又は「ＶＭＡＴ２」という用語は、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、及びヒスタミンなどの神経伝達物質を細胞サイトゾルからシナプス小胞に輸送する内在性膜タンパク質を指す。「ＶＭＡＴ２」という用語は、ヒトＶＭＡＴ２のヌクレオチド配列又はタンパク質配列（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ６５７１、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ０５９４０，ＲｅｆＳｅｑ ＮＭ＿００３０５４．４、又はＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００３０４５．２）を指してもよい。実施形態では、ＶＭＡＴ２は、以下の配列を有する。
ＭＡＬＳＥＬＡＬＶＲＷＬＱＥＳＲＲＳＲＫＬＩＬＦＩＶＦＬＡＬＬＬＤＮＭＬＬＴＶＶＶＰＩＩＰＳＹＬＹＳＩＫＨＥＫＮＡＴＥＩ
ＱＴＡＲＰＶＨＴＡＳＩＳＤＳＦＱＳＩＦＳＹＹＤＮＳＴＭＶＴＧＮＡＴＲＤＬＴＬＨＱＴＡＴＱＨＭＶＴＮＡＳＡＶＰＳＤＣＰＳＥ
ＤＫＤＬＬＮＥＮＶＱＶＧＬＬＦＡＳＫＡＴＶＱＬＩＴＮＰＦＩＧＬＬＴＮＲＩＧＹＰＩＰＩＦＡＧＦＣＩＭＦＶＳＴＩＭＦＡＦＳＳ
ＳＹＡＦＬＬＩＡＲＳＬＱＧＩＧＳＳＣＳＳＶＡＧＭＧＭＬＡＳＶＹＴＤＤＥＥＲＧＮＶＭＧＩＡＬＧＧＬＡＭＧＶＬＶＧＰＰＦＧＳ
ＶＬＹＥＦＶＧＫＴＡＰＦＬＶＬＡＡＬＶＬＬＤＧＡＩＱＬＦＶＬＱＰＳＲＶＱＰＥＳＱＫＧＴＰＬＴＴＬＬＫＤＰＹＩＬＩＡＡＧＳ
ＩＣＦＡＮＭＧＩＡＭＬＥＰＡＬＰＩＷＭＭＥＴＭＣＳＲＫＷＱＬＧＶＡＦＬＰＡＳＩＳＹＬＩＧＴＮＩＦＧＩＬＡＨＫＭＧＲＷＬＣ
ＡＬＬＧＭＩＩＶＧＶＳＩＬＣＩＰＦＡＫＮＩＹＧＬＩＡＰＮＦＧＶＧＦＡＩＧＭＶＤＳＳＭＭＰＩＭＧＹＬＶＤＬＲＨＶＳＶＹＧＳ
ＶＹＡＩＡＤＶＡＦＣＭＧＹＡＩＧＰＳＡＧＧＡＩＡＫＡＩＧＦＰＷＬＭＴＩＩＧＩＩＤＩＬＦＡＰＬＣＦＦＬＲＳＰＰＡＫＥＥＫＭ
ＡＩＬＭＤＨＮＣＰＩＫＴＫＭＹＴＱＮＮＩＱＳＹＰＩＧＥＤＥＥＳＥＳＤ（配列番号４）．
「ドパデカルボキシラーゼ」及び「ＤＤＣ」という用語は、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）のドーパミンへの脱炭酸を触媒するタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ＤＤＣと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ＤＤＣ活性を維持するそのＤＤＣバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＤＤＣ遺伝子によってコードされるＤＤＣタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２０７１１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００７８１．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１０７６４４０．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１２２９８１５．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１２２９８１６．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１２２９８１７．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１２２９８１８．１、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１２２９８１９．１に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＤＤＣ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０００７９０．３、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１０８２９７１．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１２４２８８６．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１２４２８８７．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１２４２８８８．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１２４２８８９．１、又はＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１２４２８９０．１に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「ドーパミン輸送体」及び「ＤＡＴ」という用語は、ドーパミンをシナプス間隙からサイトゾルに輸送して戻すタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ＤＡＴと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ＤＡＴ活性を維持するそのＤＡＴバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＳＬＣ６Ａ３遺伝子によってコードされるＤＡＴタンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ６５３１、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０１９５９、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１０３５．１に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＳＬＣ６Ａ３遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１０４４．４に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「脳由来神経栄養因子」及び「ＢＤＮＦ」という用語は、成長因子のニューロトロフィンファミリーのタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ＢＤＮＦと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ＢＤＮＦ活性を維持するそのＢＤＮＦバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＢＤＮＦ遺伝子によってコードされるＢＤＮＦタンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ６２７、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２３５６０、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２７７．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２７８．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２７９．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２８０．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２８１．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２８２．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２８３．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２８４．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２８５．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２８６．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１３７２８８．１．ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１７００．２、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７３３９２７．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７３３９２８．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７３３９２９．１．ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７３３９３０．１、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７３３９３１．１に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＢＤＮＦ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８０５．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８０６．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８０７．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１４３８０８．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８０９．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８１０．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８１１．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８１２．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８１３．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８１４．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１４３８１６．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１７０９．４、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿１７０７３１．４、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿１７０７３２．４、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿１７０７３３．３、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿１７０７３４．３、又はＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿１７０７３５．５に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「神経成長因子」及び「ＮＧＦ」という用語は、特定の標的ニューロンの成長、維持、増殖、及び生存の調節に関与するタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ＮＧＦと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ＮＧＦ活性を維持するそのＮＧＦバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＮＧＦ遺伝子によってコードされるＮＧＦタンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ４８０３、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１３８、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００２４９７．２に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＮＧＦ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００２５０６．２に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「グリア細胞株由来神経栄養因子」及び「ＧＤＮＦ」という用語は、多数のタイプのニューロンの生存を促進するタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ＧＤＮＦと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ＧＤＮＦ活性を維持するそのＧＤＮＦバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＧＤＮＦ遺伝子によってコードされるＧＤＮＦタンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ２６６８、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３９９０５、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００５０５．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１７７３９７．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１１７７３９８．１、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１２６５０２７．１、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿９５４７０１．１に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＧＤＮＦ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０００５１４．３、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１９０４６８．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１１９０４６９．１、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００１２７８０９８．１、又はＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿１９９２３１．２に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「ＲＥＴがん原遺伝子」及び「ｃ－ＲＥＴ」という用語は、細胞増殖、ニューロンナビゲーション、細胞遊走、及び細胞分化に関与するタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ｃ－ＲＥＴと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ｃ－ＲＥＴ活性を維持するそのｃ－ＲＥＴバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＲＥＴ遺伝子によってコードされるｃ－ＲＥＴタンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ５９７９、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０７９４９、ＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６５６８１．１、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６６１２４．１に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＲＥＴ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０２０６３０．４又はＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０２０９７５．４に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「スーパーオキシドジスムターゼ１」及び「ＳＯＤ１」という用語は、アポトーシスに関与するタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ＳＯＤ１と比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ＳＯＤ１活性を維持するそのＳＯＤ１バリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＳＯＤ１遺伝子によってコードされるＳＯＤ１タンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ６６４７、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ００４４１、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００４４５．１に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＳＯＤ１遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０００４５４．４に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「腫瘍壊死因子アルファ」及び「ＴＮＦα」という用語は、細胞シグナル伝達に関与するタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ＴＮＦαと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ＴＮＦα活性を維持するそのＴＮＦαバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＴＮＦ遺伝子によってコードされるＴＮＦαタンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ７１２４、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１３７５、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００５８５．２に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＴＮＦ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０００５９４．３に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「誘導性一酸化窒素シンターゼ」及び「ｉＮＯＳ」という用語は、一酸化窒素を生成するタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ｉＮＯＳと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ｉＮＯＳ活性を維持するそのｉＮＯＳバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＮＯＳ２遺伝子によってコードされるｉＮＯＳタンパク質は、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３５２２８又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００６１６．３に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＮＯＳ２遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０００６２５．４に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「インターロイキン１ベータ」及び「ＩＬ－１β」という用語は、サイトカインタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ＩＬ－１βと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ＩＬ－１β活性を維持するそのＩＬ－１βバリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、ＩＬ１Ｂ遺伝子によってコードされるＩＬ－１βタンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ３５５３、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１５８４、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００５６７．１に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＩＬ１Ｂ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０００５７６．２に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「下垂体ホメオボックス３」及び「ＰＩＴＸ３」という用語は、ホメオドメインタンパク質のビコイドクラスにあり、転写因子として作用する、ＲＩＥＧ／ＰＩＴＸホメオボックスファミリーのタンパク質（そのホモログ、アイソフォーム、及び機能的断片を含む）を指す。この用語は、（例えば、野生型ＰＩＴＸ３と比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、若しくは１００％の活性の範囲内の）ＰＩＴＸ３活性を維持するそのＰＩＴＸ３バリアントの任意の組換え型又は天然型を含む。実施形態では、Ｐｉｔｘ３遺伝子によってコードされるＰＩＴＸ３タンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ５３０９、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｏ７５３６４、又はＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００５０２０．１に示されるか、又はそれに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、Ｐｉｔｘ３遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００５０２９．３に示される核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列又は核酸配列は、本出願の出願時に既知の配列である。
「応答エレメント」という用語は、当該技術分野におけるその平易な通常の意味に従って使用され、特定の転写因子に結合して遺伝子の転写を調節することができる遺伝子プロモーター又はエンハンサー領域内のＤＮＡの短い配列を指す。
「ＮＧＦＩ－Ｂ応答エレメント」又は「ＮＢＲＥ」という用語は、神経成長因子ＩＢ（ＮＧＦＩ－Ｂ）についての応答エレメントを指す。実施形態では、結合部位は、ヌクレオチド配列５’－ＡＡＡＧＧＴＣＡを有する。
「Ｎｕｒ応答エレメント」又は「ＮｕＲＥ」という用語は、核内受容体のＮＲ４Ａファミリーのホモ二量体又はヘテロ二量体についての応答エレメントを指す。実施形態では、ＮｕＲＥは、ヌクレオチド配列５’－ＴＧＡＴＡＴＴＡＣＣＴＣＣＡＡＡＴＧＣＣＡ（配列番号５）を有する。
「ＤＲ－５応答エレメント」という用語は、レチノイン酸応答エレメントを指す。実施形態では、ＤＲ－５応答エレメントは、ヌクレオチド配列５’－ＧＧＴＴＣＡＣＣＧＡＡＡＧＧＴＣＡ（配列番号６）を有する。
ＩＩ．化合物
一態様では、以下の式を有する化合物が提供される。
Figure 2023522980000006
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳｅＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ１Ｄ、－ＳｉＲ１ＡＲ１ＢＲ１Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）である。
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、及びＲ１Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）であり、同じ窒素原子に結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基は、結合して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）を形成し得る。
変数ｎ１は、独立して、０～４の整数である。
変数ｍ１及びｖ１は、独立して、１又は２である。
Ｘ１は、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
変数ｚ１は、０～６の整数である。
実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000007
 を有し、Ｒ１及びｚ１は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000008
 を有し、Ｒ１及びｚ１は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000009
 を有し、Ｒ１及びｚ１は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。
実施形態では、置換Ｒ１（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ１が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ１が置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１が置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１が置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１Ａ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ１Ａが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ１Ａが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ａが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ａが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１Ｂ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ１Ｂが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ１Ｂが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｂが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｂが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環（例えば、置換ヘテロシクロアルキル及び／又は置換ヘテロアリール）が、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、同じ窒素原子と結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１Ｃ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ１Ｃが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ１Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ１Ｄ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ１Ｄが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ１Ｄが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｄが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｄが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）である。
実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳｅＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－Ｎ３である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ１は独立して、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ｎ－プロピルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ｎ－ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ｔｅｒｔ－ブチルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換プロポキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ｎ－プロポキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換イソプロポキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ブトキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ｎ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、非置換ｔｅｒｔ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換３～８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換アリールである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ１は、独立して、置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態では、ｚ１は、０である。実施形態では、ｚ１は、１である。実施形態では、ｚ１は、２である。実施形態では、ｚ１は、３である。実施形態では、ｚ１は、４である。実施形態では、ｚ１は、５である。実施形態では、ｚ１は、６である。
実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000010
 を有する。
Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＳＲ２Ｄ、－ＳｅＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ２Ｄ、－ＳｉＲ２ＡＲ２ＢＲ２Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）である。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＸ３ ３、－ＣＨＸ３ ２、－ＣＨ２Ｘ３、－ＯＣＸ３ ３、－ＯＣＨ２Ｘ３、－ＯＣＨＸ３ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、－ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ３、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＯＲ３Ｄ、－ＳＲ３Ｄ、－ＳｅＲ３Ｄ、－ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、－ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、－ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、－ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ３Ｄ、－ＳｉＲ３ＡＲ３ＢＲ３Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）である。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＸ４ ３、－ＣＨＸ４ ２、－ＣＨ２Ｘ４、－ＯＣＸ４ ３、－ＯＣＨ２Ｘ４、－ＯＣＨＸ４ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ４Ｒ４Ｄ、－ＳＯｖ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ４、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＯＲ４Ｄ、－ＳＲ４Ｄ、－ＳｅＲ４Ｄ、－ＮＲ４ＡＳＯ２Ｒ４Ｄ、－ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、－ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｃ、－ＮＲ４ＡＯＲ４Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ４Ｄ、－ＳｉＲ４ＡＲ４ＢＲ４Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）である。
Ｒ５は、水素、ハロゲン、－ＣＸ５ ３、－ＣＨＸ５ ２、－ＣＨ２Ｘ５、－ＯＣＸ５ ３、－ＯＣＨ２Ｘ５、－ＯＣＨＸ５ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ５Ｒ５Ｄ、－ＳＯｖ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ５、－ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＯＲ５Ｄ、－ＳＲ５Ｄ、－ＳｅＲ５Ｄ、－ＮＲ５ＡＳＯ２Ｒ５Ｄ、－ＮＲ５ＡＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－ＮＲ５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｃ、－ＮＲ５ＡＯＲ５Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ５Ｄ、－ＳｉＲ５ＡＲ５ＢＲ５Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）である。
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５Ｄは、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）であり、同じ窒素原子に結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基は、結合して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）を形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基は、結合して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）を形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基は、結合して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）を形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基は、結合して、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）を形成し得る。
変数ｎ２、ｎ３、ｎ４、及びｎ５は、独立して、０～４の整数である。
変数ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｖ２、ｖ３、ｖ４、及びｖ５は、独立して、１又は２である。
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである。
実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000011
 を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000012
 を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000013
 を有し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。
実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000014
 を有し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000015
 を有し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000016
 を有し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。実施形態では、化合物は、式
Figure 2023522980000017
 を有し、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、実施形態を含む本明細書に記載のとおりである。
実施形態では、置換Ｒ２（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ２が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ２が置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２が置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２が置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ２Ａ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ２Ａが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ２Ａが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ａが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ａが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ２Ｂ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ２Ｂが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ２Ｂは、置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ２Ｂが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環（例えば、置換ヘテロシクロアルキル及び／又は置換ヘテロアリール）が、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、同じ窒素原子と結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ２Ｃ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ２Ｃが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ２Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ２Ｄ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ２Ｄが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ２Ｄが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｄが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｄが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）である。
実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換若しくは非置換２～８員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換の２～６員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ２は、水素である。実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ２は、－Ｆである。実施形態では、Ｒ２は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２は、－Ｉである。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ２は、－ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＳＨである。実施形態では、Ｒ２は、－ＳｅＨである。実施形態では、Ｒ２は、－ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ２は、－ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ２は、－Ｎ３である。実施形態では、Ｒ２は、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ２は、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ｎ－プロピルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ｎ－ブチルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ｔｅｒｔ－ブチルである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ２は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ２は、非置換プロポキシである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ｎ－プロポキシである。実施形態では、Ｒ２は、非置換イソプロポキシである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ブトキシである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ｎ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ２は、非置換ｔｅｒｔ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換３～８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換アリールである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態では、置換Ｒ３（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ３が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ３は、置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ３は、置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ３は、置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、置換Ｒ３Ａ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ３Ａが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ３Ａが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ａが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ａが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ３Ｂ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ３Ｂが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ３Ｂが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｂが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｂが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環（例えば、置換ヘテロシクロアルキル及び／又は置換ヘテロアリール）が、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、同じ窒素原子と結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ３Ｃ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ３Ｃが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ３Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ３Ｄ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ３Ｄが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ３Ｄが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｄが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｄが置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）である。
実施形態では、Ｒ３は、水素である。実施形態では、Ｒ３は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ３は、－Ｆである。実施形態では、Ｒ３は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ３は、－Ｉである。実施形態では、Ｒ３は、－Ｂｒ又は－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、－ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＳＨである。実施形態では、Ｒ３は、－ＳｅＨである。実施形態では、Ｒ３は、－ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、－ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、－ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ３は、－Ｎ３である。実施形態では、Ｒ３は、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ３は、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ｎ－プロピルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ｎ－ブチルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ｔｅｒｔ－ブチルである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ３は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ３は、非置換プロポキシである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ｎ－プロポキシである。実施形態では、Ｒ３は、非置換イソプロポキシである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ブトキシである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ｎ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ３は、非置換ｔｅｒｔ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換３～８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換アリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ３は、置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態では、置換Ｒ４（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ４が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ４が置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４が置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４が置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ４Ａ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ４Ａが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ４Ａは、置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４Ａは、置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４Ａは、置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、置換Ｒ４Ｂ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ４Ｂが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ４Ｂは、置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４Ｂは、置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４Ｂは、置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環（例えば、置換ヘテロシクロアルキル及び／又は置換ヘテロアリール）が、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、同じ窒素原子と結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ４Ｃ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ４Ｃが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ４Ｃは、置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４Ｃは、置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４Ｃは、置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、置換Ｒ４Ｄ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ４Ｄが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ４Ｄは、置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４Ｄは、置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ４Ｄは、置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ８、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ４、若しくはＣ１－Ｃ２）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２～８員、２～６員、４～６員、２～３員、若しくは４～５員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３－Ｃ８、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、若しくはＣ５－Ｃ６）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３～８員、３～６員、４～６員、４～５員、若しくは５～６員）、置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換アリール（例えば、Ｃ６－Ｃ１０若しくはフェニル）、又は置換（例えば、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、若しくは低級置換基による置換）若しくは非置換ヘテロアリール（例えば、５～１０員、５～９員、若しくは５～６員）である。
実施形態では、Ｒ４は、水素である。実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ４は、－Ｆである。実施形態では、Ｒ４は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ４は、－Ｉである。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＳＨである。実施形態では、Ｒ４は、－ＳｅＨである。実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ４は、－ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ４は、－Ｎ３である。実施形態では、Ｒ４は、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ４は、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ｎ－プロピルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ｎ－ブチルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ｔｅｒｔ－ブチルである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換プロポキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ｎ－プロポキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換イソプロポキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ブトキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ｎ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ４は、非置換ｔｅｒｔ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換３～８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換アリールである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ４は、置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態では、置換Ｒ５（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ５が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ５が置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５が置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５が置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ５Ａ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ５Ａが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ５Ａは、置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ５Ａは、置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ５Ａは、置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、置換Ｒ５Ｂ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ５Ｂが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換されている場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ５Ｂは、置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ５Ｂは、置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ５Ｂは、置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環（例えば、置換ヘテロシクロアルキル及び／又は置換ヘテロアリール）が、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、同じ窒素原子と結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、同じ窒素原子と結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が結合する場合に形成される置換環が置換される場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ５Ｃ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ５Ｃが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ５Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つの置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｃが置換される場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｃが置換される場合、それは、少なくとも１つの低級置換基で置換される。
実施形態では、置換Ｒ５Ｄ（例えば、置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリール）は、少なくとも１つの置換基、サイズ限定置換基、又は低級置換基で置換され、置換Ｒ５Ｄが、置換基、サイズ限定置換基、及び低級置換基から選択される複数の基で置換される場合、各置換基、サイズ限定置換基、及び／又は低級置換基は、任意に異なり得る。実施形態では、Ｒ５Ｄは、置換されている場合、それは少なくとも１つの置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ５Ｄは、置換されている場合、それは少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換されている。実施形態では、Ｒ５Ｄは、置換されている場合、それは少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換若しくは非置換２～８員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換３～８員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ５は、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換の２～６員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ５は、水素である。実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。実施形態では、Ｒ５は、－Ｆである。実施形態では、Ｒ５は、－Ｃｌである。実施形態では、Ｒ５は、－Ｂｒである。実施形態では、Ｒ５は、－Ｉである。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＦ３である。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＩ３である。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＣｌ３である。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＦ３である。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＢｒ３である。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＩ３である。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨＣｌ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨＢｒ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨＩ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨＦ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨ２Ｃｌである。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨ２Ｂｒである。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨ２Ｉである。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＣＨ２Ｆである。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＮである。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＨである。実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＯＯＨである。実施形態では、Ｒ５は、－ＣＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＮＯ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＳＨである。実施形態では、Ｒ５は、－ＳｅＨである。実施形態では、Ｒ５は、－ＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＳＯ３Ｈである。実施形態では、Ｒ５は、－ＳＯ２ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＯＮＨ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＳＯ２Ｈである。実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨである。実施形態では、Ｒ５は、－ＮＨＯＨである。実施形態では、Ｒ５は、－Ｎ３である。実施形態では、Ｒ５は、－ＳＦ５である。実施形態では、Ｒ５は、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ１－Ｃ４アルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換メチルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換エチルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換プロピルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換ｎ－プロピルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換イソプロピルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換ブチルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換ｎ－ブチルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換ｔｅｒｔ－ブチルである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換２～５員ヘテロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、非置換メトキシである。実施形態では、Ｒ５は、非置換エトキシである。実施形態では、Ｒ５は、非置換プロポキシである。実施形態では、Ｒ５は、非置換ｎ－プロポキシである。実施形態では、Ｒ５は、非置換イソプロポキシである。実施形態では、Ｒ５は、非置換ブトキシである。実施形態では、Ｒ５は、非置換ｎ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ５は、非置換ｔｅｒｔ－ブトキシである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換３～８員ヘテロシクロアルキルである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換アリールである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換Ｃ６－Ｃ１０アリールである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換フェニルである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換ヘテロアリールである。実施形態では、Ｒ５は、置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである。
実施形態では、Ｒ１が置換される場合、Ｒ１は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１．１置換基が置換される場合、Ｒ１．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１．２置換基が置換される場合、Ｒ１．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ１、Ｒ１．１、Ｒ１．２、及びＲ１．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ１、Ｒ１．１、Ｒ１．２、及びＲ１．３に対応する。
実施形態では、Ｒ１Ａが置換される場合、Ｒ１Ａは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ１Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ１Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ａ．１、Ｒ１Ａ．２、及びＲ１Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ａ．１、Ｒ１Ａ．２、及びＲ１Ａ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ１Ｂが置換される場合、Ｒ１Ｂは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ１Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ１Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｂ．１、Ｒ１Ｂ．２、及びＲ１Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｂ．１、Ｒ１Ｂ．２、及びＲ１Ｂ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ１Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ１Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ１Ａ．１、Ｒ１Ａ．２、及びＲ１Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ１Ａ．１、Ｒ１Ａ．２、及びＲ１Ａ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ１Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ１Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ１Ｂ．１、Ｒ１Ｂ．２、及びＲ１Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ１Ｂ．１、Ｒ１Ｂ．２、及びＲ１Ｂ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ１Ｃが置換される場合、Ｒ１Ｃは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｃ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｃ．１置換基が置換される場合、Ｒ１Ｃ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｃ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｃ．２置換基が置換される場合、Ｒ１Ｃ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｃ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｃ．１、Ｒ１Ｃ．２、及びＲ１Ｃ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｃ．１、Ｒ１Ｃ．２、及びＲ１Ｃ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ１Ｄが置換される場合、Ｒ１Ｄは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｄ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｄ．１置換基が置換される場合、Ｒ１Ｄ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｄ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ１Ｄ．２置換基が置換される場合、Ｒ１Ｄ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ１Ｄ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｄ．１、Ｒ１Ｄ．２、及びＲ１Ｄ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｄ．１、Ｒ１Ｄ．２、及びＲ１Ｄ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ２が置換される場合、Ｒ２は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２．１置換基が置換される場合、Ｒ２．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２．２置換基が置換される場合、Ｒ２．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ２、Ｒ２．１、Ｒ２．２、及びＲ２．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ２．１、Ｒ２．２、及びＲ２．３に対応する。
実施形態では、Ｒ２Ａが置換される場合、Ｒ２Ａは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ２Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ２Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ａ．１、Ｒ２Ａ．２、及びＲ２Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ａ．１、Ｒ２Ａ．２、及びＲ２Ａ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ２Ｂが置換される場合、Ｒ２Ｂは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ２Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ２Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｂ．１、Ｒ２Ｂ．２、及びＲ２Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｂ．１、Ｒ２Ｂ．２、及びＲ２Ｂ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ２Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ２Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ２Ａ．１、Ｒ２Ａ．２、及びＲ２Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ２Ａ．１、Ｒ２Ａ．２、及びＲ２Ａ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ２Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ２Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ２Ｂ．１、Ｒ２Ｂ．２、及びＲ２Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ２Ｂ．１、Ｒ２Ｂ．２、及びＲ２Ｂ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ２Ｃが置換される場合、Ｒ２Ｃは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｃ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｃ．１置換基が置換される場合、Ｒ２Ｃ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｃ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｃ．２置換基が置換される場合、Ｒ２Ｃ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｃ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｃ．１、Ｒ２Ｃ．２、及びＲ２Ｃ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｃ．１、Ｒ２Ｃ．２、及びＲ２Ｃ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ２Ｄが置換される場合、Ｒ２Ｄは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｄ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｄ．１置換基が置換される場合、Ｒ２Ｄ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｄ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ２Ｄ．２置換基が置換される場合、Ｒ２Ｄ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ２Ｄ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｄ．１、Ｒ２Ｄ．２、及びＲ２Ｄ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｄ．１、Ｒ２Ｄ．２、及びＲ２Ｄ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ３が置換される場合、Ｒ３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３．１置換基が置換される場合、Ｒ３．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３．２置換基が置換される場合、Ｒ３．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ３、Ｒ３．１、Ｒ３．２、及びＲ３．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ３、Ｒ３．１、Ｒ３．２、及びＲ３．３に対応する。
実施形態では、Ｒ３Ａが置換される場合、Ｒ３Ａは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ３Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ３Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ａ．１、Ｒ３Ａ．２、及びＲ３Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ａ．１、Ｒ３Ａ．２、及びＲ３Ａ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ３Ｂが置換される場合、Ｒ３Ｂは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ３Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ３Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｂ．１、Ｒ３Ｂ．２、及びＲ３Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｂ．１、Ｒ３Ｂ．２、及びＲ３Ｂ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ３Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ３Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ３Ａ．１、Ｒ３Ａ．２、及びＲ３Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ３Ａ．１、Ｒ３Ａ．２、及びＲ３Ａ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ３Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ３Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ３Ｂ．１、Ｒ３Ｂ．２、及びＲ３Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ３Ｂ．１、Ｒ３Ｂ．２、及びＲ３Ｂ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ３Ｃが置換される場合、Ｒ３Ｃは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｃ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｃ．１置換基が置換される場合、Ｒ３Ｃ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｃ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｃ．２置換基が置換される場合、Ｒ３Ｃ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｃ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｃ．１、Ｒ３Ｃ．２、及びＲ３Ｃ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｃ．１、Ｒ３Ｃ．２、及びＲ３Ｃ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ３Ｄが置換される場合、Ｒ３Ｄは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｄ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｄ．１置換基が置換される場合、Ｒ３Ｄ．１置換基は、「第２の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｄ．２で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ３Ｄ．２置換基が置換される場合、Ｒ３Ｄ．２置換基は、「第３の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ３Ｄ．３で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｄ．１、Ｒ３Ｄ．２、及びＲ３Ｄ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ３Ｄ、Ｒ３Ｄ．１、Ｒ３Ｄ．２、及びＲ３Ｄ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ４が置換される場合、Ｒ４は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４．１置換基が置換される場合、Ｒ４．１置換基は、「第２の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４．２で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４．２置換基が置換される場合、Ｒ４．２置換基は、「第３の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４．３で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ４、Ｒ４．１、Ｒ４．２、及びＲ４．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ４、Ｒ４．１、Ｒ４．２、及びＲ４．３に対応する。
実施形態では、Ｒ４Ａが置換される場合、Ｒ４Ａは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ４Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ４Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ａ．１、Ｒ４Ａ．２、及びＲ４Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ａ．１、Ｒ４Ａ．２、及びＲ４Ａ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ４Ｂが置換される場合、Ｒ４Ｂは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ４Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ４Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｂ．１、Ｒ４Ｂ．２、及びＲ４Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｂ．１、Ｒ４Ｂ．２、及びＲ４Ｂ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ４Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ４Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ４Ａ．１、Ｒ４Ａ．２、及びＲ４Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ４Ａ．１、Ｒ４Ａ．２、及びＲ４Ａ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ４Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ４Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ４Ｂ．１、Ｒ４Ｂ．２、及びＲ４Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ４Ｂ．１、Ｒ４Ｂ．２、及びＲ４Ｂ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ４Ｃが置換される場合、Ｒ４Ｃは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｃ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ｃ．１置換基が置換される場合、Ｒ４Ｃ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｃ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ｃ．２置換基が置換される場合、Ｒ４Ｃ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｃ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｃ．１、Ｒ４Ｃ．２、及びＲ４Ｃ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｃ．１、Ｒ４Ｃ．２、及びＲ４Ｃ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ４Ｄが置換される場合、Ｒ４Ｄは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｄ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ｄ．１置換基が置換される場合、Ｒ４Ｄ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｄ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ４Ｄ．２置換基が置換される場合、Ｒ４Ｄ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ４Ｄ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ４Ｄ、Ｒ４Ｄ．１、Ｒ４Ｄ．２、及びＲ４Ｄ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ４Ｄ、Ｒ４Ｄ．１、Ｒ４Ｄ．２、及びＲ４Ｄ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ５が置換される場合、Ｒ５は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５．１置換基が置換される場合、Ｒ５．１置換基は、「第２の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５．２で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５．２置換基が置換される場合、Ｒ５．２置換基は、「第３の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５．３で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ５、Ｒ５．１、Ｒ５．２、及びＲ５．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ５、Ｒ５．１、Ｒ５．２、及びＲ５．３に対応する。
実施形態では、Ｒ５Ａが置換される場合、Ｒ５Ａは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ５Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ５Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ａ．１、Ｒ５Ａ．２、及びＲ５Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ａ．１、Ｒ５Ａ．２、及びＲ５Ａ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ５Ｂが置換される場合、Ｒ５Ｂは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ５Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ５Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｂ．１、Ｒ５Ｂ．２、及びＲ５Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｂ．１、Ｒ５Ｂ．２、及びＲ５Ｂ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ａ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ａ．１置換基が置換される場合、Ｒ５Ａ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ａ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ａ．２置換基が置換される場合、Ｒ５Ａ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ａ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ５Ａ．１、Ｒ５Ａ．２、及びＲ５Ａ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ５Ａ．１、Ｒ５Ａ．２、及びＲ５Ａ．３に対応する。
実施形態では、同じ窒素原子に結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が任意に結合して、置換された部分（例えば、置換ヘテロシクロアルキル又は置換ヘテロアリール）を形成する場合、その部分は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｂ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｂ．１置換基が置換される場合、Ｒ５Ｂ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｂ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｂ．２置換基が置換される場合、Ｒ５Ｂ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｂ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ５Ｂ．１、Ｒ５Ｂ．２、及びＲ５Ｂ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ５Ｂ．１、Ｒ５Ｂ．２、及びＲ５Ｂ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ５Ｃが置換される場合、Ｒ５Ｃは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｃ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｃ．１置換基が置換される場合、Ｒ５Ｃ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｃ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｃ．２置換基が置換される場合、Ｒ５Ｃ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｃ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｃ．１、Ｒ５Ｃ．２、及びＲ５Ｃ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ５Ｃ、Ｒ５Ｃ．１、Ｒ５Ｃ．２、及びＲ５Ｃ．３に対応する。
実施形態では、Ｒ５Ｄが置換される場合、Ｒ５Ｄは、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｄ．１で示される１つ以上の第１の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｄ．１置換基が置換される場合、Ｒ５Ｄ．１置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｄ．２で示される１つ以上の第２の置換基で置換される。実施形態では、Ｒ５Ｄ．２置換基が置換される場合、Ｒ５Ｄ．２置換基は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、Ｒ５Ｄ．３で示される１つ以上の第３の置換基で置換される。上記の実施形態では、Ｒ５Ｄ、Ｒ５Ｄ．１、Ｒ５Ｄ．２、及びＲ５Ｄ．３は、「第１の置換基」の記載における上記の定義段落で説明されているように、それぞれ、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３の値に対応する値を有し、ＲＷＷ、ＲＷＷ．１、ＲＷＷ．２、及びＲＷＷ．３は、それぞれ、Ｒ５Ｄ、Ｒ５Ｄ．１、Ｒ５Ｄ．２、及びＲ５Ｄ．３に対応する。
実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000018
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000019
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000020
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000021
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000022
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000023
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000024
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000025
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000026
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000027
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000028
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000029
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000030
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000031
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000032
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000033
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000034
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000035
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000036
 である。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000037
 である。
実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000038
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000039
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000040
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000041
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000042
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000043
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000044
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000045
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000046
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000047
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000048
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000049
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000050
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000051
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000052
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000053
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000054
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000055
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000056
 ではない。実施形態では、化合物は、
Figure 2023522980000057
 ではない。
実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１（例えば、ヒトＮｕｒｒ１）に（例えば、非共有結合で）結合する。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１（例えば、ヒトＮｕｒｒ１）活性部位に（例えば、非共有結合で）結合する。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１（例えば、ヒトＮｕｒｒ１）アロステリック部位に（例えば、非共有結合で）結合する。
実施形態では、（例えば、本明細書に記載される）化合物は、正のアロステリック調節因子である。実施形態では、（例えば、本明細書に記載される）化合物は、負のアロステリック調節因子である。
実施形態では、化合物は、ヒトＮｕｒｒ１（例えば、配列番号１）のＡｒｇ５１５に対応するアミノ酸と接触する。実施形態では、化合物は、ヒトＮｕｒｒ１（例えば、配列番号１）のＡｒｇ５６３に対応するアミノ酸と接触する。実施形態では、化合物は、ヒトＮｕｒｒ１（例えば、配列番号１）のＧｌｕ４４５に対応するアミノ酸と接触する。実施形態では、化合物は、ヒトＮｕｒｒ１（例えば、配列番号１）のＨｉｓ５１６に対応するアミノ酸と接触する。
実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１モノマーを安定させる。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１ホモ二量体を安定させる。実施形態では、化合物は、頭尾Ｎｕｒｒ１ホモ二量体を安定させる。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を安定させる。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体は、ＲＸＲαを有するヘテロ二量体である。
実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１モノマーと接触する。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１ホモ二量体と接触する。実施形態では、化合物は、頭尾Ｎｕｒｒ１ホモ二量体と接触する。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体と接触する。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体は、ＲＸＲαを有するヘテロ二量体である。
実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１モノマーに結合する。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１ホモ二量体に結合する。実施形態では、化合物は、頭尾Ｎｕｒｒ１ホモ二量体に結合する。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体に結合する。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体は、ＲＸＲαを有するヘテロ二量体である。
実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１：ＲＸＲヘテロ二量体の形成を妨げる。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１：ＲＸＲヘテロ二量体の形成を阻害する。実施形態では、Ｎｕｒｒ１に結合する化合物は、得られる化合物：Ｎｕｒｒ１複合体がＲＸＲに結合することを阻害する。
実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１に結合し、ＮＢＲＥ、ＮｕＲＥ、又はＤＲ－５応答エレメントへのＮｕｒｒ１の結合を誘導する。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１に結合し、ＮＢＲＥへのＮｕｒｒ１の結合を誘導する。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１に結合し、ＮｕＲＥへのＮｕｒｒ１の結合を誘導する。実施形態では、化合物は、Ｎｕｒｒ１に結合し、ＤＲ－５応答エレメントへのＮｕｒｒ１の結合を誘導する。
実施形態では、化合物は、比較化合物として有用である。実施形態では、比較化合物は、本明細書（例えば、実施例のセクション、図、又は表）に記載のアッセイにおいて示される試験化合物の活性を評価するために使用することができる。
実施形態では、化合物は、実施形態を含めて、本明細書に記載される化合物である。実施形態では、化合物は、本明細書（例えば、実施例のセクション、図、表、又は特許請求の範囲）に記載の化合物である。
ＩＩＩ．薬学的組成物
一態様では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物が提供される。
実施形態では、薬学的組成物は、有効量の化合物を含む。実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の化合物を含む。
実施形態では、薬学的組成物は、有効量の第２の薬剤を含み、ここで、第２の薬剤は、神経変性疾患を治療するための薬剤である。実施形態では、神経変性疾患はパーキンソン病である。実施形態では、第２の薬剤は、パーキンソン病薬、例えば、レボドパ、カルビドパ、セレギリン、アマンタジン、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、タクリン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、トリヘキシフェニジル、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、トルカポン、又はエンタカポンである。実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の第２の薬剤を含む。
実施形態では、薬学的組成物は、有効量の第２の薬剤を含み、ここで、第２の薬剤は、炎症性疾患を治療するための薬剤、例えば、アセトアミノフェン、デュロキセチン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、プレドニゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、モルヒネ、メペリジン、又はオキシコドンである。実施形態では、薬学的組成物は、治療有効量の第２の薬剤を含む。
実施形態では、薬学的組成物は、有効量の第２の薬剤を含み、ここで、第２の薬剤は、抗がん剤である。
ＩＶ．使用法
一態様では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患の治療を、それを必要とする対象の中枢神経系において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物以外の中枢神経系におけるドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患を治療するための（例えば、治療するのに有効な）化合物を投与することを含まない。実施形態では、中枢神経系におけるドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患を治療するための（例えば、治療するのに有効な）化合物は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、又は薬物中毒を治療するための（例えば、治療するのに有効な）化合物である。実施形態では、中枢神経系におけるドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患を治療するための（例えば、治療するのに有効な）化合物は、がんを治療するための（例えば、治療するのに有効な）化合物（例えば、抗がん化合物）である。
実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、又は薬物中毒である。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患は、パーキンソン病である。実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患は、多発性硬化症である。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患は、統合失調症である。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患は、薬物中毒である。
実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患は、がんである。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患は、眼疾患である。実施形態では、眼疾患は、白内障である。実施形態では、眼疾患は、先天性白内障である。
一態様では、神経変性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
実施形態では、疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、又は薬物中毒である。実施形態では、疾患はパーキンソン病である。実施形態では、疾患はアルツハイマー病である。実施形態では、疾患は多発性硬化症である。実施形態では、疾患は筋萎縮性側索硬化症である。実施形態では、疾患は統合失調症である。実施形態では、疾患は薬物中毒である。
一態様では、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
実施形態では、がんは、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、粘膜表皮がん、胃がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、副腎皮質がん、又は子宮頸がんである。
一態様では、眼疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、眼疾患は、白内障である。実施形態では、眼疾患は、先天性白内障である。
一態様では、炎症の低減を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
実施形態では、本方法は、炎症の低減を、それを必要とする対象の中枢神経系において行うことを含む。
一態様では、酸化ストレスの低減を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
実施形態では、本方法は、酸化ストレスの低減を、それを必要とする対象の中枢神経系において行うことを含む。
一態様では、Ｎｕｒｒ１の活性のレベルの調節を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＮｕｒｒ１の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＮｕｒｒ１の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＮｕｒｒ１の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるＮｕｒｒ１の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。
実施形態では、対象におけるＮｕｒｒ１の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＮｕｒｒ１の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＮｕｒｒ１の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるＮｕｒｒ１の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。
一態様では、幹細胞を分化させる方法が提供され、本方法は、幹細胞をインビトロで本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、幹細胞は、ドーパミン作動性ニューロンに分化される。
一態様では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性を増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性は、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性は、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性は、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性は、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性を低減させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性は、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性は、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性は、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性は、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。
一態様では、ＴＨの活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＴＨの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＴＨの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＴＨの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＴＨの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるＴＨの活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＴＨの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＴＨの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＴＨの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＴＨの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、ＤＲＤ２の活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＤＲＤ２の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＤＲＤ２の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＤＲＤ２の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＤＲＤ２の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるＤＲＤ２の活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＤＲＤ２の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＤＲＤ２の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＤＲＤ２の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＤＲＤ２の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、ＶＭＡＴ２の活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＶＭＡＴ２の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＶＭＡＴ２の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＶＭＡＴ２の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＶＭＡＴ２の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるＶＭＡＴ２の活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＶＭＡＴ２の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＶＭＡＴ２の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＶＭＡＴ２の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＶＭＡＴ２の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、ドパデカルボキシラーゼ（ＤＤＣ）の活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＤＤＣの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＤＤＣの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＤＤＣの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＤＤＣの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるドパデカルボキシラーゼ（ＤＤＣ）の活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＤＤＣの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＤＤＣの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＤＤＣの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＤＤＣの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、ドーパミン輸送体（ＤＡＴ）の活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＤＡＴの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＤＡＴの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＤＡＴの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＤＡＴの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるドーパミン輸送体（ＤＡＴ）の活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＤＡＴの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＤＡＴの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＤＡＴの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＤＡＴの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、ＢＤＮＦの活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＢＤＮＦの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＢＤＮＦの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＢＤＮＦの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＢＤＮＦの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるＢＤＮＦの活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＢＤＮＦの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＢＤＮＦの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＢＤＮＦの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＢＤＮＦの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、ＮＧＦの活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、投与することを含む。実施形態では、対象におけるＮＧＦの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＮＧＦの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＮＧＦの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＮＧＦの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるＮＧＦの活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＮＧＦの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＮＧＦの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＮＧＦの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＮＧＦの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、ＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＧＤＮＦ受容体ｃ－Ｒｅｔの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、ＳＯＤ１の活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＳＯＤ１の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＳＯＤ１の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＳＯＤ１の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＳＯＤ１の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるＳＯＤ１の活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＳＯＤ１の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＳＯＤ１の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＳＯＤ１の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＳＯＤ１の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、ＴＮＦαの活性のレベルの低下を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＴＮＦαの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるＴＮＦαの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるＴＮＦαの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるＴＮＦαの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。
一態様では、細胞におけるＴＮＦαの活性のレベルを低減させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＴＮＦαの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるＴＮＦαの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるＴＮＦαの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるＴＮＦαの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。
一態様では、ｉＮＯＳの活性のレベルの低下を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるｉＮＯＳの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるｉＮＯＳの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるｉＮＯＳの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるｉＮＯＳの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。
一態様では、細胞におけるｉＮＯＳの活性のレベルを低下させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるｉＮＯＳの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるｉＮＯＳの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるｉＮＯＳの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるｉＮＯＳの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。
一態様では、ＩＬ－１βの活性のレベルの低下を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＩＬ－１βの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるＩＬ－１βの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるＩＬ－１βの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、対象におけるＩＬ－１βの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。
一態様では、細胞におけるＩＬ－１βの活性のレベルを低下させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＩＬ－１βの活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるＩＬ－１βの活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるＩＬ－１βの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。実施形態では、細胞におけるＩＬ－１βの活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍低下する。
一態様では、Ｐｉｔｘ３の活性のレベルの増加を、それを必要とする対象において行う方法が提供され、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。実施形態では、対象におけるＰｉｔｘ３の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＰｉｔｘ３の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＰｉｔｘ３の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるＰｉｔｘ３の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
一態様では、細胞におけるＰｉｔｘ３の活性のレベルを増加させる方法が提供され、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるＰｉｔｘ３の活性のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＰｉｔｘ３の活性のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＰｉｔｘ３の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるＰｉｔｘ３の活性のレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
実施形態では、本方法は、ドーパミンのレベルの増加を、それを必要とする対象において行うことを含み、本方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。実施形態では、対象におけるドーパミンのレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるドーパミンのレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるドーパミンのレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、対象におけるドーパミンのレベルは、対照（例えば、化合物の非存在）に対して少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
実施形態では、本方法は、細胞におけるドーパミンのレベルを増加させることを含み、本方法は、細胞を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、細胞におけるドーパミンのレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、細胞におけるドーパミンのレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
実施形態では、本方法は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、細胞におけるドーパミンの合成を増加させることを含む。実施形態では、ドーパミンの合成のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、ドーパミンの合成のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
実施形態では、本方法は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、細胞におけるドーパミンのパッケージ化を増加させることを含む。実施形態では、ドーパミンのパッケージ化のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、ドーパミンのパッケージ化のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
実施形態では、本方法は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、細胞におけるドーパミンの再取り込みを増加させることを含む。実施形態では、ドーパミンの再取り込みのレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、ドーパミンの再取り込みのレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
実施形態では、本方法は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、ドーパミン作動性ニューロンの発達を増加させることを含む。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの発達のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの発達のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
実施形態では、本方法は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、ドーパミン作動性ニューロンの維持を増加させることを含む。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの維持のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの維持のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
実施形態では、本方法は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、ドーパミン作動性ニューロンの生存を増加させることを含む。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの生存のレベルは、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。実施形態では、ドーパミン作動性ニューロンの生存のレベルは、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍増加する。
実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１（例えば、ヒトＮｕｒｒ１）を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１（例えば、ヒトＮｕｒｒ１）を本明細書に記載の化合物と非共有結合させることを含む。
実施形態では、本方法は、ヒトＮｕｒｒ１のＡｒｇ５１５に対応するアミノ酸を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本方法は、ヒトＮｕｒｒ１のＡｒｇ５６３に対応するアミノ酸を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本方法は、ヒトＮｕｒｒ１のＧｌｕ４４５に対応するアミノ酸を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。
実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１モノマーを本明細書に記載の化合物を用いて安定させることを含む。実施形態では、Ｎｕｒｒ１モノマーは、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍安定する。実施形態では、Ｎｕｒｒ１モノマーは、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍安定する。
実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１ホモ二量体を本明細書に記載の化合物を用いて安定させることを含む。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ホモ二量体は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍安定する。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ホモ二量体は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍安定する。
実施形態では、本方法は、頭尾Ｎｕｒｒ１ホモ二量体を本明細書に記載の化合物を用いて安定させることを含む。実施形態では、頭尾Ｎｕｒｒ１ホモ二量体は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍安定する。実施形態では、頭尾Ｎｕｒｒ１ホモ二量体は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍安定する。
実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を本明細書に記載の化合物を用いて安定させることを含む。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、約１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍安定する。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体は、対照（例えば、化合物の非存在）と比較して、少なくとも１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００倍安定する。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体は、ＲＸＲαを有するヘテロ二量体である。
実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１モノマーを本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１ホモ二量体を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本方法は、頭尾Ｎｕｒｒ１ホモ二量体を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体は、ＲＸＲαを有するヘテロ二量体である。
実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１モノマーを本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１ホモ二量体を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。実施形態では、本方法は、頭尾Ｎｕｒｒ１ホモ二量体を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。実施形態では、Ｎｕｒｒ１ヘテロ二量体は、ＲＸＲαを有するヘテロ二量体である。
実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物を用いてＮｕｒｒ１：ＲＸＲヘテロ二量体の形成を妨げることを含む。
実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物を用いて、Ｎ末端間の距離が約７４．０ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を安定させることを含む。実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物を用いて、Ｎ末端間の距離が少なくとも７４．０ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を安定させることを含む。実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物を用いて、Ｎ末端間の距離が７４．０Å未満であるＮｕｒｒ１二量体配座を安定させることを含む。
実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が約７４．０ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が少なくとも７４．０ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が７４．０Å未満であるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。
実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が約７４．０ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が少なくとも７４．０ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が７４．０Å未満であるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。
実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物を用いて、Ｎ末端間の距離が約５９．３ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を安定させることを含む。実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物を用いて、Ｎ末端間の距離が少なくとも５９．３ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を安定させることを含む。実施形態では、本方法は、本明細書に記載の化合物を用いて、Ｎ末端間の距離が５９．３Å未満であるＮｕｒｒ１二量体配座を安定させることを含む。
実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が約５９．３ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が少なくとも５９．３ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が５９．３Å未満であるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。
実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が約５９．３ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が少なくとも５９．３ÅであるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。実施形態では、本方法は、Ｎ末端間の距離が５９．３Å未満であるＮｕｒｒ１二量体配座を本明細書に記載の化合物と結合させることを含む。
実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１を結合させ、ＮＢＲＥ、ＮｕＲＥ、又はＤＲ－５応答エレメントへのＮｕｒｒ１の結合を誘導することを含む。実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１を結合させ、ＮＢＲＥへのＮｕｒｒ１の結合を誘導することを含む。実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１を結合させ、ＮｕＲＥへのＮｕｒｒ１の結合を誘導することを含む。実施形態では、本方法は、Ｎｕｒｒ１を結合させ、ＤＲ－５応答エレメントへのＮｕｒｒ１の結合を誘導することを含む。
Ｖ．実施形態
実施形態Ｐ１．以下の式を有する化合物であって、
Figure 2023522980000058
 式中、
Ｒ１が、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳｅＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ１Ｄ、－ＳｉＲ１ＡＲ１ＢＲ１Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、及びＲ１Ｄが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
ｎ１が、独立して、０～４の整数であり、
ｍ１及びｖ１が、独立して、１又は２であり、
Ｘ１が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉであり、
ｚ１が、０～６の整数である、化合物。
実施形態Ｐ２．化合物が、以下ではない、実施形態Ｐ１の化合物。
Figure 2023522980000059
実施形態Ｐ３．Ｒ１が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである、実施形態Ｐ１～Ｐ２のうちの１つの化合物。
実施形態Ｐ４．化合物が、以下の式を有し、
Figure 2023522980000060
 式中、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＳＲ２Ｄ、－ＳｅＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ２Ｄ、－ＳｉＲ２ＡＲ２ＢＲ２Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、－ＣＸ３ ３、－ＣＨＸ３ ２、－ＣＨ２Ｘ３、－ＯＣＸ３ ３、－ＯＣＨ２Ｘ３、－ＯＣＨＸ３ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、－ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ３、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＯＲ３Ｄ、－ＳＲ３Ｄ、－ＳｅＲ３Ｄ、－ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、－ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、－ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、－ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ３Ｄ、－ＳｉＲ３ＡＲ３ＢＲ３Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、－ＣＸ４ ３、－ＣＨＸ４ ２、－ＣＨ２Ｘ４、－ＯＣＸ４ ３、－ＯＣＨ２Ｘ４、－ＯＣＨＸ４ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ４Ｒ４Ｄ、－ＳＯｖ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ４、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＯＲ４Ｄ、－ＳＲ４Ｄ、－ＳｅＲ４Ｄ、－ＮＲ４ＡＳＯ２Ｒ４Ｄ、－ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、－ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｃ、－ＮＲ４ＡＯＲ４Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ４Ｄ、－ＳｉＲ４ＡＲ４ＢＲ４Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＸ５ ３、－ＣＨＸ５ ２、－ＣＨ２Ｘ５、－ＯＣＸ５ ３、－ＯＣＨ２Ｘ５、－ＯＣＨＸ５ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ５Ｒ５Ｄ、－ＳＯｖ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ５、－ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＯＲ５Ｄ、－ＳＲ５Ｄ、－ＳｅＲ５Ｄ、－ＮＲ５ＡＳＯ２Ｒ５Ｄ、－ＮＲ５ＡＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－ＮＲ５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｃ、－ＮＲ５ＡＯＲ５Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ５Ｄ、－ＳｉＲ５ＡＲ５ＢＲ５Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５Ｄが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
ｎ２、ｎ３、ｎ４、及びｎ５が、独立して、０～４の整数であり、
ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｖ２、ｖ３、ｖ４、及びｖ５が、独立して、１又は２であり、
Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである、実施形態Ｐ１～Ｐ２のうちの１つの化合物。
実施形態Ｐ５．化合物が、以下の式を有する、実施形態Ｐ４の化合物。
Figure 2023522980000061
実施形態Ｐ６．Ｒ３が、ハロゲンである、実施形態Ｐ４～Ｐ５のうちの１つの化合物。
実施形態Ｐ７．Ｒ３が、－Ｂｒ又は－Ｃｌである、実施形態Ｐ６の化合物。
実施形態Ｐ８．Ｒ２が、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、実施形態Ｐ４～Ｐ７のうちの１つの化合物。
実施形態Ｐ９．Ｒ２が、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換若しくは非置換の２～８員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、実施形態Ｐ４～Ｐ７のうちの１つの化合物。
実施形態Ｐ１０．Ｒ２が、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換の２～６員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、実施形態Ｐ４～Ｐ７のうちの１つの化合物。
実施形態Ｐ１１．Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、実施形態Ｐ４～Ｐ１０のうちの１つの化合物。
実施形態Ｐ１２．Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換若しくは非置換の２～８員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、実施形態Ｐ４～Ｐ１０のうちの１つの化合物。
実施形態Ｐ１３．Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換の２～６員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、実施形態Ｐ４～Ｐ１０のうちの１つの化合物。
実施形態Ｐ１４．実施形態Ｐ１～Ｐ１３のうちの１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
実施形態Ｐ１５．ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患の治療を、それを必要とする対象の中枢神経系において行う方法であって、当該方法が、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｐ１～Ｐ１３のうちの１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ１６．当該ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、又は薬物中毒である、実施形態Ｐ１５の方法。
実施形態Ｐ１７．当該ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患が、パーキンソン病である、実施形態Ｐ１５の方法。
実施形態Ｐ１８．がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態Ｐ１～Ｐ１３のうちの１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ１９．当該がんが、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、粘膜表皮がん、胃がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、副腎皮質がん、又は子宮頸がんである、実施形態Ｐ１８の方法。
実施形態Ｐ２０．Ｎｕｒｒ１の活性のレベルの調節を、それを必要とする対象において行う方法であって、それを必要とする対象に、有効量の実施形態Ｐ１～Ｐ１３のうちの１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
実施形態Ｐ２１．細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性を増加させる方法であって、当該細胞を実施形態Ｐ１～Ｐ１３のうちの１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｐ２２．細胞におけるドーパミンのレベルを増加させる方法であって、当該細胞を実施形態Ｐ１～Ｐ１３のうちの１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｐ２３．幹細胞を分化させる方法であって、当該幹細胞をインビトロで実施形態Ｐ１～Ｐ１３のうちの１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｐ２４．当該幹細胞が、ドーパミン作動性ニューロンに分化される、実施形態Ｐ２３の方法。
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のみのためであり、それを考慮した様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び範囲内に含まれるべきである。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
実施例１：Ｎｕｒｒ１（ＮＲ４Ａ２）受容体調節因子
我々は、ＮＲ４Ａ２としても知られる、核内受容体関連－１タンパク質（Ｎｕｒｒ１）に直接結合し、その活性を刺激する化合物を特定し、転写因子は、パーキンソン病、並びにドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び変性に関連する他の障害（例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、薬物中毒）の潜在的な治療標的とみなされた。
Ｎｕｒｒ１は、ドーパミン恒常性の調節（すなわち、ドーパミンの合成、パッケージ化、及び再取り込みに必要な遺伝子の発現の制御）において重要な役割を果たすため、神経伝達物質自体、又はその代謝産物のうちの１つによって直接調節され得る。これにより、我々は、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに対するドーパミン、Ｌ－ＤＯＰＡ、５，６－ジヒドロキシインドール、及び５，６－ジヒドロキシインドールカルボン酸の結合親和性を調査することになった。我々は、５，６－ジヒドロキシインドール（ＤＨＩ）がＮｕｒｒ１に直接結合し、Ｎｕｒｒ１の活性を刺激することを発見した。これらのデータは、Ｎｕｒｒ１リガンド結合ドメインに共有結合したＤＨＩの結晶構造とともに、２０１９年に公開された（Ｂｒｕｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ２０１９）。
ＤＨＩは、不安定な分子であり、溶液中で自動酸化及び重合して発色色素を形成し、脳内で神経メラニンを形成する。よって、堅牢な生物学的研究には適していない。我々は、したがって、細胞における受容体にも結合し、これを活性化するであろうＤＨＩの安定な類似体を特定しようとした。我々は、約２０の類似体で開始し、マイクロスケール熱泳動を使用して、インビトロでのＮｕｒｒ１リガンド結合ドメインの結合親和性を測定し、３つのＮｕｒｒ１標的遺伝子（Ｔｈ、Ｖｍａｔ２、Ｎｕｒｒ１）の発現を測定するｑＰＣＲを使用して、細胞における全長受容体に対する活性を測定した。我々はまた、この一連の化合物の結合及び活性に重要な特異的なリガンド－受容体相互作用について更に学ぶために、計算分析を行った。これらのデータを図１に要約する。
我々は、５－クロロインドール及び５－ブロモインドールが有効なＮｕｒｒ１アゴニストであり、全長Ｎｕｒｒ１及びその標的遺伝子を内因的に発現するドーパミン作動性ニューロンに由来する細胞株である、ＭＮ９Ｄ細胞におけるＮｕｒｒ１標的遺伝子チロシンヒドロキシラーゼ（Ｔｈ）及び小胞モノアミン輸送体（Ｖｍａｔ２）の発現を上方調節していることを発見した。これらの化合物は、マイクロモルの親和性で結合するが、それらの小さいサイズ（すなわち、低分子量）のため、非常に良好なリガンド効率を有する。次に、我々は、これらの所見に基づいて、改善された有効性及び親和性を有する追加の類似体を見つけるであろう。
Ｎｕｒｒ１受容体活性の調節因子は、中枢神経系のドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患の治療に応用できる可能性がある。これらの疾患には、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、及び薬物中毒が含まれる。我々の取り組みは、現在、パーキンソン病（ＰＤ）の症状及び進行を治療するためのＮｕｒｒ１調節因子の開発に特化している。
パーキンソン病（ＰＤ）の現在の治療薬は、症状修飾のみであり、疾患進行に対して効果を有さず、時間の経過とともに効力を失う。ＰＤの既存の療法は、ドーパミンの生合成前駆体（Ｌ－ＤＯＰＡ）のレベルを増加させ、ドーパミンの分解を阻害すること（モノアミンオキシダーゼ阻害剤）によって、又はドーパミン自体を迂回すること（ドーパミン受容体アゴニスト）によって、中枢神経系のドーパミンレベルを増加させることによって症状を緩和する。
Ｎｕｒｒ１機能の小分子調節因子は、（１）ドーパミン作動性ニューロンの幹細胞からの発達を刺激し、（２）成熟したドーパミン作動性ニューロンの健康を支援し、（３）成熟したドーパミン作動性ニューロンの変性を防止し、（４）ニューロンにおけるドーパミンの合成を刺激するために使用されてもよい。これらの機能に影響され得る疾患には、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、及び薬物中毒が含まれる。
一握りの推定Ｎｕｒｒ１アゴニストが特許及び科学文献において報告されている（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６において概説されている）。アモジアキン（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５）を除いて、これらの化合物のいずれも、Ｎｕｒｒ１に直接結合するという証拠はわずかしかない。本発明は、Ｎｕｒｒ１への直接結合と、細胞における受容体のＮｕｒｒ１転写活性の調節との両方を行うリガンドを特定する。
Figure 2023522980000062
実施例１の参考文献
１．Ｂｒｕｎｉｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｏｌｔｒａｂｅｌｌａ，Ｆ．，Ｔｉａｎ，Ｂ．，Ｋｈｏｌｏｄａｒ，Ｓ．Ａ．，Ｌｉｕ，Ｈ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｐ．，Ｇｕｏ，Ｓ．，Ｈｏｌｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｌｅｔｔｅｒｉｃｋ，Ｒ．Ｊ．，Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｐ．Ａ．（２０１９）Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２６（５）：６７４－６８５．２．Ｄｏｎｇ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｓ．，Ｍｏ，Ｊ．Ｌ．，Ｃａｉ，Ｈ．Ｂ．，ａｎｄ Ｌｅ，Ｗ．Ｄ．（２０１６）．ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｔｈｅｒ２２，３５１－３５９．３．Ｋｉｍ，Ｃ．Ｈ．，Ｈａｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｍｏｏｎ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｄ．Ｊ．，Ｓｈｉｎ，Ｊ．，Ｒａｊａｎ，Ｓ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｔ．，Ｓｏｈｎ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｗ．Ｇ．，Ｈａｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ１１２，８７５６－８７６１．
実施例２：ドーパミン代謝産物５，６－ジヒドロキシインドールの類似体は、核内受容体Ｎｕｒｒ１（ＮＲ４Ａ２）に直接結合し、これを活性化する
核内受容体Ｎｕｒｒ１（ＮＲ４Ａ２）は、発達中及び成人の中脳ドーパミン作動性ニューロンの両方で重要な役割を果たし、他の重要な生物学的機能（例えば、酸化ストレス、炎症シグナルへの応答性の管理）の中でも、ドーパミンの合成（ＴＨ）及び小胞パッケージ化（ＶＭＡＴ２）に必要な遺伝子の転写を制御する。１－３臨床及び実験データは、破壊されたＮｕｒｒ１機能が、パーキンソン病（ＰＤ）、及び他のドーパミン関連ＣＮＳ障害（例えば、ＡＬＳ、ＳＣＺ）の初期段階で観察されるドーパミン作動性ニューロンの調節異常の誘発に寄与することを示す。４－１５Ｎｕｒｒ１の複雑な生物学を解明するには、受容体を直接調べるために使用することができる真正なＮｕｒｒ１標的化合成小分子が必要である。表現型アッセイは、報告によるとＮｕｒｒ１標的遺伝子の転写及びタンパク質レベルを上方調節し、ある程度の神経保護を提供し、マウスモデルの行動障害を改善する合成リガンドを特定した。１６－２２しかしながら、抗マラリア薬アモジアキン及び関連類似体を除き、これらの化合物が内因性Ｎｕｒｒ１を直接活性化するという証拠はほとんどない。１７、２３、２４
我々は、内因性ドーパミン代謝産物５，６－ジヒドロキシインドール（ＤＨＩ）がゼブラフィッシュにおけるｔｈ及びｖｍａｔ２の発現を刺激し、非標準リガンド結合ポケット内のＮｕｒｒ１リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に結合し、ＤＨＩの酸化されたインドールキノン（ＩＱ）形態へのマイケル付加の結果であると思われる、Ｃｙｓ５６６の側鎖を有する可逆的な共有付加物を形成することを示した（図３Ａ～３Ｂ、図４Ａ）。２５「標準的なリガンド結合ポケット」という用語は、アンドロゲン、エストロゲン、及びグルココルチコイド受容体などの、十分に特徴付けられた核内受容体における内因性リガンドの古典的な結合ポケットに基づくリガンド結合の予想される部位を指す。内因性プロスタグランジン（ＰＧＡ１）は、その後、この部位を部分的に占有し、Ｃｙｓ５６６を有する共有付加物を形成することが示された。２６しかしながら、ＤＨＩは、容易に自動酸化し、それ自体及び他の分子と重合して、溶液中で発色色素を形成し、ニューロン中で神経メラニンを形成するため、堅牢な生物学的研究には適していない。２７－２９ピロール単位上のエナミン部分及び６員環上の５，６－ジヒドロキシ置換の組み合わせは、ＤＨＩを著しく反応性にする独自のπ電子システムをもたらす。我々は、したがって、ＤＨＩの非反応性類似体を特定しようと試みた。
インドール（例えば、トリプトファン類似体）とカチオンとの相互作用の以前の生物物理学的及び理論的研究は、タンパク質による分子認識におけるカチオン－π相互作用の重要性を確立した。３１、３２Ｎｕｒｒ１－ＩＱ複合体の結晶構造は、Ａｒｇ５１５の側鎖とＩＱ付加物との間のカチオン－π相互作用を示す（図３Ａ）。Ａｒｇ５６３側鎖の弱い電子密度は、この残基が動的であり、リガンドとの第２のカチオン－π相互作用を形成する準備ができていることを示す。実際、同じ「５６６部位」内に非共有結合で結合したＤＨＩの量子力学的モデルでは、Ａｒｇ５６３とのカチオン－π相互作用は、芳香族インドール系の安定化に重要であると思われる（図３Ｂ）。ＤＨＩの非反応性類似体を特定するために、我々は、インドール上の５－及び６－ヒドロキシル基を、これらのカチオン－π相互作用の強度に影響を与えると予想される一連の置換基で体系的に置き換え、インビトロでＬＢＤのリガンド親和性、及び細胞における活性を測定した。
各々がＤＨＩとほぼ同一のポーズでＬＢＤ内で結合すると予測される、約２０の置換インドール（図４Ｂ）は、商業供給業者から購入され、各化合物について、我々は、（１）密度機能理論を使用した分子静電ポテンシャル（ＥＳＰ）表面、（２）マイクロスケール熱泳動（ＭＳＴ）を使用したＮｕｒｒ１ ＬＢＤに対する親和性、（３）ＭＮ９Ｄ細胞におけるＮｕｒｒ１標的遺伝子転写産物のｑＰＣＲを使用した全長受容体に対する活性、及び（４）ＭＮ９Ｄ細胞における細胞毒性を決定した。一連のインドール全体にわたる親和性及び活性は、負のＥＳＰ表面を有し、よってタンパク質とカチオン－π相互作用を形成することができるインドールのみが、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤへの飽和性結合を示すことを明らかにする（図５、図６Ａ－６Ｃ）。胚性腹側中脳細胞及び神経芽腫細胞の融合である、ＭＮ９Ｄ細胞株は、チロシンヒドロキシラーゼを発現し、ドーパミンを合成及び放出するため、ドーパミンニューロンのモデルとして広く使用される。溶液中でのそれらの化学的不安定性のために、Ｎｕｒｒ１に密接に結合すると予想される、負のＥＳＰ表面を有するいくつかのインドールについては、解離定数を得ることができなかった。３３－３５それにもかかわらず、試験されたハロゲン化インドールの全ての間の結合親和性における傾向（ＫＤ：Ｂｒ＜Ｃｌ＜＜Ｆ）は、置換インドールが関与するカチオン－π相互作用の相対強度に関する以前の報告と一致している。３１、３２興味深いことに、データは、ＬＢＤに結合するインドールの中で、サブセットのみがＮｕｒｒ１標的遺伝子の転写も刺激することも明らかにする。一方、５－クロロ及び５－ブロモインドールは、マイクロモル親和性（それぞれ、ＫＤ＝１５μＭ及び５μＭ）で結合し、ＭＮ９Ｄ細胞におけるＴｈ（１．８倍及び２．２倍）及びＶｍａｔ２（２．４倍及び２．５倍）の両方の発現を増加させ、対応するジハロゲン化インドールは、ＬＢＤに匹敵する親和性で結合するが、どちらの遺伝子の発現も調節しない。細胞毒性アッセイは、５－クロロインドールが細胞毒性でないことを示すが、５－ブロモインドールは、特定の条件（≧１０μＭ、２４時間）下で細胞に対していくらか毒性がある試験されたいくつかのインドールの中にある（図８Ａ～８Ｂ）。
５－クロロインドールを用いた対照アッセイは、観察された結合親和性及び遺伝子転写への影響がＮｕｒｒ１との小分子の直接相互作用によるものであることを示す（図９Ａ～９Ｂ、図１０Ａ～１０Ｂ、図１１Ａ～１１Ｃ、及び１２Ａ～１２Ｄ）。第一に、ＭＳＴ結合アッセイで使用される界面活性剤の濃度を増加させることは、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに対する５－クロロインドールの親和性にわずかな影響しか及ぼさず（図９Ａ～９Ｂ）、非特異的相互作用を介して応答を駆動する凝集インドールとは対照的に、タンパク質に特異的に結合する個々の分子による遺伝子転写に対する観察された影響と一致する。第二に、５－クロロインドールは、２つの異なるルシフェラーゼレポーターアッセイにおいてＮｕｒｒ１の活性を刺激し、一方はキメラＮｕｒｒ１－ＬＢＤ＿Ｇａｌ４ＤＢＤタンパク質がＧａｌ４応答エレメントに結合してルシフェラーゼ発現を駆動することに依存しており、他方は全長受容体のＮＢＲＥ応答エレメントへの結合に依存している（図１０Ａ～１０Ｂ）。第三に、ＭＮ９Ｄ細胞におけるドーパミン関連標的遺伝子の発現に対する５－クロロインドールの刺激効果は、Ｎｕｒｒ１に特異的なｓｉＲＮＡによって阻害される（図１１Ａ～１１Ｃ）。最後に、５－クロロインドールは、ＲＸＲαのＬＢＤへの飽和性結合を示さず（図１１Ａ～１１Ｃ）、転写への影響がＮｕｒｒ１－ＲＸＲαヘテロダイマー内のＲＸＲαへのリガンド結合によるものではないことを示す。
５－ハロゲン化インドール対５，６－ハロゲン化インドールの間の活性の興味深い違いの分子基盤を調査するために、我々は、これらのインドールとの安定化相互作用を提供すると仮定されている５６６部位における残基を変異させた。我々のＱＭ／ＭＭモデルでは、これらのインドールは、Ａｒｇ５６３（カチオン－π）及びＨｉｓ５１６（ハロゲン結合）との相互作用によって安定化され（図４Ｃ）、ＤＨＩモデルで観察されたカチオン－π相互作用及び水素結合と同様である（図３Ｂ）。ＭＳＴを使用して、我々は、Ａｒｇ５６３Ａｌａ及びＨｉｓ５１６Ａｌａの単一及び二重変異体タンパク質に対する４つのインドールの結合親和性を特徴付け、タンパク質のサイズ、電荷、及び溶媒和シェルの変化に非常に敏感な測定基準であり、よって、タンパク質コンフォメーションの違いのレポーターである、応答振幅の変化に細心の注意を払った。３６
Ａｒｇ５６３Ａｌａ変異体Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤへの５－ブロモインドールの結合は、単独で、又はＨｉｓ５１６Ａｌａ変異と組み合わせて、完全に排除され、安定化カチオン－π相互作用の損失と一致している。ＭＳＴ応答振幅は、両方の変異体の堅牢なシグナル検出の限界を下回っており、野生型タンパク質への結合で観察された大きな応答振幅とは顕著に異なる。同様に、Ｈｉｓ５１６Ａｌａ変異体への５－ブロモインドール結合に関連する応答振幅は、野生型とは顕著に異なるが、結合親和性は、統計的に不変である。ヒスチジン側鎖がリガンド－受容体相互作用で果たす正確な役割は、側鎖のｐＫａに依存し、これは、リガンド自体を含む局所環境の影響を受け、相互作用の性質を予測することを一般的に困難にする。３７－４０変異体の各々に対する５－クロロインドールの親和性は、野生型タンパク質と比較して改善され（約２倍）、応答振幅は、著しく異なる。著しく対照的に、変異体タンパク質の各々についての対応するジハロゲン化インドールの親和性は、低減し（約３～７倍）、応答振幅は、野生型タンパク質で観察されたものと有意に異ならない。対照アッセイは、タンパク質安定性の変化が、野生型タンパク質と変異体タンパク質との間の結合において観察された違いを説明する可能性が低いことを示す。Ａｒｇ５６３Ａｌａ変異は、おそらくグアニジニウム側鎖がリガンド非結合構造（ＰＤＢ：１ＯＶＬ）においてＧｌｕ４４５のカルボキシレート側鎖と水素結合を形成し、Ｈｉｓ５１６Ａｌａ変異がＬＢＤの熱安定性をわずかに増加させる（約０．４°）ため、タンパク質安定性を約３．６°低減させる（図１３）。
観察された結合親和性の変化はあいまいであるが、野生型タンパク質と変異体タンパク質との間のＭＳＴ応答振幅の変化は、標的遺伝子の転写に対する５－対５，６－置換インドールの効果と相まって、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ内の２つ（又はそれ以上）のインドール結合部位があるモデルを指す（図１４）。５－クロロ及び５－ブロモインドールの５６６部位への結合は、標的遺伝子Ｔｈ及びＶｍａｔ２の転写を支持するが、５，６－ジクロロ及び５，６－ジブロモインドールの他の部位への結合は支持しない。Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ内に２つ（又はそれ以上）のインドール結合部位があるという概念は、ＤＨＩのＮｕｒｒ１への結合を詳述する我々の以前の研究と一致している。２５同様に、ビス－インドール化合物とＮｕｒｒ１との相互作用に関する計算研究は、ＬＢＤ内のインドールの２つの異なる結合部位を予測する。４２最後に、Ｎｕｒｒ１を標的とする他の小分子に関する生物物理学的及び計算研究は、ＬＢＤ内の追加の結合部位の存在を示す。２４、４２代替的に、これらのインドールが同じ部位に結合することが可能であり、５－置換インドールが、対応する５，６－二置換インドールとは顕著に異なるタンパク質構造の変化（及び潜在的には転写と関連した共調節タンパク質との相互作用）を誘発する。
結論として、我々は、ドーパミン代謝産物ＤＨＩの非細胞毒性の安定した類似体である５－クロロインドールが、Ｎｕｒｒ１の構造及び機能を直接調べるのに好適であることを実証した。５－クロロインドールの親和性は、インビトロでＤＨＩに匹敵するが、Ｔｈ及びＶｍａｔ２の発現に関するＭＮ９Ｄ細胞の効力は、ＤＨＩのそれよりも優れている。
実施例２の参考文献
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Ｋｏｒｄｏｗｅｒ，Ｊ．Ｈ．（２００６）Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４９４，４９５－５１４．９．Ｌｅ，Ｗ．，Ｐａｎ，Ｔ．，Ｈｕａｎｇ，Ｍ．，Ｘｕ，Ｐ．，Ｘｉｅ，Ｗ．，Ｚｈｕ，Ｗ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，Ｄｅｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｊａｎｋｏｖｉｃ，Ｊ．（２００８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２７３，２９－３３．１０．Ｇｒｉｍｅｓ，Ｄ．Ａ．，Ｈａｎ，Ｆ．，Ｐａｎｉｓｓｅｔ，Ｍ．，Ｒａｃａｃｈｏ，Ｌ．，Ｘｉａｏ，Ｆ．，Ｚｏｕ，Ｒ．，Ｗｅｓｔａｆｆ，Ｋ．，ａｎｄ Ｂｕｌｍａｎ，Ｄ．Ｅ．（２００６）Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄ．２１，９０６－９０９．１１．Ｌｅ，Ｗ．Ｄ．，Ｘｕ，Ｐ．，Ｊａｎｋｏｖｉｃ，Ｊ．，Ｊｉａｎｇ，Ｈ．，Ａｐｐｅｌ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．，ａｎｄ Ｖａｓｓｉｌａｔｉｓ，Ｄ．Ｋ．（２００３）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３３，８５－８９．１２．Ｃａｍｐｏｓ－Ｍｅｌｏ，Ｄ．，Ｇａｌｌｅｇｕｉｌｌｏｓ，Ｄ．，Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｎ．，Ｇｙｓｌｉｎｇ，Ｋ．，ａｎｄ Ａｎｄｒｅｓ，Ｍ．Ｅ．（２０１３）Ｆｒｏｎｔ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．６，４４．１３．Ｖａｌｓｅｃｃｈｉ，Ｖ．，Ｂｏｉｄｏ，Ｍ．，Ｍｏｎｔａｒｏｌｏ，Ｆ．，Ｇｕｇｌｉｅｌｍｏｔｔｏ，Ｍ．，Ｐｅｒｇａ，Ｓ．，Ｍａｒｔｉｒｅ，Ｓ．，Ｃｕｔｒｕｐｉ，Ｓ．，Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．，Ｇｉｏｎｃｈｉｇｌｉａ，Ｎ．，Ｓｉｇｎｏｒｉｎｏ，Ｅ．，Ｃａｌｖｏ，Ａ．，Ｆｕｄａ，Ｇ．，Ｃｈｉｏ，Ａ．，Ｂｅｒｔｏｌｏｔｔｏ，Ａ．，ａｎｄ Ｖｅｒｃｅｌｌｉ，Ａ．（２０２０）Ｄｉｓ．Ｍｏｄｅｌ．Ｍｅｃｈ．１３．１４．Ｏｓｗａｌｄ，Ｆ．，Ｋｌｏｂｌｅ，Ｐ．，Ｒｕｌａｎｄ，Ａ．，Ｒｏｓｅｎｋｒａｎｚ，Ｄ．，Ｈｉｎｚ，Ｂ．，Ｂｕｔｔｅｒ，Ｆ．，Ｒａｍｌｊａｋ，Ｓ．，Ｚｅｃｈｎｅｒ，Ｕ．，ａｎｄ Ｈｅｒｌｙｎ，Ｈ．（２０１７）Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１１，２１２．１５．Ｍｏｎｔａｒｏｌｏ，Ｆ．，Ｍａｒｔｉｒｅ，Ｓ．，Ｐｅｒｇａ，Ｓ．，ａｎｄ Ｂｅｒｔｏｌｏｔｔｏ，Ａ．（２０１９）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０．１６．Ｄｏｎｇ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｓ．，Ｍｏ，Ｊ．Ｌ．，Ｃａｉ，Ｈ．Ｂ．，ａｎｄ Ｌｅ，Ｗ．Ｄ．（２０１６）ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｔｈｅｒ．２２，３５１－３５９．１７．Ｋｉｍ，Ｃ．Ｈ．，Ｈａｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｍｏｏｎ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｄ．Ｊ．，Ｓｈｉｎ，Ｊ．，Ｒａｊａｎ，Ｓ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑ．Ｔ．，Ｓｏｈｎ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｗ．Ｇ．，Ｈａｎ，Ｍ．，Ｊｅｏｎｇ，Ｉ．，Ｋｉｍ，Ｋ．Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｅ．Ｈ．，Ｔｕ，Ｙ．，Ｎａｆｆｉｎ－Ｏｌｉｖｏｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｐａｒｋ，Ｃ．Ｈ．，Ｒｉｎｇｅ，Ｄ．，Ｙｏｏｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｐｅｔｓｋｏ，Ｇ．Ａ．，ａｎｄ Ｋｉｍ，Ｋ．Ｓ．（２０１５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１２，８７５６－８７６１．１８．ＭｃＦａｒｌａｎｄ，Ｋ．，Ｓｐａｌｄｉｎｇ，Ｔ．Ａ．，Ｈｕｂｂａｒｄ，Ｄ．，Ｍａ，Ｊ．Ｎ．，Ｏｌｓｓｏｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｓ．（２０１３）ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４，１４３０－１４３８．１９．Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ａ．，Ｒｏｃｈａ，Ｅ．Ｍ．，Ｒｏｏｎｅｙ，Ｔ．，Ｂａｒｎｅｏｕｄ，Ｐ．，ＭｃＬｅａｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｅａｇａｎ，Ｊ．，Ｏｓｂｏｒｎ，Ｔ．，Ｃｏｉｍｂｒａ，Ｍ．，Ｌｕｏ，Ｙ．，Ｈａｌｌｅｔｔ，Ｐ．Ｊ．，ａｎｄ Ｉｓａｃｓｏｎ，Ｏ．（２０１５）ＰＬｏＳ Ｏｎｅ１０，ｅ０１２１０７２．２０．Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｘｉｅ，Ｗ．Ｊ．，Ｔｕｏ，Ｈ．，Ｈｉｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｓ．，Ｊａｎｋｏｖｉｃ，Ｊ．，ａｎｄ Ｌｅ，Ｗ．（２０１２）ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ１１，７６８－７７３．２１．Ｄｅ Ｍｉｒａｎｄａ，Ｂ．Ｒ．，Ｐｏｐｉｃｈａｋ，Ｋ．Ａ．，Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｓａｆｅ，Ｓ．，ａｎｄ Ｔｊａｌｋｅｎｓ，Ｒ．Ｂ．（２０１５）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．１４３，３６０－３７３．２２．Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｐｏｐｉｃｈａｋ，Ｋ．Ａ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｈｕｎｔ，Ｌ．Ｇ．，Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｅ．Ｈ．，Ｄａｍａｌｅ，Ｐ．Ｕ．，Ｃｈｏｎｇ，Ｅ．Ｋ．Ｐ．，Ｂａｃｋｏｓ，Ｄ．Ｓ．，Ｓａｆｅ，Ｓ．，ａｎｄ Ｔｊａｌｋｅｎｓ，Ｒ．Ｂ．（２０１８）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３６５，６３６－６５１．２３．Ｍｕｎｏｚ－Ｔｅｌｌｏ，Ｐ．，Ｌｉｎ，Ｈ．，Ｋｈａｎ，Ｐ．，ｄｅ Ｖｅｒａ，Ｉ．Ｍ．Ｓ．，Ｋａｍｅｎｅｃｋａ，Ｔ．Ｍ．，ａｎｄ Ｋｏｊｅｔｉｎ，Ｄ．Ｊ．（２０２０）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６３，１５６３９－１５６５４．２４．Ｗｉｌｌｅｍｓ，Ｓ．，Ｏｈｒｎｄｏｒｆ，Ｊ．，Ｋｉｌｕ，Ｗ．，Ｈｅｅｒｉｎｇ，Ｊ．，ａｎｄ Ｍｅｒｋ，Ｄ．（２０２１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６４，２６５９－２６６８．２５．Ｂｒｕｎｉｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｏｌｔｒａｂｅｌｌａ，Ｆ．，Ｔｉａｎ，Ｂ．，Ｋｈｏｌｏｄａｒ，Ｓ．Ａ．，Ｌｉｕ，Ｈ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｐ．，Ｇｕｏ，Ｓ．，Ｈｏｌｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｌｅｔｔｅｒｉｃｋ，Ｒ．Ｊ．，Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．，ａｎｄ Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｐ．Ｍ．（２０１９）Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ２６，６７４－６８５．２６．Ｒａｊａｎ，Ｓ．，Ｊａｎｇ，Ｙ．，Ｋｉｍ，Ｃ．Ｈ．，Ｋｉｍ，Ｗ．，Ｔｏｈ，Ｈ．Ｔ．，Ｊｅｏｎ，Ｊ．，Ｓｏｎｇ，Ｂ．，Ｓｅｒｒａ，Ａ．，Ｌｅｓｃａｒ，Ｊ．，Ｙｏｏ，Ｊ．Ｙ．，Ｂｅｌｄａｒ，Ｓ．，Ｙｅ，Ｈ．，Ｋａｎｇ，Ｃ．，Ｌｉｕ，Ｘ．Ｗ．，Ｆｅｉｔｏｓａ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｙ．，Ｈｗａｎｇ，Ｄ．，Ｇｏｈ，Ｇ．，Ｌｉｍ，Ｋ．Ｌ．，Ｐａｒｋ，Ｈ．Ｍ．，Ｌｅｅ，Ｃ．Ｈ．，Ｏｈ，Ｓ．Ｆ．，Ｐｅｔｓｋｏ，Ｇ．Ａ．，Ｙｏｏｎ，Ｈ．Ｓ．，ａｎｄ Ｋｉｍ，Ｋ．Ｓ．（２０２０）Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１６，８７６－８８６．２７．Ｚｕｃｃａ，Ｆ．Ａ．，Ｓｅｇｕｒａ－Ａｇｕｉｌａｒ，Ｊ．，Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｅ．，Ｍｕｎｏｚ，Ｐ．，Ｐａｒｉｓ，Ｉ．，Ｓｕｌｚｅｒ，Ｄ．，Ｓａｒｎａ，Ｔ．，Ｃａｓｅｌｌａ，Ｌ．，ａｎｄ Ｚｅｃｃａ，Ｌ．（２０１７）Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１５５，９６－１１９．２８．ｄ’Ｉｓｃｈｉａ，Ｍ．，Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ，Ａ．，ａｎｄ Ｐｅｚｚｅｌｌａ，Ａ．（２０１１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５０１－５５１６．２９．Ｐｅｚｚｅｌｌａ，Ａ．，Ｉａｄｏｎｉｓｉ，Ａ．，Ｖａｌｅｒｉｏ，Ｓ．，Ｐａｎｚｅｌｌａ，Ｌ．，Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ，Ａ．，Ａｄｉｎｏｌｆｉ，Ｍ．，ａｎｄ ｄ’Ｉｓｃｈｉａ，Ｍ．（２００９）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３１，１５２７０－１５２７５．３０．Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｂｅｎｏｉｔ，Ｇ．，Ｌｉｕ，Ｊ．，Ｐｒａｓａｄ，Ｓ．，Ａａｒｎｉｓａｌｏ，Ｐ．，Ｌｉｕ，Ｘ．，Ｘｕ，Ｈ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｎ．Ｐ．，ａｎｄ Ｐｅｒｌｍａｎｎ，Ｔ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ ４２３，５５５－５６０．３１．Ｚｈｏｎｇ，Ｗ．，Ｇａｌｌｉｖａｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｌｉ，Ｌ．，Ｌｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ａ．，ａｎｄ Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｄ．Ａ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９５，１２０８８－１２０９３．３２．Ｄａｖｉｓ，Ｍ．Ｒ．，ａｎｄ Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｄ．Ａ．（２０１５）Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１７，２９２６２－２９２７０．３３．Ｗａｌｔｍａｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｄｉａｚ，Ａ．Ｆ．，ａｎｄ Ｂａｒｇｏｎ，Ｊ．（１９８４）Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．８８，４３４３－４３４６．３４．Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ，Ａ．，ｄ’Ｉｓｃｈｉａ，Ｍ．，ａｎｄ Ｐｒｏｔａ，Ｇ．（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４４，７２６５－７２７０．３５．Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｃ．，Ｍｏｕｎｔ，Ａ．Ｒ．，ａｎｄ Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ａ．Ｄ．（１９９７）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｆａｒａｄａｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ９３，３７９１－３７９７．３６．Ｊｅｒａｂｅｋ－Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ，Ｍ．，Ｗｉｅｎｋｅｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｂｒａｕｎ，Ｄ．，Ｂａａｓｋｅ，Ｐ．，ａｎｄ Ｄｕｈｒ，Ｓ．（２０１１）Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ９，３４２－３５３．３７．Ｌｉｎ，Ｆ．Ｙ．，ａｎｄ ＭａｃＫｅｒｅｌｌ，Ａ．Ｄ．，Ｊｒ．（２０１７）Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ１２１，６８１３－６８２１．３８．Ｗｉｌｃｋｅｎ，Ｒ．，Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ｍ．Ｏ．，Ｌａｎｇｅ，Ａ．，Ｊｏｅｒｇｅｒ，Ａ．Ｃ．，ａｎｄ Ｂｏｅｃｋｌｅｒ，Ｆ．Ｍ．（２０１３）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６，１３６３－１３８８．３９．Ｈａｎｓｅｎ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ Ｋａｙ，Ｌ．Ｅ．（２０１４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１１，Ｅ１７０５－１７１２．４０．Ｐｏｌｉｔｚｅｒ，Ｐ．，Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｓ．，ａｎｄ Ｃｌａｒｋ，Ｔ．（２０１３）Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１５，１１１７８－１１１８９．４１．Ｌｉ，Ｘ．，Ｔｊａｌｋｅｎｓ，Ｒ．Ｂ．，Ｓｈｒｅｓｔｈａ，Ｒ．，ａｎｄ Ｓａｆｅ，Ｓ．（２０１９）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．９４，１７１１－１７２０．４２．ｄｅ Ｖｅｒａ，Ｉ．Ｍ．，Ｇｉｒｉ，Ｐ．Ｋ．，Ｍｕｎｏｚ－Ｔｅｌｌｏ，Ｐ．，Ｂｒｕｓｔ，Ｒ．，Ｆｕｈｒｍａｎｎ，Ｊ．，Ｍａｔｔａ－Ｃａｍａｃｈｏ，Ｅ．，Ｓｈａｎｇ，Ｊ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｓ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｈ．Ｄ．，Ｇｒａｎａｄｏｓ，Ｊ．，Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｗ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｃｒｅａｍｅｒ，Ｔ．Ｐ．，Ｓｏｌｔ，Ｌ．Ａ．，ａｎｄ Ｋｏｊｅｔｉｎ，Ｄ．Ｊ．（２０１６）ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１１，１７９５－１７９９．
実施例３：追加データ及び実験手順
Figure 2023522980000063
化学物質及び試薬
本研究で使用されたインドールは、Ａｍｂｅｅｄ又はＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。全ての他の化学物質は、特に明記されない限り、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｓｉｇｍａ、又はＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。クマリンリガーゼ（ＬｐＩＡ）を発現するために使用されるｐＹＦＪ１６－ＬｐｌＡ（Ｗ３７Ｖ）プラスミドは、Ａｄｄｇｅｎｅから購入した。ＭＮ９Ｄ Ｔｅｔ－ＯＮ細胞株は、Ｄｒ．Ｔｈｏｍａｓ Ｐｅｒｌｍａｎｎ（Ｋａｒｏｌｉｎｓｋａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって快く提供された。レポータープラスミドＮＢＲＥｘ３－ＰＯＭＣ－Ｌｕｃは、Ｄｒ．Ｊａｃｑｕｅｓ Ｄｒｏｕｉｎ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｄｅ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅｓ Ｃｌｉｎｉｑｕｅｓ ｄｅ Ｍｏｎｔｒｅａｌ、Ｃａｎａｄａ）によって快く提供された。
計算方法
各インドールの分子静電ポテンシャル表面は、水中の６－３１Ｇ＊＊基底関数系及びＢ３ＬＹＰ－Ｄ３関数（ＰＢＳ溶媒モデル）を使用して計算し、臭素原子は、ＬＡＶ２Ｐ＊＊で処理した。全ての計算は、Ｊａｇｕａｒ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ（登録商標））ソフトウェアを使用して行った。
ＤＨＩ結合５６６部位内のＮｕｒｒ１への置換インドールの非共有結合のモデルは、分散補正（Ｄ３）密度汎関数理論（ＤＦＴ）並びにＱＭ領域、及び他の残基のＭＭ ＯＰＬＳ２００５力場のＬＡＣＶＰ＊基底関数系を使用した量子力学－分子力学（ＱＭ／ＭＭ）計算に従って調製した。これらの計算にはＱｓｉｔｅ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ（登録商標））が使用された。
Ｈｉｓ５１６の側鎖とＣ５置換インドールとの間の単一点相互作用エネルギーは、理論のＬＭＰ２／ｃｃ－ｐＶＤＺ＊＊レベルでＪａｇｕａｒ（Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ（登録商標））を使用して計算した。核内受容体リガンド結合ポケットは、従来は疎水性空洞であるため、エネルギーは、暗黙の溶媒和モデルではなく、気相について計算され、これは、以前に同定されたＤＨＩ結合５６６部位（ＰＤＢ：１ＯＶＬ）の場合に確かに当てはまる。これらの計算に使用される複合体の座標は、理論のＤＦＴ－Ｄ３／ＬＡＣＶＰ＊レベルでのＱＭ／ＭＭ最適化された、非共有結合されたインドール－Ｎｕｒｒ１構造から取得した。全てのエネルギー値は、ｋｃａｌ ｍｏｌ－１で計算した。
Ｈｉｓ５１６のｐＫａ予測は、非共有リガンド結合Ｎｕｒｒ１構造のＱＭ／ＭＭ最適化後にｐｒｏｐＫａ３．１を使用して行った。開始構造（ＰＤＢ ＩＤ：６ＤＤＡ）では、Ｈｉｓ５１６の予測ｐＫａは、６．５である。リガンド結合及び最適化後、特にＣ－５位置に水素結合アクセプターを含有する置換インドールについて、Ｈｉｓ５１６のｐＫａ値が増加する。
ＤＮＡ構築物
ＬＡＰ２タグ付きＮｕｒｒ１ ＬＢＤ（ＬＡＰ２ Ｎｕｒｒ１）の発現に使用されるプラスミドは、遺伝子合成の産物としてＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって調製され、ＭＣＳ内のＮｄｅｌ及びＸｈｏｌ部位を使用してｐＥＴ－２１ａ（＋）ベクター（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）にサブクローニングした。得られたタンパク質のタンパク質配列を表３に示す。ＬＡＰ２ Ｎｕｒｒ１の変異体は、ＬＡＰ２ Ｎｕｒｒ１ベクターから開始してＧｅｎＳｃｒｉｐｔによって調製した。
Figure 2023522980000064
ＭＳＴのアジド反応性フルオレセインプローブの合成及び精製
ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）－５／６－カルボキシフルオレセインプローブは、以前に報告された手順（特許ＵＳ２０１５０１２５９０４Ａ１）に従って合成した。簡潔には、５４０μＬの無水ＤＭＦ中のジベンゾシクロオクチン－アミン（３．２ｍｇ、１１．５μｍｏｌ）を５／６－カルボキシフルオレセインＮ－スクシンイミジルエステル（６ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．９μＬ、３５．７μｍｏｌ）に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、溶媒を凍結乾燥によって除去し、得られた油をＥｔＯＡｃに再懸濁させ、１Ｍ ＨＣｌ、続いて飽和ＮａＣｌに対して抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで回転蒸発を介して濃縮乾固して、粗製アルキンを得た。所望の生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）を使用して均質になるまで精製し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、９５：５）から溶出し、次いで濃縮乾固して、最終生成物であるジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）－５／６－カルボキシフルオレセインを、６０％の全体的な収率で得た。ＥＳＩ－ＭＳ特徴分析［Ｍ＋Ｈ］＋は、実測６３５．７、計算６３５．２をもたらした。
タンパク質発現及び精製
「クマリンリガーゼ」によって認識されるＮ末端「ＬＡＰ２」配列を含有する、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤタンパク質は、ＴＥＶ切断ステップ及び逆金属親和性クロマトグラフィーが省略されたことを除いて、以前に報告されたプロトコルに従って金属親和性及びサイズ排除クロマトグラフィーを使用して発現及び精製した。１Ｎ末端「ＬＡＰ２」配列を含有する、ＲＸＲα ＬＢＤタンパク質は、わずかな修飾でＮｕｒｒ１ ＬＢＤタンパク質と同様に発現及び精製した。具体的には、Ｔａｌｏｎ樹脂からのタンパク質の溶出は、ｐＨ７．８の３００ｍＭのＮａＣｌを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌバッファー中の各々５０ｍＭ、１００ｍＭ、２００ｍＭ、及び３００ｍＭのイミダゾールの１０ＣＶの段階的勾配によって行った。各画分におけるタンパク質の純度を、ＳＤＳ ＰＡＧＥによって分析し、１００～３００ｍＭのイミダゾールで溶出された画分をプール及び濃縮した。得られたタンパク質溶液を次いで、ｐＨ８．０の５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％グリセロールで構成されるランニングバッファーを使用して、Ｓ７５ １０／３００ ＳＥＣカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に適用した。構築物の配列（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔによって調製）を表３において上記に示す。
ＭＳＴアッセイのためのフルオレセインによるタンパク質の標識
フルオレセインプローブは、以前に報告されたようにＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉからの酵素リポ酸リガーゼ（ＬｐＩＡ）の再操作されたバージョンを使用して、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤ及びＲＸＲ ＬＢＤ内のＮ末端ＬＡＰ２タグにライゲートした。２、３簡潔には、「クマリンリガーゼ」をコードする遺伝子を有するプラスミド［ｐＹＦＪ１６－ＬｐｌＡ（Ｗ３７Ｖ）；Ａｄｄｇｅｎｅ］を、ＢＬ２１（ＤＥ３）細胞（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ）に形質転換し、その後単一コロニーを使用して、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンで補足されたＬＢ培地に接種し、０．９のＯＤ６００に達するまで培養物を３７℃で増殖させ、この時点で、ＩＰＴＧ（１００μＭの最終濃度）を添加することによってタンパク質発現を誘導し、２５℃で１６時間インキュベーションを続けた。次に、細胞を、遠心分離（３，５００ｇ、２０分、４℃）によって収集し、ペレットを、ｃＯｍｐｌｅｔｅ ｍｉｎｉ ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含有する溶解バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓベース、３００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．８）に再懸濁させた。Ｃ３ Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ（Ａｖｅｓｔｉｎ）を使用した１５，０００ｐｓｉでの連続継代によって細胞を溶解した。抽出物を遠心分離（２１，０００ｇ、４５分、４℃）によって除去し、Ｈｉｓ６タグ付き酵素をＮｉ－ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して精製した。画分を１２％ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、続いてクマシー染色によって分析した。ＬｐｌＡを含有する画分をプールし、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％グリセロール、ｐＨ８．０に対して透析した。タンパク質濃度は、Ａ２８０を測定し、計算吸光係数４１，９４０Ｍ－１ｃｍ－１を使用することによって決定した。
フルオレセインプローブの配列特異的（ＬＡＰ２タグ）取り込みは、以前に報告されたプロトコルに従って達成した。４典型的な反応物は、ＬＡＰ２タグ付きタンパク質（２０μＭ）、バッファー（２５ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０、２ｍＭの酢酸マグネシウム、１ｍＭのＡＴＰ）、１０－アザデカン酸（１００μＭ）、及び酵素Ｗ３７Ｖ ＬｐｌＡ（１μＭ）を含有した。３０℃で１時間インキュベートした後、反応物を、２００μＭのＤＢＣＯ結合５（６）－カルボキシフルオレセインプローブで補足し、周囲温度で３０分間インキュベートさせた後、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌにバッファー交換した。蛍光標識の濃度は、フルオレセインの吸光係数ε４９３＝７０，０００Ｍ－１ｃｍ－１を使用したＵＶ－ｖｉｓ分光法によって決定した。
マイクロスケール熱泳動アッセイ
インドールのＮｕｒｒ１ ＬＢＤとの濃度依存的な会合は、マイクロスケール熱泳動を使用して実施した。各インドールのストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、２％ＤＭＳＯを含有するＭＳＴバッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）に段階希釈した（２００μＭのインドール、０．００６１μＭまで０．５倍希釈）。これらの希釈は、ＭＳＴバッファー中の４％ＤＭＳＯで合計１６の濃度について実施した。等体積及び濃度のＭＳＴバッファー中の蛍光標識されたＮｕｒｒ１ ＬＢＤを、一連の各リガンド希釈物に添加して、７５ｎＭの標識タンパク質の最終濃度に到達させた。２０分間インキュベートした後、試料をＭｏｎｏｌｉｔｈ ＮＴ．１１５ Ｃａｐｉｌｌａｒｉｅｓ（Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ）にロードした。
Ｍｏｎｏｌｉｔｈ ＮＴ．１１５ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｎａｎｏｔｅｍｐｅｒ）を使用して、全ての試料について４０％励起出力及び４０％ＭＳＴ出力の設定で、データを収集した。初期蛍光を３秒間記録し、熱泳動蛍光応答を２０秒間記録した。データは、Ｐａｌｍｉｓｔソフトウェア５で検査し、初期蛍光消光又は光退色の影響を受けたデータ点を除外した。各試料の蛍光応答は、熱泳動（Ｆｎ）の値を提供するためにＰａｌｍｉｓｔソフトウェアを使用して初期蛍光に対して正規化した。得られたデータを使用して、リガンドの熱泳動（Ｆｎ－Ｆｎ０、Ｆｎ＝熱泳動及びＦｎ０＝非結合範囲における熱泳動応答）対濃度における変化のプロットを生成した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ．８．３．０ソフトウェアを使用して、得られたデータを、ヒル勾配での特異的結合についての質量作用方程式に当てはめ、ＫＤ：Ｆｎ－Ｆｎ０＝Ｆｍａｘ・［Ｌ］ｎ／（ＫＤ ｎ＋［Ｌ］ｎ）の値を求め、式中、Ｆｍａｘ＝熱泳動の最大振幅、［Ｌ］＝特定の点でのリガンドの濃度、ＫＤ＝解離定数、ｎＨ＝ヒル係数であった。
５－クロロインドール、５－ブロモインドール、５，６－ジクロロインドール、及び５，６－ジブロモインドールのＭＳＴ結合アッセイはまた、無関係のタンパク質、ＲＸＲα ＬＢＤを使用して実行し、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤへの結合について観察されるシグナル変化が、非特異的結合アーティファクトによって支配されていないことを示す（図１０Ａ～１０Ｂ）。結合親和性に対する化合物ナノ凝集の潜在的な影響を調査するために、我々は、動的光散乱を使用して、溶液中の５－クロリンドールの凝集を調べ、界面活性剤Ｐｌｕｏｒｏｎｉｃ Ｆ１２７の濃度を増加させながらＭＳＴ結合実験を繰り返した（図１２Ａ～１２Ｄ）。５－クロロインドールのナノ凝集特性は、最小限であることがわかり、観察されたＭＳＴシグナルの濃度依存的変化が化合物凝集によって支配される可能性を排除した。同様に、界面活性剤Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７の濃度を増加させることは、Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤに対する５－クロロインドールの親和性に対して小さな効果（＜２倍）を有した（図１２Ａ～１２Ｄ）。更に、ＭＳＴ結合アッセイ（０．１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７）で使用されたものと同等の条件下での、５－クロロ－及び５－ブロモインドールの両方のＵＶ／ＶＩＳ分光法（Ａ２８０）は、両方の化合物の吸光度が全ての試験された濃度にわたって線形のままであることを明らかにし、これらの化合物がアッセイ条件下で沈殿しないことを示す。
示差走査蛍光測定アッセイ
Ｎｕｒｒ１ ＬＢＤタンパク質は、Ｚｅｂａ Ｓｐｉｎ Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ Ｃｏｌｕｍｎ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４にバッファー交換した。ＤＳＦアッセイは、４ｍＭのタンパク質、１ｘＳＹＰＲＯ Ｏｒａｎｇｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、５０００ｘストックから）、及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌで構成されるバッファーで構成される、３０μＬの最終体積で実施した。温度勾配への曝露前に、試料を暗所で３０分間２５℃でインキュベートさせた。９６ウェルプレート（ＢｉｏＲａｄ）においてＣＦＸ Ｃｏｎｎｅｃｔ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢｉｏＲａｄ）を使用して蛍光をモニターした。温度勾配は、２５℃から９５℃まで０．０５℃／秒の速度で実行した。蛍光応答は、０％及び１００％が、相応に、各データセットにおける最小及び最大平均として定義されるように正規化した。融解温度、Ｔｍ（シグモイド曲線の変曲点）は、ボルツマンシグモイド方程式：Ｙ＝下＋（上－下）／（１＋ｅｘｐ（Ｔｍ－ｘ／勾配））を使用して計算し、下及び上は、最小強度及び最大強度の値である。
動的光散乱アッセイ
５－クロロインドールを、１０ｍＭのＤＭＳＯストックから、様々な量のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（０．１％、０．２％、０．５％、１．０％）で補足されたＭＳＴバッファーに室温で、０．２％ＤＭＳＯの最終濃度に連続希釈した。測定は、ＤｙｎａＰｒｏ ＭＳ／Ｘ（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を５５ｍＷレーザーで８２６．６ｎｍで使用し、９０°の検出器角を使用して行った。レーザー出力は、１００％であり、取得時間は、２秒であった。ヒストグラムは、各々が少なくとも１０回の測定を含む、３つの独立したデータセットの平均を表す。
細胞アッセイ
標的遺伝子転写アッセイ。これらのアッセイは、標準的なプロトコルを使用して実施した。ＭＮ９Ｄ ＴＥＴ－ＯＮ凍結細胞ストック（Ｐ５）を解凍し、６０～７２時間、ポリ－Ｄ－リジンで予め処理された培養皿（１００ｍｍ）上で、５％Ｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｐｐｒｏｖｅｄ ＦＢＳ（Ｔａｋａｒａ Ｂｉｏ ＵＳＡ）で補足された、３７℃、５％ＣＯ２のダルベッコ改変イーグル培地／栄養混合物Ｆ－１２（ＤＭＥＭ／Ｆ－１２、Ｇｉｂｃｏ）において約８０％コンフルエンシーまで増殖させた。次いで、得られた細胞を０．２５％トリプシン－ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｋｏ）でトリプシン処理し、新鮮な培地で２×１０５細胞／ｍｌに希釈した。得られた細胞懸濁液（０．８ｍＬ）を、エッペンドルフチューブにおいて０．２％ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）を含有する同じ培地中の２倍濃縮化合物に加えた。次いで、化合物又はビヒクル（ＤＭＳＯ）を含む細胞懸濁液を、ポリ－Ｄ－リジンで予め処理された２４ウェルプレート上にウェル当たり０．８ｍＬで播種した。アッセイは、ドキシサイクリンを使用して追加のＮｕｒｒ１発現の誘導なしに、基本的なＮｕｒｒ１発現の条件下で実施した。
２４時間後、Ｑｕｉｃｋ－ＲＮＡ ＭｉｎｉＰｒｅｐ Ｐｌｕｓ Ｋｉｔ（Ｚｙｍｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）を製造業者の指示に従って使用して、各ウェルにおいて細胞からトータルＲＮＡを抽出した。次いで、ｃＤＮＡを、Ｈｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して１０００ｎｇの精製ＲＮＡから合成し、テンプレートとして使用した。ｑＰＣＲを、ｉＴａｑ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（ＢｉｏＲａｄ）及びＣＦＸ９６ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍマシン（ＢｉｏＲａｄ）を使用して実施した。簡潔には、ｑＰＣＲを、ハードシェル９６ウェルＰＣＲプレート（ＢｉｏＲａｄ）において、７．５μｌのＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ、並びに１μＬの１０μＭフォワード及びリバースプライマーを含有する、１５μｌの体積中の８．７５ｎｇの出発トータルＲＮＡに対応するｃＤＮＡを使用して実施した。ｑＰＣＲのサイクルパラメータは、９５℃で３分間の初期変性、続いて９５℃で５秒間の４０サイクル、及び５６℃で３０秒間のアニーリングを含んだ。フォワード及びリバースプライマー（表４）は、ＩＤＴから注文した。遺伝子発現は、相対ｍＲＮＡ発現を決定するための内部参照として使用されるマウスハウスキーピング遺伝子ヒポキサンチン－グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｈｐｒｔ）で、比較２－ΔΔＣｔ法によって定量化した。標的遺伝子の転写物レベルは、ハウスキーピング遺伝子Ｈｐｒｔに対して正規化し、倍率変化は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみで処理された細胞からの遺伝子発現レベルと比較した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８ソフトウェアを統計分析に使用した。二元配置分散分析は、ＤＭＳＯ倍率変化対化合物に適用された。結果は、３つの独立した実験からである。相対平均発現±ＳＤ、０μＭ化合物（ＤＭＳＯのみ）との比較発現におけるＡＮＯＶＡによる＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。
Figure 2023522980000065
Ｎｕｒｒ１ノックダウン（ｓｉＲＮＡ）アッセイは、標準的なプロトコルに従って完了した。簡潔には、ＭＮ９Ｄ細胞を、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ－１２に１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、４ｍＬの細胞懸濁液を２００ｎＭのｓｉＲＮＡ及び１０μＬのリポフェクタミン２０００を含有する１ｍＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号：１１６６８０１９）と組み合わせることによって、対照又はＮｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡ（４０ｎＭ最終濃度）のいずれかで逆トランスフェクトした。得られた細胞懸濁液を、ポリ－Ｄ－リジンで処理した６ウェルプレートに２．５ｍＬ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃で２４時間インキュベートさせた。２４時間後、細胞をトリプシン処理し、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ－１２に２×１０５細胞／ｍＬで再懸濁させ、０．２％ＤＭＳＯを含有する同じ培地中の等体積の２０μＭの５－クロロインドールと混合し（５－クロロインドール（１０ｍＭ）のＤＭＳＯストックを、５％ＦＢＳを含む温かいＤＭＥＭ／Ｆ－１２に希釈することによって調製され、ＤＭＳＯ対照には、化合物ストックの代わりに等体積のＤＭＳＯが使用された）、ポリ－Ｄ－リジンで予め処理された２４ウェルプレート上に１×１０５細胞／ウェルですぐに再播種し、上記のようにインキュベートした。２４時間後、全ＲＮＡを単離し、標的遺伝子転写アッセイ（ｑＰＣＲ）を上記のように実施した。Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡ Ｎ１は、Ｓｉｇｍａ（カタログ番号ＳＡＳＩ＿Ｍｍ０２＿００３２２３６８）から購入し、配列は、以下のとおりであった：５’－ＧＡＡ ＵＣＡ ＧＣＵ ＵＵＣ ＵＵＡ ＧＡＡ Ｕ［ｄＴ］［ｄＴ］－３’（配列番号１７）（センス）及び５’－ＡＵＵ ＣＵＡ ＡＧＡ ＡＡＧ ＣＵＧ ＡＵＵ Ｃ［ｄＴ］［ｄＴ］－３’（配列番号１８）（アンチセンス）。Ｎｕｒｒ１ ｓｉＲＮＡ Ｎ３及びＮ４は、ＩＤＴから注文し、配列は、以下のとおりであった：５’－ＧＣＡＵＣＧＣＡＧＵＵＧＣＵＵＧＡＣＡＴＴ（配列番号１９）（Ｎ３センス）及び５’－ＵＧＵＣＡＡＧＣＡＡＣＵＧＣＧＡＵＧＣＧＴ（配列番号２０）（Ｎ３アンチセンス）、５’－ＣＵＡＧＧＵＵＧＡＡＧＡＵＧＵＵＡＵＡＧＧＣＡＣＴ（配列番号２１）（Ｎ４センス）及び５’ＡＧＵＧＣＣＵＡＵＡＡＣＡＵＣＵＵＣＡＡＣＣＵＡＧＡＡ（配列番号２２）（Ｎ４アンチセンス）。６
ＧＦＰ陰性対照ＤｓｉＲＮＡは、ＩＤＴから購入した（カタログ番号５１－０１－０５－０６）。
細胞毒性アッセイは、ＣｙｔｏＴｏｘ－Ｇｌｏ細胞毒性アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の指示に従って使用して実施した。簡潔には、ＭＮ９Ｄ細胞を、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ／Ｆ－１２に２×１０５細胞／ｍｌで再懸濁させ、０．２％ＤＭＳＯを含有する同じ培地中の等体積の２倍濃縮化合物に加え（化合物のＤＭＳＯストックを、５％ＦＢＳを含む温かいＤＭＥＭ／Ｆ－１２に希釈することによって調製され、ＤＭＳＯ対照には、化合物ストックの代わりに等体積のＤＭＳＯが使用された）、ポリ－Ｄ－リジンで予め処理された９６ウェルの白色の壁のある透明な平底のプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３９０３）上に１×１０４細胞／ウェル（１００μＬ／ウェル）の密度で、化合物当たり３つのレプリカですぐに再播種した。バックグラウンド（ＢＧ）対照として、化合物（又はＤＭＳＯ）の各々について、ＤＭＥＭ／Ｆ－１２＋５％ＦＢＳと混合された等体積の化合物を播種した。３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターでの２４時間処理後、５０μＬのＣｙｔｏＴｏｘ－Ｇｌｏ（商標）細胞毒性アッセイ試薬を各ウェルに加え、オービタルシェーカーによって短時間混合し、周囲温度で１５分間インキュベートした。死細胞に対応する発光シグナルは、Ｂｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ４ハイブリッドマイクロプレートリーダーを使用して測定した。測定後、５０μＬの溶解試薬を各ウェルに加え、混合し、周囲温度で１５分間インキュベートし、全発光を測定した。次いで、生存細胞のパーセンテージを以下のように計算した：生存細胞パーセント（％）＝１００％・（総細胞発光（試験化合物）－死細胞発光（試験化合物））／（総細胞発光（ＤＭＳＯ）－死細胞発光（ＤＭＳＯ））。
ルシフェラーゼレポーターアッセイ。これらのアッセイは、標準的なプロトコルを使用して実行した。ＭＮ９Ｄ ＴＥＴ－ＯＮ細胞（Ｐ５）を６０～７２時間（上記参照）増殖させた後、トランスフェクションの３時間前にＤＭＥＭ／Ｆ１２＋５％ＴＥＴ－ＯＮ承認済みＦＢＳ中で２４ウェルプレートに１×１０５細胞／ウェルで播種した。リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びプラスミドＤＮＡを製造業者の指示に従って使用して、細胞をトランスフェクトした。リポフェクタミン／ＤＮＡ複合体をＯｐｔｉ－Ｍｅｍ培地（Ｇｉｂｃｏ）で調製し、細胞と一晩インキュベートした。Ｎｕｒｒ１－ＬＢＤ＿Ｇａｌ４－ＤＢＤ発現プラスミドは、ＧＡＬ４ ＤＢＤを含有するｐＭプラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にＮｕｒｒ１ ＬＢＤ断片をサブクローニングすることによって調製した。レポータープラスミドｐＧＬ４．３５（ｌｕｃ２Ｐ／９ＸＧＡＬ４ ＵＡＳ／Ｈｙｇｒｏ）ベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、ＧＡＬ４ ＵＡＳ（Ｕｐｓｔｒｅａｍ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の９つの反復を含有し、Ｎｕｒｒ－ＬＢＤ＿Ｇａｌ４－ＤＢＤキメラタンパク質の結合に応答して、ルシフェラーゼレポーター遺伝子ｌｕｃ２Ｐの転写を駆動する。ウミシイタケルシフェラーゼを発現するｐＲＬ－ｎｕｌｌ（Ｐｒｏｍｅｇａ）プラスミドを内部対照として使用した。トランスフェクションに使用されたｐＭ－Ｎｕｒｒ１－ＬＢＤ＿Ｇａｌ４－ＤＢＤ、ｐＧＬ４．３５、ｐＲＬ－ｎｕｌｌ、及びリポフェクタミン２０００の量は、それぞれ、ウェル当たり１００ｎｇ、１００ｎｇ、２００ｎｇ、及び１μＬであった。代替的に、細胞は、以前に記載されたような最小（－３４～＋６３位）ＰＯＭＣプロモーターを含有するｐＸＰ１－ｌｕｃプラスミド７、及びｐＲＬ－ｎｕｌｌプラスミドにサブクローニングされたＮＢＲＥ配列
［配列表１］
Figure 2023522980000066
 の３つのコピーを含有するレポータープラスミドＮＢＲＥｘ３－ＰＯＭＣ－Ｌｕｃでコトランスフェクトした。細胞をトランスフェクトするために使用されたＮＢＲＥｘ３－ＰＯＭＣ－Ｌｕｃ、ｐＲＬ－ｎｕｌｌ、及びリポフェクタミン２０００の量は、それぞれ、ウェル当たり１００ｎｇ、２００ｎｇ、及び１μＬであった。
トランスフェクトされた細胞は、５－クロロインドール又はビヒクルの濃度を増加させて６時間だけ処理し、その後、培地を吸引し、ルシフェラーゼ活性を測定した。各ウェルからの細胞を、２２０μＬ／ウェルのＤｕａｌ－Ｇｌｏ（登録商標）ルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）とともに室温でオービタルシェーカーで回転させながら１５分間インキュベートした。得られた溶解物を１６，０００ｒｃｆで２分間の遠心分離によって細胞破片から除去した。得られた溶液を白色の不透明な９６ウェルプレート（６５μＬ／ウェル、３ウェル／試料）に移し、Ｖｅｒｉｔａｓ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｔｕｒｎｅｒ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用してホタルルシフェラーゼ活性を測定した。等体積のＤｕａｌ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｓｔｏｐ＆Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加えた。ウミシイタケルシフェラーゼ活性は、照度計内でのプレートの２０分のインキュベーション後に測定した。実験値は、ホタル／ウミシイタケルシフェラーゼ活性の平均±標準偏差（３つの独立した生物学的複製の場合）として表される。一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．３．０ソフトウェアを使用した統計的有意性を決定し、０μＭ化合物（ＤＭＳＯのみ）と比較して＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１であった。
実施例３の参考文献
１．Ｂｒｕｎｉｎｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｏｌｔｒａｂｅｌｌａ，Ｆ．，Ｔｉａｎ，Ｂ．，Ｋｈｏｌｏｄａｒ，Ｓ．Ａ．，Ｌｉｕ，Ｈ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｐ．，Ｇｕｏ，Ｓ．，Ｈｏｌｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｌｅｔｔｅｒｉｃｋ，Ｒ．Ｊ．，Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｍ．Ｐ．，ａｎｄ Ｅｎｇｌａｎｄ，Ｐ．Ｍ．（２０１９）Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ２６，６７４－６８５．２．Ｕｔｔａｍａｐｉｎａｎｔ，Ｃ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ａ．，Ｂａｒｕａｈ，Ｈ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｓｕａｒｅｚ，Ｍ．，Ｐｕｔｈｅｎｖｅｅｔｉｌ，Ｓ．，ａｎｄ Ｔｉｎｇ，Ａ．Ｙ．（２０１０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０７，１０９１４－１０９１９．３．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｓｕａｒｅｚ，Ｍ．，Ｂａｒｕａｈ，Ｈ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｌ．，Ｘｉｅ，Ｋ．Ｔ．，Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．，ａｎｄ Ｔｉｎｇ，Ａ．Ｙ．（２００７）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２５，１４８３－１４８７．４．Ｙａｏ，Ｊ．Ｚ．，Ｕｔｔａｍａｐｉｎａｎｔ，Ｃ．，Ｐｏｌｏｕｋｈｔｉｎｅ，Ａ．，Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｏｄｅｌｌｉ，Ｊ．Ａ．，Ｓｌｅｔｔｅｎ，Ｅ．Ｍ．，Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．，Ｐｏｐｉｋ，Ｖ．Ｖ．，ａｎｄ Ｔｉｎｇ，Ａ．Ｙ．（２０１２）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，３７２０－３７２８．５．Ｓｃｈｅｕｅｒｍａｎｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｐａｄｒｉｃｋ，Ｓ．Ｂ．，Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｋ．Ｈ．，ａｎｄ Ｂｒａｕｔｉｇａｍ，Ｃ．Ａ．（２０１６）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．４９６，７９－９３．６．Ｄｅ Ｍｉｒａｎｄａ，Ｂ．Ｒ．，Ｐｏｐｉｃｈａｋ，Ｋ．Ａ．，Ｈａｍｍｏｎｄ，Ｓ．Ｌ．，Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｂ．Ａ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ａ．Ｔ．，Ｓａｆｅ，Ｓ．，ａｎｄ Ｔｊａｌｋｅｎｓ，Ｒ．Ｂ．（２０１５）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８７，１０２１－１０３４．７．Ｍａｉｒａ，Ｍ．，Ｍａｒｔｅｎｓ，Ｃ．，Ｂａｔｓｃｈｅ，Ｅ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｙ．，ａｎｄ Ｄｒｏｕｉｎ，Ｊ．（２００３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２３，７６３－７７６．

Claims (25)

  1. パーキンソン病の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記それを必要とする対象に、治療有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記化合物が、以下の式を有し、
    Figure 2023522980000067
     式中、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＳＲ２Ｄ、－ＳｅＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ２Ｄ、－ＳｉＲ２ＡＲ２ＢＲ２Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ３が、－Ｂｒ又は－Ｃｌであり、
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＸ５ ３、－ＣＨＸ５ ２、－ＣＨ２Ｘ５、－ＯＣＸ５ ３、－ＯＣＨ２Ｘ５、－ＯＣＨＸ５ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ５Ｒ５Ｄ、－ＳＯｖ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ５、－ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＯＲ５Ｄ、－ＳＲ５Ｄ、－ＳｅＲ５Ｄ、－ＮＲ５ＡＳＯ２Ｒ５Ｄ、－ＮＲ５ＡＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－ＮＲ５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｃ、－ＮＲ５ＡＯＲ５Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ５Ｄ、－ＳｉＲ５ＡＲ５ＢＲ５Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５Ｄが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
    ｎ２及びｎ５が、独立して、０～４の整数であり、
    ｍ２、ｍ５、ｖ２、及びｖ５が、独立して、１又は２であり、
    Ｘ２及びＸ５が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである、方法。
  2. 以下の式を有する化合物であって、
    Figure 2023522980000068
     式中、
    Ｒ１が、独立して、ハロゲン、－ＣＸ１ ３、－ＣＨＸ１ ２、－ＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＸ１ ３、－ＯＣＨ２Ｘ１、－ＯＣＨＸ１ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ１Ｒ１Ｄ、－ＳＯｖ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ１、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＲ１Ｄ、－ＳＲ１Ｄ、－ＳｅＲ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＳＯ２Ｒ１Ｄ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）Ｒ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｃ、－ＮＲ１ＡＯＲ１Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ１Ｄ、－ＳｉＲ１ＡＲ１ＢＲ１Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、及びＲ１Ｄが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ１Ａ及びＲ１Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
    ｎ１が、独立して、０～４の整数であり、
    ｍ１及びｖ１が、独立して、１又は２であり、
    Ｘ１が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉであり、
    ｚ１が、０～６の整数である、化合物。
  3. 前記化合物が、以下ではない、請求項２に記載の化合物。
    Figure 2023522980000069
  4. Ｒ１が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、以下の式を有し、
    Figure 2023522980000070
     式中、
    Ｒ２が、水素、ハロゲン、－ＣＸ２ ３、－ＣＨＸ２ ２、－ＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＸ２ ３、－ＯＣＨ２Ｘ２、－ＯＣＨＸ２ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ２Ｒ２Ｄ、－ＳＯｖ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ２、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＲ２Ｄ、－ＳＲ２Ｄ、－ＳｅＲ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＳＯ２Ｒ２Ｄ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）Ｒ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｃ、－ＮＲ２ＡＯＲ２Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ２Ｄ、－ＳｉＲ２ＡＲ２ＢＲ２Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ３が、水素、ハロゲン、－ＣＸ３ ３、－ＣＨＸ３ ２、－ＣＨ２Ｘ３、－ＯＣＸ３ ３、－ＯＣＨ２Ｘ３、－ＯＣＨＸ３ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ３Ｒ３Ｄ、－ＳＯｖ３ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ３、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＯＲ３Ｄ、－ＳＲ３Ｄ、－ＳｅＲ３Ｄ、－ＮＲ３ＡＳＯ２Ｒ３Ｄ、－ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）Ｒ３Ｃ、－ＮＲ３ＡＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｃ、－ＮＲ３ＡＯＲ３Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ３Ｄ、－ＳｉＲ３ＡＲ３ＢＲ３Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、－ＣＸ４ ３、－ＣＨＸ４ ２、－ＣＨ２Ｘ４、－ＯＣＸ４ ３、－ＯＣＨ２Ｘ４、－ＯＣＨＸ４ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ４Ｒ４Ｄ、－ＳＯｖ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ４、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＯＲ４Ｄ、－ＳＲ４Ｄ、－ＳｅＲ４Ｄ、－ＮＲ４ＡＳＯ２Ｒ４Ｄ、－ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）Ｒ４Ｃ、－ＮＲ４ＡＣ（Ｏ）ＯＲ４Ｃ、－ＮＲ４ＡＯＲ４Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ４Ｄ、－ＳｉＲ４ＡＲ４ＢＲ４Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＸ５ ３、－ＣＨＸ５ ２、－ＣＨ２Ｘ５、－ＯＣＸ５ ３、－ＯＣＨ２Ｘ５、－ＯＣＨＸ５ ２、－ＣＮ、－ＳＯｎ５Ｒ５Ｄ、－ＳＯｖ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－Ｎ（Ｏ）ｍ５、－ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－ＳＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ５Ｃ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＯＲ５Ｄ、－ＳＲ５Ｄ、－ＳｅＲ５Ｄ、－ＮＲ５ＡＳＯ２Ｒ５Ｄ、－ＮＲ５ＡＣ（Ｏ）Ｒ５Ｃ、－ＮＲ５ＡＣ（Ｏ）ＯＲ５Ｃ、－ＮＲ５ＡＯＲ５Ｃ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＳＲ５Ｄ、－ＳｉＲ５ＡＲ５ＢＲ５Ｃ、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、
    Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ４Ｃ、Ｒ４Ｄ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、及びＲ５Ｄが、独立して、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、同じ窒素原子に結合したＲ２Ａ及びＲ２Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ３Ａ及びＲ３Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ４Ａ及びＲ４Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、同じ窒素原子に結合したＲ５Ａ及びＲ５Ｂ置換基が、結合して置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し得、
    ｎ２、ｎ３、ｎ４、及びｎ５が、独立して、０～４の整数であり、
    ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｖ２、ｖ３、ｖ４、及びｖ５が、独立して、１又は２であり、
    Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５が、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉである、請求項３に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、以下の式を有する、請求項５に記載の化合物。
    Figure 2023522980000071
  7. Ｒ３が、ハロゲンである、請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、－Ｂｒ又は－Ｃｌである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換若しくは非置換の２～８員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換の２～６員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
  12. Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
  13. Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＦ３、－ＣＩ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨＢｒ２、－ＣＨＦ２、－ＣＨＩ２、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２Ｂｒ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２Ｉ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＢｒ３、－ＯＣＩ３、－ＯＣＨＣｌ２、－ＯＣＨＢｒ２、－ＯＣＨＩ２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｃｌ、－ＯＣＨ２Ｂｒ、－ＯＣＨ２Ｉ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＳｅＨ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＳＯ３Ｈ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＮＨＮＨ２、－ＯＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨＯＨ、－Ｎ３、－ＳＦ５、－ＳＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ８アルキル、置換若しくは非置換の２～８員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～８員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
  14. Ｒ５が、水素、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換の２～６員ヘテロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、置換若しくは非置換の３～６員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ６－Ｃ１０アリール、又は置換若しくは非置換の５～１０員ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物。
  15. 請求項２～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  16. ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患の治療を、それを必要とする対象の中枢神経系において行う方法であって、前記それを必要とする対象に、治療有効量の請求項２～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  17. 前記ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、統合失調症、又は薬物中毒である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ドーパミン作動性ニューロンの調節異常及び／又は変性と関連付けられる疾患が、パーキンソン病である、請求項１６に記載の方法。
  19. がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記それを必要とする対象に、治療有効量の請求項２～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  20. 前記がんが、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、粘膜表皮がん、胃がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、副腎皮質がん、又は子宮頸がんである、請求項１９に記載の方法。
  21. Ｎｕｒｒ１の活性のレベルの調節を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記それを必要とする対象に、有効量の請求項２～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  22. 細胞におけるＮｕｒｒ１のレベル及び／又は活性を増加させる方法であって、前記細胞を請求項２～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  23. 細胞におけるドーパミンのレベルを増加させる方法であって、前記細胞を請求項２～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  24. 幹細胞を分化させる方法であって、前記幹細胞をインビトロで請求項２～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  25. 前記幹細胞が、ドーパミン作動性ニューロンに分化される、請求項２４に記載の方法。
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