ES2512727T3 - Nuevos compuestos - Google Patents

Nuevos compuestos Download PDF

Info

Publication number
ES2512727T3
ES2512727T3 ES10819801.1T ES10819801T ES2512727T3 ES 2512727 T3 ES2512727 T3 ES 2512727T3 ES 10819801 T ES10819801 T ES 10819801T ES 2512727 T3 ES2512727 T3 ES 2512727T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
ring
optionally substituted
nitrogen
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10819801.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Paula Louise Nichols
Andrew John Eatherton
Paul Bamborough
Karamjit Singh Jandu
Oliver James Philps
Daniele Andreotti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2512727T3 publication Critical patent/ES2512727T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales**Fórmula*+ en donde: A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5 5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: en donde, cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor (fluoro), metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH o en la posición 5 con fluoro; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo; R1 representa halógeno (halo), haloalquilo de C1-3, hidroxi, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH>=CH)(CO)R14, (alquileno de C1-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1- 3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno; n y q representan independientemente 0 o 1; p representa 1, 2 o 3; R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-2; R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, -CH2CO2H o -CONHCH3; R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2; R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno esta unido por un átomo de nitrógeno; y R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea.

Description


5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10819801
07-10-2014
DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la actividad de LRRK2 quinasa, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de LRRK2 quinasa, particularmente la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la degeneración selectiva y la muerte celular de neuronas dopaminérgicas en la región de la sustancia negra del tallo cerebral. La enfermedad de Parkinson se considera generalmente que es esporádica y de etiología desconocida. En los últimos cinco años, sin embargo, unas pocas mutaciones en el gen de quinasa 2 de repetición rica en leucina (abreviadamente LRRK2, por la expresión inglesa Leucine rich repeat kinase 2) han sido relacionadas con la enfermedad de Parkinson (documentos WO2006/068492 y WO2006/045392). La mutación G2019S co-segrega con parkinsonismo dominante autosómico y representa aproximadamente el 6% de los casos de enfermedad de Parkinson familiar y el 3% de los casos de enfermedad de Parkinson esporádica en Europa (Gilks et aI., 2005, Lancet, 365: 415-416; Jaleel et al., 2007, Biochem. J, 405: 307-317). La LRRK2 es un miembro de la familia de proteínas ROCO y todos los miembros de esta familia comparten cinco dominios conservados. La mutación G2019S ocurre en el dominio de quinasa altamente conservado y por tanto se ha postulado que la mutación G2019S puede tener un efecto sobre la actividad de la quinasa (documento WO2006/068492). Desde entonces se ha verificado que esta mutación aumenta la Vmax de LRRK2 para los sustratos no naturales, in vitro, moesina y el péptido LRRKtide (Jaleel et aI., 2007, Biochem. J,
405: 307-317). Las sustituciones de aminoácidos en el segundo residuo R1441 también están asociadas con la enfermedad de Parkinson (revisada en Paisan-Ruiz 2009, Hum. Mutat. 30: 1153-1160) y también se ha mostrado que elevan la actividad de la LRRK2 quinasa por disminución de la velocidad de hidrólisis de GTP por el dominio de GTPasa de LRRK2 (Guo et aI., 2007 Exp. Cell Res. 313: 3658-3670; West et aI., 2007 Hum. Mol. Gen. 16: 223-232). Está descrito que la sobre-expresión de la proteína mutante LRRK2 R1441G causa síntomas de la enfermedad de Parkinson e hiperfosforilación de Tau en modelos de ratones transgénicos (Li, Y., et al., 2009, Nature Neuroscience
12: 826-828). Este fenotipo impulsado por LRRK2 se caracteriza también por liberación de dopamina disminuida, lo que sugiere que se esperaría que los inhibidores de LRRK2 regularan positivamente la liberación de dopamina. Estos datos sugieren que los nuevos inhibidores de LRRK2 de actividad catalítica de quinasa podrían ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, incluyendo la enfermedad de Parkinson idiopática y la enfermedad de Parkinson familiar, particularmente la enfermedad de Parkinson familiar en pacientes que expresan LRRK2 quinasa que lleva la mutación G2019S o la mutación R1441G. Además, los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad potencial en el tratamiento de otros estados caracterizados por niveles de dopamina disminuidos, tales como síntomas de abstinencia/recurrencia asociados a la adición a fármacos (Rothman et aI., 2008, Prog. Brain Res., 172: 385), y a tautopatías caracterizadas por hiperfosforilación de Tau, tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad argirofílica granulosa, la enfermedad de Pick, la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva y la demencia frontotemporal heredada y el parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) (Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739: 240-250).
Se han identificado dos mutaciones más en LRRK2 que están asociadas clínicamente con la transición del deterioro cognitivo leve (DCL) a la enfermedad de Alzheimer (documento WO2007/149798). Estos datos proporcionan pruebas adicionales de que los inhibidores de la actividad de LRRK2 quinasa podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer, otras demencias y trastornos neurodegenerativos relacionados.
En un modele experimental de enfermedad de Parkinson en titíes, se observa una elevación del mRNA de LRRK2 de una manera que se correlaciona con el nivel de discinesia inducida por L-Dopa (Hurley, M.J. et aI., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 171-177). Esto sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en la mejora de dichas discinesias.
La prueba surge también de los papeles de la LRRK2 en regular la diferenciación de progenitor neuronal in vitro (Milosevic, J. et aI., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25), lo que sugiere que los inhibidores de LRRK2 pueden tener utilidad en la producción de células progenitoras neuronales in vitro para la aplicación terapéutica consecuente en el tratamiento a base de células de trastornos del SNC.
Se ha descrito que los individuos que llevan la mutación LRRK2 G2019S presentan una mayor frecuencia de cánceres que no son de piel, incluyendo cánceres de riñón, mama, pulmón y próstata, así como leucemia mielógena aguda (LMA). Puesto que está descrito que la mutación G2019S en LRRK2 aumenta la actividad catalítica del dominio de la LRRK2 quinasa, se anticipa que puede haber utilidad en inhibidores de LRRK2 constituidos por moléculas pequeñas para el tratamiento de cánceres, especialmente los de riñón, mama, pulmón, próstata (por ejemplo, tumores sólidos) y sangre (por ejemplo, LMA; Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research, LRRK2
10
15
20
25
30
35
E10819801
07-10-2014
Cohort Workshop, The Desmond Tutu Center, New York City, May 5-6, 2010).
EI documento EP1555018 (Institute of Medicinal Molecular Design, Inc.) describe derivados de N-arilsalicilamida y derivados de hidroxiarilo que son inhibidores de la activación de NF-kB y de la activación de AP-1, y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer. Liechti et al., (Eur. J. Med. Chem., 2004, 39: 11-26) describe una serie de salicilanilidas y describe su actividad inhibidora contra tirosinaquinasas. McKerrecher et aI., (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(8):2103-2106) y el documento WO2003/000267 (AstraZeneca AB) describe una serie de benzamidas que se indica que actúan como activadores de glucoquinasa. Los documentos WO2001/064643 y WO2001/064642 (Cor Therapeutics, Inc.) describen una serie de benzamidas que se afirma que actúan como inhibidores del Factor Xa. EI documento JP51029464 (Microbial Chem Res Found) describe también una serie de benzamidas. Jensen and Ingvorsen (Acta Chemica Scandinavica, 1952, 6: 161-165) describen la producción de amidas de ácido 2-benciloxi-4-nitrobenzoico. EI documento WO2003/084949 describe una serie de compuestos de piridinoilpiperidina como agonistas de 5-HT1F, y su uso en el tratamiento de demencias. EI documento WO2003/078409 (Ono Pharm Co. Ltd) describe una serie de derivados de ácido fenilacético que se afirma que son antagonistas de los receptores D2 DP de prostaglandinas. EI documento EP796847 (Shiseido Co Ltd) describe derivados de piridina que se afirma que son útiles en el tratamiento de úlceras pépticas. El documento WO2006/003923 y la patente JP2007176799 (SankyoCo Ltd) describen compuestos de benceno sustituidos como moduladores de los receptores X del hígado para uso en el tratamiento de numerosas enfermedades que incluyen la enfermedad de Alzheimer. EI documento WO2007/125103 (Novo Nordisk AS) describe una serie de compuestos de benzamida como activadores de glucoquinasas. EI documento WO2005/000309 (Ionix Pharm Ltd) describe una serie de derivados de benceno como inhibidores de canales de sodio del SNS. EI documento WO2004/099170 (Inst. Pharm Discovery LLC) describe compuestos de ácidos carboxílicos sustituidos con fenilo como inhibidores de la proteína tirosina-fosfatasa. EI documento WO99/48492 (Japan Tobacco Inc.) describe derivados de amidas, tales como antagonistas de nociceptina. EI documento WO98/50030 (Univ Pittsburgh) describe compuestos de benceno sustituidos que son útiles en el tratamiento o profilaxis de restenosis, hiperplasia de la capa íntima asociada con restenosis, aterosclerosis y cáncer. El documento WO99/00121 (Eli Lilly & Co) describe inhibidores del Factor Xa. El documento WO09030270 (Novartis AG) describe derivados de dihidroindol útiles en la enfermedad de Parkinson.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento. imagen1
en donde:
A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: imagen2
en donde, cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor (fluoro), metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH o en la posición 5 con fluoro; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 5 con fluoro; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10819801
07-10-2014
metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;
R1 representa halógeno (halo), haloalquilo de C1-3, hidroxi, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -
R13
(CO)R10, , -(SO2)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de C1-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C13)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno;
n y q representan independientemente 0 o 1;
p representa 1, 2 o 3;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3;
R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-2;
R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, -CH2CO2H o -CONHCH3;
R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2;
R13
representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno esta unido por un átomo de nitrógeno; y
R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3;
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea:
2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfoniI)benzamida; ni
2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-N-4-piridazinilbenzamida.
EI termino “halógeno”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.
EI termino “alquilo de Cx-y”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de C1-3 incluyen metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
EI termino “haloalquilo de Cx-y”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de Cx-y, como se define en la presente memoria, en donde al menos un átomo de hidrógeno está reemplazado por halógeno. Ejemplos de dichos grupos incluyen fluoroetilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
EI termino “alquileno de Cx-y”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado lineal o ramificado divalente que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquileno de C1-3 incluyen CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH(CH3)2 y CH2CH(CH3).
EI termino “alcoxi de Cx-y”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo de Cx-y, en donde alquilo de Cx-y se define como antes. Ejemplos de grupos alcoxi de C1-3 incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
EI termino “anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo monocíclico de 4-7 miembros que puede estar saturado o parcialmente insaturado, y que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Opcionalmente, el anillo puede contener de 1 a 3 de otros heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de grupos heterociclilo que contienen nitrógeno incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, diazepanilo, azepanilo y similares.
EI termino “anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros, conteniendo dicho anillo aromático monocíclico al menos un átomo de nitrógeno y 1 a 3 heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo, triazinilo, tetrazinilo y similares.
5
10
15
20
25
30
E10819801
07-10-2014
En otros aspectos de la invención, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, y una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
Como se ha descrito antes, en un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento. imagen3
en donde:
A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: imagen4
en donde, cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor, metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH o en la posición 5 con flúor; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;
R1 representa halógeno, haloalquilo de C1-3, hidroxi, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de C1-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, alquileno de C1-3R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno;
n y q representan independientemente 0 o 1;
p representa 1, 2 o 3;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3;
R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-2;
R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, -CH2CO2H o -CONHCH3;
R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2;
R13
representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno esta unido por un átomo de nitrógeno; y
R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3;
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea:
2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida; ni
2 -{[(3,4-difluorofeniI)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-N-4-piridazinilbenzamida.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-2-piridinilbenzamida. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-2-piridinilbenzamida, N-[2-(hidroximetil)-3piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida, N-[4-(hidroximetil)-3-piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4piridinil)benzamida, N-(5-metil-4-isoxazoliliI)-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida, 5-(aminometil)-2-{[(3,4difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida o ({4-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-3-[(3piridinilamino)carbonil]fenil}metil)carbamato de metilo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento, en donde:
A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde
* representa el punto de unión: imagen5
R1 representa halógeno, hidroxi, CN, -R10 o -OR10;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3;
R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-2;
R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, -CH2CO2H o –CONHCH3;
R10 representa alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; y
R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-2-piridinilbenzamida. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-2-piridinilbenzamida ni 5-(aminometil)-2{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores de la actividad de LRRK2 quinasa y por lo tanto se cree que son de uso potencial en el tratamiento de trastornos neurológicos que incluyen la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, demencia (incluyendo demencia de cuerpo de Lewy y demencia vascular), disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve, enfermedad argirofílica granulosa, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal heredada y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17), síntomas de abstinencia/recurrencia asociada a la adicción a drogas, discinesia inducida por L-Dopa y cánceres de riñón, mama, pulmón, próstata así como leucemia mielógena aguda (LMA).
En el contexto de la presente invención, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se refiere al tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática y la enfermedad de Parkinson familiar. En una realización, la enfermedad de Parkinson familiar incluye pacientes que expresan LRRK2 quinasa que lleva la mutación G2019S o la mutación R1441G. EI tratamiento de la enfermedad de Parkinson puede ser sintomático o puede ser modificador de la enfermedad. En una realización, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se refiere a un tratamiento sintomático.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para tratar pacientes identificados como susceptibles a la progresión hasta parkinsonismo grave por una o más características sutiles asociadas con la progresión de la enfermedad, tales como historial familiar, déficits del olfato, estreñimiento, defectos cognitivos, indicadores del modo de andar o biológicos de la progresión de la enfermedad obtenidos por tecnologías molecular,
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
bioquímica, inmunológica o de formación de imagen. En este contexto, el tratamiento puede ser sintomático o modificador de la enfermedad.
En el contexto de la presente invención, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se refiere al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer idiopática y la enfermedad de Alzheimer familiar. EI tratamiento de la enfermedad de Alzheimer puede ser sintomático o puede ser modificador de la enfermedad. En una realización, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer se refiere al tratamiento sintomático. Similarmente, el tratamiento de la demencia (incluyendo la demencia de cuerpo de Lewy y la demencia vascular), la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el deterioro cognitivo leve, la enfermedad argirofílica granulosa, la enfermedad de Pick, la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva, la demencia frontotemporal heredada y el parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) y los cánceres de riñón, mama, pulmón, próstata así como la leucemia mielógena aguda (LMA), puede ser sintomático o modificador de la enfermedad. En una realización, el tratamiento de la demencia (incluyendo la demencia de cuerpo de Lewy y la demencia vascular), la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el deterioro cognitivo leve, la enfermedad argirofílica granulosa, la enfermedad de Pick, la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva, la demencia frontotemporal heredada y el parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) y los cánceres de riñón, mama, pulmón, próstata así como la leucemia mielógena aguda (LMA), se refiere al tratamiento sintomático.
En el contexto de la presente invención, el tratamiento de sintomas de abstinencia/recurrencia asociados a la adicción a drogas y discinesia inducida por L-Dopa, se refiere al tratamiento sintomático.
Por consiguiente, en un segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han definido antes para uso en el tratamiento de los trastornos anteriores, y en particular la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han definido antes para uso en la profilaxis de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia (incluyendo la demencia de cuerpo de Lewy y la demencia vascular), la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el deterioro cognitivo leve, la enfermedad argirofílica granulosa, la enfermedad de Pick, la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva, la demencia frontotemporal heredada y el parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP-17) y los cánceres de riñón, mama, pulmón, próstata así como la leucemia mielógena aguda (LMA), particularmente la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
La invención proporciona también el uso del compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han definido antes en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de los trastornos anteriores y particularmente la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. La invención también proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se han definido antes, en la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia (incluyendo la demencia de cuerpo de Lewy y la demencia vascular), la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el deterioro cognitivo leve, la enfermedad argirofílica granulosa, la enfermedad de Pick, la degeneración corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva, la demencia frontotemporal heredada y el parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP17) y los cánceres de riñón, mama, pulmón, próstata, así como la leucemia mielógena aguda (LMA), particularmente la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
La invención también proporciona el uso de inhibidores de LRRK2 en la producción de células progenitoras neuronales in vitro para la aplicación terapéutica consecuente en el tratamiento a base de células y trastornos del SNC.
5
10
15
20
25
30
E10819801
07-10-2014
En un tercer aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales. imagen6
en donde:
A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa el punto de unión: imagen7
en donde, cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor, metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH o en la posición 5 con flúor; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;
R1 representa halógeno, haloalquilo de C1-3, hidroxi, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de C1-3)NHCOR14, anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno;
n y q representan independientemente 0 o 1;
p representa 1, 2 o 3;
R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3;
R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-2;
R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, -CH2CO2H o -CONHCH3;
R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2;
R13
representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno esta unido por un átomo de nitrógeno; y
R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3;
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea:
E10819801
07-10-2014
2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida; 2-{[(3,4-difluorofeniI)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-N-4-piridazinilbenzamida; 5-bromo-2-(2-clorobenciloxi)-N-(piridin-3-iI)benzamida; 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida;
5 5-bromo-N-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida; ni 5-cloro-2-[(2-cianofenil)metoxi]-N-fenilbenzamida. En una realización, el compuesto de fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-2-piridinilbenzamida. En otra
realización, el compuesto de fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-2-piridinilbenzamida, N-[2-(hidroximetil)-3piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridiniI)benzamida-N-[4-(hidroximetil)-3-piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4
10 piridinil)benzamida, N-(5-metil-4-isoxazolil)-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida, 5-(aminometil)-2-{[(3,4difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida ni {{4-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-3-[(3piridinilamino)carbonil)]fenil}metil)carbamato de metilo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales imagen8
15 en donde: A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde
* representa el punto de unión: imagen9
R1 representa halógeno, hidroxi, CN, -R10 o -OR10;
20 R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-2; R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, -CH2CO2H o -CONHCH3; R10 representa alquilo de C1-3, opcionalmente sustituido con -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene
nitrógeno que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; y
25 R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea: 5-bromo-2-(2-clorobenciloxi)-N-(piridin-3-il)benzamida; 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
5-bromo-N-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida; ni
5-cloro-2-[(2-cianofenil)metoxi]-N-fenilbenzamida.
En una de dichas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-2-piridinilbenzamida. En otra realización, el compuesto de fórmula (I) no es 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-2-piridinil]benzamida ni 5(aminometil)-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida.
En una realización del compuesto de fórmula (I), R1 representa:
--(O)n(CH2)pR10; o
--(CO)R10;
en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 o 1 y en donde p representa 1, 2 o 3,
En una realización más particular, R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Más particularmente, R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y estando dicho anillo monocíclico unido al grupo carbonilo por un átomo de nitrógeno.
En una realización alternativa, R1 representa -(O)n(CH2)pR10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 o 1 y en donde p representa 1, 2 o 3, Más particularmente,
R10
R1 representa -(O)n(CH2)pR10, en donde representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 o 1 y en donde p representa 1,
R10
En ciertas realizaciones, en donde R1 representa -(O)n(CH2)pR10 o -(CO)R10, representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Más particularmente, R10 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y morfolinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo.
Incluso más particularmente, R10 representa: -piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo o piperidinil-4-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
grupos metilo; -piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; -pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo o pirrolidin-2-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
grupos metilo; o -morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo). Lo más particularmente, R10 representa: -piperidin-1-ilo no sustituido; -piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 1-metilpiperidin-4-ilo); -piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 4-metilpiperazin-1-ilo); -pirrolidin-1-ilo no sustituido; -pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 1-metilpirrolidin-2-ilo); o -morfolin-4-ilo no sustituido. En realizaciones en las cuales R1 representa -(CO)R10, R10 representa: -piperidin-1-ilo no sustituido; -piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 1-metilpiperidin-4-ilo);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
-piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 4-metilpiperazin-1-ilo); -pirrolidin-1-ilo no sustituido; o -morfolin-4-ilo no sustituido. En otras realizaciones en las cuales R1 representa -(O)n(CH2)pR10 o -(CO)R10, R10 representa -NR11R12, en donde
R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2. Más
R11 R12
particularmente, y se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3. Lo más particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una realización adicional, R1 representa R13 o -(SO2)R13, en donde R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido al azufre por un átomo de nitrógeno.
R1R13 R13
En una realización más particular, representa , en donde representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno.
R13
En una realización alternativa, R1 representa -(SO2)R13, en donde representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido al azufre por un átomo de nitrógeno.
En ciertas realizaciones en donde R1 representa R13 o -(SO2)R13, R13 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno. Más particularmente, R13 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y morfolinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno.
Incluso más particularmente, R13 representa: -piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo o piperidin-4-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
grupos metilo; -piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; -pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
o -morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo). Más particularmente, R13 representa: -piperidin-1-ilo no sustituido; -piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 1-metilpiperidin-4-ilo); -piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 4-metilpiperazin-1
ilo); -pirrolidin-1-ilo no sustituido; o -morfolin-4-ilo no sustituido. En otras realizaciones, en las cuales R1 representa R13 o -(SO2)R13, R13 representa -NR11R12, en donde R11 y R12 se
seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2. Más particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3. Lo más particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una realización alternativa, R1 representa: -(alquileno de C1-3)(CO)qR14; -(CH=CH)(CO)R14; o -(alquileno de C1-3)NHCOR14;
E10819801
07-10-2014
en donde R14 representa hidroxilo o alcoxi de C1-3 y q representa 0 o 1,
En una realización adicional, R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, estando dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14 , alquilo de C1-3 y halógeno. Más particularmente, R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, estando dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno.
Más particularmente, R1 representa piridinilo o pirazolilo, estando dicho grupo piridinilo o pirazolilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno. Incluso más particularmente, R1 representa piridinilo o pirazolilo, estando dicho grupo piridinilo o pirazolilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno.
Más particularmente, R1 representa:
-piridin-4-ilo opcionalmente sustituido con un grupo NH2 o halógeno (por ejemplo, 2-aminopiridin-4-ilo, 2fluoropiridin-4-ilo);
-piridin-3-ilo no sustituido;
-1H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de 2-(4-morfolinil))etilo, 2-(metiloxi)etilo o
metilo (por ejemplo, 1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-ilo, 1-[2-(metiloxi)etil]-1H-pirazoI-4-ilo, 1-metil-1H
pirazol-4-ilo; o
-1H-pirazol-5-ilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo (por ejemplo, 1-metil-1H- pirazol-5-ilo).
En otra realización, R1 representa un anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno. En una realización más particular, R1 representa piperidiniloxi en donde el anillo de piperidina está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Más particularmente, R1 representa piperidiniloxi, en donde el anillo de piperidina está opcionalmente sustituido con un grupo metilo (por ejemplo, 1metilpiperidin-4-iloxi).
En una realización del compuesto de fórmula (I), R1 representa:
-halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, flúor);
-haloalquilo de C1-3 (por ejemplo, trifluorometilo);
-hidroxi;
-CN;
--O(CH2)2O(CH2)2NH2; o
--CNOH.
En una realización más particular, R1 representa CN.
En una realización adicional, R1 representa halógeno, más particularmente bromo.
En otra realización, R1 representa haloalquilo de C1-3 (por ejemplo, trifluorometilo).
En ciertas realizaciones del compuesto de fórmula (I), R1 representa bromo, cloro, flúor, CN, metilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, etoxi, piperidinilo, piperazinilo o piperidiniloxi, en donde dichos grupos metoxi y etoxi están opcionalmente sustituidos con un grupo dimetilamino y en donde dichos grupos piperidinilo, piperazinilo o piperidiniloxi están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos metilo.
En una realización alternativa, R1 representa alquilo de C1-3, más particularmente isopropilo y metilo. En una realización, R1 representa isopropilo.
En una realización, R1 representa alcoxi de C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo -NR11R12, en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3. En una realización más particular, R1 representa alcoxi de C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo -NR11R12, en donde R11 y R12 representa cada uno alquilo de C1-3 (por ejemplo, metilo). Lo más particularmente, R1 representa metoxi o 2-(dimetilamino)etoxi.
En otra realización, R1 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno (por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. En una realización más particular, R1
10
15
20
25
30
35
40
E10819801
07-10-2014
representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno (por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo) opcionalmente sustituido con un grupo metilo. Incluso más particularmente, R1 representa piperidin-1-ilo no sustituido o piperazin-1ilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo.
En una realización adicional, R1 representa un grupo monoheterocicliloxi que contiene nitrógeno (por ejemplo, piperidiniloxi) opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Más particularmente, R1 representa un grupo monoheterocicliloxi que contiene nitrógeno (por ejemplo, piperidiniloxi) opcionalmente sustituido con un grupo metilo. Incluso más particularmente, R1 representa piperidin-4-iloxi opcionalmente sustituido con un grupo metilo.
En otra realización, R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN y alcoxi de C1-3. Más particularmente, R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente: -hidrógeno; -halógeno (por ejemplo, flúor o cloro); -CN; o
-alcoxi de C1-3 (por ejemplo, metoxi). Incluso más particularmente, R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o flúor. En una realización, uno o dos de R2, R3, R4, R5 y R6 representan flúor y los grupos restantes representan hidrógeno.
En una realización, R2, R3, R4, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno. En una realización alternativa, uno de R2, R3, R4, R5 y R6 representa halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3 y los grupos restantes son cada uno hidrógeno. En una realización, R3, R4, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R2 representa: -halógeno (por ejemplo, flúor o cloro); -CN; o -alcoxi de C1-3 (por ejemplo, metoxi). En una realización más particular, R3, R4, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R2 representa cloro. En una realización alternativa R3, R4, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R2 representa flúor. En una realización adicional, R2, R4, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R3 representa: -halógeno (por ejemplo, flúor, cloro); -CN; o -alcoxi de C1-3 (por ejemplo, metoxi). En una realización más particular, R2, R4, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R3 representa cloro o CN. En una realización alternativa, R2, R4, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R3 representa flúor. En otra realización adicional, R2, R3, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R4 representa: -halógeno (por ejemplo, flúor o cloro); -CN; o
-alcoxi de C1-3 (por ejemplo, metoxi). En una realización más particular, R2, R3, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R4 representa cloro, CN o metoxi.
En una realización alternativa, R2, R3, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R4 representa flúor. En una realización adicional, R3, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R2 y R4 representa cada uno flúor. En una realización adicional, R2, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R3 y R4 representa cada uno flúor. En una realización, R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o metilo. En una realización más particular,
R7 y R8 representa cada uno hidrógeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
E10819801
07-10-2014
En una realización, A representa: -piridin-2-ilo; -piridin-3-ilo, en donde el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor,
metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH, o en la posición 5 con flúor;
-piridazin-3-ilo;
-piridazin-4-ilo;
-pirimidin-5-ilo;
-1,3-oxazol-2-ilo;
-1H-pirazol-4-ilo, en donde el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con
metilo; -isoxazol-4-ilo, en donde el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con
metilo o en la posición 5 con metilo; o
-un grupo de fórmula (a).
En una realización más particular, A representa:
-piridin-3-ilo, en donde el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor;
-piridazin-4-ilo;
-1H-pirazol-4-ilo, en donde el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con
metilo; o
-isoxazol-4-ilo, en donde el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo.
En una realización, A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo o un grupo de fórmula (a). En una realización más particular, A representa piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo o un grupo de fórmula (a). En una realización, A representa piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo o piridazin-4-ilo, más particularmente piridin-3-ilo. En una realización alternativa, A representa un grupo de fórmula (a). En una realización, R9 representa: -hidrógeno; -halógeno (por ejemplo, flúor, cloro); -alquilo de C1-2 (por ejemplo, metilo, etilo); -alcoxi de C1-2 (por ejemplo, metoxi); --CH2CO2H; o --CONHCH3. En una realización más particular, R9 representa hidrógeno, halógeno (por ejemplo, flúor, cloro), alquilo de C1-2 (por
ejemplo, metilo, etilo) o alcoxi de C1-2 (por ejemplo, metoxi). Más particularmente, R9 representa hidrógeno, cloro,
metilo y metoxi.
En una realización: A representa piridin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo, en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor; cuando A representa 1H-pirazol4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;
R1 representa -(O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13 o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, estando dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3) R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno o flúor;
R7 y R8 representan hidrógeno;
R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-3;
R13 representa -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno;
R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3; y
n y q representan independientemente 0 o 1 y p representa 1, 2 o 3;
con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridiniI-5-(1pirrolidinilsulfonil)benzamida.
En una realización más particular, R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Más particularmente, R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y estando unido dicho anillo monocíclico al grupo carbonilo por un átomo de nitrógeno.
En una realización alternativa, R1 representa -(O)n(CH2)pR10, en donde R10 representa hidrogeno, alquilo de C1-3, -NR11R12, o un anillo monoheterociclico que contiene nitrógeno estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 o 1 y en donde p representa 1, 2 o 3, Más particularmente,
R1R10
representa -(O)n(CH2)pR10, en donde representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno estando dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo, en donde n representa 0 o 1 y en donde p representa 1,
R1R10
En ciertas realizaciones, en donde representa -(O)n(CH2)pR10 o –(CO)R10, representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Más particularmente, R10 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y morfolinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo.
Incluso más particularmente, R10 representa: -piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo o piperidin-4-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
grupos metilo; -piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; -pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo o pirrolidin-2-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
grupos metilo; o -morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo). Lo más particularmente, R10 representa: -piperidin-1-ilo no sustituido; -piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 1-metilpiperidin-4-ilo); -piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 4-metilpiperazin-1
ilo); -pirrolidin-1-ilo no sustituido; -pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 1-metil-pirrolidin-2-ilo); -morfolin-4-ilo no sustituido. En realizaciones en las cuales R1 representa -(CO)R10, R10 representa: -piperidin-1-ilo no sustituido;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
-piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 1-metilpiperidin-4-ilo);
-piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 4-metilpiperazin-1ilo);
-pirrolidin-1-ilo no sustituido; o
-morfolin-4-ilo no sustituido.
En otras realizaciones en las cuales R1 representa -(O)n(CH2)pR10 o -(CO)R10, R10 representa -NR11R12, en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2. Más particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3. Lo más particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una realización adicional, R1 representa R13 o -(SO2)R13, en donde R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido al azufre por un átomo de nitrógeno.
R13 R13
En una realización más particular, R1 representa , en donde representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno.
R1R13-NR11R12
En una realización alternativa, representa -(SO2)R13, en donde representa o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido al azufre por un átomo de nitrógeno.
En ciertas realizaciones en donde R1 representa R13 o -(SO2)R13, R13 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno. Más particularmente, R13 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo y morfolinilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno.
Incluso más particularmente, R13 representa:
-piperidinilo (por ejemplo, piperidin-1-ilo o piperidin-4-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
-piperazinilo (por ejemplo, piperazin-1-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
-pirrolidinilo (por ejemplo, pirrolidin-1-ilo) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo; o
-morfolinilo (por ejemplo, morfolin-4-ilo).
Más particularmente, R13 representa:
-piperidin-1-ilo no sustituido;
-piperidin-4-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 1-metilpiperidin-4-ilo);
-piperazin-1-ilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo (por ejemplo, 4-metilpiperazin-1ilo);
-pirrolidin-1-ilo no sustituido; o
-morfolin-4-ilo no sustituido.
En otras realizaciones en las cuales R1 representa R13 o -(SO2)R13, R13 representa -NR11R12, en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2. Más particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3. Lo más particularmente, R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo.
En una realización adicional, R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, estando dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno. Más particularmente, R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, estando dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3) (CO)qR14,
E10819801
07-10-2014
alquilo de C1-3 y halógeno.
Más particularmente, R1 representa piridinilo o pirazolilo, estando dicho grupo piridinilo o pirazolilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno. Incluso más particularmente, R1 representa piridinilo o pirazolilo, estando dicho grupo piridinilo o pirazolilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno.
Lo más particularmente, R1 representa:
-piridin-4-ilo opcionalmente sustituido con un grupo NH2 o halógeno (por ejemplo, 2-aminopiridin-4-ilo, 2fluoropiridin-4-ilo);
-piridin-3-ilo no sustituido;
-1H-pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de 2-(4-morfolinil)etilo, 2-(metiloxi)etilo o
metilo (por ejemplo, 1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-ilo, 1-[2-(metiloxi)etil]-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-1H
pirazol-4-ilo; o
-1H-pirazol-5-ilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo (por ejemplo-metil-1H- pirazol-5-ilo).
En ciertas realizaciones, R2, R3, R4, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R2, R3, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R4 representa flúor.
En realizaciones alternativas, R3, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R2 y R4 representa cada uno flúor.
En realizaciones adicionales, R2, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R3 y R4 representa cada uno flúor.
Los compuestos de fórmula (I), o sus sales, incluyen los compuestos de los ejemplos 1-137 y sus sales. En una realización más particular, los compuestos de fórmula (I), o sus sales, incluyen los compuestos de los ejemplos 1-21 y 23-137, y sus sales. Incluso más particularmente, los compuestos de fórmula (I), o sus sales, incluyen los compuestos de los ejemplos 1-21, 23-54, 57-61 y 63-137, y sus sales.
En una realización, el compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, es:
2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-3-piridinilbenzamida;
2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-il)-N-4-piridazinilbenzamida; o una de sus sales.
Otros compuestos de fórmula (I), o sus sales, incluyen:
2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-[3-(4-morfolinil)propil]-N-3-piridinilbenzamida; o
2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}-N-4-piridazinilbenzamida;
o una de sus sales.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de formar sales. Específicamente, cuando A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo o H-pirazol-4-ilo (opcionalmente sustituido), en donde R1 representa -O(CH2)2O(CH2)2NH2 o ciertos anillos de heteroarilo que contienen nitrógeno (opcionalmente sustituidos),
o en donde R10 representa un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno o un grupo -NR11R12, pudiendo formar los compuestos de fórmula (I) sales de adición de ácidos. Dichas sales se pueden formar por reacción con el ácido apropiado, opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que puede ser aislada por ejemplo por cristalización y filtración. Cuando A representa un grupo de fórmula (a) y R9 representa -CH2CO2H, o cuando R14 representa hidroxi, los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales básicas. Dichas sales se pueden formar por reacción con la base apropiada, opcionalmente en un disolvente adecuado, tal como un disolvente orgánico, para dar la sal que puede ser aislada por ejemplo por cristalización y filtración.

Debido a su uso potencial en medicina, las sales del compuesto de fórmula (I) son preferiblemente farmacéuticamente aceptables.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo, 2-naftalenosulfonato) o hexanoato.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales de metales (tales como, sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio y zinc) y sales de amonio (tales como sales de isopropilamina, dietilamina, dietanolamina).
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10819801
07-10-2014
La invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de fórmula (I), o sus sales, pueden existir en forma de solvatos (por ejemplo, hidratos). Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de estos compuestos y sus mezclas incluyendo los racematos. Las diferentes formas estereoisómeras pueden ser separadas unas de las otras por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, separación por cromatografía de líquidos de alta resolución [en lo sucesivo HPLC por sus iniciales en inglés] quiral) o cualquier isómero dado se puede obtener por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualesquiera formas tautómeras y sus mezclas.
La invención también incluye compuestos y sales marcados isotópicamente, que son idénticos a compuestos de fórmula (I) o sus sales, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico más comúnmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en compuestos de fórmula (I), o sus sales, son isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, flúor, tales como 3H, 11C, 14C y 18F. Dichos compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I), o sus sales, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos sustratos. Por ejemplo, los isótopos 11C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones). La PET es útil en la formación de imagen del cerebro. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) y sus sales se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos más adelante, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. En una realización, los compuestos de fórmula (I), o sus sales, no están isotópicamente marcados.
Cuando se usa en terapia, un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se fórmula usualmente en una composición farmacéutica estándar. Dichas composiciones se pueden preparar usando procedimientos estándares.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Cuando un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se destina para uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se puede usar en combinación con medicamentos considerados útiles como tratamientos sintomáticos de la enfermedad de Parkinson. Ejemplos adecuados de dichos otros agentes terapéuticos incluyen L-Dopa y agonistas de dopamina (por ejemplo, pramipexol, ropinirol).
Cuando un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se destina para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se puede usar en combinación con medicamentos considerados útiles ya sea como tratamientos de modificación o sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer. Ejemplos adecuados de dichos otros agentes terapéuticos pueden ser agentes sintomáticos, por ejemplo, los que se sabe que modifican la transmisión colinérgica, tales como agonistas de los receptores muscarínicos M1 o moduladores alostéricos, antagonistas muscarínicos M2, inhibidores de acetilcolinesterasa (tales como, tetrahidroaminoacridina, hidrocloruro de donepezilo y rivastigmina), agonistas de los receptores nicotínicos o moduladores alostéricos (tales como, agonistas α7 o moduladores alostéricos o agonistas α4β2 o moduladores alostéricos), agonistas de PPAR (tales como, agonistas de PPARγ), agonistas parciales de los receptores 5-HT4, antagonistas de los receptores 5-HT6 o antagonistas de los receptores 5HT1A y antagonistas o moduladores de los receptores NMDA, o agentes modificadores de la enfermedad, tales como inhibidores de β-o γ-secretasa, estabilizadores mitocondriales, estabilizadores de microtúbulos o moduladores de patología Tau, tales como inhibidores de agregación de Tau (por ejemplo, azul de metileno y REMBERTM).
Cuando un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar ya sea secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
La invención por lo tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido anteriormente, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar ya sea secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o reunidas.
Cuando un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa solo. Las dosis apropiadas serán fácilmente apreciadas por los expertos en la técnica.
10
15
20
25
30
35
E10819801
07-10-2014
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar a pacientes por cualquier vía conveniente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas incluyen las adaptadas para (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, pastillas, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, saquitos y sellos; (2) administración parenteral, tales como soluciones, suspensiones, implantes y polvos estériles para su reconstitución; (3) administración transdérmica, tales como parches transdérmicos; (4) inhalación y administración intranasal, tales como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones (pulverizaciones y gotas);
(5) administración bucal y sublingual, tales como pastillas, parches, pulverizaciones, gotas, gomas de mascar y comprimidos. Se prefieren generalmente las composiciones farmacéuticas administrables por vía oral.
Los compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden moler usando procedimientos de molienda conocidos, tales como molienda en húmedo para obtener un tamaño de partículas apropiado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, en el documento WO 02/00196.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, tales como diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes, deslizantes, agentes granuladores, agentes de revestimiento y agentes humectantes. EI experto en la técnica apreciará que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden tener más de una función y pueden tener funciones alternativas dependiendo de cuanta cantidad de excipiente esté presente en la formulación y qué otros ingredientes están presentes en la formulación. Los comprimidos pueden estar revestidos de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usado en el tratamiento de los trastornos antes mencionados variará de la manera usual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como guía general, las composiciones adecuadas contendrán 0,1 a 1000 mg, más adecuadamente 0,1 a 200 mg e incluso más adecuadamente 1,0 a 200 mg del compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y 0,1 a 2 g de uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones farmacéuticas se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Dicha terapia se puede ampliar durante varias semanas, meses o años.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, comprendiendo dicho procedimiento:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) o una de sus sales: imagen10
en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido antes y en donde R1 es como se ha definido antes , con la condición de que R14 no es hidroxi, con un A-NH2 o una de sus sales; o
E10819801
07-10-2014
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) o una de sus sales: imagen11
en donde A es como se ha definido antes, en donde R1 es como se ha definido antes con la condición de que R1 no sea hidroxi, con un compuesto de fórmula (IV) o una de sus sales: imagen12
en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido antes y en donde L1 es un grupo eliminable adecuado, tal como un grupo halógeno (por ejemplo, bromo) o un grupo hidroxi;
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) o una de sus sales: imagen13
10 en donde R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido antes, en donde R1 es como se ha definido antes con la condición de que R14 no sea hidroxilo, y en donde P1 representa un grupo protector adecuado, tal como metilo, con A-NH2 o una de sus sales; o
d) interconversión de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, en otro compuesto de fórmula (I), o una de sus sales; o
15 e) desprotección de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales, que esté protegido.
EI procedimiento (a) utiliza típicamente agentes activadores, tales como hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil))-3etilcarbodiimida (EDC) junto con 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o HATU o CDl (N,N-carbonildiimidazol) en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada. Cuando se usan EDC/HOBT, la reacción puede tener lugar opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina o N-etilmorfolina). Los 20 disolventes adecuados para esta reacción incluyen diclorometano (DCM) o dimetilformamida (DMF) y una temperatura adecuada sería, por ejemplo, entre 15ºC y 40ºC. Cuando se usa CDl, un disolvente adecuado sería THF (tetrahidrofurano). La reacción es un procedimiento en dos etapas, en donde la reacción de CDl con el ácido se lleva a cabo a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente, seguido por adición de la amina con agitación a una temperatura adecuada, por ejemplo, la de reflujo. Cuando se usa HATU, la reacción puede tener 25 lugar opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, diisopropiletilamina). Los disolventes adecuados para
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10819801
07-10-2014
esta reacción incluyen dimetilformamida (DMF) y una temperatura adecuada sería, por ejemplo, la temperatura ambiente.
Alternativamente, el procedimiento (a) puede comprender una etapa de convertir el compuesto de fórmula (II) en el cloruro de acilo correspondiente, seguida por la reacción con A-NH2 o una de sus sales. La etapa de convertir el compuesto de fórmula (II) en un cloruro de acilo comprende típicamente el tratamiento del compuesto de fórmula (II) con cloruro de oxalilo en un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM en presencia de una cantidad catalítica de DMF) a una temperatura adecuada (por ejemplo, la temperatura ambiente). La etapa de hacer reaccionar el cloruro de acilo con A-NH2 o una de sus sales tiene lugar opcionalmente en presencia de una base (por ejemplo, diisopropiletilamina o trietilamina) en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 40ºC.
Cuando L1 es un grupo hidroxilo, el procedimiento (b) es un procedimiento de dos etapas. La primera etapa es la formación de una sal básica por tratamiento del compuesto de fórmula (VI) con una base (por ejemplo, hidróxido de potasio) en un disolvente adecuado (tal como, metanol), a una temperatura adecuada (tal como, la temperatura ambiente). La segunda etapa implica la adición del compuesto de fórmula (IV) y tiene lugar en un disolvente adecuado (tal como, DMF), a una temperatura adecuada, tal como la de reflujo. Alternativamente, cuando L1 es un grupo hidroxi, el procedimiento (b) puede tener lugar en presencia de agentes de acoplamiento, tales como DEAD (azodicarboxilato de dietilo) o DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) y Ph3P (trifenil-fosfina). La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como tolueno o DCM, a una temperatura adecuada, tal como desde 0ºC hasta la temperatura ambiente.
Cuando L1 es halógeno (por ejemplo, bromo), el procedimiento (b) tiene lugar típicamente en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado (por ejemplo, DMF o acetona), a una temperatura adecuada (por ejemplo, entre la temperatura ambiente y la de reflujo).
EI procedimiento (c) se puede usar cuando el ácido es inestable y requiere protección. Para ciertos compuestos de fórmula (VII), el procedimiento (c) es un procedimiento de una etapa que se realiza como se ha descrito antes para el procedimiento (a). Para otros compuestos, el procedimiento (c) puede ser un procedimiento de dos etapas. La primera etapa comprende el tratamiento con trimetilsilanolato de potasio. La segundo etapa comprende la reacción con A-NH2 o una de sus sales. Esta etapa puede ser realizada como se ha descrito antes para el procedimiento (a).
EI procedimiento (d) utiliza transformaciones químicas estándares conocidas por un experto en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa:
un anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno; o
R10
-(O)n(CH2)pR10, en donde n representa 1, p representa 1, 2 o 3 y representa –NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R1 representa hidroxi, con el alcohol correspondiente. Esta reacción tiene lugar típicamente en presencia de agentes de acoplamiento, tales como DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) y Ph3P (trifenil-fosfina) en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura adecuada, tal como 115ºC.
Los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa -(O)n(CH2)pR10, en donde n representa 0, p representa 1 y
R10
representa –NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y estando dicho anillo unido al carbono por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo), por alquilación reductora de la amina correspondiente. La reacción utiliza un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio), opcionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético) en un disolvente adecuado, tal como DCE, a una temperatura adecuada, tal como 50ºC.
Los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa –CNOH, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo), por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina. Esta reacción tiene lugar típicamente en presencia de una base (por ejemplo, piridina), en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol), a una temperatura adecuada (por ejemplo, la temperatura ambiente).
Los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa R13, se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R1 representa halógeno (por ejemplo, bromo), con la amina correspondiente en presencia de agentes de acoplamiento, tales como 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftilo y tris(dibenciliden-acetona)dipaladio(0). La reacción tiene lugar opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de cesio. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10819801
07-10-2014
adecuada, tal como la de reflujo.
Los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, estando dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno, se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R1 representa halógeno (por ejemplo, bromo), con el compuesto de ácido borónico o dioxoborolano correspondiente.
Cuando se usa el ácido borónico, la reacción tiene lugar en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(lI) opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de sodio. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado (tal como DME o 1,4-dioxano) y a una temperatura adecuada, tal como 100-140ºC.
Cuando se usa el dioxoborolano correspondiente, la reacción tiene lugar en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), en presencia opcionalmente de una base, tal como carbonato de sodio o fosfato de tripotasio. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado (tal como, DME o 1,4-dioxano), a una temperatura adecuada, tal como 80-140ºC.
EI experto en la técnica también apreciará que cuando R1 es pirazol-4-ilo o pirazol-5-ilo sustituido con (alquileno de C1-3)R13 o (alquileno de C1-3)(CO)qR14, estos compuestos se pueden preparar a partir del compuesto no sustituido correspondiente por reacción con un compuesto de fórmula Z-(alquileno de C1-3)R13 o Z-(alquileno de C1-3)(CO)qR14, en donde Z es halógeno. La reacción tiene lugar típicamente en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, a una temperatura adecuada, tal como 50ºC.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, en donde R1 representa:
(CH=CH)(CO)R14, en donde R14 representa alcoxi de C1-3;
(alquileno de C2-3)(CO)qR14, en donde el alquileno es un alquileno de cadena lineal, q es 1 y R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3;
(alquileno de C2-3)(CO)qR14, en donde el alquileno es un alquileno de cadena lineal, q es 0 y R14 representa hidroxi; o
(alquileno de C2-3)NHCOR14, en donde el alquileno es un alquileno de cadena lineal y R14 representa alcoxi de C1-3;
se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa halógeno de la misma manera que se describe en el Esquema 3 con relación a los compuestos de fórmula (VII).
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales, en donde R1 representa (CH=CH)CO2CH2CH3, se pueden preparar alternativamente por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo), con KHMDS y fosfonoacetato de trietilo. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como -78ºC.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales, en donde R1 es (alquileno de C1-3)(CO)qR14, en donde el grupo alquileno es CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) o C(CH3)2, en donde q es 0 o 1 y R14 representa hidroxi, se pueden preparar como se describe en los etapas (xiii) y (xiv) del Esquema 3, a partir del éster correspondiente. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) o sus sales, en donde R1 representa CH(CH3)(CO)qR14, q representa 0 y R14 representa hidroxi, se pueden preparar por reducción del aldehído correspondiente (por ejemplo, el compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo)). Se puede usar borohidruro de sodio como agente reductor en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente. La reacción puede tener lugar opcionalmente en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido bórico. Similarmente, los compuestos de fórmula (I) o sus sales, en donde R1 representa
R14
C(CH3)2(CO)qR14, q representa 0 y representa hidroxi, se pueden preparar por reacción del aldehído correspondiente (por ejemplo, el compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo)) con bromuro de metil-magnesio. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como THF, a una temperatura adecuada, tal como entre 0ºC y la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales, en donde R1 es (alquileno de C1-3)NHCOR14, en donde el grupo alquileno es CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) o C(CH3)2 y en donde R14 representa alcoxi de C1-3, se pueden preparar como se describe en las etapas (x) a (xii) a partir del éster correspondiente. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa (alquileno de C1-3)NHCOR14, en donde el alquileno es CH2 y R14 representa -Oalquilo de C13, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa –CNOH, en un procedimiento de dos etapas. En la primera, se genera la amina por tratamiento con zinc en presencia de ácido (por ejemplo, HCI). La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, por ejemplo, THF, a una temperatura adecuada, por ejemplo, 60ºC. La amina se hace reaccionar luego con un compuesto de fórmula L2-CO2alquilo de C1-3 en donde L2 es halógeno. La reacción tiene lugar a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa (alquileno de C1-3)NHCOR14, en donde el alquileno es CH(CH3) y R14 representa -Oalquilo de C1-3, se pueden preparar a partir de compuestos correspondientes en donde R1 representa
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
C(CH3)NOH de una manera similar. Los compuestos, en donde R1 representa -C(CH3)NOH, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa metilo, por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina. Esta reacción tiene lugar típicamente en presencia de una base (por ejemplo, piridina), en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol), a una temperatura adecuada (por ejemplo, la temperatura ambiente).
Los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa (alquileno de C1-3)(CO)qR14, q representa 0 o 1 y R14 representa hidroxi, se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R1 representa (alquileno de C1-3)(CO)qR14, q representa 1 y R14 representa -Oalquilo de C1-3, por tratamiento con hidróxido de litio en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF y agua, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente.
Similarmente, los compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa (CH=CH)(CO)R14 o (alquileno de C13)NHCOR14, en donde R14 representa hidroxi, se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde R1 representa (CH=CH)(CO)R14 o (alquileno de C1-3)NHCOR14, en donde R14 representa -Oalquilo de C1-3, por tratamiento con hidróxido de litio en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF y agua, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales, en donde R1 representa -(SO2)R13, en donde R13 representa –NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno esta unido al azufre por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (I), en donde R1 representa halógeno, de la misma manera que se describe en las etapas (xviii) y (xix) del Esquema 5,
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales, en donde R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa –NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y estando dicho anillo monocíclico unido al grupo carbonilo por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en los cuales R1 es un ácido carboxílico. Este procedimiento se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para el procedimiento (a). Los compuestos de ácido carboxílico se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I), en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo), por tratamiento con permanganato de potasio. Esta reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como acetona, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente.
EI procedimiento (e) es una reacción de desprotección y la naturaleza de la reacción dependerá del grupo protector. Cuando una amina está protegida por un grupo protector, tal como carboxilato de 1,1-dimetiletilo, la desprotección comprende el tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM), a una temperatura adecuada, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 30ºC. Cuando un grupo ácido está protegido por un grupo protector, tal como metilo, la desprotección puede comprender el tratamiento con hidróxido de litio en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF y agua, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) o sus sales, los compuestos de fórmula (VI) o sus sales y los compuestos de fórmula
(VII) o sus sales, en donde R1 representa:
-halógeno;
-haloalquilo de C1-3;
-CN,
-(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, –NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
-(O)n(CH2)pR10, en donde n representa 0 o 1, p representa 1, 2 o 3 y R10 representa hidrógeno o alquilo de C1-3; o
R10
-(O)n(CH2)pR10, en donde n representa 0, p representa 1, 2 o 3 y representa –NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
E10819801
07-10-2014
Esquema 1 imagen14
en donde L1, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se ha definido antes y en donde P1 representa un grupo protector adecuado, tal como metilo.
5 La etapa (i) se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para el procedimiento (b).
La etapa (ii) comprende típicamente el tratamiento de un compuesto de fórmula (III) con hidróxido de litio en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF (tetrahidrofurano) y agua o una mezcla de THF, metanol y agua, a una temperatura adecuada, tal como entre la temperatura ambiente y la de reflujo. Alternativamente, la etapa (ii) puede comprender la puesta a reflujo en una mezcla de etanol y NaOH 2M.
10 La etapa (iii) se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para el procedimiento (a).
La etapa (iv) es una etapa de protección. La naturaleza de esta reacción dependerá del grupo protector. Cuando P1 representa metilo, esta etapa comprende la reacción con metanol, opcionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico).
Los compuestos de fórmula (VI) o sus sales, en donde R1 es (alquileno de C1-3)(CO)qR14, en donde q representa 0 o
15 1 y R14 representa alcoxi de C1-3, se pueden preparar adicionalmente como se describe en la etapa (iii) a partir del compuesto correspondiente de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) se puede preparar de conformidad con el siguiente procedimiento:
Esquema 2 imagen15
20 en donde R1 es (alquileno de C1-3)(CO)qR14, q representa 0 o 1 y R14 representa alcoxi de C1-3.
La etapa (v) es una reacción de dos etapas. La primera etapa comprende la reacción con paraformaldehído en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, a una temperatura
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10819801
07-10-2014
adecuada, tal como la de reflujo. La segunda etapa comprende tratamiento con permanganato de potasio
Los compuestos de fórmula (III), en donde R1 representa -(O)n(CH2)pR10, en donde n representa 0, p representa 1 y
R10
representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y estando dicho anillo unido al carbono por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (III), en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo) por alquilación reductora de la amina correspondiente. La reacción utiliza un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio) opcionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético) en un disolvente adecuado, tal como DCE, a una temperatura adecuada, tal como 50ºC.
Los compuestos de fórmula (VII) en donde R1 representa -(O)n(CH2)pR10, en donde n representa 0, p representa 3 y
R10
representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y estando dicho anillo unido al carbono por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (VII), en donde R1 representa halógeno en un procedimiento de tres etapas. La primera etapa comprende la reacción con 3,3-bis(etiloxi)-1-propeno y tiene lugar en presencia de un catalizador de acetato de paladio, opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de potasio. Un disolvente adecuado es DMF y una temperatura adecuada es 120ºC. La segunda etapa comprende la alquilación reductora de la amina correspondiente. La reacción utiliza un agente reductor (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio) opcionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético) en un disolvente adecuado, tal como DCE, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente. La tercera etapa comprende la hidrogenación del doble enlace usando hidrógeno en presencia de Pd/C en metanol.
Los compuestos de fórmula (III) en donde R1 representa -CNOH se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) en donde R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo) por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina. Esta reacción tiene lugar típicamente en presencia de una base (por ejemplo, piridina) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol) a una temperatura adecuada (por ejemplo, la temperatura ambiente).
Los compuestos de fórmula (III) en donde R1 representa R13 se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (Ill) en donde R1 representa halógeno (por ejemplo, bromo) con la amina correspondiente en presencia de agentes de acoplamiento, tales como 2,2’-bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftilo y tris(dibencili-denacetona)dipaladio(0). La reacción tiene lugar opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de cesio. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura adecuada, tal como la de reflujo.
Los compuestos de fórmula (III) en donde R1 representa un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, estando dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (III) en donde R1 representa halógeno (por ejemplo, bromo) con el compuesto de ácido borónico o dioxoborolano correspondiente.
Cuando se usa el ácido borónico, la reacción tiene lugar en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de sodio. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado (tal como, DME o 1,4dioxano) y a una temperatura adecuada, tal como 100-140ºC.
Cuando se usa el dioxoborolano correspondiente, la reacción tiene lugar en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de sodio o fosfato de tripotasio. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado (tal como, DME o 1,4-dioxano) a una temperatura adecuada, tal como 80-140ºC.
Los expertos en la técnica apreciarán también que cuando R1 es pirazol-4-ilo o pirazol-5-ilo sustituido con (alquileno de C1-3)R13 o (alquileno de C1-3)(CO)qR14, estos compuestos se pueden preparar a partir del compuesto no sustituido correspondiente por reacción con un compuesto de fórmula Z-(alquileno de C1-3)R13 o Z-(alquileno de C1-3)(CO)qR14 en donde Z es halógeno. La reacción tiene lugar típicamente en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, a una temperatura adecuada, tal como 50ºC.
Los compuestos de fórmula (III) o sus sales en donde R1 representa (CH=CH)CO2CH2CH3 se pueden preparar alternativamente por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (III), en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo), con KHMDS y fosfonoacetato de trietilo. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como -78ºC.
Los compuestos de fórmula (III) o sus sales en donde R1 representa CH(CH3)(CO)qR14, q representa 0 y R14 representa hidroxi, se pueden preparar por reducción del aldehído correspondiente (por ejemplo, el compuesto correspondiente de fórmula (III) en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo)). Se puede usar borohidruro de sodio como agente reductor en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente. La reacción puede tener lugar opcionalmente en
10
15
20
25
30
35
E10819801
07-10-2014
presencia de un ácido, por ejemplo, ácido bórico.
Los compuestos de fórmula (III) en donde R1 representa (alquileno de C1-3)NHCOR14 en donde el alquileno es CH2 y R14 representa -Oalquilo de C1-3, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) en donde R1 representa -CNOH en un procedimiento de dos etapas. Primeramente, la amina se genera por tratamiento con zinc en presencia de ácido (por ejemplo, HCI). La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, por ejemplo THF, a una temperatura adecuada, por ejemplo 60ºC. La amina se hace reaccionar luego con un compuesto de fórmula L2-CO2alquilo de C1-3, en donde L2 es halógeno. La reacción tiene lugar a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (III) en donde R1 representa (alquileno de C1-3)NHCOR14 en donde el alquileno es CH(CH3) y R14 representa -Oalquilo de C1-3, se pueden preparar a partir de compuesto correspondientes en donde R1 representa -C(CH3)NOH de manera similar. Los compuestos en donde R1 representa -C(CH3)NOH se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (III) en donde R1 representa -(CO)R10, en donde
R10
representa metilo. por reacción con hidrocloruro de hidroxilamina. Esta reacción tiene lugar típicamente en presencia de una base (por ejemplo, piridina), en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol), a una temperatura adecuada (por ejemplo, la temperatura ambiente).
Los compuestos de fórmula (III) o sus sales en donde R1 representa -(SO2)R13, en donde R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido al azufre por un átomo de nitrógeno, se puede preparar a partir de compuestos de fórmula (Ill) en donde R1 representa halógeno, de la misma manera como se describe en las etapas (xviii) y (xix) del Esquema 5,
Los compuestos de fórmula (III) o sus sales en donde R1 representa -(CO)R10, en donde R10 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y estando dicho anillo monocíclico unido al grupo carbonilo por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes en los cuales R1 es un ácido carboxílico. Este procedimiento se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para el procedimiento (a). Los compuestos de ácido carboxílico se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (III) en donde R1 representa COR10, en donde R10 representa hidrógeno (es decir, formilo), por tratamiento con permanganato de potasio. Esta reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como acetona, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (VII) o sus sales en donde R1 representa:
(CH=CH)(CO)R14 en donde R14 representa Oalquilo de C1-3;
(alquileno de C2-3)(CO)qR14 en donde el alquileno es un alquileno de cadena lineal, q es 1 y R14 representa OH o Oalquilo de C1-3;
(alquileno de C2-3)(CO)qR14 en donde el alquileno es un alquileno de cadena lineal, q es 0 y R14 representa OH; o
(alquileno de C2-3)NHCOR14 en donde el alquileno es un alquileno de cadena lineal y R14 representa Oalquilo de C13);
se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (VII), en donde R1 representa halógeno, de conformidad con el siguiente procedimiento:
E10819801
07-10-2014
Esquema 3 imagen16
en donde P1, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido antes, en donde X representa alquilo de C13 o terc-butilo y en donde r representa 0 o 1,
5 La etapa (vi) comprende la reacción con un compuesto de fórmula (IX). Esta etapa tiene lugar típicamente en presencia de un catalizador de paladio(0), tal como acetato de paladio, y en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como 90ºC.
La etapa (vii) comprende la hidrogenación del doble enlace y éter bencílico opcionalmente sustituido usando 10 hidrógeno en presencia de Pd/C en metanol.
La etapas (viii) y (ix) se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para el procedimiento (b).
La etapa (x) es una reacción de Curtius que comprende la reacción del ácido con difenilfosforilazida en presencia de
E10819801
07-10-2014
una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de tolueno/terc-butanol.
La etapa (xi) comprende la desprotección del éster terc-butílico por tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado, tal como diclorometano.
La etapa (xii) comprende la reacción con el ácido apropiado. Esta etapa se puede llevar a cabo como se ha descrito 5 antes para el procedimiento (a).
La etapa (xiii) es una reacción de desprotección y comprende el tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado (por ejemplo, DCM), a una temperatura adecuada, por ejemplo entre la temperatura ambiente y 30ºC.
La etapa (xiv) comprende acoplar el ácido para dar un anhídrido mixto usando cloroformiato de isobutilo en
10 presencia de una base (N-metilmorfolina) en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano. El anhídrido mixto se reduce luego in situ usando borohidruro de sodio.
Los compuestos de fórmula (VII) o sus sales en donde R1 es (alquileno de C1-3)(CO)qR14 en donde el grupo alquileno es CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) o C(CH3)2, en donde q es 0 o 1 y R14 representa OH, se pueden preparar como se ha descrito en las etapas (xiii) y (xiv) a partir del compuesto correspondiente de fórmula (XI).
15 Los compuestos de fórmula (VII) o sus sales en donde R1 es (alquileno de C1-3)NHCOR14 en donde el grupo alquileno es CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) o C(CH3)2 y en donde R14 representa Oalquilo de C1-3, se pueden preparar como se ha descrito en las etapas (xi) a (xii) a partir del compuesto correspondiente de fórmula (XII).
Los compuestos de fórmula (VII) en donde R1 representa (CH=CH)CO2CH2CH3 se pueden preparar alternativamente por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (VII) en donde R1 representa COR10, en donde R10
20 representa hidrógeno (es decir, formilo) con KHMDS y fosfonoacetato de trietilo. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, tal como -78ºC,
Los compuestos de fórmula (II) o sus sales en donde R1 representa hidroxilo se pueden preparar de conformidad con el siguiente procedimiento:
Esquema 4 imagen17
en donde L1, P1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido antes. 5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
La etapa (xv) comprende la reacción con TsCI, opcionalmente en presencia de una base, tal como carbonato de potasio. La reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como acetona, a una temperatura adecuada, tal como la de reflujo.
La etapa (xvi) se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para el procedimiento (b).
La etapa (xvii) es una etapa de desprotección y varía dependiendo de la naturaleza de P1. Cuando P1 es metilo, esta etapa puede comprender hervir con hidróxido de potasio en un disolvente adecuado, por ejemplo, mezcla de etanol y agua.
Los compuestos de fórmula (II) en donde R1 representa:
anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno, con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno; o
R10
-(O)n(CH2)pR10, en donde n representa 1, p representa 1, 2 o 3 y representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
se pueden preparar por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (II), en donde R1 representa hidroxi, con el alcohol correspondiente. Esta reacción tiene lugar típicamente en presencia de agentes de acoplamiento, tales como DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo) y Ph3P (trifenilfosfina), en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura adecuada, tal como 115ºC
Los compuestos de fórmula (II), en donde R1 representa hidroxilo, se pueden usar para preparar compuestos de fórmula (II) en donde R1 representa (O)n(CH2)pR10, en donde n representa 0, p representa 1, 2 o 3 y R10 representa –NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo. Cuando R10 no es una amina terciaria, el nitrógeno necesitará estar protegido durante la reacción con un grupo protector adecuado (por ejemplo, carboxilato de 1,1-dimetiletilo). La reacción es un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el compuesto de fórmula (II), en donde R1 representa hidroxilo, se trata con hidruro de sodio en un disolvente adecuado, tal como DMSO, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente. La segunda etapa comprende la reacción con L3-(CH2)pR10, en donde R10 y p son como se han definido antes y L3 representa un grupo eliminable adecuado, tal como 4-metilbencenosulfonato o 4(clorofenil)sulfoniloxi. Esta etapa tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como DMSO, a una temperatura adecuada, tal como 75ºC. En esta etapa cualesquiera grupos protectores pueden ser eliminados para generar un compuesto de fórmula (II), o después de reacción con un compuesto de fórmula A-NH2 (para generar un compuesto de fórmula (I)). Cuando el grupo protector es carboxilato de 1,1-dimetiletilo, este puede ser eliminado por tratamiento con ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (II), en donde R1 representa hidroxilo, se pueden usar para preparar compuestos de fórmula (II) en donde R1 representa -O(CH2)2O(CH2)2NH2. La amina primaria necesitará estar protegida durante la reacción con un grupo protector adecuado (por ejemplo, carboxilato de 1,1-dimetiletilo). La reacción es un procedimiento de dos etapas. En la primera etapa, el compuesto de fórmula (II), en donde R1 representa hidroxilo, se obtiene por tratamiento con 2,2-oxibis(etano-2,1-diil)bis(4-metilbencenosulfonato). La reacción con 2,2-oxibis(etano2,1-diil)bis(4-metilbencenosulfonato) tiene lugar en presencia de una base adecuada, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado, tal como metanol. La segunda etapa comprende la reacción con la amina protegida. La reacción con la amina protegida tiene lugar en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura adecuada, tal como 60ºC. En esta etapa los grupos protectores pueden ser eliminados para generar un compuesto de fórmula (II) o después de la reacción con un compuesto de fórmula A-NH2 (para generar un compuesto de fórmula (I)). Cuando el grupo protector es carboxilato de 1,1-dimetiletilo, éste puede ser eliminado por tratamiento con ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (II) o sus sales en donde R1 representa -(SO2)R13 en donde R13 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar de conformidad con el siguiente procedimiento:
E10819801
07-10-2014
Esquema 5 imagen18
en donde L1, P1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido antes y L4 representa un grupo eliminable, tal como un halógeno.
5 La etapa (xviii) comprende el tratamiento con ácido sulfuroclorhídrico. La reacción tiene lugar a una temperatura adecuada, tal como 0ºC.
La etapa (xix) comprende la reacción con la amina correspondiente. Esta reacción tiene lugar en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura adecuada, tal como la temperatura ambiente.
La etapa (xx) se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para el procedimiento (b).
10 La etapa (xxi) es una etapa de desprotección y varía dependiendo de la naturaleza de P1. Cuando P1 es metilo, esta etapa puede comprender hervir con hidróxido de potasio en un disolvente adecuado, por ejemplo, mezcla de etanol y agua.
Los compuestos de fórmula (II) o sus sales en donde R1 representa -(CO)R10 en donde R10 representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres
15 grupos metilo y estando dicho anillo monocíclico unido al grupo carbonilo por un átomo de nitrógeno, se pueden preparar de conformidad con el siguiente procedimiento:
E10819801
07-10-2014
Esquema 6 imagen19
en donde L1, P1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido antes.
La etapa (xxii) se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para el procedimiento (b).
5 La etapa (xxiii) se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para la etapa (ii).
La etapa (xxiv) es una etapa de protección. La naturaleza de esta reacción dependerá del grupo protector. Cuando P1 representa metilo, esta etapa comprende la reacción con metanol, opcionalmente en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico).
La etapa (xxv) se puede llevar a cabo como se ha descrito antes para el procedimiento (a).
10 La etapa (xxvi) es una etapa de desprotección y varía dependiendo de la naturaleza de P1. Cuando P1 es metilo, esta etapa comprende el tratamiento con hidróxido de litio en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de THF (tetrahidrofurano) y agua, a una temperatura adecuada, tal como entre la temperatura ambiente y la de reflujo.
Los compuestos de fórmula (IV), (V), (VIII), (XV), (XVIII), (XXII) y los compuestos de fórmula A-NH2, (CH=CH)(CH2)rCO2X, L2-CO2alquilo de C1-3 y L3-(CH2)pR10 están comercialmente disponibles o se pueden preparar
15 fácilmente a partir de compuestos comercialmente disponibles usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica.
E10819801
07-10-2014
Ciertos compuestos de fórmula (I) también están comercialmente disponibles, incluyendo 5-bromo-2-(2clorobenciloxi)-N-(piridin-3-ilo)benzamida, 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida, 5-bromo-N-{3[(metilamino)carbonil]fenil}-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida y 5-cloro-2-[(2-cianofenil)metoxi]-N-fenilbenzamida.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. No se pretende que estos ejemplos limiten el alcance de la presente invención, sino más bien que proporcionen una guía al experto en la técnica para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención.
Abreviaturas
BINAP
2,2’-Bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftilo
CDI
N,N’-Carbonildiimidazol
DCE
Dicloroetano
DCM
Diclorometano
DEAD
Azodicarboxilato de dietilo
DIAD
Azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA
Diisopropiletilamina
DME
1,2-Dimetoxietano
DMF
Ν,Ν’-Dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfóxido
EDC/EDAC
Hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOBT
1-Hidroxibenzotriazol
HPLC
Cromatografía de líquidos de alta resolución
KHMDS
Hexametildisilazano de potasio
MDAP
Autopreparación dirigida a la masa
Pd/C
Paladio sobre carbono
PdCI2(dppf)
Dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno-paladio(ll)
Pd2(dba)3
Tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
PdOAc2
Acetato de paladio
Pd(PPh3)4
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
Ph3P
Trifenilfosfina
SCX
Intercambiador catiónico fuerte
Tetrakis
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
THF
Tetrahidrofurano
TLC
Cromatografía en capa fina
TsCI
Cloruro de 4-toluenosulfonilo

Descripción 1 Ácido 2-hidroxi-5-(1-metiletil)benzoico (D1)
4-lsopropilfenol (2,7 g, 19,83 mmol) y K2CO3 (5,48 g, 39,7 mmol) se calentaron a 150ºC bajo una atmósfera de dióxido de carbono. El residuo enfriado se puso en suspensión en acetato de etilo y se acidificó con ácido clorhídrico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
2N. La capa orgánica se separó y los extractos reunidos se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 2,0 g.
Espectro de masas (en lo sucesivo abreviadamente EM)(electropulverización): m/z [M+H]+ = 181
Descripción 2
5-(1-metiletil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (D2)
Se añadió K2CO3 (3,83 g, 27,7 mmol) a una solución agitada de ácido 2-hidroxi-5-(1-metiletil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 1; 2,0 g, 11,10 mmol) en acetona (80 mL), seguido por la adición de (bromometil)benceno (4,75 g, 27,7 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 12 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido amarillo. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, usando acetato de etilo-éter de petróleo 1:10, dio el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. 1,0 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ =361
Descripción 3
Ácido 5-(1-metiletil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D3)
Se añadió LiOH.H2O (0,70 g, 16,65 mmol) a una solución agitada de 5-(1-metiletil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 2; 1,5 g, 4,16 mmol) en una mezcla 3:1 de THF:H2O (40 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h y después se diluyó con acetato de etilo (50 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un aceite amarillo. 700 mg.
Descripción 4
5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (D4)
Método A
Se añadió K2CO3 (701 mg, 5,00 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (434 mg, 2,00 mmol) en acetona (30 mL), seguido por la adición de (bromometil)benceno (855 mg, 5,00 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 12 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido amarillo. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice, usando acetato de etilo-éter de petróleo 1:10, dio el compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco puro. 700 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ =419, 421
Método B
Se añadió carbonato de potasio sólido (2,76 g, 20 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (1,74 g, 8 mmol) en acetona (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 10 min. Se añadió gota a gota (bromometil)benceno (3,42 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 71ºC durante 10 h. Después de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar un aceite incoloro. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (100:5) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 3 g.
EM (electropulverización): m/z MH+ = 397; [M+Na]+ = 419
Método C
Se añadió (bromometil)benceno neto (17,10 g, 100 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2hidroxibenzoico (8,68 g, 40,0 mmol) y carbonato de potasio (13,82 g, 100 mmol) en acetona (150 mL) a 20ºC durante 1 min. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. Después de filtración, el filtrado se evaporó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 15 g.
Método D
Se añadió (bromometil)benceno (34,2 mL, 288 mmol) durante 5 minutos a una suspensión agitada de ácido 5bromo-2-hidroxibenzoico (28,4 g, 131 mmol) y carbonato de potasio (45,2 g, 327 mmol) en acetona (300 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante la noche. Después de filtración, el filtrado se evaporó para dar un aceite amarillo claro, se secó a vacío para dar un sólido amarillo, que se lavó con éter de petróleo (2 x 300 mL), se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 48,2 g.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 397.
Descripción 5
Ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D5)
Método A
Se añadió LiOH.H2O (222 mg, 5,29 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 4, método A; 700 mg, 1,76 mmol) en THF (15 mL) y agua (5,00 mL). La mezcla se llevó a reflujo durante 12 h y después se diluyó con acetato de etilo (50 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 400 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 307, 309
Método B
Se añadió en una sola carga LiOH sólido (1,01 g, 42,1 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 4, método B; 3 g, 7,55 mmol) en una mezcla 3:1 de THF y agua (40 mL) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 71ºC durante 16 h. Después de enfriamiento a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido blanco. El producto en bruto se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 2,1 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 307; [M+Na]+ = 329, 331
Método C
Se añadió LiOH sólido (5,04 g, 210 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 4, método C; 15 g, 37,8 mmol) en THF (150 mL) y agua (50,0 mL) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 71ºC durante la noche. Después de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar un sólido blanco. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del epígrafe. 6,1 g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ =329, 331
Método D
Se añadió LiOH sólido (0,53 g, 12,59 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 4; 1 g, 2,52 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) y agua (4,00 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante la noche. Después de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó para obtener un sólido blanco, que se disolvió en agua (100 mL) y se agitó en un baño de agua con hielo. Se añadió HCl 1 N (acuoso) para ajustar el pH a
4. El sólido blanco se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 0,78
g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ =328,8
Descripción 6
5-(Metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (D6)
Se añadió carbonato de potasio (690 mg, 5,00 mmol) a una solución agitada de ácido 2-hidroxi-5-(metiloxi)benzoico (336 mg, 2,00 mmol) en acetona (20 mL) seguido por la adición de ((bromometil)benceno (854 mg, 5,00 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 12 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido amarillo. La cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: éter de petróleo 1:10, dio el compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco puro. 500 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 349
Descripción 7
Ácido 5-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D7)
Se añadió LiOH.H2O (181 mg, 4,31 mmol) a una solución agitada de 5-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 6; 500 mg, 1,44 mmol) en una mezcla 3:1 de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
THF:H2O (40 mL). La mezcla se llevó a reflujo durante 12 h y después se diluyó con acetato de etilo (50 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 280 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 259
Descripción 8
5-Metil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (D8)
Se añadió K2CO3 (1379 mg, 9,99 mmol) a una solución agitada de ácido 2-hidroxi-5-metilbenzoico (608 mg, 4,00 mmol) en acetona (10 mL), seguido por la adición de (bromometil)benceno (1709 mg, 9,99 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 12 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta un sólido amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-éter de petróleo 1:10 para dar el compuesto del epígrafe en forma de un polvo blanco. 1,0 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 333
Descripción 9
Ácido 5-metil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D9)
Se añadió LiOH.H2O (0,379 g, 9,03 mmol) a una solución agitada de 5-metil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 8; 1,0 g, 3,01 mmol) en una mezcla 3:1 de THF:H2O (40 mL). La mezcla se llevó a reflujo durante 12 h y después se diluyó con acetato de etilo (50 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 500 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 243
Descripción 10
3,5-Dicloro-4-piridazinamina y 5,6-dicloro-4-piridazinamina (D10)
Una solución de 3,4,5-tricloropiridazina (470 mg, 2,56 mmol) en etanol (30 mL) se enfrió hasta 0ºC y se saturó con amoniaco gaseoso y se agitó a la temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se purgó después con nitrógeno durante 2 h y se filtró para eliminar el cloruro de amonio. La torta de filtración se lavó con etanol anhidro, el filtrado y los líquidos de lavado se usaron directamente en la siguiente etapa.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 164, 165, 166, 167, 168, 169
Descripción 11
4-Piridazinamina (D11)
Una solución de 3,5-dicloro-4-piridazinamina y 5,6-dicloro-4-piridazinamina (se puede preparar como se describe en la Descripción 10; 419,8 mg, 2,56 mmol), hidróxido de sodio (246 mg, 6,14 mmol) y Pd/C (136 mg, 0,128 mmol) en etanol (20 mL) se hidrogenó durante la noche. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se filtró. El filtrado se concentró hasta un residuo y se trituró con acetato de etilo. La mezcla se filtró nuevamente para recoger un sólido que se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 98 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 96
Descripción 12
5-Ciano-2-hidroxibenzoato de metilo (D12)
Una suspensión de 5-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (2 g, 8,66 mmol) y cianuro de cobre (1,861 g, 20,78 mmol) en DMF (30 mL) se agitó bajo nitrógeno a 140ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió después, la reacción se detuvo con agua (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 1 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 178
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
Descripción 13
5-Ciano-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (D13)
Una suspensión de 5-ciano-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 12; 531 mg, 3 mmol), carbonato de potasio (1037 mg, 7,50 mmol) y (bromometil)benceno (1026 mg, 6,00 mmol) en acetona (60 mL) se agitó a 50ºC durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 480 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 268
Descripción 14
Ácido 5-ciano-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D14)
A una solución agitada de 5-ciano-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 13; 200 mg, 0,75 mmol) en THF (2 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio (94 mg, 2,25 mmol) en agua (8 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El THF se eliminó y la mezcla se ajustó a pH 7 con HCl 2N. La mezcla se filtró y el residuo se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 160 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 254
Descripción 15
5-Bromo-2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}benzoato de (4-clorofenil)metilo (D15)
Se añadió en una sola carga 1-(bromometil)-4-clorobenceno (592 mg, 2,88 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (250 mg, 1,15 mmol) y carbonato de potasio (478 mg, 3,46 mmol) en acetona (40 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 18 h. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 320 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 487, 489, 491
Descripción 16
Ácido 5-bromo-2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}benzoico (D16)
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (64 mg, 6,86 mmol) en agua (20,00 mL) a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}benzoato de (4-clorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 15; 320 mg, 0,69 mmol) en THF (20 mL) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó después a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa residual (20 mL) se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase acuosa (20 mL) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 180 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 363, 365, 367
Descripción 17
5-Bromo-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoato de [4-(metiloxi)fenil]metilo (D17)
Se añadió en una sola carga 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (510 mg, 2,53 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (250 mg, 1,15 mmol) y carbonato de potasio (318 mg, 2,30 mmol) en acetona (40 mL) durante 1 min bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 400 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 479, 481
Descripción 18
Ácido 5-bromo-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoico (D18)
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (367 mg, 8,75 mmol) en agua (20 mL) a una solución agitada de 5-bromo-2-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoato de [4-(metiloxi)fenil]metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 17; 400 mg, 0,875 mmol) en THF durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mL) se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
acuosa (20 mL) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 200 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 359, 361
Descripción 19
5-Fluoro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (D19)
Una suspensión de ácido 5-fluoro-2-hidroxibenzoico (468 mg, 3 mmol), carbonato de potasio (1037 mg, 7,50 mmol) y (bromometil)benceno (1283 mg, 7,50 mmol) en acetona (60 mL) se agitó a 50ºC durante la noche. La mezcla se enfrió y se filtró. El filtrado se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 860 mg.

EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 359
Descripción 20
Ácido 5-fluoro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D20)
Se añadió una solución de hidróxido de litio (71,9 mg, 3,00 mmol) en agua (12 mL) a una solución agitada de 5fluoro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 19; 336 mg, 1 mmol) en THF (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. El THF se eliminó, la mezcla se ajustó a pH 7 con HCl 2N. La mezcla se filtró y el residuo se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 180 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 269
Descripción 21
5-Bromo-2-{[(3-clorofenil)metil]oxi}benzoato de (3-clorofenil)metilo (D21)
Se añadió gota a gota bromuro de 3-clorobencilo (568 mg, 2,76 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5-bromo2-hidroxibenzoico (200 mg, 0,92 mmol) y carbonato de potasio (255 mg, 1,84 mmol) en acetona (40 mL) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 56ºC durante 24 h. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 427 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 465, 467, 469, 471
Descripción 22
Ácido 5-bromo-2-{[(3-clorofenil)metil]oxi}benzoico (D22)
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (384 mg, 9,16 mmol) en agua (20 mL) a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(3-clorofenil)metil]oxi}benzoato de (3-clorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 21; 427 mg, 0,92 mmol) en THF (20 mL) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mL) se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase acuosa (20 mL) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mL). La fase acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 200 mg.
EM (electropulverización): m/z [M +Na]+ = 363, 365, 367
Descripción 23
5-Bromo-2-{[(4-cianofenil)metil]oxi}benzoato de (4-cianofenil)metilo (D23)
Se añadió en una sola carga 4-(bromometil)benzonitrilo (318 mg, 1,622 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5bromo-2-hidroxibenzoico (160 mg, 0,74 mmol) y carbonato de potasio (204 mg, 1,48 mmol) en acetona (40 mL) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 18 h. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 300 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 447, 449; [M+Na]+ = 469, 471
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
Descripción 24
Ácido 5-bromo-2-{[(4-cianofenil)metil]oxi}benzoico (D24)
Se añadió gota a gota hidróxido de litio (281 mg, 6,71 mmol) en agua (20 mL) a una solución agitada de 5-bromo-2{[(4-cianofenil)metil]oxi}benzoato de (4-cianofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 23; 300 mg, 0,67 mmol) en THF (20 mL) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mL) se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase acuosa (20 mL) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mL). La fase acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se evaporó después a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 145 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 332, 334; [M+Na]+ = 354, 356
Descripción 25
5-Bromo-2-{[(3-cianofenil)metil]oxi}benzoato de (3-cianofenil)metilo (D25)
Se añadió gota a gota bromuro de 3-cianobencilo (542 mg, 2,76 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5-bromo2-hidroxibenzoico (200 mg, 0,92 mmol) y carbonato de potasio (255 mg, 1,84 mmol) en acetona (40 mL) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó después a 56ºC durante 24 h. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 411 mg.
Descripción 26
Ácido 5-bromo-2-{[(3-cianofenil)metil]oxi}benzoico (D26)
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (386 mg, 9,19 mmol) en agua (20,00 mL) a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(3-cianofenil)metil]oxi}benzoato de (3-cianofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 25; 411 mg, 0,92 mmol) en THF (20 mL) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mL) se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase acuosa (20 mL) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mL). La fase acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 200 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 332, 334
Descripción 27
5-Bromo-2-{[(2-clorofenil)metil]oxi}benzoato de (2-clorofenil)metilo (D27)
Se añadió gota a gota 1-(bromometil)-2-clorobenceno (833 mg, 4,05 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5bromo-2-hidroxibenzoico (400 mg, 1,84 mmol) y carbonato de potasio (509 mg, 3,69 mmol) en acetona (50 mL) durante 1 min bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 520 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 487, 489, 491, 493
Descripción 28
Ácido 5-bromo-2-{[(2-clorofenil)metil]oxi}benzoico (D28)
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (468 mg, 11,16 mmol) en agua (25 mL) a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(2-clorofenil)metil]oxi}benzoato de (2-clorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 27; 520 mg, 1,12 mmol) en THF (25 mL) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 horas. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (25 mL) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 350 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 341, 343
Descripción 29
5-Bromo-2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoato de [3-(metiloxi)fenil]metilo (D29)
Se añadió en una carga 1-(bromometil)-3-metoxibenceno neto (510 mg, 2,53 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (250 mg, 1,15 mmol) y carbonato de potasio (318 mg, 2,304 mmol) en acetona (40 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y el
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
residuo se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 430 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 479, 481
Descripción 30
Ácido 5-bromo-2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoico (D30)
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (395 mg, 9,40 mmol) en agua (20 mL) a una solución agitada de 5-bromo-2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoato de [3-(metiloxi)fenil]metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 29; 430 mg, 0,94 mmol) en THF (20 mL) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mL) se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase acuosa (20 mL) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mL). La fase acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 275 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 359, 361
Descripción 31
5-Bromo-2-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoato de [2-(metiloxi)fenil]metilo (D31)
Se añadió en una carga 1-(clorometil)-2-metoxibenceno neto (397 mg, 2,53 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (250 mg, 1,15 mmol) y carbonato de cesio (751 mg, 2,30 mmol) en acetona (40 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un líquido amarillo claro. 420 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 479, 481
Descripción 32
Ácido 5-bromo-2-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoico (D32)
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (385 mg, 9,18 mmol) en agua (20 mL) a una solución agitada de 5-bromo-2-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoato de [2-(metiloxi)fenil]metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 31; 420 mg, 0,92 mmol) en THF (20 mL) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mL) se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase acuosa (20 mL) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mL). La fase acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se evaporó después a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 280 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 359, 361
Descripción 33
5-Bromo-2-{[(2-cianofenil)metil]oxi}benzoato de (2-cianofenil)metilo (D33)
Se añadió en una carga 2-(bromometil)benzonitrilo (397 mg, 2,027 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5bromo-2-hidroxibenzoico (200 mg, 0,92 mmol) y carbonato de potasio (255 mg, 184 mmol) en acetona (40 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 16 h. La fase orgánica se evaporó y el residuo se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (100 mL) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 350 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 447, 449; [M+Na]+ = 469, 471
Descripción 34
Ácido 5-bromo-2-{[(2-cianofenil)metil]oxi}benzoico (D34)
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de litio (328 mg, 7,83 mmol) en agua (20 mL) a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(2-cianofenil)metil]oxi}benzoato de (2-cianofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 33; 350 mg, 0,78 mmol) en THF (20 mL) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 18 h. La fase orgánica se evaporó y la fase acuosa (20 mL) se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La fase acuosa (20 mL) se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 2M (1 mL). La fase de agua residual se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se evaporó después a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 160 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 332, 334
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
Descripción 35
5-Bromo-2-hidroxi-N-3-piridinilbenzamida (D35)
Una solución de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (5,2 g, 23,96 mmol), 3-piridinamina (2,26 g, 23,96 mmol), EDC (4,59 g, 23,96 mmol), HOBT (3,67 g, 23,96 mmol) y trietilamina (3,34 mL, 23,96 mmol) en DMF (80 mL) se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró. Se añadieron 150 mL de agua al filtrado para dar un sólido blanco. Este se filtró y se secó para dar el compuesto del epígrafe. 2,8 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 293, 295
Descripción 36
2-Hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo (D36)
Una mezcla de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (1,5 g, 8,92 mmol), carbonato de potasio (7,50 g, 54,2 mmol) y acetona anhidra (100 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla se añadió TsCl (1,72 g, 9,00 mmol) en porciones y la mezcla se llevó a reflujo durante 7 h. La mezcla de reacción se usó directamente en la siguiente etapa.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 323
Descripción 37
5-{[(4-Metilfenil)sulfoniI]oxi}-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (D37)
Método A
Se añadió (bromometil)benceno (3,81 g, 22,26 mmol) a 2-hidroxi-5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 36; 2,87 g, 8,90 mmol) y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, el precipitado resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla 4:1 de hexano:acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 2,7 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 413
Método B
Una mezcla de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (2,5 g, 14,87 mmol), carbonato de potasio (25 g, 181 mmol) y acetona anhidra (150 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió en porciones cloruro de 4metilbencenosulfonilo (2,86 g, 15,00 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo durante 7 h. Se añadió (bromometil)benceno (6,35 g, 37,2 mmol) y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, el precipitado se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1 para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 2,6 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 413,0.
Método C
Una mezcla de 2,5-dihidroxibenzoato de metilo (10 g, 59,5 mmol), carbonato de potasio (50,0 g, 362 mmol) y acetona anhidra (450 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió en porciones cloruro de 4metilbencenosulfonilo (11,44 g, 60,0 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo durante 7 h. Se añadió (bromometil)benceno (25,4 g, 149 mmol) y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante la noche. Después de enfriamiento, el precipitado se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo = 4:1 para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 22 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 413
Descripción 38
Ácido 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D38)
Método A
Se llevó a ebullición 5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 37; 2,5 g, 6,06 mmol) con hidróxido de potasio (2,38 g, 42,4 mmol) en una mezcla de etanol (60 mL) y agua (15 mL) durante 4 h. Después de que se había evaporado el etanol, la solución acuosa se lavó con acetato de etilo (20 mL) y se acidificó con HCl concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. 1,35 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 245; [M+Na]+ = 267
Método B
Se llevó a ebullición 5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 75; 9,0 g, 21,82 mmol) con hidróxido de potasio (8,57 g, 153 mmol) en una mezcla de etanol (160 mL) y agua (40 mL) durante 3 h. Después de que se había evaporado el etanol, la solución acuosa se lavó con acetato de etilo (250 mL) y se acidificó después con HCl concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. 5,2 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 244,9.
Método C
Se llevó a ebullición 5-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 75; 22,0 g, 53,3 mmol) con hidróxido de potasio (20,95 g, 373 mmol) en una mezcla de etanol (320 mL) y agua (80 mL) durante la noche. Después de que se había evaporado el etanol, la solución acuosa se lavó con acetato de etilo (500 mL) y se acidificó después con HCl concentrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. 14 g.
EM (electropulverización): m/z [MH+ 23]+ = 267
Descripción 39
5-(4-Metil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (D39)
Se molió finamente carbonato de cesio (574 mg, 1,76 mmol) en una cámara manipulada con guantes llena con nitrógeno y se pesó en un matraz de Schlenk secado en horno. El matraz se tapó rápidamente con un tapón de caucho y se purgó con argón. Se añadieron al matraz Pd2(dba)3 (2,88 mg, 3,15 µmol) y BINAP (5,88 mg, 9,44 µmol), seguido por 2-(benciloxi)-5-bromobenzoato de bencilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 4; 500 mg, 1,26 mmol), 1-metilpiperazina (126 mg, 1,26 mmol) y tolueno (10 mL). La solución se llevó a reflujo durante 10 h. La solución se enfrió después hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe que no se purificó adicionalmente. 100 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 417
Descripción 40
Ácido 5-(4-metil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D40)
Se añadió hidróxido de litio (17,25 mg, 0,72 mmol) a una solución agitada de 5-(4-metil-1-piperazinil)-2[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 39; 100 mg, 0,24 mmol) en una mezcla de THF:agua (3:1, 10 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h y después se diluyó con acetato de etilo (50 mL). Se añadió a la mezcla HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un sólido blanco. El producto se purificó usando Comflash para dar el compuesto del epígrafe. 50 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 327
Descripción 41
2-[(Fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinil)benzoato de fenilmetilo (D41)
Se molió finamente carbonato de cesio (689 mg, 2,11 mmol) en una cámara manipulada con guantes llena con nitrógeno y se pesó en un matraz de Schlenk secado en horno. El matraz se tapó rápidamente con un tapón de caucho y se purgó con argón. Se añadieron al matraz Pd2(dba)3 (3,46 mg, 3,78 µmol) y BINAP (7,05 mg, 0,01 mmol), seguido por 2-(benciloxi)-5-bromobenzoato de bencilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 4; 600 mg, 1,51 mmol), piperidina (129 mg, 1,510 mmol) y tolueno (10 mL). La solución se llevó a reflujo durante 10 h. La solución se enfrió después hasta la temperatura ambiente, se diluyó con éter, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 402
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10819801
07-10-2014
Descripción 42
Ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinil)benzoico (D42)
Se añadió LiOH (1,25 mL, 3,74 mmol) a una solución agitada de 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinil)benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 41; 150 mg, 0,37 mmol) en una mezcla de THF:agua (3:1, 10 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h y después se diluyó con acetato de etilo (50 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un aceite amarillo. El producto en bruto se purificó usando Comflash para dar el compuesto del epígrafe. 80 mg.
Descripción 43
5-Cloro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (D43)
Una mezcla de ácido 5-cloro-2-hidroxibenzoico (2,03 g, 11,8 mmol), bromuro de bencilo (2,79 mL, 23,5 mmol) y carbonato de potasio (4,87 g, 35,3 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y después se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se enfrió, se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (x3). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (x2) y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del epígrafe en bruto en forma de un aceite amarillo que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
Descripción 44
(3-Aminofenil)acetato de metilo (D44)
Una mezcla de ácido (3-aminofenil)acético (5,0 g, 33 mmol), metanol (150 mL) y H2SO4 concentrado (10 mL) se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se recogió en agua (50 mL) y acetato de etilo (200 mL). Se añadió Na2CO3 sólido hasta que la solución tuvo pH 10. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (250 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite pardo. 5,0 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 166
Descripción 45
Ácido 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D45)
5-Cloro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 43; 4,16 g, 11,8 mmol) en etanol (40 mL) y NaOH 2M (20 mL) se calentó a reflujo durante dos horas. La mezcla se enfrió, se concentró a vacío, se acidificó con HCl 2M y se extrajo con acetato de etilo (x3). Los compuestos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un aceite amarillo. Se purificó usando cromatografía Biotage (Cartucho C18, CH3CN/H2O) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 1,9 g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 285, 287
Descripción 46
{3-[({5-Cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}carbonil)amino]fenil}acetato de metilo (D46)
Una mezcla de ácido 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 45; 50 mg, 0,19 mmol), (3-aminofenil)acetato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 44; 48 mg, 0,29 mmol), EDAC (56 mg, 0,29 mmol) y diclorometano (3 mL) se calentó en un horno de microondas a 60ºC durante 40 minutos. Se añadió DIPEA (53 μL, 0,3 mmol) y la mezcla se calentó a 60ºC en el horno de microondas durante otros 20 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cartucho de SCX, eluyendo con metanol. Las fracciones se reunieron y se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 35 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 410, 412
Descripción 47
4-[(fenilmetil)oxi]-1,3-bencenodicarboxilato de bis(fenilmetilo) (D47)
A una suspensión de ácido 4-hidroxi-1,3-bencenodicarboxílico (5 g, 27,5 mmol) y K2CO3 (13,66 g, 99 mmol) en acetona (180 mL) agitada a la temperatura ambiente se añadió gota a gota (bromometil)benceno (16,90 g, 99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se añadió a una columna de gel de sílice (100 g) y se eluyó con hexanos/acetato de etilo = 10:1 (2 L) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10819801
07-10-2014
6,6 g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 474,9
Descripción 48
Ácido 4-[(fenilmetil)oxi]-1,3-bencenodicarboxílico (D48)
Una solución de LiOH (6,12 g, 146 mmol) en agua (100 mL) se añadió a una solución agitada de 4-[(fenilmetil)oxi]1,3-bencenodicarboxilato de bis(fenilmetilo) (se puede preparar como se describe en la Descripción 47; 6,6 g, 14,59 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl concentrado. El precipitado blanco se recogió por filtración y se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 3,8 g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 294,9
Descripción 49
Ácido 3-[(metiloxi)carbonil]-4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D49)
Se añadió gota a gota H2SO4 (0,8 mL, 11,02 mmol) a una solución de ácido 4-[(fenilmetil)oxi]-1,3bencenodicarboxílico (se puede preparar como se describe en la Descripción 48; 3 g, 11,02 mmol) en metanol (40 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h antes de ser vertida en agua con hielo (40 mL). El precipitado se recogió y se añadió a una solución de NaHCO3 saturada. La mezcla se filtró para eliminar el residuo insoluble y el pH del filtrado se ajustó a pH = 4,8 con HCl (6 mol/L). El precipitado se recogió para dar un producto en bruto. El producto en bruto se añadió a una columna de gel de sílice (300 g) y se eluyó con diclorometano/metanol =
100:1 (3 L) para dar una mezcla de ácido 5-[(metiloxi)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico y el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 1 g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 309,0
Descripción 50
5-[(4-Metil-1-piperazinil)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (D50)
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,46 mL, 5,24 mmol) a una solución agitada de ácido 3-[(metiloxi)carbonil]4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 49; 300 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (10 mL) y dimetilformamida (3 gotas) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL) y se añadió después a una solución de 1-metilpiperazina (525 mg, 5,24 mmol) en diclorometano (5 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (60 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol = 10:1 para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 345 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 369,1
Descripción 51
Ácido 5-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D51)
Se añadió una solución de LiOH (393 mg, 9,36 mmol) en agua (10 mL) a una solución agitada de 5-[(4-metil-1piperazinil)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 50; 345 mg, 0,94 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se acidificó con HCl (6 mol/L). El disolvente se evaporó a vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 355,0
Descripción 52
2-[(Fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinilcarbonil)benzoato de metilo (D52)
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,61 mL, 6,99 mmol) a una solución agitada de ácido 3-[(metiloxi)carbonil]4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 49; 400 mg, 1,40 mmol) en diclorometano (10 mL) y dimetilformamida (3 gotas) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó después y el residuo se disolvió en diclorometano (5 mL). Esta mezcla se añadió a una solución de 1-metilpiperazina (525 mg, 5,24 mmol) en diclorometano (5 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (60 mL) a la mezcla, que se extrajo después con diclorometano (3 x 60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10819801
07-10-2014
vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se cargó en una columna de gel de sílice (200 g) y se eluyó con diclorometano/metanol = 50:1 para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 450 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 354
Descripción 53
Ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinilcarbonil)benzoico (D53)
Se añadió una solución de LiOH (534 mg, 12,73 mmol) en agua (8 mL) a una solución agitada de 2-[(fenilmetil)oxi]5-(1-piperidinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 52; 450 mg, 1,27 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
h. La mezcla se acidificó después con HCl 6N y el precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 400 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 340
Descripción 54
2-[(Fenilmetil)oxi]-5-(1-pirrolidinilcarbonil)benzoato de metilo (D54)
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,61 mL, 6,99 mmol) a una solución agitada de ácido 3-[(metiloxi)carbonil]4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 49; 400 mg, 1,40 mmol) en diclorometano (10 mL) y dimetilformamida (3 gotas) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en diclorometano (5 mL). Esta mezcla se añadió a una solución de pirrolidina (497 mg, 6,99 mmol) en diclorometano (5 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (60 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se cargó en una columna de gel de sílice (200 g) y se eluyó con diclorometano/metanol = 50:1 para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 400 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 340
Descripción 55
Ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-pirrolidinilcarbonil)benzoico (D55)
Se añadió una solución de LiOH (495 mg, 11,79 mmol) en agua (8 mL) a una solución agitada de 2-[(fenilmetil)oxi]5-(1-pirrolidinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 54; 400 mg, 1,18 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
h. La mezcla se acidificó con HCl (6 mol/L). El precipitado se recogió y se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 300 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 326
Descripción 56
5-(4-Morfolinilcarbonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (D56)
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,61 mL, 6,99 mmol) a una solución agitada de ácido 3-[(metiloxi)carbonil]4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 49; 400 mg, 1,40 mmol) en diclorometano (10 mL) y dimetilformamida (3 gotas) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mL). Esta mezcla se añadió a una solución de morfolina (609 mg, 6,99 mmol) en diclorometano (5 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (60 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite incoloro. El producto en bruto se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/metanol = 20:1 para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 450 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 356
Descripción 57
Ácido 5-(4-morfolinilcarbonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D57)
Se añadió una solución de LiOH (420 mg, 10 mmol) en agua (8 mL) a una solución agitada de 5-(4morfolinilcarbonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 56; 450 mg, 1,27 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se acidificó con HCl (6 mol/L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). La fase
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en bruto en forma de un sólido blanco. 400 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 342
Descripción 58
5-[(Dimetilamino)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (D58)
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,46 mL, 5,24 mmol) a una solución agitada de ácido 3-[(metiloxi)carbonil]4-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 49; 300 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (10 mL) y dimetilformamida (3 gotas) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en diclorometano (5 mL). Esta mezcla se añadió a una solución de dimetilamina (716 mg, 5,24 mmol) en diclorometano (5 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua (40 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite incoloro. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 314
Descripción 59
Ácido 5 [(dimetilamino)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D59)
Se añadió una solución de LiOH (585 mg, 13,95 mmol) en agua (8 mL) a una solución agitada de 5[(dimetilamino)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 58; 437 mg, 1,40 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se acidificó con HCl (6 mol/L) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto en forma de un sólido blanco. 350 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 300
Descripción 60
5-(Clorosulfonil)-2-hidroxibenzoato de metilo (D60)
Se añadió a 0ºC en pequeñas porciones ácido sulfuroclorhídrico (38,3 g, 329 mmol) a 2-hidroxibenzoato de metilo (10 g, 65,7 mmol) y la mezcla se agitó después a 0ºC durante 1 h. La mezcla se añadió gota a gota a 10 mL de agua con hielo con agitación y la agitación se continuó durante 0,5 h adicionales. Los cristales blancos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron tres veces con agua y después se secaron para dar el compuesto del epígrafe. 12 g.
Descripción 61
5-[(Dimetilamino)sulfonil]-2-hidroxibenzoato de metilo (D61)
Se añadió gota a gota una solución de dimetilamina al 33% (1,53 mL, 9,97 mmol) en agua a 5-(clorosulfonil)-2hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 60; 500 mg, 2,00 mmol) en diclorometano (20 mL) a 25ºC y la mezcla se dejó en agitación a 25ºC durante 2 h. La mezcla se concentró después a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un producto en bruto. 260 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 260
Descripción 62
5-[(Dimetilamino)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (D62)
Se añadió K2CO3 (139 mg, 1,00 mmol) a una solución agitada de 5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 61; 260 mg, 1,00 mmol) en acetona (30 mL), seguido por la adición de (bromometil)benceno (172 mg, 1,00 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 300 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 350
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
Descripción 63
Ácido 5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D63)
Se añadió LiOH (20,56 mg, 0,86 mmol) a una solución agitada de 5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 62; 300 mg, 0,86 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (3:1, 40 mL). La mezcla se calentó a 50ºC durante 6 h y se diluyó después con acetato de etilo (50 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 230 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 336
Descripción 64
2-Hidroxi-5-(4-morfolinilsulfonil)benzoato de metilo (D64)
Se añadió gota a gota morfolina (174 mg, 2,00 mmol) a 5-(clorosulfonil)-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 63; 500 mg, 2,00 mmol) en diclorometano (20 mL) a 25ºC y la mezcla se dejó en agitación a 25ºC durante 2 h. La mezcla se concentró después a vacío para dar el compuesto del epígrafe en bruto. 350 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 302
Descripción 65
5-(4-Morfolinilsulfonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (D65)
Se añadió K2CO3 (138 mg, 1,00 mmol) a una solución agitada de 2-hidroxi-5-(4-morfolinilsulfonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 64; 300 mg, 1,00 mmol) en acetona (20 mL), seguido por la adición de (bromometil)benceno (170 mg, 1,00 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h y se enfrió después a la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 380 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 392
Descripción 66
Ácido 5-(4-morfolinilsulfonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D66)
Se añadió LiOH (23,25 mg, 0,97 mmol) a una solución agitada de 5-(4-morfolinilsulfonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 65; 380 mg, 0,97 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (3:1, 40 mL). La mezcla se calentó a 50ºC durante 6 h y después se diluyó con acetato de etilo (50 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 250 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 378
Descripción 67
2-Hidroxi-5-(1-piperidinilsulfonil)benzoato de metilo (D67)
Se añadió gota a gota piperidina (849 mg, 9,97 mmol) a 5-(clorosulfonil)-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 60; 500 mg, 2,00 mmol) en diclorometano (20 mL) a 25ºC y la mezcla se dejó en agitación a 25ºC durante 2 h. La mezcla se concentró después a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un producto en bruto. 430 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 300
Descripción 68
2-[(Fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinilsulfonil)benzoato de metilo (D68)
Se añadió K2CO3 (203 mg, 1,47 mmol) a una solución agitada de 2-hidroxi-5-(1-piperidinilsulfonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 67; 400 mg, 1,34 mmol) en acetona (20 mL), seguido por la adición de (bromometil)benceno (251 mg, 1,47 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 300 mg.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 390
Descripción 69
Ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinilsulfonil)benzoico (D69)
Se añadió LiOH (20,29 mg, 0,847 mmol) a una solución agitada de 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinilsulfonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 68; 330 mg, 0,85 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (3:1, 40 mL). La mezcla se calentó a 50ºC durante 6 h y después se diluyó con acetato de etilo (50 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 220 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 376
Descripción 70
2-Hidroxi-5-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]benzoato de metilo (D70)
Se añadió 5-(clorosulfonil)-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 60; 500 mg, 1,995 mmol) a una solución agitada de 1-metilpiperazina (200 mg, 2,00 mmol) en diclorometano (20 mL). La mezcla se agitó durante 0,5 h y se concentró después bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 430 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 315
Descripción 71
5-[(4-Metil-1-piperazinil)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (D71)
Se añadió lentamente DEAD (0,24 mL, 1,51 mmol) a una mezcla de 2-hidroxi-5-[(4-metil-1piperazinil)sulfonil]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 70; 430 mg, 1,37 mmol), Ph3P (395 mg, 1,51 mmol) y fenilmetanol (163 mg, 1,505 mmol) en tolueno (15 mL) enfriado en un baño de hielo a 0ºC. La mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura ambiente. Se añadió éter a la mezcla y la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del epígrafe. 260 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 405
Descripción 72
Ácido 5-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D72)
Se añadió LiOH (15,39 mg, 0,64 mmol) a una solución agitada de 5-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-2[(fenilmetil)oxi]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 71; 260 mg, 0,64 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (3:1, 40 mL). La mezcla se calentó a 50ºC durante 6 h y se diluyó después con acetato de etilo (50 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 120 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 391
Descripción 73
(2R)-2-[({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 1,1dimetiletilo (D73)
Se añadió hidruro de sodio (44,9 mg, 1,87 mmol) a una solución de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 29; 500 mg, 1,56 mmol) en dimetilsulfóxido (8 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió gota a gota (2R)-2-({[(4clorofenil)sulfonil]oxi}metil)-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (555 mg, 1,56 mmol) en dimetilsulfóxido (7 mL) y la mezcla se agitó a 75ºC durante 18 h. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. 0,55 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 504,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10819801
07-10-2014
Descripción 74
(2S)-2-[({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 1,1dimetiletilo (D74)
Se añadió hidruro de sodio (36,0 mg, 1,50 mmol) a una solución de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 29; 400 mg, 1,25 mmol) en dimetilsulfóxido (8 mL) a 0ºC y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. A la solución se añadió gota a gota (2S)-2-({[(4clorofenil)sulfonil]oxi}metil)-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (444 mg, 1,25 mmol) en dimetilsulfóxido (7 mL) y la mezcla se agitó a 75ºC durante 18 h. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo completamente con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 50:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. 0,60 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 504,1
Descripción 75
Metil[2-({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (D75)
A una solución de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 44; 200 mg, 0,62 mmol) en dimetilsulfóxido (8 mL) se añadió hidruro de sodio (17,98 mg, 0,75 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió gota a gota a la solución 4metilbencenosulfonato de 2-[{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}(metil)amino]etilo (247 mg, 0,75 mmol) en dimetilsulfóxido (8 mL) y la mezcla se agitó a 75ºC durante 18 h. La mezcla se vertió en agua (100 mL) y se extrajo completamente con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 15:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. 140 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 478,2
Descripción 76
4-Metilbencensulfonato de 2-{[2-({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)etil]oxi}etilo (D76)
Se añadió hidróxido de potasio (0,15 g, 2,62 mmol) a una solución de 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 44; 0,7 g, 2,19 mmol) en metanol. La mezcla se agitó durante 0,5 h. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en dimetilformamida. Se añadió lentamente bis(4-metilbencensulfonato) de 2,2’-oxibis(etano-2,1-diilo) (1,36 g, 3,28 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un producto en bruto. 420 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 563
Descripción 77
(2-{[2-({4-[(Fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)etil]oxi}etil)imidodicarbonato de bis(1,1dimetiletilo) (D77)
Se disolvió 4-metilbencenosulfonato de 2-{[2-({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)etil]oxi}etilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 76; 500 mg, 0,89 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). Se añadieron iminodicarbonato de di-terc-butilo (193 mg, 0,89 mmol) y Cs2CO3 (290 mg, 0,89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 3 h. Después de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite. 360 mg.
EM (electropulverización): m/z [MH-100]+ = 508
Descripción 78
2-[(Fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoato de fenilmetilo (D78)
Se añadieron Na2CO3 (0,53 g, 5,00 mmol) seguido por ácido piridin-4-ilborónico (0,34 g, 2,75 mmol) y Pd(Ph3P)4 (0,144 g, 0,125 mmol) a una mezcla de 2-(benciloxi)-5-bromobenzoato de bencilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 4; 1,0 g, 2,50 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL) y agua (5 mL) bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se agitó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó para dar el producto pardo en bruto que se purificó por cromatografía (gel de sílice, 40 g, eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo = 1:2, 1,2 L) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 0,81 g.
5
10
15
20
25
30
35
40
E10819801
07-10-2014
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 396
Descripción 79
Ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (D79)
Se añadió LiOH sólido (0,79 g, 18,77 mmol) a una solución agitada de 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 78; 0,81 g, 1,88 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y agua (10 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante la noche. Después de que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en agua (100 mL) y se agitó en un baño de agua con hielo. Se añadió HCl 1N (acuoso) para ajustar el pH a 4. El sólido se filtró y se disolvió en acetato de etilo (80 mL). La solución se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 486 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 305,9
Descripción 80
(3-Aminopiridin-2-il)metanol (D80)
Se añadió cuidadosamente en 3 partes alícuotas ácido 3-aminopicolínico (145 mg, 1,05 mmol) a una suspensión de LiAIH4 (143 mg, 3,78 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (6 mL). La mezcla resultante se agitó a 15ºC durante la noche. Después de enfriar en un baño de hielo, se detuvo la reacción con adición cuidadosa de agua (1 mL) gota a gota, seguido por NaOH acuoso al 15% (1 mL) y después agua (3 mL). El sólido resultante se filtró y se lavó varias veces con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice usando CH3OH al 5% (NH3)/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. 110 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 125
Descripción 81
(3-Aminopiridin-4-il)metanol (D81)
Se añadió cuidadosamente en 3 partes alícuotas ácido 3-aminoisonicotínico (1 g, 7,24 mmol) a una suspensión de LiAIH4 (0,99 g, 26,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL). La mezcla resultante se agitó a 15ºC durante la noche. Después de enfriar en un baño de hielo, se detuvo la reacción con la adición cuidadosa de agua (1 mL) gota a gota, seguido por NaOH acuoso al 15% (1 mL) y después agua (3 mL). El sólido resultante se filtró y se lavó varias veces con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró para dar aceite, que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice usando CH3OH al 5% (NH3)/acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo. 610 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 125
Descripción 82
5-Bromo-2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (3-fluorofenil)metilo (D82)
Se añadió carbonato de potasio sólido (2,76 g, 20 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (1 g, 4,61 mmol) en acetona (20 mL) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 10 min y después se añadió gota a gota 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (1,92 g, 10,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 71ºC durante 18 h. Después de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El filtrado se concentró para dar un aceite incoloro. El producto en bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (100:5 y después 20:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 1,65 g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 454,8, 456,8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
Descripción 83 Ácido 5-bromo-2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (D83)
Se añadió en una carga LiOH sólido (0,50 g, 20,95 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(3fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (3-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 82; 1,65 g, 3,81 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) y agua (5 mL) en aire a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 71ºC durante 16 h. Después de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL). A la mezcla se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 2. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 1,5 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 324,8, 326,8
Descripción 84 5-Bromo-2-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (2-fluorofenil)metilo (D84)
Se añadió 1-(bromometil)-2-fluorobenceno neto (1533 mg, 8,11 mmol) durante 1 min a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (800 mg, 3,69 mmol) y carbonato de potasio (1274 mg, 9,22 mmol) en acetona (60 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en éter dietílico (30 mL) y se evaporó nuevamente. El residuo se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 1,74 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 433, [M+Na]+ = 455
Descripción 85 Ácido 5-bromo-2-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (D85)
Se añadió LiOH sólido (0,24 g, 10,16 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(2-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (2-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describió en la Descripción 84; 1 g, 2,03 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua (10 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó para obtener un sólido que se disolvió en agua (20 mL) y se agitó en un baño de agua con hielo. Se añadió HCl 1M (acuoso) para ajustar el pH a 4. El sólido se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 695 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 347,0, 348,9
Descripción 86 5-Bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (4-fluorofenil)metilo (D86) Método A
Se añadió 1-(bromometil)-4-fluorobenceno neto (1533 mg, 8,11 mmol) durante 1 min a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (800 mg, 3,69 mmol) y carbonato de potasio (1274 mg, 9,22 mmol) en acetona (60 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante la noche. Después de filtración, el filtrado se evaporó para dar un sólido, que se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 1,56 g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 455
Método B
Se añadieron carbonato de cesio (7,51 g, 23,04 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (2,51 mL, 20,27 mmol) a una solución de ácido 5-bromosalicílico (2 g, 9,22 mmol) en acetona (50 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se redisolvió en agua (20 mL) y acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido. La trituración con hexano/acetato de etilo 3:1 dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 2,62 g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 457
Descripción 87 Ácido 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (D87) Método A
Se añadió LiOH sólido (0,23 g, 9,58 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10819801
07-10-2014
(4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 86; 1 g, 1,92 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua (10 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante la noche. Después de enfriamiento hasta la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó para obtener un sólido que se disolvió en agua (20 mL) y se agitó en un baño de agua con hielo. Se añadió HCl 1N (acuoso) para ajustar el pH a 4. El sólido se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido gris. 674 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 347,0, 348,9
Método B
Se añadió hidróxido de litio (0,43 g, 18,14 mmol) a una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 86) (2,62 g, 6,05 mmol) en agua (5 mL) y tetrahidrofurano (20 mL). La mezcla se agitó durante la noche y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se redisolvió en agua (30 mL) y se acidificó a pH=2 usando HCl 1N y se extrajo después con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 1,97 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 324/326
Descripción 88
5-Bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoato de (3,4-difluorofenil)metilo (D88)
Método A
Se añadió 4-(bromometil)-1,2-difluorobenceno neto (1526 mg, 7,37 mmol) durante 1 min a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (800 mg, 3,69 mmol) y carbonato de potasio (1274 mg, 9,22 mmol) en acetona (60 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante la noche. Después de filtración, el filtrado se evaporó para dar un sólido, que se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 2,0 g.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 491
Método B
A una solución agitada de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (1,8 g, 8,29 mmol) en acetona (50 mL) a la temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (2,87 g, 20,74 mmol) seguido por 4-(bromometil)-1,2-difluorobenceno (2,34 mL, 18,25 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a reflujo durante 15 h. El sólido se filtró y se lavó con acetona (3 x 50 mL). La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida y el aceite se purificó por cromatografía usando un cartucho de sílice, eluyendo con de acetato de etilo al 015%/isohexano para dar un aceite transparente, que solidificó en reposo para dar el compuesto del epígrafe. 3,9 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ no se observaron iones de masa.
Descripción 89
Ácido 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoico (D89)
Método A
Se añadió LiOH sólido (0,26 g, 10,86 mmol) a una solución agitada de 5-bromo-2-{[(3,4difluorofenil)metil]oxi}benzoato de (3,4-difluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 88; 1,2 g, 2,17 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y agua (10 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante la noche. Después de enfriamiento a la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en agua (20 mL) y se agitó en un baño de agua con hielo. Se añadió HCl 1N (acuoso) a la mezcla para ajustar el pH a 4. El sólido se filtró y secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 730 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+Na]+ = 365
Método B
Se añadieron agua (50 mL) e hidróxido de litio (0,60 g, 24,93 mmol) a una solución de 5-bromo-2-{[(3,4difluorofenil)metil]oxi}benzoato de (3,4-difluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 88; 3,9 g, 8,31 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y esta mezcla se acidificó después a pH=1 usando HCl acuoso 2M. Los compuestos orgánicos se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron, se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 2,9 g. El residuo contiene algo de alcohol bencílico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10819801
07-10-2014
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 343
Descripción 90
(3-Metil-4-isoxazolil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (D90)
Se añadieron fosforazidato de difenilo (1083 mg, 3,93 mmol) y trietilamina (0,55 mL, 3,93 mmol) a una solución agitada de ácido 3-metilisoxazol-4-carboxílico (500 mg, 3,93 mmol) en terc-butanol (30 mL) a 50ºC. Después de la adición, la solución se calentó a 90ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó para eliminar disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g, eluyente: diclorometano/metanol = 50:1, 500 mL) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 517 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 199
Descripción 91
3-Metil-4-isoxazolamina (D91)
Se añadió cuidadosamente HCl gaseoso en etanol (10 mL, 13 mmol) a (3-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1,1dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 90; 517 mg, 2,07 mmol) en un baño de agua con hielo. Después de la adición, la solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para obtener una goma incolora, que se disolvió en agua (10 mL), se añadió después solución acuosa de amoniaco (30%) para ajustar el pH a 9. La solución se concentró para dar el compuesto del epígrafe en bruto en forma de un sólido amarillo. 560 mg.
Descripción 92
(5-Metil-4-isoxazolil)carbamato de 1,1-dimetiletilo (D92)
Se añadieron fosforazidato de difenilo (1083 mg, 3,93 mmol) y trietilamina (0,55 mL, 3,93 mmol) a una solución agitada de ácido 5-metilisoxazol-4-carboxílico (500 mg, 3,93 mmol) en terc-butanol (30 mL) a 50ºC. Después de la adición, la solución se calentó a 90ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo después con acetato de etilo (5 x 60 mL). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 40 g, eluyente: diclorometano/metanol = 100:1, 1,3 L) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 161 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 199,0
Descripción 93
5-Metil-4-isoxazolamina (D93)
Se añadió cuidadosamente HCl gaseoso en etanol (5 mL, 6,50 mmol) a (5-metil-4-isoxazolil)carbamato de 1,1dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 92; 161 mg, 0,81 mmol) en un baño de agua con hielo. La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua (10 mL). Se añadió una solución acuosa de amoniaco al 30% para ajustar el pH a 9. La solución se concentró después para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 142 mg.
Descripción 94
4-Nitroisoxazol (D94)
Se disolvió isoxazol (4,64 mL, 72,4 mmol) en anhídrido trifluoroacético (30 mL) y se añadió en porciones de 0,5 g nitrato de amonio (6,37 g, 80 mmol), manteniendo la temperatura de reacción entre 25ºC~30ºC. Se añadió después otro lote de nitrato de amonio (3,6 g). Aproximadamente un tercio de la solución de reacción se vertió sobre agua con hielo y se extrajo con diclorometano (4 x 60 mL). Los extractos se reunieron, se lavaron con agua (3 x 80 mL), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 0,9 g.
Descripción 95
4-lsoxazolamina (D95)
Se añadió 4-nitroisoxazol (se puede preparar como se describe en la Descripción 94; 850 mg, 7,45 mmol) a una solución de cloruro de amonio (9169 mg, 171 mmol) en agua (60 mL). La suspensión resultante se enfrió a 0ºC y se añadió zinc (4142 mg, 63,3 mmol) en porciones mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0-5ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró después y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 100 mL), se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite pardo. 535 mg.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
Descripción 96
5-Formil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (D96)
Se añadieron gota a gota carbonato de cesio (14,71 g, 45,1 mmol) y bromuro de bencilo (4,47 mL, 37,6 mmol) a una solución de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico (2,5 g, 15,05 mmol) en dimetilformamida (40 mL). La mezcla se agitó durante 24 horas. La dimetilformamida se eliminó a vacío y el residuo se redisolvió en acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (3 x 30 mL), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido blancuzco. La trituración con isohexano/acetato de etilo 6:1 dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 4,20 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 347
Descripción 97
Ácido 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (D97)
Se añadieron hidróxido de litio (207 mg, 8,66 mmol) y agua (2,5 mL) a una solución de 5-formil-2[(fenilmetil)oxi]benzoato de fenilmetilo (se puede preparar como se describe en Descripción 96) (1 g, 2,89 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y metanol (2,5 mL). La mezcla se agitó durante la noche. El tetrahidrofurano/metanol se eliminó a vacío y la solución acuosa restante se acidificó a pH=1 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 1,1 g.
EM (electropulverización): m/z [M-H]+ = 255
Descripción 98
3-{4-Hidroxi-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}propanoato de etilo (D98)
A una suspensión de (2Z)-3-{4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}-2-propenoato de etilo (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 68; 160 mg, 0,40 mmol) en metanol (10 mL) se añadió Pd/C (20 mg). La mezcla se puso bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido. 119 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 314
Descripción 99
5-Bromo-2-{[(1S)-1-feniletil]oxi}benzoato de metilo (D99)
Se añadió (1R)-1-feniletanol (3,33 g, 27,30 mmol) y Ph3P (7,15 g, 27,3 mmol) a una solución de 4-bromo-2hidroxibenzoato de metilo (3 g, 12,98 mmol) en diclorometano (50 mL). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió después DIAD (5,30 mL, 27,30 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 5%/hexano hasta acetato de etilo al 20%/hexano) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite incoloro. 4,56 g. Contenía trazas de acetato de etilo y Ph3P por RMN.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 357/359
Descripción 100
2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoato de (3,4-difluorofenil)metilo (D100)
Se añadieron carbonato de cesio (17,65 g, 54,2 mmol) y 4-(bromometil)-1,2-difluorobenceno (5,78 mL, 45,1 mmol) a una solución de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico (3 g, 18,06 mmol) en dimetilformamida (100 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró después, la dimetilformamida se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite que solidificó en reposo. El sólido se trituró con una mezcla de hexano/acetato de etilo 8:1. El sólido se filtró y se secó en aire a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 7 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 419
Descripción 101
Ácido 2-{[(3,4-difluorofenil)metiI]oxi}-5-formilbenzoico (D101)
A una solución de 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoato de (3,4-difluorofenil)metilo (se puede preparar mediante la Descripción 100; 7 g, 16,73 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió hidróxido de litio (1,202 g, 50,2 mmol) seguido por metanol (12,50 mL) y agua (12,5 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10819801
07-10-2014
noche. La mezcla se evaporó después bajo presión reducida hasta un tercio de su volumen. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se acidificó a pH=1 usando HCl 2M acuoso. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó con aire a vacío para dar un sólido blanco. 4,85 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 293
Descripción 102
5-Bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoato de (2,4-difluorofenil)metilo (D102)
A una solución de ácido 5-bromo-2-hidroxibenzoico (2,5 g, 11,52 mmol) en acetona (100 mL) se añadió carbonato de potasio (3,98 g, 28,8 mmol) y 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno (3,25 mL, 25,3 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Al enfriar, la mezcla se filtró para eliminar el carbonato y el sólido se lavó con acetona (50 mL). Los compuestos orgánicos se evaporaron bajo presión reducida para dar un sólido blanco. 5,39 g. No se hizo ningún intento para purificar este compuesto, se tomó como tal.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 470
Descripción 103
Ácido 5-bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoico (D103)
Se añadieron hidróxido de litio (0,83 g, 34,5 mmol) y agua (50 mL) a una solución de 5-bromo-2-{[(2,4difluorofenil)metil]oxi}benzoato de (2,4-difluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 102; 5,39 g, 11,49 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El tetrahidrofurano se eliminó después en un rotavapor Buchi y la mezcla acuosa se acidificó a pH=1 usando HCl 2M acuoso. El sólido formado se filtró, se lavó con agua (2 x 50 mL) y se secó en aire a vacío. El sólido se trituró con éter dietílico para dar un sólido blanco. 3,1 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 344
Descripción 104
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoato de (4-fluorofenil)metilo (D104)
Se añadieron carbonato de cesio (11,77 g, 36,1 mmol) y 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,50 mL, 12,04 mmol) a una solución de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico (2 g, 12,04 mmol) en dimetilformamida (100 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, la dimetilformamida se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida para dar un aceite que solidificó en reposo. El sólido se trituró con una mezcla de hexano/acetato de etilo 8:1. El sólido se filtró y se secó en aire a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 4,09 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]-= 383
Descripción 105
Ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoico (D105)
Se añadieron hidróxido de litio (0,75 g, 31,4 mmol), metanol (25 mL) y agua (25 mL) a una solución de 2-{[(4fluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoato de (4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 104; 4 g, 10,46 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la mitad de su volumen, se diluyó con agua (100 mL) y se acidificó con ácido clorhídrico 1M acuoso para ajustar el pH a 1. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente y el sólido formado se filtró, se lavó con agua (50 mL) y se secó con aire a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 2,85
g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]-= 273
Descripción 106
5-Formil-2-hidroxibenzoato de metilo (D106)
A una solución de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico (3 g, 18,06 mmol) en metanol (10 mL) se añadió H2SO4 (0,5 mL, 9,38 mmol). La solución se calentó a 50ºC durante 18 horas. La solución se enfrió y se añadieron DCM (30 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 (10 mL), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 3,1 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 181
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10819801
07-10-2014
Descripción 107
Ácido 4-hidroxi-3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (D107)
Se añadieron ácido sulfámico (1,83 g, 18,87 mmol) y 2-metil-1-buteno (1,20 mL, 11,10 mmol) a una solución de 5formil-2-hidroxibenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 106; 1 g, 5,55 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), agua (20 mL) y dimetilsulfóxido (20 mL). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió clorito de sodio (1,51 g, 16,65 mmol) en agua (5 mL). Después de 45 minutos a 0ºC, se detuvo la reacción con solución saturada de Na2S2O3 (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido. 1,09 g (húmedo con DMSO/H2O).
EM (electropulverización); m/z [M+H]+ = 197
Descripción 108
2-Hidroxi-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (D108)
A una solución de ácido 4-hidroxi-3-[(metiloxi)carbonil]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 107; 1,31 g, 6,68 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se añadió diisopropiletilamina (2,33 mL, 13,36 mmol), morfolina (1,75 mL, 20,03 mmol), HOBT (1,33 g, 8,68 mmol) y EDC (2,56 g, 13,36 mmol). La solución se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas y después se añadió otro equivalente de EDC (1,28 g, 13,38 mmol). La solución se agitó durante otras 6 horas, después se añadieron acetato de etilo (20 mL) y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua (3 x 10 mL), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar una goma. La purificación por MDAP dio el compuesto del epígrafe en forma de una goma. 560 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 266
Descripción 109
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (D 109)
A una solución de 2-hidroxi-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 108; 270 mg, 1,02 mmol) en acetona (3 mL) se añadió carbonato de cesio (663 mg, 2,04 mmol) y bromuro de 4-fluorobencilo (0,16 mL, 1,32 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (15 mL) y agua (5 mL). La capa orgánica se secó y el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo/ciclohexano 4:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de una goma amarilla. 96 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 374
Descripción 110
2-{[(2,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (D110)
A una solución agitada de 2-hidroxi-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 108; 270 mg, 1,02 mmol) en acetona (3 mL) se añadió carbonato de cesio (663 mg, 2,04 mmol) y 1-(bromometil)-2,4-difluorobenceno (0,17 mL, 1,32 mmol). La mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas, se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre agua (5 mL) y acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo/ciclohexano 4:1) dio el compuesto del epígrafe en forma de una goma amarilla. 100 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 392
Descripción 111
Ácido 4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-3-[(3-piridinilamino)carbonil]benzoico (D111)
A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 82; 100 mg, 0,29 mmol) en acetona (10 mL) se añadió permanganato de potasio (67,7 mg, 0,43 mmol) en forma de una solución en 10 mL de agua. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se detuvo la reacción por adición de 10 mL de solución de sulfito de sodio al 5%. La solución se filtró a través de Celite y se mezcló con 1 mL de ácido acético. La mezcla se evaporó hasta una tercera parte de su volumen, se añadió agua (20 mL) y la mezcla se filtró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. Este contenía aproximadamente 10% de material de partida y se usó directamente sin purificación adicional. 63 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 367
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E10819801
07-10-2014
Descripción 112
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-yodobenzoato de metilo (D112)
A una solución de 2-hidroxi-5-yodobenzoato de metilo (15 g, 53,9 mmol) en acetona (200 mL) se añadió 1(bromometil)-4-fluorobenceno (9,95 mL, 81 mmol), carbonato de potasio (14,91 g, 108 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar y después se filtró para eliminar el carbonato de potasio. El carbonato de potasio sólido se lavó con acetona (100 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y se evaporaron bajo presión reducida en un rotavapor Buchi para dar un sólido. El sólido se recogió en acetato de etilo (500 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 200 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida en un rotavapor Buchi. El sólido obtenido se recristalizó en ciclohexano para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 18,2 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]-= 385
Descripción 113
2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}benzoato de metilo (D113)
A un vial para microondas se añadió 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-yodobenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 112; 0,5 g, 1,30 mmol), 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-1H-pirazol-1il]etil}morfolina (0,60 g, 1,94 mmol), 1,2-dimetoxietano (10 mL), fosfato de tripotasio (0,55 g, 2,59 mmol) y PdCl2(dppf) (0,08 g, 0,10 mmol). El vial se selló y se calentó a 120ºC durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida en un rotavapor Buchi. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (2 x 25 mL). La fase orgánica se evaporó y se purificó por cromatografía usando un Flashmaster, eluyendo con metanol al 0-25%/diclorometano para dar el compuesto del epígrafe como compuesto principal. Este se usó directamente sin purificación adicional. 372 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 440
Descripción 114
Ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}benzoico (D114)
A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 113; 372 mg, 0,85 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se añadió hidróxido de litio (60,8 mg, 2,54 mmol) y agua (5 mL) y la mezcla se llevó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida en un rotavapor Buchi. El residuo se recogió en agua (10 mL) y se acidificó usando HCl 2M acuoso a pH 1. El sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó en aire a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo claro. 170 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 426
Descripción 115
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1H-pirazol-4-il)benzoato de metilo (D115)
A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-yodobenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 112; 1,4 g, 3,63 mmol) en 1,2-dimetoxietano (40 mL) se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,20 g, 10,88 mmol), fosfato de tripotasio (1,54 g, 7,25 mmol), PdCI2(dppf) (0,16 g, 0,22 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 6 horas. La temperatura se elevó hasta 90ºC durante 2 horas. Se añadió catalizador adicional y la mezcla se dividió en dos. Una porción de 20 mL se sometió a 120ºC durante 30 min bajo condiciones de microondas. La segunda porción de 20 mL se calentó a reflujo durante 12
h. Los productos protegidos de carboxilato de 1,1-dimetiletilo se desprotegieron. Los productos se combinaron después y se evaporaron bajo presión reducida en un rotavapor Buchi. La mezcla se recogió en diclorometano (20 mL), se trató con ácido trifluoroacético (10 mL) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y se purificó usando Flashmaster eluyendo con metanol al 0-25%/diclorometano para dar el compuesto del epígrafe. 1,15 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 327
Descripción 116
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(metiloxi)etil]-1 H-pirazol-4-il}benzoato de metilo (D116)
A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1H-pirazol-4-il)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 115; 200 mg, 0,61 mmol) se añadió éter 2-bromoetil-metílico (0,10 mL, 1,23 mmol), carbonato de potasio (254 mg, 1,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó después a 50ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el carbonato de
E10819801
07-10-2014
potasio y los compuestos orgánicos se evaporaron en un rotavapor Buchi bajo presión reducida. El sólido se recogió en acetato de etilo (50 mL) y este se lavó con agua (1 x 25 mL). Los compuestos orgánicos se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida en un rotavapor Buchi para dar el compuesto del epígrafe. El producto en bruto se usó directamente sin purificación adicional. 240 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 385
Descripción 117
Ácido 2-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoico (D117)
Se añadió yodociclohexano (29,4 mL, 227 mmol) a una solución de ácido 2-(metiloxi)-5-(trifluorometil)benzoico (5 g, 22,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida en un rotavapor Buchi. El residuo se trituró con ciclohexano y el sólido obtenido se filtró, se lavó con ciclohexano y se secó en aire a vacío. 4,2 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]-= 205
Descripción 118
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(trifluorometil)benzoato de (4-fluorofenil)metilo (D118)
A una solución de ácido 2-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 117; 2 g, 9,70 mmol) en acetona (50 mL) se añadió 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (4,04 g, 21,35 mmol), carbonato de potasio (4,02 g, 29,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se filtró para eliminar el carbonato de potasio sólido. El sólido se lavó con acetona (50 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y se evaporaron bajo presión reducida en un rotavapor Buchi para dar el compuesto del epígrafe. El aceite amarillo en bruto se usó directamente sin purificación adicional. 4,1 g.
EM (electropulverización): m/z [M +H]+ = 423
Descripción 119
Ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(trifluorometil)benzoico (D119)
Se añadieron hidróxido de litio (0,70 g, 29,1 mmol) y agua (20 mL) a una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5(trifluorometil)benzoato de (4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 118; 4,1 g, 9,71 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida en un rotavapor Buchi. Se añadió agua (100 mL) y la mezcla se acidificó a pH=1 usando ácido clorhídrico 2M acuoso. El precipitado se filtró y se lavó con agua (2 x 50 mL). El sólido se secó en aire, a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 2,39 g
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 315
Descripción 120
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoato de (4-fluorofenil)metilo (D120)
Una mezcla de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoato de (4-fluorofenil)metilo (420 mg, 0,97 mmol), 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (208 mg, 1,00 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (34,7 mg, 0,03 mmol) y K2CO3 (414 mg, 3 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 90ºC durante 16 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó en una columna de gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol = 50:1) dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 360 mg.
Cromatografía de líquidos-Espectro de masas (abreviadamente en los sucesivo CLEM): MH+ = 435,0
Descripción 121
Ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoico (D121)
Se disolvió 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoato de (4-fluorofenil)metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 120; 360 mg, 0,83 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) y agua (5 mL). Después se añadió LiOH (99 mg, 4,14 mmol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en agua (20 mL). La solución se acidificó con HCl 1N a pH<5. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 260 mg.
CLEM: MH+ =326,9
5
10
15
20
25
30
35
40
E10819801
07-10-2014
Descripción 122
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-[(1Z)-3-oxo-1-propen-1-il]benzoato de metilo (D122)
A una suspensión de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-yodobenzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 112; 740 mg, 1,92 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se añadió 3,3-bis(etiloxi)-1-propeno (0,88 mL, 5,8 mmol), carbonato de potasio (397 mg, 2,87 mmol) y PdOAc2 (25,8 mg, 0,115 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un horno de microondas a 120ºC durante 40 minutos, se enfrió y después se añadió HCl 2M (5 mL) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 10 mL), la capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. La purificación por columna (Si, Isolute, ciclohexano/acetato de etilo 6:1) dio el compuesto del epígrafe. 163 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+. No se vio masa, pero la RMN fue consistente con el producto.
Descripción 123
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-[(1Z)-3-(4-morfolinil)-1-propen-1-il]benzoato de metilo (D123)
A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-[(1Z)-3-oxo-1-propen-1-il]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 122; 163 mg, 0,52 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL) se añadió morfolina (0,05 mL, 0,52 mmol) y ácido acético (0,03 mL, 0,52 mmol). La solución se agitó durante 3 horas, se añadió después triacetoxiborohidruro de sodio (165 mg, 0,78 mmol) y se agitó durante una hora. Se añadió una solución saturada de NaHCO3 (10 mL) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió diclorometano (10 mL) y la capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de una goma amarilla. 197 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ 386
Descripción 124
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-[3-(4-morfolinil)propil]benzoato de metilo (D124)
Se redisolvió 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-[(1Z/E)-3-(4-morfolinil)-1-propen-1-il]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en la Descripción 123; 197 mg, 0,51 mmol) en metanol (10 mL) y se añadió a Pd/C (40 mg, 0,38 mmol). La mezcla se puso bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas, se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un aceite. 166 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ 388
Ejemplo 1
5-(1-Metiletil)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E1) imagen20
Una solución de ácido 5-(1-metiletil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 3; 300 mg, 1,11 mmol), piridin-3-amina (157 mg, 1,67 mmol), EDC (319 mg, 1,67 mmol) y HOBT (255 mg, 1,665 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 mL), se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó para dar un sólido blanco. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo:acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 140 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 347
1H RMN (DMSO-d6): 1,21 (6H, d, J=7,2 Hz), 2,93 (1H, m), 5,23 (2H, s), 7,21-7,23 (1H, d, J=3,2, J=8,8 Hz), 7,33-7,42 (5H, m), 7,52-7,56 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,27 (1H, dd, J=1,2 Hz, J=4,8 Hz), 8,67 (1H, d, J=2,4 Hz), 10,35 (1H, s).
E10819801
07-10-2014
Ejemplo 2 5-Bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E2) imagen21
Se añadió 3-piridinamina (123 mg, 1,30 mmol) en DCM (15 mL) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2
5 [(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método A; 200 mg, 0,65 mmol), HOBT (150 mg, 0,98 mmol) y EDC (187 mg, 0,98 mmol) en DCM (15 mL) bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (50 mL) y agua (25 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto en forma de un sólido amarillo. El producto en bruto se añadió a una columna
10 Biotage y se eluyó con éter de petróleo:acetato de etilo (3:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 75 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 383
1H RMN (DMSO-d6): 5,25 (2H, s), 7,28 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,33-7,39 (4H, m), 7,51 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 7,79 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,09 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J=4,8 Hz, J=1,6 Hz), 8,70 (1H, d, J=2,4 Hz), 10,44 (1H, 15 s).
Ejemplo 3
5-(Metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E3) imagen22
Una solución de ácido 5-(metiloxi)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción
20 7; 280 mg, 1,08 mmol), 3-piridinamina (204 mg, 2,17 mmol), EDC (312 mg, 1,63 mmol) y HOBT (249 mg, 1,626 mmol) en DMF (5 mL) se agitó bajo nitrógeno a 25ºC durante la noche. La mezcla de reacción se vertió después en agua (20 mL), se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 150 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 335
25 1H RMN (DMSO-d6): 3,83 (3H, s), 5,26 (2H, s), 7,16 (1H, dd, J=2,8 Hz, J=8,8 Hz), 7,29-7,33 (2H, m), 7,38-7,44 (4H, m), 7,56-7,58 (2H, d, J=6,4 Hz), 8,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,33 (1H, dd, J=1,2 Hz, J=4,8 Hz), 8,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 10,44 (1H, s).
E10819801
07-10-2014
Ejemplo 4 5-Metil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E4) imagen23
Una solución de ácido 5-metil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 9;
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 319
10 1H RMN (DMSO-d6): 2,30 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,18-7,20 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,31-7,39 (5H, m), 7,52-7,54 (3H, m), 8,09 (1H, m), 8,27 (1H, dd, J=4,8 Hz, J=1,2 Hz), 8,66 (1H, d, J=2,4 Hz), 10,34 (1H, s).
Ejemplo 5
5-Bromo-N-(3-metilfenil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (E5) imagen24
15 Se añadió ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método B; 200 mg, 0,651 mmol) a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0,651 mmol) en THF (6 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se añadió gota a gota m-toluidina (69,8 mg, 0,65 mmol). Después de someter a reflujo durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en 20 mL de CH2Cl2 y la fase orgánica se lavó
20 con ácido clorhídrico 2M (5 mL), agua (5 x 2 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar un sólido amarillo. El producto en bruto se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1) para dar el compuesto del epígrafe. 120 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 396, 398.
Ejemplo 6
25 5-Bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (E6) imagen25
Se añadió ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método C; 200 mg, 0,651 mmol) a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0,651 mmol) en THF (10 mL) bajo
E10819801
07-10-2014
nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se añadió gota a gota 4-piridazinamina (se puede preparar como se describe en la Descripción 11; 61,9 mg, 0,65 mmol). Después de someter a reflujo durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de
5 sodio y se evaporó a vacío. El residuo se lavó con metanol para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 95 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ =384
1H RMN (DMSO-d6): 5,29 (2H, s), 7,32-7,40 (4H, m), 7,52 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J=2,8 Hz, J=9,2 Hz), 7,83 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J=2,4 Hz, J=6 Hz), 9,11 (1H, d, J=6 Hz), 9,30 (1H, d, J=2,4 Hz), 10,90 (1H, s)
10 Ejemplo 7
5-Bromo-N-(3-clorofenil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (E7) imagen26
Se añadió ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método B; 200 mg, 0,65 mmol) a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0,65 mmol) en THF (6 mL) bajo nitrógeno
15 a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió después gota a gota 3clorobencenamina (83 mg, 0,65 mmol). Después de someter a reflujo durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1) para dar el compuesto del epígrafe. 110 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 416, 418
20 Ejemplo 8
5-Ciano-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E8) imagen27
Una solución de ácido 5-ciano-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 14; 160 mg, 0,63 mmol), 3-piridinamina (65,4 mg, 0,70 mmol), HOBT (116 mg, 0,76 mmol) y EDC (145 mg, 0,76 mmol)
25 en DMF (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla se filtró después. El residuo se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 90 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 330
1H RMN (DMSO-d6): 5,31 (2H, s), 7,31-7,35 (4H, m), 7,42-7,49 (3H, m), 7,97 (1H, dd, J=2 Hz, J=8,4 Hz), 8,04 (1H, d, J=2 Hz), 8,07 (2H, m), 8,28 (1H, s), 8,72 (1H, s ancho), 10,49 (1H, s)
30
Ejemplo 9 5-Bromo-2-{[(4-clorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E9) imagen28
Se añadió en una carga piridin-3-amina sólida (99 mg, 1,05 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-(4
5 clorobenciloxi)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 16; 180 mg, 0,53 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (121 mg, 0,63 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (85 mg, 0,63 mmol) en DMF (15 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 1,5:1) para dar el compuesto del
10 epígrafe en forma de un sólido blanco. 200 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 417, 419
1H RMN (CDCl3): 5,23 (2H, s), 7,03 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,4 Hz, J=4,8 Hz), 7,49 (4H, m), 7,64 (1H, dd, J=8,8 Hz, J=2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,25 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,34 (1H, d, J=4,8 Hz), 8,45 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,81 (1H, s).
15 Ejemplo 10
5-Bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridazinilbenzamida (E10) imagen29
Se añadió ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método C; 200 mg, 0,651 mmol) a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0,651 mmol) en THF (6 mL) bajo
20 nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se añadió gota a gota piridazin-3-amina (61,9 mg, 0,651 mmol). Después de someter a reflujo durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto del epígrafe. 183 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 384, 386
25 Se añadió en una carga piridin-3-amina sólida (112 mg, 1,19 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-({[4imagen30
5 (metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 18; 200 mg, 0,59 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (136 mg, 0,71 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (96 mg, 0,71 mmol) en DMF (20 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del
10 epígrafe en forma de un sólido blanco. 200 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 413, 415
Ejemplo 12
5-Fluoro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E12) imagen31
15 Una solución de ácido 5-fluoro-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 20; 180 mg, 0,73 mmol), 3-piridinamina (68,8 mg, 0,73 mmol), HOBT (134 mg, 0,88 mmol) y EDC (168 mg, 0,88 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla se filtró. El residuo se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 100 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 323
20 Ejemplo 13
5-Bromo-2-{[(3-clorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E13) imagen32
Se añadió en una carga piridin-3-amina sólida (110 mg, 1,17 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(3clorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 22; 200 mg, 0,59 mmol), 25 hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (135 mg, 0,70 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (95 mg, 0,70 mmol) en DMF (20 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a
vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 70 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 417, 419 imagen33
Se añadió en una carga piridin-3-amina sólida (82 mg, 0,873 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(4cianofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 24; 145 mg, 0,44 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (100 mg, 0,52 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (70,8 mg,
10 0,52 mmol) en DMF (15 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 100 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 408, 410
15 Ejemplo 15
5-Bromo-2-{[(3-cianofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E15) imagen34
Se añadió en una carga piridin-3-amina sólida (113 mg, 1,20 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(3cianofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 26; 200 mg, 0,60 mmol),
20 hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (139 mg, 0,72 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (98 mg, 0,72 mmol) en DMF (20 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 170 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 408, 410 Se añadió en una carga piridin-3-amina sólida (212 mg, 2,25 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(2imagen35
5 clorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 28; 350 mg, 1,03 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (236 mg, 1,23 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (166 mg, 1,23 mmol) en DMF (20 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. A la mezcla se añadió agua (50 mL) y se filtró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 400 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 417, 419, 421
10 Ejemplo 17
5-Bromo-N-[3-(metiloxi)fenil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (E17) imagen36
Se añadió ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método B; 200 mg, 0,65 mmol) a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0,65 mmol) en THF (6 mL) bajo nitrógeno 15 a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se añadió gota a gota 3metoxibencenamina (80 mg, 0,65 mmol). Después de someter a reflujo durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1). El producto en bruto se añadió a una columna de gel de sílice y se eluyó con DCM:hexano (2:1). El producto en bruto se añadió después a una columna de HPLC preparativa y se
20 eluyó con ácido trifluoroacético al 0,05%, agua/acetonitrilo para dar el compuesto del epígrafe. 110 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 412, 414
Ejemplo 18
5-Bromo-2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-N-3-piridinilbenzamida (E18) imagen37
25 Se añadió en una carga piridin-3-amina sólida (154 mg, 1,63 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-({[3(metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 30; 275 mg, 0,82 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (188 mg, 0,98 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (132 mg, 0,98 mmol) en DMF (20 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 270 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 413, 415
Ejemplo 19
5-Bromo-N-(3-fluorofenil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (E19) imagen38
10 Se añadió ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método C; 200 mg, 0,65 mmol) a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0,65 mmol) en THF (6 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se añadió gota a gota 3fluorobencenamina (72,4 mg, 0,65 mmol). Después de someter a reflujo durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice
15 eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1). El producto se purificó después por HPLC preparativa (A: ácido trifluoroacético al 0,05%/agua, B: diclorometano) para dar el compuesto del epígrafe. 73 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 400, 402; MNa+ = 422, 424
Ejemplo 20
5-Bromo-N-(3-etilfenil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (E20) imagen39
Se añadió ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método B; 200 mg, 0,65 mmol) a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0,65 mmol) en THF (6 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se añadió gota a gota 3etilbencenamina (79 mg, 0,65 mmol). Después de someter a reflujo durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró
25 para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (10:1) para dar el compuesto del epígrafe. 80 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 410, 412 Se añadió en una carga piridin-3-amina sólida (156 mg, 1,66 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-({[2imagen40
5 (metiloxi)fenil]metil}oxi)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 32; 280 mg, 0,83 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (191 mg, 1,00 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (135 mg, 1,00 mmol) en DMF (20 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del
10 epígrafe en forma de un sólido blanco. 270 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 413, 415
Ejemplo 22
5-Bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-2-piridinilbenzamida (E22) imagen41
15 Se añadieron trietilamina neta (0,27 mL, 1,95 mmol) y piridin-2-amina (61,3 mg, 0,65 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método C; 200 mg, 0,65 mmol), EDC (250 mg, 1,30 mmol) y HOBT (199 mg, 1,30 mmol) en DMF (3 mL) a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante la noche y se vertió después en 15 mL de agua y se filtró. El residuo se lavó con metanol (10 mL) para dar el compuesto del epígrafe. Las aguas madre se evaporaron y el sólido se purificó
20 por HPLC preparativa (A: 10 mmol de carbonato de amonio/agua, B: acetonitrilo) para dar el compuesto del epígrafe. Los dos lotes de producto se mezclaron. 47 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 383, 385
Ejemplo 23
5-Bromo-2-{[(2-cianofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E23) imagen42
Se añadió en una carga piridin-3-amina sólida (91 mg, 0,96 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(2cianofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 34; 160 mg, 0,48 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (111 mg, 0,58 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (78 mg, 0,58 mmol) en DMF (15 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20ºC durante 16 h. La fase orgánica se lavó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 180 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 408, 410
Ejemplo 24
5-Bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-5-pirimidinilbenzamida (E24) imagen43
10 Se añadió ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método C; 200 mg, 0,65 mmol) a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0,65 mmol) en THF (3 mL) bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y se añadió gota a gota pirimidin5-amina (61,9 mg, 0,65 mmol). Después de someter a reflujo durante 14 h, la mezcla de reacción se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
15 hexano:acetato de etilo:trietilamina (4:1:0,01) para dar el compuesto del epígrafe. 150 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ =384, 386
Ejemplo 25
Ácido {3-[({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}carbonil)amino]fenil}acético (E25) imagen44
20 Una mezcla de {3-[({5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}carbonil)amino]fenil}acetato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 46; 160 mg, 0,39 mmol), HCl 2M (3 mL) y ácido acético (3 mL) se calentó a 90ºC durante 4 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se filtró para dar un sólido blanco. El producto en bruto se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 53 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 396, 398
Ejemplo 26
5-Cloro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E26) imagen45
Este compuesto está comercialmente disponible.
Ejemplo 27 5-Bromo-N-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (E27) imagen46
Este compuesto está comercialmente disponible. imagen47
Se añadió el compuesto 5-bromo-2-hidroxi-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en la
10 Descripción 35; 300 mg, 1,02 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (57,4 mg, 1,02 mmol) en metanol (2 mL, 49,4 mmol). La mezcla se agitó después a la temperatura ambiente durante 15 min y el disolvente se eliminó a vacío. A la sal de potasio se añadió DMF (10 mL) y (1-bromoetil)benceno (189 mg, 1,023 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (20 mL) y el precipitado se recogió y finalmente se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe. 63 mg.
15 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 397, 399
Ejemplo 28A
5-Bromo-2-{[(1S)-1-feniletil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E28A) imagen48
A una solución de 5-bromo-2-{[(1S)-1-feniletil]oxi}benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la
20 Descripción 99; 100 mg, 0,30 mmol) en THF (2 mL) se añadió trimetilsilanolato de potasio (115 mg, 0,90 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos. El disolvente se eliminó y el residuo se redisolvió en DMF (2 mL). A la solución se añadió DIPEA (0,13 mL, 0,75 mmol), 3-aminopiridina (56 mg, 0,60 mmol) y HATU (170 mg, 0,45 mmol). La solución se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó a vacío y se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de una goma incolora. 73 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 397/399
1H RMN (DMSO-d6): 1,58 (3H, d, J=6,36 Hz), 5,63 (1H, q, J=6,21 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,99 Hz), 7,14-7,62 (8H, m), 7,73 (1H, d, J=2,63 Hz), 8,10-8,25 (1H, m), 8,33 (1H, dd, J=4,60, 1,32 Hz), 8,84 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,46 (1H, s)
Ejemplo 28B 5-Bromo-2-{[(1R)-1-feniletil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E28B) imagen49
Se añadió 5-bromo-2-hidroxi-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en la Descripción 35; 300
5 mg, 1,023 mmol) a una solución de KOH (57,4 mg, 1,02 mmol) en metanol (2 mL, 49,4 mmol). La mezcla se agitó después a la temperatura ambiente durante 15 min y el disolvente se eliminó a vacío. A la sal de potasio se añadió N,N-dimetilformamida (10 mL) y (1-bromoetil)benceno (189 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 80ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (20 mL) y se recogió el precipitado. La recristalización en acetato de etilo dio el compuesto racémico (63 mg). El material racémico fue resuelto quiralmente

10 (ChiralPak IA 250 mm x 4,6 mm, heptano/etanol (70/30)) para dar el compuesto del epígrafe. 9 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 397/399
1H RMN (DMSO-d6): 1,58 (3H, d, J=6,36 Hz), 5,63 (1H, q, J=6,14 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,99 Hz), 7,20-7,48 (6 H, m), 7,54 (1H, dd, J=8,99, 2,63 Hz), 7,73 (1H, d, J=2,41 Hz), 8,07-8,25 (1H, m), 8,33 (1H, dd, J=4,71, 1,43 Hz), 8,84 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,46 (1H, s)
15 Ejemplo 29
5-Hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E29) imagen50
Método A
Se añadió en una carga HOBT sólido (552 mg, 3,60 mmol) a una solución agitada de ácido 5-hidroxi-2
20 [(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 38; 800 mg, 3,28 mmol), 3piridinamina (339 mg, 3,60 mmol) y EDC (691 mg, 3,60 mmol) en DMF (30 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. Después de 4 h, se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 500 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 321
1H RMN (DMSO-d6): 5,17 (2H, s), 6,91 (1H, dd, J=3,2 Hz, J=9,2 Hz), 7,14 (1H, d, J=4,4 Hz), 7,16 (1H, s), 7,34 (4H, m), 7,51 (2H, dd, J=1,6 Hz, J=8,0 Hz), 8,04 (1H, d, J=5,2 Hz), 8,25 (1H, dd, J=1,6 Hz, J=5,2 Hz), 8,6 (1H, d, J=2,4 Hz), 9,38 (1H, s), 10,33 (1H, s)
Método B
30 Se añadió 3-piridinamina (2,20 g, 23,42 mmol) a una solución agitada de ácido 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 76; 5,2 g, 21,29 mmol), HOBT (3,59 g, 23,4 mmol) y EDC (4,49 g, 23,42 mmol) en dimetilformamida (100 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. Se añadió agua, el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 3,7 g.
35 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 321,3.
Método C
Se añadió cloruro de oxalilo (1,08 mL, 12,28 mmol) a una mezcla de ácido 5-hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (1 g, 4,09 mmol) disuelta en diclorometano. La mezcla se agitó durante 2 h y después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y después se añadió a una mezcla de piridin-3-amina (0,39 g, 4,09 mmol) y trietilamina (1,14 mL,
5 8,19 mmol) en diclorometano. La mezcla se agitó a 40ºC durante 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se añadió a agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La fase orgánica se concentró para dar el compuesto del epígrafe en forma de un producto sólido en bruto. 0,72 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 321
Ejemplo 30
10 5-{[2-(Dimetilamino)etil]oxi}-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E30) imagen51
Se añadió gota a gota una solución de DIAD (252 mg, 1,249 mmol) en tolueno (1 mL) a una solución agitada de 5hidroxi-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 29; 160 mg, 0,50 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (49,0 mg, 0,549 mmol) y Ph3P (328 mg, 1,25 mmol) en tolueno (4 mL) bajo nitrógeno a
15 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 115ºC durante la noche. La mezcla se enfrió después y se concentró. El residuo se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar un producto en bruto. El producto en bruto se añadió a una columna de gel de sílice (40 g) y se eluyó con una mezcla 20:1 de DCM/metanol (2 L) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 50 mg.
20 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 392
1H RMN (CDCI3): 2,54 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=4,8 Hz), 4,25 (2H, t, J=4,8 Hz), 5,19 (2H, s), 7,00-7,20 (3H, m), 7,50 (5H, m), 7,85 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,99 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=8 Hz), 8,26 (1H, d, J=4,4 Hz), 10,18 (1H, s)
Ejemplo 31
5-[(1-Metil-4-piperidinil)oxi]-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E31) imagen52
25
Se añadió gota a gota una solución de DIAD (0,30 mL, 1,56 mmol) en tolueno (1 mL) a una solución de 5-hidroxi-2[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 29; 200 mg, 0,624 mmol), 1-metil-4-piperidinol (79 mg, 0,687 mmol) y Ph3P (409 mg, 1,561 mmol) en tolueno bajo nitrógeno a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 115ºC durante la noche. La mezcla se enfrió después y se concentró. El residuo se añadió a
30 agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (30 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (DCM:metanol = 8:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 36 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 418 1H RMN (CDCI3): 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,34 (5H, m), 2,74 (2H, m), 4,38 (1H, m), 5,19 (2H, s), 7,10 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J=4,4 Hz, J=8,4 Hz), 7,51 (5H, m), 7,87 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,98 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,26 (1H, d, J=3,6 Hz), 10,18 (1H, s) imagen53
Una solución de ácido 5-(4-metil-1-piperazinil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 40; 50 mg, 0,15 mmol), 3-piridinamina (14,42 mg, 0,15 mmol), EDC (29,4 mg, 0,15 mmol), HOBT (23,46 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (0,02 mL, 0,15 mmol) se disolvió en DMF (5 mL) y se agitó durante 3 h a 40ºC. La
10 mezcla se filtró después y se añadieron al filtrado 10 mL agua. La mezcla se extrajo después con acetato de etilo (30 mL) y se concentró. El residuo se purificó después por HPLC de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo y de amoniaco acuoso al 0,1% como el eluyente. La evaporación de las fracciones que contenían el producto dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 25 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 403
15 1H RMN (CDCI3): 2,40 (3H, s), 2,64 (4H, t, J=4,8 Hz), 3,26 (4H, t, J=4,8 Hz), 5,21 (2H, s), 7,12-7,14 (2H, m), 7,21 (1H, dd, J=8,4 Hz, J=4,4 Hz), 7,53 (5H, m), 7,93 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,00 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,28 (1H, d, J=4,4 Hz), 10,21 (1H, s).
Ejemplo 33
2-[(Fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinil)-N-3-piridinilbenzamida (E33) imagen54
20
Una solución de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 42; 80 mg, 0,26 mmol), 3-piridinamina (24,18 mg, 0,26 mmol), EDC (49,3 mg, 0,26 mmol), HOBT (39,3 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (0,04 mL, 0,26 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante 3 h a 40ºC. La mezcla se filtró después y se añadieron al filtrado 10 mL de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL) y se concentró.
25 El residuo se purificó después por HPLC de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo y ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% como eluyente. La evaporación de las fracciones que contenían el producto dio la sal trifluoroacetato del compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 48 mg.
1H RMN (DMSO-d6)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 388
30 La sal trifluoroacetato se disolvió en agua. Se añadió solución de NaHCO3 1N y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró para dar el compuesto del epígrafe. 26 mg.
1H RMN (DMSO-d6) EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 388 1H RMN (DMSO-d6): 1,53 (2H, m), 1,64 (4H, m), 3,07 (4H, m), 5,19 (2H, s), 7,15 (2H, m), 7,27 (1H, d, J=2,8 Hz), 7,37
(4H, m), 7,52 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,08 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,27 (1H, d, J=4,4 Hz), 8,65 (1H, d, J=3,6 Hz), 10,35 (1H, s). imagen55
Se añadió ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico sólido (se puede preparar como se describe en la Descripción 5; 200 mg, 0,65 mmol) a una suspensión agitada de CDI (106 mg, 0,65 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) bajo 10 nitrógeno a 20ºC. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió después 1,3oxazol-2-amina (54,7 mg, 0,65 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió agua (100 mL) al residuo seguido por extracción con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera saturada (25 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en capa fina (éter de
15 petróleo:acetato de etilo = 2:1) seguido por HPLC preparativa (Gilson GX-281; Shimadzu 15 µm; 250*19 mm; A: 10 mmol de NH4HCO3/agua, B: CH3CN; 0-9 min, 70-80%; 9-9,3 min, 80-95%; 9,3-13 min, 95% CH3CN; temperatura ambiente: 8,0 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 15 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5,31 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,42-7,46 (m, 6H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 10,51 (s, 1H)
20 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 373
Ejemplo 35
5-[(4-Metil-1-piperazinil)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E35) imagen56
A una solución de ácido 5-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se
25 describe en la Descripción 51; 166 mg, 0,47 mmol), 3-piridinamina (44,1 mg, 0,47 mmol) y EDC (90 mg, 0,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (4 mL) agitada bajo nitrógeno a la temperatura ambiente se añadió en una carga HOBT neto (71,7 mg, 0,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto. El producto en
30 bruto se purificó por HPLC preparativa (Gilson GX-281; Durashell 10 µm, 21,5*250 mm; A: 10 mmol/agua, B: MeCN. 0-7,2 min, 35%-35%; 7,2-7,5 min, 35%-95%; 7,5-11,5 min, 95%; temperatura ambiente: 7,0 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 30 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 2,34 (m, 4H), 3,55-3,80 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 7,19-7,21 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53-7,55 (m, 5H), 7,70-7,73 (dd, J=2,4 Hz, J=9,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,13 (m, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 8,37
35 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 9,98 (s, 1 H) EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 431
Ejemplo 36 2-[(Fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinilcarbonil)-N-3-piridinilbenzamida (E36) imagen57
5 Se añadió en una carga HOBT neto (90 mg, 0,59 mmol) a una solución agitada de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1piperidinilcarbonil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 53; 200 mg, 0,59 mmol), 3piridinamina (55,5 mg, 0,59 mmol) y EDC (113 mg, 0,59 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter (5 mL) y se secó para dar el compuesto
10 del epígrafe en forma de un sólido blanco. 65 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 1,61 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 3,14-3,72 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 5H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,11-8,14 (m, 1H), 8,28 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J=2,0 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 416
15 Ejemplo 37
2-[(Fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilcarbonil)benzamida (E37) imagen58
Se añadió en una carga HOBT neto (94 mg, 0,62 mmol) a una solución agitada de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1pirrolidinilcarbonil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 55; 200 mg, 0,62 mmol), 3
20 piridinamina (57,9 mg, 0,62 mmol) y EDC (118 mg, 0,62 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter (5 mL) y se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 88 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,90-1,99 (m, 4H), 3,53-3,68 (m, 4H), 5,28 (s, 1 H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 5H),
25 7,84-7,86 (dd, J=2,0 Hz, J=8,4Hz, 1H), 7,98-7,99 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,10-8,11 (m, 1H), 8,28 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J=2,0 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 402 Se añadió en una carga HOBT neto (90 mg, 0,59 mmol) a una solución agitada de ácido 5-(4-morfolinilcarbonil)-2imagen59
5 [(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 57; 200 mg, 0,59 mmol), 3piridinamina (55,1 mg, 0,59 mmol) y EDC (112 mg, 0,59 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica se lavó con solución de hidróxido de sodio (1 mol/L, 25 mL), salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el
10 producto en bruto. El producto en bruto se lavó con éter (5 mL) y se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 67 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,72 (m, 8H), 5,28 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 5H), 7,71-7,73 (dd, J=2,0 Hz, J=8,4Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,28 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 418
15 Ejemplo 39
N1,N1-Dimetil-4-[(fenilmetil)oxi]-N3-3-piridinil-1,3-bencenodicarboxamida (E40) imagen60
Se añadió en una carga HOBT (102 mg, 0,67 mmol) a una solución agitada de ácido 5-[(dimetilamino)carbonil]-2[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 59; 200 mg, 0,67 mmol), 3
20 piridinamina (62,9 mg, 0,67 mmol) y EDC (128 mg, 0,67 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) bajo nitrógeno a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL). El precipitado se recogió por filtración. El sólido se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y la fase orgánica se lavó con NaOH (1 mol/L, 25 mL), agua (25 mL), salmuera saturada (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 78 mg.
25 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 3,10 (t, J=1,0 Hz, J=6,8 Hz, 6H), 5,28 (s, 1H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 5H), 7,71-7,74 (d, J=2,0 Hz, J=8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,11-8,12 (m, 1H), 8,28 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 376
Ejemplo 40 5-[(Dimetilamino)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E40) imagen61
Se añadió gota a gota durante 1 minuto una solución de cloruro de oxalilo (0,06 mL, 0,69 mmol) en diclorometano (5
5 mL) a una solución agitada de ácido 5-[(dimetilamino)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 63; 230 mg, 0,69 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 0,5 h y se concentró después bajo presión reducida para dar el cloruro de acilo en bruto en forma de un sólido amarillo. Una solución de este cloruro de acilo en bruto en diclorometano (5 mL) se añadió gota a gota durante 5 min a una solución agitada de 3-piridinamina (64,5 mg, 0,69 mmol) y diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,69
10 mmol) en diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (25 mL) y dos veces con salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite anaranjado. El producto se cristalizó en metanol para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 170 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 412
15 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,64 (6H, s), 5,35 (2H, s), 7,35-7,40 (4H, m), 7,53-7,56 (3H, t), 7,90-7,95 (2H, m), 8,10 (1H, d, J=8,4), 8,30 (1H, dd, J=0,8, 1,2), 8,72 (1H, s), 10,52 (1H, s)
Ejemplo 41
5-(4-Morfolinilsulfonil)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E41) imagen62
20 Se añadió gota a gota durante 1 min una solución de cloruro de oxalilo (0,06 mL, 0,66 mmol) en diclorometano (5 mL) a una solución agitada de ácido 5-(4-morfolinilsulfonil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 66; 250 mg, 0,66 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 0,5 h. La fase orgánica se evaporó a vacío para dar el cloruro de acilo en bruto en forma de un sólido amarillo. Una solución de este cloruro de acilo en bruto en diclorometano (5 mL) se añadió gota a gota durante 5 min
25 a una solución agitada de 3-piridinamina (62,3 mg, 0,66 mmol) y diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,66 mmol) en diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (25 mL) y dos veces con salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar el producto en bruto en forma de un aceite anaranjado. El producto se cristalizó en metanol para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 169 mg.
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,88-2,90 (4H, t), 3,64-3,67 (4H, t), 5,36 (2H, s), 7,35-7,40 (4H, m), 7,54-7,57 (3H, m), 7,89-7,94 (2H, m), 8,09-8,12 (1H, m), 8,30-8,32 (1H, m), 8,72 (1H, d, J=1,6), 10,53 (1H, s)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ 453,9
Ejemplo 42 2-[(Fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinilsulfonil)-N-3-piridinilbenzamida (E42) imagen63
Se añadió gota a gota durante 1 min cloruro de oxalilo (0,05 mL, 0,59 mmol) en diclorometano (5 mL) a una solución
5 agitada de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(1-piperidinilsulfonil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 69; 220 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 0,5 h y se concentró después bajo presión reducida para dar cloruro de acilo en bruto. Una solución de este cloruro de acilo en bruto en diclorometano (5 mL) se añadió gota a gota durante 5 min a una solución agitada de 3piridinamina (55,1 mg, 0,59 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,59 mmol) en diclorometano (20 mL) bajo
10 nitrógeno a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (25 mL), dos veces con salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar producto en bruto en forma de un aceite anaranjado. El producto se cristalizó en metanol para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 125 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,38 (2H, d, J=4,4), 1,56 (4H, d, J=4,4), 2,89-2,92 (4H, t), 5,34 (2H, s), 7,34-7,41 (4H, 15 m), 7,53-7,56 (3H, m), 7,87-7,93 (2H, m), 8,09-8,11 (1H, t), 8,31 (1H, s), 8,72 (1H, s), 10,50 (1H, s)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 451,9
Ejemplo 43
5-[(4-Metil-1-piperazinil)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E43) imagen64
20 Se añadió gota a gota durante 1 min una solución de cloruro de oxalilo (0,03 mL, 0,31 mmol) en diclorometano (5 mL) a una solución agitada de ácido 5-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 72; 120 mg, 0,31 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 0,5 h y se concentró después para dar cloruro de acilo en bruto. Una solución de este cloruro de acilo en diclorometano (5 mL) se añadió gota a gota durante 5 min a una solución agitada de 3
25 piridinamina (28,9 mg, 0,31 mmol) y diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,31 mmol) en diclorometano (20 mL) bajo nitrógeno a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 1 h. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (25 mL), dos veces con salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío para dar un producto en bruto en forma de un aceite anaranjado. El producto en bruto se cristalizó en metanol para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 30 mg.
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,15 (3H, s), 2,38 (4H, d, J=4,4), 2,91 (4H, s), 5,36 (2H, s), 7,34-7,40 (4H, m), 7,537,55 (3H, d, J=8,8), 7,87-7,93 (2H, m), 8,08-8,11 (1H, m), 8,30-8,32 (1H, m), 8,72 (1H, d, J=1,6), 10,51 (1H, s)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 467
Ejemplo 44 2-[(Fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-{[(2R)-2-pirrolidinilmetil]oxi}benzamida (E44) imagen65
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1,5 mL, 19,47 mmol) a una solución enfriada con hielo de (2R)-2-[({4
5 [(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)metil]-1-pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 73; 500 mg, 0,99 mmol) en diclorometano (15 mL). Después de agitación a 25ºC durante 2 h, el pH de la solución se ajustó a 7-8 por adición de una solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener un producto en bruto. La mitad del producto en bruto se purificó por HPLC preparativa
10 (Gilson GX-281, Waters X-Bridge 5 µm, 100*19 mm; A: 0,04% NH3.H2O/agua, B: CH3CN; 0-7 min, 35%-50%; 7-14 min, 95%; temperatura ambiente = 6,5 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 70 mg.
1H RMN (400 MHz ,CDCI3): 10,20 (s, 1 H), 8,27 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,57 (m,1H).
15 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 404,2.
Ejemplo 45
5-({[(2R)-1-Metil-2-pirrolidinil]metil}oxi)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E45) imagen66
Se añadió 2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-{[(2R)-2-pirrolidinilmetil]oxi}benzamida (se puede preparar como se
20 describe en el Ejemplo 44; 250 mg, 0,62 mmol) a ácido fórmico (4,5 mL) a 5ºC, seguido por formaldehído acuoso al 40% (2,4 mL). Cuando el desprendimiento inicial de dióxido de carbono hubo cesado, la mezcla se llevó a reflujo durante 2 h. Después de que la solución se enfrió, el pH de la solución se ajustó a 7-8 por adición de una solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener un producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del
25 epígrafe en forma de un sólido blanco. 47 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ: 10,20 (s, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,57 (m, 1H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 418,2
30
Ejemplo 46 2-[(Fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil·5-{[(2S)-2-pirrolidinilmetil]oxi}benzamida (E46) imagen67
A una solución enfriada con hielo de (2S)-2-[({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)metil]-1
5 pirrolidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 74; 0,6 g, 119 mmol) en diclorometano (15 mL) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (2,0 mL, 26 mmol). Después de agitar a 25ºC durante 2 h, el pH de la solución se ajustó a 7-8 por adición de una solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Gilson GX-281, Waters X
10 Bridge 5 µm, 100*19 mm; A: 0,04% NH3.H2O/agua, B: CH3CN; 0-7 min, 35%-50%; 7-14 min, 95%; temperatura ambiente = 7,0 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro. 150 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 1,57 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,52 (m, 5H), 7,86 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,28 (d, J=4 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H)
15 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 404,3
Ejemplo 47
5-({[(2S)-1-Metil-2-pirrolidinil]metil}oxi)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E47) imagen68
Se añadió 2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-{[(2S)-2-pirrolidinilmetil]oxi}benzamida (se puede preparar como se
20 describe en el Ejemplo 46; 80 mg, 0,20 mmol) a ácido fórmico (4 mL) a 5ºC, seguido por formaldehído acuoso (40%, 2,0 mL). Cuando hubo cesado el desprendimiento inicial de dióxido de carbono, la mezcla se llevó a reflujo durante 2
h. Después que la solución se enfrió, el pH de la solución se ajustó a 7-8 por adición de una solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Gilson GX-281, Waters X
25 Bridge 5 µm, 100*19 mm; A: 0,04% NH3.H2O/agua, B: CH3CN; 0-7,2 min, 40%-50%; 7,2-7,5 min, 50%-95%; 7,5-11,5 min, 95%, temperatura ambiente = 4,0 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 68 mg.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 1,77-1,91 (m, 3H), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 3,18 (t, 1H), 4,00-4,11 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,54 (m, 5H), 7,88 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,28 (d, J=4 Hz, 1H), 10,25 (s, 1H)
30 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 418,2
Ejemplo 48 5-{[2-(Metilamino)etil]oxi}-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E48) imagen69
A la solución de metil[2-({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (se
5 puede preparar como se describe en la Descripción 75; 140 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (3,0 mL, 38,9 mmol). Después de agitación a 30ºC durante 2 h, el pH de la solución se ajustó a 7-8 por adición de una solución acuosa de NaHCO3. La mezcla se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Gilson GX-281, Waters X-Bridge 5 µm, 100*30 mm; A: 0,04%
10 NH3.H2O/agua, B: CH3CN; 0-6,0 min, 30%-55%; 6-12 min, 95%, temperatura ambiente = 7,3 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 20 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 2,57 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,53 (m, 5H), 7,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,28 (d, J=4 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 378,1
15 Ejemplo 49
5-({2-[(2-Aminoetil)oxi]etil}oxi)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E49) imagen70
Se trató (2-{[2-({4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}oxi)etil]oxi}etil)imidodicarbonato de bis(1,1dimetiletilo) (se puede preparar como se describe en la Descripción 77; 340 mg, 0,56 mmol) con ácido
20 trifluoroacético/diclorometano (40% v/v, 10 mL). La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 h. El disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces por HPLC de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo y amoniaco acuoso al 0,1 % como eluyente. La evaporación de las fracciones que contenían el producto dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 86 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,00 (2H, s), 3,68 (2H, s), 3,86 (2H, s), 4,19 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,08-7,20 (3H, m), 25 7,50 (5H, s), 7,86 (1H, s), 8,01-8,08 (2H, t), 8,26 (1H, s), 10,17 (1H, s)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 408 Se añadió en una carga 1-metil-1H-pirazol-4-amina neta (61,7 mg, 0,64 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5imagen71
5 bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 5; 150 mg, 0,49 mmol), EDC (281 mg, 1,47 mmol) y HOBT (224 mg, 1,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 20 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar un producto en bruto, que se purificó dos veces por HPLC preparativa (Gilson GX
10 281; Waters X-Bridge 5 µm 30*100 mm; A: 0,1 NH3*H2O/Agua; B: CH3CN) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 70 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,81 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,35-7,42 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,21 (s, 1H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 386
15 Ejemplo 51
5-Bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-1H-pirazol-4-ilbenzamida (E51) imagen72
Se añadió en una carga 1H-pirazol-4-amina neta (55,2 mg, 0,66 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 5, método D; 170 mg, 0,55 mmol),
20 EDC (318 mg, 1,66 mmol) y HOBT (254 mg, 1,66 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo. 180 mg.
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5,26 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,35-7,45 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 12,66 (s, 1H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 372 imagen73
Una solución de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la
5 Descripción 79; 110 mg, 0,33 mmol), EDC (126 mg, 0,66 mmol) y HOBT (101 mg, 0,66 mmol) en dimetilformamida (2 mL) se agitó en aire a la temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añadió en una carga 4-metilpiridin-3amina (35,6 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo después con acetato de etilo (3 x 60 mL). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por
10 HPLC preparativa (instrumento: Gilson GX-281, columna: Shimadzu 15 µm, 250 x 20 mm x 2, fase móvil: A = 10 mmol NH4HCO3/agua, B = CH3CN, caudal: 30,0 mL/L, método: B = 55%~65%, 0,0-7,2 min; B = 65%~95%, 7,2~7,5 min; B = 95%~95%, 7,5 min~11,5 min, temperatura ambiente = 10,0 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido rosa. 94 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,92 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,63 (d, 2H, J=6,0), 8,26 (d, 1H, J=4,8), 8,20 (d, 1H, J=2,4),
15 8,01 (dd, 1H, J=2,4, 8,8), 7,76 (d, 2H, J=6,0), 7,56 (d, 2H, J=6,8), 7,48~7,37 (m, 4H), 7,26 (d, 1H, J=3,2), 5,39 (s, 2H), 2,02 (s, 3H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 396,1
Ejemplo 53
N-[2-(metiloxi)-3-piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida (E53) imagen74
20
Una solución de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 79; 110 mg, 0,33 mmol), EDC (126 mg, 0,66 mmol) y HOBT (101 mg, 0,66 mmol) en dimetilformamida (2 mL) se agitó en aire a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió después en una carga 2-metoxi-piridin-3amina (40,8 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. La mezcla de reacción se 25 diluyó con agua (25 mL) y se extrajo después con acetato de etilo (3 x 60 mL). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa (instrumento: Gilson GX-281, columna: Shimadzu 15 µm, 250*20 mm*2, fase móvil: A = 10 mmol NH4HCO3/agua, B = CH3CN, caudal: 30,0 mL/L, método: B = 80%~90%, 0,0~7,2 min; B = 90%~95%, 7,2~7,5 min; B = 95%~95%, 7,5 min~11,5 min, temperatura ambiente = 11,0 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de
30 un sólido rosa. 92 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,40 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J=7,6), 8,64 (d, 2H, J=5,2), 8,44 (d, 1H, J=2,8), 8,04 (dd, 1H, J=2,4, J=8,8), 7,89 (dd, 1H, J=1,2, 4,8), 7,73 (d, 2H, J=6,0), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,45~7,38 (m, 3H), 7,04 (dd, 1H, J=5,2, 7,6), 5,54 (s, 2H), 3,65 (s, 3H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 412,20
Ejemplo 54 N-(2-Fluoro-3-piridinil)-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida (E54) imagen75
Una solución de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la
5 Descripción 79; 0,12 g, 0,34 mmol), EDC (0,16 g, 0,84 mmol) y HOBT (0,13 g, 0,84 mmol) en dimetilformamida (2 mL) se agitó en aire a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió después en una carga 2-fluoropiridin-3-amina (0,04 g, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. Se añadió a la mezcla otro lote de HOBT (0,13 g, 0,84 mmol), EDC (0,161 g, 0,842 mmol) y 2-fluoropiridin-3-amina (0,04 g, 0,37 mmol) y el calentamiento se continuó a 40ºC durante 38 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo
10 con acetato de etilo (3 x 60 mL). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 40 g, eluyente:diclorometano/metanol = 50:1, 1L). El sólido se lavó con metanol (2 x 3 mL) y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido gris. 31 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,31 (s, 1H), 8,64~8,61 (m, 3H), 8,26 (d, 1H, J=2,0), 8,04 (dd, 1H, J=2,4, 9,2), 7,97 15 (d, 1H, J=4,8), 7,74 (dd, 2H, J=1,6, 4,8), 7,56 (d, 2H, J=7,2), 7,50 (d, 1H, J=8,8), 7,43-7,36 (m, 4H), 5,42 (s, 2H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 400,0
Ejemplo 55
N-[2-(Hidroximetil)-3-piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida (E55) imagen76
20 Se añadió en una carga (3-aminopiridin-2-il)metanol neto (se puede preparar como se describe en la Descripción 80; 68 mg, 0,55 mmol) a una suspensión agitada de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 79; 120 mg, 0,393 mmol), EDC (151 mg, 0,786 mmol), HOBT (120 mg, 0,79 mmol) y trietilamina (0,11 mL, 0,79 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 mL) en aire a 15ºC. La mezcla de reacción se agitó a 15ºC durante la noche. Se añadió agua (30 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3
25 x 30 mL). Las fases orgánicas se secaron con Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa (instrumento: Gilson-281, columna: WATERS XBRIDGE 30-100 MM SUM, fase móvil: A: 0,04% NH3H2O,
B: CH3CN, caudal: 30,0 mL/L, gradiente: 0-10 min, B = 30-38%, temperatura ambiente = P1: 7,0 min; P2: 9,5 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 20 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6); 10,82 (s, 1H), 8,57-8,63 (m, 3H), 8,35-8,36 (m, 1H), 8,27-8,29 (m, 1H), 7,95-7,97 (m, 30 1H), 7,70-7,71 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 5H), 5,54 (s, 2H), 4,65 (s, 2H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 412
Ejemplo 56 N-[4-(Hidroximetil)-3-piridinil]-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida (E56) imagen77
Se añadió en una carga (3-aminopiridin-4-il)metanol neto (se puede preparar como se describe en la Descripción 81;
10 B: CH3CN, caudal: 30,0 mL/L, gradiente: B: 43-55% en 0-7,2, temperatura ambiente = 7,5 min, 10,5) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 57 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,29 (s, 1H), 8,90-8,92 (m, 2H), 8,62-8,63 (m, 2H), 8,39-8,40 (m, 1H), 8,24-8,25 (m, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 7,73-7,75 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,47-7,48 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 4H), 5,56 (t, 1H, J=5,2), 5,46 (s, 2H), 4,53 (d, 2H, J=5,2).
15 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 412,0
Ejemplo 57
5-Bromo-2-{[(3-fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E57) imagen78
Se añadió en una carga piridin-3-amina neta (116 mg, 1,23 mmol) a una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2
20 {[(3-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 83; 200 mg, 0,62 mmol), EDC (354 mg, 1,85 mmol), HOBT (283 mg, 1,85 mmol) y trietilamina (0,26 mL, 1,85 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. Se añadió agua (25 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mL), agua (25 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa
25 (eluyente: diclorometano:metanol = 25:1) para obtener un producto en bruto que se lavó con metanol (4 mL) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 33 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,85 (s ancho, 1H), 8,45 (d, 1H, J=2,4), 8,35 (s ancho, 1H), 8,15-8,18 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J=2,4, J=8,8), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,34-7,35 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J=8,8), 5,24 (s, 2H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 401,0, 403,0
30 Se añadió en una carga piridin-3-amina neta (82 mg, 0,87 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(2imagen79
5 fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 85; 200 mg, 0,58 mmol), EDC (223 mg, 1,16 mmol) y HOBT (178 mg, 1,16 mmol) en dimetilformamida (3 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua (25 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (15 mL) y se secó a vacío para obtener un producto en bruto, que se purificó con TLC preparativa (eluyente: diclorometano:metanol = 25:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un
10 sólido blanco. 67 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9,85 (s, 1H), 8,42 (t, 1H, J=2,4), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J=8,4), 8,06 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,08 (dd, 1H, J=2, J=8,4), 5,32 (s, 2H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ 400,9
Ejemplo 59
15 5-Bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E59) imagen80
Método A
Se añadió en una carga piridin-3-amina neta (79 mg, 0,84 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(4fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 87; 200 mg, 0,56 mmol), EDC
20 (213 mg, 1,11 mmol) y HOBT (170 mg, 1,1 mmol) en DMF (3 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. Se añadió agua (25 mL) y el sólido se filtró, se lavó con agua (15 mL) y se secó a vacío. El residuo se purificó adicionalmente con TLC preparativa (eluyente: diclorometano:metanol = 25:1) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 76 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9,89 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=2,4), 8,33 (d, 1H, J=2,0), 8,15 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=8,0), 25 7,64 (dd, 1H, J=2,4, 8,4), 7,54 (dd, 2H, J=5,2, 8,4), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,05 (d, 1H, J=8,8), 5,22 (s, 2H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 400,9
Método B
Se añadieron diisopropiletilamina (1,34 mL, 7,69 mmol), 3-aminopiridina (0,43 g, 4,61 mmol) y HATU (2,19 g, 5,77 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en
30 la Descripción 87; 1,25 g, 3,84 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido se filtró después y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 650 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 402/404
1H RMN (DMSO-d6): 5,22 (2H, s), 7, 0- 7,31 (3H, m), 7,37 (1H, dd, J=8,33, 4,82 Hz), 7,55 (2H, dd, J=8,55, 5,70 Hz),
35 7,69 (1H, dd, J=8,77, 2,63 Hz), 7,77 (1H, d, J=2,63 Hz), 8,08 (1H, dt, J=8,33, 1,97 Hz), 8,29 (1H, dd, J=4,71, 1,43 Hz), 8,70 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,40 (1H, s) imagen81
Método A
5 Se añadió en una carga piridin-3-amina neta (105 mg, 1,11 mmol) a una solución agitada de ácido 5-bromo-2-{[(3,4difluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 89; 300 mg, 0,74 mmol), EDC (284 mg, 1,48 mmol), HOBT (227 mg, 1,48 mmol) en dimetilformamida (3 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua (50 mL). El precipitado se filtró, se lavó con agua (15 mL) y se secó a vacío. El residuo se lavó con metanol/clorometano (50:1, 8
10 mL) y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 248 mg.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9,75 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J=2,4), 8,35 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J=8,0), 7,63 (dd, 1H, J=2,4, 8,4), 7,39-7,26 (m, 4H), 7,01 (d, 1H, J=8,8), 5,21 (s, 2H).
LCMS: MH+ = 419
Método B
15 Se añadieron 3-piridinamina (0,28 g, 2,94 mmol), HATU (2,22 g, 5,83 mmol) y diisopropiletilamina (1,53 mL, 8,74 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 89; 1 g, 2,91 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se agitó y se dejó reposar durante 5 min. El precipitado sólido se filtró, se lavó con agua (25 mL) y acetato de etilo (50 mL) y se secó a vacío para dar un
20 sólido blanco. 380 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 420
Ejemplo 61
N-(3-Metil-4-isoxazolil)-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida (E61) imagen82
25 Una mezcla de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 79; 0,12 g, 0,36 mmol), EDC (0,14 g, 0,72 mmol) y HOBT (0,11 g, 0,72 mmol) en Ν,Ν-dimetilformamida (2 mL) se agitó en aire a la temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió en una carga 3-metil-4-isoxazolamina (se puede preparar como se describe en la Descripción 91; 100 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL). El sólido se filtró, se lavó con agua (30 mL) y
30 metanol (2 x 5 mL) y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido gris. 72 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,97 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,63 (d, 2H, J=6,0), 8,18 (d, 1H, J=2,4), 8,04 (dd, 1H, J=2,4, J=8,8), 7,75 (d, 2H, J=6,0), 7,56 (d, 2H, J=6,8), 7,497,38 (m, 4H), 5,34 (s, 2H), 1,95 (s, 3H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 386,00
Ejemplo 62 N-(5-Metil-4-isoxazolil)-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida (E62) imagen83
Una mezcla de ácido 2-[{fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción
5 79; 100 mg, 0,30 mmol), EDC (115 mg, 0,60 mmol) y HOBT (92 mg, 0,60 mmol) en dimetilformamida (2 mL) se agitó en aire a la temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió en una carga 5-metil-4-isoxazolamina (se puede preparar como se describe en la Descripción 93; 100 mg, 1,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche. La solución se calentó a 35ºC durante 7 horas, después se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 60 mL), se secó sobre MgSO4 anhidro y
10 se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 20 g, eluyente: diclorometano/metanol = 60:1, 600 mL). El producto en bruto se lavó con metanol (2 x 2 mL), se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe. 23 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,95 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,62 (d, 2H, J=6,4), 8,10 (d, 1H, J=2,4), 8,00 (dd, 1H, J=2,0, J=8,4), 7,74 (dd, 2H, J=1,2, 4,8), 7,54 (d, 2H, J=7,2), 7,44-7,34 (m, 4H), 5,33 (s, 2H), 2,22 (s, 3H).
15 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 386,1
Ejemplo 63
N-4-lsoxazolil-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida (E63) imagen84
Una mezcla de ácido 2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción
20 79; 100 mg, 0,30 mmol), EDC (172 mg, 0,90 mmol) y HOBT (137 mg, 0,90 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se agitó en aire a la temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió en una carga 4-isoxazolamina (se puede preparar como se describe en la Descripción 95; 100 mg, 1,189 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL). El sólido se filtró y se secó a vacío para obtener un producto en bruto, que se purificó por TLC preparativa (Waters, X-Bridge, 5 µm;
25 30x100 mm; A = 0,05% NH3.H2O/agua, B: MeCN; v = 30 mL/min; 0-7 min, 42%-54%; 7-12 min, 95%; t = 8,0 min) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 34 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,60 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,62 (d, 2H, J=5,6), 8,08 (d, 1H, J=2,0), 7,98 (dd, 1H, J=2,0, 8,4), 7,74 (d, 2H, J=5,6), 7,52 (d, 2H, J=7,6), 7,42~7,33 (m, 4H), 5,36 (s, 2H).
EM (electropulverización); m/z [M+H]+ = 372,1
30 Se añadió en una carga 1H-pirazol-4-amina neta (49,0 mg, 0,59 mmol) a una solución agitada de ácido 2imagen85
5 [(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 79; 150 mg, 0,49 mmol), EDC (283 mg, 1,47 mmol) y HOBT (226 mg, 1,47 mmol) en dimetilformamida (4 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 30 mL de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 mL). Las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó adicionalmente por HPLC preparativa (Gilson GX-281; Shimadzu 15
10 µm 250*20 mm; A: 10 mmol NH4HCO3/agua; B: CH3CN) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 50 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5,34 (s, 2H), 7,34-7,44 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 7,74 (d, 4H), 7,95-7,98 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,62 (d, 2H), 10,25 (s, 1H), 12,65 (s, 1H).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 371
15 Ejemplo 65
N-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida (E65) imagen86
Se añadió en una carga 1-metil-1H-pirazol-4-amina neta (38,2 mg, 0,39 mmol) a una solución agitada de ácido 2[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 79; 100 mg, 0,33 20 mmol), EDC (188 mg, 0,98 mmol) y HOBT (150 mg, 0,983 mmol) en dimetilformamida (3 mL) en aire a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar un producto en bruto, que se purificó dos veces por HPLC preparativa (Gilson GX-281; Waters X-Bridge 5 µm 30*100 mm; A: 0,1M NH3.H2O/agua; B: CH3CN) para dar el compuesto del epígrafe en forma
25 de un sólido blanco. 58 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,82 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,35-7,43 (m, 5H), 7,54 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,95-7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,62 (d, 2H), 10,25 (s, 1H).
LCMS: MH+ = 385
Ejemplo 66
30 5-Formil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E66) imagen87
Se añadieron diisopropiletilamina (0,95 mL, 5,46 mmol), 3-aminopiridina (514 mg, 5,46 mmol) y HATU (1,56 g, 4,1 mmol) a una solución de ácido 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 97; 770 mg, 2,73 mmol) en dimetilformamida (10 mL). La solución se agitó durante 72 horas. Se añadieron acetato de etilo (40 mL) y H2O (40 mL) y la capa orgánica se lavó con H2O (3 x 20 mL), se secó y el
5 disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (300 mg).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 333
1H RMN (DMSO-d6): 5,37 (2H, s), 7,27-7,44 (4H, m), 7,47-7,61 (3H, m), 8,01-8,14 (2H, m), 8,18 (1H, d, J=1,97 Hz), 8,30 (1H, dd, J=4,71, 1,43 Hz), 8,72 (1H, d, J=2,41 Hz), 9,97 (1H, s), 10,47 (1H, s)
10 Ejemplo 67
5-[(E/Z)-(Hidroxiimino)metil]-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E67) imagen88
Se añadieron piridina (0,24 mL, 3,01 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (42 mg, 0,60 mmol) a una solución de 5formil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 66; 100 mg, 0,301
15 mmol) en metanol (5 mL). A los 5 minutos se produjo un sólido en la solución y la mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales. El sólido se filtró y se lavó con metanol (1 mL) y agua (1 mL) para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 80 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 348
1H RMN (DMSO-d6): 5,20-5,35 (2H, m), 7,25-7,44 (5H, m), 7,48-7,61 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J=8,66, 2,08 Hz), 7,89
20 (1H, d, J=1,97 Hz), 8,03-8,20 (2H, m), 8,28 (1H, dd, J=4,71, 1,42 Hz), 8,69 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,41 (1H, s), 11,15 (1H, s)
Ejemplo 68
(2Z)-3-{4-[(Fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}-2-propenoato de etilo (E68) imagen89
25 Se añadió KHMDS 0,5N (1,81 mL, 0,90 mmol) a una solución de fosfonoacetato de trietilo (0,20 g, 0,90 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante 15 minutos y después se añadió gota a gota durante 3 minutos una suspensión de 5-formil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 66; 200 mg, 0,60 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). La mezcla se agitó a -78ºC durante 15 minutos. Después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. Se detuvo
30 la reacción con NH4CI saturado (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido pardo. La trituración con acetato de etilo/hexano 2:1 dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo. 160 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 403
1H RMN (DMSO-d6): 1,26 (3H, t, J=7,13 Hz), 4,18 (2H, q, J=7,16 Hz), 5,29 (2H, s), 6,61 (1H, d, J=16,00 Hz), 7,27
35 7,42 (5H, m), 7,51 (2H, d, J=6,58 Hz), 7,67 (1H, d, J=16,00 Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,66, 2,30 Hz), 7,98 (1H, d, J=2,19 Hz), 8,12 (1H, dt, J=8,28, 1,89 Hz), 8,29 (1H, dd, J=4,71, 1,43 Hz), 8,74 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,45 (1H, s) imagen90
Se añadieron morfolina (26 µL, 0,30 mmol) y ácido acético (17 µl, 0,30 mmol) a una solución de 5-formil-2
5 [(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 66; 100 mg, 0,301 mmol) en DCE (5 mL). La solución se agitó durante 4 horas a 50ºC y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (96 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió solución saturada de NaHCO3 (5 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después la capa orgánica se diluyó con diclorometano (5 mL), antes de ser separada y secada (MgSO4). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el
10 compuesto del epígrafe. 40 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 418
1H RMN (DMSO-d6): 2,26-2,42 (4H, m), 3,34 (2H, s ancho), 3,57 (4H, t, J=4,38 Hz), 5,24 (2H, s), 7,20-7,49 (6H, m), 7,51-7,57 (2H, m), 7,63 (1H, d, J=1,97 Hz), 8,08 (1H, dd, J=8,33, 1,53 Hz), 8,27 (1H, dd, J=4,60, 1,53 Hz), 8,65 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,33 (1H, s)
15 Ejemplo 70
2-[(Fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilmetil)benzamida (E70) imagen91
Se añadieron pirrolidina (25 µL, 0,30 mmol) y ácido acético (17 µL, 0,30 mmol) a una solución de 5-formil-2[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 66; 100 mg, 0,30 mmol)
20 en DCE (5 mL). La solución se agitó durante 4 horas a 50ºC y se añadió después triacetoxiborohidruro de sodio (96 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se detuvo la reacción con solución de NaHCO3 (7 mL) y se extrajo con diclorometano (5 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido opaco. 34 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 388
1H RMN (DMSO-d6): 1,71 (4H, s ancho), 3,44 (6H, s ancho), 5,24 (2H, s), 7,18-7,42 (4H, m), 7,46 (1H, dd, J=8,44, 2,08 Hz), 7,54 (2H, d, J=6,36 Hz), 7,64 (1H, d, J=1,97 Hz), 8,03-8,12 (1H, m), 8,17- 8,30 (2H, m), 8,65 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,33 (1H, s) imagen92
Se añadieron dimetilamina (60 µL, 0,33 mmol) y ácido acético (19 µL, 0,33 mmol) a una solución de 5-formil-2
5 [(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 66; 100 mg, 0,33 mmol) en DCE (5 mL). La solución se agitó durante 3 horas a 50ºC y se añadió después triacetoxiborohidruro de sodio (105 mg, 0,50 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Después se añadió solución saturada de NaHCO3 (5 mL) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. La capa orgánica se diluyó con diclorometano (5 mL), se separó y se secó (MgSO4). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en
10 forma de un sólido opaco. 17 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 362
1H RMN (DMSO-d6): 2,15 (6H, s), 3,50 (2H, s ancho), 5,24 (2H, s), 7,16-7,47 (6H, m), 7,50-7,66 (3H, m), 8,02- 8,14 (1H, m), 8,27 (1H, dd, J=4,82, 1,32 Hz), 8,65 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,33 (1H, s)
Ejemplo 72
15 5-Acetil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E72) imagen93
Se añadieron diisopropiletilamina (0,97 mL, 5,55 mmol), 3-aminopiridina (418 mg, 4,44 mmol) y HATU (1,27 g, 3,33 mmol) a una solución de ácido 5-acetil-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (comercialmente disponible de Acros; 600 mg, 2,22 mmol) en dimetilformamida (10 mL). La solución se agitó durante 2 horas. Se añadieron acetato de etilo (40 mL) y
20 H2O (40 mL) y la capa orgánica se lavó con H2O (3 x 20 mL), se secó y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido. La trituración con hexano/acetato de etilo 3:1 dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 541 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 347
1H RMN (DMSO-d6): 2,58 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,28-7,46 (5H, m), 7,53 (2H, d, J=6,36 Hz), 8,06-8,18 (2H, m), 8,22 25 (1H, d, J=2,41 Hz), 8,29 (1H, dd, J=4,60, 1,32 Hz), 8,73 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,46 (1H, s)
Ejemplo 73 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (E73) imagen94
Se añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (56,9 mg, 0,273 mmol), Na2CO3 1M
5 (0,52 mL, 0,52 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 6% molar) a una solución de 5-bromo-2[(fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 6; 100 mg, 0,26 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 mL). La solución se calentó a 140ºC en un horno de microondas durante 35 minutos. El disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo. La trituración con dimetilsulfóxido/metanol 1:1 (0,6 mL) dio el producto en forma de un sólido que se lavó con metanol (2 mL) y acetato de etilo (5 mL) para dar el compuesto del
10 epígrafe en forma de un sólido gris. 45 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 386
1H RMN (DMSO-d6): 3,85 (3H, s), 5,24 (2H, s), 7,21-7,41 (4H, m), 7,50 (2H, d, J=6,58 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,55, 1,97 Hz), 7,79 (1H, d, J=1,97 Hz), 7,86 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J=5,81, 2,74 Hz), 8,14 (1H, s), 9,02 (1H, d, J=5,70 Hz), 9,22 (1H, s ancho), 10,84 (1H, s ancho)
15 Ejemplo 74
2-[(Fenilmetil)oxi]-N-4-piridazinil-5-(4-piridinil)benzamida (E74) imagen95
Se añadieron ácido piridin-4-borónico (35,2 mg, 0,29 mmol), Na2CO3 1M (0,52 mL, 0,52 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18 mg, 6% molar) a una solución de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-4
20 piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 6; 100 mg, 0,26 mmol) en 1,2dimetoxietano (3 mL). La solución se calentó a 140ºC en un horno de microondas durante 25 minutos. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 22 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 383
25 1H RMN (DMSO-d6): 5,32 (2H, s), 7,22-7,58 (6H, m), 7,70-7,82 (2H, m), 7,97-8,16 (3H, m), 8,56-8,69 (2H, m), 9,029,14 (1H, m), 9,29 (1H, d, J=1,97 Hz), 10,93 (1H, s) imagen96
Se añadieron borohidruro de sodio (32,8 mg, 0,87 mmol) y ácido bórico (53,6 mg, 0,87 mmol) a una suspensión de
5 5-acetil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 72; 100 mg, 0,29 mmol) en etanol (5 mL). La mezcla se agitó durante una hora y después se detuvo la reacción usando solución saturada de NaHCO3 (5 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 5 mL). Las capas orgánicas se secaron (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color dorado. 62 mg.
10 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 349
1H RMN (DMSO-d6): 1,33 (3H, d, J=6,58 Hz), 4,74 (1H, dd, J=6,14, 4,60 Hz), 5,20 (1H, d, J=4,38 Hz), 5,24 (2H, s), 7,25 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,30-7,42 (4H, m), 7,43-7,59 (3H, m), 7,68 (1H, d, J=1,97 Hz), 8,02-8,15 (1H, m), 8,27 (1H, dd, J=4,82, 1,32 Hz), 8,66 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,34 (1H, s)
Ejemplo 76
15 5-(1-Hidroxi-1-metiletil)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E76) imagen97
Se añadió bromuro de etil-magnesio 3M (0,10 mL, 0,29 mmol) a una solución de 5-acetil-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 72; 100 mg, 0,29 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a 0ºC. La solución se agitó durante 45 minutos. Se añadieron otros 3 equivalentes de bromuro de metil
20 magnesio 3M (300 µL) a 0ºC y la solución se agitó durante 18 horas. Después, se añadió H2SO4 1N (5 mL), la mezcla se agitó durante 3 minutos, después se añadió acetato de etilo (10 mL). La capa ácida se basificó a pH 9 usando una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (5 mL), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 61 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 363
1H RMN (DMSO-d6): 1,43 (6H, s), 5,09 (1H, s), 5,24 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=8,77 Hz), 7,28-7,43 (4H, m), 7,46-7,63 (3H, m), 7,79 (1H, d, J=2,19 Hz), 8,03-8,14 (1H, m), 8,27 (1H, dd, J=4,71, 1,42 Hz), 8,66 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,34 (1H, s) imagen98
Se añadieron diisopropiletilamina (1,61 mL, 9,23 mmol), 4-piridazinamina (0,53 g, 5,54 mmol) y HATU (2,63 g, 6,92
5 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 87; 1,5 g, 4,61 mmol) en Ν,Ν-dimetilformamida (10 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas y el sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 658 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 402/404
1H RMN (DMSO-d6): 5,21 (2H, s), 7,10-7,24 (2H, m), 7,27 (1H, d, J=8,99 Hz), 7,53 (2H, dd, J=8,66, 5,59 Hz), 7,6710 7,82 (2H, m), 8,00 (1H, dd, J=5,92, 2,85 Hz), 9,07 (1H, d, J=5,92 Hz), 9,25 (1H, d, J=1,75 Hz), 10,85 (1H, s)
Ejemplo 78
5-Bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (E78) imagen99
Se añadieron 4-piridazinamina (0,42 g, 4,37 mmol), HATU (2,22 g, 5,83 mmol) y diisopropiletilamina (1,53 mL, 8,74
15 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 89; 1 g, 2,91 mmol) en Ν,Ν-dimetilformamida (25 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se agitó y se dejó en reposo durante 5 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua (25 mL) y acetato de etilo (50 mL) y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. No se llevó a cabo purificación adicional. 900 mg.
20 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 421
Ejemplo 79 2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-4-piridazinilbenzamida (E79) imagen100
Se añadieron EDC (0,79 g, 4,11 mmol), HOBT (0,84 g, 5,48 mmol), N-etilmorfolina (0,87 mL, 6,84 mmol) y 4
5 piridazinamina (0,49 g, 5,13 mmol) a una solución de ácido 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 101; 1 g, 3,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF; 25 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente. La DMF se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y agua (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto
10 del epígrafe en forma de un sólido amarillo oscuro. 0,98 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 370
Ejemplo 80
2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (E80) imagen101
15 Se añadieron EDC (0,79 g, 4,11 mmol), HOBT (0,84 g, 5,48 mmol), N-etilmorfolina (0,87 mL, 6,84 mmol) y 3piridinamina (0,48 g, 5,13 mmol) a una solución de ácido 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 101; 1 g, 3,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente. La Ν,Ν-dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado (2 x 50 mL) y
20 agua (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 1,19 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 370 Se añadieron 3-piridinamina (0,21 g, 2,19 mmol), EDC (0,34 g, 1,75 mmol), HOBT (0,36 g, 2,33 mmol) y Nimagen102
5 etilmorfolina (0,37 mL, 2,91 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 103; 0,5 g, 1,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La Ν,Ν-dimetilformamida se eliminó en un rotavapor Buchi y el residuo se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 25 mL) y agua (1 x 25 mL) y se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe en
10 forma de un sólido blanco. 0,6 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 420
Ejemplo 82
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (E82) imagen103
15 Se añadieron 3-piridinamina (0,52 g, 5,47 mmol), EDC (0,84 g, 4,38 mmol), HOBT (0,89 g, 5,83 mmol) y Netilmorfolina (0,92 mL, 7,29 mmol) a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 105; 1 g, 3,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La Ν,Ν-dimetilformamida se evaporó en un rotavapor Buchi. Se añadieron al residuo hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y acetato de etilo (100 mL) y la mezcla
20 se agitó durante 30 min. Los compuestos orgánicos se separaron y lavaron con agua (50 mL), se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido. No se llevó a cabo purificación adicional. 1,23 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 351
Ejemplo 83 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-[(Z)-(hidroxiimino)metil]-N-3-piridinilbenzamida (E83) imagen104
Se añadieron piridina (0,69 mL, 8,56 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (119 mg, 1,71 mmol) a una solución de 2
5 {[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 82; 300 mg, 0,86 mmol) en metanol (10 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó bajo presión reducida hasta la mitad de su volumen. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se filtró. El sólido se lavó con agua fría (20 mL)/metanol frío (5 mL) y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 220 mg.
10 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 422
Ejemplo 84
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-4-piridazinilbenzamida (E84) imagen105
Se añadieron 4-piridazinamina (0,52 g, 5,47 mmol), EDC (0,84 g, 4,38 mmol), HOBT (0,89 g, 5,83 mmol) y N
15 etilmorfolina (0,92 mL, 7,29 mmol) a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formilbenzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 105; 1 g, 3,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. La Ν,Ν-dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida en un rotavapor Buchi. Se añadieron al residuo hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 mL) y acetato de etilo (100 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. Los compuestos orgánicos se separaron y lavaron con agua (50 mL),
20 se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo pálido. Sin purificación adicional. No se llevó a cabo purificación adicional. 0,98 g.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 352
Ejemplo 85 2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-[(Z)-(hidroxiimino)metil]-N-3-piridinilbenzamida (E85) imagen106
Se añadieron piridina (0,44 mL, 5,43 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (75 mg, 1,09 mmol) a una solución de 2
5 {[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 80; 200 mg, 0,54 mmol) en metanol (10 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó bajo presión reducida hasta la mitad de su volumen. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se filtró. El sólido se lavó con agua (20 mL)/metanol (5 mL) y se secó con aire a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 167 mg.
10 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 384
Ejemplo 86
({4-[(Fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}metil)carbamato de metilo (E86) imagen107
Se añadieron HCl 2N (2 mL) y zinc (152 mg, 2,33 mmol) a una suspensión de 5-[(E/Z)-(hidroxiimino)metil]-2
15 [(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 67; 81 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). La mezcla se calentó a 60ºC durante 15 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió una solución saturada de NaHCO3 para ajustar el pH a 10. Se añadió cloroformiato de metilo (0,22 mL, 2,80 mmol) y el pH se ajustó a pH 9-10 usando solución saturada de NaHCO3. La mezcla se agitó durante una hora y después el tetrahidrofurano se eliminó a vacío. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL), se secó (MgSO4) y el
20 disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite que se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 20 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 392
1H RMN (DMSO-d6): 3,54 (3H, s), 4,17 (2H, d, J=6,14 Hz), 5,24 (2H, s), 7,25 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,28-7,44 (5H, m), 7,53 (2H, d, J=6,36 Hz), 7,59 (1H, d, J=2,19 Hz), 7,68-7,76 (1H, m), 8,05- 8,12 (1H, m), 8,27 (1H, dd, J=4,71, 1,42 25 Hz), 8,66 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,35 (1H, s)
Ejemplo 87 3-{4-[(Fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}propanoato de etilo (E87) imagen108
Se añadieron carbonato de cesio (171 mg, 0,53 mmol) y bromuro de bencilo (0,05 mL, 0,42 mmol) a una solución de
5 3-{4-hidroxi-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}propanoato de etilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 98; 110 mg, 0,35 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL). La mezcla se agitó durante una hora y después se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL). La capa orgánica se separó, se lavó adicionalmente con agua (3 x 10 mL), se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo. 126 mg.
10 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 405
1H RMN (DMSO-d6): 1,07-1,26 (3H, m), 2,57-2,70 (2H, m), 2,79-2,97 (2H, m), 3,96-4,13 (2H, m), 5,22 (2H, s), 7,087,61 (9H, m), 8,00-8,15 (1H, m), 8,27 (1H, dd, J=4,71, 1,42 Hz), 8,66 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,33 (1H, s)
Ejemplo 88
Ácido 3-{4-[(Fenilmetil)oxi]-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}propanoico (E88) imagen109
Se añadió hidróxido de litio (9,24 mg, 0,39 mmol) a una solución de 3-{4-[(fenilmetil)oxi]-3-[(3piridinilamino)carbonil]fenil}propanoato de etilo (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 87; 52 mg, 0,13 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) y agua (0,5 mL) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color dorado. 62 mg.
20 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 377
1H RMN (DMSO-d6): 2,53-2,59 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=7,34 Hz), 5,22 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,28-7,45 (5H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 8,09 (1H, s ancho), 8,26 (1H, d, J=3,73 Hz), 8,66 (1H, s), 10,32 (1H, s)
Ejemplo 89 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridaziniI-5-(4-piridinil)benzamida (E89) imagen110
Se añadieron ácido 4-piridinilborónico (81 mg, 0,66 mmol), carbonato de sodio (1,09 mL, 1,09 mmol) y
5 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (37,9 mg, 0,03 mmol) a una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-4piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77; 220 mg, 0,55 mmol) en 1,2dimetoxietano (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante una hora. El disolvente se eliminó a vacío, se redisolvió en dimetilsulfóxido/metanol 1:1 y se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 58 mg.
10 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 401
1H RMN (DMSO-d6): 5,30 (2H, s), 7,10-7,28 (2H, m), 7,44 (1H, d, J=8,77 Hz), 7,57 (2H, dd, J=8,44, 5,59 Hz), 7,76 (2H, d, J=6,14 Hz), 7,96-8,16 (3H, m), 8,62 (2H, d, J=5,92 Hz), 9,08 (1H, d, J=5,70 Hz), 9,30 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,90 (1H, s)
Ejemplo 90
15 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinil-5-(4-piridinil)benzamida (E90) imagen111
A una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 59; 150 mg, 0,37 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) se añadió ácido 4-piridinilborónico (68,9 mg, 0,561 mmol), carbonato de sodio (198 mg, 1,87 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (15,74 mg, 0,02
20 mmol), seguido por agua (1 mL). La reacción se calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se colocó después en un vial para microondas con otros 0,5 eq. de ácido borónico y 5% de catalizador y se calentó a 120ºC durante 25 minutos. El disolvente se eliminó a vacío, se redisolvió en DMSO/metanol 1:1 y se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 56 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 400
25 1H RMN (DMSO-d6): 5,31 (2H, s), 7,21 (2H, t, J=8,88 Hz), 7,42 (2H, d, J=8,77 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,44, 5,59 Hz), 7,71-7,80 (2H, m), 7,94-8,24 (4H, m), 8,30 (1H, dd, J=4,71, 1,43 Hz), 8,56-8,65 (2H, m), 8,76 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,47 (1H, s)
Ejemplo 91 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1H-pirazol-4-il)-N-3-piridinilbenzamida (E91) imagen112
Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (141 mg, 0,48
5 mmol), carbonato de sodio (0,87 mL, 0,87 mmol) y Pd(Ph3P)4 (30,2 mg, 0,03 mmol) a una solución de 5-bromo-2{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 59; 175 mg, 0,44 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante una hora. El disolvente se eliminó a vacío, se trituró con DMSO/metanol 1:1 y se lavó con metanol (1 mL) y acetato de etilo (2 mL) para dar un sólido blanco (80 mg). La recristalización en DMSO/acetato de etilo 1:1 caliente dio un sólido blanco (45 mg). El
10 filtrado se purificó por MDAP para dar un sólido blanco (22 mg). Los 2 lotes se reunieron para dar el compuesto del epígrafe. 67 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 389
1H RMN (DMSO-d6): 5,23 (2H, s), 7,11-7,43 (5H, m), 7,58 (2H, dd, J=8,33, 5,70 Hz), 7,86 (2H, d, J=2,19 Hz), 8,038,36 (3H, m), 8,73 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,39 (1H, s), 12,91 (1H, s ancho)
15 Ejemplo 92
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1H-pirazol-4-il)-N-4-piridazinilbenzamida (E92) imagen113
Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (110 mg, 0,37 mmol), carbonato de sodio (0,75 mL, 0,75 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (25,9 mg, 0,02 mmol) a una
20 solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77; 150 mg, 0,37 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante una hora. El disolvente se eliminó a vacío, se trituró con DMSO/metanol 1:1 y se lavó con metanol (1 mL) y acetato de etilo (2 mL) para dar un sólido blanco. La recristalización en DMSO/acetato de etilo 1:1 caliente dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 48,6 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 390
1H RMN (DMSO-d6): 5,09-5,29 (2H, s), 7,08-7,23 (2H, m), 7,29 (1H, d, J=8,77 Hz), 7,55 (2H, dd, J=8,66, 5,59 Hz), 7,71-7,88 (2H, m), 7,94-8,15 (3H, m), 9,06 (1H, d, J=5,70 Hz), 9,28 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,83 (1H, s ancho), 12,92 (1H, s ancho)
Ejemplo 93 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-3-piridinilbenzamida (E93) imagen114
5
Se añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (78 mg, 0,37 mmol), carbonato de sodio 1M (0,75 mL, 0,75 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (25,9 mg, 0,02 mmol) a una solución de 5-bromo-2-{[(4fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 59; 150 mg, 0,37 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante una hora. El disolvente se
10 eliminó a vacío para dar un residuo. La purificación por MDAP dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 70 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 403
1H RMN (DMSO-d6): 3,85 (3H, s), 5,23 (2H, s ancho), 7,00-7,43 (4H, m), 7,49-7,94 (5H, m), 8,15 (2H, s ancho), 8,29 (1H, s ancho), 8,73 (1H, s ancho), 10,41 (1H, s ancho)
15 Ejemplo 94
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-4-piridazinilbenzamida (E94) imagen115
Se añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (78 mg, 0,37 mmol), carbonato de sodio 1M (0,75 mL, 0,75 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (25,9 mg, 0,02 mmol) a una solución de 5-bromo-2-{[(4
20 fluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 77; 150 mg, 0,37 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante una hora. El disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo. La purificación por MDAP dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 50 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 404
25 1H RMN (DMSO-d6): 3,85 (3H, s), 5,22 (2H, s ancho), 7,08-7,36 (3H, m), 7,56 (2H, d, J=6,14 Hz), 7,68-7,92 (3H, m), 8,04 (1H, s ancho), 8,16 (1H, s), 9,07 (1H, d, J=5,70 Hz), 9,28 (1H, s ancho), 10,84 (1H, s ancho)
Ejemplo 95 2- {[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-3-piridinilbenzamida (E95) imagen116
Se añadieron ácido (1-metil-1H-pirazol-5-il)borónico (30,1 mg, 0,24 mmol), carbonato de sodio (0,40 mL, 0,40 mmol)
5 y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (13,82 mg, 0,01 mmol) a una solución de 5-bromo-2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-N-3piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 59; 80 mg, 0,20 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 mL). La mezcla se calentó a 120ºC durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío y se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de una goma de color pardo. 13 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 403
10 1H RMN (DMSO-d6): 3,86 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,42 (1H, d, J=1,75 Hz), 7,14-7,28 (2H, m), 7,33-7,43 (2H, m), 7,46 (1H, d, J=1,75 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,55, 5,70 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,55, 2,41 Hz), 7,75 (1H, d, J=2,41 Hz), 8,04-8,18 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J=4,60, 1,32 Hz), 8,73 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,42 (1H, s)
Ejemplo 96
5-(1-Metil-1H-pirazol-5-il)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E96) imagen117
15
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 2; 100 mg, 0,26 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (59,7 mg, 0,29 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mL), carbonato de sodio 1M (0,52 mL, 0,52 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18,09 mg, 0,02 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 120ºC durante 25 min bajo
20 condiciones de microondas. La mezcla se evaporó y se añadió agua (5 mL) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y se evaporaron a vacío y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 22 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 385
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d): 3,93 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,35 (1H, d, J=1,75 Hz), 7,15-7,34 (2H, m), 7,45-7,68 25 (7H, m), 7,97 (1H, s ancho), 8,14 (1H, d, J=8,33 Hz), 8,24-8,34 (1H, m), 8,42 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,03 (1H, s)
Ejemplo 97 5-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E97) imagen118
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se
5 describe en el Ejemplo 2; 100 mg, 0,26 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (59,7 mg, 0,29 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mL), carbonato de sodio 1M (0,52 mL, 0,52 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18,09 mg, 0,02 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 120ºC durante 25 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron y el residuo
10 se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 31 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 385
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d): 3,95 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,10-7,24 (2H, m), 7,44-7,59 (5H, m), 7,59-7,71 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=1,97 Hz), 8,12 (1H, d, J=8,55 Hz), 8,27 (1H, d, J=3,95 Hz), 8,41 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,09 (1H, s)
15 Ejemplo 98
5-Bromo-N-(5-fluoro-3-piridinil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (E98) imagen119
Se añadieron diisopropiletilamina (0,28 mL, 1,63 mmol), 5-fluoro-3-piridinamina (73,0 mg, 0,65 mmol) y HATU (371 mg, 0,98 mmol) a una solución de ácido 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]benzoico (se puede preparar como se describe en
20 la Descripción 5; 200 mg, 0,651 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se purificó después por cromatografía sobre sílice usando 0-100% de acetato de etilo/hexano. Sin embargo, un número de impurezas persistieron y el residuo se repurificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 45 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 402
25 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d): 5,22 (2H, s), 7,07 (1H, d, J=8,77 Hz), 7,47-7,62 (6H, m), 7,65 (1H, dd, J=8,77, 2,63 Hz), 8,07 (1H, d, J=10,74 Hz), 8,14 (1H, s ancho), 8,43 (1H, d, J=2,63 Hz), 10,08 (1H, s ancho) imagen120
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se
5 describe en el Ejemplo 2; 310 mg, 0,81 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (262 mg, 0,89 mmol), 1,4-dioxano (3 mL), carbonato de sodio (1,62 mL, 1,62 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (56,1 mg, 0,05 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 120ºC durante 25 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se añadió agua (5 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron bajo
10 presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 44 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 371
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5,26 (2H, s), 7,24-7,43 (5H, m), 7,52 (2H, s), 7,66-7,82 (1H, m), 7,87 (2H, d, J=2,41Hz), 8,03-8,15 (1H, m), 8,13-8,25 (1H, m), 8,23-8,36 (1H, m), 8,61-8,81 (1H, m), 10,31-10,48 (1H, m), 12,7613,08 (1H, m).
15 Ejemplo 100
2-[(Fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-(4-piridinil)benzamida (E100) imagen121
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 2; 200 mg, 0,52 mmol), 1,4-dioxano (2 mL), ácido 4-piridinilborónico (64,1 mg, 0,52 mmol),
20 carbonato de sodio 1M (1,04 mL, 1,04 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (36,2 mg, 0,03 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 100ºC durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 41 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 382
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d): 5,32 (2H, s), 7,23 (1H, d, J=4,82 Hz), 7,30 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,51-7,62 (7H, m),
25 7,85 (1H, dd, J=8,55, 2,41 Hz), 7,99 (1H, d, J=2,63 Hz), 8,11-8,18 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J=4,71, 1,43 Hz), 8,63- 8,75 (3H, m), 10,04 (1H, s). imagen122
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se
5 describe en el Ejemplo 2; 200 mg, 0,52 mmol), 1,4-dioxano (2 mL), carbonato de sodio 1M (1,04 mL, 1,04 mmol), 3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (107 mg, 0,52 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (36,2 mg, 0,03 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 100ºC durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP. Algunas impurezas persistieron y la mezcla se repurificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 17 mg.
10 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 382
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d): 5,30 (2H, s), 7,23 (1H, dd, J=8,44, 4,71 Hz), 7,25-7,33 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=7,78, 4,71 Hz), 7,49-7,62 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J=8,55, 2,41 Hz), 7,96 (1H, dt, J=8,06, 1,89 Hz), 8,01 (1H, d, J=2,41 Hz), 8,14 (1H, dt, J=8,44, 1,92 Hz), 8,29 (1H, dd, J=4,60, 1,32 Hz), 8,53- 8,67 (2H, m), 8,89 (1H, d, J=1,75 Hz), 10,07 (1H, s).
15 Ejemplo 102
N-(5-Fluoro-3-piridinil)-2-[(fenilmetil)oxi]-5-(4-piridinil)benzamida (E102) imagen123
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-N-(5-fluoro-3-piridinil)-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 98; 200 mg, 0,50 mmol), 1,4-dioxano (2 mL), ácido 4-piridinilborónico (73,5 mg, 0,60
20 mmol), carbonato de sodio 1M (1,00 mL, 1,00 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (34,6 mg, 0,03 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 130ºC durante 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP (dos veces) para dar el compuesto del epígrafe. 9 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 400
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d): 5,32 (2H, s), 7,33 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,54-7,60 (5H, m), 7,62 (1H, s), 7,67 (2H, d,
25 J=6,14 Hz), 7,89 (1H, dd, J=8,55, 2,63 Hz), 8,11 (1H, dd, J=10,74, 2,19 Hz), 8,16 (1H, d, J=2,63 Hz), 8,64-8,78 (3H, m), 10,16 (1H, s).
Ejemplo 103 2-[(Fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-[(3R,5S)-3,4,5-trimetil-1-piperazinil]benzamida (E103) imagen124
Se añadieron (2R,6S)-1,2,6-trimetilpiperazina (105 mg, 0,52 mmol), carbonato de cesio (680 mg, 2,09 mmol), BINAP
5 (2,44 mg, 3,91 μmoles) y Pd2(dba)3 (1,20 mg, 1,30 µmol) a 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 2; 200 mg, 0,52 mmol) en tolueno anhidro (5 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (50 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron y el residuo se purificó dos veces por MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 180 mg.
10 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 431
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 1,37 (6H, d, J=6,36 Hz), 2,72 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=11,95 Hz), 3,13 (2H, s ancho), 3,64 (2H, d, J=12,50 Hz), 5,22 (2H, s), 7,24 (2H, s), 7,32 (1H, dd, J=8,00, 4,71 Hz), 7,37-7,47 (3H, m), 7,48-7,57 (2H, m), 7,92 (1H, d, J=8,33 Hz), 8,22 (1H, s ancho), 8,38 (1H, s ancho), 8,50-8,78 (1H, m), 8,51- 8,86 (1H, m).
Ejemplo 104
15 5-(2-Fluoro-4-piridinil)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E104) imagen125
Se añadieron ácido (2-fluoro-4-piridinil)borónico (425 mg, 3,02 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (70,6 mg, 0,10 mmol) y carbonato de sodio (1066 mg, 10,06 mmol) en forma de una solución en 2 mL de agua a una solución de 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 2;
20 771 mg, 2,01 mmol) en 1,2-dimetoxietano (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con metanol 0-10%/diclorometano, amoniaco al 1%, para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 500 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 400
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d): 5,36 (2H, s), 7,18-7,32 (2H, m), 7,32-7,44 (2H, m), 7,49-7,66 (6H, m), 7,89 (1H, dd, J=8,55, 2,19 Hz), 8,01 (1H, d, J=7,45 Hz), 8,12 (1H, d, J=1,53 Hz), 8,25 (2H, t, J=5,04 Hz), 8,60 (1H, d, J=2,19 Hz).
Ejemplo 105 2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-4-piridazinilbenzamida (E105) imagen126
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (se puede
5 preparar como se describe en el Ejemplo 78; 150 mg, 0,36 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dloxaborolan-2il)-1H-pirazol (75 mg, 0,36 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mL), carbonato de sodio 1M (0,71 mL, 0,71 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (24,75 mg, 0,02 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 120ºC durante 1 hora bajo condiciones de microondas, La mezcla se evaporó bajo presión reducida y se añadió agua (5 mL) al residuo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron y el residuo
10 se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 80 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 422
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,85 (3H, s), 5,23 (2H, s), 7,27 (1H, d, J=8,77 Hz), 7,35 (1H, d, J=5,26 Hz), 7,41 (1H, dd, J=10,74, 8,33 Hz), 7,57 (1H, ddd, J=11,56, 7,95, 1,75 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,55, 2,41 Hz), 7,80 (1H, d, J=2,41 Hz), 7,87 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J=5,92, 2,63 Hz), 8,15 (1H, s), 9,08 (1H, d), 9,32 (1H, d, J=1,97 Hz), 10,85 (1H, s
15 ancho).
Ejemplo 106
2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinil-5-(4-piridinil)benzamida (E106) imagen127
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (se puede
20 preparar como se describe en el Ejemplo 78; 200 mg, 0,48 mmol), ácido 4-piridinilborónico (88 mg, 0,74 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (33,0 mg, 0,03 mmol), carbonato de sodio (0,95 mL, 0,95 mmol) y 1,2-dimetoxietano (3 mL). La mezcla se selló y se calentó hasta 120ºC durante 1 hora bajo condiciones de microondas. El 1,2dimetoxietano se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 35 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 419
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5,30 (2H, s), 7,32-7,50 (3H, m), 7,55-7,67 (1H, m), 7,74-7,86 (2H, m), 7,95-8,15 (3H, m), 8,48-8,73 (2H, m), 9,09 (1H, d, J=5,92 Hz), 9,34 (1H, d, J=1,75 Hz), 10,95 (1H, s).
Ejemplo 107 2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(1H-pirazol-5-il)-N-3-piridinilbenzamida (E107) imagen128
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede
5 preparar como se describe en el Ejemplo 60; 120 mg, 0,29 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (93 mg, 0,32 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mL), carbonato de sodio 1M (0,57 mL, 0,57 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (19,85 mg, 0,02 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 120ºC durante 25 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron,
10 evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 65 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 407
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5,23 (2H, s), 7,24 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,33-7,48 (3H, m), 7,54-7,66 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J=8,55, 2,41 Hz), 7,84 (1H, d, J=2,19 Hz), 7,88-8,01 (1H, m), 8,12-8,26 (2H, m), 8,29 (1H, dd, J=4,60, 1,32 Hz), 8,79 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,42 (1H, s), 12,79- 13,07 (1H, m).
15 Ejemplo 108
2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(1H-pirazol-4-il)-N-4-piridazinilbenzamida (E108) imagen129
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 78; 150 mg, 0,36 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H
20 pirazol-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (116 mg, 0,39 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mL), carbonato de sodio 1M (0,71 mL, 0,71 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (24,75 mg, 0,02 mmol). El vial se selló y se calentó hasta 120ºC durante 25 min bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 41 mg.
25 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 408
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5,23 (2H, s), 7,27 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,35 (1H, s ancho), 7,38-7,49 (1H, m), 7,537,63 (1H, m), 7,78 (1H, dd, J=8,66, 2,30 Hz), 7,84 (1H, d, J=2,19 Hz), 8,06 (3H, m), 9,08 (1H, d, J=5,92 Hz), 9,33 (1H, d, J=1,97 Hz), 10,73-11,06 (1H, m), 12,62- 13,26 (1H, m).
Ejemplo 109 2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinil-5-(4-piridinil)benzamida (E109) imagen130
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede
5 preparar como se describe en el Ejemplo 60; 120 mg, 0,29 mmol), ácido 4-piridinilborónico (52,8 mg, 0,43 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (19,85 mg, 0,02 mmol), carbonato de sodio (0,57 mL, 0,57 mmol) y 1,2dimetoxietano (3 mL). La mezcla se selló y se calentó hasta 120ºC durante 1 h bajo condiciones de microondas. El 1,2-dimetoxietano se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 23,5 mg.
10 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 418
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 5,32 (2H, s), 7,23-7,45 (4H, m), 7,45-7,55 (1H, m) ,7,69-7,78 (2H, m), 7,96 (1H, dd, J=8,66, 2,52 Hz), 8,15 (1H, dd, J=8,33, 0,88 Hz), 8,23-8,32 (2H, m), 8,32-8,45 (1H, m), 8,57 (2H, d, J=6,14 Hz), 8,64 (1H, d, J=2,19 Hz).
Ejemplo 110
15 2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-3-piridinilbenzamida (E110) imagen131
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 60; 120 mg, 0,29 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1H-pirazol (65,5 mg, 0,32 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mL), carbonato de sodio 1M (0,57 mL, 0,57 mmol) y
20 tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (19,85 mg, 0,017 mmol). El vial se selló y calentó hasta 120ºC durante 1 h bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron, evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 28 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 421
25 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 3,91 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,07-7,53 (6H, m),7,66 (1H, dd, J=8,66, 2,08 Hz), 7,77 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=1,75 Hz), 8,05-8,16 (1H, m), 8,26 (1H, d, J=3,95 Hz), 8,53-8,71 (1H, m).
Ejemplo 111 2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilmetil)-N-4-piridazinilbenzamida (E111) imagen132
Se añadieron morfolina (0,05 mL, 0,54 mmol) y ácido acético (0,03 mL, 0,54 mmol) a una solución de 2-{[(3,4
5 difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 79; 200 mg, 0,54 mmol) en DCE (5 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (172 mg, 0,81 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC durante la noche. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 mL) y la mezcla se agitó durante 10 min antes de ser diluida con diclorometano (25 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 mL). Los
10 compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 147 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H] = 441
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,27-2,42 (4H, m), 3,46 (2H, s), 3,51-3,65 (4H, m), 5,20 (2H, s), 7,24 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,31-7,52 (3H, m), 7,53-7,66 (2H, m), 8,03 (1H, dd, J=5,92, 2,63 Hz), 8,40 (1H, s), 9,06 (1H, dd, J=5,92, 0,88 15 Hz), 9,23-9,35 (1H, m).
Ejemplo 112
2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilmetil)-N-3-piridinilbenzamida (E112) imagen133
Se añadieron morfolina (0,05 mL, 0,54 mmol) y ácido acético (0,03 mL, 0,54 mmol) a una solución de 2-{[(3,4
20 difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 80; 200 mg, 0,54 mmol) en DCE (5 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (173 mg, 0,81 mmol) y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante la noche. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 mL) y la mezcla se agitó durante 10 min antes de ser diluida con diclorometano (25 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 mL), los
25 compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 82 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 440
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,36 (4H, d, J=3,95 Hz), 3,46 (2H, s), 3,50-3,68 (4H, m), 5,21 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=8,33 Hz), 7,30-7,51 (4H, m), 7,58 (2H, d, J=1,97 Hz), 8,04-8,17 (1H, m), 8,28 (1H, dd, J=4,71, 1,42 Hz), 8,74 (1H, d, J=2,19 Hz), 10,33 (1H, s).
Ejemplo 113 2-{[(2-Cianofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-3-piridinilbenzamida (E113) imagen134
5
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-{[(2-cianofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 23; 172 mg, 0,42 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Hpirazol (96 mg, 0,46 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mL), carbonato de sodio 1M (0,84 mL, 0,84 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (29,2 mg, 0,025 mmol). El vial se selló y calentó hasta 120ºC durante 1 h bajo
10 condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron, evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 58 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 410
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,86 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,32 (2H, d, J=8,77 Hz), 7,55 (1H, d, J=1,10 Hz), 7,70 (2H,
15 dd, J=4,28, 1,86 Hz), 7,77-7,84 (2H, m), 7,85-7,92 (2H, m) ,8,06-8,12 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J=4,71, 1,43 Hz), 8,71 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,35 (1H, s).
Ejemplo 114
2-({[2-(Metiloxi)fenil]metil}oxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-3-piridinilbenzamida (E114) imagen135
20 A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-({[2-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 21; 115 mg, 0,28 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1H-pirazol (63,7 mg, 0,31 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mL), carbonato de sodio 1M (0,56 mL, 0,56 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (19,29 mg, 0,02 mmol). El vial se selló y calentó hasta 120ºC durante 1 h bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mL) al residuo y la
25 mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron, evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 10 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 415
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d): 3,79 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,31 (2H, s), 6,99-7,10 (2H, m), 7,18-7,25 (2H, m), 7,46 (2H, dd, J=7,67, 1,75 Hz), 7,60-7,69 (2H, m), 7,79 (1H, s), 8,04 (1H, d, J=2,63 Hz), 8,16-8,23 (1H, m,), 8,28 (1H, dd, J=4,82, 1,32 Hz), 8,39 (1H, d, J=2,41 Hz), 10,24 (1H, s).
Ejemplo 115 2-({[3-(Metiloxi)fenil]metil}oxi)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-3-piridinilbenzamida (E115) imagen136
5
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-({[3-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 18; 120 mg, 0,29 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1H-pirazol (66,5 mg, 0,32 mmol), 1,2-dimetoxietano (2 mL), carbonato de sodio 1M (0,58 mL, 0,58 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (20,13 mg, 0,02 mmol). El vial se selló y calentó hasta 120ºC durante 1 h bajo
10 condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se añadió agua (5 mL) al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron, evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 24 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 415
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 3,79 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,01 (1H, dd, J=8,22, 2,08 Hz), 7,08-7,17
15 (2H, m), 7,24 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,11, 4,82 Hz), 7,39 (1H, t, J=7,78 Hz), 7,64-7,72 (1H, m), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8,33 Hz), 8,19-8,27 (2H, m), 8,35 (1H, s).
Ejemplo 116
2-{[(2,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-3-piridinilbenzamida (E116) imagen137
20 Se añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (112 mg, 0,54 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (24,81 mg, 0,02 mmol) y carbonato de sodio (0,72 mL, 0,72 mmol) a una solución de 5-bromo-2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 81; 150 mg, 0,36 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 mL) y la mezcla se calentó hasta 120ºC durante 1 h bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por MDAP para dar
25 el compuesto del epígrafe. 58 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 421
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 3,91 (3H, s), 5,31 (2H, s), 6,95-7,08 (2H, m), 7,28 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,33, 4,82 Hz), 7,62 (1H, d, J=6,36 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,66, 2,30 Hz), 7,78 (1H, s), 7,90 (1H, s), 8,02-8,11 (2H, m), 8,25 (1H, dd, J=4,71, 1,21 Hz), 8,53 (1H, d, J=2,19 Hz).
Ejemplo 117 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilmetil)-N-3-piridinilbenzamida (E117) imagen138
5 Se añadieron morfolina (0,05 mL, 0,57 mmol) y ácido acético (0,03 mL, 0,57 mmol) a una solución de 2-{[(4fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 82; 200 mg, 0,57 mmol) en DCE (5 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (181 mg, 0,86 mmol) y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante la noche. Se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 mL) y la mezcla se agitó durante 10 min antes de ser diluida con
10 diclorometano (25 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (25 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 150 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 422
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 2,40-2,56 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,64-3,77 (4H, m), 5,28 (2H, s), 7,15 (2H, t, J=8,77
15 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,33 Hz), 7,34-7,41 (1H, m), 7,52-7,63 (3H, m), 7,93 (1H, d, J=1,97 Hz), 8,00-8,07 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J=4,82, 1,32 Hz), 8,48 (1H, d, J=2,41 Hz).
Ejemplo 118
({4-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}metil)carbamato de metilo (E118) imagen139
20 A una suspensión de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-[(Z)-(hidroxiimino)metil]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 83; 215 mg, 0,57 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2M (1,72 mL, 56,7 mmol) seguido por zinc (371 mg, 5,67 mmol) a la temperatura ambiente. Después de agitación a la temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se calentó hasta 60ºC durante 30 min. Enfriando, la mezcla se trató con hidrogenocarbonato de sodio saturado (exceso). Una pequeña cantidad de la solución se puso
25 aparte para generar la amina. Al resto se añadió cloroformiato de metilo (0,53 mL, 6,80 mmol) y el pH se ajustó con NaHCO3 adicional a 9-10. Después, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida y la capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 12 mg.
30 EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 422
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 3,66 (3H, s), 4,28 (2H, s), 5,26 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,14 (2H, t, J=8,77 Hz), 7,27 (1H, s), 7,33-7,39 (1H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,53-7,62 (2H, m), 7,88 (1H, d, J=2,19 Hz), 7,99-8,06 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J=4,82, 1,32 Hz), 8,47 (1H, d, J=2,41 Hz).
Ejemplo 119 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilmetil)-N-4-piridazinilbenzamida (E119) imagen140
5
Se añadieron morfolina (0,07 mL, 0,85 mmol) seguido por ácido acético (0,03 mL, 0,57 mmol) a una suspensión de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-4-piridazinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 84; 200 mg, 0,57 mmol) en DCE (10 mL). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (133 mg, 0,63 mmol). La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 3 h. La mezcla
10 de reacción se diluyó con diclorometano (25 mL) y a esta mezcla se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado hasta que no se observó efervescencia. La mezcla se separó y la capa orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 180 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+ H]+ = 423
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 2,42-2,55 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,64-3,75 (4H, m), 5,28 (2H, s), 7,11-7,21 (2H, m),
15 7,30 (1H, d, J=8,55 Hz), 7,52-7,63 (3H, m), 7,91 (1H, d, J=2,41 Hz), 8,07 (1H, dd, J=6,03, 2,74 Hz), 8,91 (1H, dd, J=2,85, 0,88 Hz), 8,97 (1H, dd, J=5,92, 0,88 Hz).
Ejemplo 120
5-(Aminometil)-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E120A) y ({4-{[(3,4
difluorofenil)metil]oxi}-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}metil)carbamato de metilo (E120B) imagen141
A una suspensión de 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-[(Z)-(hidroxiimino)metil]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 85; 167 mg, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió ácido clorhídrico acuoso 2M (3,60 mL, 119 mmol) seguido por zinc (275 mg, 4,20 mmol) a la temperatura ambiente. Después de agitarse a la temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se calentó hasta 60ºC durante 30 min.
25 Enfriando la mezcla se trató con hidrogenocarbonato de sodio saturado (exceso).
5
10
15
20
25
30
5-(Aminometil)-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E120A)
Se extrajo una parte alícuota (10 mL) con acetato de etilo (4 x 15 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron, se secaron (MgSO4) y se evaporaron bajo presión reducida para dar un residuo que se purificó usando MDAP para dar 16 mg de 5-(aminometil)-2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinilbenzamida (E120A).
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 370
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 4,14 (2H, s), 5,29 (2H, s), 7,19-7,54 (5H, m), 7,65 (1H, dd, J=8,55, 2,19 Hz), 7,98 (1H, s), 8,11 (1H, d, J=8,11 Hz), 8,28 (1H, d, J=4,60 Hz), 8,49 (1H, s ancho), 8,64 (1H, s ancho)
({4-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}metil)carbamato de metilo (E120B)
Se añadió cloroformiato de metilo (0,39 mL, 5,04 mmol) al resto de la mezcla enfriada y el pH se ajustó con NaHCO3 adicional a 9-10. Después, la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El tetrahidrofurano se eliminó bajo presión reducida en un rotavapor Buchi y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL), se secó (MgSO4) y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna Isolera, eluyendo con metanol al 0-10%/diclorometano/amoniaco. Después, la mezcla se purificó por MDAP para dar 41 mg de ({4-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-3-[(3-piridinilamino)carbonil]fenil}metil)carbamato de metilo (E120B)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 428
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 3,65 (3H, s), 4,28 (2H, s), 5,24 (2H, s), 7,18-7,36 (3H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 7,47 (2H, dd, J=8,77, 1,97 Hz), 7,80 (1H, s), 8,06-8,16 (1H, m), 8,26 (1H, d, J=4,60 Hz), 8,59 (1H, s ancho).
Ejemplo 121 2-{[(3,4-Difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-N-3-piridinilbenzamida (E121) imagen142
Una solución de 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-formil-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se describe en el Ejemplo 80; 100 mg, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se enfrió hasta 0ºC y se añadió bromuro de metilmagnesio (0,18 mL, 0,54 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadieron 3 eq. adicionales de bromuro de metilmagnesio y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Después, se añadieron 5 mL de ácido sulfúrico acuoso 1M. Después de agitación durante 30 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron, evaporaron bajo presión reducida y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 48 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 428
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4): 1,45 (3H, d, J=6,36 Hz), 4,86 (1H, d, J=6,58 Hz), 5,26 (2H, s), 7,24 (3H, d, J=8,55 Hz), 7,37-7,43 (1H, m), 7,43-7,51 (1H, m), 7,55 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=2,19 Hz), 8,06-8,18 (1H, m), 8,26 (1H, dd, J=4,82, 1,32 Hz), 8,59 (1H, d, J=2,19 Hz)
Ejemplo 122 5-(2-Amino-4-piridinil)-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (E122) imagen143
A un vial para microondas se añadió 5-bromo-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida (se puede preparar como se
5 describe en el Ejemplo 2; 200 mg, 0,52 mmol), 1,4-dioxano (2 mL), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2piridinamina (201 mg, 0,78 mmol), carbonato de sodio 1M (1,04 mL, 1,04 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (36,2 mg, 0,03 mmol). El vial se selló y calentó hasta 100ºC durante 30 minutos bajo condiciones de microondas. La mezcla se evaporó a vacío y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 41 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 382
10 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d):  ppm 5,32 (2H, s), 7,23 (1H, d, J=4,82 Hz), 7,25-7,32 (1H, m), 7,51-7,61 (7H, m), 7,85 (1H, dd, J=8,55, 2,41 Hz), 7,99 (1H, d, J=2,63 Hz), 8,12-8,19 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J=4,71, 1,43 Hz), 8,64-8,73 (3 H, m), 10,04 (1H, s)
Ejemplo 123
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-(2-fluoro-3-piridinil)-5-(4-morfolinilcarbonil)benzamida (E123) imagen144
15
A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 109; 93 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se añadió hidróxido de litio (19 mg, 0,79 mmol) y agua (1 mL). La mezcla se agitó a 50ºC durante una hora, se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 2M (0,40 mL, 0,80 mmol) y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se redisolvió en N,N-dimetilformamida (4 mL) y se
20 añadieron diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,62 mmol), 2-fluoro-3-piridinamina (36,3 mg, 0,32 mmol) y HATU (284 mg, 0,75 mmol). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 5 mg.
EM (electropulverización): m/z, [M+H]+ = 454
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,41-3,71 (8H, m), 5,35 (2H, s), 7,23 (3H, t, J=8,91 Hz), 7,33-7,45 (2H, m), 7,52-7,72 25 (3H, m), 7,86-7,98 (2H, m), 8,61 (1H, s ancho), 10,19 (1H, s).
Ejemplo 124 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-(3-metil-4-isoxazolil)-5-(4-morfolinilcarbonil)benzamida (E124) imagen145
Se añadieron hidrocloruro de 3-metil-4-isoxazolamina (44,9 mg, 0,33 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (41,7 mg,
5 0,31 mmol), diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,56 mmol) y EDC (80 mg, 0,42 mmol) a una solución de ácido 2-{[(4fluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoico (100 mg, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL). La solución se agitó durante 18 horas antes de que el disolvente se eliminara a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: NH3 7M al 10% en metanol/diclorometano). La trituración con metanol dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 21 mg.
10 EM (electropulverización): m/z, [M+H]+ = 440
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,61 (8H, s ancho), 5,28 (3H, s), 5,75 (2H, s), 7,25 (2H, t, J=8,78 Hz), 7,38 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,52-7,66 (3H, m), 7,79 (1H, d, J=2,26 Hz), 9,15 (1H, s), 9,86 (1H, s)
Ejemplo 125
2-{[(2,4-Difluorofenil)metil]oxi}-N-(2-fluoro-3-piridinil)-5-(4-morfolinilcarbonil)benzamida (E125) imagen146
15
A una solución de 2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 110; 100 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (4 mL) se añadió hidróxido de litio (26 mg, 1,09 mmol) y agua (1 mL). La mezcla se calentó a 50ºC durante una hora, se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 2M (0,54 mL, 1,09 mmol). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se redisolvió en Ν,Ν
20 dimetilformamida (4 mL). Se añadieron diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,51 mmol), 2-fluoro-3-piridinamina (34,4 mg, 0,31 mmol) y HATU (243 mg, 0,64 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, metanol al 10%/diclorometano) para dar un aceite. La purificación por MDAP dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blancuzco. 22 mg.
EM (electropulverización): m/z, [M+H] = 472
25 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,61 (8H, s ancho), 5,40 (2H, s), 7,15 (1H, td, J=8,60, 2,13 Hz), 7,29-7,43 (2H, m), 7,49 (1H, d, J=8,53 Hz), 7,63-7,81 (2H, m), 7,83-8,03 (2H, m), 8,56-8,71 (1H, m), 10,11 (1H, s)
Ejemplo 126 2-{[(2,4-Difluorofenil)metil]oxi}-N-(3-metil-4-isoxazolil)-5-(4-morfolinilcarbonil)benzamida (E126) imagen147
A una solución de 2-{[(2,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)benzoato de metilo (se puede preparar como
5 se describe en la Descripción 110; 100 mg, 0,26 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se añadió hidróxido de litio (26 mg, 109 mmol) y agua (1 mL). La mezcla se calentó a 50ºC durante una hora, se enfrió y se añadió ácido clorhídrico 2M (0,54 mL, 1,09 mmol). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se redisolvió en Ν,Ν-dimetilformamida (5 mL). Se añadieron hidrocloruro de 3-metil-4-isoxazolamina (42,8 mg, 0,32 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (39,7 mg, 0,29 mmol), diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,53 mmol) y EDC (76 mg, 0,40 mmol). La solución se agitó durante 18
10 horas. Se añadió agua (3 mL) y precipitó un sólido pardo pálido que se filtró. La recristalización en metanol/DMSO
1:1 dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 9,5 mg.
EM (electropulverización): m/z, [M+H]+ = 458
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,86-1,99 (3H, s), 3,41-3,66 (8H, m), 5,29 (2H, s), 7,12 (1H, td, J=8,47, 1,88 Hz), 7,22-7,34 (1H, m), 7,40 (1H, d, J=8,53 Hz), 7,53-7,79 (3H, m), 9,10 (1H, s), 9,78 (1H, s)
15 Ejemplo 127
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-(4-morfolinilcarbonil)-N-3-piridinilbenzamida (E127) imagen148
A una solución de ácido 4-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-3-[(3-piridinilamino)carbonil]benzoico en bruto (se puede preparar como se describe en la Descripción 111; 62 mg, 0,17 mmol) en Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (5 mL) se añadió
20 morfolina (0,03 mL, 0,34 mmol), EDC (38,9 mg, 0,20 mmol), HOBT (41,5 mg, 0,27 mmol) y N-etilmorfolina (0,04 mL, 0,34 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por MDAP.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 436
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4):  ppm 3,70 (8H, s ancho), 5,31 (2H, s), 7,09-7,21 (2H, m), 7,32-7,42 (2H, m), 7,58
25 (2H, dd, J=8,66, 5,37 Hz), 7,65 (1H, dd, J=8,66, 2,30 Hz), 8,00 (1H, d, J=2,19 Hz), 8,02-8,09 (1H, m), 8,25 (1H, d, J=4,17 Hz), 8,51 (1H, d, J=1,53 Hz)
Ejemplo 128 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}-N-3-piridinilbenzamida (E128) imagen149
Se añadieron 3-piridinamina (26,5 mg, 0,28 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (30,7 mg, 0,23 mmol), EDC (43,3 mg,
5 0,23 mmol) y diisopropiletilamina (0,07 mL, 0,38 mmol) a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 114; 80 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La DMF se eliminó en un rotavapor Buchi. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (1 x 25 mL). La capa de acetato de etilo se evaporó en un rotavapor Buchi bajo presión reducida y el residuo se purificó
10 usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 45 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 502
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4):  ppm 2,41-2,54 (4H, m), 2,82 (2H, t, J=6,53 Hz), 3,59-3,71 (4H, m), 4,28 (2H, t, J=6,53 Hz), 5,23 (2H, s), 7,07-7,18 (2H, m), 7,25 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,28, 4,77 Hz), 7,56 (2H, dd, J=8,53, 5,52 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,53, 2,26 Hz), 7,80 (1H, s), 7,91-8,04 (2H, m), 8,01-8,13 (1H, m), 8,22 (1H, dd,
15 J=4,89, 1,38 Hz), 8,40-8,55 (1H, m)
Ejemplo 129
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-(3-metil-4-isoxazolil)-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}benzamida (E129) imagen150
Se añadieron 3-metil-4-isoxazolamina (38,0 mg, 0,28 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (30,7 mg, 0,23 mmol), EDC
20 (43,3 mg, 0,23 mmol) y diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,56 mmol) a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 114; 80 mg, 0,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La DMF se eliminó en un rotavapor Buchi. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (1 x 25 mL). La capa de acetato de etilo se evaporó en un rotavapor Buchi bajo presión reducida y el residuo
25 se purificó usando MDAP. El sólido obtenido, después de de concentrar la muestra apropiada, se recogió en acetato de etilo (50 mL) y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado (10 mL). La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 15 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 506
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d):  ppm 1,57 (3H, s), 2,47-2,60 (4H, m), 2,87 (2H, t, J=6,65 Hz), 3,66-3,79 (4H, m), 4,29 (2H, t, J=6,65 Hz), 5,20 (2H, s), 7,13-7,23 (3H, m), 7,54 (2H, dd, J=8,53, 5,27 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,53, 2,26 Hz), 7,79 (2H, d, J=13,80 Hz), 8,42 (1H, d, J=2,26 Hz), 9,11 (1H, s)
Ejemplo 130 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(metiloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}-N-3-piridinilbenzamida (E130) imagen151
10 Se añadieron 3-piridinamina (49,0 mg, 0,52 mmol), HATU (148 mg, 0,39 mmol) y diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,65 mmol) a una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(metiloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 116; 100 mg, 0,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La DMF se evaporó bajo presión reducida en un rotavapor Buchi. Se añadieron agua (5 mL) y acetato de etilo (10 mL) al residuo. Los compuestos orgánicos se separaron y la
15 capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 10 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron y evaporaron. El residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 36 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 447
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4):  ppm 3,33 (3H, s), 3,75 (2H, t, J=5,14 Hz), 4,31 (2H, t, J=5,27 Hz), 5,23 (2H, s), 7,14 (2H, t, J=8,78 Hz), 7,25 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,31-7,39 (1H, m), 7,56 (2H, dd, J=8,53, 5,52 Hz), 7,64-7,70 (1H, 20 m), 7,80 (1H, s), 7,95 (2H, s), 8,08 (1H, d, J=2,26 Hz), 8,17-8,29 (1H, m), 8,41-8,55 (1H, m)
Ejemplo 131
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-3-piridinil-5-(trifluorometil)benzamida (E131) imagen152
Se añadieron EDC (122 mg, 0,64 mmol), 3-piridinamina (59,9 mg, 0,64 mmol), HOBT (63,4 mg, 0,41 mmol) y
25 diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,64 mmol) a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5(trifluorometil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 119; 100 mg, 0,32 mmol) en N,Ndimetilformamida (5 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se calentó después hasta 70ºC durante 5 horas. La mezcla se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron, se evaporaron bajo presión reducida en un rotavapor Buchi y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 85 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 391
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4):  ppm 5,34 (2H, s), 7,15 (2H, t, J=8,78 Hz), 7,34-7,41 (1H, m), 7,47 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,59 (2H, dd, J=8,53, 5,52 Hz), 7,80-7,88 (1H, m), 8,00-8,10 (1H, m), 8,18 (1H, d, J=1,76 Hz), 8,25 (1H, d, J=3,76 Hz), 8,50 (1H, d, J=2,26 Hz)
Ejemplo 132 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-4 piridazinil-5-(trifluorometil)benzamida (E132) imagen153
Se añadieron 4-piridazinamina (60,5 mg, 0,64 mmol), EDC (122 mg, 0,64 mmol), HOBT (63,4 mg, 0,41 mmol) y
10 diisopropiletilamina (0,11 mL, 0,64 mmol) a una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5(trifluorometil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 119; 100 mg, 0,32 mmol) en N,Ndimetilformamida (20 mL) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se calentó después hasta 70ºC durante la noche (NOTA: sería mejor preparar el cloruro de ácido y hacerlo reaccionar con la amina). La mezcla se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los compuestos
15 orgánicos se reunieron, evaporaron bajo presión reducida en un rotavapor Buchi y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 70 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 392
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4):  ppm 5,34 (2H, s), 7,15 (2H, t, J=8,78 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,57 (2H, dd, J=8,53, 5,52 Hz), 7,80-7,93 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J=5,90, 2,64 Hz), 8,15 (1H, d, J=2,01 Hz), 8,92- 9,05 (2H, m)
20 Ejemplo 133
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-(3-metil-4-isoxazolil)-5-(trifluorometil)benzamida (E133) imagen154
A una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(trifluorometil)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 119; 100 mg, 0,32 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se añadió EDC (122 mg, 0,64 mmol), 25 HOBT (63,4 mg, 0,41 mmol), 3-metil-4-isoxazolamina (86 mg, 0,64 mmol), DIPEA (0,22 mL, 1,27 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se calentó después hasta 70ºC durante la noche (NOTA: sería mejor preparar el cloruro de ácido y hacerlo reaccionar con la amina). La mezcla se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Los compuestos orgánicos se reunieron, evaporaron bajo presión reducida en un rotavapor Buchi y el residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del epígrafe. 33
30 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 395
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4):  ppm 1,72 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,19 (2H, s), 7,48-7,56 (1H, m), 7,57-7,67 (2 H, m), 7,83-7,91 (1H, m), 8,24-8,34 (1H, m), 9,05 (1H, s)
Ejemplo 134 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-4-isoxazolil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida (E134) imagen155
Una mezcla de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 121; 100 mg, 0,31 mmol), isoxazol-4-amina (38,6 mg, 0,46 mmol), HOBT (70,4 mg, 0,46 mmol) y EDC (88 mg, 0,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante 16 10 horas. Se añadió agua (50 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Instrumento: Gilson GX-281; columna: Shimadzu PRC-ODS, 15,0 µm, 19 mm * 250 mm; fase móvil: A: 0,05% NH3H2O/H2O; B: CH3CN; Gradiente 0-8 min 42-54% B; 8-12 min 95%; caudal (mL/min) 30,00; longitud de onda de detección (nm) 214; tiempo de retención (min) 7,5) para dar el
15 compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 17 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,85 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,20-7,26 (3H, m), 7,53-7,55 (2H, q), 7,67-7,70 (1H, dd, J=2,4 Hz, J=8,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,85 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,24 (1H, s), 10,49 (1H, s)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ =393,1
Ejemplo 135
20 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-N-(5-metil-4-isoxazolil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzamida (E135) imagen156
Una mezcla de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 121; 80 mg, 0,25 mmol), 3-metilisoxazol-4-amina (49,5 mg, 0,37 mmol), HOBT (56,3 mg, 0,37 mmol) y EDC (70,5 mg, 0,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se agitó a la temperatura ambiente durante
25 16 horas. Se añadió agua (50 mL). Un precipitado blanco se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 54 mg.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,99 (3H, s), 3,86 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,25 (2H, t, J=8,8 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,59-7,62 (1H, q, J=2,8, J=8,8), 7,73-7,75 (1H, dd, J=2,4 Hz, J=8,4 Hz), 7,88 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=2,4), 8,16 (1H, s), 9,17 (1H, s), 9,88 (1H, s)
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ =407,1
Ejemplo 136 2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-[3-(4-morfolinil)propil]-N-3-piridinilbenzamida (E136) imagen157
5 A una solución de 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-[3-(4-morfolinil)propil]benzoato de metilo (se puede preparar como se describe en la Descripción 124; 166 mg, 0,43 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL) se añadió hidróxido de litio (61,6 mg, 2,57 mmol) y agua (1,5 mL). La mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas, se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico 2M (1,29 mL, 2,57 mmol). El disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo. El residuo se redisolvió en N,Ndimetilformamida (3 mL) y diisopropiletilamina (0,15 mL, 0,86 mmol), 3-aminopiridina (52,4 mg, 0,56 mmol), 1
10 hidroxi-7-azabenzotriazol (70,0 mg, 0,51 mmol) y EDC (140 mg, 0,73 mmol). La solución se agitó durante la noche, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 25 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 450
1H RMN (DMSO-d6): 1,72 (2H, q, J=7,47 Hz), 2,19-2,40 (6H, m), 2,60 (2H, t, J=7,53 Hz), 3,57 (4H, t, J=4,52 Hz), 5,20
15 (2H, s), 7,09-7,27 (3H, m), 7,31-7,42 (2H, m), 7,49-7,64 (3H, m), 7,97-8,12 (1H, m), 8,27 (1H, dd, J=4,64, 1,38 Hz), 8,66 (1H, d, J=2,26 Hz), 10,29 (1H, s).
Ejemplo 137
2-{[(4-Fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}-N-4-piridazinilbenzamida (E137) imagen158
20 A una solución de ácido 2-{[(4-fluorofenil)metil]oxi}-5-{1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il}benzoico (se puede preparar como se describe en la Descripción 114; 220 mg, 0,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se añadió diisopropiletilamina (0,18 mL, 1,03 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (84 mg, 0,62 mmol), 4-piridazinamina (59,0 mg, 0,62 mmol) y EDC (149 mg, 0,78 mmol). La solución se agitó durante 3 horas, después se eliminó a vacío Ν,Νdimetilformamida y se redisolvió en acetato de etilo (10 mL). La solución se lavó con agua (3 x 10 mL), se secó
25 (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración con metanol/dimetilsulfóxido 1:1 dio el producto en forma de un sólido pardo (12 mg, rendimiento 5%). El filtrado se purificó por MDAP para dar un sólido pardo que se repartió entre solución de NaHCO3 (5 mL) y acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se secó (MgSO4) y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite que se liofilizó para dar un sólido blanco. Este se reunió con la cosecha previa para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco. 27 mg.
EM (electropulverización): m/z [M+H]+ = 503
1H RMN (DMSO-d6): 2,33-2,44 (4H, m), 2,73 (2H, t, J=6,65 Hz), 3,49-3,63 (4H, m), 4,23 (2H, t, J=6,53 Hz), 5,23 (2H, s), 7,12-7,26 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=8,78 Hz), 7,55 (2H, dd, J=8,41, 5,65 Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,66, 2,38 Hz), 7,81 (1H, d, J=2,26 Hz), 7,88 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J=5,77, 2,76 Hz), 8,21 (1H, s), 9,06 (1H, d, J=5,77 Hz), 9,27 (1H, d, J=2,01 Hz), 10,80 (1H, s)
Datos biológicos
Producción de 6His-Tev-LRRK2 (1326-2527)
Se recibió un cDNA de LRRK2 que codifica los residuos 1326-2527 de Dundee University (descrito en M. Jaleel et al., 2007, Biochem J., 405: 407-417). Este fragmento de gen fue subclonado en pFB-HTb (Invitrogen) usando los sitios de restricción BamHI y NotI. El plásmido LRRK2 fue recombinado en el genoma de baculovirus de acuerdo con el protocolo BAC-to-BAC descrito por Invitrogen. Se realizó la transfección en células de insecto de Spodoptera frugiperda (Sf9) usando Cellfectin (Invitrogen), de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Las células Sf9 se hicieron crecer en el medio de crecimiento Excell 420 (SAFC Biosciences) a 27ºC, 80 rpm en un matraz con agitación hasta un volumen suficiente para inocular un bio-reactor. Las células se hicieron crecer en un bio-reactor de volumen de trabajo de 100 litros (Applikon) a 27ºC, 40% de oxígeno disuelto y una velocidad de agitación de 60-150 rpm, hasta que se logró el volumen requerido con una concentración de células de aproximadamente 4xe6 células/mL. Las células de insecto fueron infectadas con Baculovirus a una multiplicidad de infección (MOI) de 3. El cultivo se continuó durante una fase de expresión de 48 horas. Las células infectadas fueron retiradas del medio de crecimiento por centrifugación a 2500 g usando una centrífuga continua Viafuge (Carr) a un caudal de 80 litros/hora. El sedimento celular fue inmediatamente congelado y subsecuentemente suministrado para purificación.
Un sedimento de 100 g se dejó descongelar en un baño de agua a 27ºC con 200 mL de tampón de lisis/tampón A (Tris-HCI 50 mM, pH 8,5, NaCI 300 mM, DTT 1 mM, 10% de glicerol, 1 mL/L de coctel de inhibidor de proteasa completo Calbiochem y benzonasa (20 µL/300 mL)) antes de ser homogeneizado en un homogeneizador Dounce sobre hielo usando 20 golpes por 100 mL. La suspensión se centrifugó después a 100.000 g durante 90 min, a 4ºC.
El lisado se decantó del sedimento insoluble y se cargó (a 1,5 mL/min en un volumen de un ciclo) en una columna hisHP de 5 mL que había sido previamente equilibrada con 10 volúmenes de columna de tampón A. La columna se lavó después con 10 volúmenes de columna de tampón A, 10 volúmenes de columna de tampón B (tampón A + NaCI 1 M) y 10 volúmenes de columna de tampón C (tampón A + imidazol 20 mM). La columna se eluyó después con 15 volúmenes de columna de tampón D (tampón A + imidazol 300 mM) recogiéndose fracciones de 2,5 mL. Todos los líquidos de lavado y de elución se recogieron a un caudal de 2,5 mL/min.
Las fracciones identificadas por SDS-PAGE que contenían la proteína de interés se reunieron y se cargaron directamente en una columna SEC Superdex 200 pg de 320 mL que fue previamente equilibrada con tampón E (Tris-HCI 50 mM, pH 8,5, NaCI 300 mM, 10% de glicerol, DTT 1 mM). La columna se cargó y se eluyó con 1,2 volúmenes de columna de tampón E a un caudal de 3 mL/min recogiendo fracciones de 2 mL.
Se analizó la actividad de las fracciones identificadas por SDS-PAGE que contenían la proteína de interés.
Producción de Biotina-LRRKtide
El péptido (biotina-RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR-OH) se ensambló a una escala de 0,2 mM usando síntesis de péptidos en fase sólida con FMOC en un sintetizador de péptidos automático ACT 357 MPS. El péptido en bruto resultante se escindió de la resina usando una mezcla de de ácido trifluoroacético:triisopropilsilano:agua 95:2,5:2,5. El péptida en bruto escindido fue purificado por HPLC de fase inversa, eluyendo con un gradiente de 5-35% de ácido trifluoroacético al 0,1%/acetonitrilo en ácido trifluoroacético al 0,1%/agua.
Producción de GST-PS-Moesina (400-577)
Un fragmento de moesina humana (400-577) fue amplificado por PCR usando un clon de cDNA de longitud completa que codificaba moesina humana (descrita en M. Jaleel et al., 2007, Biochem J., 405: 407-417) como molde. El fragmento fue subclonado en pGEX6P1 (Amersham) usando los sitios de restricción BamHI y Xhol. El plásmido de moesina fue transformado en células competentes BL21*(DE3) (Invitrogen) para expresión.
Las células transformadas se cultivaron en el medio LB (10 g/L de triptona, 5 g/L de extracto de levadura, 10 g/L de NaCI) a 37ºC. Una vez que el cultivo hubo alcanzado una densidad óptica (600 nm) de 0,5, fue inducido con IPTG 0,1 mM y cultivado a 30ºC durante 20 h. Las células fueron recogidas después por centrifugación a 4.400 rpm durante 20 min a 4ºC y los sedimentos celulares se conservaron a -80ºC.
Se descongelaron 70 g de sedimento celular a la temperatura ambiente en 280 mL de tampón de lisis previamente enfriado (Tris-HCI 50 mM, pH 7,5, Triton X-100 al 1%, sacarosa 0,27 M, beta-mercaptoetanol 5 mM, 1 mL/L de coctel de inhibidor de proteasa completa Calbiochem, NaCI 500 mM, ortovanadato de sodio 1 mM, 2-glicerofosfato de sodio 10 mM, NaF 50 mM, pirofosfato de sodio 5 mM, 0,1 mg/L de lisozima, 0,1 mL/L) durante 30 minutos con agitación constante. La suspensión se sometió después a ultrasonido en un vaso Pyrex en un baño de hielo-agua a 40% de amplitud durante 5 minutos, usando una pulsación de 9,9 segundos conectado/ 9,9 segundos desconectado. Después del tratamiento con ultrasonidos, el lisado se clarificó por centrifugación a 100.000 g durante 60 min.
Cuatro columnas GST-HP de 5 mL se conectaron en serie y se equilibraron previamente con 10 volúmenes de columna de tampón F (Tris-HCI 50 mM, pH 7,5, sacarosa 0,27 M, beta-mercaptoetanol 5 mM, 1 mL/L de inhibidor de proteasa completa Calbiochem, NaCI 500 mM). El lisado clarificado se cargó en la columna a 1 mL/min. La fracción no absorbida fue retenida. La columna se lavó después con 10 volúmenes de columna de tampón F a 3 mL/min (la fracción no absorbida fue retenida). La columna se eluyó después a 2 mL/min usando tampón G (tampón F más glutatión 20 mM reducido) recogiendo fracciones de 10 ml. Las fracciones que contenían la proteína de interés fueron identificadas usando SDS-PAGE y se reunieron.
Una columna SEC Superdex 200 pg de 500 mL se equilibró previamente en tampón H (Tris-HCI 50 mM, pH 6,4, sacarosa 0,27 M, beta-mercaptoetanol 5 mM, NaCI 150 mM). Las fracciones reunidas se cargaron en la columna a 2 mL/min. La columna se eluyó después en 1,2 volúmenes de columna de tampón H a 2 mL/min, recogiendo fracciones de 2 ml. Las fracciones que contenían la proteína de interés fueron identificadas por SDS-PAGE y se reunieron y se analizó su actividad.
Se puede analizar in vitro la actividad de quinasa de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con los siguientes ensayos, usando, in vitro, los sustratos no naturales moesina y Biotina-LRRKtide más largo. La moesina y una versión más corta del péptido fueron identificados como sustratos en Jaleel et al., (2007, Biochem J., 405: 307-317).
Ensayo del sustrato del péptido LRRK2
a) A ciertos pocillos se añaden 100 nL de una dilución en serie 1:4 del compuesto de ensayo con una concentración de ensayo final de 30 μΜ en una placa negra de 384 pocillos de volumen bajo. En ciertos pocillos se usan como controles 100 nL de DMSO.
b) A ciertos pocillos se añaden 3 μL de solución de enzima (6His-Tev-LRRK2 (1326-2527) 80 nM recombinante purificada en un tampón de ensayo: Hepes 50 mM (pH 7,2), MgCl2 10 mM, NaCl 150 mM, 5% de glicerol, 0,0025% de Triton X-100 y DTT 1 mM). A ciertos pocillos se añaden como un control 3 μL de tampón de ensayo de 100% de inhibición (sin enzima).
c) Después de incubar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, a cada pocillo se añaden 3 μL de solución de sustrato (sustrato del péptido Biotina-LRRKtide 2 μΜ y ATP a Km en tampón de ensayo). Las placas se incuban después durante 1-2 horas adicionales a la temperatura ambiente (el tiempo de incubación varía dependiendo de la velocidad y linealidad de reacción con diferentes lotes de enzima).
d) A cada pocillo se añaden 6 μL de solución de detección (estreptavidina SureLight® APC 50 nM (PerkinElmer), anticuerpo IgG anti-conejo 4 nM marcado con Eu-W1024 (PerkinElmer), dilución 1:500 (dilución determinada sobre una base de lote a lote) del anticuerpo policlonal Phospho-Ezrin (Thr567)/Radixin (Thr564)/Moesina (Thr558) (New England Biolabs) y EDTA 60 mM en un tampón: Hepes 40 mM (pH 7,2), NaCI 150 mM, 0,03% de BSA). Las placas se incuban después durante 2 horas adicionales a la temperatura ambiente antes de ser leídas en un lector de placas adecuado (Excitación 330 nm, emisión 620 nm (Eu) y 665 nm (APC)). Los datos se analizan usando el programa informático ActivityBase (IDBS).
Ensayo del sustrato de la proteína LRRK2 AlphaScreen
a) A ciertos pocillos se añaden 100 nL de una dilución en serie 1:4 de compuesto de ensayo con una concentración de ensayo final de 30 μΜ en una placa negra de 384 pocillos de volumen bajo. En ciertos pocillos se usan como controles 100 nL de DMSO.
b) A ciertos pocillos se añaden 3 μL de solución de enzima (6His-Tev-LRRK2 (1326-2527) 80 nM recombinante purificado en un tampón de ensayo: Hepes 50 mM (pH 7,2), MgCl2 10 mM, NaCl 150 mM, 5% de glicerol, 0,0025% de Triton X-100 y DTT 1 mM). A ciertos pocillos se añaden como control 3 μL de tampón de ensayo de 100% de inhibición (sin enzima).
c) Después de incubar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, a cada pocillo se añaden 3 μL de solución de sustrato (GST-PS-Moesina (400-577) 200 nM y ATP a Km en tampón de ensayo). Las placas se incuban después durante 1-2 horas adicionales a la temperatura ambiente (el tiempo de incubación varía dependiendo de la velocidad y linealidad de reacción con diferentes lotes de enzima).
d) A cada pocillo se añaden 6 μL de solución de detección (dilución 1:250 de perlas aceptoras de proteína A AlphaLise (PerkinElmer), dilución 1:64 de perlas donadoras de glutatión AlphaLise (PerkinElmer) y dilución 1:600 (dilución determinada sobre una base de lote a lote) del anticuerpo policlonal Phospho-Ezrin (Thr567)/Radixin (Thr564)/Moesina (Thr558) (New England Biolabs) en un tampón: Hepes 50 mM (pH 7,5), NaCI 250 mM, EDTA 60 mM, 1% de PEG y 0,01% de Brij 35). Las placas se incuban después durante 2 horas adicionales a la temperatura ambiente en la oscuridad antes de ser leídas en un lector de placas EnVision™ con módulo de opción HTS turbo AlphaScreen y ajustes de AlphaScreen. Los datos se analizan usando el programa informático ActivityBase (IDBS).
Ensayo del sustrato de proteína desensibilizada LRRK2 AlphaScreen
Este ensayo se realiza como se describe para el ensayo del sustrato de la proteína LRRK2 AlphaScreen, con las 5 siguientes diferencias:
1.
La concentración de ATP en la solución de sustrato fue 2 mM.
2.
Las placas se incubaron durante 20 minutos a la temperatura ambiente después de la adición de la solución de sustrato.

Datos farmacológicos
10 Los compuestos de los Ejemplos 1-28, 28A, 28B, 29-51, 53, 57-61, 63, 65, 69-71, 73-76, 86-119, 122-130 y 132-137 se analizaron en el ensayo de sustrato del péptido LRRK2 y mostraron una pCl50 > 5,6. Más particularmente, los compuestos de los Ejemplos 1-16, 26, 28, 28A, 29-33, 37-38, 44-49, 51, 57-61, 63, 69-71, 73-76, 86-110, 112, 113, 115-119, 122, 123, 125,127-131 y 134-136 se analizaron en el ensayo de sustrato del péptido LRRK2 y mostraron una pCl50 ≥ 7,0. Lo más particularmente, los compuestos de los ejemplos 32, 44-45, 47, 49, 58-59, 61, 73-76, 86-87,
15 89-93, 97, 99-101, 103-104, 107, 116, 118, 128 y 130 se analizaron en el ensayo de sustrato del péptido LRRK2 y mostraron una pCl50 > 8,0. Los compuestos de los Ejemplos 1-21, 23-28 y 29-33 se analizaron en el ensayo de sustrato de la proteína LRRK2 alphascreen y mostraron una pCl50 ≥ 5,1. Más particularmente, los compuestos de los ejemplos 1-15, 26 y 28-33 se analizaron en el ensayo de sustrato de la proteína LRRK2 alphascreen y mostraron una pCl50 ≥ 7,0.
20 El compuesto del Ejemplo 22 se analizó en el ensayo de sustrato de la proteína LRRK2 alphascreen y mostró una pCl50 < 4,6.
Los compuestos de los Ejemplos 1-6, 8-10, 12, 14, 16, 21, 23, 28, 28A, 28B, 29-33, 35-39, 44-51, 54, 58, 61, 63-65, 69-71, 73-76, 86, 87, 89-97, 99-101, 103-119, 122, 123, 125-128, 130-132, 134 y 136 se analizaron en el ensayo de sustrato de la proteína desensibilizada LRRK2 alphascreen y mostraron una pCl50 ≥ 4,7 (exceso de ATP presente).
25 Más particularmente, los compuestos de los Ejemplos 91, 93, 97, 99-101, 104, 116 y 130 se analizaron en el ensayo de sustrato de la proteína desensibilizada LRRK2 alphascreen y mostraron una pCl50 ≥ 7,0 (exceso de ATP presente).
Los compuestos de los Ejemplos 7, 11, 13, 15, 17-20, 22, 24, 27, 34, 40-43, 52, 53, 55-57, 59-60, 62, 88, 98, 102, 120A, 120B, 124, 129 y 133 se analizaron en el ensayo de sustrato de la proteína desensibilizada LRRK2
30 alphascreen y mostraron una pCl50 < 4,6 (exceso de ATP presente).
Los compuestos de los Ejemplos 38, 69, 93, 94, 117, 123, 127, 128, 129, 130, 131 y 136 se analizaron en el ensayo de sustrato del péptido LRRK2 y en el ensayo de sustrato de la proteína desensibilizada LRRK2 alphascreen. Los valores de la media de pCl50 para cada compuesto se indican en el cuadro anexo:
Número de ejemplo
Ensayo de sustrato del péptido LRRK2 (pCl50) Ensayo de sustrato de la proteína desensibilizada LRRK2 alphascreen (pCl50)
38
7,1 5,1
69
7,8 6,3
93
8,2 6,6
94
7,9 7,0
117
7,7 6,1
123
7,4 5,6
127
7,2 5,0
128
8,1 6,9
129
7,9 <4,6
130
8,5 7,5
131
7,4 6,3
136
7,0 6,4

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
    imagen1
    en donde:
    A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa el punto de unión:
    imagen2
    en donde, cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con flúor (fluoro), metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH o en la posición 5 con fluoro; cuando A
    10 representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;
    R1 representa halógeno (halo), haloalquilo de C1-3, hidroxi, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10,
    R13
    -(CO)R10, , -(SO2)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de C1-3)NHCOR14, anillo
    15 monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C13)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno;
    20 n y q representan independientemente 0 o 1;
    p representa 1, 2 o 3;
    R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3;
    R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-2;
    R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, -CH2CO2H o -CONHCH3;
    25 R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
    R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2;
    R13
    representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente 30 sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno esta unido por un átomo de nitrógeno; y
    R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3;
    con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea:
    2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida; 2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-N-4-piridazinilbenzamida; 5-bromo-2-(2-clorobenciloxi)-N-(piridin-3-il))benzamida; 5-cloro-2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinilbenzamida; 5-bromo-N-{3-[(metilamino)carbonil]fenil}-2-[(fenilmetil)oxi]benzamida; ni 5-cloro-2-[(2-cianofenil)metoxi]-N-fenilbenzamida; ni tampoco sea 5-amino-2-(2,4-dimetilbenciloxi)-benzanilida. 2.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 representa
    R10
    -(O)n(CH2)pR10 o -(CO)R10, en donde representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde n representa 0 o 1 y en donde p representa 1, 2 o 3.
  2. 3.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde uno o dos de R2, R3, R4, R5 y R6 representan fluoro y los grupos restantes representan hidrógeno.
  3. 4.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R2, R3, R5 y R6 representa cada uno hidrógeno y R4 representa fluoro.
  4. 5.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R7 y R8 representa cada uno hidrógeno.
  5. 6.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 1 a 5, en donde A representa piridin-3-ilo, en donde el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con fluoro, piridazin-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo, en donde el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, o isoxazol-4-ilo, en donde el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo.
  6. 7.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    A representa piridin-3-ilo, piridazin-4-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo, en donde cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con fluoro; cuando A representa 1Hpirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;
    R1 representa -(O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13 o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, estando dicho anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno;
    R2, R3, R4, R5, R6 representan independientemente hidrógeno o fluoro;
    R7 y R8 representan hidrógeno;
    R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
    R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-3;
    R13
    representa -NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3; y n y q representan independientemente 0 o 1 y p representa 1, 2 o 3; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea 2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-(1
    pirrolidinilsulfonil)benzamida.
  7. 8.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de los Ejemplos 1 a 137 o una de sus sales. 9.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) como el definido en una cualquiera
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  8. 10.- Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso como medicamento:
    imagen3
    en donde:
    A representa piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1,3-oxazol-2-ilo, 1H-pirazol-4-ilo o isoxazol-4-ilo o un grupo de fórmula (a) en donde * representa el punto de unión:
    imagen4
    en donde, cuando A representa piridin-3-ilo, el anillo de piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 2 con fluoro, metoxi o CH2OH, en la posición 4 con metilo o CH2OH, o en la posición 5 con fluoro; cuando A representa 1H-pirazol-4-ilo, el anillo de pirazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 1 con metilo, y cuando A representa isoxazol-4-ilo, el anillo de isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido en la posición 3 con metilo o en la posición 5 con metilo;
    R1 representa halógeno, haloalquilo de C1-3, hidroxi, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (alquileno de C1-3)NHCOR14, un anillo monoheterocíclico que contiene -O-nitrógeno, con la condición de que el átomo directamente unido al oxígeno no sea nitrógeno, o un anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno, en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo de heteroarilo que contiene nitrógeno está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de NH2, (alquileno de C1-3)R13, (alquileno de C1-3)(CO)qR14, alquilo de C1-3 y halógeno;
    n y q representan independientemente 0 o 1;
    p representa 1, 2 o 3;
    R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CN, alquilo de C1-3 o alcoxi de C1-3;
    R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo de C1-2;
    R9 representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-2, alcoxi de C1-2, -CH2CO2H o -CONHCH3;
    R10 representa hidrógeno, alquilo de C1-3, -NR11R12, o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo;
    R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de C1-3, en donde dicho grupo alquilo de C1-3 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos halógeno, hidroxi, ciano o alcoxi de C1-2;
    R13
    representa –NR11R12 o un anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos metilo y en donde el anillo monoheterocíclico que contiene nitrógeno está unido por un átomo de nitrógeno; y
    R14 representa hidroxi o alcoxi de C1-3;
    con la condición de que el compuesto de fórmula (I) no sea: 2-[(fenilmetil)oxi]-N-3-piridinil-5-(1-pirrolidinilsulfonil)benzamida; ni
    2-{[(3,4-difluorofenil)metil]oxi}-5-(1-hidroxietil)-N-4-piridazinilbenzamida.
  9. 11.- Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson.
  10. 12.- Una composición farmacéutica para uso en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, que comprende el compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
ES10819801.1T 2009-09-29 2010-09-27 Nuevos compuestos Active ES2512727T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24655009P 2009-09-29 2009-09-29
US246550P 2009-09-29
CN2010001334 2010-09-02
WOPCT/CN2010/001334 2010-09-02
PCT/CN2010/001501 WO2011038572A1 (en) 2009-09-29 2010-09-27 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2512727T3 true ES2512727T3 (es) 2014-10-24

Family

ID=43825509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10819801.1T Active ES2512727T3 (es) 2009-09-29 2010-09-27 Nuevos compuestos

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8778939B2 (es)
EP (1) EP2483254B1 (es)
JP (1) JP5752691B2 (es)
KR (1) KR20120081609A (es)
AU (1) AU2010302842B2 (es)
BR (1) BR112012006859A2 (es)
CA (1) CA2775753A1 (es)
EA (1) EA021437B1 (es)
ES (1) ES2512727T3 (es)
IL (1) IL218674A (es)
IN (1) IN2012DN02763A (es)
MX (1) MX2012003778A (es)
SG (1) SG179120A1 (es)
WO (1) WO2011038572A1 (es)
ZA (1) ZA201201877B (es)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
AR082827A1 (es) * 2010-09-02 2013-01-09 Glaxo Group Ltd Compuestos de aril-metiloxi-benzamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la fabricacion de un medicamento util para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de parkinson
ES2653967T3 (es) 2010-11-10 2018-02-09 Genentech, Inc. Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de LRRK2
CA2834928C (en) 2011-05-03 2017-10-17 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
EP2726465A1 (en) 2011-05-23 2014-05-07 Elan Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lrrk2 kinase activity
CA2850350A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Ipsen Pharma S.A.S. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
US8791130B2 (en) 2011-11-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
AR089182A1 (es) 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
EP2785709B1 (en) 2011-11-29 2017-05-10 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CA2852609C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CN104093426B (zh) * 2011-11-30 2019-06-28 健泰科生物技术公司 用于lrrk2的正电子发射体层摄影(pet)成像的氟-18和碳-11标记的放射性配体
KR20150027267A (ko) 2012-06-29 2015-03-11 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서의 4-(치환된-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
BR112015025543B1 (pt) * 2013-12-09 2020-11-03 Unichem Laboratories Limited processo para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4- metilpiperidina-3-il)-metilamina e compostos intermediários
WO2015092592A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
CR20160348A (es) 2014-01-29 2017-04-28 Glaxosmithline Intellectual Property Dev Ltd Compuestos
CN105980388B (zh) 2014-01-29 2018-01-16 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化合物
JP2017511340A (ja) 2014-03-31 2017-04-20 ザ トラスティース オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性剤及びその使用
WO2015176010A1 (en) 2014-05-15 2015-11-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmentof Health & Human Services Treatment or prevention of an intestinal disease or disorder
CN106573893B (zh) 2014-07-31 2020-06-09 巴斯夫欧洲公司 制备吡唑的方法
CN105348182B (zh) * 2014-08-24 2018-04-13 复旦大学 2‑烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途
EP3194405B1 (en) 2014-09-17 2018-12-26 Oncodesign S.A. Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
JP6612874B2 (ja) 2014-12-16 2019-11-27 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハー α７−ニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストとしてのジェミナル置換キヌクリジンアミド化合物
EP3872073A1 (en) 2015-05-11 2021-09-01 Basf Se Process for preparing 4-amino-pyridazines
UA124228C2 (uk) * 2015-05-11 2021-08-11 Басф Се Спосіб одержання 4-амінопіридазинів
RU2017145964A (ru) 2015-06-10 2019-07-10 Аксовант Сайенсиз Гмбх Аминобензизоксазольные соединения в качестве агонистов α7-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов
US10428062B2 (en) 2015-08-12 2019-10-01 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted aminobenzisoxazole compounds as agonists of α7-nicotinic acetylcholine receptors
MX2018003215A (es) 2015-09-14 2018-06-08 Pfizer Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina e imidazo[4,5-c][1,5]naftirid ina novedosos como inhibidores de lrrk2.
MX2019000512A (es) 2016-07-12 2019-05-02 Bayer Cropscience Ag Compuestos biciclicos como plaguicidas.
WO2018082964A1 (en) 2016-11-04 2018-05-11 Basf Se Process for the production of pyridazinyl-amides in a one-pot synthesis
CA3050156A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
SG11201908234WA (en) 2017-02-24 2019-10-30 Daegu Gyeongbuk Medical Innovation Found Pharmaceutical composition comprising compound capable of penetrating blood-brain barrier as effective ingredient for preventing or treating brain cancer
KR101990738B1 (ko) 2018-07-24 2019-06-19 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101990739B1 (ko) 2018-07-24 2019-06-19 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101992059B1 (ko) 2018-08-23 2019-06-21 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 혈액 뇌관문을 통과할 수 있는 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114555595B (zh) 2019-08-30 2023-12-26 Tsd生命科学有限公司 咪唑并吡啶衍生物及将其作为有效成分的药学组合物
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5449691A (en) * 1991-12-31 1995-09-12 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted anilines-immunomodulating agents
US6001879A (en) * 1995-08-30 1999-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Acylaminosalicylic acid amides and their uses as pesticides
ES2387211T3 (es) 1997-05-07 2012-09-18 University Of Pittsburgh Inhibidores de proteínas isoprenil transferass
JP2002512633A (ja) 1997-06-26 2002-04-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
AU754716B2 (en) 1998-03-26 2002-11-21 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
ES2215893T3 (es) 2000-03-17 2004-10-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Derivados de beta-aminoacidos como inhibidores de metaloproteasas de matriz y tnf-alfa.
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
DE10159453A1 (de) 2001-12-04 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease
WO2003087044A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel carboxamide compounds for use in mch receptor related disorders
CA2482341A1 (en) 2002-04-09 2003-10-23 7Tm Pharma A/S Novel methoxybenzamide compounds for use in mch receptor related disorders
AU2004236248A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids
WO2004099127A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US20090239860A1 (en) * 2004-01-28 2009-09-24 Tetsuya Nakamura Novel benzofuran derivative, medicinal composition containing the same, and uses of these
WO2006003923A1 (ja) 2004-06-30 2006-01-12 Sankyo Company, Limited 置換ベンゼン化合物
US7671077B2 (en) 2004-07-19 2010-03-02 Leu-Fen Hou Lin Neuroprotective small organic molecules, compositions and uses related thereto
US20060276496A1 (en) 2005-03-17 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-Cytokine Heterocyclic Compounds
WO2007030567A2 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
JP2007176799A (ja) 2005-12-27 2007-07-12 Sankyo Co Ltd 置換ベンゼン化合物を含有する医薬
CN101395158A (zh) * 2006-03-07 2009-03-25 百时美施贵宝公司 可作为激酶抑制剂的吡咯并三嗪苯胺前体药物化合物
US7880012B2 (en) 2006-04-28 2011-02-01 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
CA2672631A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-19 Glaxo Group Limited Benzamide derivatives as ep4 receptor agonists
WO2009030270A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 Novartis Ag Dihydroindole derivatives useful in parkinson's disease
GB0722680D0 (en) 2007-11-19 2007-12-27 Topotarget As Therapeutic compounds and their use
US20110230536A1 (en) 2008-10-24 2011-09-22 Calcimedica, Inc. Phenylpyrazole inhibitors of store operated calcium release

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120081609A (ko) 2012-07-19
JP5752691B2 (ja) 2015-07-22
WO2011038572A1 (en) 2011-04-07
US8778939B2 (en) 2014-07-15
EA201270480A1 (ru) 2013-08-30
IL218674A0 (en) 2012-05-31
AU2010302842B2 (en) 2014-05-08
BR112012006859A2 (pt) 2019-09-24
SG179120A1 (en) 2012-05-30
EP2483254A4 (en) 2013-02-27
AU2010302842A1 (en) 2012-04-12
IL218674A (en) 2015-11-30
US20120184553A1 (en) 2012-07-19
MX2012003778A (es) 2012-06-01
EP2483254B1 (en) 2014-08-13
EP2483254A1 (en) 2012-08-08
ZA201201877B (en) 2012-11-28
EA021437B1 (ru) 2015-06-30
JP2013505969A (ja) 2013-02-21
IN2012DN02763A (es) 2015-09-18
CA2775753A1 (en) 2011-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2512727T3 (es) Nuevos compuestos
CA2986521C (en) Selective sphingosine 1 phosphate receptor modulators and methods of chiral synthesis
JP5085659B2 (ja) Ｌ−ｃｐｔ１阻害剤として有用なインダゾール誘導体
US7960377B2 (en) Substituted pyridoxazines
ES2358795T3 (es) Derivados de indol o derivados de bencimidazol para modular la ikb quinasa.
US10130633B2 (en) Compounds
JP5290972B2 (ja) ２−（ヘテロシクリルベンジル）ピリダジノン誘導体
EP2611772B1 (en) 2-(benzyloxy)benzamides as lrrk2 kinase inhibitors
ES2423851T3 (es) Compuesto de aciltiourea o sal del mismo y uso del mismo
DK2265578T3 (en) Azetidin-DERIVATIVES
US20130023534A1 (en) Pyrazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
TW200902010A (en) Anthranilamide inhibitors of aurora kinase
JPWO2006054652A1 (ja) アミド化合物
US20130045948A1 (en) Azocyclic inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP2021528454A (ja) 化合物
JP2017122103A (ja) うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのｔａａｒ調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体
JP2009538865A (ja) ２−フェニル−５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾールおよびニコチン性アセチルコチン受容体リガンドとしてのその使用
US10696690B2 (en) Imidazo-oxadiazole and imidazo-thiadiazole derivatives
CN102596921B (zh) 新化合物