JP7162132B2 - ピリダジノン化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2018年11月6日出願の米国仮出願第62/756,553号(これはその全体が本明細書に参考として援用される)に対する利益を主張する。
各Xは、C(R3)、N、およびN+(-O-)から独立して選択され、少なくとも1つのXは、NまたはN+(-O-)であり、
Aは、-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され、
R1は、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O-、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルは、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R1は、R3と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R5と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R4と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R2は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CN(R2がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O-から必要に応じてさらに選択される)、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
R3、R5、およびR6は、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択されるか、または
R3は、R1と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR5は、R1と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R4は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、またはR4は、R1と一緒になって、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
R7およびR8は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各R9は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CN、ならびに
C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびC2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である]。
Tは、-O-、-NR14-、-CR15R16-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され、
R11は、
-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、=O、=S、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたC1~5ハロアルキルから選択され、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されており、
R12は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、=O、=S、=N(R20)、-CN(R12がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O-から必要に応じてさらに選択される)、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、=O、=S、=N(R20)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数の-R19で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
R14は、
水素、ならびにハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択され、
各R15およびR16は、
水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各R17およびR18は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各R19は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、=O、=S、=N(R20)、-CN、ならびに
C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R20は、
水素、ならびに
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
wは、0、1、または2であり、
zは、0、1、または2である。
各Yは、C(R3)、N、およびN+(-O-)から独立して選択され、
Aは、非存在か、または-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され、
R1は、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O-、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R1は、R3と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R5と一緒になって、3~10員の複素環もしくは飽和C3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくは飽和C3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R4と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
Aが-NR4-である場合、R1はさらに水素から選択され、Aが-C(O)-である場合、R1はさらに-N(R10)2および-OR10から選択され、
Aが非存在である場合、R1は、さらにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、および-CNから選択され、
R2は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CN(R2がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O-から必要に応じてさらに選択される)、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各R3、R5、およびR6は、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、または
R3は、R1と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR5は、R1と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R4は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、またはR4は、R1と一緒になって、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
各R7およびR8は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各R9は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、ならびに
C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
R30およびR31は、R10から独立して選択されるか、またはR30およびR31が一緒になってC3~7炭素環を形成し、ここで前記3~7員の複素環、ここで、前記C3~7炭素環および3~7員の複素環は、R9で必要に応じて置換されており、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である。
参考文献の援用
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)によって表される化合物
またはその塩[式中、
各Xは、C(R 3 )、N、およびN + (-O - )から独立して選択され、少なくとも1つのXは、NまたはN + (-O - )であり、
Aは、-O-、-NR 4 -、-CR 5 R 6 -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) 2 -から選択され、
R 1 は、
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O-、=S、=N(R 10 )、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルは、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R 1 は、R 3 と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 1 は、R 5 と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 1 は、R 4 と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されており、
R 2 は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CN(R 2 がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O - から必要に応じてさらに選択される)、
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
R 3 、R 5 、およびR 6 は、
水素、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
R 3 は、R 1 と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 5 は、R 1 と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されており、
R 4 は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから独立して選択されるか、またはR 4 は、R 1 と一緒になって、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
R 7 およびR 8 は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、-CN、ならびにハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
から独立して選択され、
各R 9 は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CN、ならびに
C 1~3 アルキル、C 2~3 アルケニル、およびC 2~3 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R 10 は、
水素、ならびに
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 2 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 2 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環、およびC 1~6 ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である]。
(項目2)
R 1 が、
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R 1 が、R 3 と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 1 が、R 5 と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 1 が、R 4 と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されている、
項目1に記載の化合物または塩。
(項目3)
式(I)の前記化合物が、式(Ia)または式(Ib)
によって表される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目4)
式(I)の前記化合物が、
によって表される、項目3に記載の化合物または塩。
(項目5)
式(I)の前記化合物が、式(Ic)または式(Id)
によって表される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目6)
式(I)の前記化合物が、
によって表される、項目5に記載の化合物または塩。
(項目7)
Aが、-O-、-S-、および-NR 4 -から選択される、項目1~6のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目8)
Aが-O-である、項目7に記載の化合物または塩。
(項目9)
Aが-NR 4 -である、項目7に記載の化合物または塩。
(項目10)
R 1 が、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-CN、C 3~7 炭素環、および3~7員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキルであって、前記C 3~7 炭素環および3~7員の複素環が、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている、C 1~5 アルキル、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-CN、C 1~6 アルキル、およびC 1~6 ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 3~7 炭素環
から選択されるか、または
R 1 が、R 4 と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環が、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換されている、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目11)
R 1 が、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、C 3~5 炭素環、および3~5員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキルであって、前記C 3~5 炭素環および3~5員の複素環が、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている、C 1~5 アルキル、
C 4 ~C 6 飽和炭素環
から選択されるか、または
R 1 が、R 4 と一緒になって、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換された5員の飽和複素環を形成し、
R 9 が、ハロゲン、-OR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、=O、-CN、ならびにハロゲン、-OR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、=O、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~3 アルキルから独立して選択される、
項目10に記載の化合物または塩。
(項目12)
R 1 が、
-CHF 2 、-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CF(CH 3 ) 2 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 OCH 3 、-CH 2 CH 2 OCF 3 、-CH 2 C(CH 3 ) 2 OCH 3 、-CH 2 SCH 3 、-CH 2 CH 2 SCH 3 、-CH 2 CH(CH 3 )SCH 3 、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 3 、-CH(CH 3 )CH 2 CH 3 、-CH 2 CF 2 CH 3 、-CH 2 C(CH 3 ) 3 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2
から選択されるか、またはR 1 が、R 4 と一緒になって、-CH 3 または-CF 3 で置換された5員の飽和複素環を形成する、項目10に記載の化合物または塩。
(項目13)
R 1 が、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環が、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目14)
R 1 が、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~3 アルキルから選択され、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環が、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目13に記載の化合物または塩。
(項目15)
R 1 が、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、C 3~5 炭素環、および3~5員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキルから選択され、ここで前記C 3~5 炭素環および3~5員の複素環が、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目14に記載の化合物または塩。
(項目16)
R 1 が、ハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~3 アルキルから選択される、項目15に記載の化合物または塩。
(項目17)
R 1 が、-CHF 2 、-CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、-CH 2 CF(CH 3 ) 2 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 OCH 3 、-CH 2 CH 2 OCF 3 、-CH 2 C(CH 3 ) 2 OCH 3 、-CH 2 SCH 3 、-CH 2 CH 2 SCH 3 、-CH 2 CH(CH 3 )SCH 3 、-CH 3 、-CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 CH 3 、-CH(CH3)CH 2 CH 3 、-CH 2 CF 2 CH 3 、-CH 2 C(CH 3 ) 3 、-CH 2 CH(CH 3 ) 2 、
から選択される、項目15に記載の化合物または塩。
(項目18)
R 1 が、-CHF 2 および-CH 2 CF 3 から選択される、項目17に記載の化合物または塩。
(項目19)
R 1 が-CH 2 CF 3 である、項目18に記載の化合物または塩。
(項目20)
R 1 が、R 4 と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環が、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換されている、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目21)
R 1 が、R 4 と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環が、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換されている、項目20に記載の化合物または塩。
(項目22)
R 1 が、R 4 と一緒になって、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換された5員の飽和複素環を形成する、項目21に記載の化合物または塩。
(項目23)
R 1 が、R 4 と一緒になって、C 1~3 アルキルおよびC 1~3 ハロアルキルから選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された5員の飽和複素環を形成する、項目20に記載の化合物または塩。
(項目24)
前記化合物が
によって表される、項目20に記載の化合物または塩。
(項目25)
R 1 の各R 9 が、ハロゲン、-OR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、=O、-CN、ならびにハロゲン、-OR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、=O、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~3 アルキルから独立して選択される、項目1~11、13~16、20~22、または24のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目26)
R 1 の各R 9 が、ハロゲンおよび-OR 10 、ならびにハロゲンおよび-OR 10 から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~3 アルキルから独立して選択される、項目25に記載の化合物または塩。
(項目27)
R 1 の各R 9 が、-CH 3 、-CF 3 、および=Oから独立して選択される、項目26に記載の化合物または塩。
(項目28)
R 1 が、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-O-C 1-6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 2 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環、およびC 1~6 ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 3~10 炭素環である、項目1~9のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目29)
R 1 が、必要に応じて置換されたC 4 ~C 6 シクロアルキルから選択される、項目28に記載の化合物または塩。
(項目30)
R 1 が、必要に応じて置換された飽和C 4 ~C 6 シクロアルキルから選択される、項目29に記載の化合物または塩。
(項目31)
R 1 が、
から選択される、項目30に記載の化合物または塩。
(項目32)
R 1 が、
である、項目31に記載の化合物または塩。
(項目33)
R 2 が、必要に応じて置換された5または6員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された9員の二環式ヘテロアリールから選択される、項目1~32のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目34)
R 2 が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目33に記載の化合物または塩。
(項目35)
R 2 が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ベンゾオキサゾール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目34に記載の化合物または塩。
(項目36)
R 2 が、R 2 上の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても置換されていない、項目1~35のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目37)
R 2 が、R 2 上のいずれのオルト位においても炭素環または複素環で置換されていない、項目1~35のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目38)
R 2 が、必要に応じて置換された5員のヘテロアリールから選択される、項目33、36、または37のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目39)
R 2 が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目38に記載の化合物または塩。
(項目40)
R 2 が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソオキサゾール、チアジアゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目39に記載の化合物または塩。
(項目41)
R 2 が、
から選択され、その任意の1つが、必要に応じて置換されている、項目38に記載の化合物または塩。
(項目42)
R 2 が、
から選択され、その任意の1つが、必要に応じて置換されている、項目41に記載の化合物または塩。
(項目43)
R 2 が、
から選択され、その任意の1つが、必要に応じて置換されている、項目41に記載の化合物または塩。
(項目44)
R 2 が、
から選択される、項目38に記載の化合物または塩。
(項目45)
R 2 が、
から選択される、項目38に記載の化合物または塩。
(項目46)
R 2 が、必要に応じて置換された6員のヘテロアリールから選択される、項目33、36、または37のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目47)
R 2 が、必要に応じて置換されたピリジン、必要に応じて置換されたピリミジン、必要に応じて置換されたピリジンN-オキシド、必要に応じて置換されたピリダジン、および必要に応じて置換されたピリミジンN-オキシドから選択される、項目46に記載の化合物または塩。
(項目48)
R 2 が、必要に応じて置換されたピリジン、必要に応じて置換されたピラジン、必要に応じて置換されたピリダジン、および必要に応じて置換されたピリミジンから選択される、項目46に記載の化合物または塩。
(項目49)
R 2 が、
から選択され、任意のそれらが、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-CN(前記ピリジルの窒素原子上の置換基は、-O - から必要に応じて選択される)、ならびに
ハロゲンおよび-OR 10 から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される、項目48に記載の化合物または塩。
(項目50)
R 2 が、
から選択され、その任意の1つが、必要に応じて置換されている、項目47に記載の化合物または塩。
(項目51)
R 2 が、
から選択される、項目46に記載の化合物または塩。
(項目52)
R 2 が、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールから選択される、項目1~32のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目53)
R 2 が、必要に応じて置換された9員の二環式ヘテロアリールから選択される、項目33、36、または37のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目54)
R 2 が、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目53に記載の化合物または塩。
(項目55)
R 2 が、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目53に記載の化合物または塩。
(項目56)
R 2 が、ベンゾオキサゾール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目53に記載の化合物または塩。
(項目57)
R 2 が、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される、項目56に記載の化合物または塩。
(項目58)
R 2 が、
から選択され、任意のそれらが、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている、項目56に記載の化合物または塩。
(項目59)
R 2 が、
から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目52に記載の化合物または塩。
(項目60)
R 2 が、
から選択される、項目58に記載の化合物または塩。
(項目61)
nが0である、項目1~60のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目62)
pが0である、項目1~61のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目63)
から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目64)
から選択される、項目1に記載の化合物または塩。
(項目65)
式(II)によって表される化合物
またはその塩[式中、
Tは、-O-、-NR 14 -、-CR 15 R 16 -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) 2 -から選択され、
R 11 は、
-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-NO 2 、=O、=S、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたC 1~5 ハロアルキルから選択され、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 19 でそれぞれ必要に応じて置換されており、
R 12 は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-C(O)R 20 、-C(O)N(R 20 ) 2 、-N(R 20 )C(O)R 20 、-N(R 20 )C(O)N(R 20 ) 2 、-OC(O)N(R 20 ) 2 、-N(R 20 )C(O)OR 20 、-C(O)OR 20 、-OC(O)R 20 、-S(O)R 20 、-S(O) 2 R 20 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 20 )、-CN(R 12 がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O - から必要に応じてさらに選択される)、
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-C(O)R 20 、-C(O)N(R 20 ) 2 、-N(R 20 )C(O)R 20 、-N(R 20 )C(O)N(R 20 ) 2 、-OC(O)N(R 20 ) 2 、-N(R 20 )C(O)OR 20 、-C(O)OR 20 、-OC(O)R 20 、-S(O)R 20 、-S(O) 2 R 20 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 20 )、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 19 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数の-R 19 で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
R 14 は、
水素、ならびにハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
から選択され、
各R 15 およびR 16 は、
水素、ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-NO 2 、-CN、ならびにハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
から独立して選択され、
各R 17 およびR 18 は、
ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-NO 2 、-CN、ならびにハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
から独立して選択され、
各R 19 は、
ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-C(O)R 20 、-C(O)N(R 20 ) 2 、-N(R 20 )C(O)R 20 、-N(R 20 )C(O)N(R 20 ) 2 、-OC(O)N(R 20 ) 2 、-N(R 20 )C(O)OR 20 、-C(O)OR 20 、-OC(O)R 20 、-S(O)R 20 、-S(O) 2 R 20 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 20 )、-CN、ならびに
C 1~3 アルキル、C 2~3 アルケニル、C 2~3 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、-C(O)R 20 、-C(O)N(R 20 ) 2 、-N(R 20 )C(O)R 20 、-N(R 20 )C(O)N(R 20 ) 2 、-OC(O)N(R 20 ) 2 、-N(R 20 )C(O)OR 20 、-C(O)OR 20 、-OC(O)R 20 、-S(O)R 20 、-S(O) 2 R 20 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 20 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R 20 は、
水素、ならびに
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 2 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 2 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
wは、0、1、または2であり、
zは、0、1、または2である]。
(項目66)
Tが-O-である、項目65に記載の化合物または塩。
(項目67)
R 11 が、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 ) 2 、=O、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたC 1~3 ハロアルキルから選択される、項目65または66に記載の化合物または塩。
(項目68)
R 11 が、-CHF 2 および-CH 2 CF 3 から選択される、項目67に記載の化合物または塩。
(項目69)
R 12 が、必要に応じて置換された5または6員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された9員の二環式ヘテロアリールから選択される、項目66~68のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目70)
R 12 が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目69に記載の化合物または塩。
(項目71)
R 12 が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目70に記載の化合物または塩。
(項目72)
R 12 が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ベンゾオキサゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目71に記載の化合物または塩。
(項目73)
R 12 が、R 12 上の、分子の残部への結合点を基準としたいずれのオルト位においても置換されていない、項目66~72のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目74)
R 12 が、R 12 上のいずれのオルト位においても炭素環または複素環で置換されていない、項目66~72のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目75)
R 12 が、必要に応じて置換された5員のヘテロアリールから選択される、項目65~74のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目76)
R 12 が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、テトラゾール、およびチアゾールから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目75に記載の化合物または塩。
(項目77)
R 12 が、
から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目75に記載の化合物または塩。
(項目78)
R 12 が、
から選択され、その任意の1つが、必要に応じて置換されている、項目75に記載の化合物または塩。
(項目79)
R 12 が、
から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目75に記載の化合物または塩。
(項目80)
R 12 が、
から選択される、項目79に記載の化合物または塩。
(項目81)
R 12 が、
から選択される、項目75に記載の化合物または塩。
(項目82)
R 12 が、必要に応じて置換された6員のヘテロアリールから選択される、項目65~74のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目83)
R 12 が、ピリジンおよびピリミジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目82に記載の化合物または塩。
(項目84)
R 12 が、
から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目82に記載の化合物または塩。
(項目85)
R 12 が、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリジルN-オキシド、必要に応じて置換されたピリダジン、および必要に応じて置換されたピリミジルN-オキシドから選択される、項目82に記載の化合物または塩。
(項目86)
R 12 が、
から選択され、その任意の1つが、必要に応じて置換されている、項目85に記載の化合物または塩。
(項目87)
R 12 が、必要に応じて置換された二環式ヘテロアリールから選択される、項目65~74のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目88)
R 12 が、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾールから選択される、項目87に記載の化合物または塩。
(項目89)
R 12 が、必要に応じて置換された
である、項目88に記載の化合物または塩。
(項目90)
R 12 が、
から選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、項目87に記載の化合物または塩。
(項目91)
wが0である、項目65~90のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目92)
zが0である、項目65~91のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目93)
から選択される、項目30に記載の化合物または塩。
(項目94)
から選択される、項目30に記載の化合物または塩。
(項目95)
活動誘発性筋損傷を処置する方法であって、その必要のある被験体に式(III’)
またはその塩の化合物または塩を投与する工程を包含し、式中、
各Yは、C(R 3 )、N、およびN + (-O - )から独立して選択され、
Aは、非存在か、または-O-、-NR 4 -、-CR 5 R 6 -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) 2 -から選択され、
R 1 は、
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O-、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R 1 は、R 3 と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 1 は、R 5 と一緒になって、3~10員の複素環もしくは飽和C 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくは飽和C 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 1 は、R 4 と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されており、
Aが-NR 4 -である場合、R 1 はさらに水素から選択され、Aが-C(O)-である場合、R 1 はさらに-N(R 10 ) 2 および-OR 10 から選択され、
Aが非存在である場合、R 1 は、さらにハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、および-CNから選択され、
R 2 は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CN(R 2 がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O - から必要に応じてさらに選択される)、
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各R 3 、R 5 、およびR 6 は、
水素、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから独立して選択されるか、または
R 3 は、R 1 と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 5 は、R 1 と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されており、
R 4 は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから独立して選択されるか、またはR 4 は、R 1 と一緒になって、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
各R 7 およびR 8 は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、-CN、ならびにハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
から独立して選択され、
各R 9 は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、ならびに
C 1~3 アルキル、C 2~3 アルケニル、C 2~3 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R 10 は、
水素、ならびに
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 2 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 2 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
R 30 およびR 31 は、R 10 から独立して選択されるか、またはR 30 およびR 31 が一緒になってC 3~7 炭素環を形成し、ここで前記3~7員の複素環、ここで、前記C 3~7 炭素環および3~7員の複素環は、R 9 で必要に応じて置換されており、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である、
方法。
(項目96)
活動誘発性筋損傷を処置する方法であって、その必要のある被験体に式(III)
またはその塩の化合物または塩を投与する工程を包含し、式中、
各Yは、C(R 3 )、N、およびN + (-O - )から独立して選択され、
Aは、-O-、-NR 4 -、-CR 5 R 6 -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) 2 -から選択され、
R 1 は、
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O-、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R 1 は、R 3 と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 1 は、R 5 と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 1 は、R 4 と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されており、
R 2 は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CN(R 2 がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O - から必要に応じてさらに選択される)、
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 9 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各R 3 、R 5 、およびR 6 は、
水素、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから独立して選択されるか、または
R 3 は、R 1 と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されているか、またはR 5 は、R 1 と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR 9 で必要に応じて置換されており、
R 4 は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから独立して選択されるか、またはR 4 は、R 1 と一緒になって、1つまたは複数のR 9 で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
各R 7 およびR 8 は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、-CN、ならびにハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-NO 2 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
から独立して選択され、
各R 9 は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、ならびに
C 1~3 アルキル、C 2~3 アルケニル、C 2~3 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 ) 2 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 ) 2 、-OC(O)N(R 10 ) 2 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 2 R 10 、-NO 2 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R 10 は、
水素、ならびに
C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 2 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C 3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 2 、-NH 2 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 2 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である、
方法。
(項目97)
少なくとも1つのYが、NまたはN + (-O - )である、項目95または96に記載の方法。
(項目98)
各YがNである、項目97に記載の方法。
(項目99)
Aが非存在である、項目96~98のいずれか1項に記載の方法。
(項目100)
神経筋状態を処置する方法であって、その必要のある被験体に、項目1~94のいずれか1項に記載の化合物または塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目101)
活動誘発性筋損傷を処置する方法であって、その必要のある被験体に、項目1~94のいずれか1項に記載の化合物または塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目102)
前記化合物または塩が、未処置対照に対して心筋収縮を感知できるほどに阻害しない、項目95~101のいずれか1項に記載の方法。
(項目103)
前記化合物または塩が、未処置対照に対して10%未満心筋力を低減する、項目102に記載の方法。
(項目104)
処置の必要のある前記被験体が、神経筋状態または運動障害を有する、項目95~103のいずれか1項に記載の方法。
(項目105)
前記化合物または塩は、骨格筋収縮を、前記被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して5%~90%低減する量で投与される、項目95~104のいずれか1項に記載の方法。
(項目106)
前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー1型、筋強直性ジストロフィー2型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、腱炎、手根管症候群から選択される、項目104に記載の方法。
(項目107)
前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、項目106に記載の方法。
(項目108)
運動障害を処置する方法であって、その必要のある被験体に、項目1~94のいずれか1項に記載の化合物または塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目109)
前記運動障害は、筋痙縮を含む、項目108に記載の方法。
(項目110)
前記筋痙縮は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、または脳性麻痺、または傷害、または外傷性事象、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、脊髄傷害、低酸素症、髄膜炎、脳炎、フェニルケトン尿症、または筋萎縮性側索硬化症と関連する痙縮から選択される、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記化合物または塩は、不随意的筋収縮を低減するために十分な量で投与される、項目110に記載の方法。
(項目112)
前記化合物または塩は、不随意的筋収縮を少なくとも10%低減するために十分な量で投与される、項目111に記載の方法。
(項目113)
前記被験体に追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目95~112のいずれか1項に記載の方法。
(項目114)
前記追加の治療剤は、副腎皮質ステロイドである、項目113に記載の方法。
(項目115)
前記副腎皮質ステロイドは、デフラザコートまたはプレドニゾンである、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記追加の治療剤は、バモロロンである、項目113に記載の方法。
(項目117)
前記追加の治療剤は、遺伝子治療である、項目113に記載の方法。
(項目118)
前記遺伝子治療は、ジストロフィン遺伝子、またはそのバリアントもしくは短縮バージョンを含む、項目117に記載の方法。
(項目119)
前記遺伝子治療は、マイクロジストロフィンを含む、項目117に記載の方法。
(項目120)
前記追加の治療剤は、エテプリルセンである、項目113に記載の方法。
(項目121)
前記追加の治療剤は、アタルレンである、項目113に記載の方法。
(項目122)
項目1~94のいずれか1項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
ある種の局面において、本開示は、速筋線維骨格筋ミオシンの選択的阻害を通じて神経筋状態を処置するための方法を提供する。特に、本開示の方法は、DMDおよび他の神経筋状態の処置において使用され得る。
定義
化合物
各Xは、C(R3)、N、およびN+(-O-)から独立して選択され、少なくとも1つのXは、NまたはN+(-O-)であり、
Aは、-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され、
R1は、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O-、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルは、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R1は、R3と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されるか、R1は、R5と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R4と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R2は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CN(R2がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O-から必要に応じてさらに選択される)、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各R3、R5、およびR6は、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、または
R3は、R1と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR5は、R1と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R4は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、またはR4は、R1と一緒になって、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
R7およびR8は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各R9は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、ならびに
C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびC2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である。
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R1は、R3と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R5と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R4と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されている。
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-CN、C3~7炭素環、および3~7員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルであって、前記C3~7炭素環および3~7員の複素環が、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている、C1~5アルキル、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-CN、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~7炭素環
から選択されるか、または
R1が、R4と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環が、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている。
ハロゲン、-OR10、-SR10、C3~5炭素環、および3~5員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルであって、前記C3~5炭素環および3~5員の複素環が、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている、C1~5アルキル、
C4~C6飽和炭素環
から選択されるか、または
R1が、R4と一緒になって、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換された5員の飽和複素環を形成し、
R9が、ハロゲン、-OR10、-N(R10)2、-NO2、=O、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-N(R10)2、-NO2、=O、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから独立して選択される。
-CHF2、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CF(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCF3、-CH2C(CH3)2OCH3、-CH2SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH(CH3)SCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CF2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2
Xは、C(R3)およびNから独立して選択され、
R1は、
ハロゲン、-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択され、C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されており、
R2は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CN;
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル;ならびに
1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されたC3~10炭素環
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール、例えば、5、6、または9員のヘテロアリールであり、
各R9は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキル
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、-O-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、および-NH(C1~6アルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択される]が開示される。
各Xは、NまたはN+(-O-)であり、好ましくは、各Xは、Nであり、
Aは、-O-、-NR4-、または-CR5R6-から選択され、好ましくは、Aは、-O-であり、
R1は、ハロゲン、-OR10、-SR10、C3~5炭素環、および3~5員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルから選択され、C3~5炭素環および3~5員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されており、好ましくは、R1は、ハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され、
R2は、必要に応じて置換された5または6員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された9員の二環式ヘテロアリールから選択され、好ましくは、R2は、必要に応じて置換された6員のヘテロアリールから選択され、R2における置換基は、ハロゲン、-OR10、-SR10、-CN、C1~3アルキル、およびC1~3ハロアルキルから独立して選択され、
R7およびR8は、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、およびハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから独立して選択され、
nは、0または1であり、
pは、0または1である。
Tは、-O-、-NR14-、-CR15R16-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され、
R11は、
-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、=O、=S、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたC1~5ハロアルキルから選択され、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されており、
R12は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、=O、=S、=N(R20)、および-CN(R12がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O-から必要に応じてさらに選択される)、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、=O、=S、=N(R20)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数の-R19で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各R15およびR16は、
水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
R14は、
水素、ならびにハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択され、
各R17およびR18は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各R19は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、=O、=S、=N(R20)、-CN、ならびに
C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R20は、
水素、ならびに
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
wは、0、1、または2であり、
zは、0、1、または2である。
R11は、
-OH、-SH、-NH2、-NO2、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じてさらに置換されたC1~5ハロアルキルから選択され、C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されており、
R12は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN;ならびに
1つまたは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~10炭素環
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリール、例えば、5、6、または9員のヘテロアリールであり、
各R19は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキル
から独立して選択され、
各R20は、
水素、ならびに
ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、および-NH(C1~6アルキル)から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択される]が開示される。
治療適用
各Yは、C(R3)、N、およびN+(-O-)から独立して選択され、
Aは、-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され、
R1は、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O-、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R1は、R3と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R5と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R4と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R2は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CN(R2がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O-から必要に応じてさらに選択される)、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各R3、R5、およびR6は、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、または
R3は、R1と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR5は、R1と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R4は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、またはR4は、R1と一緒になって、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
各R7およびR8は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各R9は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、ならびに
C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である。
各Yは、C(R3)、N、およびN+(-O-)から独立して選択され、
Aは、非存在か、または-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され、
R1は、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O-、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R1は、R3と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R5と一緒になって、3~10員の複素環もしくは飽和C3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくは飽和C3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R4と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
Aが-NR4-である場合、R1はさらに水素から選択され、Aが-C(O)-である場合、R1はさらに-N(R10)2および-OR10から選択され、
Aが非存在である場合、R1は、さらにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、および-CNから選択され、
R2は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CN(R2がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O-から必要に応じてさらに選択される)、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
各R3、R5、およびR6は、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、または
R3は、R1と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR5は、R1と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R4は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、またはR4は、R1と一緒になって、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
各R7およびR8は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各R9は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、ならびに
C1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
R30およびR31は、R10から独立して選択されるか、またはR30およびR31が一緒になってC3~7炭素環を形成し、ここで前記3~7員の複素環、ここで、前記C3~7炭素環および3~7員の複素環は、R9で必要に応じて置換されており、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である。
医薬製剤
併用療法
(実施例1)
一般スキーム - 2-((3-エチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物36)の合成
例示的スキーム - 2-((3-エチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物36)の合成
工程2~3:ピリジン、ピリミジン、またはフェニル基のピリダジノン(pyrizidinone)とのクロスカップリング
工程4:化合物のアルキル化
(実施例3)
6-[2-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]ピリミジン-5-イル]-2-[(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(化合物36)
工程2/3:6-(2-((3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
工程4:6-[2-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]ピリミジン-5-イル]-2-[(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
(実施例4)
6-[2-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]ピリミジン-5-イル]-2-[[3-(4-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル]メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(化合物90)
6-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジ-3-イル)-2-((5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物22)
工程3:エチル2-(2-ベンゾイルヒドラジニル(benzoylhydrazineyl))-2-オキソアセテート
工程4:エチル5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート
工程5:(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール
工程6:6-[2-[(3-フルオロオキセタン-3-イル)メトキシ]ピリミジン-5-イル]-2-[(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
2-[(4-クロロフェニル)メチル]-6-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(化合物1)
工程2:[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル]ボロン酸
工程3:6-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
工程4:2-[(5-クロロピリジン-3-イル)メチル]-6-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
6-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(化合物204)
工程2:6-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-[(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)メチル]-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン
6’-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-1-(ピリダジ-3-イルメチル)-[3,3’-ビピリジン]-6(1H)-オン(化合物71)
DMSO(3mL)中、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(200mg、1.136mmol)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(141.72mg、1.705mmol)、Cs2CO3(1.11g、3.409mmol)の混合物を、120℃において2時間撹拌した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶出した。これにより、標題化合物を固体110mgとして得た(40.48%)。MS m/z:239[M+H]+。
ジオキサン(1.1mL)中、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-ブロモピリジン-2-アミン(110mg、0.46mmol、1.0当量)の混合物に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(175mg、0.69mmol、1.5当量)、KOAc(135mg、1.38mmol、3.0当量)およびPd(dppf)Cl2(37mg、0.05mmol、0.1当量)を添加した。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。反応混合物を80℃において4時間撹拌し、LCMSによって確認した。反応物を、後処理なしに次の工程で直接使用した。
ジオキサン(1.1mL)中、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリダジ-2-アミン(131mg、0.46mmol、1.0当量)の混合物に、6-ブロモ-2-(ピリダジ-3-イルメチル)ピリダジン-3(2H)-オン(122mg、0.46mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl2(23mg、0.03mmol、0.05当量)、K2CO3(95mg、0.69mmol、1.5当量)およびH2O(0.1mL)を添加した。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。得られた溶液を90℃において2時間撹拌した。溶液を水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(Flash 300g、50~100%EtOAc:シクロヘキサン)によって精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、RP-HPLCによって精製して、白色固体を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10 (t, J=5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J1=8.7 Hz, J1=2.4 Hz 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS Rt = 0.848 min; MS m/z: 340 [M+H]+
2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-(2-(2-メトキシエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物70)
2-((5-(メチルチオ)ピリダジ-3-イル)メチル)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物111)
工程2:(5-(メチルチオ)ピリダジ-3-イル)メタノール
工程3:3-(クロロメチル)-5-(メチルチオ)ピリジン
工程4:2-((5-(メチルチオ)ピリダジ-3-イル)メチル)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
(実施例11)
2-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物65)
工程2:2-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((2-エチルチアゾール-5-イル)メチル)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物99)および2-((2-エチルチアゾール-5-イル)メチル)-6-(2-プロポキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物112)
工程2:(2-エチルチアゾール-5-イル)メタノール
工程3:5-(クロロメチル)-2-エチルチアゾール
工程4:2-((2-エチルチアゾール-5-イル)メチル)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
工程5:2-((2-エチルチアゾール-5-イル)メチル)-6-(2-プロポキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-(6-(2-メチルプロポキシ-2-D)ピリダジ-3-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(EDG-006364)
工程2:2-(2-メチルプロポキシ-2-d)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
工程3:2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-(6-(2-メチルプロポキシ-2-d)ピリダジ-3-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
(実施例14)
2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)-6-(2-プロポキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物125)
2-((5-メトキシピリジン-3-イル)メチル)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物128)
2-((2-エチルチアゾール-5-イル)メチル)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物99)および2-((2-エチルチアゾール-5-イル)メチル)-6-(2-イソブトキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物124)
工程2:(2-エチルチアゾール-5-イル)メタノール
工程3:5-(クロロメチル)-2-エチルチアゾール
工程4:2-((2-エチルチアゾール-5-イル)メチル)-6-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
工程5:2-((2-エチルチアゾール-5-イル)メチル)-6-(2-イソブトキシピリミジン-5-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
5:6-(2,4-ジヒドロキシピリミジン-5-イル)-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン(化合物353)
工程2:6-(2,4-ジヒドロキシピリミジン-5-イル)-2-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-3(2H)-オン
(実施例18)
骨格筋原線維ATPaseアッセイ
(実施例19)
心筋原線維ATPaseアッセイ
表1~4の化合物を試験し、アッセイの結果は、本明細書の表6に見られる。A=IC50は、10μMまたはそれ未満であり、B=IC50は、10μM超および100μM未満であり、C=IC50は、100μM超であり、D=IC50は、60μM超である。
(実施例20)
前脛骨筋アッセイ
動物
in situ調製
伸張性収縮プロトコール
Claims (32)
- 式(I)によって表される化合物
またはその塩[式中、
各Xは、C(R3)、N、およびN+(-O-)から独立して選択され、少なくとも1つのXは、NまたはN+(-O-)であり、
Aは、-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され、
R1は、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O-、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルは、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
R1は、R3と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R5と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR1は、R4と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R2は、ヘテロアリールであって、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CN(R2がピリジルまたはピリミジルである場合、前記ピリジルまたはピリミジルの窒素原子上の置換基は、-O-から必要に応じてさらに選択される)、
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている)
から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、
R3、R5、およびR6は、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
R3は、R1と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されているか、またはR5は、R1と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のR9で必要に応じて置換されており、
R4は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルから独立して選択されるか、またはR4は、R1と一緒になって、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
R7およびR8は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各R9は、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CN、ならびに
C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびC2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
C3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)2、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である]。 - Aが、-O-、-NR4-および-CR5R6-から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1が、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-CN、C3~7炭素環、および3~7員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルであって、前記C3~7炭素環および3~7員の複素環が、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている、C1~5アルキル、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-CN、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~7炭素環
から選択されるか、または
R1が、R4と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環が、1つまたは複数のR9で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから選択され、これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環が、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R1が、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルから選択され、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環が、1つまたは複数のR9でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R2が、必要に応じて置換された5または6員の単環式ヘテロアリールおよび必要に応じて置換された9員の二環式ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R2が、イソオキサゾール、オキサゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、およびイミダゾピリジンから選択され、任意のそれらが、必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R2が、必要に応じて置換された5員のヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R2が、必要に応じて置換された6員のヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R2が、必要に応じて置換されたピリジン、必要に応じて置換されたピリミジン、必要に応じて置換されたピリジンN-オキシド、必要に応じて置換されたピリダジン、および必要に応じて置換されたピリミジンN-オキシドから選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- nが0であり、pが0である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1に記載の化合物またはその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 神経筋状態を処置するための、請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項30に記載の医薬組成物であって、前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー1型、筋強直性ジストロフィー2型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、および肢帯型筋ジストロフィーである、医薬組成物。
- 筋痙縮を処置するための、請求項29に記載の医薬組成物。
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