MX2009001427A - Derivados de 2-(heterociclilbencil)-piridazinona. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver fórmula (I)) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, son inhibidores de las tirosina quinasas, en especial de la Met-quinasa, y pueden utilizarse, por ejemplo, para el tratamiento de tumores.

Description

DERIVADOS DE 2- (HETEROCICLILBENCIL) -PIRIDAZINONA Descripción de la invención Era objeto de la invención hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en , especial aquellos que pueden utilizarse para preparar medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los cuales la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de quinasas, en especial las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas, desempeñan un papel importante, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, asi como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades causadas por las quinasas. La presente invención se refiere en especial a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de la Met-quinasa desempeña un papel importante. Uno de los mecanismos principales con los cuales se produce la regulación celular, es por medio de la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana que, a su vez, modulan las vias bioquímicas en la célula. La fosforilación de las proteínas representa un paso a través del cual se propagan las señales intracelulares de molécula a molécula, lo cual resulta finalmente en una reacción de las Ref.: 199515 células. Estas cascadas de transducción de señales están reguladas hacia arriba y se superponen a menudo, tal como se infiere de la presencia de muchas proteina quinasas y fosfatasas. La fosforilación de proteínas aparece preferentemente en los restos de serina, treonina o tirosina, y por este motivo las proteína quinasas se clasificaron según la especificidad de su lugar de fosforilación, es decir serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Dado que la fosforilación es un proceso en las células ampliamente difundido y como los fenotipos celulares son influidos en gran parte por la actividad de estas vías, se supone en la actualidad que debe atribuirse una cantidad de estados patológicos y/o enfermedades a la activación discrepante o a las mutaciones funcionales en los componentes moleculares de las cascadas de quinasas. En consecuencia, se otorgó gran importancia a la caracterización de estas proteínas y compuestos que son capaces de modular su actividad (para artículo de síntesis, véase: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279). El papel de la tirosina quinasa receptora Met en la oncogénesis humana, así como la posibilidad de la inhibición de la activación de Met dependiente del HGF {hepatocyte growth factor, factor de crecimiento de hepatocitos' ) es descrito por S. Bertou et al. en Oncogene, Vol . 23, N.° 31, páginas 5387-5393 (2004). El inhibidor SU11274 allí descrito, un compuesto de pirrol-indolina, es potencialmente apropiado para combatir el cáncer. Otro inhibidor de la Met-quinasa para la terapia contra el cáncer es descrito por J. G. Christensen et al. en Cáncer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Informan de otro inhibidor de la tirosina quinasa para el combate del cáncer H. Hov et al. en Clinical Cáncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004) . El compuesto PHA-665752, un derivado de indol, está dirigido contra el receptor de HGF c-Met. Además, allí se informa que HGF y Met contribuyen de modo considerable con el proceso maligno de diversas formas de cáncer como, por ejemplo, mieloma múltiple. Por ello, se desea la síntesis de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas y/o serina/treonina-quinasas, en especial de la Met-quinasa, y constituye un objeto de la presente invención. Se halló que los compuestos según la invención y sus sales poseen propiedades farmacológicas muy valiosas con una buena tolerancia. En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la Met-quinasa, a composiciones que contienen estos compuestos, «así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias causadas por et-quinasa tales como angiogénesis , cáncer, origen, crecimiento y proliferación del tumor, arterioesclerosis, oftalmopatias , tales como degeneración macular asociada a la edad, neovascularización coroidal y retinopatia diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonéfritis , neurodegeneración, psoriasis, restenosis, cicatrización, rechazo de trasplantes, afecciones metabólicas y del sistema inmune, incluso enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y afecciones de los vasos sanguíneos, también inestabilidad y permeabilidad, y similares en mamíferos . Los tumores sólidos, en especial los tumores de rápido crecimiento, pueden ser tratados con inhibidores de la Met-quinasa. Entre estos tumores sólidos se cuentan leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, intestinal, de laringe y pulmón, entre ellos adenocarcinoma de pulmón y carcinoma de pulmón de células pequeñas . La presente invención se dirige a procedimientos para la regulación, modulación o inhibición de la Met-quinasa para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-quinasa. En especial, los compuestos de la fórmula I también se pueden emplear en el tratamiento de determinadas formas de cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos en determinadas quimioterapias existentes contra el cáncer y/o se pueden usar para recomponer la eficacia de determinadas quimioterapias y radioterapias existentes contra el cáncer. Además, los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar para el aislamiento y el ensayo de la actividad o la expresión de la Met-quinasa. Por otra parte, son apropiados en especial para usar en procedimientos de diagnóstico de enfermedades relacionadas con una actividad desregulada o alterada de la Met-quinasa. Se puede mostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto antiproliferativo en un modelo tumoral de xenoinjerto in vivo. Los compuestos según la invención pueden administrarse a un paciente que presenta un trastorno hiperproliferativo, por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, para reducir la inflamación asociada con un trastorno linfoproliferativo, para inhibir el rechazo al trasplante, o el daño neurológico debido a la reparación tisular, etc. Los presentes compuestos pueden resultar útiles a los fines profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación está acompañada de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades progresivas, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente. El huésped o el paciente puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, que proveen un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos. La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento. La dosis variará según el compuesto específico utilizado, el trastorno especifico, el estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido blanco, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continuará generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuarse con él hasta que ya no se detecten más células indeseables en el organismo . Para identificar una vía de transmisión de señales y para detectar las interacciones entre las diferentes vías de transmisión de señales, diversos científicos desarrollaron modelos o sistemas de modelos apropiados, por ejemplo modelos de cultivos celulares (por ejemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para determinar determinadas etapas en la cascada de transmisión de señales pueden utilizarse compuestos interactivos para modular la señal (por ejemplo, Stephens et al., Biochemical J. , 2000, 351, 95-105). Los compuestos según la invención también pueden ser utilizados como reactivos para el ensayo de vías de transmisión de señales dependientes de quinasas en animales y/o modelos de cultivos celulares o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud. La medición de la actividad de las quinasas es una técnica bien conocida por el especialista. En la bibliografía se describen sistemas de ensayo genéricos para determinar la actividad de las quinasas con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína mielítica básica (por ejemplo, Campos-González, R. y Glenney, Jr., J. R. 1992, J. Biol . , Chem. 267, página 14535) . Existen numerosos sistemas de ensayos para identificar los inhibidores de quinasas. Por ejemplo, en los ensayos de proximidad con centelleo (por ejemplo, Sorg ét al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) o en los ensayos en placa se puede medir la fosforilación radiactiva de una proteína o péptido como sustrato con ????. En presencia de un compuesto inhibidor no es posible detectar una señal o solamente es detectable una señal radiactiva menor. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTR-FRET) y de polarización de fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (por ejemplo, Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214) . Otros métodos de ensayo no radiactivos basados en ELISA emplean fosfo-anticuerpos (fosfo-AC) específicos. El fosfo-AC solamente se une a un sustrato fosforilado. Esta unión es detectable con un anticuerpo secundario anti-oveja conjugado con peroxidasa que se mide por quimioluminiscencia (véase, por ejemplo, Ros's et al., Biochem. J. ) . Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis). Las dolencias de interés incluyen, sin estar limitados a ellas, las siguientes. Los compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias, donde hay proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias en la capa intima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos vasculares oclusivas de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis , enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de la vena del injerto, restenosis de injerto protésico peri-anastomótico, restenosis post-angioplastia o colocación del stent, y similares. Se describen dihidropiridazinonas para combatir el cáncer en el documento WO 03/037349 Al. Otras piridazinas para el tratamiento de enfermedades del sistema inmunológico, enfermedades isquémicas e inflamatorias se conocen de los documentos EP 1 043 317 Al y EP 1 061 077 Al. En los documentos EP 0 738 716 A2 y EP 0 711 759 Bl se describen otras dihidropiridazinonas y piridazinonas como fungicidas e insecticidas.

Otras piridazinonas se describen como agentes cardiotónicos en el documento US 4.397.854. En el documento JP 57-95964 se publican otras piridazinonas. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I R2 en donde R es Ar o Het, es un heterociclo de 5 miembros saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, - [C (R3) 2] nHet1, O [C (R3) 2] nN (R3) 2, 0[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, S [C (R3) 2] nHet1, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, NHC0N(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nN(R3) 2, NHCONH [C (R3) 2] nHet1, CON(R3)2, ONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3 [ C ( R3 ) 2 ] nHet1 , COHet1, COA y/u =0 (oxigeno del carbonilo) , R- es H o A, R% R- son, en cada caso, de modo independiente entre si, H, Hal, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2 o S(0)mA, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Ar es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, CO-Het1, Het1, O [C (R3) 2] nN (R3) 2, O [C (R3) 2] nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nHet1, NHCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCONH [C (R3) 2] nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH [C (R3) 2] nHet1 y/o COA, Het es un heterociclo mono-, di- o tricíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, CO-Het1, Het1, O [C (R3) 2] nN (R3) 2, O [C (R3) 2] nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO [ C ( R3 ) 2 ] n ( R3 ) 2 , NHCOO [ C ( R3 ) 2 ] nHet1 , NHCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCONH [C (R3) 2] nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH [C (R3) 2] nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo monocíclico saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A, OA, OH, Hal, (CH2) nN (R3) 2, (CH2)nOR3, (CH2)nHet2 y/u =0 (oxígeno del carbonilo), Het2 es pirrolidino, piperidino o morfolino, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, n es 1 , 2 , 3 ó 4 , así como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros , los racematos, los diastereoisómeros , así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcoholatos. Por derivados de utilidad farmacéutica se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos. Por compuestos de profármacos se entienden los compuestos de la fórmula I modificados, por ejemplo, con grupos alquilo o acilo, azúcares u oligopéptidos , que se separan rápidamente en el organismo para formar los compuestos activos de acuerdo con la invención. Aquí también se incluyen los derivados poliméricos biodegradables de los compuestos de acuerdo con la invención, tal como se describen, por ejemplo, en Int. J. Pharm. 115 , 61-67 (1995) . La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico. Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatologia, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno. El nombre "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal. También es objeto de la invención el "uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000. Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos . Son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus sales, así como un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-11, así como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde R tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III R2 R3 en donde R2, R3, R4 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente de manera funcional, b) un radical R2 se convierte en otro radical R2, i) acilando o alquilando un grupo amino, ii) ciclando un derivado de oxi-amidina en un derivado de oxadiazol, iii) ciclando un derivado de amida en un derivado de oxazol , iv) haciendo reaccionar un derivado de éster alquilico con un derivado de N-hidroxiamidina en un derivado de oxadiazol, v) ciclando un derivado de N- (aminotiocarbonil ) -hidrazida en un derivado de oxadiazol, vi) alquilando un grupo SH, vii) haciendo reaccionar un grupo ciano con un derivado de azida en un derivado de tetrazol o c) porque se los libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales. Previa y posteriormente, los radicales R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la fórmula I, siempre que no se indique expresamente otra cosa. A es alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, .8, 9 ó 10 átomos de C. A es preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo o ter. -butilo, también pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3, 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimet ilpropilo, también se prefiere, por ejemplo, trifluorornetilo . A es con preferencia muy especial alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec. -butilo, ter. -butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1,1,1-trifluoretilo . Alquilo cíclico (cicloalquilo) es preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Ar es, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter . -butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino-carbonil ) -fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxi-carbonilfenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilamino) -fenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilaminocarbonil ) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) - fenilo, o-, m- o p- (N, -dietilamino) -fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfonamido) -fenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-il)-fenilo, o-, m- o p-metilsulfanilfenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p-(morfolin-4-ilcarbonil ) -fenilo, ' o-, m- · o p- (morfolin-4-ilcarbonil ) -fenilo, o-, m- o p- (3-oxo-morfolin-4-il) -fenilo, o-, m- o p- (piperidinil-carbonil) -fenilo, o-, m- o p-[2- (morfolin-4-il ) etoxi] -fenilo, o-, m- o p-[3-(N,N-dietilamino) propoxi] -fenilo, o-, m- o p-[3-(3-dietilaminopropil ) -ureido] -fenilo, o-, m- o p- ( 3-dietilamino-propoxi-carbonilamino) -fenilo, también se prefieren 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3 , 5-dibromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro- , 2-amino-4- cloro-, 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, N-dimetilamino- o 3-nitro-4-N, N-dimetilaminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3, 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-amino-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6- metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo . En otra forma de modalidad, Ar es preferentemente fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN y/o S(0)mA. Het es, sin tener en cuenta otras sustituciones, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, también se prefieren 1, 2, 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-triazol-l-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1, 2, 3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1, 3, 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1, 2, 3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 4- o 5-isoindolilo, indazolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7- bencisoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 4-, 5-, 6- o 7-benz-2, 1, 3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolilo, 3-, 4-, 5- , 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 5- o 6-quinoxalinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- o 8-2H- benzo [ 1 , 4 ] oxazinilo, también se prefieren 1 , 3-benzodioxol-5-ilo, 1 , 4-benzodioxan-6-ilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4- o -5-ilo, 2, 1, 3-benzoxadiazol-5-ilo o dibenzofuranilo . Los radicales heterociclicos también pueden estar parcial o totalmente hidrogenados. Sin tener en cuenta otras sustituciones, Het y Het2 también pueden ser, por ejemplo, 2 , 3-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, 2 , 5-dihidro-2-, -3-, -4- o -5-furilo, tetrahidro-2-o -3-furilo, 1 , 3-dioxolan-4-ilo, tetrahidro-2- o -3-tienilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 2 , 5-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirrolilo, 1-, 2- o 3-pirrolidinilo, tetrahidro-1- , -2- o -4-imidazolilo, 2 , 3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- o -5-pirazolilo, tetrahidro-1-, -3- o -4-pirazolilo, 1, 4-dihidro-l-, -2-, -3- o -4-piridilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- o -6-piridilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, tetrahidro-2-, -3- o -4-piranilo, 1,4-dioxanilo, 1, 3-dioxan-2-, -4- o -5-ilo, hexahidro-1-, -3- o -4-piridazinilo, hexahidro-1-, -2-, -4- o -5-pirimidinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-quinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- u -8-isoquinolilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-3 , 4-dihidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxazinilo, también se prefieren 2,3-metilendioxifenilo, 3, 4-metilendioxifenilo, 2,3-etilendioxifenilo, 3 , 4-etilendioxifenilo, 3,4- (difluorometilendioxi ) fenilo, 2 , 3-dihidrobenzofuran-5- o 6- ilo, 2 , 3- (2-oxo-metilendioxi ) -fenilo o también 3, 4-dihidro-2H-1 , 5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, además se prefieren 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2 , 3-dihidro-2-oxo-furanilo, 3,4-dihidro-2-oxo-lH-quinazolinilo, 2 , 3-dihidro-benzoxazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzoxazolilo, 2 , 3-dihidro-bencimidazolilo, 1,3-dihidroindol , 2-oxo-l , 3-dihidro-indol o 2-oxo-2 , 3-dihidro-bencimidazolilo . En otra forma de modalidad, Het es preferentemente un heterociclo mono- o biciclico aromático con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal. Het es, con preferencia especial, tiazolilo, tienilo, piridilo, benzo [ 1 , 2 , 5 ] tiadiazolilo o benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo . Het1 es preferentemente un heterociclo monociclico saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A. Het1 es, con preferencia especial, piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 1 , 3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, [ 1 , 4 ] diazepanilo, tienilo, furanilo o piridilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 y/o (CH2)nOR3. R1 es preferentemente 4-fluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 3, , 5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, piridilo, benzo [1, 3] dioxolilo o benzo[l,2,5]tiadiazolilo. R2 es preferentemente un heterociclo de 5 miembros insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, [C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S [C (R3) 2] nN (R3) 2, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHetx, -NR3Het1, COHet1 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) . En este caso, heterociclo de 5 miembros insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S es, por ejemplo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, dihidro-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, dihidrotiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, también se prefieren 1 , 2 , 3-triazol-l-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1 , 2 , 3-oxadiazol- 4- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 3 , 4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1 , 2 , 4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1 , 2 , 3-tiadiazol-4- o -5-ilo. R2 es además, con preferencia, un heterociclo de 5 miembros saturado con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, - [C (R3) 2] nN (R3) 2, - S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C (R3) 2] nN (R3) 2, NR3 [C (R3) 2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) . R2 es, con preferencia especial, un heterociclo seleccionado del grupo [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazolilo, [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazolilo, oxazolilo, dihidro-oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, dihidrotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, · -[C(R3)2]nHet1, S [C (R3) 2] nN (R3) 2, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C (R3) 2] nHet1, -NR3Het1, COHet1 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) . R3 es preferentemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter. -butilo. R4 y R5 son preferentemente H. Hal es preferentemente F, Cl o Br, pero también I, con preferencia especial F o Cl . El peryodinano de Dess-Martin es un agente oxidante asequible en comercios, de la siguiente estructura: Para toda la invención vale que todos los radicales que aparecen varias veces puedan ser iguales o diferentes, es decir, independientes entre si. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros de quiralidad y, por ello, pueden presentarse en varias formas estereoisoméricas . La fórmula I comprende todas estas formas. En consecuencia, son objeto de la invención en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a Im, que responden a la fórmula I y en donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde significan en la A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl; en Ib Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN y/o S(0)mA; en Ic Het es un heterociclo mono- o biciclico aromático con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal; en Id Het es tiazolilo, tienilo, piridilo, benzo [ 1 , 2 , 5 ] tiadiazolilo o benzo [1, 3] dioxolilo; es un heterociclo de 5 miembros saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, - [C (R3) 2] nN (R3) 2, - [C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, NR3 [C (R3) 2]nN (R3) 2, -NR3 [C (R3) 2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) ; es un heterociclo seleccionado del grupo [1,2,4] oxadiazolilo, [1,3,4] oxadiazolilo, oxazolilo, dihidro-oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, dihidrotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, - [C (R3) 2] nN (R3) 2, [C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C (R3) 2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) ; son H; es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter . -butilo; en Ii R1 es 4-fluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 3,4- difluorofenilo, 3, , 5-trifluorofenilo, 2- clorofenilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 4- cianofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, piridilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo o benzo [ 1 , 2 , 5 ] tiadiazolilo; en Ij Het1 es un heterociclo monociclico saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A, N(R3)2 y/o (CH2)nOR3; en Ik Het1 es piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 1,3- oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, [ 1 , 4 ] diazepanilo, tienilo, furanilo o piridilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 y/o (CH2)nOR3; en II R1 es Ar o Het, R2 es un heterociclo de 5 miembros saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, - [C (R3) 2] nN (R3) 2, - [C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C (R3) 2] nHet1, -NR3Het1, COHet1 y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , R3 es H o A, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN y/.o S(0)mA, Het es un heterociclo mono- o bicíclico aromático con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, Het1 es un heterociclo monocíclico saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 y/o (CH2)nOR3, Het2 es pirrolidinó, piperidino o morfolino, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, n es 1, 2, 3 ó 4; R1 es Ar o Het, R2 es un heterociclo seleccionado del grupo [1,2,4] oxadiazolilo, [1,3,4] oxadiazolilo, oxazolilo, dihidro-oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, dihidrotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolidinilo, que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, - [C (R3) 2] nN (R3) 2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C (R3) -NR3Het1, COHet1 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) , es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter. -butilo, son H, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN y/o S(0)mA, es tiazolilo, tienilo, piridilo, benzo [ 1 , 2 , 5 ] tiadiazolilo o benzo [1,3] dioxolilo, es piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, [ 1 , 4 ] diazepanilo, tienilo, furanilo o piridilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 y/o (CH2)nOR3, Het2 es pirrolidino, piperidino o morfolino, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, n es 1, 2, 3 ó 4; asi como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula I y también las sustancias de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente , mediante métodos en si conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle. Los compuestos de partida de las fórmulas II y III son conocidos en general. Si son nuevos, se pueden preparar de acuerdo con métodos en sí conocidos. Las piridazinonas de la fórmula II utilizadas se preparan por lo general, cuando no se pueden adquirir en comercios, de acuerdo con W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con ¦un compuesto de la fórmula III. En los compuestos de la fórmula III, L es preferentemente Cl, Br, I o un grupo OH libre o reactivamente modificado como, por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un alquilsulfoniloxi con 1-6 átomos de C (preferentemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi ) o arilsulfoniloxi con 6-10 átomos de C (preferentemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi ) . La reacción se lleva a cabo en general en presencia de un agente de unión a ácidos, con preferencia una base orgánica tales como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina o quinolina . También la adición de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos o alcalinotérreos , con preferencia de potasio, sodio, calcio o cesio, también puede ser favorable. El tiempo de reacción oscila, según las condiciones aplicadas, entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción varia entre aproximadamente -30° y 140°, normalmente entre -10° y 90°, en especial entre aproximadamente 0o y aproximadamente 70°. Como solventes inertes son apropiados, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano ; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida, 1-metil-pirrolidinona (NMP) o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxilicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados. Se da particular preferencia al acetonitrilo, la diclorometano, NMP y/o DMF. También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, convirtiendo un radical R2 en otro radical R2. Además, se pueden acilar grupos amino libres de forma usual usando un cloruro o anhídrido de ácido o alquilar usando un halogenuro de alquilo no sustituido o sustituido, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano o THF y/o en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60 y +30°. También se puede ciclar un derivado de oxiamidina en un derivado de oxadiazol, preferentemente en THF con el reactivo de Burgess a temperaturas de entre 60° y 80°. También se puede ciclar un derivado de amida, preferentemente con AuCl3 en THF, en un derivado de oxazol. Además, se puede hacer reaccionar un derivado de éster alquilico con un derivado de N-hidroxiamidina en un derivado de oxadiazol, para lo cual se usa preferentemente DMF como solvente . También se puede ciclar un derivado de N- (aminotiocar-bonil) -hidrazida en un derivado de oxadiazol, preferentemente con Hg(OAc)2 en metanol. También se puede alquilar un grupo SH, convenientemente en un solvente inerte como diclorometano, DMF o THF y/o en presencia de una base como carbonato de cesio, trietilamina o piridina a temperaturas de entre -60° y +30°. También se puede hacer reaccionar un grupo ciano con un derivado de azida en un derivado de tetrazol, en donde la reacción se lleva a cabo preferentemente con NH4C1, LiCl en DMF a 80° - 120°. También es posible convertir un compuesto de la fórmula I en otro compuesto de la fórmula I, transformando un radical R2 en otro radical R2, por ejemplo, reduciendo grupos nitro (por ejemplo, por hidrogenación en níquel Raney o Pd-carbón en un solvente inerte como metanol o etanol) en grupos amino. Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener liberándolos de sus derivados funcionales por solvólisis, en especial hidrólisis, o por hidrogenólisis . Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxi protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxi libres, preferentemente aquellos que llevan un grupo de protección amino en lugar de un átomo de H unido al átomo de N, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que llevan un grupo -NHR' en lugar de un grupo H2 (en donde R' es un grupo protector amino, por ejemplo BOC o CBZ) . También se prefieren sustancias de partida que llevan un grupo protector de hidroxi en lugar del átomo de H de un grupo hidroxi, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I pero que llevan un grupo un grupo R"0-fenilo en lugar de un grupo hidroxifenilo (en donde R" significa un grupo protector hidroxi) . También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxi protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos de protección presentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva. La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente procedimiento. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos , aromáticos o heterocíclicos , así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroílo como benzoílo y tolilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, BOC y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ("carbobenzoxi") , 4-metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo tal como Mtr, Pbf y Pmc . Los grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo . La expresión "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos de protección hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos de protección hidroxi son, entre otros, ter-butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter-butilo y acetilo, prefiriendo el bencilo y el ter-butilo en particular. Los grupos COOH en el ácido aspártico y el ácido glutámico están protegidos, con preferencia, en forma de sus ésteres ter-butílieos (por ejemplo Asp(Obut)). Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo de protección usado-por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido heneen- o p-toluensulfónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, y agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente, y el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para el clivaje son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50°, con preferencia, de entre 15 y 30° (temperatura ambiente) . Los grupos BOC, OBut, Pbf, Pmc y Mtr pueden ser preferentemente clivados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30°, y el grupo FMOC puede clivarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30°. El grupo trifilo se emplea para proteger los aminoácidos histidina, asparagina, glutamina y cisteina. Ellos se clavan según el producto final deseado, usando TFA / tiofenol al 10%, al clivar el grupo tritilo de los aminoácidos; al usar TFA / anisol o TFA / tioanisol, sólo se cliva el grupo tritilo de His, Asn y Gln, mientras que queda en la cadena lateral de Cys . El grupo Pbf (pentametilbenzofuranilo ) se emplea para proteger a Arg. Se cliva usando, por ejemplo, TFA en diclorometano . Los grupos protectores que se pueden eliminar por hidrogenólisis (por ejemplo CBZ o bencilo) se pueden clivar, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo un catalizador de metal, noble tal como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón) . Los solventes apropiados en este caso son aquellos que se indicaron con anterioridad, en particular, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol o etanol, o amidas, tal como DMF. La hidrogenólisis se lleva a cabo en general a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100° y a presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia a 20-30 ° y 1-10 bar. La hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o al usar formiato de amonio (en lugar de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30°.

SALES FARMACÉUTICAS Y OTRAS FORMAS Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí. En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo ácido halohidricos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico o ácido yodhídrico, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canferato, canfersulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato , etansulfonato , fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico) , galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naf-talensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, lo cual no representan ninguna limitación. Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III), de hierro (II), de litio, de magnesio, de manganeso (III), de manganeso (II), de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, asi como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, p.ej. arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, N' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina , dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil ) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación . Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (C1-C4) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y ter. -butilo; dialquil (C1-C4) -sulfatos, P-ej. dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , P-ej. cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (C1-C4) , p.ej. cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la' invención solubles tanto en agua como en aceite. Entre las sales farmacéuticas precedentemente mencionadas preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación . Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres. Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina , N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes. Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación . En cuanto a lo anteriormente el, se ve que, por "sal farmacéuticamente inocua" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo.

También son objeto de la invención los medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, ' incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y, opcionalmente, excipientes y/o coadyuvantes. Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis que contienen por unidad de dosis una cantidad predeterminada de principio activo. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien pueden administrarse formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una dosis parcial, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en el campo farmacéutico especializado. Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en el campo farmacéutico especializado, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, p.ej., cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; solución o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, etc. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manita. Asimismo puede haber un saborizante, un conservante, un dispersante y un colorante. Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida pueden adicionarse a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo puede agregarse un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula . Además, en caso de ser deseado o necesario, pueden incorporarse aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, asi como colorantes en la mezcla. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, etc. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, etc. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantán, etc. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, üna sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla pulverulenta puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos. La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención pueden combinarse también con un excipiente inerte fluido y luego comprimirlos directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos pueden agregarse colorantes para poder diferenciar las diferentes unidades de dosis. Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además pueden agregarse solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservantes, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc. Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral pueden incluirse opcionalmente en microcápsulas . La formulación puede prepararse así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, p.ej., por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, etc. Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos como, p.ej., colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida , fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales , polidihidroxipiranos , policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica pueden administrarse como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera puede administrarse, por ejemplo, el principio activo del parche por medio de iontoforesis, tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, sprays, aerosoles o aceites. Para los tratamientos oculares o de otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafinica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo püede formularse en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite. A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de óvulos o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometria dentro del rango, por ejemplo, de 20-500 micrómetros, que se administra de la manera en que se aspiraba rapé, es decir inhalándolo rápidamente a través de las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como spray nasal o gotas nasales con un liquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores . Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray. Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral se cuentan las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, buffers, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente en tratamiento; asi como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenarse en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del liquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones inyectables y las soluciones preparadas según la receta pueden prepararse a partir de polvos, granulados y comprimidos estériles. Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes . Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, asi como su gravedad, la naturaleza de la formulación asi como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención para el tratamiento de crecimiento neoplásico, por ejemplo, carcinoma de intestino grueso o de mama, varia en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis única por día o usualmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional puede determinarse per se como parte de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Puede suponerse que similares dosis son apropiadas para el tratamiento de los demás estados patológicos mencionados con anterioridad. Además, son objeto de la invención los medicamentos que contienen al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

También es objeto de la invención un kit que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso . El kit contiene recipientes apropiados como cajas, frascos, sachets o ampollas individuales. El kit puede contener, por ejemplo, ampollas separadas que contienen, cada una, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones , y una cantidad efectiva de otro principio activo medicamentoso disuelto o en forma liofilizada. USO Los presentes compuestos son apropiados como principios activos farmacéuticos para mamíferos, en especial para el ser humano, en el tratamiento de enfermedades originadas por las tirosina quinasas. Entre estas enfermedades se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica (o angiogénesis ) que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatía diabética, la degeneración macular asociada a la edad y similares) , así como inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y otros) . La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer. Los carcinomas preferidos para el tratamiento provienen del grupo de carcinoma de cerebro, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma de laringe y carcinoma de pulmón. Otro grupo de formas cancerosas preferidas son leucemia monocitica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama. Asimismo queda comprendido el uso de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 según la invención y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad que en la que participa la angiogénesis . Una enfermedad de este tipo, en la que participa la angiogénesis, es una oftalmopatia, como ser vascularización retiniana, retinopatia diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares. El uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, también entra dentro del alcance de la presente invención. Entre este tipo de enfermedades inflamatorias se cuentan, por ejemplo, artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto, tipo tardío de la reacción de hipersensibilidad y similares. También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad originada por las tirosina quinasas o una dolencia originada por las tirosina quinasas en un mamífero, en donde en este procedimiento se administra a un mamífero enfermo que requiere de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención. La cantidad terapéutica depende de las distintas enfermedades y puede ser determinada por el especialista sin demasiado esfuerzo . La presente invención también comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para preparar un medicamento para el tratamiento o la prevención de una vascularización retiniana.

Procedimientos para el tratamiento o la prevención de oftalmopat ías como retinopatía diabética y degeneración macular asociada a la edad también son parte integral de esta invención. El uso para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto y tipos tardíos de una reacción de hipersensibilidad, así como el tratamiento o la prevención de osteopatías del grupo de osteosarcoma, osteoartritis y raquitismo, entra asimismo dentro del alcance de la presente invención. La expresión "enfermedades o dolencias originadas por las tirosina quinasas" se refiere a estados patológicos que dependen de la actividad de una o varias tirosina quinasas. Las tirosina quinasas participan, directa o indirectamente, en las vías de transducción de señales de diversas actividades celulares, entre ellas la proliferación, la adhesión y la migración, asi como la diferenciación. Entre las enfermedades que están asociadas con la actividad de las tirosina quinasas, se cuentan la proliferación de células tumorales, la neoformación vascular patológica que estimula el crecimiento de tumores sólidos, la neoformación vascular en el ojo (retinopatia diabética, degeneración macular asociada a la edad y similares), asi como las inflamaciones (psoriasis, artritis reumatoidea y similares). Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en pacientes para el tratamiento del cáncer, en especial de tumores de rápido crecimiento. De esta manera, es objeto de la invención el uso de compuestos de la fórmula I, asi como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en donde la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las quinasas desempeña un papel importante. En este caso, se prefiere la Met-quinasa. Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula I, asi como sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de las tirosina quinasas a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1. Se prefiere en especial el uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por inhibición de la Met-quinasa a través de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1. Se prefiere especialmente el uso para el tratamiento de una enfermedad, en donde la enfermedad es un tumor sólido. El tumor sólido está seleccionado, preferentemente, del grupo de tumores de pulmón, del epitelio escamoso, de las vejigas, de estómago, de los ríñones, de cabeza y cuello, de esófago, de cuello uterino, de tiroides, de intestino, de hígado, de cerebro, de próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, de estómago y/o de laringe. El tumor sólido también está seleccionado, con preferencia, del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas , carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Además, se prefiere el uso para el tratamiento de un tumor del sistema sanguíneo e inmune, preferentemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica. Los compuestos de la fórmula I divulgados pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticancerígenos. Tal como se usan aquí, el término "anticancerígeno" se refiere a todo agente que se administra a un paciente con .cáncer a los fines del tratamiento del cáncer.

El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede utilizarse como única terapia o puede comprender adicionalmente al compuesto según la invención una operación o terapia de irradiación o quimioterapia usuales. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas ) ; antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas , como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemcitabina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antra- ciclinas, como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, dáunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina ) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y taxoter) ; inhibidores de la topoisomerasa (p.ej., epipodofilotoxinas , como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo, ácido all-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida) ; (ii) agentes citostáticos , como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina) , progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida ; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa, como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo uroquinasa; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, factor de crecimiento, anticuerpos del receptor (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina quinasa e inhibidores de la serina / treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina quinasas de la familia EGFR, como N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- ( 3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839), N- (3-etinilfenil) -6, 7 -bis- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N- ( 3-cloro-4-fluorofenil ) -7- ( 3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento provenientes de las plaquetas, y por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos ; (v) agentes antiangiogénicoS' como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™] , compuestos como los divulgados en las patentes internacionales publicadas O 97/22596, WO 97/30035, O 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos divulgados en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra los blancos enumerados precedentemente, como ISIS 2503, un anti-ras-antisentido ; (viii) preparaciones de terapia genética, incluyendo por ejemplo preparaciones para reemplazar gentes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2, preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gene) que utilizan la citosindesaminasa, timidinquinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, asi como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o ala terapia de irradiación, como la terapia génica de resistencia a multifármacos ; y (ix) preparaciones para inmunoterapia, incluyendo por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección de citoquinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos, preparaciones para reducir la anergia de células T, preparación utilizando células inmunes transíectadas , como células dendriticas transíectadas con citoquina, preparaciones que usan lineas celulares tumorales transíectadas con citoquina preparaciones que usan anticuerpos antiidiotipicos . Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan lo medicamentos de la siguiente tabla 1 con los compuestos de 1 fórmula I. Tabla 1. Agentes de Ciclofosfamida Lomustina alquilación Busulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalano Fosfato de Hexametilmelamina estramustina Tiotepa Mecíoretamina Clorambucilo Estreptozocina Dacarbazina Temozolomida Carmustina Semustina Agentes de platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatino Lobaplatino (Aetema) Carboxiftalatopla-tino Satraplatino (Johnson Tetraplatino Matthey) Ormiplatino BBR-3464 (Hoffmann-La Iproplatino Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabolítos Azacitidina Tomudex Gemcitabina Trimetrexato Capecitabina Desoxicoformi-cina 5-Fluorouracilo Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina Hidroxiurea 6-Tioguanina Decitabina (SuperGen) Citarabina Clofarabina 2-Fluorodesoxicitidina (Bioenvision) Metotrexato Irofulveno (MGI Idatrexato Pharma ) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho) Inhibidores de la Amsacrina Rubitecano (SuperGen) topoisomerasa Epirrubicina Mesilato de exatecano Etopósido (Daiichi) Tenipósido o Quinamed (ChemGenex) mitoxantrona Gimatecano (Sigma-Tau) Irinotecano (CPT-11) Diflomótecano 7-Etil-10- ( Beaufour-Ipsen) hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho) Topotecano Elsamitrucina Dexrazoxanet ( Spectrum) (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co) Pixantrona BNP-1350 (BioNumerik) (Novuspharma) CKD-602 (Chong Kun Análogo de Dang) rebecamicina KW-2170 (Kyowa Hakko) ( Exelixis ) BBR-3576 (Novuspharma) Antibióticos Dactinomicina Amonafid antitumorales (Actinomicina D) Azonafid Doxorrubicina Antrapirazol (Adriamicina) Oxantrazol Desoxirrubicina Losoxantrona Valrubicina Sulfato de bleomicina Daunorrubicina (Blenoxan) ( Daunomicina ) Ácido bleomicinico Epirrubicina Bleomicina A Terarrubiciña Bleomicina B Inhibidores de Aminoglutetímida Exemestano aromatasa Letrozol Atamestano Anastrazol (BioMedicines ) Formestano YM-511 (Yamanouchi) Inhibidores de la Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) timidilato sintetasa ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de ADN Trabectedina Mafosfamida (Baxter (PharmaMar) International ) Glufosfamida (Baxter Apaziquon (Spectrum International ) Pharmaceuticals ) Albúmina + 32P 06-Bencilguanina (Isotope Solutions) (Paligent) Timectacina (NewBiotics ) Edotreotid (Novartis) Inhibidores de la Arglabina (NuOncology Tipifarnib (Johnson & farnésiltransferasa Labs ) Johnson) Ionafarnib (Schering- Alcohol perilílico Plough) (DOR BioPharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inhibidores de la CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato de bomba Tariquidar (Xenova) zosuquidar (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) Dicitrato de biricodar (Vértex) Inhibidores de la Tacedinalina (Pfizer) Pivaloiloxime-histona SAHA (Aton Pharma) tilbutirato (Titán) acetiltransferasa MS-275 (Schering AG) Depsipéptido ( Fu isawa ) Inhibidores de la Neovastat (Aeterna CMT-3 (CollaGenex) metaloproteinasa Laboratories ) BMS-275291 (Celltech) Inhibidores de Marimastat (British Tezacitabina (Aventis) ribonucleótido Biotech) Didox (Molecules for reductasa Maltolato de galio Health) (Titán) Triapina (Vion) Agonistas/antagonista Virulizina (Lorus Revimid (Celgene) s de TNF-alfa Therapeutics ) CDC-394 (Celgene) Antagonistas del Atrasentano (Abbott) YM-598 (Yamanouchi) receptor de ZD-4054 (AstraZeneca) endotelina A Agonistas del Fenretinid (Johnson & Alitretinoina (Ligand) receptor de ácido Johnson) retinoico LGD-1550 (Ligand) Inmunomoduladores Interferón Terapia de dexosoma Oncófago (Antigenics) (Anosys ) GMK (Progenies) Pentrix (Australian Vacuna contra Cáncer adenocarcinoma Technology) (Biomira) JSF-154 (Tragen) CTP-37 (AVI BioPharma) Vacuna anticancerigena JRX-2 (Immuno-Rx) ( Intercell ) PEP-005 (Peplin Norelina (Biostar) Biotech) BLP-25 (Biomira) Vacunas contra MGV (Progenies) synchrovax (CTL ¡3-Alethin (Dovetail) Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacuna contra melanoma (CTL Immuno) Vacuna p21-RAS (GemVax) Agentes hormonales y Estrógenos Prednisona antihormonales Estrógenos conjugados Metilpredni-solona Etinilestradiol Prednisolona Clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Caproato de Goserelina hidroxiprogesterona Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de Octreotida testosterona Nilutamida Fluoximesterona Mitotano Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilstilbestrol 2-Metoxiestra-diol Megestrol (EntreMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Lilly) Toremofina Dexametasona Agentes fotodinámicos Talaporfina (Light Bacteriofeoforbi-da de Sciences ) Pd (Yeda) Teralux Texafirina de lutecio ( Theratechnologies ) ( Pharmaotexafin-Gadolinio cyclics ) ( Pharmacyclics ) Hipericina Inhibidores de la Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar) tirosina quinasa Leflunomida CEP-701 (Cephalon) (Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Science) Fenoxodiol 0 Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab Escualamina (Genaera) (Genentech) SU5416 (Pharmacia) C225 (ImClone) SU6668 (Pharmacia) rhu-Mab (Genentech) ZD4190 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) ZD6474 (AstraZeneca) 2C4 (Genentech) Vatalanib (Novartis) MDX-447 (Medarex) PKI166 (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) GW2016 IMC-1C11 (ImClone) (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Diversos agentes SR-27897 (inhibidor de BCX-1777 (inhibidor de CCK-A, Sanofi- PNP, BioCryst) Synthelabo) Ranpirnasa Tociadesina (agonista (estimulante de cíclico de AMP, ribonucleasa, Ribapharm) Alfacell) Alvocidib (inhibidor Galarrubicina de CDK, Aventis) (inhibidor de la CV-247 (inhibidor de síntesis de ARN, Dong- COX-2, Ivy Medical) A) P54 (inhibidor de COX- Tirapazamina (agente 2, Phytopharm) de reducción, SRI CapCell™ (estimulante International ) de CYP450, Bavarian N-Acetil-cisteína Nordic) (agente de reducción, GCS-IOO (antagonista Zambón) de gal3, GlycoGenesys ) R-Flur-biprofeno Inmunogeno de G17DT (inhibidor de NF- (inhibidor de kappaB, Encoré) gastrina, Aphton) 3CPA (inhibidor de NF- Efaproxiral kappaB, Active (Oxygenator, Allos Biotech) Therapeutics ) Seocalcitol (agonista PI-88 (inhibidor de del receptor de la heparanasa, Progen) vitamina D, Leo) Tesmilifeno 131-I-TM-601 (antagonista de (antagonista de ADN, histamina, YM Trans-Molecular ) BioSciences ) Eflornitina (inhibidor Histamina (agonista de ODC, ILEX Oncology) del receptor de Ácido minodrónico histamina H2, Maxim) (inhibidor de Tiazofurina (inhibidor osteoclastos , de IMPDH, Ribapharm) Yamanouchi ) Cilengitida Indisulam (estimulante (antagonista de de p53, Eisai) integrina, Merck KGaA) Aplidina (inhibidor de SR-31747 (antagonista PPT, PharmaMar) de IL-1, Sanofi- Rituximab (anticuerpo Synthelabo) CD20, Genentech) CCI-779 (inhibidor de Gemtuzumab (anticuerpo 10 la mTOR-quinasa, CD33, Wyeth Ayérst) Wyeth) PG2 (incentivador de Exisulind (inhibidor la hematopoyesis, de PDE-V, Cell Pharmagenesis ) Pathways ) Immunol™ (enjuague CP-461 (inhibidor de bucal de triclosano, PDE-V, Cell Pathways) Endo) AG-2037 (inhibidor de Triacetil-uridina GART, Pfizer) (profármaco de WX-UK1 (inhibidor del uridina, Wellstat) activador de SN-4071 (agente plasminógeno, Wilex) antisarcoma, Signature PBI-1402 (estimulante BioScience ) de PMN, ProMetic TransMID-107™ LifeSciences ) ( Inmunotoxina, KS 20 Bortezomib (inhibidor Biomedix) de proteasoma, PCK-3145 (estimulador Millennium) de la apoptosis, SRL-172 (estimulante Procyon) de células T, SR Doranidazol Pharma) (estimulador de la TLK-286 (inhibidor de apoptosis, Pola) la glutatión-S- CHS-828 (agente transferasa, Telik) citotóxico, Leo) PT-100 (agonista del ácido trans-retinoico factor de crecimiento, (diferenciador, NIH) Point Therapeutics ) MX6 (estimulador de la Midostaurina apoptosis, MAXIA) (inhibidor de PKC, Apomina (estimulador Novartis ) de la apoptosis, ILEX Briostatina-1 Oncology) (estimulante de PKC, Urocidina (estimulador GPC Biotech) de la apoptosis, CDA-II (estimulador de Bioniche) apoptosis, Everlife) Ro-31-7453 SDX-101 (estimulador (estimulador de la de apoptosis, apoptosis, La Roche) Salmedix) Brostalicina Ceflatonina (estimulador de la (estimulador de apoptosis, Pharmacia) apoptosis, ChemGenex) Un tratamiento conjunto de este tipo puede lograrse con ayuda con una dosificación simultánea, sucesiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Tales productos combinados aplican los compuestos según la invención. ENSAYOS Los compuestos de la fórmula I descritos en los ejemplos se probaron en los ensayos descritos más abajo, y se halló que presentan un efecto inhibidor de quinases. Se conocen otros ensayos de la bibliografía y pueden ser fácilmente realizados por la persona especialista en el arte (ver, por ejemplo, Dhanabal et al., Cáncer Res. 59:189-197> Xin et al., J. Biol.

Chem. 274 : 9116-9121; Sheu et al. , Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati. Cáncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18 : 538- 549) . Medición de la actividad de la Met-quinasa La Met-quinasa se expresa según indicaciones del fabricante (Met, activa, Upstate, catálogo N.° 14-526) a los fines de la producción de proteínas en células de insectos (Sf21; S. frugiperda) y la ulterior purificación por cromatografía por afinidad como proteína humana recombinante "N-terminal 6His-tagged" en un vector de expresión de baculovirus . Para la medición de la actividad de la quinasa, puede remitirse a diversos sistemas de medición que se hallan a disposición. En un procedimiento de centelleo por proximidad (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), el procedimiento FlashPlate o la prueba de unión por filtrado, se mide la fosforilación radiactiva de una proteína o de un péptido como sustrato con ATP marcado radiactivamente (32P-ATP, 33P-ATP) . Al existir un compuesto inhibidor, no se puede detectar ninguna señal o una reducida señal radiactiva. Además, son útiles las tecnologías de transferencia de energía de resonancia por fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTR-FRET) , y polarización por fluorescencia (FP) para los métodos de ensayo (por ejemplo Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). Otros métodos de ensayo basados en ELISA no radiactivo usan fosfoanticuerpos específicos (AB) . El fosfoAB sólo se une al sustrato fosforilado. Esta unión se detecta mediante un anticuerpo secundario conjugado a peroxidasa, medido p. ej . por quimioluminiscencia (Ross et al., 2002, Biochem. J. ) . Procedimiento Flashplate (Met-quinasa) : Como placas de ensayo sirven placas de microtitulación FlashplateR de 96 cavidades de la empresa Perkin Elmer (Cat. N.° SMP200) . En la placa de ensayo se pipetean los componentes de la reacción de quinasa descrita más abajo. La Met-quinasa y el sustrato poli-Ala-Glu-Lys-Tyr , (pAGLT, 6:2:5:1) se incuban con 33P-ATP radiomarcado en presencia y ausencia de sustancias de ensayo en un volumen total de 100 µ? a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detiene con 150 µ? de una solución de EDTA 60 mM.

Tras incubar durante otros 30 min a temperatura ambiente, se filtran los sobrenadantes por succión y las cavidades se lavan tres veces con 200 µ? de solución de NaCl al 0,9% por vez. La medición de la radiactividad ligada se realiza por medio de un medidor de centelleo (Topcount NXT, empresa Perkin-Elmer ) . Como valor pleno se usa la reacción de quinasa sin inhibidor. Ésta deberá estar aproximadamente en el rango de 6000-9000 cpm. Como valor cero farmacológico se utiliza estaurosporina en una concentración final de 0,1 µ?. Una determinación de los valores de inhibición (IC50) se realiza utilizando el programa RS1_MTS (). Condiciones de la reacción de quinasa por cavidad: 30 µ? de tampón de ensayo 10 µ? de la sustancia por ensayar en tampón de ensayo con 10% de DMSO 10 µ? de ATP (concentración final 1 µ frío, 0,35 µ?? de 33P-ATP) 50 µ? de mezcla de Met-quinasa/sustrato en tampón de ensayo; (10 ng de enzima/cavidad, 50 ng de pAGLT/cavidad) Soluciones utilizadas: Tampón de ensayo: 50 mM de HEPES 3 mM de cloruro de magnesio 3 µ? de ortovanadato de sodio 3 mM de cloruro de manganeso (II) 1 mM de ditiotreitol (DTT) pH = 7,5 (por ajustar con hidróxido de sodio) Solución de detención: 60 mM de Titriplex III (EDTA) - 33P-ATP: Perkin-Elmer; - Met-quinasa: Upstate, Cat. N.° 14-526, detención 1 µ?/10 µ?; actividad espec. 954 U/mg; Poli-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Cat. N.° P1152 Previa y posteriormente, todas las temperaturas se indican en °C. En los ejemplos que figuran a continuación, "elaboración usual" significa que, de ser necesario, se agrega agua, de ser necesario se ajusta -según la constitución del producto final- a valores pH de entre 2 y 10, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separa, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores de Rf sobre gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1. Espectrometría de masa (MS) : El (ionización mediante impacto electrónico) M+ FAB (bombardeo rápido de átomos) (M+H)+ ESI (ionización por electronebulización) (M+H)+ APCI-MS (ionización química a presión atmosférica -espectrometría de masa) (M+H)+. Tiempo de retención Rt [min] : determinación con HPLC Columna: Chromolith SpeedROD, 50 x 4,6 mm2 (N.° de orden 1.51450.0001) de Merck Gradiente: 5,0 min, t = 0 min, A : B = 95:5, t = 4,4 min: A: B = 25:75, t = 4,5 min a t = 5,0 min: A: B = 0:100 Flujo: 3,00 ml/min Eluyente A: agua + 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) Eluyente B: acetonitrilo + 0,08% de TFA Longitud de onda: 220 nm Las piridazinonas utilizadas se prepararon en general, cuando no eran asequibles en comercios, de acuerdo con . J. Coates, A. cKillop, Synthesis, 1993, 334-342. Ejemplo 1 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( 5-metil-[1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2íf-piridazin-3-ona ("Al") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una solución de 104 mg (0,50 mmol) ¦ de 6- (3, 5-difluorofenil) -2H-piridazin-3-ona y 127 mg (0,50 mmol) de 3- (3-bromometil-fenil) -5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol (preparado de acuerdo con W. W. K. R. Medersky et al, Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770) en 1 mi de 1-metilpirrolidinona (NMP) se mezcla con 163 mg (0,50 mmol) de carbonato de cesio y la suspensión producida se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua, el precipitado producido se filtra, se lava con agua y se seca: 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- [3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] - 2H-piridazin-3-ona ("Al") en forma de cristales ligeramente amarillentos; ESI 381. De forma análoga, se obtienen los siguientes compuestos N . ° Nombre y/o estructura ESI "A2" 2- [3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) - 399 bencil] -6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -2JÍ- piridazin-3-ona 1H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 2,66 (s, 3H) , 5,43 (s, 2H) , 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,57 (m, 2H) , 7,99 (m, 3H) , 8,05 (bs, 1H) , 8,14 (d, J = 9, 5 Hz, 1H) "A3" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- [4- (5-metil- 381 [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2Jipiridazin-3-ona "A4" 6- (4-fluoro-fenil) -2- [3- (5-metil- 363 [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2Jipiridazin-3-ona "A5" 2- [ 3- ( 5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) - 346 bencil] -6-piridin-3-il-2Jí-piridazin-3-ona "A6" 6- (3-cloro-fenil) -2- [3- (5-metil- 379 [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H- Ejemplo 2 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( 5-dimetilaminometil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil ] -2H-piridazin-3-ona ("A10") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción 2.1 Una solución de 10,4 g (50,0 mmol) de 6-(3-fluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona y 9,80 g (50 mmol) de 3-(bromometil ) -benzonitrilo en 100 mi de DMF se mezcla con 16,3 g (50,0 mmol) de carbonato de cesio, y la suspensión producida se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua, el precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca: 3- [3- (3,5-difluorofenil ) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil] -benzonitrilo en forma de cristales incoloros; ESI 324. 2.2 Una suspensión de 4,85 g · (15,0 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzonitrilo en una mezcla de 10 mi de etanol y 3 mi de D SO se mezclan con 5,21 g (75,0 mmol) de cloruro de hidroxilamonio y 7,59 g (75,0 mmol) de trietilamina y se agita durante 70 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua, el precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca: 3- [ 3- ( 3 , 5-difluorofenil ) -6-oxo-6#-piridazin-l-ilmetil ] -N-hidroxi-benzamidina en forma de cristales incoloros; ESI 357. 2.3 Una solución de 56,7 mg (0,505 mmol) de ácido dimetilaminoacético en 2 mi de DMF se mezcla con 125 mg (0,65 mmol) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDCI) y 76,8 mg (0,50 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , y la solución de reacción se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se añaden 178 mg (0,50 mmol) de 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-itoetil] -N-hidroxi-benzamidina y la mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua, tras lo cual se va separando progresivamente un precipitado que se cristaliza: 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6ü-piridazin-l-ilmetil] -?- (dimetilaminoacetiloxi) -benzamidina en forma de cristales amarillentos; ESI 442. 2.4 Una solución de 150 mg (0,34 mmol) de 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -?- (dimetilaminoacetiloxi) -benzamidina y 105 mg (1,3 mmol) de betaina de (metoxicarbonilsulfamoil) -trietilamonio (reactivo de Burgess) en 1 mi de THF se agita durante 18 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se divide en solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo cristalino se digiere con éter ter. -butilmetilico, se filtra por succión y el residuo se seca al vacio. Este material se disuelve en 4 mi de una solución 0,1 M de cloruro de hidrógeno en 2-propanol bajo calentamiento y se mezcla con éter ter. -butilmetilico. El precipitado producido se. filtra por succión, se lava con éter ter. -butilmetilico y se seca al vacio: clorhidrato de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-dimetilaminometil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A10") en forma de cristales incoloros; ESI 424. De forma análoga, se obtienen los compuestos "A34" clorhidrato de ESI 464 y (a través del compuesto protegido con BOC)"A41 Ejemplo 3 La preparación de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-etilamino- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] -2fí-piridazin-3-ona ("All") y de 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- { 3- [ 5- ( 3-dimetilamino- propilamino) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A12") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una solución de 178 mg (0,50 mmol) de 3- [ 3- ( 3 , 5-difluo-rofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -N-hidroxi-benzamidina en 2 mi de DMF se mezcla con 125 mg (0,65 mmol) de clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDCI) y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide en solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene el aducto de EDCI en el derivado de hidroxiamidina en forma de un aceite amarillo (ESI 512) . Este material se disuelve sin ulterior purificación en 2 mi de THF, se mezcla con 119 mg (0,50 mmol) de betaina de (metoxicarbonilsulfamoil ) -trietilamonio (reactivo de Burgess) y se agita durante tres horas a 60 °C. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se separa por HPLC preparativa. Se obtienen 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- [3- ( 5-etilamino- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -bencil ] -2H-piridazin-3-ona en forma de cristales incoloros (ESI 410) y 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- { 3- [ 5-( 3-dimetilamino-propilamino) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencil } -2H-piridazin-3-ona (ESI 467) . La última se convierte por solubilización en ácido clorhídrico 1 y liofilización en el clorhidrato . "All": 1H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H) , 3,33 (quinteto, J = 7 Hz, 2H) , 5,43 (s, 2H) , 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,36 (tt, Ji = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,66 (m, 2H) , 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,95 (bs, 1H) , 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,42 (t, J = 5 Hz, 1H) . "A12": 1H-RMN ( d6-DIVISO ) : d [ppm] = 1,97 (m, 2H) , 2,76 (d, J = 4 Hz, 6H) , 3,12 (m, 2H) , 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2H) , 5,42 (s, 2H) , 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,36 (tt, Ji = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,94 (bs, 1H) , 8,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,56 (t, J = 5 Hz, 1H) , 9,96 (bs, 1H) . Ejemplo 4 De modo alternativo, "A12" se puede preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: 4.1 Una suspensión de 1,42 g (4,0 mmol) de 3-[3-(3, 5-difluorofenil) -6-oxo- 6H-pi r idazin-l-ilmetil] -N-hidroxi-benzamidina en 2,6 g de ácido t ricloroacét ico se calienta bajo agitación hasta 85 °C. Se añaden gota a gota 2,23 g (12,0 mmol) de cloruro de tricloroacet ilo y se agita durante 18 horas a 94 °C. Se deja enfriar y se divide la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El residuo, un aceite de lenta cristalización, se agita con agua y se filtra por succión y se seca al vacio: 6- ( 3 , 5 -di f 1 uo r o f e ni 1 ) -2 -[3 - (5-triclorometil- [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il) -bencil] -2 Jipi r ida z in- 3 -ona en forma de cristales incoloros; ESI 483. 4.2 Una solución de 967 mg (2,00 mmol) de 6-(3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-triclorometil- [1, 2, 4] oxadiazol-3 - i 1 ) -benc i 1 ] - 2 Jí-p i r i da z in- 3 -ona en 4 mi de DMF se mezcla con 652 mg (2,00 mmol) de carbonato de cesio y 245 mg de , N-dime t i 11 r ime t i 1 endi ami na y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se seca al vacio y se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se concentran, y el residuo se convierte con ácido clorhídrico 0,1 N en 2-propanol en el clorhidrato: clorhidrato de 6^(3,5-dif luorof enil ) -2 - { 3- [5- (3-dimetilamino-propilamino) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencil}-2Jí-piridazin-3-ona en forma de cristales incoloros; ESI 467. De forma análoga, se obtienen los compuestos 6 - (3, 5-difluoro-fenil) -2 - { 3- [5- (2-dimetilamino-etilamino) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona ("A27") , ESI 453 ; (a través del compuesto protegido con BOC) 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2 - { 3- [5- (piperidin-4-ilamino) [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencil } -2H-pí ridazin-3-ona ("A42") clorhidrato de , ESI 465 ; 2- { 3- [5- (l-metil-piperidin-4-ilamino) -[ 1 , 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencil}-6- (3, 4, 5-trif luoro-fenil)-2H-piridazin-3-ona ("A43") clorhidrato de , ESI 497.

Ejemplo 5 La preparación de 6 - ( 3 , 5 -di f luor o- f en i 1 ) - 2 - [ 3 - ( 5 -metil-oxazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ( "A13" ) , ESI 380, se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción La última etapa se realiza de acuerdo con A. S. K. al., Org. Lett. 2004, Vol. 6, 4391-4394. Análogamente, se obtienen los siguientes compuestos N . ° Nombre y/o estructura ESI "A32" 380 F "A33" 378 Cl Ejemplo 6 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( 3-metil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A14"), se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una suspensión de 222 mg (3,00 mmol) de N-hidroxiacetamidina en 6 mi de DMF se mezcla con 326 mg (1,00 mmol) de carbonato de cesio y se agita durante 1 hora. Luego se añaden 356 mg (1,00 mmol) de éster metílico de ácido 3-[3- (3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -benzoico y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide en agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de - sodio, se evapora y se purifica con HPLC preparativa: 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- [ 3- ( 3-metil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A14") en forma de sólido incoloro; ESI 381. Ejemplo 7 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- [ 3- ( 5-oxo-4 , 5-dihidro- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -bencil ] -2H-piridazin-3-ona ("A15") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción : 7.1 Una suspensión de 1,07 g (3,0 mmol) de éster metílico de ácido 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil ] -benzoico en una mezcla de 10 mi de etanol y 4 mi de dimetilsulfóxido se mezcla con 1,50 g (10 mmol) de hidrato de hidrazina y se agita durante 40 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se combina con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacio. El producto crudo se recristaliza en 2-propanol: hidrazida de ácido 3- [3- (3, 5-difluorofenil ) -ß-???-6/í-piridazin-l-ilmetil ] -benzoico en forma de cristales incoloros; ESI 357. 7.2 Una suspensión de 178 mg (0,50 mmol) de hidrazida de ácido 3- [3- (3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzoico en 1 mi de dioxano se mezcla con una solución de 131 mg (0,65 mmol) de triclorometilformiato en 3 mi de dioxano y se calienta durante 4 horas hasta ebullición. Se deja enfriar la mezcla de reacción y se la mezcla con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtiene 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- [3- (5-???-4, 5-dihidro- [1, 3, 4 ] oxadiazol-2-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A15") en forma de cristales incoloros; ESI 383; forma tautomérica de "A15 Ejemplo 8 La preparación de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [5- (2- morfolin-4-il-etilamino) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il ] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A16") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción 8.1 Una suspensión de 287 mg (0,80 mmol) de hidrazida de ácido 3- [3- (3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6Jí-piridazin-l-ilmetil ] -benzoico en 3 mi de diclorometano se mezcla con 142 mg (0,80 mmol) de 4- ( 2-isotiocianato-etil ) -morfolina y se agita durante 24 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se evapora: N'-(4-morfolin-4-il-etil-aminotiocarbonil ) -hidrazida de ácido 3-[3- (3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzoico en forma de aceite amarillento; ESI 529. 8.2 Una solución de 260 mg (0,49 mmol) de N*-(4-morfolin-4-il-etil-aminotiocarbonil ) -hidrazida de ácido 3- [3-(3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l—ilmetil] -benzoico en 2 mi de métanol se mezcla con 172 mg (0,54 mmol) de acetato de mercurio (II) y la mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se filtra sobre kieselguhr y el filtrado se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente. El producto se convierte con 5 mi de ácido clorhídrico 0,1 N en 2-propanol en el clorhidrato: clorhidrato de 6- (3, 5-difluorofenil) -2-{ 3- [5- (2-morfolin-4-il-etilamino) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -bencil}-2Jí-piridazin-3-ona en forma de cristales ligeramente amarillentos; ESI 495. Ejemplo 9 La preparación de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A17") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una solución de 3,56 g (10,0 mmol) de 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6ff-piridazin-l-ilmetil] -N-hidroxi-benzamidina en 20 mi de DMF se mezcla con 2,37 g (30,0 mmol) de piridina y 1,19 g (11,0 mmol) de cloroformiato de etilo y se agita durante 18 horas a 80 °C y 24 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se combina con 60 mi de ácido clorhídrico 1 N y agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se. seca al vacío. El producto crudo se recristaliza en isopropanol: 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A17") en forma de cristales incoloros; ESI 383. Ejemplo 10 La preparación de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-tioxo-4, 5-dihidro- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A18") y de 6- (3, 5- difluorofenil) -2-{ 3- [5- (3-dimetilamino-propilsulfanil) -[1,2, 4] oxadiazol- 3-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona ("A19") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción clorhidrato 10.1 Una suspensión de 356 mg (1,00 mmol) de 3-[3-(3,5- difluorofenil ) -6-oxo-6Jí-piridazin-l-ilmetil] -N- hidroxibenzamidina en 8 mi de acetonitrilo se mezcla con 274 mg (1,49 mmol) de 1 , 1-tiocarbonildiimidazol y 609 mg (4,00 mmol) de 1 , 8-diazabiciclo [ 5 , 4 , 0 ] undec-7-eno y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con 16 mi de agua, se neutraliza con ácido clorhídrico 2 N, el precipitado producido se filtra por succión y se seca al vacío. El producto crudo se recristaliza en 2-propanol: 6- (3,5-difluorofenil)-2-[3- ( 5-tioxo-4 , 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A18") en forma de cristales incoloros; ESI 399. 10.2 Una solución de 140 mg (0,35 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil)-2-[3- ( 5-tioxo-4 , 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) -bencil ] -2#-piridazin-3-ona en 1 mi de DMF se mezcla con 172 mg (0,42 mmol) de carbonato de cesio y 67 mg (0,42 mmol) de cloruro de (3-cloropropil) -dimetil-amonio y la suspensión producida se agita durante 5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua. El precipitado producido se filtra y se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano / metanol como eluyente. El producto se convierte con 5 mi de ácido clorhídrico 0,1 N en 2-propanol en el clorhidrato: clorhidrato de 6- (3, 5-difluorofenil)-2-{3-[5-( 3-dimetilamino-propilsulfanil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A19") en forma de cristales incoloros; ESI 484. Ejemplo 11 La preparación de 6- (3, 5-difluorofenil ) -2-{3- [5- (4-metil-pipera zin-1-i 1 ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencil } -2H-piridazin-3- ona ("A20") y 6- (3, 5-difluorofenil) -2-{ 3- [5- ( 4-metilpiperazin-1-carbonil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A21") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una solución de 242 mg (0,50 mraol) de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- ( 5-triclorometil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil ] -2H-piridazin-3-ona en 1 mi de THF se mezcla con 100 mg (1,00 mmol) de 1-metilpiperazina y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora y se separa por HPLC preparativa. Se obtiene formiato de 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- { 3- [ 5- ( 4-metil-piperazin-1-i1 ) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A20") en forma de aceite incoloro (ESI 465) y formiato de 6- (3, 5- difluorofenil ) -2- { 3- [ 5- ( 4-metilpiperazin-l-carbonil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A21") en forma de sólido incoloro (ESI 493); 1H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 2,22 (s, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 3,69 (m, 4H) , 5,47 (s, 2H) , 7,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,37 (tt, Ji = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,67 (m, 3H) , 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,08 (bs, 1H) , 8,15 (s, 1H, HCOCT) , 8,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 10,05 (bs, 1H) . Análogamente, se obtienen los siguientes compuestos Ejemplo 12 Una preparación alternativa de 6- (3, 5-difluorofenil) -2-{ 3- [5- (4-metil-piperazin-l-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A20") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción clorhidrato 12.1 Una suspensión de 765 mg (2,00 mmol) de 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- [3- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona en 4 mi de diclorometano se mezcla con 316 mg (4,00 mmol) de piridina y 613 mg (4,00 mmol) de cloruro de fosforilo y la solución de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en hielo y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora: 2- [3- (5-cloro- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -bencil] -6- (3, 5-difluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona en forma de aceite marrón (ESI 401), que se emplea sin ulterior purificación en la siguiente reacción. 12.2 Una solución de 450 mg (aprox. 0,7 mmol) de 2-[3-(5-cloro- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] -6- (3, 5-difluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona cruda en 3 mi de THF se mezcla con 140 mg (1,40 mmol) de 1-metilpiperazina y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano / metanol como eluyente. El producto se convierte con 12 mi de ácido clorhídrico 0,1 N en 2-propanol en el clorhidrato: clorhidrato de 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- { 3- [ 5- ( 4-metil-piperazin-l-il ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -bencil } -2#-piridazin-3-ona ("A20a") en forma de cristales amarillentos; ESI 465; ^"H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 2,81 (s, 3H) , 3,22 (b, 2H) , 3,49 (b, 2H), 3,62 (b, 2H) , 4,18 (b, 2H) , 5,42 (s, 2H) , 7,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 7,36 (tt, Jx = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (bs, 1H) , 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 10,79 (bs, 1H) . Análogamente, se obtienen los siguientes compuestos A45" 452 A46 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- ( 3- { 5- [metil- 493 ( l-metil-piperidin-4-il ) -amino] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-bencil) -2H- piridazin-3-ona clorhidrato 1H-RMN (dg-DMSO) : d [ppm] = 1,95 (m, 2H) , 2,20 (m, 2H) , 2,75 (s, 3H), 3,04 (s, 3H) , 3,16 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H), 4,24 (m, 1H) , 5,42 (s, 2H) , 7,14 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,36 (tt, Ji = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H) , 10,3 (bs, 1H) clorhidrato XH-RMN (DMSO-d6) : d [ppm] = 2,03 (m, 2H) , 3,23 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 3,47 (t, J = 6Hz, 2H), 3,65 (m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 4,24 (m, 2H) , 5,48 (s, 2H) , 7,20 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,42 (tt, Ji = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 8,21 (d, J = 10 Hz, 1H) , 10,7 (bs, 1H) Ejemplo 13 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( 5-piperazin-l-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A24") , ESI 451, se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción clorhidrato "A24" forma análoga, se obtienen los compuestos clorhidrato de ESI 469; "A130" A131 Ejemplo 14 La preparación de 6- (3, 5-difluorofenil) -2-{ 3- [4- (3-dimetilamino-propil ) -5-oxo-4, 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A25") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una suspensión de 382 mg (1,00 mmol) de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil) -2- [3- ( 5-oxo-4 , 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) -bencil ] -2H-piridazin-3-ona en 10 mi de THF se mezcla con 0,234 mi (2,00 mmol) de 3- (dimetilamino) -1-propanol y 1,0 g de trifenilfosfina unida a polímero. A esta suspensión se añaden lentamente gota a gota 0,393 mi (2,00 mmol) de diisopropilazodicarboxilato y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se evapora y el residuo se purifica por HPLC preparativa. El producto se disuelve en ácido clorhídrico acuoso al 25%, se evapora al vacío y se liofiliza: clorhidrato de 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- { 3- [ 4- ( 3-dimetilamino-propil ) -5-oxo- , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A25") en forma de polvo incoloro; ESI 468. De forma análoga, se obtiene el compuesto "A55" 6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2- [3- ( 5-oxo-4-piperidin-4-il- , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil ] -2H-piridazin-3-ona Ejemplo 15 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- [ 3- ( 1H-tetrazol-5-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A26") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una solución de 162 mg (0,50 mmol) de 3- [3- (3,5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzonitrilo en 1 mi de DMF con 81,3 mg (2,5 mmol) de azida sódica, 26,7 mg (0,50 mmol) de cloruro de amonio y 21,2 mg (0,50 mmol) de cloruro de litio y se agita durante 18 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se mezcla con HC1 1 N. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacio: 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- [3- ( lfí-tetrazol-5-il ) -bencil] -2Jí-piridazin-3-ona ("A26") en forma de cristales incoloros; ESI 367. Ejemplo 16 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- [ 3- ( 5-metil-lH- imidazol-2-il) -bencil] -2#-piridazin-3-ona ("A36") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción La última etapa se realiza análogamente a C. M. Tice, Tetrahedron 57, 2001, p. 2689. De modo alternativo, se puede preparar "A36" de siguiente manera 1. Una solución de 6,34 g (16,7 mmol) de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona (para la preparación, ver el ejemplo de síntesis 1) en 70 mi de metanol se mezcla con 2 mi de ácido acético, 2 mi de agua y 9 g de níquel Raney y se hidrogena durante 21 horas a temperatura ambiente y a presión normal. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se absorbe en éter ter. -butilmetílico, se calienta y se deja enfriar. El precipitado se filtra por succión, se lava con éter ter. -butilmetílico y se seca al vacío: acetato de 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -benzamidinio en forma de cristales incoloros; ESI 341. 2. Una suspensión de 401 mg (1,00 mmol) de acetato de 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -benzamidinio en una mezcla de 5 mi de solución acuosa al 32% de amoníaco y 15 mi de solución al 10% de amoníaco en metanol se mezcla con 221 mg (4,12 mmol) de cloruro de amonio y 138 µ? de hidroxiacetona y se agita durante 3 días a 80 °C. La mezcla de reacción se concentra al vacío, se mezcla con acetato de etilo y se filtra. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan, se evaporan, se disuelven en 1,1 equivalentes de HC1 0,1 N en 2-propanol y se evaporan. El residuo se agita con éter ter. -butilmetílico: "A36", clorhidrato, en forma de cristales amarillentos; ESI 379. De forma análoga, se obtiene el compuesto 6- (3, 5- difluoro-fenil ) -2- [3- ( 5-hidroximetil-lf/-imidazol-2-il ) - bencil] -2fí-piridazin-3-ona ("A56") , ESI 395, Ejemplo 17 La preparación de 6- (3, 5-difluorofenil) -2-{ 3- [5- (4-metil- piperazin-l-il ) -oxazol-2-il ] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A37") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción ciclación se realiza de acuerdo con R. Mazurkiewicz , Synthesis 1992, p. 941. Ejemplo 18 La preparación de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3-piperidin-4-il-l.fí-pirazol-4-il ) -bencil] -2íí-piridazin-3-ona ("A38") se realiza análogamente al siguiente esquema reacción, siendo posibles dos vias de síntesis alternativas HCI N en dioxano clorhidrato, ESI 448. Ejemplo 19 La preparación de 2- [ 3- ( 5-amino- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -bencil] -6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -2H-piridazin-3-ona ("A57") y de 2-(3-{5-[metil-( l-metil-piperidin-4-il ) -amino] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il}-bencil) -6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -2H- piridazin-3-ona ("A58") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción: 19-1 Una solución mantenida a 0o de 6,41 g (50,0 mmol) de metil- ( l-metilpiperidin-4-il ) -amina y 5,06 g (50,0 mmol) de trietilamina en 150 mi de THF se mezcla bajo agitación en porciones con 5,46 g (50,0 mmol) de bromociano. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El precipitado producido se filtra por succión y se lava con éter ter . -butilmetí lico . El filtrado se evapora: metil-(l-metilpiperidin-4-il ) -cianamida en forma de aceite rojizo; ESI 154. 19.2 Una suspensión de 376 mg (1,00 mmol) de N-hidroxi-3- [6-OXO-3- (3,4, 5-trifluorofenil ) -6#-piridazin-l-ilmetil] -benzamidina (preparación de acuerdo con el Ejemplo 2) en 2 mi de 2-metoxietanol se mezcla con 185 mg (1,2 mmol) de metil-(l-met ilpiperidin-4-il ) -cianamida y se agita durante 3 días a una temperatura de 120 °C. Se deja enfriar, se filtra la mezcla de reacción por succión y se lava el residuo con diclorometano . El residuo se seca al vacio: 2- [ 3- ( 5-amino- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il) -bencil] -6- (3,4, 5-trifluorofenil ) -2í/-piridazin-3-ona ("A57") en forma de cristales rojizos; ESI 400. El filtrado se combina con agua. La fase orgánica se separa, se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se evaporan y se convierten con HC1 0,1 N en 2-propanol en el clorhidrato. El clorhidrato se disuelve en agua, se filtra y el filtrado se liofiliza: clorhidrato de 2- ( 3- { 5- [metil- ( l-metilpiperidin-4-il) -amino] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -bencil ) -6- (3, 4, 5-trifluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona ("A58") en forma de liofilizado ligeramente amarillento; ESI 511.

Análogamente, se obtienen los siguientes compuestos clorhidrato "A71c" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- (3- { 5- [metil- (1-metil- piperidin-4-ilmetil ) -amino] -[1,2,4] oxadiazol-3- il } -bencil ) -2H-piridazin-3-ona F Ejemplo 20 La preparación de 2- [ 3- ( 5-amino- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -bencil] -6- (3, 5-difluoro-fenil) -2H-piridazin-3-ona ("A72") , 6-(3, 5-difluoro-fenil) -2-{ 3- [5- (metil-piperidin-4-il-amino) -[1,2, 4]oxadiazol-3-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona ("A73") y de 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- (3-{ 5- [metil- ( l-metil-piperidin-4-il ) -amino] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -bencil ) -2H-piridazin-3-ona ("A46"; preparación alternativa) se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción: NaBH(OAc)3 20.1 Una solución mantenida a 0o de 17,1 g (80,0 mmol) de l-Boc-4-metilaminopiperidina y 11,1 mi (80,0 mmol) de trietilamina en 160 mi de THF se mezcla en porciones bajo agitación con 8,74 g (80,0 mmol) de bromociano. La mezcla de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El precipitado producido se filtra por succión y se lava con éter ter . -butilmetilico . El filtrado se evapora. El residuo, un aceite de lenta cristalización, se hierve con éter de petróleo y se enfria. El precipitado se filtra por succión, se lava con éter de petróleo y se seca al vacio: éster ter-butilico de ácido 4- (ciano-metil-amino) -piperidin-l-carboxílico en forma de cristales incoloros; ESI 240. Una suspensión de 5,35 g (15,0 mmol) de N-hidroxi-3- [ 6-oxo-3- (3, 5-difluorofenil ) -6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzamidina (para la preparación, ver el Ejemplo 2) en 30 mi de 2-metoxietanol se mezcla con 4,31 g (18,0 mmol) de éster ter-butilico de ácido 4- (ciano-metil-amino) -piperidin-l-carbo-xilico y se agita durante 3 días a una temperatura de 120 °C. Se deja enfriar, se filtra la mezcla de reacción y el residuo se lava con diclorometano . El residuo se seca al vacio: 2- [3- (5-amino- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] -6- (3, 5-difluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona ("A72") en forma de cristales rojizos; ESI 382. El filtrado se mezcla con diclorometano y HC1 1 N. La fase orgánica se separa, con NaOH 1 N y se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con éter ter.-butilmetilico como eluyente: éster ter-butilico de ácido 4- [ (3— {3— [3— (3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6#-piridazin-l-ilmetil ] -fenil}-[l,2,4] oxadiazol-5-il ) -metil-amino] -piperidin-1-carboxilico en forma de aceite amarronado; ESI 579. Una solución de 1,25 g (2,17 mmol) de éster ter-butilico de ácido 4- [ (3-{ 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -fenil}-[l,2,4]oxadiazol-5-il) -metil-amino] -piperidin-1-carboxí lico en 2 mi de dioxano se mezcla con 2 mi de HC1 4 N en dioxano y se deja durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se lleva con NaOH 1 N a un valor pH de 14 y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora: 6-(3, 5-difluorofenil) -2-{ 3- [5- (metil-piperidin-4-il-amino) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona ("A73") en forma de cristales ligeramente amarillentos; ESI 479. Una suspensión de 450 mg (0,93 mmol) de "A73" en 1,8 mi de solución acuosa al 37% de formaldehido se mezcla con 848 mg (4,0 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y se agita durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina sucesivamente con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y lejía de potasa acuosa al 15% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: 6- (3, 5-difluorofenil) -2- (3-{5- [metil- (l-metil-piperidin-4-il) -amino] - [l,2,4]oxadiazol-3-il}-bencil)-2fí-piridazin-3-ona ("A 6") en forma de cristales incoloros; ESI 493. Análogamente se obtiene "A74", clorhidrato, ESI 537, Ejemplo 21 La preparación de 2-{ 3- [5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -[1, 2, 4]oxadiazol-3-il] -bencil}-6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -2H-piridazin-3-ona ("A75") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción: 21.1 A una suspensión de 1,13 g (3,00 mmol) de N-hidroxi- 3- [6-OXO-3- (3,4, 5-trifluorofenil) -6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzamidina y 1,05 ml (7,54 mmol) de trietilamina en 10 ml de diclorometano se añade gota a gota bajo agitación una solución de 712 mg (6,30 mmol) de cloruro de cloroacetilo en 1 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 5 días a temperatura ambiente. Se diluye con diclorometano, se lava con NaOH 1 N, HC1 1 N y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente: 2- [ 3- ( 5-clorometil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ) -bencil ] -6- (3, 4, 5-trifluorofenil ) -2Jí-piridazin-3-ona en forma de sólido amarillento; ESI 433. 21.2 Una solución de 216 mg (0,50 mmol) de 2-[3-(5-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil ] -6- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona en 2 ml de THF se mezcla con 100 mg (1,00 mmol) de 1-metilpiperazina y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide en diclorometano y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se hierve en éter ter . -butilmetílico, se enfría y se filtra por succión. El residuo se lava con éter ter . -butilmetílico, se seca al vacío y se disuelve en 10 ml de ácido clorhídrico 0,1 N en 2-propanol. Al cabo de un período breve, se produce un precipitado. Éste se filtra por succión, se lava con éter ter . -butilmetílico y se seca al vacío: clorhidrato de 2-{3-[5- ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-i 1 ] -bencil } -6-( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) -2H-piridazin-3-ona ("A75") en forma de cristales incoloros; ESI 497. E j emplo 22 La preparación de 2- [3- (5-trif luorometil- [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il) -bencil] -6- (3, 4, 5-trif luoro-f enil ) -2tf-piridazin-3-ona ("A76") , ESI 453 , se realiza a partir de 2- [ 3- ( 5-amino- [ 1 , 2 , 4 ] oxadi a z o 1 - 3 - i 1 ) -bencil] - 6 - (3, 4, 5-trif luorof enil) -2 H-piridazin-3-ona y anhídrido de ácido t r i f 1 uo r oacé t i co según S. Kitamura et al. , Chem. Pharm. Bull. 49(3) , 268-277 (2001) . E j emp lo 23 La preparación de 2 - ( 3 - [ 1 , 2 , 4 ] oxadi a z o 1 - 3 - i 1 -bencil) - 6 - (3, 4, 5-trif luoro-f enil ) -2fí-piridazin-3-ona ("A77") , ESI 385, se realiza a partir de 2-[3- (5-amino- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] - 6 - (3, 4, 5 -t r i f 1 uo r o f en i 1 ) -2 H-p i r i da z in- 3 -ona y ortoformiato de trietilo según C. Ainsworth et al. , J. Med. Chem. 10, 208 (1967) . Ejemplo 24 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( ( S ) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il ) -bencil ] -2H-piridazin-3-ona ("A78") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción 24.1 Una solución de 627 mg (2,00 mmol) de 2- (3-aminobencil) -6-(3, 5-difluorofenil) -2fí-piridazin-3-ona (preparada por reacción de 6-(3, 5-difluorofenil) -2H-piridazin-3-ona con bromuro de 3-nitrobencilo similar al Ejemplo 1 con ulterior hidrogenación con níquel Raney como catalizador) en 4 mi de 2-metoxietanol se mezcla con 0,138 mi (2,00 mmol) de (R)-glicidol y se calienta durante 18 horas hasta 120 °C. La mezcla de reacción se combina con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano / metanol como eluyente: 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propilamino) -bencil] -2H-piridazin-3-ona en forma de aceite incoloro; ESI 388. Una solución de 394 mg (1,02 mmol) de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3-( (S) -2, 3-dihidroxi-propilamino) -bencil] -2í-piridazin-3-ona en 3 mi de carbonato de dietilo se mezcla con 7,0 mg (0,06 mmol) de ter. -butanolato de potasio y se agita durante 3 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se combina con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente: 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- ( (S) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A78") en forma de cristales amarillentos; ESI 414. De forma análoga, se obtiene el compuesto 6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2- [3- ( (R) -5-hidroximetil-2-oxo-oxazolidin-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A79"), ESI 414. Ejemplo 25 La preparación de 6- ( 3, 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A80") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción aminobencil) -6- (3, 5-difluorofenil) -2H-piridazin-3-ona en 4 mi de tolueno se mezcla con 0,155 mi (1,50 mmol) de cloroformiato de 2-cloroetilo y se calienta durante 18 horas hasta 110°. Se deja enfriar, se filtra el precipitado producido y se lo lava con éter ter . -butilmetilico : El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: éster 2-cloroetílico de ácido {3- [3- (3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil ] -fenil } -carbámico en forma de cristales incoloros; ESI 420. Una solución de 373 mg (0,89 mmol) de éster 2-cloroetílico de ácido { 3- [ 3- ( 3 , 5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetil ] -fenil } -carbámico en 4 mi de acetonitrilo se mezcla con 579 mg (1,78 mmol) de carbonato de cesio y la suspensión resultante se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el residuo se lava con acetonitrilo. El filtrado se evapora: 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2-[3- (2-oxo-oxazolidin-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A80") en forma de cristales incoloros; ESI 384. Ejemplo 26 La preparación de 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- [3- (2-metil-tiazol-4-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A81") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una solución de 200 mg (0,96 mmol) de 6-(3,5-difluorofenil) -2H-piridazin-3-ona, 296 mg (1,44 mmol) de [3-(2-metiltiazol-4-il) -fenil] -metanol y 378 mg (1,44 mmol) de trifenilfosfina en 25 mi de THF se mezcla bajo enfriamiento con hielo gota a gota con- 227 µ? (1,44 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, se evapora y el residuo se cromatografía con HPLC preparativa: 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- ( 2-metil-tiazol-4-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A81") en forma de cristales incoloros; ESI 396. De forma análoga, se obtienen los compuestos 6- (3-cianofenil) -2- [3- (2-metil-tiazol-4-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A82") , ESI 385; 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- [3- ( lfí-imidazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A83"), ESI 365 (el [ 3- ( lH-imidazol-2-il ) -fenil] -metanol utilizado se prepara por reducción de alanato de litio de éster metílico de ácido 3- ( líí-imidazol-2-il ) - benzoico que se prepara, a su vez, análogamente a T. Mano et al., Bioorg. Med. Chem. 11(18), 3879 (2003) ) . Ejemplo 27 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( 5-metil- tiazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A84") y de 6- (3, 5- difluoro-fenil)-2-[3-( 5-metil-4 , 5-dihidro-oxazol-2-il ) - bencil ] -2íí-piridazin-3-ona ("A85") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una solución de 685 mg (2,00 mmol) de ácido 3- [3- (3,5- difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -benzoico y 156 µ? (2,00 mmol) de l-amino-propan-2-ol en 4 mi de DMF se mezcla con 498 mg (2,60 mmol) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en HC1 1 N, el precipitado producido se filtra por succión y se lava con agua. El residuo se seca al vacio: 3-[3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6#-piridazin-l-ilmetil] -N- (2-hidroxi-propil) -benzamida en forma de cristales incoloros; ESI 400. Una. solución de 126 mg (0,32 mmol) de 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -N- (2-hidroxi-propil) -benzamida en 3 mi de diclorometano se enfria hasta -78 °C y se añaden bajo agitación 46 µ? (0,35 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre . La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a -78 °C. Luego se añaden 34,8 mg (0,25 mmol) de carbonato de potasio, la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y diclorometano. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-metil-4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A85") en forma de sólido incoloro; ESI 382. Una solución de 280 mg (0,70 mmol) de 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6fí-piridazin-l-ilmetil] -N- (2-hidroxi-propil) -benzamida en 5 mi de diclorometano se mezcla con 4,0 g de una solución al 15% de peryodinano de Dess-Martin en diclorometano y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con 5 mi de agua, 5 mi de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y 15 mi de una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio. Tras añadir durante 2 horas a temperatura ambiente, el precipitado producido se filtra por succión. La fase orgánica del filtrado se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora: 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6íf-piridazin-l-ilmetil] -N- (2-oxo-propil) -benzamida en forma de cristales incoloros; ESI 398. Una suspensión de 119 mg (0,30 mmol) de 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -N- (2-oxo-propil) -benzamida y 60,7 mg (0,15 mmol) de 2, -bis (4-metoxifenil) -2, 4-ditioxo-l, 3, 2, 4-ditiafosfetano (reactivo de Lawesson) en 3 mi de tolueno se calienta durante 18 horas hasta 110°. Se deja enfriar y se añade solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y diclorometano. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-metil-tiazol-2-il) -bencil] -2¿í-piridazin-3-ona ("A84") en forma de sólido amarillento; ESI 396. De forma análoga, se obtiene el compuesto 6- (3-cloro-fenil) -2- [3- (5-metil-tiazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona G?86") , ESI 394. Ejemplo 28 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( 5-piperi-din-4-il-oxazol-2-il) -bencil] -2JÍ-piridazin-3-ona ("A87") y de 6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2-{ 3- [5- ( l-metil-piperidin-4-il ) -oxazol-2-il ] -bencil } -2í-piridazin-3-ona ("A88") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción ?? 28.1 Una solución de 1,08 g (3,16 mmol) de ácido 3- [3-(3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6íí-piridazin-l-ilmetil] -benzoico y 771 mg (3,16 mmol) de éster ter-butílico de ácido 4-(2-amino-1-hidroxi-etil) -piperidin-l-carboxilico (preparado de acuerdo con el documento WO00/59502 o el documento WO2006/019768 ) en 20 mi de DMF se mezcla con 484 mg (3,16 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol y 786 mg (4,10 mmol) de clorhidrato de N-( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacio: éster ter-butilico de ácido 4- (2-{ 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzoilamino } -1-hidroxi-etil ) -piperidin-l-carboxilico en forma de sólido incoloro; ESI 569. 28.2 Una solución de 1,14 g (2,00 mmol) de éster ter-butilico de ácido 4- ( 2- { 3- [ 3- ( 3 , 5-difluorofenil ) -6-oxo-6.fi-piridazin-l-ilmetil ] -benzoilamino } -1-hidroxi-etil ) -piperidin-l-carboxilico en 15 mi de diclorometano se mezcla con 16,7 g de una solución al 15% de peryodinano de Dess-Martin en diclorometano y se agita durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con 15 mi de agua, 15 mi de solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y 15 mi de una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio. Tras 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se filtra el precipitado producido por succión. La fase orgánica del filtrado se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora: éster ter-butilico de ácido 4- (2- { 3- [ 3- ( 3 , 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzoilamino } -acetil) -piperidin-l-carboxilico; ESI 567. 28.3 Una solución de 453 mg (0,8 mmol) de éster ter-butilico de ácido 4- (2-{ 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6.fi-piridazin-l-ilmetil ] -benzoi lamino } -acetil ) -piperidin-l-carboxilico y 381 mg (1,60 mmol) de betaina de (metoxicarbonilsulfamoil ) -trietilamonio (reactivo de Burgess) en 5 mi de THF se calienta durante 18 horas hasta 60 °C. La mezcla de reacción se divide en diclorometano y solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: éster ter-butílico de ácido 4-(2-{3-[3-(3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -fenil } -oxazol-5-il ) -piperidin-l-carboxí lico en forma de cristales incoloros; ESI 549. 28.4 Se disuelven 237 mg (0,43 mmol) de éster ter-bu-tilico de ácido 4- (2-{ 3- [3- (3, 5-difluorofenil) -6-oxo-6H-pi-ridazin-l-ilmetil] -fenil } -oxazol-5-il ) -piperidin-l-carboxílico en 1,5 mi de HC1 4 N en dioxano y se deja durante 18 horas a temperatura ambiente. El precipitado producido se filtra por succión y se lava con dioxano y éter ter . -but ilmetílico y se seca al vacío: clorhidrato de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5- piperidin-4-il-oxazol-2-il ) -bencil] -2íí-piridazin-3-ona ("A87") en forma de cristales incoloros; ESI 449 ; 1H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,84 (m, 2H) , 2, 16 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 3,16 (m, 1H) , 3,32 (m, 2H) , 5,43 (s, 2H) , 7, 12 (s, 1H) , 7, 15 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7, 36 (tt, Ji = 9, 5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7, 66 (m, 2H) , 7, 88 (m, 1H) , 7, 99 (s, 1H) , 8, 16 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,72 (m, 1H) , 9,00 (m, 1H) . 28.5 Una solución de 80,3 mg (0, 17 mmol) de clorhidrato de 6 - ( 3 , 5 -di f 1 uo r o f en i 1 ) - 2 - [ 3 - ( 5 -piperidin-4-il-oxazol-2-il) -bencil] -2 H-piridazin-3-ona en 1,5 mi de solución acuosa al 37% de formaldehido se mezcla con 148 mg (0, 66 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y lejía de potasa acuosa al 15% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se hierve en éter ter . -bu t i lme t i 1 i co , se deja enfriar, se filtra por succión y se seca al vacío: 6- ( 3 , 5-dif luorof enil ) -2- { 3- [ 5- ( 1-metilpiperidin-4-il) -oxazol-2-il] -bencil }- 2H-pi r i da z in- 3 -ona ("A88") en forma de cristales incoloros; ESI 463 ; 1H-RMN (d6-D SO) : d [ppm] = 1,63 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,72 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H) , 5,42 (s, 2H), 7,00 (d, J = 1Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,35 (tt, Ji = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7,50 (m, 2H) , 7,66 (m, 2H) , 7,86 (m, 1H) , 7,99 (s, 1H) , 8,15 (d, J = 10 Hz, 1H) . Análogamente se preparan los siguientes compuestos 2- [3- ( 5-piperidin-4-il-oxazol-2-il ) -bencil] -6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -2H-piridazin-3-ona ("A89") , ESI 467, 2- [3- ( 5-piperidin-4-il-oxazol-2-il ) -bencil] -6- (3-cloro-fenil) -2H-piridazin-3-ona ("A90") , Ejemplo 29 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( 5-piperidin-4-il-tiazol-2-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A91") y de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- { 3- [ 5- ( l-metil-piperidin-4-il ) -tiazol-2-il] -bencil }-2íí-piridazin-3-ona ("A92") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción 29.1 Una suspensión de 1,90 g (3,36 mmol) de éster ter-butílico de ácido 4- ( 2- { 3- [ 3- ( 3 , 5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzoilamino } -acetil ) -piperidin-1-carboxilico y 681 mg (1,68 mmol) de 2 , 4-bis ( 4-metoxifenil ) -2, 4-ditioxo-l, 3, 2, 4-ditiafosfetano (reactivo de Lawesson) en 6 mi de tolueno se calienta durante 18 horas hasta 110 °C. Se deja enfriar y se añade solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y diclorometano . La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente: éster ter-butílico de ácido 4-(2-{3-[3-(3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6#-piridazin-l-ilmetil] -fenil } -tiazol-5-il ) -piperidin-l-carboxílico en forma de aceite amarillo amarronado; ESI 565. 29.2 1,13 g (0,43 mmol) de éster ter-butílico de ácido 4-(2-{3-[3-(3, 5-difluorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -fenil } -tiazol-5-il ) -piperidin-l-carboxílico se disuelven en 12 mi de HC1 1 N en dioxano y se deja durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separa. La fase acuosa se alcaliniza con lejía de potasa acuosa al 15% y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol: 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-piperidin-4-il-tiazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A91") en forma de cristales amarillentos; ESI 465; 1H-RMN (d6-DMSO) : d [ppm] = 1,54 (m, 2H) , 1,94 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H), 3,04 (m, 3H) , 5,43 (s, 2H), 7,15 (d, J = 10 Hz, 1H) , 7,36 (tt, Jl = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H) , 7,47 (m, 2H) , 7,66 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H) . Análogamente al Ejemplo 28.5, se hacen reaccionar 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- [3- ( 5-piperidin-4-il-tiazol-2-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona con formaldehido y triacetoxiborhidruro de sodio en 6- (3, 5-difluorofenil ) -2-{ 3- [5- ( l-metilpiperidin-4-il) -tiazol-2-il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona ("A92"), ESI 479. Análogamente se obtienen los siguientes compuestos formiato de 2- [ 3- ( 5-piperidin-4-il-tiazol-2-il) -bencil] -6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -2H-piridazin-3-ona ("A93"), ESI 483; formiato de 6- ( 3-cloro-fenil ) -2- [ 3- ( 5-piperidin-4-il-tiazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A94"), ESI 464; clorhidrato de 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- [ 3- ( 5-piperidin-3-il-tiazol-2-il) -bencil ] -2H-piridazin-3-ona ("A96") , ESI 465; 2-[3-(5-azetidin-3-il-tiazol-2-il) -bencil ] -6- ( 3 , 5-difluoro-fenil) -2H-piridazin-3-ona ("A97") trifluoroacetato de 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- [ 3- ( 5-piperidin-4-ilmetil-tiazol-2-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A98") , ESI 479; clorhidrato de 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- (3- { 5- [1- (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il] -tiazol-2-il } -bencil ) -2H-piridazin-3-ona ("A99"), ESI 523, 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- { 3- [ 5- ( l-metil-piperidin-4-ilmetil) -tiazol-2-il] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A99a") ; 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- ( 5-pirrolidin-2-il-tiazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A100") . Ejemplo 30 La preparación de 6- ( 3-cloro-fenil ) -2- { 3- [ 5- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -tiazol-2-il ] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A95") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción 30.1 Una solución de 4,56 g (13,9 mmol) de 3-[3-(3- clorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -benzonitrilo en 10 mi de D F se mezcla con 3,44 g (41,7 mmol) de hidrato de hidrógeno-sulfuro de sodio y 4,57 g de cloruro de dietil-amonio y la suspensión resultante se agita bajo nitrógeno durante 18 horas a 55 °C. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añaden 30 mi de agua. El precipitado producido se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacio: 3- [3- ( 3-clorofenil ) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -tiobenzamida en forma de cristales amarillos; ESI 356. 30.2 Una suspensión de 3,97 g (10,6 mmol) de 3-[3-(3-clorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -tiobenzamida y 1,55 g (13,8 mmol) de cloromalondialdehido en 22 mi de acetona se calienta durante 5 horas bajo agitación hasta ebullición. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se seca al vacio: 2-{3-[3-(3-clorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -fenil } -tiazol-5-carbaldehido en forma de vidrio marrón que se emplea sin ulterior purificación ^para las siguientes reacciones; ESI 408. 30.3 Una solución de 527 mg (aprox. 1,0 mmol) de 2-{3-[3- (3-clorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil ] -fenil}-tiazol-5-carbaldehido crudo y 128 mg (1,3 mmol) de 1-metilpiperazina en 4 mi de diclorometano se mezcla con 60 mg (1,0 mmol) de ácido acético y 320 mg (1,51 mmol) de triacetoxiborhidruro de sodio y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con NaOH 1 N y la fase orgánica se separa. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de' sílice con diclorometano/metanol como eluyente: 6- (3-clorofenil) -2-{ 3- [5- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -tiazol-2-il ] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A95") en forma de cristales de color amarillo ocre; ESI 493. Análogamente se preparan los siguientes compuestos 6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2-{ 3- [5- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -tiazol-2-il ] -bencil } -2H-piridazin-3-ona ("A101") , ESI 494; 6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2- [3- ( 5-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A102") , ESI 481. Ejemplo 31 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( 4-metil-tiazol-2-il ) -bencil ] -2Jí-piridazin-3-ona ("A103") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Una solución de 179 g (0,50 mmol) de 3- [3- (3,5-difluorofenil) -6-oxo-6íf-piridazin-l-ilmetil ] -tiobenzamida en 3 mi de etanol se mezcla con 60 µ? de cloroacetona y se calienta durante 5 horas hasta ebullición. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol: 6- (3, 5- difluorofenil ) -2- [3- ( 4-metil-tiazol-2-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A103") en forma de sólido amarillento; ESI 396. Análogamente se obtiene el compuesto 6- (3, 5-difluorofenil) -2- ( 3-tiazol-2-il-bencil ) -2H-piridazin-3-ona ("A104"), ESI 382. Ejemplo 32 La preparación de 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2-{ 3- [1- (2-piperidin-l-il-etil) -1H- [1, 2, 3] triazol-4-il ] -bencil}-2H-piridazin-3-ona ("A105") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción De forma análoga, se obtiene el compuesto 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil) -2-{ 3- [1- (2-morfolin-4-il-etil) -1H- [1, 2, 3] triazol-4- il] -bencil}-2H-piridazin-3-ona ("A106") , ESI 479. Ejemplo 33 La preparación de 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2-{ 3- [5- (4- metil-piperazin-l-carbonil ) -isoxazol-3-il] -bencil } -2H- piridazin-3-ona ("A107") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Ejemplo 34 La preparación de 6- ( 3 , 5-difluoro-fenil ) -2- [ 3- ( 5-oxo-4 , 5- dihidro- [1,2, 4] tiadiazol-3-il) -bencil] -2í piridazin-3-ona G?108") , ESI 399, se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Ejemplo 35 La preparación de 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2-{ 3- [5- (4-metil-piperazin-l-il) - [1, 2, 4] tiadiazol-3-il] -bencil }-2H-piridazin-3-ona ("A109") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción [1,2, 4]tiadiazol-3-il}-bencil) -2ff-piridazin-3-ona ("A109a"), ESI 525 Ejemplo 36 La preparación de 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- [3- (5-morfolin-4-ilmetil-oxazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("AllO") , ESI 465, se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción Ejemplo 37 La preparación de 6- (3, 5-difluorofenil) -2- (3-{ 5- [4- (2- hidroxietil ) -piperazin-1-i1 ] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -bencil ) - 2H-piridazin-3-ona ("Allí") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción: 37.1 Una suspensión de 5,35 g (15,0 mmol) de N-hidroxi- [6-???-3- (3, 5-difluorofenil) -6íí-piridazin-l-ilmetil ] - benzamidina en 30 mi 2-metoxietanol se mezcla con 1,77 (18,0 mmol) de dietilcianamida y se agita durante 18 horas una temperatura de 120°. Se deja enfriar, la mezcla de reacción se filtra y se lava el residuo con diclorometano . El residuo se seca al vacio: 2- [3- (5-amino- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -6- (3, 5-difluorofenil) -2íí-piridazin-3-ona en forma de cristales rojizos; ESI 382. 37.2 Una suspensión de 381 mg (1,00 mmol) de 2-[3-(5-amino- [l,2,4]oxadiazol-3-il) -bencil ] -6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2fí-piridazin-3-ona en 5 mi de diclorometano se mezcla con 1,14 mi (9,00 mmol) de trimetilclorosilano . A esta suspensión se añade lentamente, gota a gota, bajo agitación a temperatura ambiente una solución de 865 mg (3,00 mmol) de nitrito de tetrabutilamonio en 3 mi de diclorometano. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se divide en solución diluida de hidrógeno-carbonato de sodio y diclorometano-. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtiene 2- [3- (5-cloro- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -bencil] -6- (3, 5-difluorofenil) -2H-piridazin-3-ona cruda en forma de aceite amarillento, que se emplea sin ulterior purificación para la siguiente reacción; ESI 401. 37.3 Una solución de 260 mg (aprox. 0,32 mmol) de 2- [3-(5-cloro-[l,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil ] -6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2tf-piridazin-3-ona cruda en 1 mi de THF se mezcla con 63,3 mg (0,49 mmol) de hidroxietilpiperazina y 39 mg (0,40 mmol) de trietilamina y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con solución saturada de cloruro de sodio y acetato de etilo. La fase acuosa se separa y la fase orgánica se lava dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones que contienen el producto se mezclan con 0,3 mi de HC1 1 N y se liofilizan: clorhidrato de 6- ( 3 , 5-difluorofenil ) -2- ( 3- { 5- [ 4-(2-hidroxietil ) -piperazin-l-il]-[l,2,4] oxadiazol-3-il } -bencil) -2H-piridazin-3-ona en forma de cristales incoloros; ESI 496. Análogamente, se obtienen los siguientes compuestos Ejemplo 38 La preparación de - (3-{ 3- [3- (3, 5-difluorofeni1) -6-oxo-piridazin-l-ilmetil] -fenil}- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -morfolin-3-ona ("A117") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción: 38.1 Una suspensión de 381 mg (1,00 mmol) de 2- [3- (5-amino- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] -6- (3, 5-difluorofenil) -2fl-piridazin-3-ona en 2 mi de tolueno se mezcla con 252 mg (1,60 mmol) de cloruro de (2-cloroetoxi) -acetilo y se agita durante 40 horas a una temperatura de 110°. Se deja enfriar la mezcla de reacción, se diluye con éter de petróleo y se filtra por succión. El residuo se recristaliza en acetonitrilo: 2-(2-cloroetoxi)-N-(3-{3-[3-(3,5-difluorofenil ) -6-oxo-6íf-piridazin-l-ilmetil ] -fenil } -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -acetamida en .forma de cristales de color amarillo ocre; ESI 502. 38.2 Una suspensión de 390 mg (0,70 mmol) de 2-(2-cloroetoxi) - N - ( 3 - { 3- [3- (3, 5-dif luorofenil) -6-oxo-6 H-piridazin-l-ilmetil] - f en i 1 } - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -acetamida (aprox. al 90%) y 228 mg (0,70 mmol) de carbonato de cesio en 2 mi de acetonitrilo se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se combina con agua y el precipitado producido se filtra por succión. El residuo se seca y se recristaliza en acetonitrilo: 4-(3-{3-[3-(3,5-difluorofenil) -6-oxo-6H-piridazin-l-ilmetil] -f enil } - [ 1 , 2 , 4 ] oxadi a z o 1 - 5 - i 1 ) -mor f o 1 in- 3 -ona en forma de cristales incoloros; ESI 466. Ejemplo 39 La preparación de 6- ( 3-clorofenil ) -2- [ 3- ( 5-met il- , 5- dihidro-tiazol-2-il ) -bencil ] -2H-piridazin-3-ona ("A118") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción: Una suspensión de 203 mg (0,51 mmol) de 3-[3-(3-clorofenil) - 6-oxo-6.fi-piridazin-l-ilmetil] -N - ( 2 -hidroxi-propil ) -benzamida (preparación análoga al Ejemplo 27) y 106 mg (0,261 mmol) de 2,4-bis-(4-metoxifenil) -2, 4-ditioxo-l, 3, 2, 4-ditiadifosfetano (reactivo de Lawesson) en 2 mi de tolueno se calienta durante 18 horas hasta ebullición. La mezcla de reacción se divide en solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica por medio de HPLC preparativa: 6- (3-clorofenil) -2- [3- (5-metil-4, 5-dihidro-tiazol-2-il) -benc i 1 ] - 2 H-p i r i da z i n- 3 -ona en forma de sólido amarillo; ESI 396. Ejemplo 40 La preparación de 6- [4- (3-dimetilamino-propoxi) -3, 5-difluorofenil] -2- [3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona ("A119") se realiza análogamente al siguiente esquema de reacción: Una solución de 200 mg (0,50 mmol) de 2 - [ 3- ( 5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -6 - (3, 4 , 5-t r i f luo ro f eni 1 ) - 2 H-p i r i da z i n- 3 -ona en 10 mi de DMF se mezcla bajo argón con 40,3 mg (1,01 mmol) de hidruro de sodio (al 60% en aceite parafinico) y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Luego se añaden 118 µ? (1,01 mmol) de 3 - ( dime t i lamino ) - 1 -propanol y la mezcla se agita durante tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se evapora y se purifica con HPLC preparativa: t ri f luoroacetato de 6- [4- (3-dimetilamino-propoxi) -3, 5-difluorofenil] -2 - [ 3 - (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona en forma de vidrio incoloro; ESI 482. Análogamente, se obtienen los siguientes compuestos Datos farmacológicos Inhibición de Met-quinasa Tabla 1 Compuesto N . ° IC50 IC50 ( ensayo (ensayo enzimático) celular) "Al" A "All" A "Al2" A "Al3" A "A20" A "A21" A "A22" A "A33" A "A46" A "A48" A "A50" A "A88" A "A91" A "Allí" A "A123" A "A124" A IC50: 10 nM - 1 µ? = A 1 µ? - 10 µ? = B > 10 mM = C Los siguientes ejemplos se refieren a medicamentos: EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECTABLES Una solución de 100 g de un principio activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estéril. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de principio activo.

EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo. EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 2 H20, 28, 48 g de Na2HP04 -12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas. EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un principio activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un principio activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de principio activo. EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.

EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de principio activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de principio activo. EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un principio activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de principio activo. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I R2 caracterizados porque R es Ar o Het, es un heterociclo de 5 miembros saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3C0A, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, Het1, - [C (R3) 2] nN (R3) 2, - [C(R3)2]nHet1, 0[C(R3)2]nN(R3)2, O [C (R3) 2] nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, S[C(R3)2]nHet1, -NR3 [C (R3) 2] nN (R3) 2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, NHCON(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH [C (R3) 2] nHet1, CON(R3)2, ONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3 [C (R3) 2] nHet1, COHet1, COA y/u =0 (oxigeno del carbonilo) , es H o A, es en cada caso, de modo independiente entre si, H, Hal, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2 o S(0)mA, es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden estar reemplazados por O, S, SO, S02 y/o grupos CH=CH, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, es fenilo, naftilo o bifenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, CO-Het1, Het1, O [ C ( R3 ) 2 ] „N ( R3 ) 2 , 0[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C (R3)2]nN (R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nHet1, NHCONH [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCONH [C (R3) 2] nHet1, OCONH [C (R3) 2]nN (R3) 2, OCONH [ C ( R3 ) 2 ] nHet1 y/o COA, es un heterociclo mono-, di- o tricíclico saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, N02, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, S02N(R3)2, S(0)mA, CO-Het1, Het1, 0[C(R3)2]n-N(R3)2, 0[C (R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO [C (R3) 2] nN (R3) 2, NHCOO [C (R3) 2] NHCONH [C ( R3 ) 2 ] nN (R3) 2, NHCONH [C (R3) zlnHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH [C (R3) 2] nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het1 es un heterociclo monociclico saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, OA, OH, Hal, (CH2) nN (R3) 2, (CH2)nOR3, (CH2)nHet2 y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , Het2 es pirrolidino, piperidino o morfolino, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, n es 1, 2, 3 ó 4, así como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, así como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN y/o S(0)mA, asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque Het es un heterociclo mono- o biciclico aromático con 1 a 3 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque Het es tiazolilo, tienilo, piridilo, benzo [1, 2, 5] tiadiazolilo o benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo, asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R2 es un heterociclo de 5 miembros saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, - [C (R3) 2] nN (R3) 2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C ( R3 ) 2 ] nN ( R3 ) 2 , NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) , asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R2 es un heterociclo seleccionado del grupo [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazolilo, [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazolilo, oxazolilo, dihidro-oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, dihidrotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, - [C(R3)2]nN(R3)2, -[CtR' JnHet1, S [C (R3) 2] nN (R3) 2, NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C (R3) 2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 y/u =0 (oxigeno del carbonilo ) , ' asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros 'y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R4, R5 es H, asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R3 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter . -butilo, asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque R1 es 4-fluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 3,4- difluorofenilo, 3, 4 , 5-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3- clorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 4- metilsulfonilfenilo, piridilo, benzo [ 1 , 3 ] dioxolilo o benzo[l,2,5]tiadiazolilo, asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

11. Compuestos de conformidad con. cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizados porque Het es un heterociclo monociclico saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u 0, que puede estar mono- o disustituido con A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 y/o (CH2)nOR3, asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque Het1 es piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 1 , 3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, [ 1 , 4 ] diazepanilo, furanilo o piridilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 y/o (CH2)nOR3, asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizados porque R1 es Ar o Het, R2 es un heterociclo de 5 miembros saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, - [C (R3) 2] nN (R3) 2, -[C(R3)2]nHet1, S [C (R3) 2] nN (R3) 2, -NR3 [C (R3) 2] nN (R3) 2, NR3[C(R3)2]nHet1, COHet1 y/u =0 (oxígeno del carbonilo) , R3 es H o A, R4, R5 son H, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN y/o S(0)mA, Het es un heterociclo mono- o bicíclico aromático con 1 a 3 átomos de N, 0 y/o S, que puede no estar sustituido o que puede estar mono-, di- o trisustituido con Hal, Het1 es un heterociclo monocíclico saturado o aromático con 1 a 2 átomos de N y/u O, que puede estar mono- o disustituido con A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 y/o (CH2)nOR3, Het2 es pirrolidino, piperidino o morfolino, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0 , 1 ó 2 , n es 1 , 2 , 3 ó , así como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizados porque R1 es Ar o Het, R2 es un heterociclo seleccionado del grupo [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazolilo, [1, 3, 4 ] oxadiazolilo, oxazolilo, dihidro-oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, dihidrotiazolilo, oxazolidinilo, que puede estar mono- o disustituido con Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, - [C (R3) 2] nN (R3) 2, - [C (R3) 2] nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3 [C (R3) 2] nHet1, - COHet1 y/u =0 (oxigeno del carbonilo) , R3 es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o ter.- butilo, R4, R5 son H, A es alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F y/o Cl, Ar es fenilo no sustituido o mono-, di- o trisustituido con Hal, CN y/o S (0)mA, Het es tiazolilo, tienilo, piridilo, benzo [ 1 , 2 , 5 ] tiadiazolilo o benzo [1, 3] dioxolilo, Het1 es piperidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 1 , 3-oxazolidin-3-ilo, imidazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo, [ 1 , 4 ] diazepanilo, furanilo o piridilo, en donde los radicales también pueden estar mono- o disustituidos con A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 y/o (CH2)nOR3, Het2 es pirrolidino, piperidino o morfolino, Hal es F, Cl, Br o I, m es 0, 1 ó 2, n es 1, 2, 3 ó 4, asi como sus derivados, solvatos, sales, tautómeros estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo mezclas en todas las proporciones.

15. Compuestos de conformidad con la reivindicación caracterizados porque son seleccionados del grupo N . ° Estructura y/o nombre "Al" 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2fí-piridazin- 3-ona "A2" 2- [3- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) - bencil] -6- (3,4, 5-trifluoro-fenil ) -2H- piridazin-3-ona "A3" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] -2H-piridazin- 3-ona "A4" 6- (4-fluoro-fenil) -2- [3- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] -2tf-piridazin- 3-ona "A5" 2- [3- (5-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) - bencil ] -6-piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona 3-il ] -bencil } -2fí-piridazin-3-ona "Al3" 6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2- [3- ( 5-metil-oxazol- 2-il) -bencil] -2fí-piridazin-3-ona "Al4" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- [3- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -bencil] -2J/-piridazin- 3-ona "Al5" 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-oxo-4, 5- dihidro- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il ) -bencil] -2H- piridazin-3-ona "Al 6" 6- (3, 5-difluorofenil) -2-{3- [5- (2-morfolin-4- il-etilamino) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] - bencil } -2H-piridazin-3-ona "Al7" 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [3- (5-oxo-4, 5- dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -bencil] -2H- piridazin-3-ona "Al 8" 6- (3, 5-difluorofenil) -2- [ 3- ( 5-tioxo-4 , 5- dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -bencil] -2H- piridazin-3-ona "Al 9" 6- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [5- (3-dime- tilamino-propilsulfanil) -[1,2,4] oxadiazol-3- il ] -bencil } -2íf-piridazin-3-ona "A20" 6- (3, 5-difluorofenil) -2- { 3- [5- (4 -metil- piperazin-l-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] - bencil } -2H-piridazin-3-ona ?? "A71c" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- (3- { 5- [metil- (1- metil-piperidin-4-ilmetil ) -amino] - [1,2,4] oxadiazol-3-il } -bencil ) -2íí-piridazin- 3-ona "A72" 2- [ 3- ( 5-amino- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) - bencil] -6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2#-piridazin- 3-ona "A73" 6-(3,5-difluoro-fenil)-2-{3-[5-(metil- piperidin-4-il-amino) -[1,2,4] oxadiazol-3- il ] -bencil } -2Jí-piridazin-3-ona F "A86" 6- (3-cloro-fenil) -2- [3- (5-metil-tiazol-2- il) -bencil] -2#-piridazin-3-ona "A87" 6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2- [3- ( 5-piperidin-4- il-oxazol-2-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona "A88" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- {3- [5- (1-metil- piperidin-4-il) -oxazol-2-il ] -bencil } -2H- piridazin-3-ona "A89" 2- [3- ( 5-piperidin-4-il-oxazol-2-il ) -bencil] - 6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -2H-piridazin-3-ona "A90" 2- [3- ( 5-piperidin-4-il-oxazol-2-il ) -bencil] - 6- (3-cloro-fenil) -2H-piridazin-3-ona "A91" 6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2- [3- ( 5-piperidin-4- il-tiazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona F "A92" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2-{ 3- [5- (1-metil- piperidin-4-il ) -tiazol-2-il] -bencil } -2H- piridazin-3-ona F "A93" 2- [3- (5-piperidin-4-il-tiazol-2-il) -bencil] - 6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -2H-piridazin-3-ona "A94" 6- ( 3-cloro-fenil ) -2- [3- ( 5-piperidin-4-il- tiazol-2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona "A95" 6- (3-cloro-fenil) -2-{ 3- [5- (4-metil- piperazin-l-ilmetil ) -tiazol-2-il] -bencil } - 2H-piridazin-3-ona "A96" 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- [3- ( 5-piperidin-3- il-tiazol-2-il ) -bencil] -2H-piridazin-3-ona "A97" 2- [3- ( 5-Azetidin-3-il-tiazol-2-il ) -bencil] - 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2H-piridazin-3-ona F "A98" 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- [3- ( 5-piperidin-4- ilmetil-tiazol-2-il ) -bencil] -2íí-piridazin-3- ona "A99" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- (3-{ 5- [1- ( 2-metoxi- etil) -piperidin-4-il] -tiazol-2-il } -bencil) - 2H-piridazin-3-ona F "A99a" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2-{3- [5- (1-metil-pi- peridin-4-ilmetil ) -tiazol-2-il ] -bencil } -2H- piridazin-3-ona "A100" 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- [3- ( 5-pirrolidin-2- il-tiazol-2-il ) -bencil] -2fí-piridazin-3-ona "Al 01" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- { 3- [5- (4-metil- piperazin-l-ilmetil ) -tiazol-2-il] -bencil } - 2H-piridazin-3-ona "Al 02" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- [3- ( 5-morfolin-4- ilmetil-tiazol-2-il ) -bencil] -2H-piridazin-3- ona "A103" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- [3- (4-metil-tiazol- 2-il) -bencil] -2H-piridazin-3-ona "Al 04" 6- (3, 5-difluorofenil ) -2- ( 3-tiazol~2-il- bencil) -2H-piridazin-3-ona "Al05" 6- (3, 5-difluoro-fenil ) -2-{ 3- [1- ( 2-piperidin- l-il-etil ) -1H- [ 1 , 2 , 3 ] triazol-4-il ] -bencil } - 2H-piridazin-3-ona F "Al 06" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2-{3- [1- (2-morfolin- 4-il-etil) -1H- [1, 2, 3] triazol-4-il ] -bencil } - 2H-piridazin-3-ona "A107" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- { 3- [5- (4 -metil- piperazin-l-carbonil ) -isoxazol-3-il ] - bencil } -2íí-piridazin-3-ona "A108" 6- (3, 5-difluoro-fenil) -2- [3- (5-oxo-4, 5- dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol-3-il ) -bencil] -2H- 25 así como sus derivados, solvatos, sales, tautomeros y estereoisomeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

16. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-15, así como sus derivados, sales, solvatos, tautomeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en- donde R1 tiene el significado indicado en la reivindicación !' con un compuesto de la fórmula III R2 III en donde R2, R3, R4 y R5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH libre o transformado reactivamente de manera funcional, o b) un radical R2 se convierte en otro radical R2, i) acilando o alquilando un grupo amino, ii) ciclando un derivado de oxi-amidina . en un derivado de oxadiazol, iii) ciclando un derivado de amida en un derivado de oxazol , iv) haciendo reaccionar un derivado de éster alquilico con un derivado de' N-hidroxiamidina en un derivado de oxadiazol , v) ciclando un derivado de N- (aminotiocarbonil) -hidrazida en un derivado de oxadiazol, vi) alquilando un grupo SH, vii) haciendo reaccionar un grupo ciano con un derivado de- azida en un derivado de tetrazol o c) porque se los libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante, y/o se convierte una base o ácido de la fórmula I en una de sus sales.

17. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con las reivindicaciones 1-15 y/o sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y opcionalmente excipientes y/o coadyuvantes.

18. Uso de compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-15, asi como sus derivados, sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en las que la inhibición, la regulación y/o la modulación de la transducción de señales de las quinasas desempeña un papel importante.

19. Uso de conformidad con la reivindicación 18 de compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-15 y sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por la inhibición de las tirosina quinasas a través de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-15.

20. Uso de conformidad con la reivindicación 18 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades que son afectadas por inhibición de la Met-quinasa a través de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1-15.

21. Uso de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, en donde la enfermedad por tratar es un tumor sólido.

22. Uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el tumor sólido proviene del grupo de tumores del epitelio escamoso, las vejigas, el estómago, los ríñones, la cabeza y el cuello, el esófago, el útero, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago, la laringe y/o el pulmón.

23. Uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas y carcinoma de mama.

24. Uso de conformidad con la reivindicación 22, en donde el tumor sólido proviene del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama .

25. Uso de conformidad con la reivindicación 19 ó 20, en donde la enfermedad por tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

26. Uso de conformidad con la reivindicación 25, en donde el tumor proviene del grupo de leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

27. Medicamento caracterizado porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo medicamentoso.

28. Kit caracterizado porque está compuesto por envases separados de (a) una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y/o de sus derivados, solvatos, sales y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad activa de otro principio activo medicamentoso.