CN109071435A

CN109071435A - 吲哚啉衍生物、包含它们的组合物及其用途

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Publication number: CN109071435A
Application number: CN201780007770.0A
Authority: CN
Inventors: M·魏因斯托克-罗辛; A·尤德埃尔曼; S·泽利
Original assignee: Bar Ilan University; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Bar Ilan University; Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 2016-01-21
Filing date: 2017-01-19
Publication date: 2018-12-21
Also published as: US20210169850A1; EP3405454B1; EP3405454A1; WO2017125932A1

Abstract

本发明涉及吲哚啉衍生物及其盐，包含它们的组合物及其用于治疗与氧化应激、免疫应答、NO释放和促炎细胞因子释放当中的至少一个相关的疾病和病症的用途。

Description

吲哚啉衍生物、包含它们的组合物及其用途

技术领域

本发明涉及涉及吲哚啉衍生物及其盐，包含它们的组合物，及其用于治疗疾病和病症的用途。

背景技术

如下列出被认为是与当前公开的主题的背景相关的参考文献：

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对本文中上述参考文献的确认不应被推断为意味着它们以任何方式与当前公开的主题的可专利性相关。

背景技术

炎症是对感染和损伤的正常反应，并且涉及调集免疫系统以中和入侵的病原体、修复受伤的组织并促进伤口愈合。(Baumann和Gauldie，1994)。炎症是对感染和损伤的正常反应，并且涉及调集免疫系统以中和入侵的病原体，修复受伤的组织并促进伤口愈合。(Baumann和Gauldie，1994)。然而，免疫系统的慢性活化或过度活化与如下有关：活性氧簇(ROS)的增加(Watters等，2002)；诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的延长活化和促炎细胞因子的释放，促炎细胞因子例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、白介素1β(IL-1β)(Watters等，2002)，所有这些都可能增加对感染的易感性。ROS和促炎细胞因子已经牵涉到各种疾病中。它们包括感染性休克(Dinarello，1997)、可由革兰氏阴性菌引起的(Ulich等，1994)急性呼吸窘迫综合征(Levitt和Matthay，2006)、脱髓鞘疾病、多发性硬化症和吉兰-巴雷综合征(Smith等，1999)、溃疡性结肠炎(Podolsky，2002)、克罗恩病(VanDeventer，1997)、类风湿性关节炎(Mclnnes和Schett，2007)、糖尿病(DeFuria等，2013)和糖尿病肾病(Kanzaki等，2013)、动脉粥样硬化(Hajjar和Gotto，2013)、急性肝衰竭(Streetz等，2000)、慢性疲劳综合征(Maes 2013)、神经性疼痛(等，2012)、牛皮癣(Nickoloff等，2007)和癌症(Reuter等，2010)。

已证明，阻断TNF-α作用的药物在溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎(Magro和Portela，2010；Gonzalez-Juanatey等，2012；Sorrentino，2013)和牛皮癣(Mandell和Sobell，2014年)的治疗中非常有效。然而，它们的长期使用可能会增加严重不良反应的风险(Raaschou等，2013；Bongartz等，2006；van Dartel等，2013；Seror等，2013；Adler等，2013；Rongioletti等2014)。此外，大约33％的患者在治疗的头12个月内对其无反应或随时间失去应答(Ben Horin等，2011)，可能是因为存在针对生物药物所引起的中和抗体。TNF-α拮抗剂也可引起变态反应，如肌痛和关节痛，并增加感染和淋巴瘤的发生率(Allez等，2010)。

受损的线粒体功能、ROS的产生和促炎细胞因子的增加在阿尔茨海默病(AD)的病因学中起关键作用(Mangialasche等，2009)。这些病理改变也见于轻度认知障碍，即AD的前驱病状形式(Schrag等，2013；Olsson等，2013；Yasuno等，2013)，其在相当大比例的受试者中进展。氧化应激和促炎细胞因子可能在其他疾病中导致神经变性，例如帕金森病(Dias等，2013；Pradhan等，2013)、缺血性中风(Rodrigo等，2013)和肌萎缩侧索硬化症(Muyderman等，2014)和抑郁症(Undine和Borgwardt，2013)。iNOS活化和促炎细胞因子水平的增加也已牵涉到重度抑郁障碍中(Maes 1999；Song等，2009)，并且可以通过用抗抑郁药治疗恢复正常(Dhir和Kulkarni 2007；DellaGioia等，2013)。因此，对于所有这些病症，需要具有如下特征的治疗剂：其能够减少氧化应激的损伤作用以及促炎细胞因子和NO的过量释放而不阻断其受体，从而不会阻止细胞因子在其他组织中的潜在有益作用。

结节性硬化症(TS)是一种非常普遍的常染色体隐性遗传疾病，其以约1:6000在新生儿中发生。它主要在中枢神经系统(CNS)中引起多器官病变，并以非恶性肿瘤的形式引起，被称为错构瘤。TS患者的CNS缺陷表现为癫痫发作、发育迟缓、智力障碍和自闭症。这种称为结节性硬化综合征(TSC)的疾病具有广泛的严重程度，其可以在个体之间广泛变化，甚至在同卵双胞胎之间也是如此。这意味着遗传病变本身以外的其他因素对疾病的传播至关重要。已经鉴定了两个基因作为TSC的原因，位于第9号染色体上的hamartin(又名TSC1)和位于第16号染色体上的tuberin(又名TSC2)。这些基因之一的病变足以赋予该疾病。2002年，发现TSC作为哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)(一种控制细胞代谢的丝氨酸苏氨酸激酶)的关键负调控因子(Tee等，2002)。机理上，TSC1和TSC2形成异二聚体以活化Rheb的GTP酶活性，Rheb是一种对于将mTOR组装成活性复合物的至关重要的G蛋白(Tee等人，2003)。在缺少TSC1或TSC2时，mTOR过度活跃。由于mTOR抑制导致生长停止，在大多数肿瘤中发现控制mTOR的信号发送元件中的功能获得性突变，以支持其在次最佳条件下的生长(Cornu等，2013)。由于TSC患者具有过大的mTOR活性，所以治疗的明显药理学策略是使用mTOR抑制剂，如雷帕霉素。雷帕霉素不直接结合mTOR，而是抑制FKBP12(一种mTORC1组装所必需的肽基-脯氨酰顺反异构酶)。在雷帕霉素存在下，mTORC1迅速拆解。拆解mTORC2需要更高的浓度和更长的暴露时间。雷帕霉素用作器官移植后的免疫抑制剂，用于预防急性排斥和移植物抗宿主病。依维莫司是一种具有更好药代动力学特性的雷帕霉素类似物，已被FDA批准用于治疗具有与TSC相关的称为室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)的可非手术摘除的脑瘤的成人。这一指征后来扩展到儿童。

TSC的第二个主要并发症是肾脏肿瘤的发展，称为肾血管平滑肌脂肪瘤，据报道高达75％的遗传疾病TSC患者有此病。病变通常是多发性、双侧性和进展性的。TSC的其他并发症是肺囊肿，称为淋巴管平滑肌瘤病(LAM)，这是一种进展性肺部疾病，通常在生育期间会袭击妇女。mTOR抑制剂在这种情况下具有一些临床益处，但不能完全预防疾病进展。

TSC最常见的症状是癫痫发作，从生命的第一年看，由神经元迁移异常、细胞分化和过度细胞增殖引起。癫痫发作有局灶性或多发性起源，往往对抗癫痫药物有抗药性，并妨碍神经认知发育。由于TSC，维加巴因已被证明可有效对抗婴儿痉挛(Overwater等，2010)，但在中枢神经系统(CNS)和外周系统有许多副作用并且是致畸的。TSC中的基因型-表型相关性较弱，因此特定的突变可能具有大范围的临床严重程度，其表明其他因素对疾病进展的影响。这可能包括免疫系统。本申请的分子具有广泛的活性，没有表现出毒性的迹象(在健康小鼠中)，甚至在高多倍的剂量下也是如此，这使得它们成为用于各种炎症病况的通用免疫调节剂。

糖尿病肾病(DN)是糖尿病相关死亡的最常见的并发症和主要原因(Martinez等，2015)，并且其发生率预计随糖尿病患病率增加而增加。许多因素(包括环境因素和遗传因素)都会影响DN的发病、严重程度和进展速度。DN始于肾小球和肾小管肥大和基底膜增厚和肾小球体扩张，导致末期肾小球闭合和肾小管间质纤维化。炎症在糖尿病肾病的发病机制、发展和进展中起着关键作用(Kanasaki等，2013)。

胰腺炎的严重程度来自腺泡细胞损伤后的免疫事件，包括活化和募集炎症细胞，细胞因子的局部和全身产生和/或释放，以及那些活化的炎性细胞最终跨越内皮屏障进入所涉及的组织(Berney等，1999)。因此，实验证据表明，炎症介质(包括细胞因子、趋化因子、粘附分子和诱导型一氧化氮)的上调在这种病理过程中起着核心作用(Norman，1998；Schmid和Adler，1999)。在人类和实验动物中，胰腺炎的严重程度通过血清淀粉酶升高来表征。

发明内容

本发明提供通式(I)的化合物，包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₁选自C₁-C₁₀烷氧基、芳氧基、苄氧基、羟基、卤素、直链或支链C₁-C₅烷基、直链或支链C₂-C₆烯基；直链或支链C₂-C₆炔基；

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被至少一个选自-OH、-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)OH和–C(＝O)NR₃R₄的基团取代；

R₃和R₄各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基。

在另一个方面，本发明提供通式(I)的化合物,包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被–NH₂、-NHR₅、–NR₆R₇中的至少一个取代；

R₅、R₆和R₇各自独立地选自直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基；

如果当R₂是C₂烷基时其被–NHR₅、-NR₆R₇中的至少一个取代；并且

如果当R₂是直链C₃-C₈烷基时其被–NH₂、-NHR₅和–NR₆R₇中的至少一个取代，其中R₅、R₆和R₇各自独立地选自支链C₃-C₁₀烷基或芳基。

在一些实施方式中，R₁选自C₁-C₁₀烷氧基、芳氧基、苄氧基、羟基和卤素.在其他实施方式中，R₁是–O(C₁-C₅烷基)。在另外的实施方式中，R₁是卤素。在其他实施方式中，R₁是苄氧基。在其他实施方式中，R₁是羟基。

在又另外的实施方式中，R₁在4位取代。在其他实施方式中，R₁在5位取代。在另外的实施方式中，R₁在6位取代。在另外其他的实施方式中，R₁在7位取代。

在一些实施方式中，R₂是被至少一个选自-OH、-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)OH和–C(＝O)NR₃R₄的基团取代的直链或支链C₂-C₈烷基。在其他实施方式中，R₂是被至少一个–OH取代的直链或支链C₂-C₈烷基。在又另外的实施方式中，R₂是被至少一个-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)取代的直链或支链C₂-C₈烷基。在其他实施方式中，R₂是被至少一个–C(＝O)NR₃R₄取代的直链或支链C₂-C₈烷，其中R₃和R₄各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基。在其他实施方式中，R₂被–NH₂、-NHR₅、–NR₆R₇中的至少一个取代。在其他实施方式中，R₂被至少一个–NH₂取代。在另外的实施方式中，R₂被至少一个–NHR₅取代。在又另外的实施方式中，R₂被至少一个–NR₆R₇取代。

在一些实施方式中，本发明的化合物是其药学上可接受的盐的形式。

在另一个方面，本发明提供如本文中公开的化合物，其用作药物。

在本发明的各个方面的另一个方面中，本发明提供包括通式(I)的化合物的药物组合物，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被至少一个选自-OH、-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)OH、-NR₃R₄和–C(＝O)NR₅R₆的基团取代；

R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基。

在另外其他方面，本发明提供如本文中公开的化合物，其用于免疫调节由免疫应答引起的病况、疾病或病症。

在另外其他方面，本发明提供如本文中公开的化合物，其用于减少选自氧化应激、NO释放和促炎细胞因子释放中的至少一种病况。

在另外其他方面，本发明提供如本文中公开的化合物，其用于抑制氧化应激和炎症中的至少一种。

在另一个方面，本发明提供如本文中公开的化合物，其用于对神经退行性疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展。

在另外其他方面，本发明提供如本文中公开的化合物，其用于对炎性疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展。

在另外的方面，本发明提供如本文中公开的化合物，其用于治疗、预防或减缓选自阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、缺血性中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化症、轻度认知障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎、类风湿性关节炎、糖尿病、心力衰竭、慢性肝病、慢性肺病、脑膜炎、感染性脑疾病、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、结节性硬化症、牛皮癣及其任意组合中的至少一种的疾病、病症、病况或症状的进展。

在一个另外的方面，本发明提供如本文中公开的化合物，其用于治疗、预防或减缓胰腺炎的进展。

在其各个方面中的另一个方面，本发明提供包括如本文中公开的化合物的组合物。

在另一个方面，本发明提供如本文中公开的化合物用于制备药物的用途。

在另外其他方面，本发明提供如本文中公开的化合物的用途，其用于制备用于治疗由免疫应答引起的病况、疾病或病症的免疫调节剂。

在另一个方面，本发明提供如本文中公开的化合物的用途，其用于制备用于治疗与抑制氧化应激和炎症中的至少一者有关的疾病、病症、病况或症状的药物。

在另一个方面，本发明提供如本文中公开的化合物的用途，其用于制备用于减少选自氧化应激、NO释放和促炎细胞因子释放中的至少一种病况的药物。

在一些实施方式中，所述疾病、病症、病况或症状选自阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、缺血性中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化症、轻度认知障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎、类风湿性关节炎、糖尿病、心力衰竭、慢性和急性肝病、慢性肺病、脑膜炎、感染性脑疾病、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、结节性硬化症、牛皮癣及其任意组合中的至少一种。

在另一个方面，本发明提供通式(I”)的化合物用于制备用于减少选自氧化应激、NO释放和促炎细胞因子释放的至少一种病况的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₁选自H、OH、C₁-C₁₀烷氧基、芳氧基、苄氧基、卤素、直链或支链C₁-C₅烷基、直链或支链C₂-C₆烯基；直链或支链C₂-C₆炔基；

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被至少一个选自-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)OH、–C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的基团取代；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基。

在另一个方面，本发明提供通式(I”)的化合物用于制备用于抑制氧化应激和炎症中的至少一种的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

在另一个方面，本发明提供通式(I”)的化合物用于制备用于对神经退行性疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

在另一个方面，本发明提供通式(I”)的化合物用于制备用于对炎性疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

在另一个方面，本发明提供通式(I”)的化合物用于制备用于免疫调节与免疫应答有关的病况、病症或疾病的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

本发明还提供包括通式(II)的化合物的药物组合物，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被至少一个选自-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的基团取代；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基，其中R₅不同于H；并且R₃和R₄中的至少一个或者R₆和R₇中的至少一个不同于H。

在上述方面的一些实施方式中，R₂是被至少一个选自-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的基团取代的直链或支链C₂-C₈烷基；R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基，其中R₅不同于H，并且R₃和R₄中的至少一个或者R₆和R₇中的至少一个不同于H。

在上述方面的另外的实施方式中，R₂是被至少一个–NHR₅或–NR₆R₇取代的直链或支链C₂-C₈烷基；其中R₅、R₆和R₇各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基，并且其中R₅不同于H，并且R₃和R₄中的至少一个不同于H。

在上述方面的其他实施方式中，R₂是被至少一个–C(＝O)NR₃R₄取代的直链或支链C₂-C₈烷基；其中R₃和R₄各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基，并且其中R₃和R₄中的至少一个不同于H。

在上述方面的一些实施方式中，式(II)的化合物是：

本发明还提供通式(II’)的化合物用于制备用于对疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被至少一个选自–OH、-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的基团取代；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基；

所述疾病、病况或病症、包括其任何症状选自：炎性疾病，神经退行性疾病，与氧化应激、免疫应答、NO释放和促炎细胞因子释放中的至少一者有关的疾病。

在上述方面的一些实施方式中，R₂是被-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇取代的直链或支链C₂-C₈烷基。在一些另外的实施方式中，R₂被–NR₃R₄取代。在其他实施方式中，R₂被-NHR₅和–NR₆R₇取代。在其他实施方式中，R₂被-C(＝O)NR₃R₄取代。在其他实施方式中，R₂被OH取代。在另外的实施方式中，R₂被-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)取代。

在上述方面的一些实施方式中，式(II)的化合物选自：

在另外的方面，本发明提供包括通式(III)的化合物的药物组合物，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₃-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被至少一个选自-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的基团取代；

如果当R₂是C₂烷基时，R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地选自直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基。

在一些实施方式中，式(III)的化合物是：

本发明还包括通式(IV)的化合物用于制备用于对疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基；所述疾病、病况或病症、包括其任何症状选自：炎性疾病，神经退行性疾病，与氧化应激、免疫应答、NO释放和促炎细胞因子释放中的至少一者有关的疾病。

在一些实施方式中，本发明的化合物选自如下：

本发明还提供如下的化合物用于制备用于对疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途，所述疾病、病况或病症、包括其任何症状选自：炎性疾病，神经退行性疾病，与氧化应激、免疫应答、NO释放和促炎细胞因子释放中的至少一者有关的疾病，所述化合物选自如下：

本发明还涉及药物组合物，其包括本发明化合物与药学上可接受的助剂以及可选的其他治疗剂的混合物。助剂必须是在与组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上“可接受的”。

药物组合物包括适合口服给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括透皮给药、口腔给药和舌下给药)，阴道给药或肠胃外给药(包括皮下给药、肌内给药、静脉内给药和皮内给药)或通过植入物给药的那些药物组合物。该组合物可以通过药学领域中任何众所周知的方法制备。

这些方法包括使用于本发明的化合物或其组合与任何助剂结合的步骤。助剂(也称为辅助成分)包括本领域常规的那些助剂，例如载体、填料、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂。

适合于口服给药的药物组合物可以作为离散剂量单位，例如丸剂、片剂、糖锭剂或胶囊剂存在，或作为粉剂或颗粒剂或以溶液剂或混悬剂存在。活性成分也可以作为丸药或糊剂存在。该组合物可以被进一步加工成直肠给药的栓剂或灌肠剂。

本发明还包括药物组合物(如前文所描述)与包装材料的组合，包括使用该组合物用于前文所描述的用途的说明书。

对于肠胃外给药，合适的组合物包括水性和非水性无菌注射剂。组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器(例如密封的小瓶和安瓿)中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在使用前仅需要添加无菌液体载体，例如水。对于透皮给药，例如可以考虑凝胶、贴剂或喷雾剂。适用于肺部给药的组合物或制剂(例如通过鼻腔吸入)包括可以通过定量加压气雾剂、喷雾器或吹入器的方式产生的细尘或雾。

组合物的确切给药剂量和给药方案必然会取决于要达到的治疗效果或营养效果，并且可以随着具体配方、给药途径以及待给药组合物的个体受试者的年龄和状况而变化。

本发明还包含式(I)的化合物的任何盐，包括任何药学上可接受的盐，其中本发明的化合物具有净电荷(正或负)，并且向其中加入至少一个抗衡离子(具有抗衡的负电荷或正电荷)以形成所述盐。当在本文中使用时，短语“药学上可接受的盐”是指对于哺乳动物中药学用途而言安全有效且具有所期望的生物活性的本发明的化合物的那些盐。药学上可接受的盐包括本发明的化合物中存在的酸基或碱基的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)。本发明的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于药学上可接受的盐的综述参见BERGE等,66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，其通过引用并入本文。

当提到“C₁-C₁₀烷氧基”时，应理解为涉及其中R是直链或支链C₁–C₁₀烷基的RO-部分。当提到“芳氧基”时，应理解为涉及其中R是C₅-C₁₂芳基(单个或稠合的)的RO-部分。当提到“苄氧基”时，应理解为涉及其中R是苄基的RO-部分。当提到“卤素”时，应理解为涉及F、Cl、Br、I中的任意一个。当提到“直链或支链C₁-C₅烷基”时，应理解为涉及直链或支链烃，其中所有碳原子彼此键合并且以单个σ键与氢原子键合。当提到“直链或支链C₂-C₆烯基”时，应理解为涉及直链或支链烃，其中至少两个碳原子采用双键彼此键合。当提到“直链或支链C2-C6炔基”时，应理解为涉及直链或支链烃，其中至少两个碳原子采用三键彼此键合。

应该理解，本文提供的化合物可以含有一个或多个手性中心。这样的手性中心可以具有(R)或(S)构型中的一种构型。本文提供的包括本发明化合物的组合物可以在对映异构上是纯的(即包括本发明化合物的单一对映异构体或非对映异构体)，或包括本发明化合物的立体异构混合物(即对映异构体的混合物，例如外消旋混合物，或非对映异构体的混合物-这种混合物可以是等摩尔或非等摩尔的)。

附图说明

为了更好地理解本文公开的主题并且举例说明其在实践中如何实施，现在将参考附图仅通过非限制性示例的方式来描述实施方式，其中：

图1示出化合物对通过暴露于H₂O₂而在巨噬细胞中诱导的半胱天冬酶3活性的降低。数据代表对每个化合物浓度重复4-6次的平均值±SD。所有化合物均显著降低半胱天冬酶3活性p<0.01。与相同浓度的其他化合物*p<0.05显著不同。

图2A-图2B示出化合物对注射LPS的小鼠的脑(图2A)和肝脏(图2B)中IL-6水平的降低。数据代表每个剂量6-12只小鼠的平均值和SEM。显著不同于LPS+盐水*p<0.05；**p<0.01。显著不同于之前的剂量，#p<0.05。

图3A-图3B示出化合物对注射LPS的小鼠的血浆中TNF-α(图3A)和IL-6(图3B)水平的降低。数据代表每个剂量6-12只小鼠的平均值和SEM。显著不同于LPS+生理盐水*p<0.05；**p<0.01。显著不同于之前的剂量，#p<0.05。

图4A-图4B示出化合物对注射LPS的小鼠的脾中TNF-α(图4A)和IL-6(图4B)水平的降低。数据代表每个剂量6-12只小鼠的平均值和SEM。显著不同于LPS+生理盐水**p<0.01。显著不同于之前的剂量，#p<0.05。

图5A-图5C示出化合物对注射LPS的小鼠的脑中TNF-α(图5A)、IL-1β(图5B)和IL12b(图5C)mRNA的降低。数据代表每组6-12只小鼠的平均值和SEM。显著不同于LPS+生理盐水*p<0.05；**p<0.0l。

图6A-图6B示出TSCl缺失导致肾囊肿发展并且原位增殖增加。用图6A苏木精和伊红(H&E)图6B免疫组织化学Ki67染色的小鼠肾脏的典型组织学外观。

图7示出AN1284处理如何改善他莫昔芬诱导的RERT/TSCl^f/f小鼠的健康感。经AN1284处理的小鼠体重减轻得多，并且比未处理的对照组更加活跃。

图8A-图8B示出AN1284处理如何减少他莫昔芬诱导的RERT/TSCl^f/f小鼠的骨髓(图8A)和脾脏(图8B)中MDSC和T细胞的数量。显著不同于对照小鼠，*p<0.05，**p<0.01；显著不同于未处理的RERT/TSCl^f/f小鼠+他莫昔芬，#p<0.05，##p<0.0l。

图9A-图9B示出AN 1284如何减少RERT/TSCl^f/f小鼠+他莫昔芬在脾脏(图9A)和肝脏(图9B)中细胞因子TNF-α和IL-6的升高。显著不同于对照小鼠**p<0.01。显著不同于未处理的RERT/TSCl^f/f小鼠+他莫昔芬，##p<0.01。

图10示出AN 1284处理如何降低TSC1诱导的KO小鼠中原位增殖和肾囊肿的尺寸。所示出的是肾脏的代表性切片，其中五只小鼠中的三只用Ki67免疫组织化学染色。与经处理的小鼠相比，AN 1284降低了超过50％的阳性核的数量。

图11A-图11D示出在用AN1284处理的肾脏肾病缺失小鼠的情况下，在I型糖尿病小鼠中肾损伤的减少。研究期间体重的变化(图11A)，总脂肪量的变化(图11B)；瘦体重变化(图11C)，高血糖程度(图11D)。

图12A-图12B示出AN1284如何降低具有糖尿病诱导的肾功能障碍的小鼠的尿中白蛋白和尿素的升高。图12A.尿白蛋白与肌酐比率(ACR)，图12B.血清尿素水平。数据代表每组8-10只小鼠的平均值±SEM。显著不同于用载剂处理的对照小鼠*p<0.05；显著不同于用载剂处理的具有STZ诱导的糖尿病的小鼠#p<0.05。

图13A-图13C示出了显示肾小球区的肾的部分。图13A，对照小鼠；图13B，具有STZ诱导的肾病的小鼠；图13C，接受AN 1284的具有STZ诱导的糖尿病的小鼠。

图14A-图14B示出AN1284对具有糖尿病诱导的肾功能障碍的小鼠的肾中对肾小球区和系膜扩张的降低。图14A.肾小球横截面积的量化。图14B.系膜扩张的量化。数据代表每组8-10只小鼠的平均值±SEM。显著不同于用载剂处理的对照小鼠*p<0.05；显著不同于用载剂处理的具有STZ诱导的糖尿病的小鼠#p<0.05。

图15A-图15F示出AN1284对糖尿病诱导的肾损伤、炎症和纤维化的缓解。通过AN1284(0.5mg/kg，sc)处理来显著地正常化以肾脏mRNA表达水平的如下物质的糖尿病诱导的增加：图15A.脂质运载蛋白2；图15B.TIMP1；图15C.IP-10，纤维化标志物；图15D胶原蛋白I；图15E胶原蛋白III；图15F.纤维连接蛋白1。数据代表每组8-10只小鼠的平均值±SEM。显著不同于用载剂处理的对照小鼠*p<0.05；显著不同于用载剂处理的具有STZ诱导的糖尿病的小鼠#p<0.05。

图16A-图16B示出AN1297对胰腺炎的缓解。AN 1927对具有由蛙皮素(cerulean)注射诱导的急性胰腺炎的小鼠中的血清淀粉酶(图16A)和B.胰腺TNF-α(图16B)的剂量相关的降低。使用Resolvin-D(RvE)(1mg/kg)作为阳性对照。显著不同于未处理的小鼠*，p<0.05**，p<0.01。

具体实施方式

实验部分

一般注解。在Bruker Avance-DPX-300、Avance-400、Avance-DMX-600和Avance-III-700光谱仪上获得¹H-NMR、¹³C-NMR谱。化学位移被表示为根据作为内标的Me₃Si(TMS)以ppm低磁场表示。其值以δ标度给出。“t”表示与具有二阶特征的三重峰相似的多重峰。质谱(MS)在Varian Mat 731光谱仪上获得(CI⁺＝化学电离)。HRMS在AutoSpec光谱仪(Water公司-UK)(CI⁺CH₄)上获得。电喷雾电离(ESI)在Micromass Q-TOF微型质谱仪(Micromass(Waters)UK)上获得。在Synapt ESI-Q-TOF(Water公司-UK)上获得HRMS。通过在硅胶(Merck，Art.5554)上进行TLC监测反应进展。所有快速色谱过程都在硅胶(Merck，Art.9385)上进行。所有湿敏反应均在火焰干燥容器中进行。在Fisher-Johns仪器上测定熔点。市售化合物不经进一步纯化即可使用。化合物的命名根据ChemDraw Ultra v.13和14(CambridgeSoft)给出。对以下化学结构的编号是任意的，它仅用于光谱分析。商业试剂不经进一步纯化即可使用。

过程A：用丙烯酸甲酯对吲哚或吲哚啉进行N-烷基化(Yeom等人，2007)。向搅拌的吲哚或吲哚啉(0.46mmol)和丙烯酸甲酯(0.7mmol)在CH₃CN(2mL)中的溶液中加入DBU(0.23mmol)。将混合物在50℃下搅拌19-24小时，用EtOAc萃取，用1N HCl或1N KHSO₄或KHSO₄饱和水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。

过程B：将吲哚还原成吲哚啉

方法I：(Yeom等,2007).在0℃下向吲哚(1mmol)在AcOH(8mL)中的溶液中，加入NaBH₃CN(2mmol)。将混合物在室温下搅拌2-16小时。将剩余物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液萃取，用Na₂SO₄干燥并蒸发。

方法II：(Yao等,2010).将Et₃SiH(0.8mmol)和TFA(4mL)中的吲哚(0.3mmol)的溶液加热到60℃并搅拌4.5小时。将剩余物用DCM和饱和NaHCO₃水溶液萃取，用Na₂SO₄干燥并蒸发。

方法III：(Yanovsky等,2012).在0℃下向吲哚(0.3mmol)在TFA(20mL)中的溶液中，加入NaBH₄(1.5mmol)。将混合物在室温下搅拌2-16小时并蒸发。将剩余物用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液萃取，用Na₂SO₄干燥并蒸发。

过程C：用丙烯腈对吲哚进行N-烷基化。(Roy等,2005).在0℃下向吲哚(17mmol)在二恶烷(20mL)中的溶液中，加入丙烯腈(26mmol)，接着滴加Triton-B(0.8mL)。将得到的混合物缓慢升温至室温并搅拌20小时，然后蒸发。滴加KHSO₄ 1N，以中和碱性催化剂，并将溶液用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥并蒸发。

过程D：用N-异丙基丙烯酰胺对吲哚进行N-烷基化。(Roy等,2006).向吲哚(7mmol)在二恶烷中的搅拌的溶液中，加入N-异丙基丙烯酰胺(7mmol)和KOH(8.4mmol)。将混合物在50℃下搅拌18-72小时，然后过滤并蒸发。

过程E：腈的还原(Amundsen等,1951).在0℃向腈(ng)在无水二乙醚(60mL)中的溶液中，缓慢加入LAH(ng)。使得到的混合物缓慢升温至室温并进一步搅拌24小时。然后向混合物中加入n mL水，n mL 15％NaOH和3n mL水。将醚溶液通过硅藻土过滤并蒸发。

过程F：酰胺或酯的还原(Shirota等人，2003)。向LiAlH₄(ng)在无水THF中的悬浮液中，逐滴加入酰胺(ng)在无水THF中的溶液。将混合物回流24小时进行酰胺还原或酯还原1小时，冷却至室温。通过加入n mL水，n mL 15％NaOH和3n mL水来对反应进行后处理。将THF溶液通过硅藻土过滤并蒸发。向剩余物中加入1N HCl并将溶液用EtOAc萃取。向水层中加入饱和Na₂CO₃直至pH＝10，并将溶液用EtOAc萃取。然后将有机层用Na₂SO₄干燥并蒸发，得到产物。

方案1.合成3-(吲哚啉-1-基)丙酸甲酯

a)CH₂＝CHCOOMe/MeCN/DBU/50℃；b)NaCNBH₃/AcOH或Et₃SiH/TFA或NaBH/TFA；

c)HCl(g)/二乙醚ot p-TSA/叔丁基甲基醚；d)LAH/THF/HCl

用丙烯酸甲酯/DBU处理后，由相应的吲哚1或吲哚啉5a制得在1位被甲基丙酰基链取代的吲哚啉。用NaBH₃CN/AcOH(Yeom等，2012)或NaBH₄/TFA(Yanovsky等，2012)或Et₃SiH/TFA(Yao等，2010)还原N-烷基化吲哚2a-d,f，得到相应的吲哚啉3a-d,f，其被分离为盐酸盐4a-c或对甲苯磺酸盐4d,f(方案1)。另外，3a,b的酯还原随后被酸化得到醇6a,b。

由相应的吲哚1a,g制备1-(3-氨基丙基)衍生物10a,g的盐，在用丙烯腈N-烷基化后，接着首先将吲哚还原为吲哚啉体系，随后将CN还原成相应的氨基甲基，并将最终产物分离为对甲苯磺酸盐10a,g(方案2)。

方案2.3-(吲哚啉-1-基)丙-1-胺的合成

(a)CH₂＝CHCN/Triton B/二恶烷，0℃->室温(rt)；(b)NaCNBH₃/AcOH,rt；

(c)LiAIH₄/二乙醚；(d)p-TSA/叔丁基甲基醚

当尝试在Parr装置中在催化氢化条件下使9g去苄基化时发生意想不到的反应。显然，氢化器含有痕量丙酮，丙酮与胺缩合得到中间体亚胺，亚胺进行进一步还原和酸化，得到N-异丙基氨基衍生物12g(方案3)。合成N-异丙基氨基衍生物12a,b的可替选方法涉及用N-异丙基氨基丙烯酰胺对吲哚1进行N-烷基化，得到13a,b，然后将吲哚还原成吲哚啉，并将酰胺还原成胺，随后酸化(方案4)。

方案3.1-(3-异丙基氨基)丙基)吲哚啉的合成

(a)H₂/10％Pd/C/MeOH,4atm(以及在氢化器中的痕量丙酮)；

(b)p-TSA/叔丁基甲基醚；

方案4：3-(吲哚啉-1-基)-N-异丙基丙酰胺15和3-(吲哚啉-1-基)-N-异丙基丙-1-胺12的合成

a)CH₂＝CH-CONH-i-Pr/KOH/二恶烷；b)TFA/NaBH₄；c)HCl(g)/二乙醚或HCl 3N/EtOAc；d)LAH/THF；

e)NaCNBH₃/AcOH或TFA/NaBH₄；f)HCl(g)/二乙醚或p-TSA/叔丁基甲基醚

通过如下获得在吲哚啉体系20的3位上取代的3-氨丙基衍生物：在IPA酰胺化后得到酰胺17，其经历两个还原步骤；以及胺19的酸化(方案5)。

方案5.3-(吲哚啉-3-基)丙-1-胺二对甲苯磺酸盐20的合成

本发明的具体化合物的制备过程

3-(1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(2a).将通过过程A由吲哚合成的化合物2a以近似定量的产率分离为黄色油状物。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)ppmδ7.60(d,J＝8Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),6.45(d,J＝3.2Hz),4.38(t,J＝6.8Hz),3.61(s,3H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H)；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃)ppmδ171.67,135.69,128.78,127.94,121.69,121.11,119.57,109.12,101.65,51.90,41.80,34.76。

3-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯,(2b).将通过过程A由5-甲氧基吲哚合成的化合物2b分离为黄色油状物，产率94％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.18(d,J＝9.0Hz,1H),7.07-7.04(m,2H),6.88-6.83(m,1H),6.38-6.36(m,1H),4.34(t,J＝6.9Hz,2H),3.80(s,3H),3.60(s,3H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ171.66,154.08,130.93,129.06,128.43,111.92,109.82,102.68,101.13,55.79,51.85,41.90,34.78；MS(TOF MS ES⁺)m/z 234(MH+)。

3-(6-甲基1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯,(2c).将通过过程A由6-甲基吲哚合成的化合物2c分离为黄色油状物，产率81％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)ppmδ7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.87-6.83(m,1H),6.81(d,J＝3.2Hz,1H),6.32(d,J＝3.2Hz,1H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),3.39(s,3H),2.46(t,J＝6.8Hz,2H),2.40(s,3H)；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃)ppmδ171.26,135.79,130.86,126.97,126.32,121.01,120.37,108.81,100.98,51.17,41.08,34.09,21.46。

3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯,(2d).将通过过程A由5-氯吲哚合成的化合物2d分离为橙色油状物，产率86％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.15-7.03(m,3H),6.34(d,J＝3.3Hz,1H),4.26(t,J＝6.9Hz,2H),3.55(s,3H),2.66(t,J＝6.9Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ171.34,133.94,129.53,129.17,124.97,121.64,120.15,110.08,101.11,51.73,41.67,34.45；MS(TOF MS ES⁺)m/z 238(MH+),276(MK)⁺。

3-(6-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯,(2f).将通过过程A由6-苄氧基吲哚合成的化合物2f通过短硅胶柱过滤，用EtOAc-己烷(1:3)洗脱。蒸发滤液得到粉红色固体产物，熔点45℃，产率94％。¹H-NMR(200MHz,CDCl₃)ppmδ7.55-7.3(m,6H),7.03(d,J＝3.2Hz,2H),6.93-6.84(m,2H),6.43(d,J＝3.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.39(t,J＝6.8Hz,2H),3.68(s,3H),2.80(t,J＝6.8Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ171.58,155.46,137.49,136.35,128.50,127.81,127.43,126.96,123.29,121.59,109.98,101.56,94.61,70.77,51.79,41.71,34.49；MS(CI⁺)m/z 309.134(M^+.),310.142(MH⁺)；HRMS对C₁₉H₁₉NO₃(M^+.,CI⁺/CH₄)的计算值为309.1365，得到309.1342，对C₁₉H₂₀NO₃(MH⁺,CI⁺/CH₄)计算值为310.1443，得到310.1416。

3-(吲哚啉-1-基)丙酸甲酯,(3a).将通过过程B方法I由2a或者通过过程A由吲哚啉5a合成的化合物3a分离为黄色油状物，产率分别83％或76％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.10-6.99(m,2H),6.617(t,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝8.1Hz,1H),3.63(s,3H),3.36(t,J＝6.9Hz,2H),3.28(t,J＝8.1Hz,2H),2.89(t,J＝8.1Hz,2H),2.50(t,J＝6.9Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ172.38,151.63,129.70,127.15,124.25,117.66,106.86,52.85,51.44,44.87,32.05,28.38。

3-(5-甲氧基吲哚啉-1-基)丙酸甲酯,(3b).将通过过程B方法II由2b制得的化合物3b通过用乙酸乙酯(EtOAc)-己烷(1:10->1:7)经由短硅胶柱洗脱来纯化，并且分离为黄色油状物，产率57％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.79-6.72(m,2H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),3.55(t,J＝7.2Hz,2H),3.50(t,J＝6.9Hz,2H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.73(t,J＝6.9Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ171.76,156.74,140.49,133.76,113.17,113.06,111.66,55.97,53.88,52.09,48.73,31.07,28.70；MS(TOF MS ES⁺)m/z 236。

3-(6-甲基吲哚啉-1-基)丙酸甲酯,(3c).将通过过程B方法III由2c合成的化合物3c以近似定量的产率分离为黄色油状物。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),6.38(s,1H),3.64(s,3H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),3.22(t,J＝8.4Hz,2H),2.79(t,J＝8.1Hz,2H),2.55(t,J＝6.9Hz,2H),2.22(s,3H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ174.39,152.54,137.93,128.50,125.04,120.45,109.82,54.25,52.14,46.57,32.80,28.86,21.72。

3-(5-氯吲哚啉-1-基)丙酸甲酯,(3d).将通过过程B方法III由2d合成的化合物3d以近似定量的产率分离为红橙色油状物。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ6.96-6.93(m,2H),6.35(d,J＝9.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),3.31(t,J＝8.4Hz,2H),2.86(t,J＝8.4Hz,2H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ172.40,150.42,131.69,126.80,124.47,122.00,107.35,52.95,51.59,44.82,32.00,28.19；MS(ES⁺)m/z240(MH+)。

3-(6-(苄氧基)吲哚啉-1-基)丙酸甲酯,(3f).通过过程B方法I由2f合成的化合物3f，得到黄色油状物产物，产率为95％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.44-7.23(m,5H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.23(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),6.17(d,J＝2.1Hz,1H)4.98(s,2H),3.65(s,3H),3.39-3.30(m,4H),2.85(t,J＝8.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.0Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ172.80,159.32,153.05,137.40,128.46,127.75,127.62,124.43,122.56,102.65,95.56,70.12,53.54,51.74,44.74,32.10,27.77；MS(EI⁺)m/z 311.152(M^+.),312.155(MH⁺)；HRMS，对C₁₉H₂₁NO₃(M^+.,EI⁺)的计算值为311.1521，得到311.1524。

3-(吲哚啉-1-基)丙酸甲酯盐酸盐,(4a AN1283).通过将HCl(气体)/醚的溶液加入3a中来制备盐酸盐4a，并将其以近似定量的产率分离为橙色吸湿性固体。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ7.63-7.60(m,1H),7.54-7.47(m,3H),4.00(t,J＝7.5Hz,2H),3.86(t,J＝6.9Hz,2H),3.74(s,3H),3.37(t,J＝7.5Hz,2H),2.97(t,J＝6.9Hz,2H；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ172.10,141.41,136.65,131.77,129.94,127.68,119.88,55.54,53.33,52.84,30.25,28.92。

3-(5-甲氧基吲哚啉-1-基)丙酸甲酯盐酸盐,(4b AN1297).通过将HCl(g)加入在无水二乙醚(12mL)中的3b(0.11g/0.47mmol)来制备化合物4b。以近似定量的产率将沉淀物分离为深红色油状物。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ7.52(d,J＝8.7Hz,1H,7.06-6.98(m,2H),4.02(t,J＝7.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.81(t,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ172.01,163.20,138.55,133.45,121.00,115.89,112.13,56.48,56.05,53.64,52.87,30.20,29.11；MS(TOF MS ES⁺)m/z 236。

3-(6-甲基吲哚啉-1-基)丙酸甲酯盐酸盐,(4c AN1296).将通过HCl(气体)/醚的溶液加入3c中制备的4c的盐酸盐以近似定量的产率分离为黄色油状物。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ7.46(s,1H),7.38-7.30(m,2H),4.00(t,J＝7.5Hz,2H),3.84(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),3.30(t,J＝7.5Hz,2H),3.00(t,J＝6.9Hz,2H),2.40(s,3H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ171.75,140.93,140.55,133.50,132.68,127.12,120.34,55.53,53.19,52.79,30.16,28.52,21.34。

3-(5-氯吲哚啉-1-基)丙酸甲酯对甲苯磺酸酯,(4d AN1285).通过将p-TSA加入到3d在叔丁基甲基醚中的溶液中来制备化合物4d。蒸发醚溶液，得到4d棕色油状物，发现该盐含有～50％过量的p-TSA，通过NMR检测。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ7.62(d,J＝8.4Hz,4H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),3.98(t,J＝7.5Hz,2H),3.79(t,J＝7.2Hz,2H),3.65(s,3H),3.24(t,J＝7.5Hz,2H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(s,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ171.53,142.60,141.73,139.59,138.86,137.05,129.76,129.62,127.39,126.60,121.47,55.77,53.27,52.72,30.03,28.65,27.14,21.32；MS(ES⁺)m/z 240(MH+)。

3-(6-(苄氧基)吲哚啉-1-基)丙酸甲酯对甲苯磺酸酯,(4f AN1279).通过向在叔丁基甲基醚(10mL)中的3f(0.21g，0.7mmol)加入p-TSA(0.13g，0.7mmol)制备化合物4f，得到吸湿性白色固体产物，其具有2当量的p-TSA。应当指出，当4f在NMR管中溶解在CD₃OD中时发生H→D交换。在5分钟后已经通过NMR检测到交换，并且显示发生在5位处，得到4f-A，并且部分地发生在5位和7位处，得到4f-B。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)ppmδ7.66(d,J＝8.4Hz,4.5H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.33(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,4.5H),7.15(s,0.4H),5.10(s,2H),3.93(t,J＝8.2Hz,2H),3.77(t,J＝8.2Hz,2H),3.71(s,3H),3.20(t,J＝8.2Hz,2H),2.86(t,J＝8.2Hz,2H),2.35(s,7H)；¹³C-NMR(150MHz,CD₃OD)ppmδ172.30,160.69,143.50,143.01,141.75,138.00,129.84,129.62,129.15,128.76,127.88,127.82,126.97,105.67,71.70,56.26,52.91,52.82,30.40,28.28,21.33；MS(对于SZ-I-107)(EI⁺)m/z 311.152(M^+.),312.155(MH⁺)；HRMS，对C₁₉H₂₁NO₃(M^+.,EI⁺)计算值为311.1521，得到311.1524，并且对C₁₉H₂₁NO₃Na(MNa⁺,ESI⁺)计算值为334.1419，得到334.1422。

3-(吲哚啉-1-基)丙-1-醇,(AN1400游离碱).(Yushi等,2015)将通过过程F由3a制备的化合物6a游离碱分离为深色油状物，产率98％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.04-6.99(m,2H),6.63(t,J＝7.5Hz,1H),6.49(d,J＝7.5Hz,1H),4.04(bs,1H),3.66(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(t,J＝8.1Hz,2H),3.10(t,J＝6.3Hz,2H),2.88(t,J＝8.1Hz,2H),1.78(五重峰,J＝6.3Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ152.33,129.94,127.07,124.20,117.83,107.35,60.63,53.24,46.88,29.78,28.35；MS(ES⁺)m/z 178.2(MH+)。

3-(5-甲氧基吲哚啉-1-基)丙-1-醇,(6b游离碱).将通过过程F由3b制备的化合物6b游离碱分离为黄色油状物，产率85％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ6.72(s,1H),6.63-6.59(m,1H),6.48-6.45(m,1H),3.74(t,J＝6.0Hz,2H),3.70(s,3H),3.22(t,J＝8.1Hz,2H),3.06(t,J＝6.6Hz,2H),2.87(t,J＝7.8Hz,2H),1.79(五重峰,J＝6.6Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ153.14,146.69,131.78,111.70,111.70,108.34,61.49,55.79,54.23,48.97,29.82,28.76；MS(ES⁺)m/z 208(MH+)；HRMS，对C₁₂H₁₇NO₂(MH⁺,ESI⁺)计算值为208.1332，得到208.1333。

3-(吲哚啉-1-基)丙-1-醇盐酸盐,(6a AN1400).通过将HCl(气体)/醚的溶液加入6a游离碱中来制备化合物6a，并将其以近似定量的产率分离为浅灰色吸湿性固体。¹H-NMR(600MHz,CD₃OD)ppmδ7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.52(m,2H),7.51-7.48(m,1H),4.01(bt,2H),3.74(t,J＝6.0Hz,2H),3.67(bt,2H),3.37(t,J＝7.8Hz,2H),2.02(五重峰,J＝7.2Hz,2H)；¹³C-NMR(150MHz,CD₃OD)ppmδ141.66,136.68,131.79,129.96,127.71,119.97,60.00,56.17,55.50,29.00,28.48；MS(ES⁺)m/z 178.2(MH+)。

3-(5-甲氧基吲哚啉-1-基)丙-1-醇盐酸盐,(6b AN1299盐酸盐).通过将HCl(气体)/醚的溶液加入6b游离碱中来制备化合物6b，并将其以近似定量的产率分离为棕色吸湿性固体。¹H-NMR(700MHz,CD₃OD,at 275°K)ppmδ7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),4.16(br,1H),3.9-3.8(br,2H),3.82(s,3H),3.71(t,J＝6.3Hz,2H),3.45(br,1H),3.36(br,1H),3.27(br,1H),2.07(br,1H),1.98(br,1H)；¹³C-NMR(176MHz,CD₃OD,275°K)ppmδ162.66,138.35,133.53,120.92,115.542,111.80,59.58,56.37,55.73,55.45,29.03,28.33；MS(ES⁺)m/z 208(MH+)；HRMS，对C₁₂H₁₇NO₂(MH⁺,ESI⁺)计算值为208.1332，得到208.1333。

3-(1H-吲哚-1-基)丙腈,(7a).(Wittig等,1958),通过过程C由吲哚合成化合物7a，并将其以近似定量的产率分离为黄色油状物。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.59(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H)7.20-7.13(m,2H),7.13-7.07(m,1H),6.98(d,J＝3.0Hz,1H),6.47(d,J＝3.0Hz,1H),4.11(t,J＝6.6Hz,2H),2.49(t,J＝6.6Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ135.18,128.67,127.47,121.91,121.51,119.88,117.45,108.75,102.35,41.58,118.72；MS(EI⁺)m/z 170.085(M^+.),171.084(MH⁺)；HRMS，对C₁₁H₁₀N₂(M^+.,EI⁺)计算值为170.0844，得到170.0853。

3-(7-(苄氧基)-1H-吲哚-1-基)丙腈,(7g).将通过过程C由7-苄氧基吲哚制备的化合物7g通过从DCM-醚中结晶来纯化，并将其以近似定量的产率分离为亮橙色固体，熔点69-71℃。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)ppmδ7.47-7.35(m,5H),7.24(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝3.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.56(t,J＝6.8Hz,2H),2.70(t,J＝6.8Hz,2H)；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃)ppmδ146.34,136.60,131.69,129.14,128.97,128.55,129.34,125.00,120.68,117.59,114.49,103.82,102.66,70.69,45.28,20.98；MS(EI⁺)m/z 276.123(M^+.),277.133(MH⁺),185.059(M-Bn)；HRMS，对C₁₈H₁₆N₂O(M^+.,EI⁺)计算值为276.1263，得到276.1226。

3-(吲哚啉-1-基)丙腈,(8a).(Astil和Boekelheide 1958).将使用过程B方法I由7a合成的化合物8a以近似定量的产率分离为黄色油状物。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.12-7.07(m,2H),6.72(t,J＝7.5Hz,1H),6.48(d,J＝7.8Hz,1H),3.46-3.39(m,4H),3.00(t,J＝8.4Hz,2H),2.59(t,J＝6.9Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ150.76,129.74,128.54,124.64,118.64,118.34,106.67,52.90,45.17,28.43,11.01；MS(EI⁺)m/z 172.106(M^+.),173.109(MH⁺)；HRMS，对C₁₁H₁₂N₂(M^+.,EI⁺)计算值为172.1000，得到172.1061。

3-(7-(苄氧基)吲哚啉-1-基)丙腈,(8g).将通过过程B方法I由7g合成的化合物8g以近似定量的产率分离为黄色油状物。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.46-7.26(m,5H),6.77-6.63(m,3H),4.98(s,2H),3.63(t,J＝6.9Hz,2H),3.40(t,J＝8.7Hz,2H),2.94(t,J＝8.7Hz,2H),2.42(t,J＝6.9Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ144.98,138.69,136.69,132.04,128.58,128.03,127.53,119.83,118.99,118.01,112.11,70.63,54.08,47.23,29.06,16.67；MS(EI⁺)m/z 278.146(M^+.),279.156(MH⁺)；HRMS，以C₁₈H₁₈N₂O(M^+.,EI⁺)计算值为278.1419，得到278.1462。

3-(吲哚啉-1-基)丙-1-胺,(9a).(a)Petrovna等,2010；b)Shapiro等,1959).将通过过程E由8a合成的化合物9a分离为黄色油状物，产率68％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ6.90-6.86(m,2H),6.48(t,J＝7.2Hz,1H),6.29(t,J＝7.2Hz,1H),3.09(t,J＝8.1Hz,1H),2.87(t,J＝6.9Hz,1H),2.74(t,J＝8.1Hz,2H),2.50(t,J＝6.9Hz,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ152.02,129.84,126.75,124.02,116.99,106.43,52.63,48.44,39.43,30.42,28.03；MS(EI⁺)m/z 176.134(M^+.)；HRMS，对C₁₁H₁₆N₂(M^+.,EI⁺)的计算值为176.1313，得到176.1337。

3-(7-(苄氧基)吲哚啉-1-基)丙-1-胺,(9g).通过过程E由8g制备化合物9g，并将其以近似定量的产率分离为黄色油状物。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.50-7.17(m,5H),6.83-6.60(m,3H),4.99(s,2H),3.41(t,J＝6.9Hz,2H),3.33(t,J＝8.4Hz,2H),2.95(t,J＝8.4Hz,2H),2.61(t,J＝6.9Hz,2H),1.87(bs,2H),1.61(五重峰,J＝6.9Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ145.44,140.73,137.17,132.35,128.55,128.04,127.79,119.25,118.02,112.42,70.82,53.91,49.18,39.79,31.54,29.23；MS(ESI⁺)m/z 283(M^+.)；HRMS，对C₁₈H₂₂N₂ONa(M^+.,ESI⁺)计算值为305.1630，得到305.1626。

3-(吲哚啉-1-基)丙腈二对甲苯磺酸酯,(10a AN1264).通过在叔丁基甲基醚(60mL)中向9a(2g，11mmol)加入p-TSA(4.3g，22mmol)来制备化合物10a。将沉淀物从DCM-醚中结晶，并分离为吸湿性白色固体，其含有通过NMR检测到的约20％过量的p–TSA。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ7.66(d,J＝8.1Hz,4H),7.58(bd,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.37(m,3H),7.2(d,J＝8.1Hz,4H),3.97(t,J＝7.8Hz,2H),3.65("t",J＝8.1Hz,2H),3.29(m,2H),3.09(t,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,6H),3.09(五重峰,J＝8.1Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ143.14,141.98,140.91,136.63,131.97,129.96,127.68,126.90,120.17,55.40,54.60,37.80,28.97,24.01,21.34；MS(EI⁺)m/z 176.137(M^+.),177.142(MH⁺)；HRMS，对C₁₁H₁₆N₂(M^+.,EI⁺)计算值为176.1313，得到176.1370。

3-(7-(苄氧基)吲哚啉-1-基)丙-1-胺二对甲苯磺酸酯,(10g AN1276).通过将向9g在叔丁基甲基醚中的溶液中加入p-TSA来制备化合物10g。将乙醚溶液蒸发，并以近似定量的产率将10g从DCM-醚中结晶为吸湿性白色固体。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ7.69-7.65(m,4H),7.52-7.33(m,6H),7.20-7.14(m,5H),7.03(dd,J＝7.5,0.6Hz,1H),4.01(t,J＝7.5Hz,2H),3.60("t",J＝7.2Hz,2H),3.35-3.30(m,2H),2.96(t,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,6H),2.12-2.06(m,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ151.32,143.28,141.85,138.83,137.13,133.91,129.90,129.82,129.55,129.08,127.98,126.86,119.13,113.67,72.12,66.84,55.44,54.01,37.80,29.32,23.78,21.31,15.44。

3-(吲哚啉-1-基)-N-异丙基丙-1-胺,(11a).将通过过程B方法III由16a制备的化合物11a以近似定量的产率分离为棕色油状物。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.05-7.00(m,2H),6.64-6.59(m,1H),6.46-6.43(m,1H),3.29(t,J＝8.4Hz,2H),3.07(t,J＝7.2Hz,2H),2.91(t,J＝8.4Hz,2H),2.77(七重峰,J＝6.3Hz,1H),1.74(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.04(d,J＝6.3Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ152.56,129.88,127.17,124.28,117.40,106.87,53.11,48.70,47.59,45.38,28.46,28.10,22.79。

N-异丙基-3-(5-甲氧基吲哚啉-1-基)丙-1-胺,(11b).通过过程B方法I由16b合成的化合物11b分离为黄色油状物，产率75％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ6.72(s,1H),6.63-6.60(m,1H),6.43-6.40(m,1H),3.71(s,3H),3.25(t,J＝8.1,2H),3.02(t,J＝6.9,2H),2.89(t,J＝8.1,2H),2.82(七重峰,J＝6.3Hz,1H),2.72(t,J＝6.9,2H),2.512-2.493(m,2H),1.78(五重峰,J＝7.2Hz,2H),1.06(d,J＝6.3Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ152.76,146.87,131.51,111.79,111.64,107.57,55.81,53.89,48.95,48.77,45.41,28.75,27.91,22.56；MS(ES⁺)m/z 249.2(MH+)。

1-(3-(异丙基氨基)丙基)吲哚啉-7-醇,(11g).向9g(1当量)的甲醇溶液中，加入10％Pd/C。在Parr氢化器中在室温下在痕量丙酮存在下，将混合物在H₂下在4atm(Rubino等人，2011)压力下搅拌23小时。然后将混合物经由硅藻土过滤并浓缩，得到棕褐色油状化合物11g，产率约90％，并且不经进一步纯化对其进行使用。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ6.70-6.56(m,3H),3.36-3.30(m,4H),2.98(t,J＝8.4Hz,2H),2.85(t,J＝5.7Hz,2H),2.83(七重峰,J＝6.6Hz,1H),1.67(五重峰,J＝5.7Hz,2H),1.10(d.J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃)ppmδ144.11,141.06,131.46,120.01,117.38,115.74,54.53,49.04,48.80,42.86,29.61,27.59,21.77。

3-(吲哚啉-1-基)-N-异丙基丙-1-胺二对甲苯磺酸酯(12a AN1284).通过将p-TSA加入到11a在叔丁基甲基醚中的溶液中来制备化合物12a。蒸发乙醚溶液，得到18a，其为吸湿性棕色固体，产率为23％。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ7.78(d,J＝8.1Hz,5H),7.69-7.66(m,1H),7.59-7.51(m,3H),7.31(d,J＝7.8Hz,5H),4.06(t,J＝7.5Hz,2H),3.76(“t”,J＝8.1Hz,2H),3.47-3.36(m,3H),3.26(t,J＝7.8Hz,2H),2.45(s,8H),2.33(五重峰,J＝7.8Hz,2H)1.40(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ143.30,141.86,141.14,136.47,131.64,129.85,127.57,126.85,119.93,55.30,54.42,52.28,42.96,28.93,27.19,23.14,21.31,19.19。

N-异丙基-3-(5-甲氧基吲哚啉-1-基)丙-1-胺二盐酸盐,(12b AN1298).将通过向11b中加入HCl(气体)/醚的溶液获得的化合物12b以近似定量产率分离为吸湿性黄色固体。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.08-7.05(m,1H),6.91-6.90(m,1H),6.85-6.82(m,1H),3.77(s,3H),3.67(t,J＝7.8,2H),3.42-3.34(m,3H),3.19-3.11(m,4H),2.12(五重峰,J＝7.5Hz,2H),1.35(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ159.54,139.55,136.10,116.08,114.58,112.34,56.41,55.43,52.41,52.08,43.53,29.41,24.07,19.25；MS(ES⁺)m/z 249.2(MH+)。

1-(3-(异丙基氨基)丙基)吲哚啉-7-醇二对甲苯磺酸酯,(12g AN1280).通过将p-TSA(0.39g,2mmol)加入到在叔丁基甲基醚(10mL)中的11g(0.2g,1mmol)溶液中来制备化合物12g。从DCM-醚中使沉淀结晶为吸湿性粉红色固体，并以定量的产率分离。¹H-NMR(700MHz,CD₃OD+D₂O)ppmδ7.69(d,J＝8.4Hz,4H,H-20),7.32(t,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,4H),6.94(dd,J＝7.7,0.7Hz,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),3.95(t,J＝7.7Hz,2H),3.66("t",J＝7.7Hz,2H),3.37(七重峰,J＝6.3Hz,1H),3.34(t,J＝7.7Hz,2H),3.13(t,J＝7.7Hz,2H),2.37(s,6H),2.16(五重峰,J＝7.7Hz,2H),1.33(d,J＝6.3Hz,6H)；¹³C-NMR(176MHz,CD₃OD+D₂O)ppmδ149.98,142.95,141.99,138.18,132.90,129.92,127.00,126.82,117.74,116.41,55.22,53.35,52.19,43.02,29.31,23.06,21.34,19.20。

3-(1H-吲哚-1-基)-N-异丙基丙酰胺,(13a).将通过过程D由吲哚合成的化合物13a分离为橙色油状物，产率59％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.20(td,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.46(d,J＝2.7Hz,1H),5.06(bs,1H),4.46(t,J＝6.6Hz,2H),3.95(七重峰,J＝6.6Hz,1H),2.54(t,J＝6.6Hz,2H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ169.44,135.66,128.83,128.28,121.66,121.15,119.55,109.30,101.56,42.71,41.59,37.72,22.53；MS(ES⁺)m/z 253(MNa)⁺。

N-异丙基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙酰胺,(13b).将通过过程D由5-甲氧基吲哚啉合成的化合物13b分离为橙色固体，产率85％，熔点68-71℃。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),6.82(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.35(d,J＝3Hz,1H),5.73-5.70(m,1H),4.33(t,J＝6.3Hz,2H),3.89(七重峰,J＝6.6Hz,1H),3.62(s,3H),2.49(t,J＝6.3Hz,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ170.10,153.95,130.88,129.01,128.55,111.79,109.92,102.69,101.04,55.75,42.68,41.60,37.43,22.16；MS(ES⁺)m/z 261(MH+),283(MNa)⁺,299(MK)⁺。

3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基丙酰胺,(13d).将通过过程D由5-氯吲哚合成的化合物13d以近似定量的产率分离为亮橙色固体，熔点122-125℃。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.51(s,1H),7.22-7.18(m,1H),7.10-7.05(m,2H),6.35-6.34(m,1H),4.33(t,J＝6.6Hz,2H),3.90(七重峰,J＝6.6Hz,1H),2.46(t,J＝6.6Hz,2H),0.94(d.J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ169.00,133.91,129.49,129.36,124.88,121.53,120.08,110.20,100.89,42.53,41.09,37.06,22.19；MS(ES⁺)m/z 265(MH+),287(MNa)⁺。

3-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基丙酰胺,(13e).将通过过程D由6-氟吲哚合成的化合物13e以近似定量的产率分离为白色固体，熔点86-87℃。¹H-NMR(600MHz,CDCl₃)ppmδ7.50(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),7.08(d,J＝3.0Hz,1H),7.03(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),6.86(td,J＝9.6,2.4Hz,1H),6.43(d,J＝3.0Hz,1H),5.20-5.09(m,1H),4.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.97(七重峰,J＝6.6Hz,1H),3.69(s,3H),2.55(t,J＝6.6Hz,2H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(150MHz,CDCl₃)ppmδ169.20,160.54+158.96,135.65+135.57,128.64+128.61,125.10,121.75+121.69,108.28+108.11,101.66,95.78+95.61,42.75,41.60,37.31,22.42。

3-(吲哚啉-1-基)-N-异丙基丙酰胺,(14a).将通过过程B方法III由13a合成的化合物14a分离为黄色油状物，产率79％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)ppmδ7.06-7.00(m,2H),6.71-6.65(m,2H)6.50(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(七重峰,J＝6.6Hz,1H),3.33-3.20(m,4H),2.90(t,J＝8.0Hz,2H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,6H)；¹³C-NMR(100MHz,CDCl₃)ppmδ171.32,151.47,130.11,127.21,124.47,118.48,107.47,53.09,46.15,41.22,34.01,28.38,22.19；MS(ES⁺)m/z 233(MH+),255(MNa)⁺。

3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基丙酰胺,(14d).将通过过程B方法III由13d合成的化合物14d分离为橙色油状物，产率93％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ6.97-6.93(m,2H),6.50-6.47(m,1H),6.36(d,J＝8.1Hz,1H),4.00(七重峰,J＝6.6Hz,1H),3.32(t,J＝7.5Hz,4H),2.88(t,J＝8.1Hz,2H),2.40(t,J＝6.9Hz,2H),1.10(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ170.76,150.48,131.82,126.80,124.53,122.21,107.54,53.14,45.69,41.22,34.08,28.22,22.39；MS(ES⁺)m/z 267(MH+),289(MNa)⁺。

3-(6-氟吲哚啉-1-基)-N-异丙基丙酰胺,(14e).将通过过程B方法III由13e合成的化合物14e在升华后分离为白色固体，产率5％，熔点69-70℃。¹H-NMR(300MHz,丙酮-d)ppmδ6.93-6.90(m,1H),6.25-6.18(m,2H),3.96(七重峰,J＝6.6Hz,1H),3.43(t,J＝8.4Hz,2H),3.38(t,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝8.4Hz,2H),2.38(t,J＝6.9Hz,2H),1.08(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,丙酮-d6)ppmδ170.56,165.98,162.83,154.93+154.91,126.13,125.33+125.19,103.09+102.79,95.34+94.97,54.07,41.62+41.51,34.49+34.45,28.29,22.79；MS(ES⁺)m/z 251(MH+),273(MNa)⁺。

3-(吲哚啉-1-基)-N-异丙基丙酰胺盐酸盐,(15a AN1292).通过将3N HCl加入到乙酸乙酯中的14a中并且蒸发而制备化合物15a。将沉淀结晶并以近似定量的产率分离为白褐色固体，熔点92-93℃。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.89(七重峰,J＝6.6Hz,1H),3.87(t,J＝6.9Hz,2H),3.39(t,J＝6.9Hz,2H),2.87(t,J＝6.6Hz,2H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ169.96,140.59,136.64,131.70,129.66,127.47,120.18,54.96,53.65,42.72,31.22,28.91,22.44；MS(ES⁺)m/z 233(MH+),255(MNa)⁺。

3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N-异丙基丙酰胺盐酸盐,(15d AN1287).通过将3N HCl加入EtOAc中的14d并蒸发来制备化合物15d。将沉淀以近似定量的产率分离为深黄色油状物。¹H-NMR(300MHz,CD₃OD)ppmδ7.66-7.63(m,1H),7.56-7.50(m,2H),4.08(t,J＝7.5Hz,2H),3.90(七重峰,J＝6.6Hz,1H),3.86(t,J＝6.9Hz,2H),3.41(t,J＝7.5Hz,2H),2.83(t,J＝6.9Hz,2H),1.14(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CD₃OD)ppmδ170.14,139.73,139.25,137.35,129.91,127.685,121.73,55.57,53.94,42.82,31.22,29.03,22.50；MS(ES⁺)m/z267(MH+),289(MNa)⁺。

3-(6-氟吲哚啉-1-基)-N-异丙基丙酰胺盐酸盐,(15e AN1294).将通过向14e中加入HCl(气体)/醚的溶液获得的化合物15e以近似定量的产率分离为吸湿性粉白色固体。¹H-NMR(400MHz,CD₃OD)ppmδ7.52(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.26(td,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.06(t,J＝7.6Hz,2H),3.98(七重峰,J＝6.4Hz,1H),3.84(t,J＝6.8Hz,2H),3.33(t,J＝7.6Hz,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)；¹³C-NMR(100MHz,CD₃OD)ppmδ170.48,165.03+162.58,142.71,132.56,128.89+128.80,118.66+118.44,108.09+107.81,56.24,53.90,42.85,31.17,28.49,22.54；MS(ES⁺)m/z 251(MH+),273(MNa)⁺。

3-(1H-吲哚-1-基)-N-异丙基丙-1-胺,(16a).将通过过程F由13a制备的化合物16a分离为棕色油状物，产率50％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.61-7.59(m,1H),7.33-7.31(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.46(d,J＝3.3Hz,1H),4.13(t,J＝6.9Hz,2H),2.68(七重峰,J＝6.3Hz,1H),2.52(t,J＝6.9Hz,2H),1.93(五重峰,J＝6.9Hz,2H),0.99(d,J＝6.3Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ135.86,128.50,127.76,121.29,120.83,119.16,109.32,100.97,48.77,44.35,44.11,41.05,30.61,22.65。MS(ES⁺)m/z217.2(MH+),253(MNa)⁺。

N-异丙基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)丙-1-胺,(16b).将通过过程F由13b合成的化合物16b分离为黄色油状物，产率50％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.17(d,J＝9Hz,1H),7.00(d,J＝15.3Hz,1H),6.82(dd,J＝9,2.1Hz,1H),6.34(d,2.4Hz,1H),4.04(t,J＝6.9Hz,2H),3.75(s,3H),2.62(七重峰,J＝6.2Hz,1H),1.83(五重峰,J＝6.7Hz,2H),0.96(d,J＝6.6Hz,6H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ155.50,130.91,128.49,127.90,111.23,109.72,101.98,100.08,55.14,48.27,44.01,43.79,30.55,22.56；MS(ES⁺)m/z 247.1(MH+)。

3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺,(17).在室温下，向3-吲哚丙酸(IPA)(1g，4.93mmol)的THF(15mL)溶液中加入羰基二咪唑(1.1g，5.9mmol)。搅拌45分钟后，加入30％NH₄OH(15mL)的溶液。将得到的反应混合物搅拌16小时，然后蒸发。将剩余物溶于DCM中并用水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并蒸发。分离化合物19为白色固体，熔点125-127℃，产率70％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ9.99(bs,1H),7.59-7.56(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.13-6.68(m,3H),6.79(bs,1H),6.17(bs,1H),3.04(t,J＝7.5Hz,2H),2.87(bs,1H),2.56(t,J＝7.5Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ175.00,137.74,128.43,122.81,122.01,119.29,115.61,112.00,37.06,21.88。

3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-胺,(18).通过过程F由17合成化合物18，以近似定量的产率得到黄色油状物18。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ9.35(bs,1H),7.52-7.50(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.12-7.01(m,2H),6.74(s,1H),2.77(bs,2H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.69(五重峰,J＝7.2Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ136.27,127.11,121.43,121.16,118.40,118.38,114.86,111.08,61.45,41.40,33.36,29.61,22.14,13.86。

3-(吲哚啉-3-基)丙-1-胺,(19).通过过程B方法II从18合成化合物19，并通过用EtOAc-己烷(1:4)经由短硅胶柱洗脱来纯化，并分离为黄色油状物，产率6％。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.05-7.03(m,2H),6.70(t,J＝7.5Hz,1H),6.60(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),2.77(bs,2H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.69(五重峰,J＝7.2Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ136.27,127.11,121.43,121.16,118.40,118.38,114.86,111.08,61.45,41.40,33.36,29.61,22.14,13.86。

3-(吲哚啉-3-基)丙-1-胺二对甲苯磺酸酯,(20AN1282).通过将向19在叔丁基甲基醚中的溶液中加入p-TSA来制备化合物20。将乙醚溶液蒸发，以近似定量的产率得到红棕色油状物20。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)ppmδ7.05-7.03(m,2H),6.70(t,J＝7.5Hz,1H),6.60(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),2.77(bs,2H),2.64(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.69(五重峰,J＝7.2Hz,2H)；¹³C-NMR(75MHz,CDCl₃)ppmδ136.27,127.11,121.43,121.16,118.40,118.38,114.86,111.08,61.45,41.40,33.36,29.61,22.14,13.86。

测量巨噬细胞培养物中抗氧化应激的保护活性

测试了本发明化合物在小鼠巨噬细胞(RAW 264.7)细胞系中对抗由氧化应激诱导的细胞死亡的保护的潜力。将细胞在37℃下采用在95％的空气和5％的二氧化碳下在Dulbecco's Modified Eagle's Medium(DMEM)(4500mg/LD-葡萄糖，与10％胎牛血清(FCS)、10000U/mL青霉素、100mg/mL链霉素和25μg/mL两性霉素B)中培养。将细胞以1×10⁴个细胞/孔的密度接种于96孔板中，并用范围为10^-14-10^-9M的多个浓度的本发明的不同化合物孵育2小时，随后加入H₂O₂(150μM)。24小时后通过MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5,二苯基四唑鎓溴化物)试验测量细胞活力。MTT测量活细胞中线粒体脱氢酶的活性，并基于线粒体脱氢酶(琥珀酸脱氢酶)将黄色MTT还原为深蓝色甲晶体。将MTT溶液以0.5mg/ml的终浓度添加到每个孔中。2小时后，抽吸含有MTT的培养基。用3％SDS裂解细胞，并使甲晶体溶于异丙醇/HCl中。借助板读取器在570nm的波长下测定光密度。细胞活力与对照细胞中相比被H₂O₂降低25-35％。

测量RAW巨噬细胞264.7细胞中的半胱天冬酶3活性

氧化应激可引起细胞凋亡，这是一种由称为半胱天冬酶(半胱氨酰天冬氨酸酯特异性蛋白酶)的蛋白水解酶级联介导的细胞自杀形式。半胱天冬酶3是许多效应物半胱天冬酶中的一个。其活性通过发光测定法(Caspase-Glo 3/7Assay Promega Ltd)进行测量。如上所述使用10^-12和10^-9M的浓度的多种化合物预处理巨噬细胞4小时，随后加入H₂O₂(100μM)。90分钟后抽吸培养基，向每个孔中加入100μL DMEM，并将板保持在培养箱中过夜。将Caspase-GloR试剂(100μL)加入到每个孔中，使用板摇床以300-500rpm将内容物温和混合30秒。将板在室温下放置30分钟，然后在板读取光度计(Cytation 3)中测量每个样品的发光。

测量小鼠巨噬细胞系培养物中的抗炎活性

在RAW 264.7巨噬细胞中测量抗炎活性。将细胞以5×10⁴/孔的密度接种在48孔培养板中并使其在如上所述的DMEM中生长过夜。加入化合物以得到每孔各自盐的最终浓度范围为1×10^-12-1×10^-6M。将细胞在37℃下温育2小时，然后用来自大肠杆菌(Sigma-Aldrich)的脂多糖(LPS，2.5μg/mL)刺激。8小时后收集上清液用于检测TNF-α，并且24小时后收集上清液用于检测一氧化氮(NO)。NO的产生使用Griess试剂(在5％磷酸中的2％磺胺和0.2％萘二胺二盐酸盐)通过比色法来检测，其测量由NO产生的稳定代谢产物亚硝酸盐的浓度。根据制造商的说明，使用ELISA试剂盒(Biolegend，San Diego，CA，USA)通过夹心ELISA方法检测TNF-α蛋白。

测量人单核细胞和巨噬细胞中的抗炎活性

在实验当天在抗凝血管中从健康人受试者收集血液(20ml)，并用PBS 1:1稀释)。将Ficol(12mL)加入管的底部，在1400g下缓慢离心30分钟并分离外周血单个核细胞(PBMC)，加入15ml MACS缓冲液分离单核细胞。在4℃下在1400g下离心10分钟后，除去上清液，用MACS-单核细胞分离试剂盒(目录号：130-091-153)分离单核细胞，并在4-8℃下孵育10分钟。将单核细胞(500000/孔)接种在12多孔板中并在RPMI+L-谷氨酰胺+FBS(10％)以及PenStrep和h-MCSF(20ng/mL)中培养7天，以将其转化为巨噬细胞。在LPS(100μg/mL，SigmaLtd.，从大肠杆菌055:B5中提取的苯酚)前2小时加入化合物(AN1284、AN1297、AN1298，1×10^-10或1×10^-9M)mL)，并在37℃、5％CO₂下培养，根据制造商的说明使用用于人类细胞因子的ELISA试剂盒(Biolegend，San Diego，CA，USA)通过夹心ELISA法检测TNF-α、IL-1β和IL-6蛋白。

评价小鼠中的抗炎活性

给雄性Balb/c OlaHsd小鼠(7-8周龄)皮下(sc)注射盐水，或AN1279、AN1283、AN1284、AN1287和AN1298，注射剂量含有大约等量的碱基(base)。15分钟后通过腹腔注射给予LPS(10mg/kg)。4小时后处死小鼠，之前显示这是脾和脑中细胞因子升高的最佳时间。将脾、脑和肝脏迅速取出并在液氮中冷冻，并保存于-80℃直至使用。取一块皮质进行细胞因子基因分析。将血液收集到肝素化的管中并通过离心分离血浆。为了测量细胞因子蛋白，将组织称量并在含有0.8％NaCl、0.144％NaHPO₄、0.024％KH₂PO₄和蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)的PBS中稀释，在Ultra-匀浆器中以24000rpm的速度匀浆，并在4℃下以14000g离心15分钟。通过Elisa试剂盒(Biolegend)检测细胞因子，并通过二辛可宁酸蛋白测定试剂盒(Thermo Scientific，IL，USA)测定蛋白浓度。

为了评价细胞因子mRNA，用Tri (Sigma)从组织中提取RNA，并通过高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems)将其逆转录为cDNA。对于qRT-PCR，使用TaqMan Fast Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems)和TaqMan GeneExpression Assays试剂(Applied Biosystems)。次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)用作管家基因，并且所有结果都针对其归一化。

吲哚啉衍生物对结节性硬化症的药效学评价-

RERT/TSC1^f/f小鼠产生类似于人类结节性硬化症(TSC)的肾脏病理。携带TSC1floxed等位基因的小鼠购自Jackson实验室，并交叉纯合至由西班牙国家癌症研究中心Mariano Barbacid博士提供的RERT品系。RERT品系含有到RNA聚合酶II的大亚基中的IRES-Cre-ERT2敲入，从而允许通过给药他莫昔芬诱导所有细胞类型的缺失。将小鼠保持在最初由Jackson提供的混合背景下并饲养超过20代以形成具有未确定的遗传背景的RERT/TSC1^f ^/f小鼠的同基因集落，其显示疾病的加速发展。用他莫昔芬皮下注射小鼠以诱导TSC1缺失，并评价其对体重和与炎症相关的免疫学参数的作用。在他莫昔芬攻击后5周，在一组5只雌性小鼠中皮下注射AN1284(1μmole/kg的2HCl盐)，每天两次。未经处理的一组5只他莫昔芬攻击的小鼠作为对照。每周对小鼠称重一次，并观察嗜睡和眼睛闭合的发展。

吲哚啉衍生物对糖尿病肾病的药效学评价

肾近端小管对与糖尿病(主要是高血糖症)相关的多种代谢和血液动力学因素具有独特的易感性。进入肾近端肾小管细胞的葡萄糖不依赖于胰岛素，使得这些细胞对在糖尿病患者中慢性高血糖症的有害作用特别敏感。为了诱发糖尿病肾病，给20只雄性8周龄C57Bl/6小鼠5次连续腹膜内注射链脲菌素(STZ)(每天50mg/kg)。对10只小鼠的对照组给予0.1mol/L柠檬酸盐缓冲液(pH 4.5)。最后一次注射STZ十天后，对一半小鼠每天两次皮下注射AN1284 2HCl(2umoles/kg)或载剂(盐水)15周。

吲哚啉衍生物对急性胰腺炎的药效学评价

急性胰腺炎最常用的动物模型是蛙皮素诱导的小鼠模型(Su等，2006)。蛙皮素是一种胆囊收缩素类似物，其以超大剂量生产胰腺腺泡细胞的过度刺激。产生的急性坏死性胰腺炎在组织病理学上类似于急性人胰腺炎(Van Acker等，2007)。

将体重为24gm的10只Balb/C雄性小鼠的组腹膜内注射悬浮在盐水中的蛙皮素(50μg/kg)，每小时一次，持续4小时。第一次蛙皮素注射后30分钟，皮下注射AN 1297(1或2mg/kg)或resolvin D(1mg/kg)或盐水。第一次注射蛙皮素后4小时，通过放血杀死小鼠。通过直接心内穿刺获得血液样本或淀粉酶的测量。将胰腺立即除去，在液氮中快速冷冻，并保存于-80℃，直至根据制造商的说明使用ELISA试剂盒(Biolegend，San Diego，CA，USA)通过夹心ELISA方法测定TNF-α蛋白。使用比色测定试剂盒(abl02523，Abcam)测定血清淀粉酶活性。血清淀粉酶活性的值以每升的单位(U/l)表示。

结果

测试化合物AN1283、AN1284、AN1287、AN1292、AN1294、AN1295、AN1296、AN1297、AN1298、AN1299和AN1400作为HCl或2HCl(AN1298)盐，并且总盐中碱基的比例为0.78-0.88。化合物AN1285、AN1279和AN1293是甲苯磺酸盐，其中总盐中碱基的比例为0.57-0.63。化合物AN1264、AN1276、AN1282是二甲苯磺酸盐，其中总盐中碱基的比例为0.22-0.37。

本发明化合物对细胞培养物中的氧化应激的保护活性

下列化合物在1×10^-13-1×10^-9M的浓度范围内获得了显著的保护作用(相对于无H₂O₂的对照水平活力增加)：AN1264、AN1282、AN1284、AN1285、AN1287、AN1292、AN1297和AN1299。AN1283、AN1276和AN1279以1×10^-13-1×10^-11M的浓度引起这种水平的保护，并且化合物AN647、AN1287和AN1400以1×10^-11-1×10^-9M的浓度引起这种水平的保护。

化合物对在RAW巨噬细胞中由H₂O₂诱导的半胱天冬酶3升高的降低

在10^-13和10^-9M浓度下测试的所有化合物都显著降低了在用H₂O₂氧化应激的巨噬细胞中的半胱天冬酶3活性(图1)。与其他化合物相比，AN1264和AN1279(1x10^-3M)引起的半胱天冬酶3活性降低较少，与其在MTT试验中较小的保护程度一致。

化合物对在LPS刺激的巨噬细胞中NO和细胞因子TNF-α和IL-6的降低

使用类固醇布地奈德作为这些实验的阳性对照。表1中示出了使来自LPS刺激的巨噬细胞中的NO释放降低至少25％的浓度范围(浓度为1nM时范围高达50％)。在1×10^-12或1×10^-11M的最低浓度下引起显著减少的化合物是AN1283、AN1284和AN1298。这些化合物都在1位具有它们的侧链。

表1.化合物对来自LPS-活化的RAW细胞中的NO释放的降低

数据表示显著降低来自经LPS活化的RAW巨噬细胞的NO释放的布地奈德和吲哚啉衍生物的浓度范围。

表2.化合物对来自LPS活化的RAW细胞的TNF-α释放的降低

浓度范围	化合物(侧链的位置)
		1x 10<sup>-11</sup>M–1x 10<sup>-6</sup>M	AN1283(1)AN1284(1)AN1298(1)
1x 10<sup>-10</sup>M–1x 10<sup>-6</sup>M	布地奈德,AN647(3)AN1264(1)
		1x 10<sup>-10</sup>M–1x 10<sup>-8</sup>M	AN1296(1)
1x 10<sup>-10</sup>M–1x 10<sup>-7</sup>M	AN1294(1)AN1297(1)AN1299(1)AN1400(1)
		1x 10<sup>-9</sup>M–1x 10<sup>-6</sup>M	AN1276(1)AN1282(1)
1x 10<sup>-9</sup>M–1x 10<sup>-7</sup>M	AN1285(1)
		1x 10<sup>-8</sup>M–1x 10<sup>-6</sup>M	AN1280(1)AN1287(1)

数据表示显著降低来自LPS活化的RAW巨噬细胞的TNF-α释放的布地奈德和吲哚啉衍生物的浓度范围。

它们也是最有效的TNF-α释放的抑制剂(表2)。当丙酸酯或丙胺侧链位于3位(分别为AN647和AN1282)时，对NO和TNF-α释放抑制了25％的最低浓度为1×10^-10M。用N-异丙基丙胺(AN 1284)取代丙胺使得显著抑制NO释放和TNF-α释放的浓度减少了10倍。虽然在AN1284的5位引入OCH₃(AN1298)不影响化合物的活性，但需要100倍高的具有5-Cl取代基的胺的浓度(AN1285)来引起相同的效果。

化合物在人单核细胞中的抗炎活性

表1中显示了AN1284、AN1297和AN1298对来自LPS活化的人单核细胞的TNF-α释放和IL-6释放的影响。在不同受试者中添加LPS后6小时、12小时和24小时测量TNF-α，只在添加24小时后测量IL-6。所有三种化合物均导致类似的浓度依赖的统计学显著的TNF-α降低，其在加入LPS后24小时最大。如表3所示，它们也引起IL-6的类似降低。

表3.三种吲哚啉衍生物对在在人巨噬细胞中TNF-α和IL-6(通过LPS使它们升高后)的降低。

除了#标记外的所有降低都是显著的，p<0.05。

在用LPS注射的小鼠的组织中促炎细胞因子蛋白的降低

LPS注射后4小时，在脑和肝脏中持续增加至可测量量的唯一一种细胞因子蛋白是IL-6。图2显示2-3个剂量(表示为μmol/kg的碱基)的AN1298、AN1283、AN1284、AN1297对脑和肝脏中的IL-6的降低。LPS后血浆和脾脏中IL-6和TNF-α均增加。这些细胞因子在血浆中升高的最佳时间为1.5-2小时。图3和4分别显示了不同剂量的四种AN化合物对这些细胞因子的降低。

在用LPS注射的小鼠的脑中促炎细胞因子mRNA的降低

四种化合物还降低了通过注射LPS而增加的脑中的促炎基因、TNF-α、IL-1β和IL-12b的表达(图5)。这表明化合物能够到达CNS。

在TSCl缺失的小鼠中免疫参数和发病率的降低

在他莫昔芬攻击后8-10周内观察到小鼠健康恶化的迹象。这表现在体重减轻、嗜睡行为和眼部分泌物的出现和癫痫发作，这是与人类疾病相关的病理。从他莫昔芬注射时起十周，将小鼠处死并分析大体病理学和炎症标志物。肾脏随着大囊肿的发展而扩大(图6A)。使用增殖细胞标志物Ki67进行染色显示TSC1KO小鼠中的大量增殖，表明发展出良性肿瘤或对于TSC典型的高度增殖(错构瘤)(图6B)。

AN 1284处理开始五周后，未处理组体重大大减轻并且昏昏欲睡，使得不得不停药。显著地，AN1284处理的小鼠均没有发生严重嗜睡，并且其体重减少要小得多(图7)。流式细胞术分析显示AN1284处理的小鼠骨髓和脾脏中的MDSCs显著降低，并且骨髓和脾脏中的T细胞显著降低(图8)。与未处理组相比，AN-1284处理的小鼠的脾脏和肝脏中TNF-α和IL-6测量的细胞因子水平也显示显著降低(图9)。

AN1284处理的小鼠的肾脏显示肾囊肿明显减少并且保留了囊肿中的排列柱状上皮细胞，而这些在仅使用他莫昔芬处理的小鼠中缺失。药物处理后，Ki67阳性细胞增殖细胞的数量也减少50-60％。数据表明，即使在晚期启动(图10)，使用AN 1284的处理也会有效减少在RERT/TSC1^f/f模型中与TSC1缺失相关的肾脏异常。

对无肾病小鼠的1型糖尿病小鼠的肾脏损害的降低

与对照组相比，糖尿病小鼠在研究期间没有获得可观的体重(图11A)。体重减轻是由于总脂肪量下降(图11B)，而瘦体重没有变化(图11C)。有趣的是，AN1284诱导进一步减少总脂肪量。AN1284不影响高血糖症的程度(图11D)。AN1284显著降低了肾/体重比，而在糖尿病载剂(Veh)处理组中肾/体重比增加。此外，使用AN1284进行慢性处理能够有效地使尿白蛋白与肌酐比(图12A)和血尿素氮水平(图12B)、肾小球横截面积(图13)正常化。与非糖尿病对照小鼠相比，在糖尿病载剂处理的动物中注意到增加的肾小球空间面积和系膜扩张，这些作为被AN1284完全正常化的效果(图14A-图14B)。AN1284还显著降低了糖尿病小鼠的全肾匀浆中肾损伤标志物、脂质运载蛋白2的升高的mRNA表达水平(图15A)以及胶原-1(图15B)、胶原-3(图15C)、TIMP1(图15D)和IP-10(图15E)的升高的mRNA表达水平。这些数据表明AN1284以与糖尿病本身独立无关的方式对DN产生强效功效。

在小鼠中由蛙皮素诱导的急性胰腺炎的降低

在注射蛙皮素后，血清淀粉酶增加7倍。这些以剂量依赖性的方式被AN1297(1mg/kg)和2mg/kg)显著降低(图16A)。AN1297还剂量依赖性地降低胰腺中的TNF-α蛋白(图16B)。

Claims

1.一种通式(I)的化合物，包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被选自-OH、-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)OH和–C(＝O)NR₃R₄的至少一个基团取代；

2.一种通式(I')的化合物，包括其任意立体异构体和盐：

其中

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R₁选自C₁-C₁₀烷氧基、芳氧基、苄氧基、羟基和卤素。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R₁是–O(C₁-C₅烷基)。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R₁是卤素。

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R₁是苄氧基。

7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R₁是羟基。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁在4位取代。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁在5位取代。

10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁在6位取代。

11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁在7位取代。

12.根据权利要求1和3-11中任一项所述的化合物，其中R₂是被选自-OH、-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)OH和–C(＝O)NR₃R₄的至少一个基团取代的直链或支链C₂-C₈烷基。

13.根据权利要求1和3-11中任一项所述的化合物，其中R₂是被至少一个–OH取代的直链或支链C₂-C₈烷基。

14.根据权利要求1和3-11中任一项所述的化合物，其中R₂是被至少一个-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)取代的直链或支链C₂-C₈烷基。

15.根据权利要求2所述的化合物，其中R₂是被至少一个–NH₂取代的直链或支链C₃-C₈烷基。

16.根据权利要求2所述的化合物，其中R₂是被至少一个–NHR₅取代的直链或支链C₃-C₈烷基。

17.根据权利要求2所述的化合物，其中R₂是被至少一个–NR₆R₇取代的直链或支链C₃-C₈烷基。

18.根据权利要求1和3-14中任一项所述的化合物，其中R₂是被至少一个–C(＝O)NR₃R₄取代的直链或支链C₂-C₈烷基，其中R₃和R₄各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其为其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其用作药物。

21.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其用于减少选自氧化应激、NO释放和促炎细胞因子释放中的至少一种病况。

22.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其用于抑制氧化应激和炎症中的至少一种。

23.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，用于对神经退行性疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展。

24.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，用于对炎性疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展。

25.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其用于治疗、预防或减缓选自阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、缺血性中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化症、轻度认知障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎、类风湿性关节炎、糖尿病、心力衰竭、慢性肝病、慢性肺病、脑膜炎、感染性脑疾病、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、结节性硬化症、牛皮癣及其任意组合中的至少一者的疾病、病症、病况或症状的进展。

26.一种组合物，包括至少一种根据权利要求1-15中任一项所述的化合物。

27.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物用于制备药物的用途。

28.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物用于制备用于治疗与抑制氧化应激和炎症中的至少一者有关的疾病、病症、病况或症状的药物的用途。

29.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物用于制备用于减少选自氧化应激、NO释放和促炎细胞因子释放中的至少一种病况的药物的用途。

30.根据权利要求28或29的用途，其中所述疾病、病症、病况或症状选自阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、缺血性中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化症、轻度认知障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎、类风湿性关节炎、糖尿病、心力衰竭、慢性肝病、慢性肺病、脑膜炎、感染性脑疾病、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、结节性硬化症、牛皮癣及其任意组合中的至少一种。

31.通式(I”)的化合物用于制备用于减少选自氧化应激、NO释放和促炎细胞因子释放中的至少一种病况的药物的用途，所述通式(I”)的化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₁选自H、OH、C₁-C₁₀烷氧基、芳氧基、苄氧基、羟基、卤素、直链或支链C₁-C₅烷基、直链或支链C₂-C₆烯基；直链或支链C₂-C₆炔基；

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被选自-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)OH、–C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的至少一个基团取代；

32.通式(I”)的化合物用于制备用于抑制氧化应激和炎症中的至少一者的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地独自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基。

33.通式(I”)的化合物用于制备用于对神经退行性疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

34.通式(I”)的化合物用于制备用于对炎性疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被选自-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、–C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的至少一个基团取代；

35.根据权利要求32-34中任一项所述的用途，其中所述疾病、病症、病况或症状选自阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、缺血性中风、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化症、轻度认知障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胰腺炎、类风湿性关节炎、糖尿病、心力衰竭、慢性肝病、慢性肺病、脑膜炎、感染性脑疾病、复杂性区域疼痛综合征(CRPS)、结节性硬化症、牛皮癣及其任意组合中的至少一种。

36.根据权利要求1或2所述的化合物，选自如下：

37.选自如下的化合物用于制备用于对疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途：

38.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其用于免疫调节与免疫应答有关的病况、疾病或病症。

39.一种包含通式(II)的化合物的药物组合物，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被选自-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的至少一个基团取代；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基和芳基；其中R₅不同于H；并且R₃和R₄中的至少一个或者R₆和R₇中的至少一个不同于H。

40.根据权利要求39所述的药物组合物，R₂是被选自-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的至少一个基团取代的直链或支链C₂-C₈烷基；R₃、R₄、R₅、R₆和R₇各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基，其中R₅不同于H并且R₃和R₄中的至少一个或者R₆和R₇中的至少一个不同于H。

41.根据权利要求39所述的药物组合物，其中R₂是被至少一个–NHR₅或–NR₆R₇取代的直链或支链C₂-C₈烷基；其中R₅、R₆和R₇各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基，并且其中R₅不同于H并且R₃和R₄中的至少一个不同于H。

42.根据权利要求39所述的药物组合物，其中R₂是被至少一个–C(＝O)NR₃R₄取代的直链或支链C₂-C₈烷基；其中R₃和R₄各自独立地选自H、直链或支链C₁-C₁₀烷基并且其中R₃和R₄中的至少一个不同于H。

43.根据权利要求39所述的药物组合物，选自：

44.通式(II’)的化合物用于制备用于对疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₂-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被选自–OH、-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的至少一个基团取代；

45.根据权利要求44所述的用途，其中R₂是被-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇取代的直链或支链C₂-C₈烷基。

46.根据权利要求44所述的用途，其中R₂被-NHR₅和–NR₆R₇取代。

47.根据权利要求44所述的用途，其中R₂被-C(＝O)NR₃R₄取代。

48.根据权利要求44所述的用途，其中R₂被OH取代。

49.根据权利要求44所述的用途，其中R₂被-C(＝O)O(C₁-C₅烷基)取代。

50.根据权利要求44所述的用途，其中所述化合物选自：

51.一种药物组合物，包括通式(III)的化合物，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中

R₂选自直链或支链C₃-C₈烷基、直链或支链C₂-C₈烯基；直链或支链C₂-C₈炔基；其中所述烷基、烯基和炔基各自被选自-C(＝O)NR₃R₄、-NHR₅和–NR₆R₇的至少一个基团取代；

52.根据权利要求51所述的组合物，其中式(III)的化合物选自：

53.通式(IV)的化合物用于制备用于对疾病、病况或病症、包括其任何症状的预防、治疗或减缓其进展的药物的用途，所述化合物包括其任意立体异构体和盐：

其中