CN106604913A - 组蛋白乙酰基转移酶激活剂及其用途 - Google Patents

组蛋白乙酰基转移酶激活剂及其用途 Download PDF

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罗莎·普尔加托里奥
欧文·安东尼·奥康纳
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Abstract

本发明提供了调节组蛋白酰基转移酶(HAT)的化合物和包含所述化合物的组合物。本发明还提供了用于通过向受试者施用调节HAT的化合物来治疗神经变性病症、与累积的β淀粉样蛋白肽沉积物、Tau蛋白水平和/或α‑突触核蛋白的累积相关的病况以及癌症的方法。

Description

组蛋白乙酰基转移酶激活剂及其用途
本申请要求2014年3月31日提交的美国临时申请号61/972,571和2014年7月11日提交的美国临时申请号62/023,715的权益和优先权，所述每个申请通过引用并入本文。
本文中引用的所有专利、专利申请和出版物在此通过引用整体并入。这些出版物的全部公开内容通过引用整体并入本申请，以便更全面地描述在本文所描述和要求保护的本发明的日期时本领域技术人员已知的现有技术状态。
本专利公开包含受版权保护的材料。版权所有者不反对任何人对在美国专利和商标局专利文件或记录中出现的专利文献或专利公开的传真复制，而是保留任何和所有版权。
发明背景
已知组蛋白、转录因子和其它调节蛋白的乙酰化状态的调节影响它们在癌症和炎性细胞内的活性。蛋白质的乙酰化状态由两个主要组的酶：组蛋白脱乙酰酶(HDAC)和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)的活性控制。HDAC除去乙酰基，而HAT将乙酰基转移至目标蛋白质。
通常，已知乙酰化状态的调节影响染色质的凝缩。在癌症中，组蛋白被脱乙酰化，保持凝缩的染色质结构和转录沉默状态。该转录失活由HDAC介导，HDAC从组蛋白尾部除去乙酰基，保持凝缩的色结构。HDAC的抑制剂有助于保持具有转录活性的染色质，理论上允许肿瘤抑制基因的表达。已经进化的一个观察是组蛋白不是乙酰化的唯一靶。现在接受细胞内蛋白质诸如肿瘤抑制基因(p53)和癌基因(Bcl6)的翻译后乙酰化在影响它们的活性中起关键作用。已经确定的是，存在可通过乙酰化修饰的蛋白质和酶的网络，现在统称为乙酰化组(acetylome)。
认知性神经变性病症的特征在于突触功能障碍、认知异常和/或遍布CNS的包涵体的存在，所述包涵体含有例如但不限于以不同百分比存在和与特定疾病相关的天然β淀粉样蛋白片段、天然和磷酸化Tau、天然和磷酸化α-突触核蛋白、脂褐素、切割的TARDBP(TDB-43)。
阿尔茨海默病(AD)是不可逆的神经变性疾病，其特征在于记忆丧失、突触功能障碍和淀粉样蛋白β肽(Aβ)的积累。AD的发病机制被认为是由大脑中高水平的淀粉样蛋白β(Aβ)及其聚集引起的。已经发现Aβ通过减少对记忆形成重要的特定组蛋白的赖氨酸的乙酰化来损害记忆。组蛋白是与DNA分子紧密缔合并在基因转录中起重要作用的蛋白质。
目前可用的AD疗法是姑息性的并且不治愈疾病。胆碱酯酶抑制剂诸如(加兰他敏)、(利斯的明)、(多奈哌齐)和(他克林)已规定用于阿尔茨海默病的早期阶段，并且可暂时延缓或防止与AD有关的症状的进展。然而，随着AD进展，脑失去较少的乙酰胆碱，从而使胆碱酯酶抑制剂作为AD的治疗无效。(美金刚)、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂，也被规定用于治疗中度至重度阿尔茨海默病；但只实现临时效益。
组蛋白乙酰基转移酶(HAT)参与组蛋白乙酰化(导致基因激活)、染色体去凝缩、DNA修复和非组蛋白底物修饰。染色质的翻译后乙酰化状态由两类酶HAT和HDAC的竞争活性控制。已经广泛研究了抑制HDAC以抵抗神经变性疾病的潜力((Curr Drug Targets CNSNeurol Disord,2005.4(1)：第41-50页；通过过引用整体并入本文)。然而，HAT在较低程度上已经被研究。已报道了HAT激活剂，但是许多既不是可溶性的也不是膜透性的，这使得它们不能成为治疗剂的良好候选物。CTPB和CTB是不溶性和膜不可渗透的HAT活化剂(J PhysChem B,2007.111(17)：第4527-34页；J Biol Chem,2003.278(21)：第19134-40页；各自通过引用整体并入本文)。Nemorosone是另一种HAT激活剂(Chembiochem.11(6):第818-27页；其通过引用整体并入本文)。然而，这些化合物具有用于CNS疾病的不利的物理化学特性。
需要新型HAT激活剂。还需要对用于涉及HAT活性的多种疾病状态的新型治疗。还需要用神经变性疾病、神经病症和癌症的新型有效的治疗。特别地，持续需要与阿尔茨海默病相关的痴呆和记忆丧失的治疗。还存在对治疗癌症的持续需要。
发明概述
在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；
R2为OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；并且其中R1和R2不都为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C6-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；和
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了用于在有需要的受试者中减少淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白沉积物的方法，包括向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，受试者表现出异常升高的β淀粉样蛋白斑块水平。在一些实施方案中，受试者患有阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎或脑淀粉样血管病。在一些实施方案中，Aβ蛋白沉积物包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或异构体的组合。
本发明的另一方面提供了一种治疗有需要的受试者的阿尔茨海默病的方法，包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用治疗有效量。
本发明的另一方面提供了用于治疗有需要的受试者的神经变性的方法，包括向所述受试者施用治疗量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，受试者中的记忆保持得以增加。在一些实施方案中，神经变性包括神经变性疾病。在一些实施方案中，神经变性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多系统萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、雷夫叙姆病、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨或中毒性脑病。
本发明的另一方面提供了用于在患有神经变性疾病的受试者中增加突触可塑性的方法，包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，神经变性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(LouGehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多系统萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、雷夫叙姆病、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨或中毒性脑病。在一些实施方案中，突触可塑性包括学习、记忆或其组合。在一些实施方案中，突触可塑性包括长时程增强(LTP)。
本发明的另一方面提供了一种在有需要的受试者中治疗帕金森氏病的方法，包括向受试者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，改善帕金森氏病的症状。在一些实施方案中，帕金森病的症状包括震颤，运动迟缓，运动障碍，僵硬，姿势不稳定，张力障碍，静坐不能，痴呆，受损的大运动协调或所列症状的组合。在一些实施例中，姿势不稳定性包括受损的不平衡，受损的协调或其组合。
本发明的另一方面还提供了用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，癌症包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血性肿瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管内皮肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管原癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、肺癌、上皮癌、宫颈癌、睾丸肿瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤或髓样癌。
本发明的另一方面提供了用于在有需要的受试者中治疗亨廷顿病的方法，包括向受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。
本发明的另一方面提供了在有此需要的受试者中治疗神经变性疾病的方法，包括向受试者施用治疗量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，神经变性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多系统萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、雷夫叙姆病、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨或中毒性脑病。
本发明的另一方面提供了在患有神经变性疾病的受试者中减少包涵体的方法，包括向受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，施用包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物。在一些实施方案中，包涵体包括β淀粉样蛋白肽、天然和磷酸化Tau蛋白、天然和磷酸化α-突触核蛋白、脂褐质、切割的TARDBP(TDB-43)或其组合。在其它实施方案中，受试者表现出异常升高的β淀粉样蛋白斑块水平。在一些实施方案中，β淀粉样蛋白肽包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或异构体的组合。在一些实施方案中，神经变性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多系统萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、雷夫叙姆病、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨或中毒性脑病。
附图简述
图1显示化合物的pCAF活性的体外测量。
图2A-D显示RP59对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指定的递增浓度的RP59进行处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系Ly1(A)、Ly7(B)、Su-DHL6(C)和Ly10(D)。
图3A-D显示YF2对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指定的递增浓度的YF2处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系Ly1(A)、Ly7(B)、Su-DHL6(C)和Ly10(D)。
图4A-D显示了RP23对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指定的递增浓度的RP23处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系Ly1(A)、Ly7(B)、Su-DHL6(C)和Ly10(D)。
图5A-D显示RP58对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指定的递增浓度的RP58处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系Ly1(A)、Ly7(B)、Su-DHL6(C)和Ly10(D)。
图6A-B显示RP14对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指示的递增浓度的RP14处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系Ly7(A)和Su-DHL6(B)。
图7A-B显示了RP72对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用所指定的递增浓度的RP72处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系Ly7(A)和Su-DHL6(B)。
图8A-C显示RP52对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用所指定的递增浓度的RP52处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系Ly7(A)、Su-DHL6(B)和Ly10(C)。
图9A-C显示了JF2对于一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指定的递增浓度的JF2处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系Ly7(A)、Su-DHL6(B)和Ly10(C)。
图10A-B显示RP14对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指定的递增浓度的RP14处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系H9(A)和HH(B)。
图11A-B显示RP52对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指定的递增浓度的RP52处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系H9(A)和HH(B)。
图12A-B显示了RP72对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指定的递增浓度的RP72处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系H9(A)和HH(B)。
图13A-B显示了JF2对于一组淋巴瘤细胞系的效应关系。使用Cell-titer Glo试剂(Promega)评价细胞毒性。将细胞以0.3x 106个细胞/mL接种，并用如所指定的递增浓度的JF2处理。在第24小时(蓝线)、第48小时(红线)和第72小时(绿线)测量细胞毒性，并与未处理的细胞比较。处理细胞系H9(A)和HH(B)。
图14A-B显示在弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系Ly1(A)和Su-DHL6(B)中，通过HAT激活剂RP52进行的p53的乙酰化和p21的调节。细胞用罗米地新1.5nM或RP52 5uM处理24小时，然后用RIPA缓冲液裂解。通过免疫印迹分析检测总p53、乙酰化p53和p21的水平。所使用的抗体是抗乙酰基-p53(Santa Cruz)、抗p53DO-1(Abcam)、抗p21(Cell Signaling)。
发明详述
本文所用的术语“本发明化合物”包括例如式(I)的化合物和任何亚属和/或种类或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
如本文所用，术语“约”在本文中用于表示大约、大致、围绕或在……区域中。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过将边界扩展至所提出的数值的上方和下方来修饰该范围。通常，本文使用术语“约”以通过向上或向下(更高或更低)20％的方差来修饰高于和低于所述值的数值。
如本文所使用，“有效量”、“足够量”或“治疗有效量”是足以实现有益或期望的结果(包括临床结果)的化合物的量。因此，有效量可以是足以例如减少或改善痛苦或病况或其一种或多种症状的严重性和/或持续时间，防止与痛苦或病症相关的病况的进展，防止与痛苦或病况相关的一个或多个症状的复发、发展或发作或者增强或以其它方式改善另一种疗法的预防或治疗作用。有效量还包括避免或显著减弱不期望的副作用的化合物的量。
如本文所使用的以及本领域中充分理解的，“治疗”是用于获得有益或期望的结果(包括临床结果)的方法。有益的或期望的临床结果可以包括但不限于，减轻或改善一种或多种症状或病况，降低疾病程度，稳定(即，不恶化)疾病状态，防止疾病传播，延迟或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态和缓解(无论部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以指与不接受治疗的预期存活相比延长存活。
术语“有此需要”是指对病况诸如，例如癌症或神经变性疾病的症状或无症状的缓解的需要。有此需要的受试者可经历或可以不经历与例如癌症或神经变性疾病相关的病况的治疗。
术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体的非限制性实例包括液体，诸如水和油、包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体还可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。合适的药物载体的其它实例描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版(University of the Sciences in Philadelphia，编辑，Lippincott Williams&Wilkins 2005)；和Handbook of Pharmaceutical Excipients，第7版(Raymond Rowe等，编辑，Pharmaceutical Press 2012)；各自在此通过引用整体并入。
如本文所使用，术语“药学上可接受的”是指适合用于与人和动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并且对于其在合理医疗判断的范围内的预期使用是有效的。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。酸加成盐是指保持游离碱的生物学效力和性质的那些盐，其不是生物学上或其它方面不期望的，并且其利用无机酸诸如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸诸如但不限于以下有机酸来形成：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
碱加成盐是指保持游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其它方面不期望的。这些盐通过将无机碱或有机碱加入至游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选无机盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂的盐、例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、地阿诺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
如本文所使用，术语“溶剂化物”意指通过溶剂化(溶剂分子与溶质的分子或离子的组合)形成的化合物或由溶质离子或分子组成的聚集体，即，具有一个或多个溶剂分子的本发明的化合物。当水是溶剂时，相应的溶剂化物是“水合物”。水合物的实例包括但不限于半水合物，一水合物，二水合物，三水合物，六水合物等。本领域普通技术人员应当理解的是，本发明化合物和/或本发明化合物的药学上可接受的盐也可以以溶剂化物形式存在。溶剂化物通常经由水合(其为本发明化合物制剂的部分)或通过本发明的无水化合物自然吸收水分形成。
本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可作为立体异构体诸如双键异构体(即，几何异构体，例如E和Z)、对映异构体或非对映异构体存在。本发明包括每种分离的立体异构形式(诸如对映异构纯异构体，E和Z异构体等)以及以不同程度的手性纯度或百分比的E和Z存在的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物、非对映异构体的混合物，以及E和Z异构体的混合物。因此，本文所述的化学结构包括所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式(例如，几何纯的，对映异构体纯的或非对映异构纯的)以及对映异构体和立体异构体混合物。对映异构体和立体异构体混合物可使用本领域技术人员熟知的分离技术或手性合成技术来拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。本发明包括每种分离的立体异构形式以及不同程度的手性纯度的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物。其还包括各种非对映体。其它结构似乎描绘特定的异构体，但是这仅仅是为了方便，并且不旨在将本发明限制于所描绘的烯烃异构体。当化学名称没有指定化合物的异构形式时，其表示任何一种可能的异构形式或化合物的那些异构形式的混合物。
在某些实施方案中，“光学活性”和“对映异构体活性”是指分子的集合，其具有不小于约50％，不小于约70％，不小于约80％，不小于约90％，不小于约91％，不小于约92％，不小于约93％，不小于约94％，不小于约95％，不小于约96％，不小于约97％，不小于约98％，不小于约99％，不小于约99.5％或不小于约99.8％的对映体过量。在某些实施方案中，基于所述外消旋体的总重量，所述化合物包含约95％或更多的一种对映异构体和约5％或更少的另一种对映异构体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光性，即，光学活性化合物旋转偏振光平面的方向。(-)前缀表示化合物是左旋的，即，该化合物使偏振光平面向左或逆时针旋转。(+)前缀表示该化合物是右旋的，即该化合物使偏振光平面向右或顺时针旋转。然而，旋光性的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。短语“单一对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药”具有与短语“单一对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或其中所提及的化合物的同位素变体；或其中所提及的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或单一对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或其中所提及的化合物的同位素变体”相同的含义。
如本文中所述，化合物还可以以几种互变异构形式存在。如本文所使用，术语“互变异构体”是指通过质子或烷基从分子的一个原子移位至相同分子的另一个原子，以使得它们可以一起存在于平衡中而非常容易地彼此变化的异构体。例如，酮和烯醇是一种化合物的两种互变异构形式。
本文所用的术语“动物”、“受试者”和“患者”包括动物界的所有成员，包括但不限于哺乳动物、动物(例如，猫、狗、马、猪等)和人。
自身或作为另一取代基的一部分的如本文所使用的，术语“烷基(alkyl)”是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子去除一个氢原子而衍生的饱和或不饱和的、支链的、直链或环状的单价烷基。术语“烷基”包括如下文所定义的“环烷基”。典型的烷基包括，但不限于，甲基；乙基类诸如乙基、乙烯基、乙炔基；丙基类诸如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基等；丁基类诸如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。术语“烷基”特别地旨在包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即仅具有单个碳碳键的基团，具有一个或多个双碳碳键的基团，具有一个或多个三碳碳键的基团和具有单、双和三碳碳键的混合物的基团。当旨在特定饱和水平时，使用表述“烷烷基”、“烯基”和“炔基”。在一些实施方案中，烷基包含1至20个碳原子(C1-C20烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至10个碳原子(C1-C10烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1至6个碳原子(C1-C6烷基)。应当注意，当烷基进一步连接至另一个原子时，其变成“亚烷基”。换句话说，术语“亚烷基”是指二价烷基。例如，-CH2CH3是乙基，而-CH2CH2-是亚乙基。也就是说，本身或作为另一取代基的一部分的“亚烷基”是指通过从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子或两个不同的碳原子去除两个氢原子而衍生的饱和或不饱和的、支链的、直链的或环状的二价烷基。术语“亚烷基”包括如下文所定义的“亚环烷基”。术语“亚烷基”特别地旨在包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即仅具有单个碳碳键的基团，具有一个或多个双碳碳键的基团，具有一个或多个三碳碳键的基团和具有单、双和三碳碳键的混合物的基团。当旨在特定饱和水平时，使用表述“亚烷烃基”、“亚烯基”和“亚炔基”。在一些实施方案中，亚烷基包含1至20个碳原子(C1-C20亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1至10个碳原子(C1-C10亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1至6个碳原子(C1-C10亚烷基)。
本身或作为另一取代基的一部分的如本文所使用的，术语“烷烃基(alkanyl)”是指通过从母体烷烃的单个碳原子去除一个氢原子而衍生的饱和支链、直链或环状烷基。术语“烷烃基”包括如下定义的“环烷烃基(cycloakanyl)”。典型的烷烃基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基类诸如丙烷-1-基、丙烷-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基类诸如丁烷-1-基、丁烷-2-基(仲-丁基)、2-甲基-丙烷-1-基(异丁基)、2-甲基-丙烷-2-基(叔-丁基)、环丁烷-1-基等；等等。
本身或作为另一取代基的一部分的如本文所使用的术语“烯基”是指通过从母体烯烃的单个碳原子去除一个氢原子而衍生的具有至少一个碳碳双键的不饱的和支链的、直链的或环状的烷基。术语“烯基”包括如下文所定义的“环烯基”。该基团可以是关于双键的顺式或反式构象。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基诸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基类诸如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；等等。
本身或作为另一取代基的一部分的如本文所使用的术语“炔基”是指通过从母体炔的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳碳三键的不饱的和支链的、直链的或环状的烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基类诸如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基类诸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
如本文所使用，术语“环烷基”是指通过从母体环烷烃、环烯烃或环炔的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的环状单价烃基。术语“环烷基”特别地旨在包括具有任何饱和程度或水平的基团，即仅具有单个碳碳键的基团，具有一个或多个双碳碳键的基团，具有一个或多个三碳碳键的基团以及具有单、双和三碳碳键的混合物。当旨在特定饱和水平时，使用表述“环烷烃基”、“环烯基”和“环炔基”。在一个实施方案中，环烷基可以是饱和的或不饱和的但非芳族的，和/或桥接的和/或非桥接的和/或稠合的双环基团。在某些实施方案中，环烷基具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至7个(C3-7)个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢化萘基和金刚烷基。
“芳族”部分或“芳基”部分是指具有公知的芳香性特征的单环或稠合双环部分；实例包括苯基和萘基。
如本文所使用，术语“卤素”或“卤代(halo)”包括氟、氯、溴和碘基团。如本文所使用，术语“卤代烷基”包括如上定义的烷基，其中一个或多个H被卤素取代。非限制性实例包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基等。
每个烷基、环烷基、卤代烷基和芳基可任选被一个或多个取代基取代，其程度使得此类取代在化学上是有意义的。
“任选地取代的”是指取代或未取代的。如本文所使用，“任选地取代的”表示所述的一个或多个特定基团可不具有非氢取代基或者一个或多个基团可具有一个或多个非氢取代基。如果没有另外说明，则可以存在的此类取代基的总数等于或小于所述基团的未取代形式上存在的H原子的数目。当任选的取代基通过双键(诸如羰基氧(＝O))连接时，该基团占据两个可用的化合价，因此可被包括的取代基的总数根据可用化合价的数量而减少。
“取代的”，当用于修饰指定的基团或基(radical)时，意指指定的基团或基的一个或多个氢原子各自彼此独立地被相同或不同的取代基取代。
可用于取代特定基团或基中的饱和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卤代、酰基、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自由以下组成的组：烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；每个Rb独立地为氢或Ra；每个Rc独立地为Rb或可选择地两个Rc可以与它们所键合的氮原子一起形成可任选地包含1至4个选自由O、N和S组成的组的相同或不同的另外的杂原子的4、5、6或7元环杂烷基。作为具体实例，-NRcRc旨在包括–NH2、-NH-烷基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。作为另一个具体实例，取代的烷基旨在包括-亚烷基-O-烷基、-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-环杂烷基、-亚烷基-C(O)ORb、-亚烷基-C(O)NRbRb和–CH2-CH2-C(O)-CH3。一个或多个取代基与它们所键合的原子一起可形成包括环烷基和环杂烷基的环。
类似地，可用于取代特定基团或基中的不饱和碳原子的取代基包括但不限于-Ra、卤代、酰基、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc是如先前所定义的。
如本文所使用，术语“杂烷基”包括当使杂原子(通常为N、O和S)替代碳原子时，如上所定义的烷基。例如，描述基团的数字，尽管仍然写为例如C1-C6，但表示基团中的碳原子数目加上作为所述环或链的主链中的碳原子的替代物包括的此类杂原子的数目的总和。当如上定义的环烷基的碳原子被杂原子替代时，其被称为“环杂烷基”。
如本文所使用，术语“杂芳族”和“杂芳基”是指含有作为环成员的一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳族单环或稠合双环系统。杂原子的包含在5元环以及6元环中允许芳香性。典型的杂芳族系统包括单环C5-C6芳族基团，诸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、四嗪基和咪唑基，以及通过将这些单环基团之一与苯环或与任何杂芳基单环基团稠合以形成C8-C10双环基团(诸如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等)来形成的稠合双环部分。通常地，环系统含有5-12个环原子和多至4个选自N、O和S的杂原子。通常，单环杂芳基含有5-6个环成员和多至3个此类杂原子，并且双环杂芳基含有8-10个环成员和多至4个此类杂原子。此类环中杂原子的数目和位置与众所周知的芳香性和稳定性的限制一致，其中稳定性要求杂芳基足够稳定以暴露于水而不会快速降解。
如本文所使用，术语“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指通过如上定义的二价烷基与其连接点键合的芳族和杂芳族环系统。例如，苄基是芳基烷基。
如本文所使用，“酰基”包括包含在羰基碳原子的两个可用化合价位置之一处连接的烷基、芳基或芳基烷基的基团，杂酰基是指相应基团，其中除羰基碳外至少一个碳原子已被选自N、O和S的杂原子取代。因此，杂酰基包括例如-C(＝O)OR和–C(＝O)NR2以及–C(＝O)-杂芳基。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为H、OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；其中R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；并且其中R1与R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R5独立地为H或C1-C4-烷基；以及
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为OH、卤素、CO-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为–O(C1-C6-烷基)时，R2为卤素、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R5独立地为H或C1-C4-烷基；以及
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为H、OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；其中R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R5独立地为H或C1-C4-烷基；以及
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；
R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；其中R1为C1-C6-烷基或-O-(C1-C6-烷基)时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R5独立地为H或C1-C4-烷基；以及
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；
R2为H、OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；其中R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；其中R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为-O-(C1-C6-烷基)时，R2为卤素、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为H、OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C6-烷基或–O-(C1-C6-烷基)时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为H、OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为–O-(C1-C6-烷基)时，R2为卤素、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为H、OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C6-烷基或–O-(C1-C6-烷基)时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；
R2为H、OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；
R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C6-烷基或–O-(C1-C6-烷基)时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、-O-(C1-C3-烷基)或-O-(C1-C3-卤代烷基)；R2为H、OH、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C4-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C3-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C4-烷基)-苯基或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、-O-(C1-C3-烷基)或-O-(C1-C3-卤代烷基)；R2为OH、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C4-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C4-烷基)-苯基或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C3-烷基或–O-(C1-C3-烷基)时，R2为-O-(C1-C4-烷基)-苯基或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、-O-(C1-C3-烷基)或-O-(C1-C3-卤代烷基)；R2为H、OH、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C4-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C3-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C4-烷基)-苯基或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R5独立地为H或C1-C4-烷基；以及
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、-O-(C1-C3-烷基)或-O-(C1-C3-卤代烷基)；R2为OH、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C4-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C4-烷基)-苯基或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C3-烷基或–O-(C1-C3-烷基)时，R2为-O-(C1-C4-烷基)-苯基或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R5独立地为H或C1-C4-烷基；以及
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、-O-(C1-C3-烷基)或-O-(C1-C3-卤代烷基)；R2为H、OH、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C4-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C3-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C4-烷基)-苯基或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、-O-(C1-C3-烷基)或-O-(C1-C3-卤代烷基)；R2为OH、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C4-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C4-烷基)-苯基或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C3-烷基或–O-(C1-C3-烷基)时，R2为-O-(C1-C4-烷基)-苯基或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；并且其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；
R2为H、OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2，并且其中R1和R2不同为H；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C6-烷基或–O-(C1-C6-烷基)时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；并且其中R1和R2不同为H；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C6-烷基)；R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia)或(Ib)的化合物：
其中R1a为OH或OCH3；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia)或(Ib)的化合物：
其中R1a为OH；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH、卤素或C1-C6-烷基；
R2为OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、卤素或C1-C6-烷基；
R2为OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH或C1-C6-烷基；
R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH或C1-C6-烷基；
R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH或C1-C6-烷基；
R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH或C1-C6-烷基；
R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为H、OH或C1-C6-烷基；
R2为OH、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH或C1-C6-烷基；
R2为OH、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH；
R1为H、OH或C1-C6-烷基；
R2为OH、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH；
R1为OH或C1-C6-烷基；
R2为OH、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或N(CH3)；
R1为H、OH或C1-C2-烷基；
R2为OH、-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C3-烷基)-苯基；其中当R1为OH或C1-C2-烷基时，R2为OH或-O-(C1-C3-烷基)-苯基；当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C2-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或N(CH3)；
R1为OH或C1-C2-烷基；
R2为OH、-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C3-烷基)-苯基；其中当R1为OH时，R2为OH或-O-(C1-C3-烷基)-苯基；当R1为C1-C2-烷基时，R2为-O-(C1-C3-烷基)-苯基；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C2-烷基；或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，X为NH或-N(CH3)-。在一些实施方案中，X为NH。在一些实施方案中，X为-N(CH3)-。
在一些实施方案中，R1为H、OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为H、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为H、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-O-(C1-C4-烷基)或-O-(C1-C4-卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为OH、C1-C6-烷基或-O-(C1-C6-烷基)。在一些实施方案中，R1为OH、C1-C2-烷基或-O-(C1-C2-烷基)。在一些实施方案中，R1为H、OH、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、-O-(C1-C2-烷基)或-O-(C1-C2-卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为H、OH或C1-C6-烷基。在一些实施方案中，R1为H、OH或C1-C2-烷基。在一些实施方案中，R1为OH或C1-C6-烷基。在一些实施方案中，R1为OH或C1-C2-烷基。在一些实施方案中，R1为C1-C6-烷基。在一些实施方案中，R1为C1-C2-烷基。
在一些实施方案中，R1为OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、-O-(C1-C4-烷基)或-O-(C1-C4-卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为OH、C1-C6-烷基或-O-(C1-C6-烷基)。在一些实施方案中，R1为OH、C1-C2-烷基或-O-(C1-C2-烷基)。在一些实施方案中，R1为OH、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、-O-(C1-C2-烷基)或-O-(C1-C2-卤代烷基)。在一些实施方案中，R1为OH或C1-C6-烷基。在一些实施方案中，R1为OH或C1-C2-烷基。在一些实施方案中，R1为C1-C6-烷基。在一些实施方案中，R1为C1-C2-烷基。
在一些实施方案中，R2为H、OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为H、OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为H、OH、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C4-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为OH、-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C3-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C3-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C3-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2。在一些实施方案中，R2为-O-(C1-C3-烷基)-苯基。
在一些实施方案中，R2为OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为OH、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C4-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为OH、-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C3-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C3-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C3-烷基)-苯基。在一些实施方案中，R2为-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2。在一些实施方案中，R2为-O-(C1-C3-烷基)-苯基。
在一些实施方案中，当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，当R1为OH或C1-C4-烷基，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。
在一些实施方案中，当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，当R1为C1-C4-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基。在一些实施方案中，当R1为OH或C1-C6-烷基时，R2为-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。
在一些实施方案中，当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。在一些实施方案中，当R1为H时，R2为-N(R5)-(C2-C3-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C6-烷基)；R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R5独立地为H或C1-C4-烷基；以及
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C6-烷基)；R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R5独立地为H或C1-C4-烷基；以及
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C6-烷基)；R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C6-烷基)；R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH或OCH3。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C6-烷基)；以及R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C3-烷基)；以及R1b为OH、O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；以及R1b为O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；以及R1b为–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C6-烷基)；以及R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C3-烷基)；以及R1b为OH、O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；以及R1b为O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C2-烷基)；以及R1b为–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为O-(C1-C3-烷基)或–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；R5独立地为H或C1-C4-烷基；以及为双键并且R6为O，或为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1c为OH、O-(C1-C3-烷基)、–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3+卤素-；以及为双键并且R6为O，或为单键并且R6为-(C1-C3-烷基)、-(C1-C3-烷基)-N(R5)2或-(C1-C3-烷基)-N(R5)3 +卤素。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1c为OH、O-(C1-C3-烷基)、–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；以及为双键并且R6为O。
在一些实施方案中，R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1c为OH、O-(C1-C3-烷基)、–O-(C2-C4-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C4-烷基)-N(R5)3 +卤素-；以及为单键并且R6为-(C1-C3-烷基)、-(C1-C3-烷基)-N(R5)2或-(C1-C3-烷基)-N(R5)3 +卤素-。
在一些实施方案中，R3为卤素或C1-C2-卤代烷基。在一些实施方案中，R3为卤素或C1-卤代烷基。在一些实施方案中，R3为卤素或三氟甲基。在一些实施方案中，R3为卤素。在一些实施方案中，R3为三氟甲基。
在一些实施方案中，R4为卤素或C1-C2-卤代烷基。在一些实施方案中，R4为卤素或C1-卤代烷基。在一些实施方案中，R4为卤素或三氟甲基。在一些实施方案中，R4为卤素。在一些实施方案中，R4为三氟甲基。
在一些实施方案中，R5独立地为H或C1-C4-烷基。在一些实施方案中，R5独立地为H或甲基。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为C1-C4-烷基。在一些实施方案中，R5为甲基。
在一些实施方案中，R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，R6为-(C1-C6-烷基)或-(C1-C6-烷基)-N(R5)2。在一些实施方案中，R6为-(C1-C3-烷基)、-(C1-C3-烷基)-N(R5)2或-(C1-C3-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，R6为-(C1-C3-烷基)或-(C1-C3-烷基)-N(R5)2。在一些实施方案中，R6为-(C1-C2-烷基)、-(C1-C2-烷基)-N(R5)2或-(C1-C2-烷基)-N(R5)3 +卤素-。在一些实施方案中，R6为-(C1-C2-烷基)或-(C1-C2-烷基)-N(R5)2。
在一些实施方案中，R6为-(C1-C6-烷基)。在一些实施方案中，R6为-(C1-C2-烷基)。在一些实施方案中，R6为-(C1-C2-烷基)。
在一些实施方案中，R6为-(C1-C6-烷基)-N(R5)2，在一些实施方案中，R6为-(C1-C3-烷基)-N(R5)2，在一些实施方案中，R6为-(C1-C3-烷基)-N(R5)2，
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
在一些实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
式(I)的化合物的制备的示例性方法示于方案A中。
方案A。
可以在叔胺的存在下，在溶剂诸如甲苯中，用伯胺处理化合物A，并加热，以获得化合物B。化合物B可在碱诸如碳酸钾的存在下，在溶剂诸如N,N-二甲基甲酰胺中，使用烷基卤化物或氨基烷基卤化物烷基化来获得化合物C。在含有氨基-烷基基团的化合物C的情况下，可以进行利用甲基碘化物的处理以获得甲基氨基盐。
制备式(I)的化合物的其它示例性方法示于方案B中。
方案B。
化合物D可在酸诸如磷酸的存在下在溶剂诸如甲苯中用氨基-醛处理，以获得化合物E。或者，化合物D可用甲酸酯源诸如氯甲酸异丙酯或三光气在溶剂诸如吡啶中进行处理，以获得化合物F。
阿尔茨海默病(AD)的早期遗忘变化被认为与突触功能障碍相关。已发现在疾病中以高含量存在的β淀粉样蛋白(Aβ)抑制记忆((Proc Natl Acad Sci U S A,2006.103(23)：第8852-7页；Nat Neurosci,2005.8(1)：第79-84页；每一文献通过引用整体并入本文)和其电生理学模型、长时程增强(LTP)(Neuroreport,1997,8(15),3213-7；Eur J Pharmacol,1999,382(3),167-75；Proc Natl Acad Sci U S A,2002,99(20),13217-21；Nature,2002,416(6880),535-9；J Neurosci Res,2000,60(1),65-72；Proc Natl Acad Sci U S A,1998,95(11),6448-53；每一篇文献通过引用整体并入本文)。已知记忆是通过调节基因表达由表观遗传学调节的。表观遗传定义为通过“标记”DNA或其相关蛋白，通过诸如DNA甲基化和组蛋白修饰的过程改变基因表达而不改变DNA序列本身的机制(Biochem J,2001.356(Pt 1)：第1-10页；通过引用整体并入本文)。通过例如添加或去除乙酰基或甲基官能团来修饰组蛋白引起染色质结构打开或关闭，以使得包含在DNA内的信息被转录因子更多或更少可获得。表观遗传机制之一的失调可能导致记忆破坏。例如，组蛋白乙酰化的减少导致染色质结构闭合，使得包含在DNA内的信息对于转录因子和记忆形成可能更不容易(BiochemJ,2001.356(Pt 1)：第1-10页；通过引用整体并入本文)。
包括组蛋白乙酰化的表观遗传修饰可能有助于对学习和记忆重要的基因表达变化(Science 2010:328(5979),701-702；通过引用整体并入本文)。通过组蛋白酰基转移酶(HAT)向组蛋白添加乙酰基增强基因表达，而它们通过组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的去除减少基因表达。组蛋白乙酰化的减少最近已与年龄诱导的记忆损伤和各种神经变性疾病相关(Science 2010:328(5979),701-702；通过引用整体并入本文)。HDAC抑制剂已显示增强小鼠记忆(Nature 459,55-60(2009年5月7日)；通过引用整体并入本文)。组蛋白乙酰化在例如美国专利公开第2010/0166781号；第2010/0144885号；第2009/0076155号；Neuroscience2011,194,272-281；和J.Phys.Chem B 2007,111(17),4527-4534(其各自通过引用整体并入本文)中已进行了论述。
HAT激活剂可以是增强组蛋白乙酰化的可行方法。关于HAT激活剂的进一步细节可见于WO2011/072243和WO2012/088420中找到，其各自通过引用整体并入本文。HAT激活剂还描述于美国专利申请第12/493,490号；第13/493,490号和第13/996,483号中；各自通过引用整体并入本文。已显示增加组蛋白乙酰化改善如哮喘、传染病和精神疾病的多种不同疾病的结果。
在一些实施方案中，本发明的化合物可改善AD和阿尔茨海默样病状的认知或记忆，以及使患有其它神经变性疾病的受试者的副作用最小化。在一些实施方案中，本发明的化合物还可被开发为抗癌疗法。在一些实施方案中，组蛋白蛋白的酰化增加了受试者中的基因表达，从而导致增强的记忆和认知。
在一些实施方案中，本发明提供式(I)的化合物作为衰老受试者(例如，大于约55岁的受试者)中的记忆增强剂的应用。在一些实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物作为与认知减退/损伤相关的其它病况的记忆增强剂的应用。与认知减退/损害相关的病况的非限制性实例包括与智力迟钝相关的多种综合征和与学习障碍相关的综合征、帕金森病、皮克病、路易体病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、唐氏综合征、多系统萎缩、具有脑铁积累I型的神经元变性(Hallervorden-Spatz病)、纯自主神经衰竭、REM睡眠行为障碍、轻度认知障碍(MCI)、脑淀粉样血管病(CAA)、轻度认知缺陷、衰老、与阿尔茨海默病混合的血管性痴呆、以异常淀粉样蛋白沉积为特征的神经变性疾病，及其任意组合。
在一些实施方案中，式(I)的化合物用于治疗有此需要的受试者中的癌症。癌症的非限制性实例包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血性肿瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管内皮肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管原癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、肺癌、上皮癌、宫颈癌、睾丸肿瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤或髓样癌。
在一个实施方案中，癌症是结肠癌、肾癌、T细胞白血病、骨髓瘤、白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、肾细胞癌、腺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌或肺癌。
在一个实施方案中，所述癌症是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心来源的弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤。
已知组蛋白、转录因子和其它调节蛋白的乙酰化状态的调节影响它们在癌症和炎性细胞内的活性。通常，已知乙酰化状态的调节影响染色质的凝缩。在癌症中，组蛋白脱乙酰化，保持凝缩的染色质结构和转录沉默状态。该转录失活由HDAC介导，HDAC从组蛋白尾部除去乙酰基，保持凝缩的色结构。HDAC的抑制剂有助于保持转录活性染色质，理论上允许肿瘤抑制基因的表达。已经进化的一个观察是组蛋白不是乙酰化的唯一靶。现在接受细胞内蛋白质例如肿瘤抑制基因(p53)和癌基因(Bcl6)的翻译后乙酰化在影响它们的活性中起关键作用。已经确定，存在可以通过乙酰化修饰的蛋白质和酶的网络，现在统称为乙酰化组。已显示用HDAC抑制剂调节关键的细胞内蛋白可在淋巴瘤细胞系中、淋巴瘤的小鼠模型中和耐药性淋巴瘤患者中导致深刻影响。使用HDAC抑制剂(如伏立诺他)的治疗可使致癌基因Bcl6失活，同时激活肿瘤抑制剂p53。肿瘤抑制p53在许多癌症中起重要作用，p53中的突变在许多癌症的发展中是关键的。通过乙酰化增强p53活性保护肿瘤抑制因子免受蛋白体降解并刺激细胞凋亡的诱导。在一个实施方案中，还提供了用于减少一种或多种癌细胞增殖的方法，包括将细胞与式(I)的化合物接触。在相似的实施方案中，提供了式(I)的化合物用于减少一种或多种癌细胞增殖的用途。在一个实施方案中，提供了在一种或多咱癌细胞中诱导细胞死亡的方法，包括将所述细胞与式(I)的化合物接触。在类似的实施方案中，提供了式(I)的化合物用于在一种或多种癌细胞中诱导细胞死亡的化合物的用途。在一个实施方案中，癌细胞可以在体内或体外。癌细胞可以是癌前细胞。在一个实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心来源的弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤。
式(I)化合物可以首先基于它们具有某些特征(诸如在体外或体内具有组蛋白乙酰化活性)来进行筛选或选择。式(I)的化合物可通过包括直接或间接测量HAT分子活性的活性测定来测试。该测定还可以是包括直接或间接测量HAT mRNA或蛋白质表达的表达测定。可将各种筛选测定与体内测定组合，所述体内测定包括测量式(I)的化合物对神经变性疾病(诸如但不限于AD或亨廷顿病)的动物模型中的认知和突触功能的影响。测定可以是包括测量测试化合物对细胞活力的影响的测定。在一个实施方案中，细胞是癌细胞，例如但不限于B细胞淋巴瘤细胞系或T细胞淋巴瘤细胞系。该测定可以是包括测量式(I)的化合物对细胞活力的影响的测定。在一个实施方案中，细胞是癌细胞，诸如但不限于B细胞淋巴瘤细胞系或T细胞淋巴瘤细胞系。
在一些实施方案中，式(I)的化合物用于治疗有此需要的受试者中的神经变性疾病。神经变性疾病的非限制性实例包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多系统萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷夫叙姆病、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病(也称为巴藤病)、脊髓小脑性共济失调(具有不同特征的多种类型)、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨和中毒性脑病。
涉及记忆障碍的过程的新兴观点表明，在没有脑损伤的任何其它临床体征的情况下发生的最早的遗忘症状的微妙和可变性可能归因于单个突触的功能的离散变化(至少部分由Aβ产生的)(Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99(20)：第13217-21页；Neuroreport,1997.8(15)：第3213-7页；Eur J Pharmacol,1999.382(3)：第167-75页；Nature,2002.416(6880)：第535-9页；各自通过引用整体并入本文)。
几个证据表明，在以许多途径的激活为特征的早期诱导期后，LTM和突触可塑性依赖于基因表达(Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci,2003.358(1432)：第757-63页；通过引用整体并入本文)。最近，已经发现记忆相关基因和长期突触可塑性的精细调节涉及表观遗传因子(Nat Rev Neurosci,2005.6(2)：第108-18页；通过引用整体并入本文)。实际上，表观遗传学修饰，诸如DNA甲基化和组蛋白翻译后修饰，深深地影响聚合酶与DNA的开放阅读框相互作用的能力，而不改变DNA序列本身。表观遗传机制的失调可导致记忆相关基因表达和突触可塑性的破坏(Nat Rev Neurosci,2005.6(2)：第108-18页；通过引用整体并入本文)，并且促成以认知障碍为特征的疾病，诸如AD的发病机制。
记忆存储的过程已被描述为基因与突触之间的对话(Biosci Rep,2001.21(5)：第565-611页；通过引用整体并入本文)。长期记忆(LTM)的形成依赖于基因转录(Nature,1990.345(6277)：第718-21页；通过引用整体并入本文)、新蛋白质的合成(Science,1986.234(4781)：第1249-54页；通过引用整体并入本文)和突触的结构改变(Science,1983.220(4592)：第91-3页；通过引用整体并入本文)。另外，LTM中的基因表达的正确调控由表观遗传学调节(Nat Rev Neurosci,2005.6(2)：第108-18页；通过引用整体并入本文)。已知组蛋白蛋白的N-末端经历翻译后修饰，诸如组蛋白乙酰化、遍在蛋白化、SUMO化、磷酸化、瓜氨酸化、ADP-核糖基化和甲基化，其可决定转录活性或转录沉默染色质状态之间的转换(Curr Biol,2004.14(14)：第R546-5页；通过引用整体并入本文)。这些机制之一的失调可导致记忆相关基因表达的破坏和认知障碍。对AD中的突触和记忆功能障碍的机制的研究已经表明转录因子CREB(CRE结合蛋白)和共激活物CREB结合蛋白(CBP)的中心作用。
阿尔茨海默病(AD)的特征在于神经元损失，细胞外老年斑和细胞内神经原纤维缠结，导致记忆丧失。AD据称作为至少部分由Aβ产生的突触障碍开始(Science 298,789-791(2002)；其通过引用整体并入本文)。Aβ诱导的长时程增强(LTP)(被认为是学习和记忆的基础的突触可塑性的生理学相关)，和记忆转录因子CREB的磷酸化，通过一氧化氮(NO)供体和cGMP类似物得以改善(J Neurosci 25,6887-6897(2005)；通过引用整体并入本文)。反之亦然，NO-合酶2(NOS2)的遗传消除导致表达突变的淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的小鼠中AD表型的恶化(Proceedings of the National Academy of Sciences 103,12867-12872(2006)；通过引用整体并入本文)。这些发现显示NO途径的上调在AD中可具有保护性。
阿尔茨海默病(AD)是慢性进行性神经变性疾病，其中最早期被认为与突触功能障碍相关，导致记忆障碍。在这方面，已经发现β淀粉样蛋白(Aβ)抑制记忆(Proc Natl AcadSci U S A,2006.103:8852-7；Nat Neurosci,2005.8:79 84；各自通过引用整体并入本文)和其细胞模型，长时程增强(LTP)(Neuroreport,1997.8:3213-7；Eur J Pharmacol,1999.382:167-75；Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99:13217-21；Nature,2002.416:535-9；J Neurosci Res,2000.60:65-72；Proc Natl Acad Sci U S A,1998.95:6448-53；各自通过引用整体并入本文)。
AD的神经病理学特征在于神经元损失、细胞外老年斑(SP)和细胞内神经原纤维缠结(NFT)。SP主要由Aβ聚集体组成。NFT的主要成分是微管结合蛋白tau。临床上，AD的特征在于认知功能障碍，并且作为突触障碍开始，所述突触障碍随时间推移逐渐在脑区域中扩大(Histol Histopathol,1995.10(2)：第509-19页；通过引用整体并入本文)。涉及突触损伤的过程的新兴观点表明，在没有脑损伤的任何其它临床体征的情况下发生的最早的遗忘症状的微妙和可变性可归因于单个突触的功能的离散变化(至少部分地由Aβ产生的)(Neuroreport,1997.8(15)：第3213-7页；Eur J Pharmacol,1999.382(3)：第167-75页；Proc Natl Acad Sci U S A,2002.99(20)：第13217-21页；Nature,2002.416(6880)：第535-9页；通过引用整体并入本文)。
关于阿尔茨海默病的进一步细节可见于WO2011/072243和WO2012/088420中，其各自通过引用整体并入本文。
本发明还包括化合物的盐，通常是药学上可接受的盐。此类盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括Berge,S.M.等，J.Pharm.Sci.1977,66,2和Gould,P.L.,Int.J.Pharmaceutics1986,33,201-217(每一篇文献的内容通过引用并入)中所列的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐是酸加成盐，例如氢卤酸盐(诸如盐酸盐或氢溴酸盐)、硫酸盐或磷酸盐。在一些实施方案，式(I)的化合物的药学上可接受的盐是。氢氯化物盐。在一些实施方案，式(I)的化合物的药学上可接受的盐是碱加成盐，例如钠、钾、钙或铵盐。在一些实施方案中，碱加成盐是四氟硼盐。
在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的包含式(I)的化合物的组合物。在一些实施方案中，受试者表现出异常升高的β淀粉样蛋白斑块或升高的Tau蛋白水平或α突触核蛋白的积累或脂褐质的积累或切割的TARDBP(TDB-43)水平的积累或其组合。在一些实施方案中，Aβ蛋白沉积物包含Aβ40异构体、Aβ42异构体或其组合。在另外的实施方案中，受试者患有阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎、亨廷顿病、帕金森病或脑淀粉样血管病。在一些实施方案中，受试者患有癌症。在另外的实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在另一个实施方案中，B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中，弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心来源的弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤。
施用的剂量可以是足以导致神经变性疾病症状改善的组合物的治疗有效量，所述改善是例如但不限于减少包涵体(例如，淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白沉积物、天然和磷酸化的Tau蛋白、天然和磷酸化的α-突触核蛋白、脂褐质、切割的TARDBP(TDB-43)或其组合)或减少受试者的记忆丧失。例如，观察受试者中包涵体或记忆丧失的至少约25％的减少、至少约30％的减少、至少约40％的减少、至少约50％的减少、至少约60％的减少、至少约70％的减少、至少约80％的减少、至少约85％的减少、至少约90％的减少、至少约95％的减少、至少约97％的减少、至少约98％的减少或100％的的减少表示神经变性疾病(例如，包括但不限于AD、亨廷顿病和/或帕金森病)的症状的改善。该减少包涵发生的该功效可以是例如改善神经变性疾病的症状的量度。
施用的剂量可以是足以导致癌症治疗的组合物的治疗有效量，所述治疗是诸如但不限于减小肿瘤尺寸，减少肿瘤生长，抑制肿瘤生长，减少癌细胞生长，抑制癌细胞生长，对癌细胞的细胞毒性，减少癌细胞的数量，增加受试者的癌细胞中p53的乙酰化，增加受试者的癌细胞中Bcl6的乙酰化。例如，观察受试者中癌细胞生长或癌细胞数量的至少约25％的减少、至少约30％的减少、至少约40％的减少、至少约50％的减少、至少约60％的减少、至少约70％的减少、至少约80％的减少、至少约85％的减少、至少约90％的减少、至少约95％的减少、至少约97％的减少、至少约98％的减少或100％的减少指示癌症(例如，包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和/或滤泡性淋巴瘤)症状的改善。减少癌细胞的该功效可以是例如改善癌症症状的量度。在另一个实例中，观察癌细胞的至少约10％的细胞毒性、约15％的细胞毒性、约20％的细胞毒性、约25％的细胞毒性、至少约30％的细胞毒性、至少约40％的细胞毒性、至少约50％的细胞毒性、至少约60％的细胞毒性、至少约70％的细胞毒性、至少约80％的细胞毒性、至少约85％的细胞毒性、至少约90％的细胞毒性、至少约95％的细胞毒性、至少约97％的细胞毒性、至少约98％的细胞毒性或100％的细胞毒性指示癌症(例如，包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和/或滤泡性淋巴瘤)症状的改善。针对癌细胞的细胞毒性的该功效可以是例如改善癌症症状的量度。在一些实施方案中，所施用的剂量可以是足以导致癌细胞对其它癌症治疗敏感的组合物的治疗有效量，所述癌症例如包括但不限于霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和/或滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，所施用的剂量可以是足以导致其它癌症治疗的有效性增加的组合物的治疗有效量，所述癌症例如包括但不限于对霍奇金淋巴瘤淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和/或滤泡性淋巴瘤。
在一些实施方案中，治疗有效量为至少约0.1mg/kg的体重、至少约0.25mg/kg的体重、至少约0.5mg/kg的体重、至少约0.75mg/kg的体重、至少约1mg/kg的体重、至少约2mg/kg的体重、至少约3mg/kg的体重、至少约4mg/kg的体重、至少约5mg/kg的体重、至少约6mg/kg的体重、至少约7mg/kg的体重、至少约8mg/kg的体重、至少约9mg/kg的体重、至少约10mg/kg的体重、至少约15mg/kg的体重、至少约20mg/kg的体重、至少约25mg/kg的体重、至少约30mg/kg的体重、至少约40mg/kg的体重、至少约50mg/kg的体重、至少约75mg/kg的体重、至少约100mg/kg的体重、至少约200mg/kg的体重、至少约250mg/kg的体重、至少约300mg/kg的体重、至少约3500mg/kg的体重、至少约400mg/kg的体重、至少约450mg/kg的体重、至少约500mg/kg的体重、至少约550mg/kg的体重、至少约600mg/kg的体重、至少约650mg/kg的体重、至少约700mg/kg的体重、至少约750mg/kg的体重、至少约800mg/kg的体重、至少约900mg/kg的体重或至少约1000mg/kg的体重。
可将式(I)的化合物或包含式(I)的化合物的组合物一次向受试者施用(例如，作为单次注射或沉积)。或者，向有此需要的受试者的施用可以是每日一次或两次，持续约2至约28天或约7至约10天或约7至约15天的时间。还可每日一次或两次向受试者施用其，持续每年1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、11次、12次或其组合的时间。
剂量可根据已知因素而变化，所述因素是例如活性成分的药效学特征及其施用模式和途径；活性成分的施用时间；接受者的年龄、性别、健康和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型、治疗频率和所需效果；和排泄速率。
治疗有效剂量可以取决于本领域普通技术人员已知的许多因素。剂量可以例如根据待治疗的受试者或样品的身份、大小和状况而变化，进一步取决于籍以施用组合物的途径(如果适用)，以及医生期望的效果。这些量可由本领域技术人员容易地确定。
可将式(I)的化合物掺入适合施用的药物组合物中。此类组合物可包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物存在于药物组合物中。
根据本发明，药学上可接受的载体可包含与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域公知的。可使用与活性化合物相容的任何常规介质或试剂。还可将补充的活性化合物掺入组合物。
本文所述的任何治疗应用可以应用于需要此类治疗的任何受试者，包括例如哺乳动物诸如小鼠、大鼠、狗、猫、牛、马、兔、猴、猪、绵羊、山羊或人。在一些实施方案中，受试者是小鼠、大鼠或人。在一些实施方案中，受试者是大鼠。在一些实施方案中，受试者是人。
本发明的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如，吸入)、透皮(局部)、经粘膜和直肠施用。用于肠胃外、皮内或皮下应用的溶液或悬浮液可包含以下组分：无菌稀释剂诸如注射用水、盐溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂诸如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂诸如氯化钠或葡萄糖。pH可用酸或碱调节，诸如盐酸或氢氧化钠。可将胃肠外制剂包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当可溶于水时)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EMTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且应当具有使其容易注射的程度的流动性。其在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物诸如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，所述介质含有例如水、乙醇、药学上可接受的多元醇如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇及其合适的混合物。可以例如通过使用包衣诸如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的粒径和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸和硫柳汞可实现防止微生物的作用。在许多情况下，在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇诸如甘露醇、山梨醇、氯化钠可以是有用的。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液可通过将所需量的化合物与本文列举的成分中的一种或其组合在适当的溶剂中结合，根据需要，接着过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和来自本文列举的那些的所需其它成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，有用的制备方法的实例是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤的溶液的任何额外的所需成分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。可将它们包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗性施用的目的，可将活性化合物与赋形剂混合并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可使用流体载体制备以用作漱口剂，其中流体载体中的化合物被口服施用并且漱口和吐出或吞咽。
可包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可含有任何以下成分或具有相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，崩解剂诸如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或甜菜碱；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷，水杨酸甲酯或橙味调味剂。
全身施用还可通过经粘膜或经皮肤手段。对于经粘膜或经皮肤施用，在制剂中使用适合于待渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂在本领域中通常是已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的去垢剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜施用可通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮肤施用，将活性化合物配制成本领域通常已知的软膏、油膏、凝胶或霜剂。
本发明通过以下非限制性实施例进一步描述。
实施例
下面提供实施例以便于更完全地理解本发明。以下实施例说明了制备和实施本发明的示例性模式。然而，本发明的范围不限于这些实施例中公开的具体实施方案，其仅仅是为了说明的目的，因为可以使用替代方法来获得类似的结果。
实施例1：
方案1
2-甲氧基-6-甲基苯甲酸甲酯，4
将1-甲氧基-2,3-二甲基苯(1，1.34mL)、硫酸铜(II)五水合物(2.5g)和过氧二硫酸钾(8.1g)在乙腈/水1:1(70mL)中的剧烈混合物加热回流6小时。将反应冷却至室温，并用二氯甲烷萃取(3次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到所需的液体产物(2)，其适于进一步反应而无需纯化。在室温下搅拌2(1.50g)和氨基磺酸(1.30g)在水(22.5mL)和THF(11.2mL)中的溶液，5分钟后，添加NaClO2(1.180g)在水(5mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用1M NaOH萃取。水溶液用6N HCl酸化并用二氯甲烷萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到固体产物(3，1.071g)。将亚硫酰氯(0.55mL)滴加至3(83mg)在甲醇(0.5mL)中的溶液，使反应物回流10小时。通过旋转蒸发器除去甲醇，将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后分离，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速色谱法纯化，得到为无色油状物的所需产物(70mg，产率80％)。C10H12O3,MS-ESI:[M+H]+＝181m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ2.29(s,3H,-CH3),3.83(s,3H,-OCH3),3.92(s,3H,-C(＝O)OCH3),6.76(d,1H,Jo＝8.7Hz,H-5),6.80(dd,1H,Jo＝7.8Hz,Jm＝0.6Hz,H-3),7.25(t,1H,Jo＝7.5Hz,Jm＝8.4Hz,H-4)。
2-(溴甲基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯，5
将N-溴琥珀酰亚胺(250mg)和催化量的2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)添加至4(252mg)在四氯化碳(3.5mL)中的溶液中。在可见光存在的情况下将反应物加热至回流6小时。冷却至室温后，过滤反应物，蒸发滤液。将残余物用水稀释并用乙醚萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物通过快速色谱法纯化，得到所需产物(195mg，产率60％)。C10H11BrO3,MS-ESI:[M+H]+＝259m/z,[M+H]++2＝261m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ3.83(s,3H,-OCH3),3.94(s,3H,-C(＝O)OCH3),4.48(s,2H,-CH2Br),6.89(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.00(d,1H,Jo＝7.5Hz,H-3),7.33(t,1H,Jo＝8.1Hz,H-4)。
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-甲氧基异吲哚啉-1-酮，6
将5(130mg)、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(98mg)、三乙胺(105μL)和K2CO3(10mg)的溶液在丙酮(1mL)中回流6小时。反应物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯，9.5:0.5)纯化，得到所需产物(65mg，产率80％)。C16H11ClF3NO2,MS-ESI:[M+H]+＝342m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ4.01(s,3H,-OCH3),4.80(s,2H,-CH2),6.95(d,1H,Jo＝8.1Hz,H-4),7.08(d,1H,Jo＝7.2Hz,H-6),7.52(d,1H,Jo＝9.0Hz,H-5’),7.56(t,1H,Jo＝8.0Hz,H-5),8.06(dd,1H,Jo＝9.2Hz,Jm＝2.7Hz,H-6’),8.23(d,1H,Jm＝2.7Hz,H-2’)。
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-7-羟基异吲哚啉-1-酮，RP23
在-20℃下，将三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.4mL)滴加至6(34mg)在1mL二氯甲烷中的溶液中。将反应物在-20℃下搅拌30分钟并在0℃下搅拌过夜。将混合物倒入冰冷的水中并在室温下搅拌30分钟。将产物过滤并用水洗涤，得到所需产物(30mg，产率：89％)。C15H9ClF3NO2,MS-ESI:[M+H]+＝328m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ4.86(s,2H,-CH2),6.93(dd,1H,Jo＝8.7Hz,Jm＝0.6Hz,H-4),7.02(dd,1H,Jo＝7.8Hz,Jm＝0.6Hz,H-6),7.51(t,1H,Jo＝8.0Hz,H-5),7.55(d,1H,Jo＝9.0Hz,H-5’),8.04(dd,1H,Jo＝8.7Hz,Jm＝2.7Hz,H-6’),8.14(d,1H,Jm＝2.7,H-2’),8.57(s,1H,sc.D2O,OH)。
实施例2：
方案2
2-乙氧基-6-羟基苯甲酸，8
将NaOH 1N(6mL)滴加到2-乙氧基-6-羟基苯甲酸乙酯(7,1g)在乙醇(3mL)中的溶液中。将反应回流2小时，然后浓缩，用水和二氯甲烷萃取(3次)。分离水溶液并酸化至pH＝1，得到产物的沉淀(660mg，产率：76％)，将其过滤并用水洗涤。C9H10O4,MS-ESI:[M+H]+＝183m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ1.57(t,3H,Jv＝7.2Hz,-CH2 CH 3),4.32(q,2H,Jv＝7.2Hz,-CH 2CH3),6.47(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),6.71(d,1H,Jo＝8.4hz,H-3),7.39(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-4),11.60(s,1H,C(＝O)OH),12.16(s,1H,OH)。
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-乙氧基-6-羟基苯甲酰胺，9
在0℃向8(660mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(780mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐渐添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(900mg)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后过滤，将沉淀物从甲醇中结晶(608mg，产率：67％)。C16H13ClF3NO3,MS-ESI:[M+H]+＝360m/z.1H-NMR:(CDCl3,300MHz)δ1.65(t,3H,Jv＝6.9Hz,-CH2 CH 3),4.27(q,2H,Jv＝6.9Hz,-CH 2CH3),6.44(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),6.67(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-3),7.32(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-4),7.48(d,1H,Jo＝8.7Hz,H-5’),7.77(dd,1H,Jo＝8.7Hz,Jm＝2.4Hz,H-6’),7.91(d,1H,Jm＝2.1Hz,H-2’),10.66(s,1H,-C(＝O)NH),13.29(s,1H,OH)。
2-(苄氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-乙氧基苯甲酰胺，RP62
将苄基溴(24μL)添加至9(70mg)和K2CO3(36mg)在DMF(1.5mL)中的悬浮液中。将反应物在室温下搅拌，18小时后，真空蒸发溶剂，残余物被分配在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间。分离有机层，经Na2SO4,干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯，8:2)纯化，得到所需产物(50mg，产率：60％)。C23H19ClF3NO3,MS-ESI:[M-H]-＝448m/z,[M+H]+＝450m/z.1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ1.20(t,3H,Jv＝6.9Hz,-CH2-CH 3),4.02(q,2H,Jv＝6.9Hz,-CH 2-CH3),5.10(s,2H,CH2-Ph),6.70(d,1H,Jo＝7.6Hz,H-3),6.74(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.12-7.34(m,6H),7.49(d,1H,Jo＝9.2Hz,H-5’),7.90(dd,1H,Jo＝8.8Hz,Jm＝2.4Hz,H-6’),8.25(d,1H,Jm＝2.4Hz,H-2’),10.67(s,1H,NH)。
2-(苄氧基)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-乙氧基-N-甲基苯甲酰胺，RP65
在室温下将碘甲烷(20μL)添加至RP62(70mg)和NaH(60％油分散体，9mg)在THF(2mL)中的悬浮液中。搅拌反应物，12小时后，蒸发溶剂，残余物用1M HCl稀释，用二氯甲烷萃取(2次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到所需产物(80mg，产率：30％)。C24H21ClF3NO3,MS-ESI:[M+H]+＝464m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ1.40(dt,3H,Jv＝7.2Hz,-CH2 CH 3),3.40(s,3H,N-CH3),3.90(dd,1H,Jv＝7.2Hz,-CH 2CH3),4.03(dd,1H,Jv＝7.2,-CH 2CH3),4.90(d,1H,Jv＝12Hz,CH2-Ph),5.05(d,1H,Jv＝12Hz,CH2-Ph),6.33(dd,2H,Jo＝7.6Hz,H-3and H-5),7.04(t,1H,Jo＝8.8Hz,H-4),7.11(dd,1H,Jm＝2.8Hz,Jo＝9.0Hz,H-6’),7.18(d,1H,Jo＝8.8Hz,H-5’),7.26-7.38(m,5H),7.46(d,1H,Jm＝2.4Hz,H-2’)。
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-乙氧基-6-羟基-N-甲基苯甲酰胺，RP71
将RP65(80mg)的乙酸乙酯溶液在大气压下在10％Pd/C(19mg)上氢化24小时。过滤混合物，蒸发滤液，得到产物(60mg，产率：94％)。C17H15ClF3NO3.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ1.20-1.22(m,3H,-CH2 CH 3),3.42(s,3H,N-CH3),3.54-3.60(m,2H,-CH 2CH3),6.06(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-3),6.49(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.02-7.06(m,2H,H-6’and H-5’),7.02-7.08(m,1H,H4),7.40-7.42(m,1H,H-2’),7.68(s,1H,OH)。
实施例3：
方案3
2-溴-6-氟苯甲酸，11
将2-溴-6-氟苄腈10在KOH 1M(25mL)中的溶液搅拌回流2天。将反应物冷却至室温，添加HCl浓缩物至pH＝2-3。水溶液用乙酸乙酯萃取(3次)。分离有机层，干燥并蒸发，得到所需产物(126mg，产率：95％)。C7H4BrFO2,MS-ESI:[M-H]-＝218m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.14(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-4),7.29-7.35(m,1H,H-3),7.45(d,1H,H-5)。
2-溴-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-6-氟苯甲酰胺，RP106
在0℃下将N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，74mg)添加至11(65mg)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中，然后添加4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(64mg)。将溶液在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，将残余物从甲醇结晶(55mg，产率：47％)。C14H7BrClF4NO,MS-ESI:[M-H]-＝394m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ7.10(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-4),7.30-7.40(m,3H,H-3,H-6’and H-5’),7.02-7.08(m,1H,H-5),7.40-7.42(m,1H,H-2’),7.60(s,1H,NH)。
实施例4：
方案4
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4-羟基异吲哚啉-1,3-二酮，RP74
将12(100mg)和4-氯-3-(三氟甲基)苄胺(111μL)在乙酸(3mL)中的溶液加热回流2小时。蒸发溶剂，残余物用二氯甲烷和水萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇，9.9:0.1)纯化(89mg，产率：45％)。C16H9ClF3NO3,MS-ESI:[M-H]-＝354m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ4.79(s,2H,CH2-Ph),7.16(d,1H,Jo＝8.0Hz,H-7),7.38(d,1H,Jo＝6.8Hz,H-5),7.45(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5’),7.52(dd,1H,Jo＝7.6Hz,Jm＝2.0Hz,H-6’),7.51-7.53(br s,1H,OH),7.58(dd,1H,Jo＝8.8Hz,Jo＝8.4Hz,H-6),7.72(d,1H,Jm＝2.0Hz,H-2’)。
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮，RP78
将RP74(89mg)、2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐(40mg)和K2CO3(86mg)在DMF(2mL)中的悬浮液在80℃下搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤(3次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过快速色谱法(甲醇/乙酸乙酯，5:5)纯化，得到所需产物(40mg，产率：40％)。C20H18ClF3N2O3,MS-ESI:[M+H]+＝427m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ2.37(s,6H、-N(CH3)2),2.83(t,2H,Jv＝6.0Hz,-OCH2 CH 2-N-),4.26(t,2H,Jv＝6.0Hz,-OCH 2CH2-N-),4.78(s,2H,CH2-Ph),7.18(d,1H,Jo＝8.0Hz,H-7),7.42(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.43(d,1H,Jo＝6.8Hz,H-5’),7.53(dd,1H,Jo＝8.4Hz,Jo＝8.0Hz,Jm＝2.0Hz,H-6’),7.63(dd,1H,Jo＝8.8Hz,Jo＝8.4Hz,H-6),7.72(d,1H,Jm＝2.0Hz,H-2’)。
2-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4-乙氧基异吲哚啉-1,3-二酮，RP79
将RP74(95mg)、溴乙烷(23μL)和K2CO3(93mg)在DMF(2.5mL)中的悬浮液在80℃下搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤(3次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯，6:4)纯化，得到所需产物(95mg，产率：93％)。C18H13ClF3NO3,MS-ESI:[M+H]+＝384m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ1.50(t,3H,Jv＝7.2Hz,-CH2 CH 3),4.24(q,2H,Jv＝7.2Hz,-CH 2CH3),4.78(s,2H,CH2-Ph),7.16(d,1H,Jo＝8.0Hz,H-7),7.40(d,1H,Jo＝7.2Hz,H-5),7.41(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5’),7.54(dd,1H,Jo＝8.4Hz,Jm＝2.0Hz,H-6’),7.62(dd,1H,Jo＝7.2Hz,H-6),7.72(d,1H,Jm＝2.0Hz,H-2’)。
实施例5：
方案5
N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-乙氧基苯甲酰胺，13
在0℃下，将二异丙基偶氮二甲酸酯(128μL)添加至9、2-二甲基氨基乙醇(65μL)和三苯基膦(170mg)在THF(2.5mL)中的溶液中。将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物在乙酸乙酯中稀释，用水和盐水洗涤(3次)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过快速色谱(二氯甲烷/甲醇，9.4:0.6)纯化，得到所需的无色油状物。C20H22ClF3N2O3,MS-ESI:[M+H]+＝431m/z.1H-NMR:(CDCl3,400MHz)δ1.39(t,3H,Jv＝6.9Hz,O-CH2 CH 3),2.25(s,6H,N(CH3)2),2.65(t,2H,Jv＝5.4Hz,-OCH2 CH 2N-),4.09(q,2H,Jv＝6.9Hz,-OCH 2CH3),4.19(t,2H,Jv＝5.4Hz,-OCH 2CH2N-),6.59(d,1H,Jo＝8.7Hz,H-3),6.60(d,1H,Jo＝8.7Hz,H-5),7.28(t,1H,Jo＝8.4Hz,Jo＝8.7Hz,H-4),7.46(d,1H,Jo＝8.4Hz,H-5’),7.80(s,1H,H-2’),7.98(d,1H,Jo＝8.1,H-6’),8.71(s,1H,NH)。
2-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-3-乙氧基苯氧基)-N,N,N-三甲基乙烷-1-碘化铵，RP17
将碘甲烷(21μL)添加至13(86mg)在乙醚(1.2mL)中的溶液中，将反应物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集白色沉淀并在真空下干燥，得到所需产物(75mg，产率：65％)。C21H25ClF3IN2O3,MS-ESI:[M]+＝445m/z.1H-NMR:(DMSO-d6,400MHz)δ1.22(t,3H,Jv＝7.1Hz,-OCH2 CH 3),3.04(s,9H、-N(CH3)3),3.64(m,2H,-OCH2 CH 2N),4.06(q,2H,Jv＝6.9Hz,-OCH 2CH3),4.45(m,2H,-OCH 2CH2N),6.79(dd,2H,Jo＝8.7Hz,Jm＝2.0Hz,H-4和H-6),7.39(t,1H,Jo＝8.4Hz,H-5),7.67(d,1H,Jo＝8.7Hz,H-5’),7.86(d,1H,Jo＝8.1Hz,H-6’),8.27(d,1H,Jm＝2.4Hz,H-2’),10.67(s,1H,NH)。
实施例6：
将靛红酸酐与4-氯-3-三氟甲基苯胺反应，得到RP 95：
方案6
实施例7：
将2-溴苯甲酸与4-氯-3-三氟甲基苯胺反应，得到RP 101。RP 102通过RP 101与N,N-二甲基乙二胺的反应获得。
方案7
实施例8：
使用放射分析进行pCAF酶促活性的体外测量，其中使用活性pCAF(在大肠杆菌(E.Coli)中表达的重组蛋白，Millipore)在体外利用示踪水平的氚标记的乙酰基-CoA(Perkin Elmer)作为乙酰基供体来催化核心组蛋白(鸡红细胞组蛋白，Millipore)。结果示于图1中。
实施例9：
在YAC128亨廷顿病模型中测试HAT激活剂YF2(美国专利申请第13/493,490号；通过引用整体并入本文)。从2月龄开始，动物用YF2(5mg/kg，i.p，每日)或媒介物处理。与以前发表的研究结果一致，4月龄雄性YAC128小鼠与对照同窝出生仔鼠相比显著更早地(并因此在杆上停留更短的时间)从加速的旋转杆上脱落(ANOVA,F(1,22)＝8.768；p＝0.0072)。雄性小鼠的事后分析(Fisher PLSD)显示，尽管用媒介物处理的YAC128小鼠的表现显著劣于用媒介物处理的WT小鼠(p＝0.0021)，但是一旦用YF2处理YAC128小鼠(用YF2(p＝0.1946)处理WT小鼠或用媒介物(p＝0.0792)处理WT小鼠(p＝0.0792))，该显著性丧失。在6月龄时，雌性小鼠的事后分析显示类似的效果：虽然用媒介物处理的YAC128小鼠表现显著劣于用媒介物(p＝0.0100)处理的WT小鼠，但一旦用YF2处理YAC128小鼠(用YF2(p＝0.12734)处理WT小鼠或用媒介物(p＝0.1690)处理WT小鼠)，该显著性丧失。
实施例10：作为癌症和炎性疾病的治疗剂的组蛋白乙酰基转移酶激活剂
已知组蛋白、转录因子和其它调节蛋白的乙酰化状态的调节影响它们在癌症和炎性细胞内的活性。蛋白质的乙酰化状态由两个主要组的酶(组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)和组蛋白乙酰基转移酶(HAT))的活性控制。HDAC除去乙酰基，而HAT将乙酰基基团转移至目标蛋白。通常，已知乙酰化状态的调节影响染色质的凝缩。在癌症中，组蛋白脱乙酰化，保持凝缩的染色质结构和转录沉默状态。该转录失活由HDAC介导，其从组蛋白尾部除去乙酰基，保持凝缩的色结构。HDAC的抑制剂有助于保持具有转录活性的染色质，理论上允许肿瘤抑制基因的表达。两种HDAC抑制剂已被批准用于治疗癌症，包括目前FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的伏立诺他和罗米地辛。
自这些被批准以来，已经广泛研究了该种类的药物的药理学。已进化的一个观察是组蛋白不是乙酰化的唯一目标。现在接受，细胞内蛋白质诸如肿瘤抑制基因(p53)和癌基因(Bcl6)的翻译后乙酰化在影响它们的活性中起关键作用。已确定的是，存在可通过乙酰化修饰的蛋白质和酶的网络，现在统称为乙酰化组。已显示用HDAC抑制剂调节关键的细胞内蛋白可在淋巴瘤细胞系、淋巴瘤的小鼠模型和耐药性淋巴瘤患者中导致深刻影响。使用HDAC抑制剂(如伏立诺他)的治疗可使致癌基因Bcl6失活，同时激活肿瘤抑制基因p53。肿瘤抑制p53在许多癌症中起重要作用，并且p53中的突变在许多癌症的发展中是关键的。通过乙酰化增强p53活性保护肿瘤抑制剂免受蛋白酶体降解并刺激细胞凋亡的诱导。
最近还已认识到，许多弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤(两种最常见的淋巴瘤亚型)患者在HAT酶的两个家族CREBBP和p300之一中具有失活性突变。这些突变表现出更具攻击性的疾病表型，并缩短了小鼠模型的生存期。这些突变大部分是杂合的，这表明正常单倍等位基因可能仍然适合修饰，潜在地逆转该恶性表型。这些突变也已在B细胞来源的急性白血病中被鉴定。
目前，没有靶向HAT的临床批准的药物。鉴于HDAC抑制剂的临床成功和淋巴瘤中的特定HAT突变，HAT激活剂可修饰蛋白质组的乙酰化状态，从而可代表癌症的合理治疗靶。此外，通过HAT激活和HDAC抑制的乙酰化的组合靶向可诱导关键调节蛋白和“乙酰化应激”的深刻翻译后修饰，从而导致程序化细胞死亡的诱导。
图2A-D显示RP59对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图3A-D显示了YF2对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图4A-D显示了RP23对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图5A-D显示RP58对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图6A-B显示RP14对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图7A-B显示RP72对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图8A-C显示RP52对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图9A-C显示JF2对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图10A-B显示RP14对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图11A-B显示RP52对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图12A-B显示RP72对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图13A-B显示JF2对一小组淋巴瘤细胞系的效应关系。图14A-B显示在弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系Ly1(A)和Su-DHL6(B)中HAT激活剂RP52对p53的乙酰化和对p21的调节。用罗米地新1.5nM或RP52 5uM处理细胞24小时，然后用RIPA缓冲液裂解。通过免疫印迹分析检测总p53、乙酰化p53和p21的水平。所使用的抗体是抗乙酰基-p53(Santa Cruz)、抗p53DO-1(Abcam)、抗p21(Cell Signaling)。
复发性和难治性T细胞淋巴瘤继续为罕见但具有异常攻击性的疾病。HDAC抑制剂被批准用于外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。另外，弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤是淋巴瘤的两种最常见的亚型，并且在HAT中具有异源失活突变。不受理论的束缚，这些突变的作用可通过药理学修饰增强它们的作用来减轻。在具有HAT突变的细胞中用HAT激活剂处理可逆转恶性表型。这些突变不能由现有HDAC抑制剂调节。
组蛋白脱乙酰酶抑制剂对从组蛋白和转录因子中除去乙酰基的一组酶具有活性。尽管HAT激活剂和HDAC抑制剂具有相反的作用机制，但它们的最终结果是强制组蛋白和转录因子的乙酰化。HAT激活剂具有来自具有相似作用的已知药剂的相反作用机制。它们可逆转滤泡性和弥漫性大B细胞淋巴瘤以及B细胞来源的急性白血病中的突变HAT的恶性基因型。这些作用对于单独的HDAC抑制剂是不可能的。HAT激活剂可用于克服HAT的失活突变，这对于任何已知或现有技术是不可能的。本发明可增强HDAC抑制剂活性。它们可逆转具有HAT突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的恶性表型。HAT激活剂可以激活关键肿瘤抑制蛋白诸如p53。
本文所述的本发明可用于治疗炎性疾病诸如狼疮、类风湿性关节炎和Sjogren综合征，以及许多神经变性疾病，包括阿尔茨海默病、亨廷顿病、弗里德里希共济失调等。
实施例11：选择拯救APP/PS1小鼠中的LTP的选择HAT调节剂
突触功能障碍是AD的主要标志((Histol Histopathol,1995.10(2)：第509-19页；其通过引用整体并入本文)。药物筛选方案的一个方面可包括测量化合物对突触功能的影响。APP/PS1小鼠在3月龄时出现LTP的损伤(Ann Neurol,2004.55(6)：第801-14页；在此通过引用整体并入)，因此允许相对快速地评估突触功能而无需等待老鼠衰老的很长时间。可检查LTP，因为其为一种类型的被认为是学习和记忆的基础的突触可塑性。YF2可挽救Aβ诱导的LTP的减少，并且还可以筛选其它化合物以鉴定可重建正常LTP的那些化合物。该化合物可被施用30分钟。可对来自用媒介物处理的APP/PS1小鼠和用化合物或媒介物处理的WT小鼠的切片进行对照。如果化合物在APP/PS1切片中重建正常LTP，则可以得出，该化合物在APP/PS1小鼠中拯救突触可塑性的损伤。还可研究认知缺损(见实施例12)。
动物：可通过将APP(K670M:N671L)与PS1(M146L)(品系6.2)动物交配获得Tg小鼠。基因型可通过对尾部样品进行PCR来鉴定(Nature,1996.383(6602)：第710-3页；Science,1996.274(5284)：第99-102页；J Mol Neurosci,2002.19(1-2)：第135-41页；各自通过引用整体并入本文)。
可以对雄性进行电生理学(见Cell,2006.126(4)：第775-88页中的描述；在此通过引用整体并入)。
统计分析：参见实施例12
实施例12：筛选APP/PS1小鼠中的认知异常的改善
利用实施例11所示的新的HAT调节剂的处理将研究3和6月龄APP/PS1小鼠中的认知缺陷的拯救。作为行为任务，将使用RAWM和情境FC(评估在AD患者中受影响的不同类型的记忆(参考和关联)的两种类型的测试)。可用相同的时间安排(即，在用于恐惧条件化的训练之前或在对RAWM的第一组和第二组测试之前30分钟)进行该处理。测试条件可包括：用HAT激活剂处理的APP/PS1和WT，用媒介物处理的APP/PS1和WT。行为测试后，可处死小鼠，将其血液和大脑用于Aβ水平、Tau蛋白、TARDBP和TDB水平以及α-突触核蛋白的测量。作为HAT调节剂的效力的对照，可在化合物施用之后，在恐惧条件化的训练之前30分钟测量海马乙酰基-H4水平，并在在电击后1小时去除海马(已显示APP/PS1小鼠在电击之后具有乙酰化H4的减少(J Alzheimers Dis,2009.18(1)：第131-9页；在此通过引用整体并入)。进一步的筛选可包括集中于导致许多药物从市场撤回的两个领域：药物间相互作用、hERG通道阻断的测定。
动物：参见实施例11
行为研究：可在盲的情况下仅对雄性动物进行实验以减少可变性。A)空间记忆。该类型的参考记忆将利用2天的RAWM测试进行研究，如所描述的(Nat Protoc,2006.1(4)：第1671-9页；在此通过引用整体并入)。任务是莫里斯水迷宫(MWM)和径向臂陆地迷宫的混合实验。对于这些实验，可进行可见平台测试以排除视觉、运动和动机缺陷影响小鼠性能，如所描述的(Ann Neurol,2004.55(6)：第801-14页；在此通过引用整体并入)。B)如上所述(J.Clin.Invest.,2004.114：第1624-1634页；在此通过引用整体并入)评估检查情境和提示学习的恐惧条件化。对于这些实验，可进行阈值评估测试以检查不同组的小鼠的电足的感觉知觉(J.Clin.Invest.,2004.114：第1624-1634页；在此通过引用整体并入)。另外，可如所描述的(Neuroscience,2007.147(1)：第28-36页；J Neurosci,2008.28(53)：第14537-45页；各自在此通过引用整体并入)，进行开放场测试以评价探索。
组蛋白乙酰化测定：可以在液氮海马中从快速冷冻进行免疫印迹。可将组织在RIPA缓冲液中匀浆，然后超声处理，然后以10,000rpm离心5分钟。可将全细胞提取物在10-20％梯度PAGE凝胶(Invitrogen)上电泳，然后进行免疫印迹。抗体可以以1:1,000的浓度用于免疫印迹。所有抗组蛋白抗体可购自Millipore。免疫印迹数据可通过使用成像软件(NIHImageJ)测量条带强度来定量。
如先前所述(Ann Neurol,2004.55(6)：第801-14页；在此通过引用整体并入)，可对冷冻的半脑和血浆的匀浆物进行Aβ水平的测定。
可使用α-突触核蛋白ELISA试剂盒(目录号NS400；Millipore,Billerica,MA)，按照制剂商的说明书，对冷冻半脑的匀浆物进行α-突触核蛋白水平的测定。
可以使用人TAR DNA结合蛋白43、TARDBP/TDP-43ELISA试剂盒(目录号E1951h；Wuhan EIAab Science Co,Wuhan,China)，按照制造商的说明书，对冷冻半脑的匀浆物进行TARDBP/TDP-43水平的测定。)根据制造商的说明书。
可使用可获自MesoScale Discovery(Gaithersburg,MD)的测定和试剂盒，按照制造商的说明书(见http://www.mesoscale.com/catalogsystemweb/webroot/products/assays/alzheimers.aspx；在此通过引用整体并入)，对冷冻的半脑和血浆的匀浆物进行进行总Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白(Thr 231)水平的测定。
统计：可在盲的情况下进行涉及小鼠的实验。结果可表示为标准误差平均值(SEM)。显著性的水平可设置为p<0.05。可使用ANOVA(利用以药物或基因型作为主效应的事后修正)来分析结果。
实施例13：筛选改善亨廷顿病的小鼠模型中的认知异常的改善
可检查评估化合物是否可以挽救亨廷顿病的小鼠模型(例如FVB-Tg(YAC128)53Hay/J和FVB/NJ-Tg(YAC72)2511Hay/J小鼠，可获自Jackson Laboratory，Bar HarborME)中的认知缺陷的利用HAT化合物的处理。作为行为任务，可使用RAWM和情境FC(评估不同类型的记忆(参考和联想)的两种类型的测试)。可利用相同的时间安排(即，在用于恐惧条件化的训练之前或在对RAWM的第一组和第二组测试之前30分钟)进行该处理。测试条件可包括：用HAT调节剂处理的亨廷顿病小鼠和WT，用媒介物处理的亨廷顿病小鼠和WT。行为测试后，可处死小鼠，并将其血液和大脑用于亨廷顿蛋白水平测量。作为HAT调节的效力的对照，可在化合物施用之后，在恐惧条件化的训练之前30分钟测量海马乙酰基-H4水平，并在在电击后1小时去除海马。还可使用集中于导致许多药物从市场撤回的两个领域：药物间相互作用、hERG通道阻断的测定。
动物：亨廷顿病的小鼠模型(例如FVB-Tg(YAC128)53Hay/J[库号004938]和FVB/NJ-Tg(YAC72)2511Hay/J小鼠[库号003640])可以是获自Jackson Laboratory(Bar HarborME)。也见Hodgson等，(1999年5月)Neuron，第23卷，181–192；在此通过引用整体并入。
行为研究：可仅对雄性动物盲地进行实验以减少可变性。A)空间记忆。该类型的参考记忆将利用2天的RAWM测试进行研究，如所描述的(Nat Protoc,2006.1(4)：第1671-9页；在此通过引用整体并入)。任务是莫里斯水迷宫(MWM)和径向臂陆地迷宫的混合实验。对于这些实验，可进行可见平台测试以排除视觉、运动和动机缺陷影响小鼠性能，如所描述的(Ann Neurol,2004.55(6)：第801-14页；在此通过引用整体并入)。B)可如上所述(J.Clin.Invest.,2004.114：第1624-1634页；在此通过引用整体并入)评估检查情境和提示学习的恐惧条件化。对于这些实验，可进行阈值评估测试以检查不同组的小鼠的电足的感觉知觉(J.Clin.Invest.,2004.114：第1624-1634页；在此通过引用整体并入)。另外，可如所描述的(Neuroscience,2007.147(1)：第28-36页；J Neurosci,2008.28(53)：第14537-45页；各自在此通过引用整体并入)，进行开放场测试以评价探索。
组蛋白乙酰化测定：可在液氮海马中从快速冷冻进行免疫印迹。可将组织在RIPA缓冲液中匀浆，然后超声处理，然后以10,000rpm离心5分钟。可将全细胞提取物在10-20％梯度PAGE凝胶(Invitrogen)上电泳，然后进行免疫印迹。抗体可以以1:1,000的浓度用于免疫印迹。所有抗组蛋白抗体可购自Millipore。免疫印迹数据可通过使用成像软件(NIHImageJ)测量条带强度来定量。
可以使用亨廷顿(Htt)ELISA试剂盒(目录号ABIN423526；Antibodies-online,Atlanta,GA)，按照制造商的说明书，对冷冻的半脑和血浆的匀浆物进行亨廷顿蛋白水平的测定。
统计：可在盲的情况下进行涉及小鼠的实验。结果可表示为标准误差平均值(SEM)。显著性的水平可设置为p<0.05。可使用ANOVA(利用以药物或基因型作为主效应的事后修正)来分析结果。
实施例14：筛选帕金森病的小鼠模型中的认知异常的改善
帕金森病(PD)是在黑质核中神经元死亡高达75-95％的多巴胺神经元的变性疾病。可评估用以评估PD的小鼠模型(例如，见，可获自Jackson Laboratory,Bar Harbor ME的帕金森病小鼠模型，于http://jaxmice.jax.org/list/ra1594.html上；也见Emborg,Journal of Neuroscience Methods 139(2004)121–143；Lane,Psychopharmacology(2008)199:303–312；和Meredith等，Acta Neuropathol(2008)115:385–398；各自在此通过引用整体并入)中异常运动的拯救的利用由实施例11所示的HAT调节剂化合物的处理。可以在PD的各个阶段检查用于评价化合物功效的行为任务，例如运动障碍、运动迟缓、震颤和/或握力。待测试的条件可包括：用HAT调节剂处理的PD小鼠和WT，用媒介物处理的PD小鼠和WT。行为评估后，可处死小鼠，并将其脑用于聚集的α-突触核蛋白蛋白测量。作为用于HAT调节的效力的对照，可以测量海马乙酰基-H4水平。
动物：帕金森病的小鼠模型可获自Jackson Laboratory(Bar Harbor ME)。也见Meredith等，Acta Neuropathol(2008)115:385–398；在此通过引用整体并入。
行为研究：按照由Fleming等，((2004)The Journal of Neuroscience,24(42):9434–9440)和Hwang等，((2005)The Journal of Neuroscience,25(8):2132–2137；各自在此通过引用整体并入)描述的方法，可在盲的情况下仅对雄性动物进行实验以减少可变性。
组蛋白乙酰化测定：可在液氮海马中从快速冷冻进行蛋白质印迹。可将组织在RIPA缓冲液中匀浆，然后超声处理，然后以10,000rpm离心5分钟。可将全细胞提取物在10-20％梯度PAGE凝胶(Invitrogen)上电泳，然后进行免疫印迹。抗体可以以1:1,000的浓度用于免疫印迹。所有抗组蛋白抗体可购自Millipore。免疫印迹数据可通过使用成像软件(NIHImageJ)测量条带强度来定量。
可按照制造商的说明或通过标准神经病理学方法(脑组织组织学)使用α-突触核蛋白ELISA试剂盒(目录#NS400；Millipore,Billerica,MA)，对冷冻半脑的匀浆物进行α-突触核蛋白水平的测定。
统计：可在盲的情况下于小鼠中进行实验。结果可表示为标准误差平均值(SEM)。显著性水平可设置为p<0.05。可使用ANOVA(利用以药物或基因型作为主效应的事后修正)来分析结果。
虽然已在前述说明性实施例中描述和说明了本发明，但是应当理解，本公开仅仅通过示例的方式做出，并且可在不脱离本发明的精神和范围的情况下，对本发明的实施细节进行许多改变，所述精神和范围仅由所附权利要求限制。可在本发明的范围和精神内以各种方式组合和/或重新排列所公开的实施方案的特征，以产生也在本发明的范围内的另外的实施方案。本领域技术人员将认识到或者能够仅使用常规实验来确定本公开中具体描述的具体实施方案的许多等同物。此类等同物旨在被包括在所附权利要求的范围内。

Claims (34)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
其中，
X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；
R2为OH、卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；
其中
当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
当R1为-O-(C1-C6-烷基)时，R2为卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；以及
其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中Y为-(C1-C6-烷基)；
R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中
R1c为OH、O-(C1-C6-烷基)、–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；
为双键并且R6为O，或
为单键并且R6为-(C1-C6-烷基)、-(C1-C6-烷基)-N(R5)2或-(C1-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基；或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
X为NH或-N(CH3)-；
R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；
R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；
其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；其中R1为-O-(C1-C6-烷基)，R2为卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；并且
其中R1和R2不同为H；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2；
R3为卤素或C1-C2-卤代烷基；
R4为卤素或C1-C2-卤代烷基；以及
R5独立地为H或C1-C4-烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C6-卤代烷基)；以及
R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-、-N(R5)-(C2-C6-烷基)-N(R5)2或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；
其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
当R1为C1-C6-烷基时，R2为-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；
当R1为-O-(C1-C6-烷基)时，R2为卤素、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；
并且其中R1和R2不同为H。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中
R1为OH或C1-C6-烷基；以及
R2为OH、-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-或-O-(C1-C6-烷基)-苯基；
其中当R1为OH时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-；以及
当R1为C1-C6-烷基时，R2为OH、-O-(C1-C6-烷基)-苯基或-O-(C2-C6-烷基)-N(R5)3 +卤素-。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中
R1为OH或C1-C2-烷基；以及
R2为OH或-O-(C1-C3-烷基)-苯基；
其中当R1为OH时，R2为OH或-O-(C1-C3-烷基)-苯基；以及
当R1为C1-C2-烷基时，R2为-O-(C1-C3-烷基)-苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH；或
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1a为OH。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中
R2和X与它们所连接的原子一起形成
其中R1b为OH、O-(C1-C6-烷基)或–O-(C2-C6-烷基)-N(R5)2。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
13.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
14.根据权利要求14所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
15.一种药物组合物，其包含权利要求1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和药学上可接受的载体。
16.一种减少受试者中的β淀粉样(Aβ)蛋白沉积物的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的包含权利要求1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合物；或权利要求15的药物组合物，
从而减少所述受试者中的Aβ蛋白沉积物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者表现出异常升高的水平的β淀粉样蛋白斑块。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者患有阿尔茨海默病、路易体痴呆、包涵体肌炎或脑淀粉样血管病。
19.一种治疗受试者中的神经变性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的权利要求1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或权利要求15的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述神经变性疾病包括：肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为Spielmeyer-Vogt--Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多系统萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、雷夫叙姆病、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病、巴藤病、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨或中毒性脑病。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病、ALS、帕金森病和亨廷顿病。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
23.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病是亨廷顿病。
24.一种增加患有神经变性疾病的受试者中的记忆保持的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的权利要求1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或权利要求15的药物组合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述神经变性疾病包括肾上腺脑白质营养不良(ALD)、酒精中毒、亚历山大病、阿尔佩氏病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig氏病)、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病(也称为Spielmeyer-Vogt--Batten病)、牛海绵状脑病(BSE)、卡纳万病、科凯恩综合征、皮质基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、家族性致命性失眠、额颞叶变性、亨廷顿病、HIV相关性痴呆、肯尼迪氏病、克拉伯氏病、路易体痴呆、神经包柔螺旋体病、马查多-约瑟夫病(3型脊髓小脑性共济失调)、多系统萎缩、多发性硬化、发作性睡病、尼曼皮克病、帕金森氏病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、皮克病、原发性侧索硬化、朊病毒病、进行性核上性麻痹、雷特综合征、Tau蛋白阳性额颞痴呆、Tau蛋白阴性额颞痴呆、雷夫叙姆病、山德霍夫氏病、谢尔德病、继发于恶性贫血的亚急性脊髓混合变性、Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten病、巴藤病、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨或中毒性脑病。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病。
27.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗量的权利要求1-14的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或权利要求15的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症包括B细胞淋巴瘤、结肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、T细胞淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、造血性肿瘤、胸腺瘤、淋巴瘤、肉瘤、肺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、头颈癌、甲状腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、原发性或转移性黑素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、脑癌、血管内皮肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、睾丸癌、子宫癌、子宫颈癌、胃肠癌、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管原癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、肺癌、上皮癌、宫颈癌、睾丸肿瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、视网膜母细胞瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、膀胱癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、滤泡性淋巴瘤或髓样癌。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、肺癌、肾癌、白血病、CNS癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症是结肠癌、肾癌、T细胞白血病、骨髓瘤、白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、肾细胞癌、腺癌、胶质母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌或肺癌。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症是霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述B细胞淋巴瘤是弥漫性大B细胞淋巴瘤。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是生发中心来源的弥漫性大B细胞淋巴瘤、活化的B细胞来源的(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤或非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤。
34.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物增加p53乙酰化。
根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物增加Bcl6乙酰化。
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