JP2010536719A - 6−チオキソピリダジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬を調製するために用いることができるものを見出す目的を有していた。
特に、本発明は、Metキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する化合物および化合物の使用に関する。
癌療法のための他のMetキナーゼ阻害剤は、J.G. Christensen et al.により、Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55に記載されている。
癌に対処するためのジヒドロピリダジノン類は、WO 03/037349 A1に記載されている。
免疫系の疾患、虚血性および炎症性疾患を処置するための他のピリダジン類は、EP 1 043 317 A1およびEP 1 061 077 A1から知られている。
EP 0 738 716 A2およびEP 0 711 759 B1には、殺真菌薬および殺虫剤としての他のジヒドロピリダジノン類およびピリダジノン類が記載されている。
他のピリダジノン類は、US 4,397,854において強心薬として記載されている。
特開昭57-95964号公報には、他のピリダジノン類が開示されている。
R1、R2は、各々、互いに独立して、Het、またはフェニル、ナフチルもしくはビフェニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CONH[C(R3)2]nN(R3)2、CONH[C(R3)2]nHet1、C(R3)2CON(R3)2、C(R3)2CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、C(R3)2CONR3[C(R3)2]nHet1、NR3CO[C(R3)2]nN(R3)2、NR3CO[C(R3)2]nHet1、C(R3)2NR3CO[C(R3)2]nN(R3)2、C(R3)2NR3CO[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nNR3CO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nNR3CO[C(R3)2]nHet1、NHCOO[C(R3)2]nCOHet1、Hetおよび/またはCOAにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
(ここで、1〜7個のH原子は、OH、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく、
かつ/またはここで、1つもしくは2つのCH2基は、O、S、SO、SO2および/またはCH=CH基により置き換えられていてもよい)
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキル
を示し、
または1〜5個のN原子を有する単環式の不飽和複素環
を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3、4または5を示す、
で表される化合物、ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物に関する。
薬学的に使用可能な誘導体の用語は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
さらに、「治療的に有効な量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、またはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
「治療的に有効な量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
a)式II
で表される化合物を、式III
R2−CHL−R3 III
式中、R2およびR3は、請求項1において示した意味を有し、
Lは、Cl、Br、Iまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
あるいは
c)これらを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、これらの機能的誘導体の1種から遊離させ、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸を、この塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
表現「カルバモイル」は「アミノカルボニル」を意味し、逆もまた同様である。
環状アルキル(シクロアルキル)は、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
R1は、極めて特に好ましくは3,4,5−トリフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−、3−または4−フルオロフェニル、2−、3−または4−クロロフェニルを示す。
R2は、特に好ましくはNHCOO[C(R3)2]nHet1またはHetにより単置換されているフェニルを示す。
R3は、好ましくはH、メチルまたはエチル、特に好ましくはHを示す。
他の置換基とは関係なく、Het、Het1は、したがって、また、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは−6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはまた3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニル、3,4−ジヒドロ−2−オキソ−1H−キナゾリニル、2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾキサゾリル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル、1,3−ジヒドロインドール、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドールまたは2−オキソ−2,3−ジヒドロベンズイミダゾリルを示すことができる。
Hetは、特に好ましくは、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはAおよび/または[C(R3)2]nHet1により単置換もしくは二置換されていてもよい。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、しかしまたI、特に好ましくはFまたはClを示す。
式Iで表される化合物は、1つまたは2つ以上のキラル中心を有していてもよく、従って種々の立体異性体形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
Ibにおいて、R2は、NHCOO[C(R3)2]nHet1またはHetにより単置換されているフェニルを示し;
Icにおいて、R3は、Hを示し;
ここで、1〜7個のH原子は、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく;
Ifにおいて、Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し;
Ihにおいて、Het1は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々は、Aにより単置換または二置換されていてもよく;
R2は、NHCOO[C(R3)2]nHet1またはHetにより単置換されているフェニルを示し、
R3は、Hを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜7個のH原子は、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはAおよび/または[C(R3)2]nHet1により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し、
Het1は、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示し;
R2は、NHCOO[C(R3)2]nHet1またはHetにより単置換されているフェニルを示し、
R3は、Hを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜7個のH原子は、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく、
Hetは、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはAおよび/または[C(R3)2]nHet1により単置換もしくは二置換されていてもよく、
Het1は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々は、Aにより単置換または二置換されていてもよい;
ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのこれらの混合物を含む。
用いる式IIで表されるピリダジノン類は、商業的に入手できない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製する。
式IIIで表される化合物において、Lは、好ましくはCl、Br、Iまたは遊離の、もしくは反応的に修飾されたOH基、例えば1〜6個のC原子を有する活性化エステル、イミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニルもしくはp−トリルスルホニルオキシ)を示す。
アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の他の塩を加えることがまた、好ましい場合がある。
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30°〜140°、通常−10°〜90°、特に約0°〜約70°である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
Pbf(ペンタメチルベンゾフラニル)基を用いて、Argを保護する。これを、例えばジクロロメタン中のTFAを用いて切断して除去する。
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
特に好ましいのは、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩である。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用のために適合された医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与のために適合された医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物および/または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのこの混合物を含む)の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)に関する。
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、チロシンキナーゼにより誘発された疾患の処置における医薬活性成分として適する。これらの疾患には、固形腫瘍、眼性血管新生(糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)の成長を促進する腫瘍細胞、病理学的血管新生(または血管形成)の増殖が含まれる。
血管形成が関係するこのような疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢により誘発された黄斑変性症などである。
眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および年齢により誘発された黄斑変性症を処置または防止するための方法は、同様に本発明の一部である。炎症性疾患、例えば関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏症応答の処置または防止、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびくる病からの骨の病態の処置または防止のための使用もまた、同様に本発明の範囲内にある。
したがって、本発明は、式Iで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する疾患を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
好ましいのは、式Iで表される化合物ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項1に記載の化合物によりチロシンキナーゼを阻害することによって影響される疾患を処置するための医薬を調製するための使用である。
特に好ましいのは、疾患が固形腫瘍である疾患を処置するための使用である。
固形腫瘍はさらに、好ましくは肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
例に記載する式Iで表される化合物を、以下に記載するアッセイにより試験し、キナーゼ阻害活性を有することを見出した。他のアッセイは、文献から知られており、当業者が容易に行うことができた(例えば、Dhanabalら、Cancer Res. 59:189-197; Xinら、J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheuら、Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunkら、Dev. Biol. 38:237-248; Gimbroneら、J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosiaら、In Vitro 18:538- 549を参照)。
製造者のデータ(Met、活性、upstate、カタログNo.14-526)に従って、Metキナーゼを、バキュロウイルス発現ベクター中の「N末端6Hisタグ化」組換えヒトタンパク質として、昆虫細胞(Sf21; S. frugiperda)におけるタンパク質産生およびその後のアフィニティークロマトグラフィー精製のために発現させる。
用いる試験プレートは、Perkin Elmer製の96ウェルのFlashplate(登録商標)マイクロタイタープレート(カタログNo. SMP200)である。以下に記載するキナーゼ反応の成分を、アッセイプレート中にピペットする。Metキナーゼおよび基質ポリAla−Glu−Lys−Tyr(pAGLT、6:2:5:1)を、試験物質の存在下および不存在下で、100μlの合計容積において、放射性標識33P−ATPと共に、3時間室温にてインキュベートする。反応を、150μlの60mMのEDTA溶液を用いて終了させる。室温でさらに30分間インキュベートした後に、上清を、吸引しながら濾別し、ウェルを、各々の回において200μlの0.9%NaCl溶液で3回洗浄する。結合した放射性の測定を、シンチレーション測定器(Topcount NXT, Perkin-Elmer)により行う。
30μlのアッセイ緩衝液
10μlの10%のDMSOを含むアッセイ緩衝液中の試験するべき物質
10μlのATP(最終濃度1μM、0.35μCiの冷33P−ATP)
50μlのアッセイ緩衝液中のMetキナーゼ/基質混合物;(10ngの酵素/ウェル、50ngのpAGLT/ウェル)
−アッセイ緩衝液:
50mMのHEPES
3mMの塩化マグネシウム
3μMのオルトバナジウム酸ナトリウム
3mMの塩化マンガン(II)
1mMのジチオトレイトール(DTT)
pH=7.5(水酸化ナトリウムを用いて調整)
60mMのTitriplex III(EDTA)
−33P−ATP:Perkin-Elmer;
−Metキナーゼ:Upstate, カタログNo. 14-526, Stock1μg/10μl;比活性954U/mg;
−ポリ−Ala−Glu−Lys−Tyr、6:2:5:1:SigmaカタログNo. P1152
実験手順:雌のBalb/Cマウス(ブリーダー:Charles River Wiga)は、到着時に5週齢であった。これらを、7日間本発明者らの維持条件に順応させた。その後、各々のマウスに、100μlのPBS(Ca++およびMg++を含まない)中の400万個のTPR−Met/NIH3T3細胞を、骨盤領域に皮下注射した。5日後、各々の群の9匹のマウスが、110μl(範囲:55〜165)の平均腫瘍容積を有するように動物を3つの群に無作為に分けた。100μlのビヒクル(0.25%のメチルセルロース/100mMの酢酸緩衝液、pH5.5)を、毎日対照群に投与し、ビヒクル(容積は同様に100μl/動物であった)に溶解した200mg/kgの「A56」または「A91」を、各々の場合において胃管により、毎日処置群に投与した。9日後、対照は、1530μlの平均容積を有しており、実験を終了した。
維持条件:ケージあたり4匹または5匹の動物、市販のマウスフード(Sniff)で飼育した。
質量分析法(MS):
EI(電子衝撃イオン化)M+
FAB(高速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+
APCI−MS(大気圧化学的イオン化−質量分析法)(M+H)+。
方法A:勾配:4.5分/流:3ml/分、99:01〜0:100
水+0.1%(容積)のTFA:アセトニトリル+0.1%(容積)のTFA
0.0〜0.5分:99:01
0.5〜3.5分:99:01?0:100
3.5〜4.5分:0:100
カラム:Chromolith SpeedROD RP18e 50-4.6
波長:220nm
水+0.1%(容積)のTFA:アセトニトリル+0.1%(容積)のTFA
0.0〜0.2分:99:01
0.2〜3.8分:99:01?0:100
3.8〜4.2分:0:100
カラム:Chromolith Performance RP18e;長さ100mm、内径3mm波長:220nm
滞留時間Rt.、単位[分]。
用いたピリダジノン類は、これらが商業的に入手できないかまたは合成が明確に記載されていない場合には、一般的にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法により調製した。
クロロギ酸3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−イル二塩酸塩の調製
例1
{3−[6−チオキソ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−6H−ピリダジン−1−イルメチル]フェニル}カルバミン酸3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル(「A1」)の調製
{3−[6−チオキソ−3−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−6H−ピリダジン−1−イルメチル]フェニル}カルバミン酸3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピルギ酸塩(「A2」)(ESI 532)
が得られる。
6−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[3−(5−メチルチアゾール−2−イル)ベンジル]−2H−ピリダジン−3−チオン(「A3」)の調製
2−[3−(5−メチルピリミジン−2−イル)ベンジル]−6−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−2H−ピリダジン−3−チオン(「A6」)の調製
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解した溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、940mlの2回蒸留水中に溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (25)
- 式I
R1、R2は、各々、互いに独立して、Het、またはフェニル、ナフチルもしくはビフェニルを示し、これらの各々は、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、CO−Het1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、NHCOOA、NHCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nHet1、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、OCONH[C(R3)2]nN(R3)2、OCONH[C(R3)2]nHet1、CONH[C(R3)2]nN(R3)2、CONH[C(R3)2]nHet1、C(R3)2CON(R3)2、C(R3)2CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、C(R3)2CONR3[C(R3)2]nHet1、NR3CO[C(R3)2]nN(R3)2、NR3CO[C(R3)2]nHet1、C(R3)2NR3CO[C(R3)2]nN(R3)2、C(R3)2NR3CO[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nCON(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nNR3CO[C(R3)2]nN(R3)2、NHCOO[C(R3)2]nNR3CO[C(R3)2]nHet1、NHCOO[C(R3)2]nCOHet1、Hetおよび/またはCOAにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
R3は、HまたはAを示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキル
(ここで、1〜7個のH原子は、OH、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく、
かつ/またはここで、1つもしくは2つのCH2基は、O、S、SO、SO2および/またはCH=CH基により置き換えられていてもよい)
または
3〜7個のC原子を有する環状アルキル
を示し、
Hetは、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有する単環式、二環式または三環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、非置換であるか、またはHal、A、OR3、N(R3)2、SR3、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、SO2N(R3)2、S(O)mA、Het1、−[C(R3)2]nN(R3)2、−[C(R3)2]nHet1、O[C(R3)2]nN(R3)2、O[C(R3)2]nHet1、S[C(R3)2]nN(R3)2、S[C(R3)2]nHet、−NR3[C(R3)2]nN(R3)2、−NR3[C(R3)2]nHet1、NHCON(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2、NHCONH[C(R3)2]nHet1、CON(R3)2、CONR3[C(R3)2]nN(R3)2、CONR3[C(R3)2]nHet1、COHetもしくはCOAおよび/または=O(カルボニル酸素)により単置換もしくは二置換されていてもよく、
Het1は、A、OA、[C(R3)2]nN(R3)2、OH、Halおよび/または=O(カルボニル酸素)により単置換もしくは二置換されていてもよい、1〜2個のNおよび/またはO原子を有する単環式の飽和複素環
または1〜5個のN原子を有する単環式の不飽和複素環
を示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
mは、0、1または2を示し、
nは、0、1、2、3、4または5を示す、
で表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - R1が、Halにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示す、
請求項1に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - R2が、NHCOO[C(R3)2]nHet1またはHetにより単置換されているフェニルを示す、
請求項1または2に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - R3がHを示す、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜7個のH原子が、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよい、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはAおよび/または[C(R3)2]nHet1により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - Het1が、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - Hetが、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはAおよび/または[C(R3)2]nHet1により単置換もしくは二置換されていてもよい、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - Het1が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々が、Aにより単置換または二置換されていてもよい、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - R1が、Halにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
R2が、NHCOO[C(R3)2]nHet1またはHetにより単置換されているフェニルを示し、
R3が、Hを示し、
Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜7個のH原子が、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく、
Hetが、1〜4個のN、Oおよび/またはS原子を有し、非置換であるか、またはAおよび/または[C(R3)2]nHet1により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の芳香族複素環を示し、
Het1が、1〜2個のNおよび/またはO原子を有し、Aにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - R1が、Halにより単置換、二置換、三置換または四置換されているフェニルを示し、
R2が、NHCOO[C(R3)2]nHet1またはHetにより単置換されているフェニルを示し、
R3が、Hを示し、
Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
ここで、1〜7個のH原子が、F、Clおよび/またはBrにより置き換えられていてもよく、
Hetが、チアゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルを示し、これらの各々が、非置換であるか、またはAおよび/または[C(R3)2]nHet1により単置換もしくは二置換されていてもよく、
Het1が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、これらの各々が、Aにより単置換または二置換されていてもよい、
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体の製造方法であって、
a)式II
で表される化合物を、式III
R2−CHL−R3 III
式中、R2およびR3は、請求項1において示した意味を有し、
Lは、Cl、Br、Iまたは、遊離の、もしくは反応的に官能的に修飾されたOH基を示す、
で表される化合物と反応させ、
あるいは、
b)ラジカルR2を他のラジカルR2に、アミノ基をアシル化することにより変換し、
あるいは
c)これらを、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理することにより、これらの機能的誘導体の1種から遊離させ、
かつ/または
式Iで表される塩基または酸を、この塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物、および/または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および/または立体異性体、および/またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または調整が作用を奏する疾患の処置のための医薬の製造のための使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物または立体異性体、あるいはすべての比率でのこれらの混合物の、
請求項1〜12のいずれかに記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項15に記載の使用。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物によるMetキナーゼの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項15に記載の使用。
- 処置する疾患が固形腫瘍である、請求項16または17に記載の使用。
- 固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および/または肺の腫瘍の群に由来する、請求項18に記載の使用。
- 固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および/または乳癌の群に由来する、請求項18に記載の使用。
- 固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および/または乳癌の群に由来する、請求項19に記載の使用。
- 処置する疾患が血液および/または免疫系の腫瘍である、請求項16または17に記載の使用。
- 腫瘍が、急性脊髄性白血病、慢性脊髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項22に記載の使用。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも1種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1〜12のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物および/または、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなる、セット(キット)。
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