JP5290972B2 - ２−（ヘテロシクリルベンジル）ピリダジノン誘導体 - Google Patents

２−（ヘテロシクリルベンジル）ピリダジノン誘導体 Download PDF

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Description

発明の背景
本発明は、価値のある特性を有する新規な化合物、特に薬物の調製に用いることができる化合物を見出す目的を有した。
本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼによる、シグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果す、化合物ならびに化合物の使用、さらにはこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびにキナーゼ誘導性疾患を治療するための化合物の使用に関する。
特に、本発明は、Ｍｅｔキナーゼによる、シグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果す、化合物ならびに化合物の使用に関する。
細胞制御が生じる、主要な機構の１つは、膜を横切る細胞外シグナルの伝達を通じてであり、それはその結果として細胞内の生化学的経路を調節する。タンパク質のリン酸化は、細胞内シグナルが、分子から分子へと伝搬し、最終的に細胞応答をもたらす、１つの過程を表す。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、多くの場合重複している。タンパク質のリン酸化は、セリン、スレオニン、またはチロシン残基で、主に起こり、したがってタンパク質キナーゼは、リン酸化部位のそれらの特異性、すなわちセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼによって分類されてきた。リン酸化は、細胞内で非常に遍在するプロセスであり、細胞表現型は、これらの経路の活性によって大きく影響されるので、いくつかの疾患状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における、異常活性化または機能突然変異のいずれかに起因し得ると現在考えられている。したがって、これらのタンパク質およびそれらの活性を調節することができる化合物の特徴づけに、かなりの注意が向けられてきた（概説については、Weinstein-Oppenheimerら、Pharma.&.Therap.、2000、88、229〜279を参照されたい）。
ヒトの腫瘍形成における受容体チロシンキナーゼＭｅｔの役割、およびＨＧＦ（肝細胞成長因子）依存性Ｍｅｔ活性化の阻害の可能性は、Oncogene、23巻、31号、5387〜5393頁(2004)において、S.Berthouらによって記載されている。ピロール−インドリン化合物である、この文献中に記載されている阻害剤ＳＵ１１２７４は、癌に対抗するのに潜在的に適している。癌療法に関する別のＭｅｔキナーゼ阻害剤は、Cancer Res.2003、63(21)、7345〜55において、Christensenらによって記載されている。
癌に対抗するためのさらなるチロシンキナーゼ阻害剤は、Clinical Cancer Research 10巻、6686〜6694(2004)において、H.Hovらによって報告されている。インドール誘導体である、化合物ＰＨＡ−６６５７５２は、ＨＧＦ受容体ｃ−Ｍｅｔに向けられている。ＨＧＦおよびＭｅｔは、例えば、多発性骨髄腫などの様々な形態の癌の悪性経過に対して相当な寄与をすることが、この文献中でさらに報告されている。
したがって、チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ、特にＭｅｔキナーゼによるシグナル伝達を特異的に阻害、制御かつ／または調節する小化合物の合成は、望ましく、本発明の目的である。
本発明による化合物およびその塩は、耐容性がよいと同時に、非常に価値のある薬理学的特性を有することが見出された。
本発明は、具体的には、Ｍｅｔキナーゼによるシグナル伝達を阻害、制御かつ／または調節する、式Ｉの化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＭｅｔキナーゼ誘導性疾患および病状、例えば哺乳動物における、血管新生、癌、腫瘍形成、成長および増殖、動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症などの眼疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、代謝疾患および免疫系の疾患、また自己免疫疾患、硬変、糖尿病および血管の疾患、また不安定性および透過性などの治療のためのその使用についての方法に関する。
固形腫瘍、特に急成長腫瘍は、Ｍｅｔキナーゼ阻害剤で治療することができる。これらの固形腫瘍として、単球性白血病、脳腫瘍、泌尿生殖器癌、リンパ系癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含めた肺癌が挙げられる。
本発明は、未制御の、または妨害されたＭｅｔキナーゼ活性に関連した疾患の予防および／または治療のための、Ｍｅｔキナーゼの制御、調節または阻害のための方法に関する。特に、式Ｉの化合物は、ある種の形態の癌の治療に用いることもできる。式Ｉの化合物は、ある種の現存する癌化学療法において相加的または相乗的効果を提供するためにさらに用いることができ、かつ／またはある種の現存する癌化学療法および放射線療法の効力を回復させるために用いることができる。
式Ｉの化合物は、Ｍｅｔキナーゼの活性または発現の単離および調査のためにさらに用いることができる。さらに、それらは、未制御の、または妨害されたＭｅｔキナーゼ活性に関連した疾患の診断法に用いるのに特に適している。
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、過剰増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍成長を阻害する、リンパ球増殖性疾患に関係する炎症を低減する、移植片拒絶または組織修復による神経損傷を阻害するなどのために投与される。本化合物は、予防目的または治療目的に適している。本明細書で用いられる場合、用語「治療」は、疾患の予防および既存状態の治療の両方を指す。増殖の予防は、顕性の疾患の発症の前に、例えば、腫瘍成長を予防する、転移成長を予防する、心血管手術に関係する再狭窄を減少させるなどのために、本発明による化合物を投与することによって達成される。あるいは、この化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによって、進行中の疾患を治療するために用いられる。
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含めたげっ歯類；ウサギ；ウマ、雌ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、実験調査に対する興味の対象であり、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する。
本発明による化合物での治療に対する、特定の細胞の感受性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験によって判定することができる。典型的には、細胞の培養物は、様々な濃度の本発明による化合物と、活性剤が細胞死を誘発するか、または遊走を阻害するのを可能にするのに十分な期間、通常約１時間と１週間の間、合わせられる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、生検試料からの培養細胞を用いて行うことができる。次いで、処置後に残っている生細胞が数えられる。
用量は、用いられる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに応じて異なる。治療用量は、典型的には、患者のバイアビリティーが維持される一方で、標的組織中の望まれない細胞集団を相当に低減させるのに十分である。処置は、相当な低減、例えば、細胞負荷において少なくとも約５０％の低減が起こるまで一般に続けられ、体内で、本質的にもはや望まれない細胞が検出されなくなるまで続けることができる。
シグナル伝達経路の同定のために、および様々なシグナル伝達経路間の相互作用の検知のために、様々な科学者が、適当なモデルまたはモデル系、例えば、細胞培養モデル（例えば、Khwajaら、EMBO、1997、16、2783〜93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えば、Whiteら、Oncogene、2001、20、7064〜7072）を開発してきた。シグナル伝達カスケードにおける、ある段階の判定に関して、シグナルを調節するために、相互作用する化合物を用いることができる（例えば、Stephensら、Biochemical J.、2000、351、95〜105）。本発明による化合物は、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願で述べられる臨床疾患における、キナーゼ依存シグナル伝達経路を試験するための試薬としても用いることができる。
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技法である。基質、例えばヒストン（例えば、Alessiら、FEBS Lett.1996、399、3、333〜338頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いる、キナーゼ活性の判定のための一般的な試験系は、文献に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez,R.およびGlenney,Jr.,J.R.1992、J.Biol.Chem.267、14535頁）。
キナーゼ阻害剤の同定のために、様々なアッセイ系を利用できる。シンチレーション近接アッセイ（Sorgら、J.of Biomolecular Screening、2002、7、11〜19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの、γＡＴＰでの放射性リン酸化が測定される。阻害性化合物の存在下で、放射性シグナルの減少または、その不存在が検出可能である。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技法は、アッセイ法として適している（Sillsら、J.of Biomolecular Screening、2002、191〜214）。
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法では、特定のリン酸抗体（ｐｈｏｓｐｈｏ−ａｎｔｉｂｏｄｙ）（リン酸ＡＢ）が用いられる。リン酸ＡＢは、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合抗ヒツジ第２抗体（ｓｅｃｏｎｄ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ａｎｔｉ−ｓｈｅｅｐ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いた化学発光によって検出することができる（Rossら、2002、Biochem.J.）。
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の脱制御に関係する、多くの疾患が存在する。興味の対象の状態には、それだけに限らないが、以下のものが含まれる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の、血管の内膜層への増殖および／または遊走が存在し、その血管を通る血流の制限をもたらす様々な状態、例えば、新生内膜の閉塞性病変の場合の治療に適している。興味の対象の閉塞性移植片血管疾患として、アテローム性動脈硬化症、移植後の冠血管疾患、静脈移植片の狭窄、吻合周辺部の装具再狭窄、血管形成術またはステント配置後の再狭窄などが挙げられる。
従来技術
癌に対抗するためのジヒドロピリダジノン類は、WO03/037349A1に記載されている。
免疫系の疾患、虚血性疾患および炎症性疾患の治療のための、他のピリダジン類は、EP1043317A1およびEP1061077A1から分かる。
EP0738716A2およびEP0711759B1には、殺菌剤および殺虫剤としての、他のジヒドロピリダジノン類およびピリダジノン類が記載されている。
他のピリダジノン類は、US4,397,854において、強心剤として記載されている。
JP57-95964には、他のピリダジノン類が開示されている。
国際公開第03/037349号パンフレット 欧州特許出願公開第1043317号明細書 欧州特許出願公開第1061077号明細書 欧州特許出願公開第0738716号明細書 欧州特許第0711759号明細書 米国特許第4,397,854号明細書 特開昭57-95964号公報
Pharma.&.Therap.、2000、88、229〜279 Oncogene、2004、23巻、31号、5387〜5393頁 Cancer Res.、2003、63(21)、7345〜55 Clinical Cancer Research、2004、10巻、6686〜6694 EMBO、1997、16、2783〜93 Oncogene、2001、20、7064〜7072 Biochemical J.、2000、351、95〜105 FEBS Lett.、1996、399、3、333〜338頁 J.Biol.Chem.、1992、267、14535頁 J.of Biomolecular Screening、2002、7、11〜19 J.of Biomolecular Screening、2002、191〜214
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物
Figure 0005290972
［式中、
Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ2は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和、または芳香族の５員複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、Ｈｅｔ1、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、Ｓ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、Ｓ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、−ＮＲ3Ｈｅｔ1、ＮＨＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＯＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、ＣＯＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、ＣＯＨｅｔ1、ＣＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ3は、ＨまたはＡを表し、
Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ3、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2またはＳ（Ｏ）mＡを表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子が、Ｆ、Ｃｌおよび／もしくはＢｒによって置換されていてもよく、
かつ／または１個もしくは２個のＣＨ2基が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2および／もしくはＣＨ＝ＣＨ基によって置換されていてもよい、
１〜１０個のＣ原子を有する、非分岐または分岐のアルキル、あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれが、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、および／またはＣＯＡによって、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式、二環式または三環式の、飽和、不飽和、または芳香族複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、Ｓ（Ｏ）mＡ、ＣＯ−Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ1、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、ＣＯ−Ｈｅｔ1、ＣＨＯ、ＣＯＡ、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換、二置換または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2、（ＣＨ2）nＯＲ3、（ＣＨ2）nＨｅｔ2および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって一置換または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ2は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、１、２、３または４を表す］
ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体に関する。
本発明は、これらの化合物の光学活性体（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物にも関する。化合物の溶媒和物という用語は、その相互の引力によって形成する、不活性溶媒分子の化合物上への付加物を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物、またはアルコキシドである。
医薬として使用可能な誘導体という用語は、例えば本発明による化合物の塩、およびまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味すると解釈される。
プロドラッグ誘導体という用語は、例えばアルキル基またはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾され、生体中で迅速に開裂されて本発明による有効化合物を形成する、式Ｉの化合物を意味すると解釈される。
これらは、例えば、Int.J.Pharm.115、61〜67(1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
「有効量」という語句は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医師によって求められる、または望まれる、生物学的または医学的応答を生じる、薬物または医薬活性成分の量を表す。
さらに、「治療有効量」という語句は、この量を受けていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を表す：治療の改善、治癒、疾患、症候群、状態、病状、障害または副作用の予防または解消、あるいはまた疾患、病状または障害の進行の低減。
「治療有効量」という語句は、正常な生理機能を増大させるのに有効な量も包含する。
本発明は、式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での、例えば２つのジアステレオマーの混合物の使用にも関する。
これらは、立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関し、請求項１から１１に記載の式Ｉの化合物、ならびに医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
Figure 0005290972
（式中、Ｒ1は、請求項１に示された意味を有する）
を、式ＩＩＩの化合物
Figure 0005290972
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に示された意味を有し、
Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的官能基的に修飾されたＯＨ基を表す）と反応させる、または
ｂ）基Ｒ2が、
ｉ）アミノ基をアシル化もしくはアルキル化する、
ｉｉ）オキシアミジン誘導体を環化して、オキサジアゾール誘導体を得る、
ｉｉｉ）アミド誘導体を環化して、オキサゾール誘導体を得る、
ｉｖ）アルキルエステル誘導体をＮ−ヒドロキシアミジン誘導体と反応させて、オキサジアゾール誘導体を得る、
ｖ）Ｎ−（アミノチオカルボニル）ヒドラジド誘導体を環化して、オキサジアゾール誘導体を得る、
ｖｉ）ＳＨ基をアルキル化する、
ｖｉｉ）シアノ基をアジド誘導体と反応させて、テトラゾール誘導体を得る
ことによって別の基Ｒ2に変換される、または
ｃ）加溶媒分解剤または水素化分解剤（ｓｏｌｖｏｌｙｓｉｎｇ ｏｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）で処理することによって、その官能性誘導体の１つから遊離される、かつ／または
式Ｉの塩基もしくは酸が、その塩の１つに変換されること
を特徴とする方法に関する。
上記および下記で、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、特に別段の指定がない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
アルキルを表すＡは、非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好 ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表す。
Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
環状アルキル（シクロアルキル）は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
さらなる実施形態では、Ａｒは、好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮおよび／またはＳ（Ｏ）mＡによって一置換、二置換または三置換されている。
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表す。
複素環基はまた、部分的または完全に水素化されていてもよい。
さらなる置換に関係なく、ＨｅｔおよびＨｅｔ2は、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２、３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２、３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを表すことができる。
さらなる実施形態では、Ｈｅｔは、好ましくは、１から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌによって、一置換、二置換または三置換されていることができる。
Ｈｅｔは、特に好ましくは、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルまたはベンゾ−１，３−ジオキソリルを表す。
Ｈｅｔ1は、好ましくは、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ａによって一置換または二置換されていることができる。Ｈｅｔ1は、特に好ましくは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、１，４−ジアゼパニル、チエニル、フラニルまたはピリジルを表し、これらの基は、Ａ、（ＣＨ2）nＨｅｔ2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2および／または（ＣＨ2）nＯＲ3によって一置換または二置換されていることもできる。
Ｒ1は、好ましくは、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、ピリジル、ベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルを表す。
Ｒ2は、好ましくは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、不飽和または芳香族の５員複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、Ｈｅｔ1、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、Ｓ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、−ＮＲ3Ｈｅｔ1、ＣＯＨｅｔ1および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換または二置換されていることができる。
１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、不飽和または芳香族の５員複素環は、ここでは例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イルを表す。
Ｒ2は、さらに好ましくは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する飽和５員複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、Ｈｅｔ1、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、Ｓ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、−ＮＲ3Ｈｅｔ1、ＣＯＨｅｔ1および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換または二置換されていることができる。
Ｒ2は、特に好ましくは、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルの群から選択される複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、Ｈｅｔ1、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、Ｓ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、−ＮＲ3Ｈｅｔ1、ＣＯＨｅｔ1および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換または二置換されていることができる。
Ｒ3は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを表す。
Ｒ4およびＲ5は、好ましくはＨを表す。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表すが、Ｉも表し、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを表す。
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンは、以下の構造：
Figure 0005290972
を有する市販の酸化剤である。
本発明全体を通して、１回超現れるすべての基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立である。
式Ｉの化合物は、１個または複数個のキラル中心を有することができ、したがって様々な立体異性体を生じることができる。式Ｉは、これらのすべての形態を包含する。
したがって、本発明は、特に、少なくとも１つの前記基が、上記の好ましい意味の１つを有する、式Ｉの化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物は、ＩａからＩｍの以下の従属式であって、これらは、式Ｉに適合し、さらに詳細に示されていない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、
Ｉａにおいて、Ａは、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていることができる、１〜１０個のＣ原子を有する、非分岐または分岐のアルキルを表し、
Ｉｂにおいて、Ａｒはフェニルを表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮおよび／またはＳ（Ｏ）mＡによって、一置換、二置換または三置換されており、
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔは、１から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌによって、一置換、二置換または三置換されていることができ、
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルまたはベンゾ−１，３−ジオキソリルを表し、
Ｉｅにおいて、Ｒ2は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和、または芳香族の５員複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、Ｈｅｔ1、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、Ｓ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、−ＮＲ3Ｈｅｔ1、ＣＯＨｅｔ1および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換または二置換されていることができ、
Ｉｆにおいて、Ｒ2は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルの群から選択される複素環を表し、これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、Ｈｅｔ1、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、Ｓ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、−ＮＲ3Ｈｅｔ1、ＣＯＨｅｔ1および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換または二置換されていることができ、
Ｉｇにおいて、Ｒ4、Ｒ5はＨを表し、
Ｉｈにおいて、Ｒ3は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｉｉにおいて、Ｒ1は、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、ピリジル、ベンゾ−１，３−ジオキソリルまたはベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルを表し、
Ｉｊにおいて、Ｈｅｔ1は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ａ、Ｎ（Ｒ3）2および／または（ＣＨ2）nＯＲ3によって一置換または二置換されていることができ、
Ｉｋにおいて、Ｈｅｔ1は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、１，４−ジアゼパニル、チエニル、フラニルまたはピリジルを表し、これらの基は、Ａ、（ＣＨ2）nＨｅｔ2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2および／または（ＣＨ2）nＯＲ3によって一置換または二置換されていることもでき、
Ｉｌにおいて、Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ2は、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、飽和、不飽和、または芳香族の５員複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、Ｈｅｔ1、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、Ｓ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、−ＮＲ3Ｈｅｔ1、ＣＯＨｅｔ1および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換または二置換されていることができ、
Ｒ3はＨまたはＡを表し、
Ｒ4、Ｒ5はＨを表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていることができる、１〜１０個のＣ原子を有する、非分岐または分岐のアルキルを表し、
Ａｒはフェニルを表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮおよび／またはＳ（Ｏ）mＡによって、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、１から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の芳香族複素環を表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌによって、一置換、二置換または三置換されていることができ、
Ｈｅｔ1は、１から２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式の飽和または芳香族複素環を表し、これは、Ａ、（ＣＨ2）nＨｅｔ2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2および／または（ＣＨ2）nＯＲ3によって一置換または二置換されていることができ、
Ｈｅｔ2は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、１、２、３または４を表し、
Ｉｍにおいて、Ｒ1は、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ｒ2は、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリジニルの群から選択される複素環を表し、
これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ2）nＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＳＲ3、Ｈｅｔ1、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、Ｓ［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＮ（Ｒ3）2、−ＮＲ3［Ｃ（Ｒ3）2］nＨｅｔ1、−ＮＲ3Ｈｅｔ1、ＣＯＨｅｔ1および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換または二置換されていることができ、
Ｒ3は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ4、Ｒ5はＨを表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていることができる、１〜１０個のＣ原子を有する、非分岐または分岐のアルキルを表し、
Ａｒはフェニルを表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮおよび／またはＳ（Ｏ）mＡによって、一置換、二置換または三置換されており、
Ｈｅｔは、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルまたはベンゾ−１，３−ジオキソリルを表し、
Ｈｅｔ1は、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、１，４−ジアゼパニル、チエニル、フラニルまたはピリジルを表し、これらの基は、Ａ、（ＣＨ2）nＨｅｔ2、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2および／または（ＣＨ2）nＯＲ3によって一置換または二置換されていることもでき、
Ｈｅｔ2は、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、１、２、３または４を表す、
従属式、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体によって表すことができる。
式Ｉの化合物およびまたそれらの調製用の出発材料は、さらに、文献（例えば、Houben-Weyl、Methodn der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な著作物において）に記載されているような、それ自体知られている方法によって、正確には、知られており、前記反応に適した反応条件下で調製される。ここでさらに詳細に述べられていない、それ自体知られている変形もここで用いることができる。
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、一般に知られている。しかし、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法によって調製することができる。用いられる式ＩＩのピリダジノン類は、市販されていない場合、W.J.Coates、A.McKillop、Synthesis、1993、334〜342の方法によって一般に調製される。
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
式ＩＩＩの化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離であるか、反応性に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを表す。
反応は、酸結合剤、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下で一般に行われる。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の付加も好都合な場合がある。
用いられる条件に応じて、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約−３０℃と１４０℃の間、通常−１０℃と９０℃の間、特に、約０℃と約７０℃の間である。
適当な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど；塩素化炭化水素、例えば、トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなど；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなど；グリコールエーテル、例えば、エチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アミド、例えば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは前記溶媒の混合物である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＮＭＰおよび／またはＤＭＦである。
基Ｒ2を別の基Ｒ2に変換することによって、式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換することがさらに可能である。
例えば、遊離アミノ基は、ジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０°と＋３０°の間の温度で有利に、酸塩化物または無水物を用いる従来の様式でアシル化するか、または非置換もしくは置換のハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
６０°と８０°の間の温度で、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を用いて、好ましくはＴＨＦ中で、オキシアミジン誘導体を環化することによって、オキサジアゾール誘導体を得ることがさらに可能である。
好ましくはＴＨＦ中でＡｕＣｌ3を用いて、アミド誘導体を環化することによって、オキサゾール誘導体を得ることも可能である。
アルキルエステル誘導体を、Ｎ−ヒドロキシアミジン誘導体を反応させることによって、オキサジアゾール誘導体を得ることがさらに可能であり、この場合、溶媒としてＤＭＦを用いることが好ましい。
好ましくは、メタノール中のＨｇ（ＯＡｃ）2を用いて、Ｎ−（アミノチオカルボニル）ヒドラジド誘導体を環化することによって、オキサジアゾール誘導体を得ることがさらに可能である。
ジクロロメタン、ＤＭＦもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／または炭酸セシウム、トリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０°と＋３０°の間の温度で有利に、ＳＨ基をアルキル化することがさらに可能である。
シアノ基をアジド誘導体と反応させることによって、テトラゾール誘導体を得ることも可能であり、この場合、反応は、ＤＭＦ中のＮＨ4Ｃｌ、ＬｉＣｌを用いて、８０°〜１２０°で行われることが好ましい。
基Ｒ2を別の基Ｒ2に変換することによって、例えば、ニトロ基をアミノ基に還元することによって（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中の、ラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化によって）、式Ｉの化合物を、式Ｉの他の化合物に変換することがさらに可能である。
式Ｉの化合物は、加溶媒分解、特に加水分解により、または水素化分解により、それらの官能性誘導体からそれらを遊離することによってさらに得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１つまたは複数の遊離のアミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含有するもの、特に、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を担持するもの、例えば、式Ｉに適合するが、ＮＨ2基の代わりにＮＨＲ’基（Ｒ’は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含有するものである。
選好は、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する出発材料例えば、式Ｉに適合するが、ヒドロキシフェニル基の代わりにＲ”Ｏ−フェニル基（Ｒ”は、ヒドロキシル保護基である）を含有するものにさらに与えられる。
複数の、同一のまたは異なる、保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発材料の分子内に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合選択的に切除することができる。
用語「アミノ保護基」は、一般用語において知られており、アミノ基を化学反応から保護（遮断）するのに適しているが、分子内の他の位置で所望の化学反応が行われた後に、除去することが容易である基に関する。そのような基の典型は、特に、非置換または置換のアシル基、アリール基、アラルコキシメチル基またはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、その種類および大きさはさらには決定的ではないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。それには、脂肪族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族または複素環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、ならびに特にアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびとりわけアラルコキシカルボニル基が含まれる。そのようなアシル基の例は、アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなど；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルやトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニルなど；アラルコキシカルボニル、例えば、ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなど；ならびにアリールスルホニル、例えば、Ｍｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃなどである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に一般用語において知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適しているが、分子内の他の位置で所望の化学反応が行われた後に、除去することが容易である基に関する。そのような基の典型は、上述した、非置換または置換のアリール基、アラルキル基またはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、それらが所望の化学反応または反応順序の後に再び除去されるので決定的ではないが、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸におけるＣＯＯＨ基は、好ましくは、それらのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態（例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））で保護される。
式Ｉの化合物は、用いられる保護基に応じて、例えば、強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、しかしまた、塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、あるいはベンゼン−またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、それらの官能性誘導体から遊離される。追加の不活性溶媒の存在も可能であるが、必ずしも必要ではない。適当な不活性溶媒は、好ましくは、有機物、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上述した溶媒の混合物は、さらに適している。ＴＦＡは、好ましくは、別の溶媒を追加することなく過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは、９：１の比での酢酸と７０％過塩素酸との混合物の形態で用いられる。開裂のための反応温度は、有利には、約０と約５０°の間であり、好ましくは１５と３０°（室温）の間である。
ＢＯＣ基、ＯＢｕｔ基、Ｐｂｆ基、Ｐｍｃ基およびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中の約３から５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０°で切除することができ、ＦＭＯＣ基は、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの、約５から５０％のＤＭＦ溶液を用いて、１５〜３０°で切除することができる。
トリチル基は、アミノ酸である、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために用いられる。それらは、所望の最終生成物に応じて、ＴＦＡ／１０％チオフェノールを用いて切除され、すべての前記アミノ酸からトリチル基が切除され、ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを用いると、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのトリチル基のみが切除され、トリチル基は、Ｃｙｓ側鎖上に残る。
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基は、Ａｒｇを保護するために用いられる。これは、例えば、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて切除される。
水素化分解的に除去できる保護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上の、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下で、水素で処理することによって切除することができる。ここで適当な溶媒は、上述したもの、特に例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、あるいはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、約０と１００°の間の温度および約１と２００バールの間の圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールで一般に行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５から１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上でギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０°で良好に成功する。
医薬塩および他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終の非塩形態で用いることができる。一方、本発明は、これらの化合物の、それらの医薬として許容可能な塩の形態での使用も包含し、これらの塩は、当技術分野で知られている手順によって、様々な有機および無機の酸および塩基から得ることができる。式Ｉの化合物の医薬として許容可能な塩形態は、大部分、従来の方法によって調製される。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させることによって形成することができ、対応する塩基付加塩を得る。そのような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムや水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに様々な有機塩基、例えば、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどである。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も、同様に含められる。式Ｉのある化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬として許容可能な有機酸および無機酸、例えば、ハロゲン化水素、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素など、他の鉱酸および対応するそれらの塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキル−およびモノアリールスルホネート、例えば、エタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネートなど、ならびに他の有機酸および対応するそれらの塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の医薬として許容可能な酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、ガラクテラート（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、酢酸フェニル、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩であるが、これは、限定を表すものではない。
さらに、本発明による化合物の塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは限定を表すことを意図していない。上述した塩のうち、アンモニウム、ナトリウムおよびカリウムのアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウムのアルカリ土類金属塩が好ましい。医薬として許容可能な有機無毒性塩基から得られる、式Ｉの化合物の塩には、一級、二級および三級アミンの塩、置換アミンが含まれ、また天然に存在する置換アミン、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）も含まれるが、これは限定を表すことを意図していない。
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、ハロゲン化（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル、硫酸ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル、ハロゲン化（Ｃ10〜Ｃ18）アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、ならびにハロゲン化アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて四級化することができる。本発明による水溶性および油溶性化合物の両方は、このような塩を用いて調製することができる。
上述した好ましい医薬塩として、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシレート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を、十分な量の所望の酸と接触させ、従来様式で塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、従来様式で遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒での溶解性などのある物理特性に関し、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離塩基形態と一致している。
述べたように、式Ｉの化合物の医薬として許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンを用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を、十分な量の所望の塩基と接触させ、従来様式で塩の形成を生じさせることによって調製される。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、従来様式で遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、極性溶媒での溶解性などのある物理特性に関し、対応するその塩形態と一定の点において異なるが、本発明の目的に対しては、塩は、その他の点ではそれぞれのその遊離酸形態と一致している。
本発明による化合物が、この種類の医薬として許容可能な塩を形成することができる、２つ以上の基を含有する場合、本発明は、複数塩（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓａｌｔｓ）も包含する。典型的な複数塩形態として、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表すことを意図していない。
上述したことに関して、本関連における「医薬として許容可能な塩」という語句は、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると解釈され、特にこの塩形態が、活性成分の遊離形態、または以前に用いられた活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に改善された薬物動態学的特性を付与する場合を意味すると解釈されることが分かる。活性成分の医薬として許容可能な塩形態は、この活性成分に、それが以前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することもでき、身体におけるその治療効果に関して、この活性成分の薬力学に対して正の影響をさらに有することができる。
本発明は、さらに、式Ｉの少なくとも１つの化合物ならびに／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物、および立体異性体、ならびに任意選択により賦形剤および／または補助剤を含む薬物に関する。
医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。そのような単位は、例えば、治療される状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの本発明による化合物を含むことができ、または医薬製剤は、投与量単位当たり所定量の活性成分を含む、投与量単位の形態で投与することができる。好ましい投与量単位製剤は、上述したように日用量または部分用量、または活性成分の対応するその一部を含むものである。さらに、この種類の医薬製剤は、医薬分野で一般に知られている方法を用いて調製することができる。
医薬製剤は、任意の所望の適当な方法、例えば、経口（口腔または舌下を含めて）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含めて）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含めて）の方法による投与に適合することができる。このような製剤は、医薬分野で知られているすべての方法を用いて、例えば、活性成分を賦形剤（複数可）または補助剤（複数可）と組み合わせることによって調製することができる。
経口投与用に適合した医薬製剤は、例えば、カプセル剤または錠剤、粉末剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、食用泡（ｅｄｉｂｌｅ ｆｏａｍ）または泡状フード（ｆｏａｍ ｆｏｏｄ）、あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの独立単位として投与することができる。
したがって、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性成分要素は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口用の無毒性で医薬として許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末剤は、化合物を適当な微細サイズに粉砕し、同様の様式で粉砕した医薬賦形剤、例えば、食用炭水化物など、例えば、デンプンまたはマンニトールなどを混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤および染料も同様に存在してよい。
カプセル剤は、上述したように粉末混合物を調製し、これを成形されたゼラチン殻に充填することによって製造される。流動促進剤および潤滑剤、例えば、高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体形態でのポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなども、カプセル剤が摂取された後の薬物の有効性を改善するために、同様に加えることができる。
さらに、所望の場合または必要な場合、適当な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに染料も、混合物中に同様に組み入れることができる。適当な結合材として、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなど、トウモロコシから製造された甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントなど、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、これに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、この混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、全混合物を圧縮することによって製剤化され、錠剤を得る。粉末混合物は、適当な様式で粉砕した化合物を、希釈剤または上述した塩基、および任意選択により、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなど、溶解遅延剤、例えば、パラフィンなど、吸収促進剤、例えば、四級塩など、および／または吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどと混合することによって調製される。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプンペースト、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などと湿潤させ、圧縮してふるいを通すことによって顆粒化することができる。顆粒化の代わりに、粉末混合物は、錠剤成形機を通すことができ、非均一形状の塊が得られ、これらは、分解されることによって顆粒を形成する。顆粒は、錠剤成形型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることによって潤滑化することができる。次いで潤滑化された混合物は、圧縮されて錠剤を得る。本発明による化合物はまた、自由流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで顆粒化または乾燥圧縮ステップを行わずに直接圧縮して錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明または不透明の保護層が存在してもよい。異なる投与量単位を区別することができるようにするために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
経口液体、例えば、溶液、シロップ、エリキシル剤などは、所与の量が、予め指定された量の化合物を含むように、投与量単位の形態で調製することができる。シロップは、化合物を適当な香味を含む水溶液中に溶解させることによって調製することができ、エリキシル剤は、無毒性アルコール媒体を用いて調製される。懸濁液は、無毒性媒体中に化合物を分散させることによって製剤化できる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油などの香味添加剤、または天然甘味料もしくはサッカリン、もしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
経口投与用の投与量単位製剤は、必要に応じてマイクロカプセル中に封入することができる。この製剤はまた、例えば、ポリマーおよびワックスなどでの、粒子材料のコーティングまたは包埋などによって、放出を延長または遅延させるように調製することができる。
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的官能性誘導体は、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多重層ベシクルなどの、リポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、および生理的官能性誘導体はまた、モノクローナル抗体を、化合物分子が結合する個々の担体として用いて送達することができる。この化合物は、標的薬物担体としての可溶性ポリマーに結合することもできる。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。この化合物はさらに、薬物の制御放出を実現するのに適した生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮と長期間にわたって密着させるための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、3(6)、318(1986)の一般用語に記載されている、イオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。
局所投与に適合した医薬化合物は、軟膏剤、クリーム、懸濁液、ローション剤、粉末剤、溶液、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油剤として製剤化することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の治療については、製剤は、局所軟膏剤またはクリームとして適用されることが好ましい。軟膏剤を得るための製剤の場合、活性成分は、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかとともに使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリームを得るように製剤化することができる。
眼への局所適用に適合した医薬製剤には、点眼剤が含まれ、この点眼剤では、活性成分は、適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁される。
口内の局所適用に適合した医薬製剤は、ロゼンジ、香錠および口内洗浄剤を包含する。
直腸投与に適合した医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
担体物質が固体である、経鼻投与に適合した医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗末を含み、これは嗅剤が取り込まれる様式で、すなわち鼻の近くに維持された粉末を入れた容器から鼻腔を通る急速な吸入によって投与される。担体物質として液体を含む経鼻スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適した製剤は、活性成分の水溶液または油溶液を包含する。
吸入による投与に適合した医薬製剤は、微細粒子状粉塵またはミストを包含し、これは、エアロゾル、噴霧器または吸入器を有する様々な種類の加圧ディスペンサーによって生成することができる。
膣投与に適合した医薬製剤は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、泡剤またはスプレー製剤として投与することができる。
非経口投与に適合した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単回用量または複数回用量の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで投与でき、使用直前に、滅菌担体液体、例えば注射目的用の水を加えるだけで済むように、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で保管することができる。処方に従って調製される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
言うまでもなく、特に上述した成分に加えて、製剤は、個々の種類の製剤に関して、当技術分野で通常である他の剤を含むこともでき、したがって例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでもよい。
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質および投与方法を含めて、いくつかの要因に依存し、治療する医師または獣医によって最終的に決定される。しかし、腫瘍性成長、例えば、大腸癌または乳癌の治療のための、本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たり、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１から１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり、体重１ｋｇ当たり１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単一用量として、または通常、合計の日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６回など）として投与することができる。その塩または溶媒和物または生理的官能性誘導体の有効量は、本発明による化合物自体の有効量の部分として決定することができる。上述した他の状態の治療に対しても同様の用量が適していると想定することができる。
本発明はさらに、少なくとも１種の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１種の別の薬物活性成分を含む薬物に関する。
本発明はまた、
（ａ）有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに
（ｂ）有効量の別の薬物活性成分
の別個のパックからなる、セット（キット）に関する。
このセットは、箱、個別のビン、袋またはアンプルなどの適当な容器を含む。このセットは例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに溶解形態または凍結乾燥形態での、有効量の別の薬物活性成分を含有する、別個のアンプルを含むことができる。

使用
本化合物は、チロシンキナーゼ誘導性疾患の治療において、哺乳動物に対する、特にヒトに対する医薬活性成分として適している。これらの疾患として、腫瘍細胞増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的な新生血管形成（または血管新生）、眼の新生血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症など）、および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が挙げられる。
本発明は、癌の治療または予防用の薬物の調製のための、式Ｉの化合物ならびに／または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用を包含する。治療に好ましい癌は、脳腫瘍、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、咽頭癌および肺癌の群に由来する。さらなる群の好ましい形態の癌は、単球白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫および乳癌である。
血管新生が関係する疾患の治療または予防用の薬物の調製のための、本発明による請求項１に記載の化合物ならびに／または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用も包含される。
血管新生が関係するそのような疾患は、眼疾患、例えば、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症などである。
炎症性疾患の治療または予防用の薬物の調製のための、式Ｉの化合物ならびに／または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用も、本発明の範囲内に入る。そのような炎症性疾患の例として、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
哺乳動物における、チロシンキナーゼ誘導性疾患またはチロシンキナーゼ誘導性状態の治療または予防用の薬物の調製のための、式Ｉの化合物ならびに／または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用も包含され、この方法に対する治療または予防において、治療有効量の本発明による化合物が、そのような治療を必要とする、病気の哺乳動物に投与される。治療量は、特定の疾患によって異なり、当業者によって、過度の努力なしに決定することができる。
本発明は、網膜血管新生の治療または予防用の薬物の調製のための、式Ｉの化合物ならびに／または生理的に許容可能なその塩および溶媒和物の使用も包含する。
糖尿病性網膜症や加齢性黄斑変性症などの眼疾患の治療または予防のための方法も、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応などの治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病の群からの骨病変の治療または予防のための使用も、同様に本発明の範囲内に入る。
「チロシンキナーゼ誘導性疾患または状態」という語句は、１種または複数種のチロシンキナーゼの活性に依存する、病理学的な状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着および遊走および分化を含めた様々な細胞活動のシグナル伝達経路に、直接的または間接的に関与する。チロシンキナーゼ活性に関係する疾患として、腫瘍細胞増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的な新生血管形成、眼の新生血管形成（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症など）、および炎症（乾癬、関節リウマチなど）が挙げられる。
式Ｉの化合物は、癌、特に急成長腫瘍の治療のために、患者に投与することができる。
したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果す疾患の治療用の薬物の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用に関する。
ここでは、Ｍｅｔキナーゼが好ましい。
好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害によって影響される疾患の治療用の薬物の調製のための、式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用である。
特に好ましいのは、請求項１に記載の化合物によるＭｅｔキナーゼの阻害によって影響される疾患の治療用の薬物の調製のための使用である。
とりわけ好ましいのは、疾患が固形腫瘍である、疾患の治療のための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは、肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および／または喉頭の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、大腸癌および乳癌の群から選択される。
選好は、血液および免疫系の腫瘍の治療のための、好ましくは、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の治療のための使用にさらに与えられる。
開示された式Ｉの化合物は、抗癌剤を含めた、他の知られている治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで用いられる場合、用語「抗癌剤」は、癌を治療する目的で、癌を有する患者に投与される任意の薬剤に関する。
本明細書で定義される抗癌治療は、単独療法として適用することができるか、または本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を伴うことができる。そのような化学療法は、１つまたは複数の以下の範疇の抗腫瘍剤を含むことができる：
（ｉ）内科的腫瘍学で用いられる場合、抗増殖／抗腫瘍／ＤＮＡ損傷剤およびそれらの組合せ、例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソ尿素）；抗代謝剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素およびゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン）および細胞分化剤（例えば、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸およびフェンレチニド）など；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような）、およびフィナステリドなどの５α−還元酵素阻害剤など；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤として、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］および抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ｔｏ（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）などのＥＧＦＲ ファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、例えば、血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤、および例えば、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤が挙げられる；
（ｖ）血管新生阻害剤、例えば、血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］、国際特許出願公開WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856およびWO98/13354に開示されたものなどの化合物）、および他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）など；
（ｖｉ）血管損傷剤（ｖｅｓｓｅｌ−ｄａｍａｇｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えば、コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示されている化合物など；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗Ｒａｓアンチセンスなどの、上記に挙げた標的に向けられたもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子の置換のためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子標的酵素プロドラッグ療法（ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅ ｐｒｏ−ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ））アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるアプローチを含めた、遺伝子療法アプローチ；ならびに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなどの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるｅｘ−ｖｉｖｏおよびｉｎ−ｖｉｖｏアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含めた、免疫療法アプローチ。
以下の表１からの薬物は、式Ｉの化合物と組み合わせることが好ましいが、排他的ではない。
Figure 0005290972
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この種類の併用治療は、治療の個々の成分を同時、連続、または別個に投与することを用いて実現することができる。この種類の併用製品には、本発明による化合物が使用される。
アッセイ
例に述べた式Ｉの化合物は、以下に説明するアッセイによって、試験され、キナーゼ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者によって容易に実施することができるだろう（例えば、Dhanabalら、Cancer Res.59:189〜197；Xinら、J.Biol.Chem.274:9116〜9121；Sheuら、Anticancer Res.18:4435〜4441；Ausprunkら、Dev.Biol.38:237〜248；Gimbroneら、J.Natl.Cancer Inst.52:413〜427；Nicosiaら、In Vitro 18:538〜549を参照されたい）。
Ｍｅｔキナーゼ活性の測定
製造者のデータ（Ｍｅｔ、活性の、ｕｐｓｔａｔｅ、カタログ番号１４−５２６）に従って、昆虫細胞（Ｓｆ２１；Ｓ．ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）におけるタンパク質産生の目的のために、Ｍｅｔキナーゼを発現させ、続いて、バキュロウイルス発現ベクター内の「Ｎ−末端 ６Ｈｉｓタグ付き」組換えヒトタンパク質として、アフィニティークロマトグラフィーで精製する。
キナーゼ活性は、様々な利用可能な測定系を用いて測定することができる。シンチレーション近接法（Sorgら、J.of.Biomolecular Screening、2002、7、11〜19）、フラッシュプレート法またはフィルター結合試験では、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化は、放射能標識ＡＴＰ（32Ｐ−ＡＴＰ、33Ｐ−ＡＴＰ）を用いて測定する。阻害性化合物が存在する場合、放射性シグナルの減少または、その不存在を検出することができる。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技法も、アッセイ法として用いることができる（Sillsら、J.of Biomolecular Screening、2002、191〜214）。
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ法では、特定のリン酸抗体（リン酸−ＡＢ）が用いられる。リン酸抗体は、リン酸化された基質のみを結合する。この結合は、ペルオキシダーゼ抱合第２抗体を用いた化学発光によって検出することができる（Rossら、2002、Biochem.J.）。
フラッシュプレート法（Ｍｅｔキナーゼ）
用いるテストプレートは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒからの９６ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅ（登録商標）マイクロタイタープレート（カタログ番号ＳＭＰ２００）である。以下に述べるキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットで移す。Ｍｅｔキナーゼおよび基質のポリＡｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、（ｐＡＧＬＴ、６：２：５：１）を、１００μｌの全容積で、試験物質の存在または不在下で、放射能標識33Ｐ−ＡＴＰとともに、室温で３時間インキュベートする。反応は、６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液１５０μｌを用いて終了させる。室温でさらに３０分インキュベートした後、上澄みを吸引しながら濾別し、ウェルを毎回０．９％のＮａＣｌ溶液２００μｌで３回洗浄する。結合した放射能の測定は、シンチレーション測定装置（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ ＮＸＴ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて行う。
用いる最高値が、阻害剤のないキナーゼ反応である。これは、約６０００〜９０００ｃｐｍの範囲であるはずである。用いる薬理学的ゼロ値は、最終濃度０．１ｍＭでのスタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）である。阻害値（ＩＣ５０）は、ＲＳ１＿ＭＴＳプログラムを用いて求める。
１ウェル当たりのキナーゼ反応条件：
３０μｌのアッセイ緩衝液
１０μｌの、１０％のＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の試験される物質
１０μｌのＡＴＰ（最終濃度１μＭ、冷状態、０．３５μＣｉの33Ｐ−ＡＴＰ）
５０μｌの、アッセイ緩衝液中のＭｅｔキナーゼ／基質混合物；
（１０ｎｇの酵素／ウェル、５０ｎｇのｐＡＧＬＴ／ウェル）
用いる溶液：
− アッセイ緩衝液：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ
３ｍＭの塩化マグネシウム
３μＭのオルトバナジウム酸ナトリウム
３ｍＭの塩化マンガン（ＩＩ）
１ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）
ｐＨ＝７．５（水酸化ナトリウムを用いて設定される）
− 停止溶液：
６０ｍＭのチトリプレックスＩＩＩ（ＥＤＴＡ）
− 33Ｐ−ＡＴＰ：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ；
− Ｍｅｔキナーゼ：Ｕｐｓｔａｔｅ、カタログ番号１４−５２６、原液（Ｓｔｏｃｋ）１μｇ／１０μｌ；比活性９５４Ｕ／ｍｇ；
− ポリ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ、６：２：５：１：Ｓｉｇｍａ カタログ番号Ｐ１１５２
上記および下記で、すべての温度は、℃で示す。以下の実施例では、「通常のワークアップ」は、必要な場合、水を加え、必要な場合、最終生成物の組成に応じて、ｐＨを２と１０の間の値に調節し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、および／または結晶化によって精製することを意味する。シリカゲルでのＲｆ値；溶出剤：酢酸エチル／メタノール ９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析法）（Ｍ＋Ｈ）+。
保持時間Ｒ1［分］：ＨＰＬＣを用いて行った測定
カラム：ＭｅｒｃｋからのＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４．６ｍｍ2（注文番号１．５１４５０．０００１）
勾配：５．０分、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４．４分：Ａ：Ｂ＝２５：７５、ｔ＝４．５分からｔ＝５．０分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：３．００ｍｌ／分
溶出剤Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
溶出剤Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＴＦＡ
波長：２２０ｎｍ
用いたピリダジノンは、市販されていない場合、一般に、W.J.Coates、A.McKillop、Synthesis、1993、334〜342に従って調製した。
実施例１
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
１６３ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１ｍｌの１−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中の、１０４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと、１２７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−（３−ブロモメチルフェニル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（W.W.K.R.Mederskiら、Tetrahedron 55、1999、12757〜12770に従って調製した）との溶液に加え、得られる懸濁液を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物に水を加え、得られる沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させる：わずかに黄色がかかった結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１」）；ＥＳＩ３８１。
以下の化合物が同様にして得られる。
Figure 0005290972
実施例２
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ジメチルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２．１ １６．３ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１００ｍｌのＤＭＦ中の、１０．４ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと、９．８０ｇ（５０．ｍｍｏｌ）の３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルとの溶液に加え、得られる懸濁液を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、乾燥させる：無色結晶としての、３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル；ＥＳＩ ３２４。
２．２ ５．２１ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）の塩化ヒドロキシルアンモニウム、および７．５９ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１０ｍｌのエタノールと３ｍｌのＤＭＳＯとの混合物中の、４．８５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾニトリルの懸濁液に加え、この混合物を室温で７０時間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、乾燥させる：無色結晶としての、３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン；ＥＳＩ ３５７。
２．３ １２５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、および７６．８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を、２ｍｌのＤＭＦ中の、５６．７ｍｇ（０．５０５ｍｍｏｌ）のジメチルアミノ酢酸の溶液に加え、この反応溶液を室温で１５分間撹拌する。次いで、１７８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンを加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌する。この反応混合物に水を加え、その間に徐々に結晶化する沈殿物が析出する：黄色がかった結晶としての、３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−（ジメチルアミノアセチルオキシ）ベンズアミジン；ＥＳＩ ４４２。
２．４ １ｍｌのＴＨＦ中の、１５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−（ジメチルアミノアセチルオキシ）ベンズアミジンと、１０５ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムベタイン（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）との溶液を、８０℃で１８時間撹拌する。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。結晶性残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで温浸し、吸引しながら濾別し、残留物を真空中で乾燥させる。この物質を、加温しながら、４ｍｌの塩化水素の０．１Ｍの２−プロパノール溶液中に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加える。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ジメチルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩（「Ａ１０」）；ＥＳＩ ４２４。
同様の手順により、化合物
Figure 0005290972
の塩酸塩、ＥＳＩ ４６４、および
（ＢＯＣ−保護化合物を介して）
Figure 0005290972
の塩酸塩、ＥＳＩ ４５０が得られる。
実施例３
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−エチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１１」）、および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１２」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
１２５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）を、２ｍｌのＤＭＦ中の、１７８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンの溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、黄色油としてヒドロキシアミジン誘導体上のＥＤＣＩの付加物を得る（ＥＳＩ ５１２）。この物質を、さらに精製することなく、２ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、１１９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムベタイン（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）を加え、この混合物を６０℃で３時間撹拌する。この反応混合物を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し、無色結晶としての６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−エチルアミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＥＳＩ ４１０）、および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＥＳＩ ４６７）を得る。後者は、１Ｎ塩酸に溶解させ、凍結乾燥することによって、塩酸塩に変換する。
「Ａ１１」：1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、３．３３（五重線，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔｔ，Ｊ1＝９Ｈｚ，Ｊ2＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｂｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。
「Ａ１２」：1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔｔ，Ｊ1＝９Ｈｚ，Ｊ2＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｂｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、９．９６（ｂｓ，１Ｈ）。
実施例４
あるいは、「Ａ１２」は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして調製することができる。
４．１ ２．６ｇのトリクロロ酢酸中の、１．４２ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンの懸濁液を、撹拌しながら８５℃に加熱する。２．２３ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）の塩化トリクロロアセチルを液滴で加え、この混合物を９４℃で１８時間撹拌する。この反応混合物を冷却させ、水と酢酸エチルの間で分配する。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出する。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。徐々に結晶化する油である残留物を、水を用いて撹拌し、吸引しながら濾別し、真空中で乾燥させる：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；ＥＳＩ ４８３。
４．２ ６５２ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、および２４５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルトリメチレンジアミンを、４ｍｌのＤＭＦ中の、９６７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶液に加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物に水を加える。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、真空中で乾燥させ、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける。生成物含有画分を蒸発させ、残留物を、２−プロパノール中の０．１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に変換する：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩；ＥＳＩ ４６７。
同様の手順により、化合物
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２７」）、ＥＳＩ ４５３；
（ＢＯＣ保護化合物を介して）
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ４２」）
Figure 0005290972
の塩酸塩、ＥＳＩ ４６５；
２−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ４３」）
Figure 0005290972
の塩酸塩、ＥＳＩ ４９７が得られる。
実施例５
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１３」）、ＥＳＩ ３８０の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
最終ステップは、A.S.K.Hashmiら、Org.Lett.2004、6巻、4391〜4394に従って行う。
以下の化合物が同様にして得られる。
Figure 0005290972
実施例６
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１４」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
３２６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、６ｍｌのＤＭＦ中の、２２２ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシアセトアミジンの懸濁液に加え、この混合物を１時間撹拌する。次いで、３５６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のメチル３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾエートを加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を、水とジクロロメタンの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する：無色固体としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１４」）；ＥＳＩ ３８１。
実施例７
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１５」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
７．１ １．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を、１０ｍｌのエタノールと４ｍｌのジメチルスルホキシドとの混合物中の、１．０７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のメチル３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾエートの懸濁液に加え、この混合物を７０℃で４０時間撹拌する。この反応混合物に水を加える。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。粗生成物を２−プロパノールから再結晶する：無色結晶としての、３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾヒドラジド；ＥＳＩ ３５７。
７．２ ３ｍｌのジオキサン中の、１３１ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のトリクロロメチルクロロホルメートの溶液を、１ｍｌのジオキサン中の、１７８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾヒドラジドの懸濁液に加え、この混合物を沸点で４時間加熱する。この反応混合物を冷却させ、水を加える。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、無色結晶としての６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１５」）を得る；ＥＳＩ ３８３；
Figure 0005290972
「Ａ１５」の互変異性型。
実施例８
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１６」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
８．１ １４２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の４−（２−イソチオシアナトエチル）モルホリンを、３ｍｌのジクロロメタン中の、２８７ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾヒドラジドの懸濁液に加え、この混合物を６０℃で２４時間撹拌する。この反応混合物を蒸発させる：黄色がかった油としてのＮ’−（４−モルホリン−４−イルエチルアミノチオカルボニル）−３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾヒドラジド；ＥＳＩ ５２９。
８．２ １７２ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の酢酸水銀（ＩＩ）を、２ｍｌのメタノール中の、２６０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＮ’−（４−モルホリン−４−イルエチルアミノチオカルボニル）−３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾヒドラジドの溶液に加え、この反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌する。この反応混合物を、珪藻土を通して濾過し、濾液を蒸発させる。残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける。生成物を、２−プロパノール中の５ｍｌの０．１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に変換する：わずかに黄色がかった結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩；ＥＳＩ ４９５。
実施例９
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１７」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２．３７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）のピリジン、および１．１９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを、２０ｍｌのＤＭＦ中の、３．５６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンの溶液に加え、この混合物を８０℃で１８時間、および１００℃で２４時間撹拌する。この反応混合物に６０ｍｌの１Ｎ塩酸および水を加える。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる。粗生成物をイソプロパノールから再結晶する：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１７」）；ＥＳＩ ３８３。
実施例１０
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１８」）、および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロピルスルファニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１９」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
１０．１ ２７４ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の１，１−チオカルボニルジイミダゾール、および６０９ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンを、８ｍｌのアセトニトリル中の、３５６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミジンの懸濁液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物に１６ｍｌの水を加え、次いでこれを、２Ｎ塩酸を用いて中和し、得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、真空中で乾燥させる。粗生成物を２−プロパノールから再結晶する：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１８」）；ＥＳＩ ３９９。
１０．２ １７２ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、および６７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の（３−クロロプロピル）ジメチルアンモニウムクロリドを、１ｍｌのＤＭＦ中の、１４０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶液に加え、得られる懸濁液を室温で５日間撹拌する。この反応混合物に水を加える。得られる沈殿物を濾別し、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける。生成物を、２−プロパノール中の５ｍｌの０．１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に変換する：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（３−ジメチルアミノプロピルスルファニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩（「Ａ１９」）；ＥＳＩ ４８４。
実施例１１
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２０」）、および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２１」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
１００ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを、１ｍｌのＴＨＦ中の、２４２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって分離し、無色油としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２０」）ホルメート（ＥＳＩ ４６５）、および無色固体としての６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２１」）ホルメート（ＥＳＩ ４９３）を得る；
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔｔ，Ｊ1＝９Ｈｚ，Ｊ2＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｂｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ，ＨＣＯＯ-）、８．１７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
以下の化合物が同様にして得られる。
Figure 0005290972
実施例１２
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２０」）の代替の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
１２．１ ３１６ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）のピリジン、および６１３ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを、４ｍｌのジクロロメタン中の、７６５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの懸濁液に加え、この反応溶液を室温で一晩撹拌する。氷にこの反応混合物を加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる：褐色油としての、２−［３−（５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（ＥＳＩ ４０１）。これは、さらに精製することなく、以下の反応に用いる。
１２．２ １４０ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを、３ｍｌのＴＨＦ中の、４５０ｍｇ（約０．７ｍｍｏｌ）の粗２−［３−（５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶液に加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。この反応混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける。生成物を、２−プロパノール中の１２ｍｌの０．１Ｎ塩酸を用いて塩酸塩に変換する：黄色がかった結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩（「Ａ２０ａ」）；ＥＳＩ ４６５；
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｂ，２Ｈ）、３．４９（ｂ，２Ｈ）、３．６２（ｂ，２Ｈ）、４．１８（ｂ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔｔ，Ｊ1＝９Ｈｚ，Ｊ2＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｂｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．７９（ｂｓ，１Ｈ）。
以下の化合物が同様にして得られる。
Figure 0005290972
Figure 0005290972
Figure 0005290972
Figure 0005290972
Figure 0005290972
Figure 0005290972
実施例１３
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペラジン−１−イル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２４」）、ＥＳＩ ４５１の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
同様の手順により、化合物
Figure 0005290972
の塩酸塩、ＥＳＩ ４６９；
Figure 0005290972
Figure 0005290972
が得られる。
実施例１４
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２５」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
０．２３４ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール、および１．０ｇのポリマー結合トリフェニルホスフィンを、１０ｍｌのＴＨＦ中の、３８２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの懸濁液に加える。この懸濁液に、０．３９３ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを液滴で徐々に加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物を２５％塩酸水溶液中に溶解させ、真空中で蒸発させ、凍結乾燥する：無色粉末としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩（「Ａ２５」）；ＥＳＩ ４６８。
同様の手順により化合物「Ａ５５」
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−オキソ−４−ピペリジン−４−イル−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
Figure 0005290972
の塩酸塩、ＥＳＩ ４６６が得られる。
実施例１５
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２６」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
８１．３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウム、２６．７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、および２１．２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の塩化リチウムを、１ｍｌのＤＭＦ中の、１６２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾニトリルの溶液に加え、この混合物を１００℃で１８時間撹拌する。この反応混合物に１Ｎ ＨＣｌを加える。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ２６」）；ＥＳＩ ３６７。
実施例１６
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ３６」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
最終ステップは、C.M.Tice、Tetrahedron 57、2001、2689頁と同様にして行う。
あるいは、「Ａ３６」は、以下のように調製することができる。
Figure 0005290972
１． ２ｍｌの酢酸、２ｍｌの水、および９ｇのラネーニッケルを、７０ｍｌのメタノール中の、６．３４ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（調製については、合成の実施例１を参照されたい）の溶液に加え、この混合物を、室温および大気圧で２１時間水素化する。この反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中に溶解させ、加熱し、冷却させる。沈殿物を吸引しながら濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる：無色結晶としての、３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウムアセテート；ＥＳＩ ３４１。
２． ２２１ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）の塩化アンモニウム、および１３８μｌのヒドロキシアセトンを、５ｍｌの３２％アンモニア水溶液と１５ｍｌの１０％のアンモニアのメタノール溶液との混合物中の、４０１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジニウムアセテートの懸濁液に加え、この混合物を８０℃で３日間撹拌する。この反応混合物を真空中で蒸発させ、酢酸エチルを加え、この混合物を濾過する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける。生成物含有画分を合わせ、蒸発させ、１．１当量の、２−プロパノール中の０．１Ｎ ＨＣｌ中に溶解させ、蒸発させる。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて撹拌する：黄色がかった結晶としての「Ａ３６」、塩酸塩；ＥＳＩ ３７９。
同様の手順により、化合物６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ５６」）、ＥＳＩ ３９５、
Figure 0005290972
が得られる。
実施例１７
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ３７」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
環化は、R.Mazurkiewicz、Synthesis 1992、941頁に従って行う。
実施例１８
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ３８」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行い、この場合、２つの代替の合成経路が可能である。
実施例１９
２−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ５７」）、および２−（３−｛５−［メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ５８」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
１９．１ ５．４６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の臭化シアンを、１５０ｍｌのＴＨＦ中の、６．４１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）のメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンと、５．０６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとの、０℃に維持した溶液に、撹拌しながら一部ずつ加える。この反応混合物を室温で４時間撹拌する。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。濾液を蒸発させる：赤みがかった油としての、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）シアナミド；ＥＳＩ １５４。
１９．２ １８５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のメチル（１−メチルピペリジン−４−イル）シアナミドを、２ｍｌの２−メトキシエタノール中の、３７６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジン（実施例２による調製）の懸濁液に加え、この混合物を１２０℃の温度で３日間撹拌する。この反応混合物を冷却させ、吸引しながら濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄する。この残留物を真空中で乾燥させる：赤みがかった結晶としての、２−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ５７」）；ＥＳＩ ４００。
濾液に水を加える。有機相を分離し、水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける。生成物含有画分を蒸発させ、２−プロパノール中の０．１Ｎ ＨＣｌを用いて塩酸塩に変換する。この塩酸塩を水中に溶解させ、濾過し、濾液を凍結乾燥する：淡黄色がかった凍結乾燥体（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）としての、２−（３−｛５−［メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩（「Ａ５８」）；ＥＳＩ ５１１。
以下の化合物が同様にして得られる。
Figure 0005290972
Figure 0005290972
Figure 0005290972
Figure 0005290972
Figure 0005290972
実施例２０
２−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７２」）、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７３」）、および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛５−［メチル−１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ４６」；代替の調製物）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２０．１ ８．７４ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）の臭化シアンを、１６０ｍｌのＴＨＦ中の、１７．１ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）の１−Ｂｏｃ−４−メチルアミノピペリジンと、１１．１ｍｌ（８０．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとの、０℃に維持した溶液に、撹拌しながら一部ずつ加える。この反応混合物を室温で４時間撹拌する。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。濾液を蒸発させる。徐々に結晶化する油である残留物を、石油エーテルを用いて沸騰させ、冷却する。沈殿物を吸引しながら濾別し、石油エーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる：無色結晶としての、ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート；ＥＳＩ ２４０。
４．３１ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、３０ｍｌの２−メトキシメタノール中の、５．３５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−３−［６−オキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−ベンズアミジン（調製については、実施例２を参照されたい）の懸濁液に加え、この混合物を１２０℃の温度で３日間撹拌する。この反応混合物を冷却させ、吸引しながら濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄する。この残留物を真空中で乾燥させる：赤みがかった結晶としての、２−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７２」）；ＥＳＩ ３８２。
濾液にジクロロメタンおよび１Ｎ ＨＣｌを加える。有機相を分離し、１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤としてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：褐色がかった油としての、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート；ＥＳＩ ５７９。
ジオキサン中の２ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを、２ｍｌのジオキサン中の、１．２５ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に加え、この混合物を室温で３時間放置する。この反応混合物に水および酢酸エチルを加える。有機相を分離する。水相を１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ１４に調節し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる：淡黄色がかった結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７３」）；ＥＳＩ ４７９。
８４８ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、１．８ｍｌの３７％ホルムアルデヒド水溶液中の、４５０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の「Ａ７３」の懸濁液に加え、この混合物を室温で２日間撹拌する。この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１５％水酸化ナトリウム水溶液を連続的に加え、次いでこれを酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛５−［メチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ４６」）；ＥＳＩ ４９３。
同様の手順により、「Ａ７４」、塩酸塩、ＥＳＩ ５３７
Figure 0005290972
が得られる。
実施例２１
２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７５」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２１．１ １ｍｌのジクロロメタン中の、７１２ｍｇ（６．３０ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルの溶液を、１０ｍｌのジクロロメタン中の、１．１３ｇ（３．００ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−３−［６−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジンと、１．０５ｍｌ（７．５４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンとの懸濁液に、撹拌しながら液滴で加える。この反応混合物を室温で５日間撹拌する。この混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤として石油エーテル／酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：黄色がかった固体としての、２−［３−（５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；ＥＳＩ ４３３。
２１．２ １００ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンを、２ｍｌのＴＨＦ中の、２１６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で沸騰させ、冷却し、吸引しながら濾別する。この残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、２−プロパノール中の１０ｍｌの０．１Ｎ塩酸中に溶解させる。短時間後に沈殿物が析出する。これを吸引しながら濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる：無色結晶としての、２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンジル｝−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７５」）；ＥＳＩ ４９７。
実施例２２
２−［３−（５−トリフルオロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７６」）、ＥＳＩ ４５３の調製は、S.Kitamuraら、Chem.Pharm.Bull.49(3)、268〜277(2001)に従って、２−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、およびトリフルオロ酢酸無水物から行う。
実施例２３
２−（３−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルベンジル）−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７７」）、ＥＳＩ ３８５の調製は、C.Ainsworthら、J.Med.Chem.10、208(1967)に従って、２−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、およびオルトギ酸トリエチルから行う。
実施例２４
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７８」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２４．１ ０．１３８ｍｌ（２．００ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−グリシドールを、４ｍｌの２−メトキシエタノール中の、６２７ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（実施例１と同様の様式で、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを３−ニトロベンジルブロミドと反応させ、引き続いて触媒としてラネーニッケルを用いて水素化して調製した）の溶液に加え、この混合物を１２０℃で１８時間加熱する。この反応混合物に水を加え、次いでこれを酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤として、ジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：無色油としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；ＥＳＩ ３８８。
７．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、３ｍｌの炭酸ジエチル中の、３９４ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶液に加え、この混合物を１１０℃で３時間撹拌する。この反応混合物に水を加え、次いでこれをジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤として石油エーテル／酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：黄色がかった結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７８」）；ＥＳＩ ４１４。
同様の手順により、化合物６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（（Ｒ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ７９」）、ＥＳＩ ４１４が得られる。
実施例２５
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８０」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２５．１ ０．１５５ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）の２−クロロエチルクロロホルメートを、４ｍｌのトルエン中の、３１３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−（３−アミノベンジル）−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの懸濁液に加え、この混合物を１１０°で１８時間撹拌する。この混合物を冷却させ、得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：無色結晶としての、２−クロロエチル｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバメート；ＥＳＩ ４２０。
５７９ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、４ｍｌのアセトニトリル中の、３７３ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の２−クロロエチル｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝カルバメートの溶液に加え、得られる懸濁液を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、残留物をアセトニトリルで洗浄する。濾液を蒸発させる：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８０」）；ＥＳＩ ３８４。
実施例２６
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８１」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２２７μｌ（１．４４ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを、２５ｍｌのＴＨＦ中の、２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンと、２９６ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の［３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］メタノールと、３７８ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンとの溶液に、氷冷しながら液滴で加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発させ、残留物を、分取ＨＰＬＣによってクロマトグラフィーにかける：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８１」）；ＥＳＩ ３９６。
同様の手順により、化合物
６−（３−シアノフェニル）−２−［３−（２−メチルチアゾール−４−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８２」）、ＥＳＩ ３８５；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８３」）、ＥＳＩ ３６５（用いる［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］メタノールは、メチル３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ベンゾエートの水素化アルミニウムリチウム還元によって調製し、このベンゾエートは、さらには、T.Manoら、Bioorg.Med.Chem.11(18)、3879(2003)と同様にして調製する）
が得られる。
実施例２７
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８４」）、および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８５」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
４９８ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、４ｍｌのＤＭＦ中の、６８５ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸と、１５６μｌ（２．００ｍｍｏｌ）の１−アミノプロパン−２−オールとの溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌに加え、得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄する。残留物を真空中で乾燥させる：無色結晶としての３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド；ＥＳＩ ４００。
３ｍｌのジクロロメタン中の、１２６ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドの溶液を−７８℃に冷却し、４６μｌ（０．３５ｍｍｏｌ）のジエチルアミノサルファートリフルオリドを撹拌しながら加える。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次いで、３４．８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、この反応混合物を室温に加温し、室温で１８時間撹拌する。この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：無色固体としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８５」）；ＥＳＩ ３８２。
ジクロロメタン中の４．０ｇのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンの１５％溶液を、５ｍｌのジクロロメタン中の、２８０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドの溶液に加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物に、５ｍｌの水、５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および１５ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加える。この混合物を室温で２時間撹拌した後、得られる沈殿物を吸引しながら濾別する。濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる：無色結晶としての、３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド；ＥＳＩ ３９８。
３ｍｌのトルエン中の、１１９ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミドと、６０．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアホスフェタン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）との懸濁液を、１１０°で１８時間加熱する。この混合物を冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：黄色がかった固体としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８４」）；ＥＳＩ ３９６。
同様の手順により、化合物６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８６」）、ＥＳＩ ３９４が得られる。
実施例２８
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルオキサゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８７」）、および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８８」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２８．１ ４８４ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、および７８６ｍｇ（４．１０ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を、２０ｍｌのＤＭＦ中の、１．０８ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］安息香酸と、７７１ｍｇ（３．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（WO00/59502またはWO2006/019768に従って調製した）との溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物に水を加える。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる：無色固体としての、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；ＥＳＩ ５６９。
２８．２ ジクロロメタン中の１６．７ｇのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンの１５％溶液を、１５ｍｌのジクロロメタン中の、１．１４ｇ（２．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に加え、この混合物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物に、１５ｍｌの水、１５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および１５ｍｌの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加える。この混合物を室温で２時間撹拌した後、得られる沈殿物を吸引しながら濾別する。濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝アセチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；ＥＳＩ ５６７。
２８．３ ５ｍｌのＴＨＦ中の、４５３ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝アセチル）ピペリジン−１−カルボキシレートと、３８１ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムベタイン（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）との溶液を、６０℃で１８時間加熱する。この反応混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：無色結晶としての、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；ＥＳＩ ５４９。
２８．４ ２３７ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝オキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中の１．５ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ中に溶解させ、室温で１８時間放置する。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、ジオキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させる：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルオキサゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８７」）塩酸塩；ＥＳＩ ４４９；
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔｔ；Ｊ1＝９．５Ｈｚ，Ｊ2＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｍ，１Ｈ）、９．００（ｍ，１Ｈ）。
２８．５ １４８ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、１．５ｍｌの３７％ホルムアルデヒド水溶液中の、８０．３ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルオキサゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩の溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、および１５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、次いでこれを酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中で沸騰させ、冷却させ、吸引しながら濾別し、真空中で乾燥させる：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８８」）；ＥＳＩ ４６３；
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔｔ，Ｊ1＝９．５Ｈｚ，Ｊ2＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）。
以下の化合物
２−［３−（５−ピペリジン−４−イルオキサゾール−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ８９」）、ＥＳＩ ４６７、
Figure 0005290972
２−［３−（５−ピペリジン−４−イルオキサゾール−２−イル）ベンジル］−６−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９０」）、
Figure 0005290972
が同様にして得られる。
実施例２９
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９１」）、および６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９２」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２９．１ ６ｍｌのトルエン中の、１．９０ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾイルアミノ｝アセチル）−ピペリジン−１−カルボキシレートと、６８１ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアホスフェタン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）との懸濁液を、１１０℃で１８時間加熱する。この混合物を冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジクロロメタンを加える。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：褐色〜黄色油としての、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝チアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート；ＥＳＩ ５６５。
２９．２ １．１３ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝チアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中の１２ｍｌの４Ｎ ＨＣｌ中に溶解させ、室温で１８時間放置する。この反応混合物に水および酢酸エチルを加える。有機相を分離する。水相を、１５％水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：黄色がかった結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９１」）；ＥＳＩ ４６５；
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，３Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔｔ，Ｊ１＝９．５Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２８．５と同様にして、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを、ホルムアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと反応させることによって、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９２」）、ＥＳＩ ４７９を得る。
以下の化合物
２−［３−（５−ピペリジン−４−イルチアゾール−２−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９３」）ホルメート、ＥＳＩ ４８３；
６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９４」）ホルメート、ＥＳＩ ４６４；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−３−イルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９６」）塩酸塩、ＥＳＩ ４６５；
２−［３−（５−アゼチジン−３−イルチアゾール−２−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９７」）
Figure 0005290972
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピペリジン−４−イルメチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９８」）、トリフルオロアセテート、ＥＳＩ ４７９；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛５−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］チアゾール−２−イル｝ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９９」）、塩酸塩、ＥＳＩ ５２３、
Figure 0005290972
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）チアゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９９ａ」）；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−ピロリジン−２−イルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１００」）
が同様にして得られる。
実施例３０
６−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９５」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
３０．１ ３．４４ｇ（４１．７ｍｍｏｌ）の硫化水素ナトリウム水和物、および４．５７ｇのジエチルアンモニウムクロリドを、１０ｍｌのＤＭＦ中の、４．５６ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の３−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンゾニトリルの溶液に加え、得られる懸濁液を、窒素下、５５℃で１８時間撹拌する。この混合物を室温に冷却した後、３０ｍｌの水を加える。得られる沈殿物を吸引しながら濾別し、水で洗浄し、真空中で乾燥させる：黄色結晶としての、３−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］チオベンズアミド；ＥＳＩ ３５６。
３０．２ ２２ｍｌのアセトン中の、３．９７ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の３−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］チオベンズアミドと、１．５５ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）のクロロマロンアルデヒドとの懸濁液を、撹拌しながら沸点で５時間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させる：さらに精製することなく、引き続く反応に用いられる、褐色ガラスとしての２−｛３−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝チアゾール−５−カルバルデヒド；ＥＳＩ ４０８。
３０．３ ６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の酢酸、および３２０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、４ｍｌのジクロロメタン中の、５２７ｍｇ（約１．０ｍｍｏｌ）の粗２−｛３−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝チアゾール−５−カルバルデヒドと、１２８ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンとの溶液に加え、この混合物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨを加え、有機相を分離する。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、溶出剤としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：オーカーイエロー結晶としての、６−（３−クロロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ９５」）；ＥＳＩ ４９３。
以下の化合物
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）チアゾール−２−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０１」）、ＥＳＩ ４９４；
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−モルホリン−４−イルメチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０２」）、ＥＳＩ ４８１
が同様にして調製される。
実施例３１
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０３」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
６０μｌのクロロアセトンを、３ｍｌのエタノール中の、１７９ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］チオベンズアミドの溶液に加え、この混合物を沸点で５時間加熱する。この反応混合物を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかける：黄色がかった固体としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０３」）；ＥＳＩ ３９６。
同様の手順により、化合物６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−チアゾール−２−イルベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０４」）、ＥＳＩ ３８２が得られる。
実施例３２
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０５」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
同様の手順により、化合物６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０６」）、ＥＳＩ ４７９が得られる。
実施例３３
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０７」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
実施例３４
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０８」）、ＥＳＩ ３９９の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
実施例３５
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ベンジル｝−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０９」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
同様の手順により、化合物６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−チアジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１０９ａ」）、塩酸塩、ＥＳＩ ５２５
Figure 0005290972
が得られる。
実施例３６
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−［３−（５−モルホリン−４−イルメチルオキサゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１１０」）、ＥＳＩ ４６５の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
実施例３７
６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１１１」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
３７．１ １．７７ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）のジエチルシアナミドを、３０ｍｌの２−メトキシエタノール中の、５．３５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシ−３−［６−オキソ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］ベンズアミジンの懸濁液に加え、この混合物を１２０°の温度で１８時間撹拌する。この反応混合物を冷却させ、吸引しながら濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄する。この残留物を真空中で乾燥させる：赤みがかった結晶としての、２−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；ＥＳＩ ３８２。
３７．２ １．１４ｍｌ（９．００ｍｍｏｌ）のトリメチルクロロシランを、５ｍｌのジクロロメタン中の、３８１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの懸濁液に加える。この懸濁液に、３ｍｌのジクロロメタン中の、８６５ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の亜硝酸テトラブチルアンモニウムの溶液を、室温で撹拌しながら液滴で徐々に加える。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、濾過する。濾液を、希炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、黄色がかった油としての、粗２−［３−（５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得、これをさらに精製することなく、次反応に用いる；ＥＳＩ ４０１。
３７．３ ６３．３ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のヒドロキシエチルピペラジン、および３９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１ｍｌのＴＨＦ中の、２６０ｍｇ（約０．３２ｍｍｏｌ）の粗２−［３−（５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶液に加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。この反応混合物に、飽和塩化ナトリウム溶液および酢酸エチルを加える。水相を分離し、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製する。生成物含有画分に、０．３ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加え、この混合物を凍結乾燥する：無色結晶としての、６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン塩酸塩；ＥＳＩ ４９６。
以下の化合物が同様にして得られる。
Figure 0005290972
実施例３８
４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン−３−オン（「Ａ１１７」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
３８．１ ２５２ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の（２−クロロエトキシ）アセチルクロリドを、２ｍｌのトルエン中の３８１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの懸濁液に加え、この混合物を１１０°の温度で４０時間撹拌する。この反応混合物を冷却させ、石油エーテルで希釈し、吸引しながら濾過する。残留物をアセトニトリルから再結晶する：オーカーイエロー結晶としての、２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトアミド；ＥＳＩ ５０２。
３８．２ ２ｍｌのアセトニトリル中の、３９０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロエトキシ）−Ｎ−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アセトアミド（約９０％）と、２２８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムとの懸濁液を、室温で１８時間撹拌する。この反応混合物に水を加え、得られる沈殿物を吸引しながら濾別する。残留物を乾燥させ、アセトニトリルから再結晶する：無色結晶としての、４−（３−｛３−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン−３−オン；ＥＳＩ ４６６。
実施例３９
６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（５−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１１８」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
２ｍｌのトルエン中の、２０３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の３−［３−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（実施例２７と同様の調製）と、１０６ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）との懸濁液を、沸点で１８時間加熱する。この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンの間で分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製する：黄色固体としての、６−（３−クロロフェニル）−２−［３−（５−メチル−４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；ＥＳＩ ３９６。
実施例４０
６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（「Ａ１１９」）の調製は、以下のスキーム
Figure 0005290972
と同様にして行う。
４０．３ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％）を、１０ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの溶液に加え、この混合物を室温で１０分間撹拌する。次いで、１１８μｌ（１．０１ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノールを加え、この混合物を室温で３時間撹拌する。この反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製する：無色ガラスとしての６−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３，５−ジフルオロフェニル］−２−［３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オントリフルオロアセテート；ＥＳＩ ４８２。
以下の化合物が同様にして得られる。
Figure 0005290972
薬理学的データ
Ｍｅｔキナーゼ阻害
Figure 0005290972
以下の実施例は、薬物に関する。
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの、３ｌの２回蒸留水中の溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
実施例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分の、１００ｇのソーヤレシチンおよび１４００ｇのカカオ脂との混合物を融解し、型に流し込み、冷却させる。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中に、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、この溶液を１ｌに調合し、照射によって滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
実施例Ｄ：軟膏剤
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、従来様式で圧縮することによって錠剤を得る。
実施例Ｆ：糖衣錠
錠剤を、実施例Ｅと同様に圧縮し、続いてショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングを従来様式で塗布する。
実施例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセル剤が、２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来様式で、硬ゼラチンカプセル中に入れる。
実施例Ｈ：アンプル
１ｋｇの式Ｉの活性成分の、６０ｌの２回蒸留水中の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。

Claims (11)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 0005290972

    ［式中、
    Ｒ １ がＡｒまたはＨｅｔを表し、
    Ｒ ２ が、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、オキサゾリジニルの群から選択される複素環を表し、
    これは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＲ ３ 、Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、ＳＲ ３ 、Ｈｅｔ １ 、−［Ｃ（Ｒ ３ ） ２ ］ ｎ Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、−［Ｃ（Ｒ ３ ） ２ ］ ｎ Ｈｅｔ １ 、Ｓ［Ｃ（Ｒ ３ ） ２ ］ ｎ Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、−ＮＲ ３ ［Ｃ（Ｒ ３ ） ２ ］ ｎ Ｎ（Ｒ ３ ） ２ 、−ＮＲ ３ ［Ｃ（Ｒ ３ ） ２ ］ ｎ Ｈｅｔ １ 、−ＣＯＨｅｔ １ および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって、一置換または二置換されていることができ、
    Ｒ ３ が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
    Ｒ ４ 、Ｒ ５ がＨを表し、
    Ａが、１〜７個のＨ原子が、Ｆおよび／またはＣｌによって置換されていることができる、１〜１０個のＣ原子を有する、非分岐または分岐のアルキルを表し、
    Ａｒがフェニルを表し、これは、非置換であるか、Ｈａｌ、ＣＮおよび／またはＳ（Ｏ） ｍ Ａによって、一置換、二置換または三置換されており、
    Ｈｅｔが、チアゾリル、チエニル、ピリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルまたはベンゾ−１，３−ジオキソリルを表し、
    Ｈｅｔ １ が、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、１，４−ジアゼパニル、フラニルまたはピリジルを表し、これらの基は、Ａ、（ＣＨ ２ ） ｎ Ｈｅｔ ２ 、（ＣＨ ２ ） ｎ Ｎ（Ｒ ３ ） ２ および／または（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＲ ３ によって一置換または二置換されていることもでき、
    Ｈｅｔ ２ が、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを表し、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
    ｍが、０、１または２を表し、
    ｎが、１、２、３または４を表す］
    ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
  2. Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
    Figure 0005290972
     の群から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体。
  3. 請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、ならびに医薬として使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製するための方法であって、
    ａ）式ＩＩの化合物
    Figure 0005290972
     （式中、Ｒ１は、請求項１に示された意味を有する）を、式ＩＩＩの化合物
    Figure 0005290972
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に示された意味を有し、
    Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的官能基的に修飾されたＯＨ基を表す）と反応させる、または
    ｂ）加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することによって、その官能性誘導体の１つから遊離される、かつ／または
    式Ｉの塩基もしくは酸が、その塩の１つに変換される
    ことを特徴とする方法。
  4. 少なくとも１種の、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、ならびに／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびに任意選択により、賦形剤および／または補助剤を含む薬物。
  5. 固形腫瘍または血液および免疫系の腫瘍の治療用の薬物の調製のための、請求項１から１５に記載の化合物、ならびにすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の使用。
  6. 前記固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、喉頭および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項５に記載の使用。
  7. 前記固形腫瘍が、単球白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫および乳癌の群に由来する、請求項５に記載の使用。
  8. 前記固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵癌、グリア芽細胞腫、大腸癌および乳癌の群に由来する、請求項５に記載の使用。
  9. 前記腫瘍が、急性ミエロチック白血病、慢性ミエロチック白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項５に記載の使用。
  10. 少なくとも１種の、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、ならびに／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１種の別の薬物活性成分を含む薬物。
  11. （ａ）有効量の、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、ならびに／またはすべての比率のその混合物を含めた、医薬として使用可能なその溶媒和物、塩および立体異性体、ならびに
    （ｂ）有効量の別の薬物活性成分
    の別個のパックからなる、セット（キット）。
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