KR20090039836A - 2-(헤테로시클릴벤질)피리다지논 유도체 - Google Patents
2-(헤테로시클릴벤질)피리다지논 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20090039836A KR20090039836A KR1020097004915A KR20097004915A KR20090039836A KR 20090039836 A KR20090039836 A KR 20090039836A KR 1020097004915 A KR1020097004915 A KR 1020097004915A KR 20097004915 A KR20097004915 A KR 20097004915A KR 20090039836 A KR20090039836 A KR 20090039836A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- het
- salts
- stereoisomers
- solvates
- pyridazin
- Prior art date
Links
- INWXCRDIZHHYIQ-UHFFFAOYSA-N CC(NC(ON)=S)N(C(C=C1)=O)N=C1c1cc(F)cc(F)c1 Chemical compound CC(NC(ON)=S)N(C(C=C1)=O)N=C1c1cc(F)cc(F)c1 INWXCRDIZHHYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYEYJXGRBLXZHZ-UHFFFAOYSA-N CC1(c2cccc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)c2)OC(N2CCN(C)CC2)=CN1 Chemical compound CC1(c2cccc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)c2)OC(N2CCN(C)CC2)=CN1 BYEYJXGRBLXZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETWMZSXEFYAON-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCCSc1nc(-c2cccc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)c2)n[o]1 Chemical compound CN(C)CCCSc1nc(-c2cccc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)c2)n[o]1 JETWMZSXEFYAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHGFWNTWBZKQBG-UHFFFAOYSA-N CN(C1CCN(CCOC)CC1)c1nc(-c2cc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)ccc2)n[o]1 Chemical compound CN(C1CCN(CCOC)CC1)c1nc(-c2cc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)ccc2)n[o]1 LHGFWNTWBZKQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANHJTNKMQWWMDJ-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1C(CN)=O Chemical compound CN(CC1)CCN1C(CN)=O ANHJTNKMQWWMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-O C[NH+](C)CCCCl Chemical compound C[NH+](C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BQDBPVWRXKKLEM-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc(-c2cccc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)c2)[nH]1 Chemical compound Cc1cnc(-c2cccc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)c2)[nH]1 BQDBPVWRXKKLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COKUAUZQPFYSDO-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(-c2cccc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)c2)n[o]1 Chemical compound Cc1nc(-c2cccc(CN(C(C=C3)=O)N=C3c3cc(F)cc(F)c3)c2)n[o]1 COKUAUZQPFYSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCDNFXIPWJWMOP-UHFFFAOYSA-N N/C(/c1cccc(CN(C(C=C2)=O)N=C2c2cc(F)cc(F)c2)c1)=N\O Chemical compound N/C(/c1cccc(CN(C(C=C2)=O)N=C2c2cc(F)cc(F)c2)c1)=N\O CCDNFXIPWJWMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBSYEQSNZKYDC-UHFFFAOYSA-N NC(c1cccc(CN(C(C=C2)=O)N=C2c2cc(F)cc(F)c2)c1)=N Chemical compound NC(c1cccc(CN(C(C=C2)=O)N=C2c2cc(F)cc(F)c2)c1)=N XZBSYEQSNZKYDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFILWLUOUPMUOS-UHFFFAOYSA-N O=C(C=C1)N(Cc2cc(-c3n[o]c(C4CCNCC4)n3)ccc2)N=C1c1cc(F)cc(F)c1 Chemical compound O=C(C=C1)N(Cc2cc(-c3n[o]c(C4CCNCC4)n3)ccc2)N=C1c1cc(F)cc(F)c1 QFILWLUOUPMUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTREHJACMNUKE-UHFFFAOYSA-N O=C(C=C1)N(Cc2cc(C3SC(C4CNC4)=CN3)ccc2)N=C1c1cc(F)cc(F)c1 Chemical compound O=C(C=C1)N(Cc2cc(C3SC(C4CNC4)=CN3)ccc2)N=C1c1cc(F)cc(F)c1 YLTREHJACMNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEPUXLLPUBZOPL-UHFFFAOYSA-N OC(c1cccc(CN(C(C=C2)=O)N=C2c2cc(F)cc(F)c2)c1)=O Chemical compound OC(c1cccc(CN(C(C=C2)=O)N=C2c2cc(F)cc(F)c2)c1)=O KEPUXLLPUBZOPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N S=C([n]1cncc1)[n]1cncc1 Chemical compound S=C([n]1cncc1)[n]1cncc1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
R1, R2, R3, R4 및 R5 가 청구범위 제 1 항에 나타낸 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물은 티로신 키나아제 특히 Met 키나아제의 억제제이고, 특히 종양 치료에 사용될 수 있다:
Description
본 발명은 귀중한 성질, 특히 약제의 제조를 위해 사용될 수 있는 성질을 갖는 신규한 화합물을 발견하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 키나아제, 특히 티로신 키나아제 및/또는 세린/트레오닌 키나아제에 의한 신호 전달의 억제, 제어 및/또는 조절이 작용하는 화합물 및 화합물의 용도 및 추가로 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 키나아제-유도 질병의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Met 키나아제에 의한 신호 전달의 억제, 제어 및/또는 조절이 작용하는 화합물 및 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 조절이 실시되는 주요 메커니즘 중 하나는, 세포 내에서 생화학적 경로를 차례로 조절하는 막을 가로지르는 세포밖 신호들의 전달을 통하는 것이다. 단백질 인산화란, 세포내 신호들이 분자에서 분자까지 전달되어 최종적으로 세포 반응으로 이끄는 하나의 과정을 나타낸다. 이들 신호 전달 연속단계 (cascade)는 다수의 단백질 키나아제뿐 아니라 인산분해효소의 존재에서 명백히 드러나듯이 잘 제어되고 종종 중복된다. 단백질 인산화는 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔 기에서 현저하게 발생되며, 따라서 단백질 키나아제는 그의 인산화 위치의 특이성에 따라, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분류되어 왔다. 인산화는 세포 내에서 상당히 편재(遍在)되어 있는 과정이고, 세포의 표현형은 이러한 경로의 활성도에 의해 크게 영향받기 때문에, 현재, 대다수의 질병 상태 및/또는 질병은 키나아제 연속단계의 분자 성분들에서의 비정상 활성화 또는 기능성 돌연변이에 기인한 것으로 여겨지고 있다. 그리하여, 그의 활성을 조절할 수 있는 이들 단백질 및 화합물의 특징에 상당히 주의를 기울여 왔다 (참조: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
인간의 종양형성 및 HGF (간세포 성장 인자)-의존형 Met 활성화의 억제 가능성에서 수용체 티로신 키나아제 Met 의 역할이 하기 문헌에 기재되어 있다: S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, No. 31, pages 5387-5393 (2004). 이 문헌에 기술되어 있는 억제제 SU11274 인 피롤-인돌린 화합물은 잠재적으로 암 퇴치에 적합하다. 암치료를 위한 또 다른 Met 키나아제 억제제는 문헌 [J.G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55] 에 기술되어 있다. 암 퇴치를 위한 추가 티로신 키나아제 억제제는 문헌 [H. Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004)] 에 보고되어 있다. 화합물 PHA-665752 인 인돌 유도체는 HGF 수용체 c-Met 에 대항하여 유도된다. 또한 상기 문헌에서는 HGF 및 Met 가 각종 형태의 암, 예컨대 다발골수종의 악성 프로세스에서 상당한 기여를 한다고 보고되어 있다.
따라서, 티로신 키나아제 및/또는 세린/-트레오닌 키나아제, 특히 Met 키나 아제에 의한 신호 전달을 특이적으로 억제, 제어 및/또는 조절하는 소형 화합물의 합성이 바람직하며, 이는 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 내약성이 좋으면서도 매우 유용한 약리학적 특성을 지닌 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 구체적으로 Met 키나아제에 의한 신호 전달을 억제, 제어 및/또는 조절하는 화학식 I 의 화합물, 이 화합물을 함유하는 조성물, 및 Met-키나아제로 유도되는 질병 및 병, 예를 들어 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 전이, 동맥경화, 안구 질병, 예컨대 연령-유도성 황반변성, 맥락막 신혈관생성 및 당뇨망막병증, 염증성 질병, 관절염, 혈전증, 섬유화, 사구체신염, 신경변성, 건선, 재협착, 상처 치료, 이식 거부, 대사 질병 및 면역계 질병, 또한 자가면역 질병, 간경화, 당뇨병 및 혈관 질환, 또한 포유류의 불안정 및 투과성 등 치료를 위한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
고형 종양, 특히 급속히 자라는 종양은 Met 키나아제 억제제로 치료될 수 있다. 이들 고형 종양에는 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종이 포함된다.
본 발명은 제어되지 않거나 또는 불안정한 Met 키나아제 활성과 연관된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 Met 키나아제의 제어, 조절 또는 억제 방법에 관한 것이다. 특히, 화학식 I 의 화합물이 특정 형태의 암 치료에서 사용될 수 있다. 화학식 I 의 화합물은 나아가 특정 기존의 암 화학요법에서 부가적 또는 상조적 효과를 제공하는데 사용될 수 있고/있거나 특정 기존의 암 화학요법 및 방 사선 요법의 효능을 회복시키는데 사용될 수 있다.
화학식 I 의 화합물은 또한 Met 키나아제의 활성 또는 발현을 단리하고 조사하는데 사용될 수 있다. 게다가, 이는 특히 조절되지 않거나 또는 불안정한 Met 키나아제 활성과 관련된 질병 진단법에서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물이 이종이식 종양 모델에서 생체내 항증식성 작용을 지닌다는 것을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과다증식 질환을 가진 환자에게, 예를 들어 종양 성장을 억제하기 위해, 림프증식 질병과 관련된 염증을 가라앉히기 위해, 이식 거부 또는 조직 복구 등으로 인한 신경 손상을 억제하기 위해 투여된다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료" 란, 질병 예방과 이미 존재하는 병태의 치료 둘 모두를 일컫는데 사용된다. 명백한 질병들이 발생하기 이전에, 예를 들어 종양 성장을 방지, 전이성 성장을 방지, 심장혈관 수술 등과 연계되는 재협착을 감소시키기 위해 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 증식이 방지된다. 대안적으로는, 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선시켜 진행중인 질병을 치료하는데 사용된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험 관 내 테스트로 측정될 수 있다. 통상적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나 또는 세포이동을 억제하기에 충분한 기간, 보통 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 본 발명에 따른 화합물을 다양한 농도로 하여 세포 배양액과 조합시킨다. 시험관 내 테스트는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 이어서, 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.
투여량은 사용되는 특정 화합물, 특정 질병, 환자 병태 등에 따라 가변적이다. 통상적으로 치료적 투여량은 환자의 생존가능성이 유지되면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
신호전달 경로의 식별 및 다양한 신호전달 경로 간의 상호작용 검출을 위해, 여러 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예컨대 세포 배양 모델 (예를 들어, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자 삽입 동물의 모델 (예를 들어 White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발해왔다. 신호 전달 연속단계에서 특정 단계의 측정하는데 있어서, 상호 작용하는 화합물들이 신호를 조절하기 위해 활용될 수 있다 (예를 들어 Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본 출원에서 언급된 임상 질환에서 키나아제 의존형 신호전달 경로 테스트용 시약으로서 본 발명에 따른 화합물이 또한 사용될 수 있다.
키나아제 활성 측정법은 당업자에게 익히 공지된 기술이다. 히스톤과 같은 기질 (예를 들어 Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 수초염기성 단백질을 이용하는 키나아제 활성 측정용 일반 테스트 시스템은 문헌 (예를 들어 Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535) 에 기재되어 있다.
키나아제 억제제 식별을 위해, 각종 어세이 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 근접 어세이 (scintillation proximity assay)(Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래쉬플레이트 어세이 (flashplate assay) 에서, γATP 로 기질인 단백질 또는 펩티드의 방사성인산화가 측정된다. 억제성 화합물의 존재하에서는, 방사성 신호가 감소되어 검출될 수 있거나 또는 전혀 검출가능하지 않는다. 게다가, 균일한 시간차 형광 공명 에너지 전이 (homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET)) 및 형광편광 (fluorescence polarisation (FP)) 기법이 어세이 방법으로서 적합하다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비방사능 ELISA 어세이 방법에서는 특이 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-AB 는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-콘쥬게이션된 항-면양 항체를 이용하는 화학발광을 통해 검출될 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
세포 증식 및 세포사 (세포자멸사) 의 규제 완화와 연관된 질병이 다수 존재한다. 관심있는 병태에는 하기가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 신생내막 폐색성 병변 (neointimal occlusive lesion) 의 경우에, 민무늬근 세포 및/또는 염증성 세포의 혈관 내막층으로의 이동 및/또는 증식으로 인해 혈관을 통한 혈액 흐름이 제한되는 각종 병태의 치료에 적합하다. 관심 있는 폐색성 혈관이식병 (occlusive graft vascular disease) 에는 죽상동맥경화증, 이식 후 관상혈관질환, 정맥 이식편 협착, 주위-연결 보철 (peri-anastomatic prosthetic) 재협착, 혈관성형술 후 재협착 또는 스텐트 삽입 (stent placement) 등이 포함된다.
종래 기술
암 퇴치용 디하이드로피리다지논은 WO 03/037349 A1 에 기재되어 있다.
면역계 질병, 허혈성 및 염증성 질병 치료를 위한 다른 피리다진은 EP 1 043 317 A1 및 EP 1 061 077 A1 에 공지되어 있다.
EP 0 738 716 A2 및 EP 0 711 759 B1 에는 다른 디하이드로피리다지논 및 피리다지논이 살균제 및 살충제로서 기재되어 있다.
다른 피리다지논은 US 4,397,854 에 강심제로서 기재되어 있다.
JP 57-95964 에는 다른 피리다지논이 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다:
이때,
R1 은 Ar 또는 Het 를 나타내고,
R2 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 포화, 불포화 또는 방향족 5원 헤테로환이며, 이는 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]n-N(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, S[C(R3)2]nHet1, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, NHCON(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, CON(R3)2, ONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nHet1, COHet1, COA 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
R3 은 H 또는 A 를 나타내며,
R4, R5 는 각각 서로 독립적으로, H, Hal, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2 또는 S(O)mA 를 나타내고,
A 는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬 또는 탄소수 3 내지 7 의 환식 알킬을 나타내며,
여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고/있거나, 하나 또는 둘의 CH2 기는 O, S, SO, SO2 및/또는 CH=CH 기에 의해 대체될 수 있으며,
Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환 또는 Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1 및/또는 COA 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
Het 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 일환식, 이환식 또는 삼환식 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로환을 나타내며, 이는 비치환 또는 Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
Het1 은 N 및/또는 O 원자 1 내지 2 의 일환식 포화 또는 방향족 헤테로환을 나타내며, 이는 A, OA, OH, Hal, (CH2)nN(R3)2, (CH2)nOR3, (CH2)nHet2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
Het2 는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타내며,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내며,
n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.
본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상체 (enantiomer), 라세미체, 부분입체이성질체 및 수화물 및 용매화물과 관련이 있다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 1수화물 또는 2수화물 또는 알콕시드이다.
약제학적으로 사용가능한 유도체라는 용어는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한 소위 프로드러그 (prodrug) 화합물을 의미한다.
프로드로그 유도체라는 용어는, 예를 들어 알킬 또는 아실기, 당 또는 올리고펩티드로 개질되었고, 유기체 내에서 빠르게 절단되어 본 발명에 따른 유효 화합물이 형성되는 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.
이것은 또한, 예를 들어 문헌 [Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)] 에 기재된, 본 발명에 따른 화합물의 생분해가능 중합체 유도체를 포함한다.
"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템에서, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 (medicament) 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 표현은 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 질병, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 통증의 호소 또는 장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 표현은 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도에 관한 것이다. 이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
본 발명은, 하기 a), b) 또는 c) 이고, 화학식 I 의 염기 또는 산이 이의 염 중 하나로 변환되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 및 청구범위 제 1 항 내지 제 11 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 제조방법 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 염, 용매화물, 호변체 및 입체이성질체에 관한 것이다:
a) 하기 화학식 II 의 화합물이
(여기서 R1 은 제 1 항에 나타낸 의미를 나타냄)
하기 화학식 III 의 화합물과 반응된다;
(여기서, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에 나타난 의미를 갖고
L 은 Cl, Br, I 또는 자유롭게 또는 반응적으로 기능적 변형된 OH 기를 나타냄)
또는
b) 라디칼 R2 가
i) 아미노기를 아실화 또는 알킬화 함으로써,
ii) 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위해 옥시아미딘 유도체를 환식화 함으로써,
iii) 옥사졸 유도체를 제공하기 위해 아미드 유도체를 환식화 함으로써,
iv) 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위해 알킬 에스테르 유도체를 N-히드록시아미딘 유도체와 반응시킴으로써,
v) 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위해 N-(아미노티오카르보닐)히드라지드 유도체를 환식화 함으로써,
vi) SH 기를 알킬화 함으로써,
vii) 테트라졸 유도체를 제공하기 위해 시아노기가 아지드 유도체와 반응함으로써 다른 라디칼 R2 로 전환됨;
또는
c) 가용매 분해제 또는 수소화 분해제로 처리함으로써 관능성 유도체 중 하나로부터 유리된 것이다.
상기 및 하기에서, 라디칼 R1, R2, R3, R4 및 R5 은 다른 언급이 없는 한 화학식 I 에 표시된 의미를 갖는다.
A 는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 의 비분지형 (선형) 또는 분지형 알킬을 나타낸다. A 는 바람직하게는 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필, 또한 바람직하게는, 예를 들어, 트리플루오로메틸을 나타낸다.
A 는 매우 특히 바람직하게는 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 의 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 1,1,1-트리플루오로에틸을나타낸다.
환식 알킬 (시클로알킬)은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다.
Ar 은 예를 들어, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설폰아미도)페닐, o-, m- 또는 p-(메틸설포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸설파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-카르복시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시카르보닐페닐, o-, m- 또는 p-포르밀페닐, o-, m- 또는 p-아세틸페닐, o-, m- 또는 p-아미노설포닐페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐, o-, m- 또는 p-(피페리디닐카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(N,N-디에틸-아미노)프로폭시]페닐, o-, m- 또는 p-[3-(3-디에틸아미노프로필)우레이도]페닐, o-, m- 또는 p-(3-디에틸아미노프로폭시카르보닐아미노)페닐, 또한 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리-클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-이오도페닐, 3,6-디-클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낸다.
다른 구현예에서, Ar 은 바람직하게는 비치환 또는 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내고, 이들 각각은 Hal, CN 및/또는 S(O)mA 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다.
추가 치환기와 무관하게, Het 는 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 4- 또는 5-이소인돌릴, 인다졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈미다졸일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸일, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸일, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸일, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈-2,1,3-옥사디아졸일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀릴, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 5- 또는 6-퀴녹사리닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 더욱 바람직하게는 1,3-벤조-디옥솔-5-일, 1,4-벤조디옥산-6-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-, -5-일 또는 2,1,3-벤족사-디아졸-5-일 또는 디벤조퓨라닐을 나타낸다.
헤테로환식 라디칼은 또한 부분적 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.
추가 치환기와 무관하게, Het 및 Het2 는 또한 예를 들어, 2,3-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-퓨릴, 2,5-디하이드로-2-, -3-, -4- 또는 5-퓨릴, 테트라하이드로-2- 또는 -3-퓨릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라하이드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라하이드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸일, 2,3-디하이드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸일, 테트라하이드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸일, 1,4-디하이드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라하이드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사하이드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사하이드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐, 1-, 2- 또는 3-피페라지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- 또는 -8-이소퀴놀릴, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-3,4-디하이드로-2H-벤조-1,4-옥사지닐, 또한 바람직하게는 2,3-메틸렌디옥시페닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-에틸렌디옥시페닐, 3,4-(디플루오로메틸렌디옥시)페닐, 2,3-디하이드로벤조퓨란-5- 또는 6-일, 2,3-(2-옥소-메틸렌-디옥시)페닐 또는 3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일, 또한 바람직하게는 2,3-디-하이드로벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-2-옥소퓨라닐, 3,4-디하이드로-2-옥소-1H-퀴나졸리닐, 2,3-디하이드로벤족사졸일, 2-옥소-2,3-디하이드로벤족사졸일, 2,3-디하이드로벤즈미다졸일, 1,3-디하이드로인돌, 2-옥소-1,3-디하이드로인돌 또는 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈미다졸일을 나타낸다.
다른 구현예에서, Het 는 바람직하게는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 3 의 일환식 또는 이환식 방향족 헤테로환을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환 된다.
Het 는 특히 바람직하게는 티아졸일, 티에닐, 피리딜, 벤조-1,2,5-티아디아졸일 또는 벤조-1,3-디옥솔일을 나타낸다.
Het1 는 바람직하게는 N 및/또는 O 원자수 1 내지 2 의 일환식 포화 또는 방향족 헤테로환을 나타내고, 이는 A 에 의해 일치환 또는 이치환 된다. Het1 는 특히 바람직하게는 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸일, 티아졸일, 1,4-디아제파닐, 티에닐, 퓨라닐 또는 피리딜을 나타내고, 여기서 라디칼은 A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 및/또는 (CH2)nOR3 에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있다.
R1 은 바람직하게는 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐페닐, 피리딜, 벤조-1,3-디옥솔일 또는 벤조-1,2,5-티아디아졸일을 나타낸다.
R2 는 바람직하게는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4의 불포화 또는 방향족 5원 헤테로환이고, 이는 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있다.
여기서, N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 불포화 또는 방향족 5원 헤테로환은 예를 들어, 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2, 4- 또는 5-이미다졸일, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸일, 2-, 4- 또는 5-옥사졸일, 디히드록사졸일, 3-, 4- 또는 5-이속사졸일, 2-, 4- 또는 5-티아졸일, 디하이드로티아졸일, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸일, 또한 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 5-일, 1- 또는 5-테트라졸일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일을 나타낸다.
R2 는 또한 바람직하게는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 포화 5원 헤테로환을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있다.
R2 는 특히 바람직하게는 기 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 옥사졸일, 디히드록사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸일, 디히드로티아졸일, 티아디아졸일, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐로부터 선택된 헤테로환을 나타내고, 이는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다.
R3 는 바람직하게는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타낸다. R4 및 R5 는 바람직하게는 H 를 나타낸다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 뿐만 아니라 I 을 나타내고, 특히 바람직하게는 F 또는 Cl 를 나타낸다.
데스-마틴 페리오디난 (Dess-Martin periodinane) 은 하기 구조의 상업용 산화제이다:
본 발명을 통해, 한번 이상 발생하는 모든 라디칼은 동일하거나 상이할 수 있고, 예를 들어 서로 독립적이다.
화학식 I 의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 발생할 수 있다. 화학식 I 은 이들 모든 형태를 포함한다.
따라서, 본 발명은 특히 상기 라디칼 중 하나 이상이 상기 언급된 바람직한 의미 중 하나인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 화합물 중 일부 바람직한 기는 하기 부화학식 Ia 내지 Im 으로 나타낼 수 있고, 이는 화학식 I 을 따르고, 더 상세히 명시되지 않은 라디칼은 화학식 I 그리고, 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물에 나타낸 의미를 갖으나,
Ia 에서 A 는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고;
Ib 에서 Ar 은 비치환 또는 Hal, CN 및/또는 S(O)mA 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환 된 페닐을 나타내며;
Ic 에서 Het 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 3 의 일환식 또는 이환식 방향족 헤테로환을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
Id 에서 Het 는 티아졸일, 티에닐, 피리딜, 벤조-1,2,5-티아디아졸일 또는 벤조-1,3-디옥솔일을 나타내며;
Ie 에서 R2 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 포화, 불포화 또는 방향족 5원 헤테로환을 나타내고, 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있고;
If 에서 R2 는 기 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 옥사졸일, 디히드록사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸일, 디히드로티아졸일, 티아디아졸일, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로환을 나타내고, 이는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있으며;
Ig 에서 R4, R5 는 H 를 나타내고;
Ih 에서 R3 는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타내며;
Ii 에서 R1 은 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐페닐, 피리딜, 벤조-1,3-디옥솔일 또는 벤조-1,2,5-티아디아졸일을 나타내고;
Ij 에서 Het1 는 N 및/또는 O 원자수 1 내지 2 의 일환식 포화 또는 방향족 헤테로환을 나타내며, 이는 A, N(R3)2 및/또는 (CH2)nOR3 에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
Ik 에서 Het1 는 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸일, 티아졸일, 1,4-디아제파닐, 티에닐, 퓨라닐 또는 피리딜을 나타내며, 여기서 라디칼은 A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 및/또는 (CH2)nOR3 에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있고;
Il 에서 R1 은 Ar 또는 Het 를 나타내고;
R2 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 포화, 불포화 또는 방향족 5원 헤테로환을 나타내며, 이는 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있고;
R3 는 H 또는 A를 나타내며,
R4, R5 는 H 를 나타내고,
A 는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 비치환 또는 Hal, CN 및/또는 S(O)mA 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내며,
Het 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 3 의 일환식 또는 이환식 방향족 헤테로환을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환 될 수 있으며,
Het1 는 N 및/또는 O 원자수 1 내지 2 의 일환식 포화 또는 방향족 헤테로환을 나타내고, 이는 A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 및/또는 (CH2)nOR3 에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있으며,
Het2 는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타내고,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내며,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,
n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내며;
Im 에서 R1 는 Ar 또는 Het 를 나타내고,
R2 는 기 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 옥사졸일, 디히드록사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸일, 디히드로티아졸일, 티아디아졸일, 옥사졸리디닐로부터 선택된 헤테로환을 나타내며, 이는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
R3 은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타내며,
R4, R5 은 H 를 나타내고,
A 는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬이며, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,
Ar 은 비치환 또는 Hal, CN 및/또는 S(O)mA 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내며,
Het 는 티아졸일, 티에닐, 피리딜, 벤조-1,2,5-티아디아졸일 또는 벤조-1,3-디옥솔일을 나타내고,
Het1 은 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸일, 티아졸일, 1,4-디아제파닐, 티에닐, 퓨라닐 또는 피리딜을 나타내며, 여기서 라디칼은 또한 A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 및/또는 (CH2)nOR3 에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있고,
Het2 는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타내며,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내며,
n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타낸다.
또한, 화학식 I 의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발물질은 공지되고 상기 반응에 적합한 반응 조건하에서 정확하게 하기 위해, 문헌 (예를 들어 표준 작업, 이를 테면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 기재된 바와 같이 지금까지 공지된 방법으로 제조된다. 여기에서 더욱 상세히 언급되어 있지 않은 한 지금까지 알려진 변수가 사용될 수 있다.
화학식 II 및 III 의 출발 화합물은 일반적으로 공지되어 있다. 그러나 이들이 신규할 경우, 이들은 지금까지 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 사용된 화학식 II 의 피리다지논은, 시판되지 않은 경우, 일반적으로 W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342 의 방법에 의해 제조된다.
화학식 I 의 화합물은 바람직하게는 화학식 II 의 화합물이 화학식 III 의 화합물과 반응됨으로써 수득 될 수 있다.
화학식 III 의 화합물에서, L 은 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 자유롭게 또는 반응적으로 변형된 OH 기, 이를테면, 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 탄소수 1 내지 6 의 알킬설포닐옥시 (바람직하게는 메틸설포닐옥시 또는 트리플루오로메틸설포닐옥시) 또는 탄소수 6 내지 10 의 아릴설포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴설포닐옥시)를 나타낸다.
상기 반응은 일반적으로 산-결합제, 바람직하게는 유기 염기, 이를테면 DIPEA, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘 또는 퀴놀린의 존재하에서 수행된다.
알칼리 또는 알칼린 토금속 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트 또는 알칼리 또는 알칼린 토금속의 약산의 다른 염, 바람직하게는 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 세슘의 추가는 호의적일 수 있다.
사용된 조건에 따라, 반응 시간은 몇 분 내지 14 일이 걸리고, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 보통 -10 ℃ 내지 90 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃ 이다.
적합한 비활성 용매의 예는 탄화수소, 이를테면 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 이를테면 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올, 이를테면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 이를테면 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로퓨란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 이를테면 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 이를테면 아세톤 또는 부타논; 아미드, 이를테면 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, 1-메틸피롤리디논 (NMP) 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 이를테면 아세토니트릴; 설폭시드, 이를테면 디메틸 설폭시드 (DMSO); 이황화탄소; 카르복실산, 이를테면 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 이를테면 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 이를테면 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매의 혼합물이다. 특히 바람직한 것은 아세토니트릴, 디클로로메탄, NMP 및/또는 DMF 이다.
라디칼 R2 를 다른 라디칼 R2 로 변환함으로써 화학식 I 의 화합물이 화학식 I 의 다른 화합물로 변환하는 것이 또한 가능하다.
예를 들어, 자유 아미노기가 -60 ℃ 내지 +30 ℃ 의 온도에서 산 염화물 또는 무수물을 사용한 통상적인 방법으로서 아실화되거나, 비치환 또는 치환 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화 되고, 유리하게는 비활성 용매, 이를테면 디클로로메탄 또는 THF 에서, 및/또는 염기, 이를테면 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에서 실시된다.
또한 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위해, 바람직하게는 60 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도에서 부르게스 시약을 사용하여 THF 중 옥시아디민 유도체를 환식화 하는 것이 가능하다.
또한 옥사졸 유도체를 제공하기 위해, 바람직하게는 THF 중 AuCl3 을 사용하여 아미드 유도체를 환식화 하는 것이 가능하다.
또한 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위해, 알킬 에스테르 유도체를 N-히드록시아미딘 유도체와 반응시키는 것이 가능하고, 여기서 DMF 는 바람직하게는 용매로서 사용된다.
또한 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위해, 바람직하게는 메탄올 중 Hg(OAc)2 를 사용하여 N-(아미노티오카르보닐) 히드라지드 유도체를 환식화 하는 것이 가능하다.
SH 기를, 유리하게는 비활성 용매, 이를테면 디클로로메탄, DMF 또는 THF 중에서, 및/또는 염기, 이를테면 세슘 카르보네이트, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에서, -60 ℃ 내지 +30 ℃ 의 온도로 알킬화하는 것이 또한 가능하다.
테트라졸 유도체를 제공하기 위해, 시아노기와 아지드 유도체를 반응시키는 것이 또한 가능하고, 여기서 반응은 바람직하게는 DMF 중 NH4Cl, LiCl 을 사용하여 80 ℃ 내지 120 ℃ 에서 수행된다.
라디칼 R2 를 다른 라디칼 R2 으로 변환함으로써, 예를 들어 니트로기를 아미노기로 환원함으로써 (예를 들어 비활성 용매, 이를테면 메탄올 또는 에탄올 중 레이니 니켈 또는 Pd/탄소 상에 수소화에 의해), 화학식 I 의 화합물을 화학식 I 의 다른 화합물로 변환하는 것이 또한 가능하다.
화학식 I 의 화합물은 또한 가용매 분해, 특히 수소화에 의하거나, 수소화 분해에 의해 이들의 관능성 유도체로부터 이들을 유리함으로써 수득 될 수 있다.
가용매 분해 또는 수소화 분해를 위한 바람직한 출발물질은 하나 이상의 자유 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 상응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 함유하는 것, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 운반하는 것, 예를 들어 화학식 I 에 따르는 것이나, NH2 기 대신에 NHR' 기 (여기서 R 은 아미노-보호기, 예를 들어 BOC 또는 CBZ)를 포함한다.
바람직한 것은 또한 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실-보호기를 운반하는 출발물질, 예를 들어 화학식 I 에 따르지만, 히드록실페닐기 대신에 R"O-페닐기 (여기서 R" 는 히드록실-보호기)을 함유하는 출발물질이다.
복수의-동일하거나 상의한-보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발물질의 분자에 존재하는 것이 또한 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 다른 경우, 이들은 많은 경우에서 선택적으로 분열될 수 있다.
용어 "아미노-보호기" 는 일반적인 용어로 알려져 있고, 화학적 반응에 대항하여 아미노기를 보호(블록킹)하기에 적합하나, 바람직한 화학적 반응이 분자의 다른 장소에서 수행된 후 제거되기 쉬운 기에 관한 것이다. 이러한 통상적인 기는 특히, 비치환 또는 치환 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기는 바람직한 반응 (또는 반응 순서) 후 제거되기 때문에, 이의 형태 또는 크기 또한 중요하지 않다; 그러나, 바람직한 것은 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 8 을 갖는 것이다. 용어 "아실기" 는 본 방법과 연관하여 가장 넓은 의미로 이해되는 것이다. 이는 지방족, 방향 지방족(araliphatic), 방향족 또는 헤테로환 카르복실산 또는 설폰산, 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특별히 아르알콕시카르보닐기로부터 유도된 아실기를 포함한다. 이런 아실기의 예는 알카노일, 이를테면 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 이를테면 페닐아세틸; 아로일, 이를테면 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 이를테면 POA; 알콕시카르보닐, 이를테면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC 및 2-이오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 이를테면 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴설포닐, 이를테면 Mtr, Pbf 및 Pmc 이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 또한 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반적인 용어로 알려져 있고, 화학적 반응에 대항하여 히드록실기를 보호하기에 적합하나, 바람직합 화학적 반응이 분자의 다른 장소에서 수행된 후 제거되기 쉬운 기에 관한 것이다. 이러한 통상적인 기는 상기 언급된 비치환 또는 치환 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기의 본성 및 크기는 바람직한 반응 (또는 반응 순서) 후 제거되기 때문에, 중요하지 않다; 바람직한 것은 탄소수 1 내지 20, 특히 1 내지 10 을 갖는 것이다. 히드록실-보호기의 예는, 특히, tert-부톡시카르보닐, 벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔설포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 여기서 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다. 아스파르트산 및 글루탐산에서 COOH 기는 바람직하게는 이들의 tert-부틸 에스테르 (예를 들어 Asp(OBut))의 형태로 보호된다.
화학식 I 의 화합물은 이의 관능성 유도체로부터, 사용된 보호기에 따라, 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여 유리되고, 뿐만 아니라 다른 강 무기산, 이를테면 염산 또는 황산, 강 유기 카르복실산, 이를테면 트리클로로아세트산, 또는 설폰산, 이를테면 벤젠- 또는 p-톨루엔설폰산을 사용하여 유리된다. 추가의 비활성 용매가 존재할 수 있지만, 항상 필수적인 것은 아니다. 적합한 비활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 이를테면 아세트산, 에테르, 이를테면 테트라히드로퓨란 또는 디옥산, 아미드, 이를테면 DMF, 할로겐화 탄화수소, 이를테면 디클로로메탄, 또한 알코올, 이를테면 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 및 물이다. 상기 언급된 용매의 혼합물은 또한 적합하다. TFA 는 바람직하게는 추가의 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 9:1의 비율의 아세트산 및 70% 과염소산의 혼합물의 형태로 사용된다. 상기 분열을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50 ℃, 15 내지 30 ℃(실온)이다.
BOC, OBut, Pbf, Pmc 및 Mtr 기는 예를 들어, 바람직하게는 15 내지 30 ℃ 에서 디클로로메탄 중 TFA 를 사용하거나, 디옥산 중 약 3 내지 5N HCl 을 사용하여 분열될 수 있고, FMOC 기는 15 내지 30 ℃ 에서 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 약 5 내지 50 % 용액을 사용하여 분열될 수 있다.
트리틸기는 아미노산 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민 및 시스테인을 보호하기 위해 사용된다. 이들은 바람직한 최종 생성물에 따라, 상기 모든 아미노산으로부터 분열된 트리틸기와 함께 TFA / 10% 티오페놀을 사용하여 분열된다; TFA / 아니솔 또는 TFA / 티오아니솔의 사용에서, His, Asn 및 Gln 의 트리틸기 만이 분열되고, 반면 Cys 측쇄에 남는다.
Pbf (펜타메틸벤조퓨라닐) 기는 Arg 를 보호하기 위해 사용된다. 예를 들어, 디클로로메탄 중 TFA 를 사용하여 분리된다.
수소분해적으로(hydrogenolytically) 제거가능한 보호기 (예를 들어 CBZ 또는 벤질)는 촉매 (예를 들어 유리하게는 지지체, 이를테면 탄소 상의 귀금속 촉매, 이를테면 팔라듐) 의 존재하에서 수소로 처리함으로써 분열될 수 있다. 여기에 적합한 용매는 상기 나타낸 것, 특히, 예를 들어, 알코올, 이를테면 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 이를테면 DMF 이다. 수소화 분해는 일반적으로 약 0 내지 100 ℃의 온도 및 약 1 내지 200 bar 의 압력, 바람직하게는 20 내지 30 ℃ 및 1 내지 10 bar 에서 수행된다. CBZ 기의 수소화 분해는 예를 들어, 메탄올 중 5 내지 10% Pd/C 상에서 또는 메탄올/DMF 중 Pd/C 상에서 암모늄 포름산염 (수소 대신)을 사용하여 20-30 ℃ 에서 잘 성공한다.
약제학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기산 및 염기로부터 당기술에서 공지된 방법으로 유도될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 통상적인 방법을 통해 제조된다. 화학식 I 의 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화학식 I 의 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 화학식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이로 제한하는 것은 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 화학식 I 의 화합물의 염에는 이에 제한되지는 않지만 하기가 포함된다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 환식 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.
바람직한 상술한 약제학적 염에는 이에 제한되지 않지만 하기가 포함된다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
특히 바람직한 것은 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 말레에이트, 메실레이트, 포스페이트, 술페이트 및 숙시네이트를 포함한다.
화학식 I 의 염기성 화합물의 산-부가염은, 충분량의 바람직한 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 통상의 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 충분량의 바람직한 염기과 자유 산 형태를 접촉시켜, 통상의 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 통상의 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리 시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약제학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 이상 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 화학식 I 의 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물 및/또는 약제학적으로 이용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 그리고 이의 모든 비율의 혼합물 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약제학적 제형물은, 투약 단위 당 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 상태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 상기 약제학적 제형물이 투약 단위 당 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약제학적 제형물은 약제학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약제학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약제학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 가공 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약제학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 또는 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약제학적 제형물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약제학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwash) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약제학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약제학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약제학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약제학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당업계에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질병 상태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 종양성 성장, 예를 들어 결장암 또는 유방암 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 상태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및 /또는 약제학적으로 이용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 그리고 이의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약제학적으로 이용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 그리고 이의 모든 비율의 혼합물 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 따로 따로의 앰플들을 포함할 수 있는데, 그 각각은 화학식 Ⅰ 의 화합물 및/또는 약제학적으로 이용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체 이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물의 유효량, 및 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 포함한다.
용도
본 화합물은 티로신 키나아제-유도성 질병 치료에서 포유류, 특히 인간을 위한 약제학적 활성 성분으로서 적합하다. 이들 질병에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식 (또는 혈관신생), 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 이 포함된다.
본 발명은 암 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨기관 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종 군으로부터 기원한다. 바람직한 형태의 암의 추가 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 췌장 암, 아교모세포종 및 유방 암종이다.
또한 혈관신생이 포함되는 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 청구범위 제 1 항에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 포함된다.
혈관신생이 포함되는 그러한 질병은 안구 질병, 예컨대 망막혈관신생, 당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등이 있다.
염증성 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 그러한 염증성 질병의 예에는 류마티스 관절염, 건선, 접촉 피부염, 지연형 과민반응 등이 포함된다.
또한 포유류에서 티로신 키나아제-유도성 질병 또는 티로신 키나아제-유도성 병태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함되는데, 여기서 이러한 방법으로 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여된다. 치료적 양이란 특정 질병에 따라 가변적이며 과도한 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 망막 혈관신생의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함된다.
안구 질병, 예컨대 당뇨망막병증 및 연령 유도성 황반변성의 치료 또는 예방 방법도 마찬가지로 본 발명의 한 부분이다. 류마티스 관절염, 건선, 접촉 피부염 및 지연형 과민반응과 같은 염증성 질병의 예방 또는 치료를 위한 용도뿐 아니라 골육종, 골관절염 및 구루병 군으로부터의 골 병상 치료 또는 예방 용도도 마찬가지로 본 발명의 범주에 속한다.
표현 "티로신 키나아제-유도성 질병 또는 병태" 란 하나 이상의 티로신 키나아제의 활성에 좌우되는 병리학적 상태를 일컫는다. 티로신 키나아제는 직간접적으로 증식, 부착 및 이동 및 분화를 포함하는 각종 세포 활성의 신호 전달 경로에 참여한다. 티로신 키나아제 활성과 연관된 질병에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식, 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 이 포함된다.
화학식 I 의 화합물은 암, 특히 급속히 자라는 종양의 치료를 위해 환자에게 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 키나아제 신호 전달의 억제, 제어 및/또는 조절이 역할을 하는 질병의 치료용 약제 제조를 위한 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서는 Met 키나아제가 바람직하다.
청구범위 제 1 항에 따른 화합물에 의한 티로신 키나아제의 억제에 영향받는 질병 치료용 약제 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약학적으로 사용가능한 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물의 용도가 바람직하다.
청구범위 제 1 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나아제의 억제에 영향받는 질병 치료용 약제 제조를 위한 용도가 특히 바람직하다.
질병이 고형 종양인 질병 치료를 위한 용도가 특히 바람직하다.
고형 종양은 바람직하게는 폐, 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위 및/또는 후두의 종양 군으로부터 선택된다.
나아가 고형 종양은 바람직하게는 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장 암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.
혈액 및 면역계 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병 군으로부터 선택된 종양 치료를 위한 용도가 바람직하다.
개시된 화학식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제와 병용 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항암제"는 암 치료를 목적으로 암환자에게 투여되는 임의 시약에 관한 것이다.
본원에서 정의된 항암 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물에 더해 통상적인 수술 또는 방사선치료 또는 화학요법이 포함될 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 항종양제의 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제/DNA-손상제 및 이의 조합, 예컨대 알킬화 제제 (예를 들어, 시스-플라틴 (cis-platin), 카르보플라틴 (carboplatin), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 질소 머스타드 (nitrogen mustard), 멜팔란 (melphalan), 클로로암부실 (chloroambucil) , 부술판 (busulphan) 및 니트로소우레아 (nitrosourea)); 항대사제 (예를 들어, 항폴린산제 (antifolate), 예컨대 플루오로피리미딘 (fluoropyrimidine), 예컨대 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil) 및 테가푸르 (tegafur), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 메토트렉세이트 (methotrexate), 사이토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside), 히드록시우레아 (hydroxyurea) 및 젬시타빈 (gemcitabine)); 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린 (anthracycline), 예컨대 아드리아마이신 (adriamycin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신-C (mitomycin-C), 닥티노마이신 (dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 세포분열 저해제 (예를 들어 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloid), 예컨대 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine) 및 빈노렐빈 (vinorelbine), 및 탁소이드 (taxoid), 예컨대 탁솔 (taxol) 및 탁소테레 (taxotere)); 국소이성화효소 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxin), 예컨대 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide), 아마사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 캄프토테신 (camptothecin)) 및 세포분화제 (예를 들어 올-트랜스-레티노산 (all-trans-retinoic acid), 13-시스-레티노산 및 펜레티니드(fenretinide));
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene) 및 요오독시펜 (iodoxyfene)), 에스트로전 수용체 하향조절제 (예를 들어 풀베스트란트 (fulvestrant)), 항남성호르몬 (예를 들어 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate)), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어 고세렐린 (goserelin), 류프로렐린 (leuprorelin) 및 부세렐린 (buserelin)), 프로게스테론 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate)), 아로마타아제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (vorazole) 및 엑세메스탄 (exemestane)) 및 피나스테리드 (finasteride)와 같은 5α-환원효소 억제제;
(iii) 암 세포 침투를 억제하는 제제 (예를 들어 금속단백질분해효소 억제제, 예컨대 마리마스타트 (marimastat), 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 그러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 (trastuzumab) [HerceptinTM] 및 항-erbbl 항체 세툭시마브 (cetuximab) [C225]), 파네실 전이효소 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리 억제제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린-4-아민 (게피티닙 (gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스 (2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티닙 (erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노-프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리 억제제를 포함함;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관내피 성장인자 효과를 억제하는 것, (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (bevacizumab) [AvastinTM], 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354 에 개시된 것과 같은 화합물) 및 기타 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드 (linomide), 인테그린 αvβ3 작용 억제제 및 혈관생성억제인자);
(vi) 혈관 손상제 (vessel-damaging agent), 예컨대 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213 에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에서 열거한 표적물을 향하는 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어, 이상 (aberrant) 유전자 대체를 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 이용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선치료에 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 저항 유전자 요법 포함; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 집락 자극인자와 같은 사이토킨으로의 트랜스펙션과 같은 환자 종양 세포의 면역원성 증가를 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응 감소를 위한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항 이디오타입 항체를 이용한 접근법 포함.
하기 표 1 로부터의 약제는 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 화학식 Ⅰ의 화합물과 조합된다.
상기 유형의 병용 치료는 치료의 각 구성요소를 동시, 속발 또는 개별 조제하는 것으로 달성될 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 활용한다.
어세이
실시예에서 기술한 화학식 I 의 화합물을 하기에서 설명하는 어세이로 테스트하여 이것이 키나아제 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 다른 어세이는 문헌에 공지되어 있으며, 당업자는 용이하게 이를 수행할 수 있다 (참고, 예를 들어, Dhanabal et al., Cancer Res . 59:189-197; Xin et al., J. Biol . Chem . 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res . 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev . Biol . 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst . 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Met
키나아제
활성도의 측정
제조자의 자료 (Met, 활성, upstate, 카탈로그 번호 14-526) 에 따르면, Met 키나아제는 곤충 세포 (Sf21; S. frugiperda) 에서의 단백질 생성 및 바큘로바이러스 발현 벡터에서 "N-말단 6His-표지된" 재조합 인간 단백질로서의 후속적 친화 크로마토그래피 정제를 목적으로 발현된다.
키나아제 활성도는 각종 사용가능한 측정 시스템을 이용해 측정할 수 있다. 신틸레이션 근접 방법 (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), 플래쉬플레이트 방법 또는 필터 결합 테스트에서는, 방사성 표지된 ATP (32P-ATP, 33P-ATP) 를 이용해 기질인 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화를 측정한다. 억제성 화합물이 존재하는 경우에는, 방사성 신호가 감소되어 검출될 수 있거나 또는 전혀 검출될 수 없다. 또한, 균일한 시간차 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광편광 (FP) 기법을 어세이 방법으로 사용할 수 있다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비방사능 ELISA 어세이 방법에서는 특이 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-항체는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-콘쥬게이션된 항체를 이용하는 화학발광을 통해 검출할 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
플래쉬플레이트
방법 (
Met
키나아제
)
사용된 테스트 플레이트는 Perkin Elmer 의 96-웰 FlashplateR 마이크로티터 플레이트 (카탈로그 번호 SMP200) 이다. 하기에 설명되는 키나아제 반응의 구성요소를 어세이 플레이트로 피펫팅한다. Met 키나아제 및 기질인 폴리 Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT, 6:2:5:1) 를 3 시간 동안 실온에서 방사 표지된 33P-ATP 와 함께 테스트 물질의 존재 또는 부재하에서 총부피 100 ㎕ 로 인큐베이션한다. 반응을 150 ㎕ 의 60 mM EDTA 용액을 이용해 종결한다. 추가 30 분 동안 실온에서 인큐베이션 후, 상층액을 흡입으로 여과시켜내고, 웰을 매번 200 ㎕ 의 0.9% NaCl 용액으로 3 회 세척한다. 신틸레이션 측정 기기 (Topcount NXT, Perkin-Elmer) 를 이용해 결합 방사성의 측정을 실시한다.
사용된 최고조 값은 억제제가 없는 키나아제 반응에서다. 이는 약 6000-9000 cpm 범위여야 한다. 사용된 약리학적 0 값은 최종 농도가 0.1 mM 인 스타우로스포린 (staurosporin) 이다. 억제값 (IC50) 은 RS1_MTS 프로그램을 이용해 결정한다.
웰 당 키나아제 반응 조건:
어세이 완충액 30 ㎕
10% 의 DMSO 함유 어세이 완충액 중 테스트될 물질 10 ㎕
ATP (최종 농도 1 μM 냉, 0.35 μCi 의 33P-ATP) 10 ㎕
어세이 완충액 중 Met 키나아제/기질 혼합물 50 ㎕;
(10 ng 의 효소/웰, 50 ng 의 pAGLT/웰)
사용되는 용액:
- 어세이 완충액:
50 mM HEPES
3 mM 염화마그네슘
3 μM 나트륨 오르토바나데이트
3 mM 염화마그네슘 (II)
1 mM 디티오트레이톨 (DTT)
pH = 7.5 (수산화나트륨을 이용하여 세팅함)
- 정지액:
60 mM Titriplex III (EDTA)
- 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met 키나아제: Upstate, 카탈로그 번호 14-526, Stock 1 ㎍/10 ㎕; 특이적 활성 954 U/mg;
- Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6 : 2 : 5 : 1 : 시그마 카탈로그 번호 P1152
상기 및 하기에 모든 온도는 ℃ 를 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상적인 마무리 작업"은 하기를 의미한다: 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 사이의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조,및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제함. 실리카겔 상의 Rf 수치; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격법) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+
APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)+
체류 시간
R
t
[분]:
HPLC 로
측정
컬럼: Chromolith SpeedROD, 50 × 4.6 mm2 (Order No. 1.51450.0001), Merck 제
구배: 5.0 분, t = 0 분, A:B = 95:5, t = 4.4 분: A:B = 25:75,
t = 4.5 분 에서 t = 5.0 분: A:B = 0:100
유속: 3.00 ml/분
용리액 A: 물 + 0.1% 의 TFA (트리플루오로아세트산)
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.08% 의 TFA
파장: 220 nm
사용된 피리다지논이, 시판되지 않는 경우, W. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342 에 따라 일반적으로 제조되었다.
실시예
1
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리 다진-3-온 ("A1") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다.
163 mg (0.50 mmol) 의 세슘 카르보네이트를 1 ml 의 1-메틸피롤리디논 (NMP) 중 104 mg (0.50 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 및 127 mg (0.50 mmol) 의 3-(3-브로모메틸페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (W. W. K. R. Mederski et al, Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770 에 따라 제조함)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다: 옅은 황색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A1"); ESI 381.
하기 화합물을 유사하게 수득하였다.
실시예
2
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-디메틸아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A10")을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다.
2.1 16.3 g (50.0 mmol) 의 세슘 카르보네이트를 100 ml 의 DMF 중 10.4 g (50.0 mmol) 의 6-(3-플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 및 9.80 g (50. mmol) 의 3-(브로모메틸)벤조니트릴의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다: 무색 결정의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조니트릴; ESI 324.
2.2 5.21 g (75.0 mmol) 의 염화 히드록실암모늄 및 7.59 g (75.0 mmol) 의 트리에틸아민을 10 ml 의 에탄올과 3 ml 의 DMSO 와의 혼합물 중 4.85 g (15.0 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-벤조니트릴의 현탁액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 70 시간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다: 무색 결정의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-히드록시벤자미딘; ESI 357.
2.3 125 mg (0.65 mmol) 의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI) 및 76.8 mg (0.50 mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(HOBt)을 2 ml 의 DMF 중 56.7 mg (0.505 mmol) 의 디메틸아미노아세트산의 용액에 첨가하고, 상기 반응 용액을 실온에서 15 분 교반하였다. 그리고 178 mg (0.50 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-히드록시벤자미딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 그러는 동안 점차 결정화하는 침전물을 침전시켰다: 황색 결정의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N- (디메틸아미노-아세틸옥시)벤자미딘; ESI 442.
2.4 1 ml 의 THF 중 150 mg (0.34 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-(디메틸아미노아세틸옥시)벤자미딘 및 105 mg (1.3 mmol) 의 (메톡시카르보닐설파모일)트리에틸암모늄 베타인 (부르게스 시약) 의 용액을 80 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 포화 나트륨 탄산수소염 용액과 디클로로메탄 사이에 구획되었다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 결정 잔여물을 tert-부틸 메틸 에테르로 침지하고, 흡입으로 여과하고, 잔여물을 진공에서 건조하였다. 이 물질을 2-프로판올 중 0.1 M 염화수소 용액 4 ml 에서 따뜻하게 하여 용해시키고, tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 상기 생성된 침전물을 흡입으로 여과하였고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조시켰다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-디메틸-아미노메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2H-피리다진-3-온 염산염 ("A10"); ESI 424.
유사한 과정으로 하기 화합물을 얻었다:
"A34"
염산염, ESI 464 및
(BOC-보호된 화합물을 통해)
"A41"
염산염, ESI 450.
실시예
3
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-에틸아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A11") 및 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(3-디메틸아미노프로필아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A12")을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
125 mg (0.65 mmol) 의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염 산염 (EDCl) 을 2 ml 의 DMF 중 178 mg (0.50 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-히드록시벤자미딘의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 포화 나트륨 탄산수소염 용액과 디클로로메탄 사이에 구획되었다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜, 황색 오일의 히드록시아미딘 유도체 상의 EDCI 의 부가 생성물을 얻었다 (ESI 512). 이 물질을 추가 정제 없이 2 ml 의 THF 에 용해시키고, 119 mg (0.50 mmol) 의 (메톡시카르보닐설파모일)트리에틸암모늄 베타인 (부르게스 시약) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 분취형 HPLC 로 분리시켜, 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-에틸아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2H-피리다진-3-온 (ESI 410) 및 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(3-디메틸아미노프로필아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 (ESI 467) 을 얻었다. 상기 두 번째 것을 1 N 염산에서 용해함으로써 염산염으로 변환시키고 동결건조하였다.
"A11": 1H-NMR (d6-DMSO): δ [ppm] = 1.17 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.33 (quintet, J = 7 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (tt, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5 Hz, 1H).
"A12": 1H-NMR (d6-DMSO): δ[ppm] = 1.97 (m, 2H), 2.76 (d, J = 4 Hz, 6H), 3.12 (m, 2H), 3.39 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (tt, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (bs, 1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.56 (t, J = 5 Hz, 1H), 9.96 (bs, 1H).
실시예
4
대안적으로, "A12" 를 하기 반응식과 유사하게 제조할 수 있다:
4.1 2.6 g 의 트리클로로아세트산 중 1.42 g (4.0 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-히드록시벤자미딘의 현탁액을 교반하면서 85℃ 로 가열하였다. 2.23 g (12.0 mmol) 의 염화 트리클로로아세틸을 적가하고, 혼합물을 94℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 구획하였다. 수상을 에틸 아세테이 트로 추가 두 번 추출하였다. 화합된 유기상을 포화 나트륨 탄산수소염 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 천천히 결정화 중인 오일인 잔여물을 물로 교반하고, 흡입하여 여과하고 진공에서 건조시켰다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2H-피리다진-3-온; ESI 483.
4.2 652 mg (2.00 mmol) 의 세슘 카르보네이트 및 245 mg 의 N,N-디메틸트리메틸렌디아민을 4 ml 의 DMF 중 967 mg (2.00 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2H-피리다진-3-온 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡입하여 여과하였고, 진공에서 건조하고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래프 분석 하였다. 상기 생성물-함유 분획을 증발시키고, 잔여물을 2-프로판올 중 0.1 N 염산을 사용하여 염산염으로 변환시켰다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(3-디메틸아미노프로필아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 염산염; ESI 467.
유사한 과정으로 하기 화합물을 얻었다:
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(2-디메틸아미노에틸아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A27"), ESI 453;
(BOC-보호된 화합물을 통해)
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(피페리딘-4-일아미노)-1,2,4-옥사디아졸- 3-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A42")
염산염, ESI 465;
2-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A43")
염산염, ESI 497.
실시예
5
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-메틸옥사졸-2-일)-벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A13"), ESI 380 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
A. S. K. Hashmi et al., Org. Lett. 2004, Vol. 6, 4391-4394 에 따라 최종 단계를 수행하였다.
하기 화합물을 유사게 수득하였다:
실시예
6
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A14") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
326 mg (1.00 mmol) 의 세슘 카르보네이트를 6 ml 의 DMF 중 222 mg (3.00 mmol) 의 N-히드록시아세트아미딘의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그리고 나서 356 mg (1.00 mmol) 의 메틸 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조에이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 물과 디클로로메탄 사이에 구획되었다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시키고 분취형 HPLC 으로 정제하였다: 무색 고체의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A14"); ESI 381.
실시예
7
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A15") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
7.1 1.50 g (10 mmol) 의 히드라진 수화물을 10 ml 의 에탄올과 4 ml 의 디메틸 설폭시드의 혼합물 중 1.07 g (3.0 mmol) 의 메틸 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조에이트의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 40 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하였다. 미정제 생성물을 2-프로판올로부터 재결정화하였다: 무색 결정의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조히드라지드; ESI 357.
7.2 3 ml 의 디옥산 중 131 mg (0.65 mmol) 의 트리클로로메틸 포름산염 용액을 1 ml 의 디옥산 중 178 mg (0.50 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조히드라지드의 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 비등으로 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하였다. 상기 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하고 건조하였다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하여, 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A15") 을 얻었다; ESI 383;
"A15"의 호변이성질체:
실시예
8
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A16") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
8.1 142 mg (0.80 mmol) 의 4-(2-이소티오시아네이토에틸)모르폴린을 3 ml 의 디클로로메탄 중 287 mg (0.80 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조히드라지드의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시켰다: 황색 오일의 N'-(4-모르폴린-4-일에틸아미노티오카르보닐)-3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-벤조히드라지드; ESI 529.
8.2 172 mg (0.54 mmol) 의 수은(II) 아세테이트를 2 ml 의 메탄올 중 260 mg (0.49 mmol) 의 N'-(4-모르폴린-4-일에틸아미노티오카르보닐)-3-[3-(3,5-디플루 오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조히드라지드의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 키젤거를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다. 생성물을 2-프로판올 중 5 ml 의 0.1 N 염산을 사용하여 염산염으로 변환시켰다: 옅은 황색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에틸아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 염산염; ESI 495.
실시예
9
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A17") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
2.37 g (30.0 mmol) 의 피리딘 및 1.19 g (11.0 mmol) 의 에틸 클로로포름산염을 20 ml 의 DMF 중 3.56 g (10.0 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-히드록시벤자미딘의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안, 100℃ 에서 24 시간 동안 교반하였다. 60 ml 의 1 N 염산 및 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하고 진공에서 건조하였다. 미정제 생성물을 이소프로판올로부터 재결정하였다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4- 옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A17") ; ESI 383.
실시예
10
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A18") 및 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(3-디메틸아미노프로필설파닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A19") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
10.1 274 mg (1.49 mmol) 의 1,1-티오카르보닐디이미다졸 및 609 mg (4.00 mmol) 의 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센을 8 ml 의 아세토니트릴 중 356 mg (1.00 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-히드록시벤자미딘 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 16 ml 의 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 2 N 염산을 사용하여 중화시키고, 생성된 침전물을 흡입으로 여과시키고, 진공에서 건조하였다. 미정제 생성물을 2-프로판올로부터 재결정하였다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-티 옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A18"); ESI 399.
10.2 172 mg (0.42 mmol) 의 세슘 카르보네이트 및 67 mg (0.42 mmol) 의 염화 (3-클로로프로필)디메틸암모늄을 1 ml 의 DMF 중 140 mg (0.35 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 물을 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래프 분석하였다. 생성물을 2-프로판올 중 5 ml 의 0.1 N 염산을 사용하여 염산염으로 변환시켰다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(3-디메틸아미노프로필설파닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 염산염 ("A19"); ESI 484.
실시예
11
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A20") 및 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A21") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
100 mg (1.00 mmol) 의 1-메틸피페라진을 1 ml 의 THF 중 242 mg (0.50 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-트리클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 분취형 HPLC 로 분리시켜, 무색 오일의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A20") 포름산염 (ESI 465) 및 무색 고체의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A21") 포름산염 (ESI 493)를 얻었다;
1H-NMR (d6-DMSO): δ[ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 7.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.37 (tt, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H, HCOO-), 8.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 10.05 (bs, 1H).
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
실시예 12
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A20") 을 하기 반응식과 유사하게 대안적으로 제조하였다:
12.1 316 mg (4.00 mmol) 의 피리딘 및 613 mg (4.00 mmol) 의 염화 포스포릴을 4 ml 의 디클로로메탄 중 765 mg (2.00 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온의 현탁액에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 얼음에 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다: 갈색 오일의 2-[3-(5-클로로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 (ESI 401)는 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
12.2 140 mg (1.40 mmol) 의 1-메틸피페라진을 3 ml 의 THF 중 450 mg (약 0.7 mmol) 의 정제되지 않은 2-[3-(5-클로로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 포화 나트륨 탄산수소염 용액 사이에 구획되었다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석 하였다. 생성물을 2-프로판올 중 12 ml 의 0.1 N 염산을 사용하여 염산염으로 변환시켰다: 황색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 염산염 ("A20a"); ESI 465;
1H-NMR (d6-DMSO): δ[ppm] = 2.81 (s, 3H), 3.22 (b, 2H), 3.49 (b, 2H), 3.62 (b, 2H), 4.18 (b, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.13 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (tt, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 10.79 (bs, 1H).
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
실시예
13
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피페라진-1-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A24"), ESI 451 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
유사한 과정으로 하기 화합물을 제공한다:
"A54"
염산염, ESI 469;
"A130"
"A131"
실시예
14
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[4-(3-디메틸아미노프로필)-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A25")을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
0.234 ml (2.00 mmol) 의 3-(디메틸아미노)-1-프로판올 및 1.0 g 의 중합체-결합 트리페닐포스핀을 10 ml 의 THF 중 382 mg (1.00 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온의 현탁액에 첨가하였다. 0.393 ml (2.00 mmol) 의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 상기 현탁액에 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키고, 잔여물을 분취형 HPLC 로 정제하였다. 생성물을 25% 수성 염산에서 용해시키고, 진공에서 증발 시키고 동결건조시켰다: 무색 분말의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[4-(3-디메틸아미노프로필)-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 염산염 ("A25") ; ESI 468.
유사한 과정으로 화합물 "A55" 을 얻었다:
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-옥소-4-피페리딘-4-일-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온
염산염, ESI 466.
실시예
15
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A26") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
81.3 mg (2.5 mmol) 의 나트륨 아지드, 26.7 mg (0.50 mmol) 의 염화 암모늄 및 21.2 mg (0.50 mmol) 의 염화 리튬을 1 ml 의 DMF 중 162 mg (0.50 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조니트릴의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 1 N HCl 을 상기 반응 혼 합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하고 진공에서 건조하였다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A26"); ESI 367.
실시예
16
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A36") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
C. M. Tice, Tetrahedron 57, 2001, p. 2689 와 유사하게 최종 단계를 수행하였다.
대안적으로, "A36" 를 하기와 같이 제조하였다:
1. 2 ml 의 아세트산, 2 ml 의 물 및 9 g 의 레이니 니켈을 70 ml 의 메탄올 중 6.34 g (16.7 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 (제조 합성예 1 참고) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온 및 대기압에서 21 시간 동안 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔여물을 tert-부틸 메틸 에테르에서 착수하고, 가열하고 냉각하였다. 침전물을 흡입으로 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하였다: 무색 결정의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-벤자미디늄 아세테이트; ESI 341.
2. 221 mg (4.12 mmol) 의 염화 암모늄 및 138 μl 의 히드록시아세톤을 5 ml 의 32% 암모니아 수용액 및 메탄올 중 15 ml 의 10% 암모니아 용액의 혼합물 중 401 mg (1.00 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤자미디늄 아세테이트 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰 다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다. 생성물-함유 분획을 화합시키고, 증발시키고, 2-프로판올 중 0.1 N HCl 의 1.1 당량에서 용해시키고 증발시켰다. 잔여물을 tert-부틸 메틸 에테르로 교반하였다: 황색 결정의 "A36", 염산염; ESI 379.
유사한 과정으로 화합물 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-히드록시메틸-1H-이미다졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A56"), ESI 395 을 얻었다:
실시예
17
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)옥사졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A37") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
R. Mazurkiewicz, Synthesis 1992, p. 941 에 따라 고리화를 수행하였다.
실시예
18
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A38") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였고, 여기서 둘의 대안적인 합성 경로가 가능하였다:
염산염, ESI 448.
실시예
19
2-[3-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A57") 및 2-(3-{5-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,2,4- 옥사디아졸-3-일}벤질)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A58") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
19.1 5.46 g (50.0 mmol) 의 브롬화 시아노겐 일부분을 0 ℃ 을 유지한 150 ml 의 THF 중 6.41 g (50.0 mmol) 의 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아민 및 5.06 g (50.0 mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다: 적색 오일의 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)-시안아미드; ESI 154.
19.2 185 mg (1.2 mmol) 의 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)시안아미드를 2 ml 의 2-메톡시에탄올 중 376 mg (1.00 mmol) 의 N-히드록시-3-[6-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]벤자미딘 (실시예 2 에 따라 제조함)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 흡입으로 여과하고, 잔여물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 잔여물을 진공에서 건조하였다: 적색 결정의 2-[3-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A57"); ESI 400.
물을 상기 여과액에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 두 번 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다. 생성물-함유 분획을 증발시키고, 2-프로판올 중 0.1 N HCl 을 사용하여 염산염으로 변환시켰다. 염산염을 물에 용해시키고, 여과하고, 여과액을 동결건조하였다: 담황색 동결건조물의 2-(3-{5-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 염산염 ("A58") ; ESI 511.
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
실시예
20
2-[3-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피 리다진-3-온 ("A72"), 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(메틸피페리딘-4-일아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A73") 및 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{5-[메틸-1-메틸피페리딘-4-일)-아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2H-피리다진-3-온 ("A46"; 대안적 제조) 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
20.1 8.74 g (80.0 mmol) 의 브롬화 시아노겐 일부분을 0 ℃ 로 유지된, 160 ml 의 THF 중 17.1 g (80.0 mmol) 의 1-Boc-4-메틸아미노피페리딘 및 11.1 ml (80.0 mmol) 의 트리에틸아민의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 천천히 결정화하는 오일의 잔여물을 석유 에테르와 함께 끓였고, 냉각하였다. 침전물을 흡입으로 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하였다: 무색 결정의 tert-부틸 4-(시아노메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트; ESI 240.
4.31 g (18.0 mmol) 의 tert-부틸 4-(시아노메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 30 ml 의 2-메톡시에탄올 중 5.35 g (15.0 mmol) 의 N-히드록시-3-[6-옥소-3-(3,5-디플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]-벤자미딘 (제조 실시예 2 참조)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 흡입으로 여과하고, 잔여물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 잔여물을 진공에서 건조하였다: 적색 결정의 2-[3-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A72"); ESI 382.
디클로로메탄 및 1 N HCl 을 여과액에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 1 N NaOH 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 tert-부틸 메틸 에테르로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석 하였다: 갈색 오일의 tert-부틸 4-[(3-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸아미노]피페리딘-1-카르복실레이트; ESI 579.
디옥산 중 2 ml 의 4 N HCl 을 2 ml 의 디옥산 중 1.25 g (2.17 mmol) 의 tert-부틸 4-[(3-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-페 닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에 3 시간 동안 놓아 두었다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하였다. 수상을 1 N NaOH 를 사용하여 pH 14로 조절하였고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다: 옅은 황색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(메틸피페리딘-4-일아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A73"); ESI 479.
848 mg (4.0 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 1.8 ml 의 37% 포름알데히드 수용액 중 450 mg (0.93 mmol) 의 "A73" 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 포화 나트륨 탄산수소염 수용액 및 15% 나트륨 히드록시드 수용액을 상기 반응 혼합물에 연속적으로 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토 그래프 분석 하였다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{5-[메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)-아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2H-피리다진-3-온 ("A46"); ESI 493.
유사한 과정으로 "A74", 염산염, ESI 537 을 얻었다:
실시예
21
2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A75") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
21.1 1 ml 의 디클로로메탄 중 712 mg (6.30 mmol) 의 염화 클로로아세틸의 용액을 10 ml 의 디클로로메탄 중 1.13 g (3.00 mmol) 의 N-히드록시-3-[6-옥소-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]벤자미딘 및 1.05 ml (7.54 mmol) 의 트리에틸아민의 현탁액에 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 1 N NaOH, 1 N HCl 및 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 황색 고체의 2-[3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사 디아졸-3-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온; ESI 433.
21.2 100 mg (1.00 mmol) 의 1-메틸피페라진을 2 ml 의 THF 중 216 mg (0.50 mmol) 의 2-[3-(5-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 디클로로메탄과 물 사이에 구획되었다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 tert-부틸 메틸 에테르에서 끓였고, 냉각하고 흡입으로 여과하였다. 잔여물을 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하고, 2-프로판올 중 10 ml 의 0.1 N 염산에서 용해하였다. 잠시 후, 침전물을 침전시켰다. 이것을 흡입으로 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조하였다: 무색 결정의 2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤질}-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A75") 염산염; ESI 497.
실시예
22
S. Kitamura et al., Chem. Pharm. Bull. 49(3), 268-277 (2001) 에 따라, 2-[3-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A76"), ESI 453 을 2-[3-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 제조하였다.
실시예
23
C. Ainsworth et al., J. Med. Chem. 10, 208 (1967) 에 따라, 2-(3-1,2,4- 옥사디아졸-3-일벤질)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A77"), ESI 385 을 2-[3-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 및 트리에틸 오르토포름산염으로부터 제조하였다.
실시예
24
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-((S)-5-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A78") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
24.1 0.138 ml (2.00 mmol) 의 (R)-글리시돌을 4 ml 의 2-메톡시에탄올 중 627 mg (2.00 mmol) 의 2-(3-아미노벤질)-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 (실시예 1과 비슷한 방식으로 6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온을 3-니트로벤질 브롬화물과 반응시키고, 촉매로서 레이니 니켈을 사용하여 후속 수소화하여 제조함) 용액에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/ 메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 무색 오일의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-((S)-2,3-디히드록시프로필아미노)벤질]-2H-피리다진-3-온; ESI 388.
7.0 mg (0.06 mmol) 의 칼륨 tert-부톡시드를 3 ml 의 디에틸 카르보네이트 중 394 mg (1.02 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-((S)-2,3-디히드록시프로필아미노)벤질]-2H-피리다진-3-온의 용액에 첨가하고, 혼합물을 110℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석 하였다: 황색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-((S)-5-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A78"); ESI 414.
유사한 과정으로 화합물 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-((R)-5-히드록시메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A79"), ESI 414 을 얻었다.
실시예
25
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A80") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
25.1 0.155 ml (1.50 mmol) 의 2-클로로에틸 클로로포름산염을 4 ml 의 톨루엔 중 313 mg (1.00 mmol)의 2-(3-아미노벤질)-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다: 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 무색 결정의 2-클로로에틸 {3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}카바메이트; ESI 420.
579 mg (1.78 mmol) 의 세슘 카르보네이트를 4 ml 의 아세토니트릴 중 373 mg (0.89 mmol) 의 2-클로로에틸 {3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}카바메이트 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 잔여물을 아세토니트릴로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3- (2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A80") ; ESI 384.
실시예
26
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(2-메틸티아졸-4-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A81") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
227 μl (1.44 mmol) 의 디에틸 아조디카르복실레이트를 25 ml 의 THF 중 200 mg (0.96 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온, 296 mg (1.44 mmol) 의 [3-(2-메틸티아졸-4-일)페닐]메탄올 및 378 mg (1.44 mmol) 의 트리페닐포스핀의 용액에 냉각하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 증발시키고, 잔여물을 분취형 HPLC 로 크로마토그래프 분석하였다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(2-메틸티아졸-4-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A81"); ESI 396.
유사한 과정으로 화합물 6-(3-시아노페닐)-2-[3-(2-메틸티아졸-4-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A82"), ESI 385 을 얻었다;
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(1H-이미다졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A83"), ESI 365 (사용한 [3-(1H-이미다졸-2-일)페닐]메탄올을 메틸 3-(1H-이미다 졸-2-일)벤조에이트의 수소화알루미늄리튬 환원으로 제조하고, 차례로 T. Mano et al., Bioorg. Med. Chem. 11(18), 3879 (2003) 과 유사하게 제조하였음).
실시예
27
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-메틸티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A84") 및 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-메틸-4,5-디히드록사졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A85") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
498 mg (2.60 mmol) 의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염을 4 ml 의 DMF 중 685 mg (2.00 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조산 및 156 μl (2.00 mmol) 의 1-아미노프로판-2-올의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1 N HCl 에 첨가하고, 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하였다. 잔여물을 진공에서 건조하였다: 무색 결정의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-(2-히드록시프로필)벤자미드; ESI 400.
3 ml 의 디클로로메탄 중 126 mg (0.32 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-(2-히드록시프로필)벤자미드의 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 46 μl (0.35 mmol) 의 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드를 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 그리고나서 34.8 mg (0.25 mmol) 의 칼륨 카르보네이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 탄산수소염 용액 및 디클로로메탄을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 무색 고체의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-메틸-4,5-디히드록사졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A85") ; ESI 382.
디클로로메탄 중 4.0 g 의 15% 데스-마틴 페리오디난 용액을 5 ml 의 디클로로메탄 중 280 mg (0.70 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-(2-히드록시프로필)벤자미드의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 5 ml 의 물, 5 ml 의 포화 나트륨 탄산수소염 용액 및 15 ml 의 10% 나트륨 티오술페이트 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 흡입으로 여과하였다. 여과액의 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다: 무색 결정의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-(2-옥소-프로필)벤자미드; ESI 398.
3 ml 의 톨루엔 중 119 mg (0.30 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-(2-옥소프로필)벤자미드 및 60.7 mg (0.15 mmol) 의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아포스페탄 (라웨슨 시약)의 현탁액을 110 ℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 포화 나트륨 탄산수소염 용액 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 황색 고체의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-메틸티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A84"); ESI 396.
유사한 과정으로 화합물 6-(3-클로로페닐)-2-[3-(5-메틸티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A86"), ESI 394 를 얻었다.
실시예
28
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피페리딘-4-일옥사졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A87") 및 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일)옥사졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A88") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
28.1 484 mg (3.16 mmol) 의 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 및 786 mg (4.10 mmol) 의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염을 20 ml 의 DMF 중 1.08 g (3.16 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조산 및 771 mg (3.16 mmol) 의 tert-부틸 4-(2-아미노-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (WO00/59502 또는 WO2006/019768 에 따라 제조함) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하고 진공에서 건조하였다: 무색 고체의 tert-부틸 4-(2-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조일아미노}-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; ESI 569.
28.2 디클로로메탄 중 16.7 g 의 15% 데스-마틴 페리오디난 용액을 15 ml 의 디클로로메탄 중 1.14 g (2.00 mmol) 의 tert-부틸 4-(2-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조일아미노}-1-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 15 ml 의 물, 15 ml 의 포화 나트륨 탄산수소염 용액 및 15 ml 의 10% 나트륨 티오술페이트 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 흡입으로 여과하였다. 여과액의 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다: tert-부틸 4-(2-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일-메틸]벤조일아미노}아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트; ESI 567.
28.3 5 ml 의 THF 중 453 mg (0.8 mmol) 의 tert-부틸 4-(2-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조일아미노}아세틸)-피페리딘-1-카 르복실레이트 및 381 mg (1.60 mmol) 의 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 베타인 (부르게스 시약)의 용액을 60℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물이 디클로로메탄과 포화 나트륨 탄산수소염 수용액 사이에 구획되었다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 무색 결정의 tert-부틸 4-(2-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}옥사졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트; ESI 549.
28.4 237 mg (0.43 mmol) 의 tert-부틸 4-(2-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}옥사졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 1.5 ml 의 4 N HCl 에 용해시키고, 실온에 18 시간 동안 놓아두었다. 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 디옥산 및 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조하였다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피페리딘-4-일옥사졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A87") 염산염; ESI 449;
28.5 148 mg (0.66 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 1.5 ml 의 37% 포름알데히드 수용액 중 80.3 mg (0.17 mmol) 의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피페리딘-4-일옥사졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 염산염 용액에 첨가하 고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 탄산수소염 용액 및 15% 나트륨 히드록시드 수용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 tert-부틸 메틸 에테르에서 끓였고, 냉각하고, 흡입으로 여과하고, 진공에서 건조하였다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일)옥사졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A88"); ESI 463;
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
2-[3-(5-피페리딘-4-일옥사졸-2-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A89"), ESI 467,
2-[3-(5-피페리딘-4-일옥사졸-2-일)벤질]-6-(3-클로로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A90"),
실시예
29
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피페리딘-4-일티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A91") 및 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A92") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
29.1 6 ml 의 톨루엔 중 1.90 g (3.36 mmol) 의 tert-부틸 4-(2-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]벤조일아미노}아세틸)-피페리 딘-1-카르복실레이트 및 681 mg (1.68 mmol) 의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아포스페탄 (라웨슨 시약)을 110℃ 에서 18 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 포화 나트륨 탄산수소염 용액 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 갈황색 오일의 tert-부틸 4-(2-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}티아졸-5-일)-피페리딘-1-카르복실레이트; ESI 565.
29.2 1.13 g (0.43 mmol) 의 tert-부틸 4-(2-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}티아졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 디옥산 중 12 ml 의 4 N HCl 에서 용해하고, 실온에 18 시간 동안 놓아두었다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하였다. 수상을 15% 나트륨 히드록시드 수용액을 사용하여 알칼리로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 황색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피페리딘-4-일티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A91"); ESI 465;
실시예 28.5 와 유사하게, 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피페리딘-4-일티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온을 포름알데히드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 반응시켜, 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일)티아졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A92"), ESI 479 을 얻었다.
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
2-[3-(5-피페리딘-4-일티아졸-2-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A93") 포름산염, ESI 483;
6-(3-클로로페닐)-2-[3-(5-피페리딘-4-일티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A94") 포름산염, ESI 464;
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피페리딘-3-일티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A96") 염산염, ESI 465;
2-[3-(5-아제티딘-3-일티아졸-2-일)벤질]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온 ("A97")
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피페리딘-4-일메틸티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A98"), 트리플루오로아세테이트, ESI 479;
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{5-[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일]-티아졸-2-일}벤질)-2H-피리다진-3-온 ("A99"), 염산염, ESI 523,
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)티아졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A99a");
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-피롤리딘-2-일티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A100").
실시예
30
6-(3-클로로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일-메틸)티아졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A95") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
30.1 3.44 g (41.7 mmol) 의 나트륨 황화수소 수화물 및 4.57 g 의 디에틸암모늄 염화물을 10 ml 의 DMF 중 4.56 g (13.9 mmol) 의 3-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-벤조니트릴의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 질 소하에서 55℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 30 ml 의 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡입으로 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하였다: 황색 결정의 3-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]티오벤자미드; ESI 356.
30.2 22 ml 의 아세톤 중 3.97 g (10.6 mmol) 의 3-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]티오벤자미드 및 1.55 g (13.8 mmol) 의 클로로말론알데히드의 현탁액을 비등으로 5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 진공에서 건조하였다: 갈색 유리의 2-{3-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}-티아졸-5-카르발데히드, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다; ESI 408.
30.3 60 mg (1.0 mmol) 의 아세트산 및 320 mg (1.51 mmol) 의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 4 ml 의 디클로로메탄 중 527 mg (약 1.0 mmol) 의 미정제 2-{3-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일-메틸]페닐}티아졸-5-카르발데히드 및 128 mg (1.3 mmol) 의 1-메틸피페라진 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 1 N NaOH 를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 황토색 결정의 6-(3-클로로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)티아졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A95"); ESI 493.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다:
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일메틸)티아졸-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A101"), ESI 494;
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-모르폴린-4-일메틸티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A102"), ESI 481.
실시예
31
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(4-메틸티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A103") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
60 μl 의 클로로아세톤을 3 ml 의 에탄올 중 179 g (0.50 mmol) 의 3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]티오벤자미드 용액에 첨가하고, 혼합물을 비등으로 5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄/메탄올로 실리카겔 컬럼 상에 크로마토그래프 분석하였다: 황색 고체의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(4-메틸티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A103"); ESI 396.
유사한 과정으로 화합물을 얻었다:
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-티아졸-2-일벤질)-2H-피리다진-3-온 ("A104"), ESI 382.
실시예
32
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A105") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
유사한 과정으로 화합물 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A106"), ESI 479 을 얻었다.
실시예
33
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)이속사졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A107") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
실시예
34
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A108"), ESI 399 를 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
실시예
35
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-{3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,4-티아디아졸-3-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A109") 를 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
유사한 과정으로 화합물 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-1,2,4-티아디아졸-3-일}벤질)-2H-피리다진-3-온 ("A109a"), 염산염, ESI 525 을 얻었다:
실시예
36
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[3-(5-모르폴린-4-일메틸-옥사졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A110"), ESI 465 를 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
실시예
37
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2H-피리다진-3-온 ("A111") 를 하기 반응식과 유사하 게 제조하였다:
37.1 1.77 g (18.0 mmol) 의 디에틸시안아미드를 30 ml 의 2-메톡시에탄올 중 5.35 g (15.0 mmol) 의 N-히드록시-3-[6-옥소-3-(3,5-디플루오로페닐)-6H-피리다진-1-일메틸]벤자미딘의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 의 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 흡입으로 여과하고, 잔여물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 잔여물을 진공에서 건조하였다: 적색 결정의 2-[3-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온; ESI 382.
37.2 1.14 ml (9.00 mmol) 의 트리메틸클로로실란을 5 ml 의 디클로로메탄 중 381 mg (1.00 mmol) 의 2-[3-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,5-디 플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온의 현탁액에 첨가하였다. 3 ml 의 디클로로메탄 중 865 mg (3.00 mmol) 의 테트라부틸암모늄 아질산염 용액을 실온에서 상기 현탁액에 교반하면서 천천히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액이 희석한 나트륨 탄산수소염 용액 및 디클로로메탄 사이에 구획되었다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켜, 정제되지 않은 황색 오일의 2-[3-(5-클로로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다; ESI 401.
37.3 63.3 mg (0.49 mmol) 의 히드록시에틸피페라진 및 39 mg (0.40 mmol) 의 트리에틸아민을 1 ml 의 THF 중 260 mg (약 0.32 mmol) 의 정제되지 않은 2-[3-(5-클로로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 나트륨 염화물 용액 및 에틸 아세테이트를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 수상을 분리하고, 유기상을 물로 두 번 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 분취형 HPLC 로 정제하였다. 0.3 ml 의 1 N HCl 을 생성물-함유 분획에 첨가하고, 혼합물을 동결건조하였다: 무색 결정의 6-(3,5-디플루오로페닐)-2-(3-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}-벤질)-2H-피리다진-3-온 염산염; ESI 496.
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
실시예
38
4-(3-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일-메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린-3-온 ("A117")을 하기 반응식에 유사하게 제조하였다:
38.1 252 mg (1.60 mmol) 의 염화 (2-클로로에톡시)아세틸을 2 ml 의 톨루엔 중 381 mg (1.00 mmol) 의 2-[3-(5-아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,5-디플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 온도에서 40 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고 석유 에테르로 희석하고, 흡입하여 여과하였다. 잔여물을 아세토니트릴로부터 재결정하였다: 황토색 결정의 2-(2-클로로에톡시)-N-(3-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트아미드; ESI 502.
38.2 2 ml 의 아세토니트릴 중 390 mg (0.70 mmol) 의 2-(2-클로로에톡시)-N-(3-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트아미드 (약 90%) 및 228 mg (0.70 mmol) 의 세슘 카르보네이트의 현탁액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가 하고, 생성된 침전물을 흡입하여 여과하였다. 잔여물을 건조시켜 아세토니트릴로부터 재결정하였다: 무색 결정의 4-(3-{3-[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]페닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린-3-온; ESI 466.
실시예
39
6-(3-클로로페닐)-2-[3-(5-메틸-4,5-디히드로티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A118")을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
2 ml 의 톨루엔 중 203 mg (0.51 mmol) 의 3-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-6H-피리다진-1-일메틸]-N-(2-히드록시프로필)벤즈아미드 (실시예 27 과 유사한 제조) 및 106 mg (0.261 mmol) 의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄 (라웨슨 시약) 의 현탁액을 비등에서 18 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물이 포화 나트륨 탄산수소염 용액 및 디클로로메탄 사이에 구획되었다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 분취형 HPLC 로 정제하였다: 황색 고체의 6-(3-클로로페닐)-2-[3-(5-메틸-4,5-디히드로티아졸-2-일)벤질]-2H-피리다진-3-온; ESI 396.
실시예
40
6-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-2-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 ("A119") 을 하기 반응식과 유사하게 제조하였다:
40.3 mg (1.01 mmol) 의 나트륨 수소화물 (파라핀 오일 중 60%) 을 10 ml 의 DMF 중 200 mg (0.50 mmol) 의 2-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-6-(3,4,5-트리플루오로페닐)-2H-피리다진-3-온의 용액에 아르곤 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 118 μl (1.01 mmol) 의 3-(디메틸아미노)-1-프로판올을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고고, 증발시키고, 분취형 HPLC 로 정제하였다: 무색 유리의 6-[4-(3-디메틸아미노프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-2-[3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질]-2H-피리다진-3-온 트리플루오로아세테이트; ESI 482.
하기 화합물을 유사하게 수득하였다:
약학적 자료
Met 키나아제 억제
[표 1]
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예
A: 주입 유리병
3 l 의 2차 증류수 중 화학식 I 의 활성 성분 100 g 과 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조절하고, 무균 여과하고 주입 유리병에 옮기고, 무균 조건에서 동결건조시키고, 무균 조건에서 밀봉하였다. 각 주입 유리병에는 활성 성분 5 mg 이 함유되었다.
실시예
B: 좌약
콩 레시틴 100 g 과 함께 화학식 I 의 활성 성분 20 g 과 및 코코아 버터 1400 g 의 혼합물을 녹여, 틀에 부어 냉각시켰다. 각 좌약에는 활성 성분 20 mg 이 함유되었다.
실시예
C: 용액
2차 증류수 940 ml 중 1 g의 화학식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H2O 및 0.1 g 의 염화 벤잘코늄으로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조절하고, 용액을 1 l 로 만들고, 조사로 살균시켰다. 이 용액을 안약의 형태로 사용할 수 있었다.
실시예
D: 연고
화학식 I 의 활성 성분 500 mg 을 무균 조건에서 바셀린 99.5 g 과 혼합하였다.
실시예
E: 정제
화학식 I 의 활성 성분 1 kg, 락토오스 4 kg 및 감자 전분 1.2 kg, 탈크 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg 의 혼합물을 각 정제가 활성 성분 10 mg 을 함유하는 식으로 정제를 제공하도록 통상적인 방식으로 가압하였다.
실시예
F: 당의정 (
Dragee
)
정제를 실시예 E 와 유사하게 가압하고, 이어서 자당, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅물을 이용하여 통상적인 방식으로 코팅시켰다.
실시예
G: 캡슐
화학식 I 의 활성성분 2 kg 를 각 캡슐이 활성 성분 20 mg 씩 함유하는 식으로 통상적인 방식으로 단단한 젤라틴 캡슐에 도입시켰다.
실시예
H:
앰풀
60 l 의 2차 증류수 중 화학식 I 의 1 kg 의 활성 성분 용액을 무균 여과하고, 앰풀(ampoule)로 전달시키고, 무균 조건에서 동결건조시켜 무균 조건에서 밀봉하였다. 각 앰풀에는 활성 성분 10mg 이 함유되었다.
Claims (28)
- 하기 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물:
이때,R1 은 Ar 또는 Het 를 나타내고,R2 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 포화, 불포화 또는 방향족 5원 헤테로환이며, 이는 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, S[C(R3)2]nHet1, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, NHCON(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, CON(R3)2, ONR3[C(R3)2]nN(R3)2, CONR3[C(R3)2]nHet1, COHet1, COA 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,R3 은 H 또는 A 를 나타내며,R4, R5 는 각각 서로 독립적으로, H, Hal, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2 또는 S(O)mA 를 나타내고,A 는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬 또는 탄소수 3 내지 7 의 환식 알킬을 나타내며,여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 F, Cl 및/또는 Br 에 의해 대체될 수 있고/있거나, 하나 또는 둘의 CH2 기는 O, S, SO, SO2 및/또는 CH=CH 기에 의해 대체될 수 있으며,Ar 은 페닐, 나프틸 또는 비페닐을 나타내며, 이들 각각은 비치환 또는 Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1 및/또는 COA 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,Het 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 일환식, 이환식 또는 삼환식 포 화, 불포화 또는 방향족 헤테로환을 나타내며, 이는 비치환 또는 Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, O[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO-Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,Het1 은 N 및/또는 O 원자 1 내지 2 의 일환식 포화 또는 방향족 헤테로환이며, 이는 A, OA, OH, Hal, (CH2)nN(R3)2, (CH2)nOR3, (CH2)nHet2 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,Het2 는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타내며,Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,m 은 0, 1 또는 2 를 나타내며,n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타냄. - 제 1 항에 있어서, A 가 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬이 고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Ar 이 비치환 또는 Hal, CN 및/또는 S(O)mA 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Het 가 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 3 의 일환식 또는 이환식 방향족 헤테로환을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환 되는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Het 가 티아졸일, 티에닐, 피리딜, 벤조-1,2,5-티아디아졸일 또는 벤조-1,3-디옥솔일을 나타내는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 포화, 불포화 또는 방향족 5원 헤테로환이고, 이는 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 기 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 옥사졸일, 디히드록사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸일, 디히드로티아졸일, 티아디아졸일, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐로부터 선택되는 헤테로환을 나타내고, 이는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있는 화합물 및 약제학적으 로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5 는 H 를 나타내는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타내는 화합물, 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸설포닐페닐, 피리딜, 벤조-1,3-디옥솔일 또는 벤조-1,2,5-티아디아졸일을 나타내는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, Het1 이 N 및/또는 O 원자수 1 내지 2 의 일환식 포화 또는 방향족 헤테로환을 나타내고, 이는 A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 및/또는(CH2)nOR3 에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, Het1 이 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸일, 티아졸일, 티에닐, 1,4-디아제파닐, 퓨라닐 또는 피리딜을 나타내고, 여기서 라디칼은 또한 A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 및/또는 (CH2)nOR3 에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,R1 은 Ar 또는 Het 를 나타내고,R2 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 4 의 포화, 불포화 또는 방향족 5원 헤 테로환을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소)에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있으며,R3 은 H 또는 A 를 나타내고,R4, R5 는 H 를 나타내며,A 는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,Ar 은 비치환 또는 Hal, CN 및/또는 S(O)mA 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내며,Het 는 N, O 및/또는 S 원자수 1 내지 3 의 일환식 또는 이환식 방향족 헤테로환을 나타내고, 이는 비치환 또는 Hal 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있으며,Het1 은 N 및/또는 O 원자 수 1 내지 2 의 일환식 포화 또는 방향족 헤테로환을 나타내고, 이는 A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 및/또는 (CH2)nOR3 에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있으며,Het2 는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타내고,Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내며,m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고,n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,R1 은 Ar 또는 Het를 나타내고,R2 는 기 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 옥사졸일, 디히드록사졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 티아졸일, 디히드로티아졸일, 옥사졸리디닐로부터 선택된 헤테로환을 나타내며, 이는 Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -COHet1 및/또는 =O (카르보닐 산소) 에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있고 ,R3 은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸을 나타내며,R4, R5 는 H 를 나타내고,A 는 탄소수 1 내지 10 의 비분지형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 7 개의 H 원자는 F 및/또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고,Ar 은 비치환 또는 Hal, CN 및/또는 S(O)mA 에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐을 나타내며,Het 는 티아졸일, 티에닐, 피리딜, 벤조-1,2,5-티아디아졸일 또는 벤조-1,3-디옥솔일을 나타내고,Het1 은 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이미다졸리디닐, 옥사졸일, 티아졸일, 티에닐, 1,4-디아제파닐, 퓨라닐 또는 피리딜을 나타내며, 여기서 상기 라디칼은 A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 및/또는 (CH2)nOR3 에 의해 일치환 또는 이치환 될 수 있고,Het2 는 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노를 나타낼 수 있으며,Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타내고,m 은 0, 1 또는 2 를 나타내며,n 은 1, 2, 3 또는 4 를 나타내는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물:
- 하기 a), b) 또는 c) 이고, 화학식 I 의 염기 또는 산이 이의 염 중 하나로 변환되는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 염, 용매화물, 호변체 및 입체이성질체의 제조방법:a) 하기 화학식 II 의 화합물이
(여기서 R1 은 제 1 항에 나타낸 의미를 가짐)하기 화학식 III 의 화합물과 반응됨;
(여기서, R2, R3, R4 및 R5 는 제 1 항에 나타난 의미를 갖고L 은 Cl, Br, I 또는 자유롭게 또는 반응적으로 기능적 변형된 OH 기를 나타냄)또는b) 라디칼 R2 가i) 아미노기를 아실화 또는 알킬화 함으로써,ii) 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위해 옥시아미딘 유도체를 환식화 함으로써,iii) 옥사졸 유도체를 제공하기 위해 아미드 유도체를 환식화 함으로써,iv) 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위해 알킬 에스테르 유도체가 N-히드록시아미딘 유도체와 반응함으로써,v) 옥사디아졸 유도체를 제공하기 위해 N-(아미노티오카르보닐)히드라지드 유도체가 환식화 함으로써,vi) SH 기를 알킬화 함으로써,vii) 테트라졸 유도체를 제공하기 위해 시아노기가 아지드 유도체와 반응함으로써 다른 라디칼 R2 로 전환됨;또는c) 가용매 분해제 또는 수소화 분해제로 처리함으로써 관능성 유도체 중 하나로부터 유리된 것임. - 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 염, 용매화물, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 함유하는 약제.
- 키나아제 신호 전달의 억제, 제어 및/또는 조절이 작용하는 질병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 염, 용매화물, 호변체 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
- 제 18 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 의한 티로신 키나아제의 억제에 의해 영향받는 질병 치료용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도.
- 제 18 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나아제 억제에 의해 영향받는 질병 치료용 약제 제조를 위한 용도.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 치료되는 질병이 고형 종양인 용도.
- 제 21 항에 있어서, 고형 종양이 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군에서 유래하는 것인 용도.
- 제 21 항에 있어서, 고형 종양이 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종의 군에서 유래하는 것인 용도.
- 제 22 항에 있어서, 고형 종양이 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교 모세포종, 결장 암종 및 유방 암종의 군에서 유래하는 것인 용도.
- 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 치료되는 질병이 혈액 및 면역계의 종양인 용도.
- 제 25 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 유래하는 것인 용도.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 및/또는 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제.
- 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):(a) 유효량의 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 및/또는 약제학적으로 사용가능한 이의 유도체, 용매화물, 염 및 입체이성질체 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006037478A DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2006-08-10 | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
| DE102006037478.9 | 2006-08-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20090039836A true KR20090039836A (ko) | 2009-04-22 |
Family
ID=38917674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020097004915A KR20090039836A (ko) | 2006-08-10 | 2007-07-12 | 2-(헤테로시클릴벤질)피리다지논 유도체 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8435981B2 (ko) |
| EP (1) | EP2049531B1 (ko) |
| JP (1) | JP5290972B2 (ko) |
| KR (1) | KR20090039836A (ko) |
| CN (1) | CN101501028B (ko) |
| AR (1) | AR062319A1 (ko) |
| AU (1) | AU2007283184B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0716502A2 (ko) |
| CA (1) | CA2660195C (ko) |
| DE (1) | DE102006037478A1 (ko) |
| ES (1) | ES2525120T3 (ko) |
| IL (1) | IL196876A0 (ko) |
| MX (1) | MX2009001427A (ko) |
| WO (1) | WO2008017361A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200901668B (ko) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100330748A1 (en) | 1999-10-25 | 2010-12-30 | Xi Chu | Method of encapsulating an environmentally sensitive device |
| US6866901B2 (en) | 1999-10-25 | 2005-03-15 | Vitex Systems, Inc. | Method for edge sealing barrier films |
| US8808457B2 (en) | 2002-04-15 | 2014-08-19 | Samsung Display Co., Ltd. | Apparatus for depositing a multilayer coating on discrete sheets |
| PL2069312T3 (pl) | 2006-07-25 | 2013-03-29 | Cephalon Inc | Pochodne pirydazynonu |
| DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
| CA2672601A1 (en) | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Astellas Pharma Inc. | Polycyclic acid compounds useful as crth2 antagonists and antiallergic agents |
| JP2010519204A (ja) | 2007-02-16 | 2010-06-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用 |
| DE102007025717A1 (de) * | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Arylether-pyridazinonderivate |
| DE102007025718A1 (de) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102007041115A1 (de) * | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
| DE102007061963A1 (de) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102008019907A1 (de) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| US9184410B2 (en) | 2008-12-22 | 2015-11-10 | Samsung Display Co., Ltd. | Encapsulated white OLEDs having enhanced optical output |
| US9337446B2 (en) | 2008-12-22 | 2016-05-10 | Samsung Display Co., Ltd. | Encapsulated RGB OLEDs having enhanced optical output |
| DE102008062826A1 (de) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102009003954A1 (de) * | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102009004061A1 (de) * | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| US8590338B2 (en) | 2009-12-31 | 2013-11-26 | Samsung Mobile Display Co., Ltd. | Evaporator with internal restriction |
| US8981084B2 (en) * | 2010-01-13 | 2015-03-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Oxadiazole HDAC inhibitors |
| JP2013532627A (ja) | 2010-07-01 | 2013-08-19 | 武田薬品工業株式会社 | ｃＭＥＴ阻害剤とＨＧＦおよび／またはｃＭＥＴに対する抗体との組み合わせ |
| CN102731409A (zh) * | 2011-04-08 | 2012-10-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类哒嗪酮类化合物，其药物组合物、制备方法及用途 |
| WO2014121931A1 (en) * | 2013-02-07 | 2014-08-14 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinone-amides derivatives |
| US10398774B2 (en) | 2014-12-09 | 2019-09-03 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Human monoclonal antibodies against AXL |
| WO2016135041A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis |
| EP3660007B1 (en) * | 2017-07-27 | 2024-04-10 | Nippon Soda Co., Ltd. | Oxadiazole compound and fungicide for agricultural and horticultural use |
| BR112020019804A2 (pt) | 2018-03-30 | 2021-01-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Composto heterocíclico e composição de controle de peste artrópode contendo o mesmo |
| CN113662938B (zh) * | 2021-09-26 | 2022-08-16 | 广西科技大学 | 一种胺类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5795964A (en) | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Morishita Seiyaku Kk | Preparation of 2-substituted-3(2h)-pyridazinone derivative |
| US4397854A (en) | 1981-05-14 | 1983-08-09 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
| IL115889A0 (en) | 1994-11-14 | 1996-01-31 | Rohm & Haas | Pyridazinones and their use as fungicides |
| US5635494A (en) | 1995-04-21 | 1997-06-03 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides |
| GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| SK285141B6 (sk) | 1996-02-13 | 2006-07-07 | Astrazeneca Uk Limited | Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje |
| EP0885198B1 (en) | 1996-03-05 | 2001-12-19 | AstraZeneca AB | 4-anilinoquinazoline derivatives |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
| JP2002511887A (ja) * | 1997-08-22 | 2002-04-16 | アボツト・ラボラトリーズ | プロスタグランジンエンドペルオキシドｈシンターゼ生合成阻害薬 |
| JP3335132B2 (ja) * | 1997-11-19 | 2002-10-15 | 興和株式会社 | 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬 |
| PT1043317E (pt) * | 1997-11-19 | 2009-05-11 | Kowa Co | Novos derivados de piridazina e fármacos que os contêm como ingrediente activo |
| TWI241295B (en) | 1998-03-02 | 2005-10-11 | Kowa Co | Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
| US6248755B1 (en) | 1999-04-06 | 2001-06-19 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
| MXPA02011770A (es) | 2000-05-31 | 2003-04-10 | Astrazeneca Ab | Derivados de indol con actividad de dano vascular. |
| WO2002008213A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-31 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| IL153484A0 (en) | 2000-07-07 | 2003-07-06 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| SK1862004A3 (en) * | 2001-10-31 | 2004-08-03 | Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof | |
| BR0306988A (pt) | 2002-01-18 | 2004-11-23 | Pharmacia Corp | Piridazinonas substituìdas como inibidores de p38 |
| US7563748B2 (en) | 2003-06-23 | 2009-07-21 | Cognis Ip Management Gmbh | Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients |
| DE10349587A1 (de) * | 2003-10-24 | 2005-05-25 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazolylderivate |
| WO2006046974A2 (en) * | 2004-06-04 | 2006-05-04 | Cornerstone Research Group, Inc. | Method of making and using shape memory polymer composite patches |
| US7482370B2 (en) | 2004-07-16 | 2009-01-27 | Schering Corporation | Compounds for the treatment of inflammatory disorders |
| DE602006020138D1 (de) | 2005-06-29 | 2011-03-31 | Compumedics Ltd | Sensoranordnung mit leitfähiger brücke |
| DE102005057924A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
| US20120028988A1 (en) * | 2009-03-30 | 2012-02-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Use of pyridazinone compound for control of harmful arthropod pests |
-
2006
- 2006-08-10 DE DE102006037478A patent/DE102006037478A1/de not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-07-12 MX MX2009001427A patent/MX2009001427A/es active IP Right Grant
- 2007-07-12 AU AU2007283184A patent/AU2007283184B2/en not_active Ceased
- 2007-07-12 ES ES07786018.7T patent/ES2525120T3/es active Active
- 2007-07-12 WO PCT/EP2007/006186 patent/WO2008017361A2/de active Application Filing
- 2007-07-12 US US12/377,072 patent/US8435981B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-12 CA CA2660195A patent/CA2660195C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-12 JP JP2009523165A patent/JP5290972B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-12 EP EP07786018.7A patent/EP2049531B1/de not_active Not-in-force
- 2007-07-12 CN CN2007800298127A patent/CN101501028B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-12 KR KR1020097004915A patent/KR20090039836A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-07-12 BR BRPI0716502-1A patent/BRPI0716502A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-08-10 AR ARP070103543A patent/AR062319A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-02-03 IL IL196876A patent/IL196876A0/en not_active IP Right Cessation
- 2009-03-09 ZA ZA200901668A patent/ZA200901668B/xx unknown
-
2013
- 2013-01-11 US US13/739,484 patent/US9221806B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2525120T3 (es) | 2014-12-17 |
| MX2009001427A (es) | 2009-02-17 |
| CA2660195C (en) | 2014-10-21 |
| AU2007283184A1 (en) | 2008-02-14 |
| US8435981B2 (en) | 2013-05-07 |
| US20130131037A1 (en) | 2013-05-23 |
| WO2008017361A2 (de) | 2008-02-14 |
| ZA200901668B (en) | 2009-12-30 |
| WO2008017361A3 (de) | 2008-06-12 |
| AR062319A1 (es) | 2008-10-29 |
| JP2010500297A (ja) | 2010-01-07 |
| BRPI0716502A2 (pt) | 2013-04-02 |
| CA2660195A1 (en) | 2008-02-14 |
| US9221806B2 (en) | 2015-12-29 |
| JP5290972B2 (ja) | 2013-09-18 |
| EP2049531A2 (de) | 2009-04-22 |
| CN101501028A (zh) | 2009-08-05 |
| AU2007283184B2 (en) | 2012-08-23 |
| CN101501028B (zh) | 2013-09-11 |
| EP2049531B1 (de) | 2014-09-24 |
| IL196876A0 (en) | 2009-11-18 |
| DE102006037478A1 (de) | 2008-02-14 |
| US20100261697A1 (en) | 2010-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5290972B2 (ja) | ２−（ヘテロシクリルベンジル）ピリダジノン誘導体 | |
| JP5443381B2 (ja) | Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての２−ベンジルピリダジノン誘導体 | |
| JP5485875B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| JP5662143B2 (ja) | 腫瘍の処置のためのＭｅｔキナーゼ阻害剤としての２−オキソ−３−ベンジルベンゾキサゾール−２−オン誘導体、および関連する化合物 | |
| JP5426543B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| JP5210172B2 (ja) | 腫瘍治療用のピリジアジノン誘導体 | |
| JP5385262B2 (ja) | アリールエーテルピリダジノン誘導体 | |
| JP5174665B2 (ja) | １−アシルジヒドロピラゾール誘導体 | |
| JP5475778B2 (ja) | 腫瘍の治療のための二環式トリアゾール誘導体 | |
| JP2010536719A (ja) | ６−チオキソピリダジン誘導体 | |
| KR20110098854A (ko) | 피리다지논 유도체 | |
| KR20100137564A (ko) | 피리다지논 유도체 | |
| KR20110031349A (ko) | 티아졸릴 피페리딘 유도체 | |
| KR20110031329A (ko) | Ｍｅｔ 키나아제 저해제로서의 3-（3-피리미딘-2-일-벤질）-〔1,2,4〕트리아졸로〔4,3-ｂ〕피리다진 유도체 | |
| KR20120096076A (ko) | 스핑고신 키나아제 저해제 | |
| KR101674695B1 (ko) | 피리다지논 유도체 | |
| JP5653933B2 (ja) | ベンゾチアゾロン誘導体 | |
| KR20110099742A (ko) | 3-(3-피리미딘-2-일-벤질)-［1,2,4］트리아졸로［4,3-ｂ］피리미딘 유도체 | |
| KR101669696B1 (ko) | 피리다지논 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |