JP7170133B2 - ピリダジノン化合物およびその使用 - Google Patents

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Description

相互参照
本願は、2018年11月6日出願の米国仮出願第62/756,539号(これはその全体が本明細書に参考として援用される)に対する利益を主張する。
骨格筋は、2つの主要な目的を果たす、人体で最大の器官系である。その第1は、筋収縮、自発運動、および姿勢維持を可能にする力の生成である;その第2は、グルコース、脂肪酸およびアミノ酸の代謝である。日々の活動およびエクササイズの間の骨格筋の収縮は、筋の適応に重要である、筋ストレス、破壊およびリモデリングへと自然につながっている。神経筋状態(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD))を有する個体では、筋収縮は、身体が修復するのに苦労する、連続したラウンドの増幅された筋破壊をもたらす。最終的には、患者が加齢するにつれて、筋における過度の炎症、線維症、および脂肪沈着の蓄積をもたらす病態生理学的プロセスが出現し、身体機能の急激な低下および死亡率への寄与を予示する。
DMDは、骨格筋に影響を及ぼす遺伝的障害であり、進行性の筋変性および虚弱によって特徴づけられる。神経筋状態(例えば、DMD)を有する患者において筋破壊を低減する処置のニーズが未だにある。
本開示は、疾患の処置において使用するための化合物およびその塩を提供する。ある種の局面において、本開示は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III)、および(III’)の化合物、その医薬組成物、ならびに疾患の処置における使用方法を提供する。
ある特定の態様では、本明細書には、式(I’):
Figure 0007170133000001
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される[式中、
各Xは、C(R)、N、およびN(-O)から独立して選択され、ここで少なくとも1つのXは、NまたはN(-O)であり、
Aは、-O-、-NR-、-CR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)-から選択され、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルは、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
25は、
水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または
25は、Rと一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、およびC3~10炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、およびC3~10炭素環は、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R25と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
、R、およびRは、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
およびRは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択され、
各Rは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CN、ならびに
1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびC2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である]。
ある特定の態様では、本開示は、式(II’)によって表される化合物
Figure 0007170133000002
またはその塩を提供する[式中、
Tは、-O-、-NR14-、-CR1516-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)から選択され、
11は、アセチルおよびC1~5ハロアルキルから選択され、
125は、
水素、およびC1~6アルキル
から選択されるか、または
125は、R12と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
12は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR10、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環または3~10員の複素環で置換されたCアルキル(ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~10炭素環
から選択されるか、または
12は、R125と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
14は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択され、
15およびR16は、
水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ選択され、
17およびR18は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-CN、-CHF、-CF、および-CHF、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ選択され、
各R19は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CN、ならびに
1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびC2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環
から独立して選択され、
各R20は、
水素、ならびに
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
wは、0、1、または2であり、
zは、0、1、または2である]。
ある種の実施形態において、本開示は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)または(II)のいずれか1つの化合物または塩および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
ある種の実施形態において、本開示は、疾患を処置するためまたは/および筋肉ミオシンIIの阻害のためのピリダジノン化合物またはその塩を提供する。本明細書で考察されるピリダジノン化合物または塩、例えば、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)または(II)の化合物または塩の投与方法は、神経筋状態および運動障害の処置のために使用され得る。
本開示は、筋肉ミオシンIIを阻害する方法および/または疾患、例えば、神経筋状態または運動障害を処置する方法であって、その必要のある被験体に、式(III’):
Figure 0007170133000003
またはその塩を投与する工程を包含し、式中、
各Yは、C(R)、N、およびN(-O)から独立して選択され、
Aは、非存在か、または-O-、-NR-、-CR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)-から選択され、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルは、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
Aが非存在の場合、RはHおよびハロゲンから追加で選択され、
25は、
水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または
25は、Rと一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、およびC3~10炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、およびC3~10炭素環は、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R25と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
、R、およびRは、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
およびRは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択され、
各Rは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CN、ならびに
1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である、
方法をさらに提供する。
ある種の実施形態において、本開示は、神経筋状態を処置するまたは運動障害を処置する方法であって、その必要のある被験体に、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)のいずれか1つの化合物または塩を投与する工程を包含する方法を提供する。ある種の実施形態において、神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー1型、筋強直性ジストロフィー2型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、腱炎、手根管症候群から選択される。
ある種の実施形態において、本開示は、筋肉ミオシンIIを阻害する方法であって、細胞を式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)のいずれか1つの化合物または塩と接触させる工程を包含する方法を提供する。ある種の実施形態において、本開示は、筋肉ミオシンIIを阻害する方法であって、その必要のある被験体に、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)のいずれか1つの化合物または塩を投与する工程を包含する方法を提供する。
参考文献の援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が、参考として具体的に個々に組み込まれることが示されているのと同程度に、参考として本明細書に援用される。
本発明の新規な特徴は、添付の請求項において詳細に示される。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、例示的実施形態を示し、本発明の原理が利用される以下の詳細な説明および添付の図面(本明細書では、「図」および「FIG.」とも)を参照することによって得られる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I’)によって表される化合物
Figure 0007170133000004

またはその塩[式中、
各Xは、C(R )、N、およびN (-O )から独立して選択され、ここで少なくとも1つのXは、NまたはN (-O )であり、
Aは、-O-、-NR -、-CR -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) -から選択され、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルは、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されており、
25 は、
水素、およびC 1~6 アルキルから選択されるか、または
25 は、R と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環は、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R 25 と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
、R 、およびR は、
水素、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
は、R と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されており、
は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから選択されるか、または
は、R と一緒になって、1つまたは複数のR で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
およびR は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、-CN、ならびにハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
からそれぞれ独立して選択され、
各R は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CN、ならびに
1~3 アルキル、C 2~3 アルケニル、およびC 2~3 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R 10 は、
水素、ならびに
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である]。
(項目2)
式(I’)の前記化合物が、式(I):
Figure 0007170133000005

によって表され、式中、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されている、項目1に記載の化合物または塩。
(項目3)
式(I’)または(I)の前記化合物が、式(Ia)または式(Ib)
Figure 0007170133000006

によって表される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目4)
式(I’)または(I)の前記化合物が、式(Ic)または式(Id)
Figure 0007170133000007

によって表される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目5)
式(I’)または(I)の前記化合物が、式(Ia)または式(Ic)
Figure 0007170133000008

によって表される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目6)
Aが、-S-、-O-、-NR -、および-CHR -から選択され、ここで、
は、水素もしくはC 1~3 アルキルであるか、またはR およびR は、それらが結合するN原子と一緒になって、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換された4~9員の複素環を形成し、
は、水素であるか、またはR およびR は、それらが結合する原子と一緒になって、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されたC 3~6 炭素環を形成する、項目1~5のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目7)
Aが-O-である、項目6に記載の化合物または塩。
(項目8)
Aが-NR -である、項目6に記載の化合物または塩。
(項目9)
Aが-NH-である、項目8に記載の化合物または塩。
(項目10)
Aが-CHR -である、項目6に記載の化合物または塩。
(項目11)
が、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、=O、=S、=NH、=N(C 1~3 アルキル)、-CN、C 3~6 炭素環、および3~6員の複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから選択され、ここで前記C 3~6 炭素環もしくは3~6員の複素環が、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されており、
が、C 3~8 炭素環、および1~3個のヘテロ原子を含有する3~8員の複素環から選択され、ここで前記C 3~8 炭素環および3~8員の複素環は、1つもしくは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されているか、または
が、R と一緒になって、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換された4~9員の複素環を形成し、ここで前記4~9員の複素環が、1個もしくは2個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する、単環式環、架橋環、およびスピロ環式環から選択されるか、または
が、R と一緒になって、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されたC 3~6 シクロアルキルを形成する、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目12)
が、
ハロゲン、-O-C 1~3 ハロアルキル、-N(C 1~3 アルキル) 、C 4~6 シクロアルキル、および1個のヘテロ原子を含有する4員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキル(ここで前記C 4~6 シクロアルキルまたは4員の飽和複素環は、ハロゲンおよびC 1~3 アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
4~8 飽和炭素環、アリール、および1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する4~6員の飽和複素環(ここで前記C 4~8 飽和炭素環、アリール、および4~6員の飽和複素環は、ハロゲン、-OH、-O-C 1~3 アルキル、-O-C 1~3 ハロアルキル、-SH、-NH 、-NO 、=O、=S、=NH、-CN、C 1~3 アルキル、およびC 1~3 ヒドロキシアルキルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
が、R と一緒になって、4~6員の単環式環、7~9員の架橋環式環、および7員のスピロ環式環(1個または2個の追加のヘテロ原子をそれぞれ必要に応じて含有し、ハロゲン、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、-OH、-O-C 1~3 アルキル、-O-C 1~3 ハロアルキル、-NO 、=O、=S、=NH、および-CNから選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、ここで前記C 1~3 アルキルは、-OH、-O-C 1~3 アルキル、および-O-C 1~3 ハロアルキルから選択される1つで必要に応じてさらに置換されている)から選択される4~9員の複素環を形成するか、または
が、R と一緒になって、C 3~6 シクロアルキルを形成する、項目11に記載の化合物または塩。
(項目13)
が、
ハロゲン、-O-C 1~3 ハロアルキル、C 4~6 シクロアルキル、および1個のヘテロ原子を含有する4員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキル(ここで前記C 4~6 シクロアルキルまたは4員の飽和複素環は、ハロゲンおよびC 1~3 アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
4~6 シクロアルキル、C 5~8 架橋シクロアルキル、フェニル、および1個のヘテロ原子を含有する4~6員の飽和複素環(ここで前記C 4~6 シクロアルキル、C 5~8 架橋シクロアルキル、フェニル、および4~6員の飽和複素環は、ハロゲン、-OH、-O-C 1~3 アルキル、-O-C 1~3 ハロアルキル、C 1~3 アルキル、およびC 1~3 ヒドロキシアルキルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
が、R と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、スピロ-アゼチジン、架橋ピペリジン、および架橋モルホリン(1~3個のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)から選択される4~7員の複素環を形成し、ここで前記スピロ-アゼチジン、架橋ピペリジン、および架橋モルホリンが、追加のヘテロ原子をそれぞれ必要に応じて含有し、各R が、ハロゲン、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、および-O-C 1~3 ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C 1~3 アルキルが、1個の-O-C 1~3 ハロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか、または
が、R と一緒になって、C 3~6 シクロアルキルを形成する、項目12に記載の化合物または塩。
(項目14)
が、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、=O、=S、=NH、=N(C 1~3 アルキル)、-CN、C 3~6 炭素環、および3~6員の複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから選択され、ここで前記C 3~6 炭素環または3~6員の複素環が、1つまたは複数のR で必要に応じて置換されている、項目11に記載の化合物または塩。
(項目15)
が、ハロゲン、-OH、-O-C 1~3 アルキル、-O-C 1~3 ハロアルキル、-NH 、-NH(C 1~3 アルキル)、-N(C 1~3 アルキル) 、C 4~6 シクロアルキル、および4~6員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキルから選択され、ここで前記C 4~6 シクロアルキルおよび4~6員の飽和複素環が、ハロゲンおよびC 1~3 アルキルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目14に記載の化合物または塩。
(項目16)
が、ハロゲン、-O-C 1~3 ハロアルキル、-N(C 1~3 アルキル) 、C 4~6 シクロアルキル、および4員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキルから選択され、ここで前記C 4~6 シクロアルキルまたは4員の飽和複素環が、ハロゲンおよびC 1~3 アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている、項目15に記載の化合物または塩。
(項目17)
が、ハロゲン、-O-C 1~3 ハロアルキル、C 4~6 シクロアルキル、および4員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキルから選択され、ここで前記C 4~6 シクロアルキルまたは4員の飽和複素環が、ハロゲンおよびC 1~3 アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている、項目16に記載の化合物または塩。
(項目18)
前記C 4~6 シクロアルキルがシクロブチルである、項目17に記載の化合物または塩。
(項目19)
前記4員の飽和複素環がオキセタニルである、項目17または18に記載の化合物または塩。
(項目20)
が、-CH 、-CH(CH 、-CH CH CH 、-C(CH 、-CHF 、-CF 、-CH CF 、CH CH CF 、-CH CH -O-CF
Figure 0007170133000009

から選択される、項目15に記載の化合物または塩。
(項目21)
が、-CH 、-CH CH CH 、-C(CH 、-CHF 、-CF 、CH CF 、CH CH CF 、-CH CH -O-CF
Figure 0007170133000010

から選択される、項目15に記載の化合物または塩。
(項目22)
が、C 3~8 炭素環、および3~8員の複素環から選択され、ここで前記C 3~8 炭素環および3~8員の複素環が、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目11に記載の化合物または塩。
(項目23)
が、C 4~8 飽和炭素環、アリール、および4~6員の飽和複素環から選択され、ここで前記C 4~8 飽和炭素環、アリール、および4~6員の飽和複素環が、1~3個のR でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目22に記載の化合物または塩。
(項目24)
が、C 4~6 シクロアルキル、C 5~8 架橋シクロアルキル、フェニル、および4~6員の飽和複素環から選択され、ここで前記C 4~6 シクロアルキル、C 5~8 架橋シクロアルキル、フェニル、および4~6員の飽和複素環が、1~3個のR でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目23に記載の化合物または塩。
(項目25)
が、1~3個のR でそれぞれ必要に応じて置換された、
Figure 0007170133000011

から選択される、項目24に記載の化合物または塩。
(項目26)
が、1~3個のR でそれぞれ必要に応じて置換された、
Figure 0007170133000012

から選択される、項目25に記載の化合物または塩。
(項目27)
の各R が、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、およびC 1~6 アルキルから独立して選択され、ここで前記C 1~6 アルキルが、ハロゲン、-OH、-O-C 1~3 アルキル、および-O-C 1~3 ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている、項目22~26のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目28)
の各R が、ハロゲン、-OH、-O-C 1~3 アルキル、-O-C 1~3 ハロアルキル、-SH、-NH 、-NO 、=O、=S、=NH、-CN、C 1~3 アルキル、およびC 1~3 ヒドロキシアルキルから独立して選択される、項目27に記載の化合物または塩。
(項目29)
の各R が、ハロゲン、-OH、-O-C 1~3 アルキル、-O-C 1~3 ハロアルキル、C 1~3 アルキル、およびC 1~3 ヒドロキシアルキルから独立して選択される、項目28に記載の化合物または塩。
(項目30)
の各R が、ハロゲン、-OH、C 1~3 アルキル、およびC 1~3 ヒドロキシアルキルから独立して選択される、項目29に記載の化合物または塩。
(項目31)
が、
Figure 0007170133000013

から選択される、項目22~25のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目32)
が、
Figure 0007170133000014

から選択される、項目31に記載の化合物または塩。
(項目33)
およびR が、それらが結合するN原子と一緒になって、1つまたは複数のR で必要に応じて置換された4~9員の複素環を形成し、ここで前記4~9員の複素環が、単環式、架橋環式、およびスピロ環式から選択される、項目8に記載の化合物または塩。
(項目34)
およびR が、それらが結合するN原子と一緒になって、1~3個のR でそれぞれ必要に応じて置換された、4~6員の単環式、7~9員の架橋環式、および7員のスピロ環式から選択される4~9員の複素環を形成する、項目33に記載の化合物または塩。
(項目35)
およびR によって形成された前記4~9員の複素環が、1~3個のR で必要に応じて置換された4~7員の複素環である、項目33に記載の化合物または塩。
(項目36)
およびR によって形成された前記4~7員の複素環が、1~3個のR でそれぞれ必要に応じて置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、スピロ-アゼチジン、架橋ピペリジン、および架橋モルホリンから選択される、項目33に記載の化合物または塩。
(項目37)
およびR は、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000015

から選択される4~9員の複素環を形成し、これらがそれぞれ、1~3個のR で必要に応じて置換されている、項目33に記載の化合物または塩。
(項目38)
およびR は、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000016

から選択される4~7員の複素環を形成し、これらがそれぞれ、1~3個のR で必要に応じて置換されている、項目33に記載の化合物または塩。
(項目39)
およびR によって形成された環上の各R が、ハロゲン、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択され、ここで前記C 1~3 アルキルが、-OH、-O-C 1~3 アルキル、および-O-C 1~3 ハロアルキルから選択される1つで必要に応じてさらに置換されている、項目33~38のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目40)
およびR によって形成された環上の各R が、ハロゲン、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、-OH、-O-C 1~3 アルキル、-O-C 1~3 ハロアルキル、-NO 、=O、=S、=NH、および-CNから独立して選択され、ここで前記C 1~3 アルキルが、-OH、-O-C 1~3 アルキル、および-O-C 1~3 ハロアルキルから選択される1つで必要に応じてさらに置換されている、項目39に記載の化合物または塩。
(項目41)
およびR によって形成された環上の各R が、ハロゲン、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、-OH、-O-C 1~3 アルキル、-O-C 1~3 ハロアルキル、および=Oから独立して選択され、ここで前記C 1~3 アルキルが、-OH、-O-C 1~3 アルキル、および-O-C 1~3 ハロアルキルから選択される1つで必要に応じてさらに置換されている、項目40に記載の化合物または塩。
(項目42)
およびR によって形成された環上の各R が、ハロゲン、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、および-O-C 1~3 ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C 1~3 アルキルは、1個の-O-C 1~3 ハロアルキルで必要に応じてさらに置換されている、項目41に記載の化合物または塩。
(項目43)
およびR が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000017

から選択される4~9員の複素環を形成する、項目33に記載の化合物または塩。
(項目44)
およびR が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000018

から選択される4~7員の複素環を形成する、項目33または35に記載の化合物または塩。
(項目45)
およびR が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR で必要に応じて置換されたC 3~6 炭素環を形成する、項目10に記載の化合物または塩。
(項目46)
およびR が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR で必要に応じて置換されたC 3~6 シクロアルキルを形成する、項目45に記載の化合物または塩。
(項目47)
およびR が、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のR で必要に応じて置換された
Figure 0007170133000019

を形成する、項目46に記載の化合物または塩。
(項目48)
が、-CH 、-CH(CH 、-CH CH CH 、-C(CH 、-CHF 、-CF 、-CH CF 、CH CH CF 、-CH CH -O-CF
Figure 0007170133000020

から選択されるか、またはR およびR が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000021

を形成するか、またはR およびR が、それらが結合する原子と一緒になって、
Figure 0007170133000022

を形成する、項目11に記載の化合物または塩。
(項目49)
が、-CH 、-CH CH CH 、-C(CH 、-CHF 、-CF 、-CH CF 、CH CH CF 、-CH CH -O-CF
Figure 0007170133000023

から選択されるか、またはR およびR が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000024

を形成するか、またはR およびR が、それらが結合する原子と一緒になって、
Figure 0007170133000025

を形成する、項目48に記載の化合物または塩。
(項目50)
が、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル(ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-NO 、-CN、およびC 1~6 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、およびC 1~6 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された4~6員のヘテロシクロアルキル
から選択される、項目1~10のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目51)
が、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~3 アルキル(ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、-CN、およびC 1~6 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたフェニル、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、-CN、およびC 1~6 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された4~6員のヘテロシクロアルキル
から選択される、項目11に記載の化合物または塩。
(項目52)
が、
ハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~3 アルキル、ならびに
4~6員のヘテロシクロアルキルおよびフェニル(その任意の1つは、ハロゲンおよびC 1~3 アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得る)
から選択される、項目51に記載の化合物または塩。
(項目53)
が、-CHF 、-CF 、-CH 、-CH CH CF 、-CH CF 、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、
Figure 0007170133000026

から選択される、項目52に記載の化合物または塩。
(項目54)
が、R と一緒になって、1つまたは複数のR で必要に応じて置換された4~7員の複素環を形成する、項目8に記載の化合物または塩。
(項目55)
が、R と一緒になって、
Figure 0007170133000027

から選択される4~7員の複素環を形成し、その任意の1つが、1つまたは複数のR で必要に応じて置換されている、項目54に記載の化合物または塩。
(項目56)
が、R と一緒になって、
Figure 0007170133000028

から選択される4~7員の複素環を形成する、項目55に記載の化合物または塩。
(項目57)
が、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、アリール、および5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル(ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールは、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
ハロゲン、C 1~3 アルキル、およびアリールから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で必要に応じて置換された飽和C 3~8 炭素環
から選択されるか、または
およびR 25 が、それらが結合するN原子と一緒になって、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換された4~6員の環を形成する、項目1~56のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目58)
が、
ハロゲン、-NO 、=O、=S、=NH、-CN、アリール、および1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキル(ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールは、ハロゲンおよびC 1~3 アルキルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~6 単環式シクロアルキル、C 5~6 架橋シクロアルキル、およびC 5~6 スピロ-シクロアルキル(これらはそれぞれ、ハロゲン、C 1~3 アルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
およびR 25 が、それらが結合するN原子と一緒になって、4~6員の環を形成する、項目57に記載の化合物または塩。
(項目59)
が、
ハロゲン、-CN、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキル(ここで前記フェニルは、1個、または2個、または3個のハロゲンで必要に応じて置換されている)、ならびに
1~3 アルキルまたはフェニルでそれぞれ必要に応じて置換された、C 3~4 シクロアルキル、
Figure 0007170133000029

から選択されるか、または
およびR 25 が、それらが結合するN原子と一緒になって、アゼチジニルを形成する、項目58に記載の化合物または塩。
(項目60)
が、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、アリール、および1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルであり、ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールが、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目57に記載の化合物または塩。
(項目61)
が、ハロゲン、-NO 、=O、=S、=NH、-CN、アリール、および1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキルであり、ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールが、1~3個のR でそれぞれ必要に応じて置換されている、項目60に記載の化合物または塩。
(項目62)
上の前記アリール置換基がフェニルである、項目61に記載の化合物または塩。
(項目63)
上の前記5~6員のヘテロアリール置換基が、1個のN原子および1個の追加のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである、項目61または62に記載の化合物または塩。
(項目64)
の各R が、ハロゲンおよびC 1~3 アルキルから独立して選択される、項目60~63のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目65)
の各R が、ハロゲン、-CN、フェニル、およびピラゾリルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキルであり、ここで前記フェニルまたはピラゾリルが、ハロゲンまたはC 1~3 アルキルで必要に応じて置換されている、項目60~64のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目66)
が、ハロゲン、-NO 、=O、=S、=NH、-CN、およびアリールから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキルであり、ここで前記アリールが、1~3個のハロゲンで必要に応じて置換されている、項目60または61に記載の化合物または塩。
(項目67)
上の前記アリール置換基がフェニルである、項目66に記載の化合物または塩。
(項目68)
が、ハロゲン、-CN、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキルであり、ここで前記フェニルが、1個、または2個、または3個のハロゲンで必要に応じて置換されている、項目66または67に記載の化合物または塩。
(項目69)
が、エチル、
Figure 0007170133000030

から選択される、項目60に記載の化合物または塩。
(項目70)
が、エチル、
Figure 0007170133000031

から選択される、項目69に記載の化合物または塩。
(項目71)
が、ハロゲン、C 1~3 アルキル、およびC 4~6 炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された飽和C 3~8 炭素環である、項目57に記載の化合物または塩。
(項目72)
が、ハロゲン、C 1~3 アルキル、およびC 4~6 炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された飽和C 3~6 炭素環である、項目71に記載の化合物または塩。
(項目73)
上の前記C 4~6 炭素環置換基がアリールである、項目71または72に記載の化合物または塩。
(項目74)
上の前記C 4~6 炭素環置換基がフェニルである、項目73に記載の化合物または塩。
(項目75)
が、C 3~6 単環式シクロアルキル、C 5~6 架橋シクロアルキル、およびC 5~6 スピロシクロアルキル(これらはそれぞれ、ハロゲン、C 1~3 アルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される、項目71~74のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目76)
が、C 3~4 単環式シクロアルキル、C 架橋シクロアルキル、およびC スピロシクロアルキル(これらはそれぞれ、C 1~3 アルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される、項目75に記載の化合物または塩。
(項目77)
が、ハロゲン、C 1~3 アルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換された、C 3~4 シクロアルキル、
Figure 0007170133000032

から選択される、項目76に記載の化合物または塩。
(項目78)
が、C 1~3 アルキルまたはフェニルでそれぞれ必要に応じて置換された、C 3~4 シクロアルキル、
Figure 0007170133000033

から選択される、項目77に記載の化合物または塩。
(項目79)
が、
Figure 0007170133000034

から選択される、項目78に記載の化合物または塩。
(項目80)
が、
Figure 0007170133000035

から選択される、項目79に記載の化合物または塩。
(項目81)
およびR 25 が、それらが結合するN原子と一緒になって、1つまたは複数のR で必要に応じて置換された4~6員の環を形成する、項目57に記載の化合物または塩。
(項目82)
およびR 25 が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000036

を形成する、項目81に記載の化合物または塩。
(項目83)
が、エチル、
Figure 0007170133000037

から選択されるか、またはR およびR 25 が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000038

を形成する、項目57に記載の化合物または塩。
(項目84)
が、エチル、
Figure 0007170133000039

から選択されるか、またはR およびR 25 が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000040

を形成する、項目83に記載の化合物または塩。
(項目85)
が、必要に応じて置換されたC ~C シクロアルキル;ならびにハロゲン、ニトリル、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5員のヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから選択される、項目1~56のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目86)
が、
Figure 0007170133000041

から選択される、項目85に記載の化合物または塩。
(項目87)
が、必要に応じて置換されたC ~C シクロアルキル;および必要に応じて置換されたフェニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~5 アルキルから選択される、項目86に記載の化合物または塩。
(項目88)
が、
Figure 0007170133000042

から選択される、項目87に記載の化合物または塩。
(項目89)
nが0である、項目1~88のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目90)
pが0である、項目1~89のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目91)
pが1であり、R がハロである、項目1~90のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目92)
Figure 0007170133000043

Figure 0007170133000044

Figure 0007170133000045

Figure 0007170133000046

ならびにそのいずれか1つの塩から選択される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目93)
Figure 0007170133000047

Figure 0007170133000048

Figure 0007170133000049

ならびにそのいずれか1つの塩から選択される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目94)
Figure 0007170133000050

Figure 0007170133000051

Figure 0007170133000052

ならびにそのいずれか1つの塩から選択される、項目1または2に記載の化合物または塩。
(項目95)
式(II’)によって表される化合物
Figure 0007170133000053

またはその塩[式中、
Tは、-O-、-NR 14 -、-CR 15 16 -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) から選択され、
11 は、アセチルおよびC 1~5 ハロアルキルから選択され、
125 は、
水素、およびC 1~6 アルキル
から選択されるか、または
125 は、R 12 と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
12 は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 20 、-SR 10 、-N(R 20 、-C(O)R 20 、-C(O)N(R 20 、-N(R 20 )C(O)R 20 、-N(R 20 )C(O)N(R 20 、-OC(O)N(R 20 、-N(R 20 )C(O)OR 20 、-C(O)OR 20 、-OC(O)R 20 、-S(O)R 20 、-S(O) 20 、-NO 、=O、=S、=N(R 20 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環または3~10員の複素環で置換されたC アルキル(ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR 19 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR 19 で必要に応じて置換されたC 3~10 炭素環
から選択されるか、または
12 は、R 125 と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
14 は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから選択され、
15 およびR 16 は、
水素、ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 、-NO 、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルからそれぞれ選択され、
17 およびR 18 は、
ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 、-CN、-CHF 、-CF 、および-CH F、ならびに
ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルからそれぞれ選択され、
各R 19 は、
ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 、-C(O)R 20 、-C(O)N(R 20 、-N(R 20 )C(O)R 20 、-N(R 20 )C(O)N(R 20 、-OC(O)N(R 20 、-N(R 20 )C(O)OR 20 、-C(O)OR 20 、-OC(O)R 20 、-S(O)R 20 、-S(O) 20 、-NO 、=O、=S、=N(R 20 )、および-CN、ならびに
1~3 アルキル、C 2~3 アルケニル、およびC 2~3 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 、-C(O)R 20 、-C(O)N(R 20 、-N(R 20 )C(O)R 20 、-N(R 20 )C(O)N(R 20 、-OC(O)N(R 20 、-N(R 20 )C(O)OR 20 、-C(O)OR 20 、-OC(O)R 20 、-S(O)R 20 、-S(O) 20 、-NO 、=O、=S、=N(R 20 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
ハロゲン、-OR 20 、-SR 20 、-N(R 20 、-C(O)R 20 、-C(O)N(R 20 、-N(R 20 )C(O)R 20 、-N(R 20 )C(O)N(R 20 、-OC(O)N(R 20 、-N(R 20 )C(O)OR 20 、-C(O)OR 20 、-OC(O)R 20 、-S(O)R 20 、-S(O) 20 、-NO 、=O、=S、=N(R 20 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 3~10 炭素環
から独立して選択され、
各R 20 は、
水素、ならびに
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
wは、0、1、または2であり、
zは、0、1、または2である]。
(項目96)
式(II’)の前記化合物が、式(II)
Figure 0007170133000054

によって表される、項目95に記載の化合物または塩。
(項目97)
Tが、-O-または-NR 14 -である、項目95または96に記載の化合物または塩。
(項目98)
Tが-NR 14 -である、項目97に記載の化合物または塩。
(項目99)
Tが-NH-である、項目97に記載の化合物または塩。
(項目100)
Tが-O-である、項目97に記載の化合物または塩。
(項目101)
11 が、アセチルおよびC 1~3 ハロアルキルから選択される、項目95~100のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目102)
11 が、アセチルおよびC 1~2 フルオロアルキルから選択される、項目101に記載の化合物または塩。
(項目103)
11 が、アセチル、CHF 、-CF 、-CF CH 、-CH CHF 、および-CH CF から選択される、項目102に記載の化合物または塩。
(項目104)
11 が、C 1~3 ハロアルキルから選択される、項目101に記載の化合物または塩。
(項目105)
11 が、-CHF 、-CF 、-CF CH 、-CH CHF 、-CH CF から選択される、項目104に記載の化合物または塩。
(項目106)
11 がアセチルである、項目101に記載の化合物または塩。
(項目107)
12 が、
ハロゲン、-OH、-SH、-NH 、-NO 、=O、=S、=NH、-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキル、ならびに
(C 3~6 炭素環)-CH -、および(5~6員のヘテロアリール)-CH -(ここで前記C 3~6 炭素環、および5~6員のヘテロアリール置換基は、1つまたは複数のR 19 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つもしくは複数のR 19 で必要に応じて置換されたC 3~6 炭素環
から選択されるか、または
12 が、R 125 と一緒になって、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換された4~6員の環を形成する、項目95~106のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目108)
12 が、
1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキル、ならびに
(C 3~6 シクロアルキル)-CH -、(アリール)-CH -、および(6員のヘテロアリール)-CH -(ここで前記C 3~6 シクロアルキル、アリール、および6員のヘテロアリールは、ハロ、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、-OH、C 1~3 ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
4~6 シクロアルキル
から選択されるか、または
12 が、R 125 と一緒になって、アリールで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する、項目107に記載の化合物または塩。
(項目109)
12 が、
1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキル、ならびに
(C 3~6 シクロアルキル)-CH -、および(アリール)-CH -(ここで前記C 3~6 シクロアルキル、およびアリール置換基は、ハロ、および=Oから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
4~6 シクロアルキル
から選択されるか、または
12 は、R 125 と一緒になって、フェニルで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する、項目108に記載の化合物または塩。
(項目110)
12 が、
ハロゲン、-OH、-SH、-NH 、-NO 、=O、=S、=NH、-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキル、ならびに
(C 3~6 炭素環)-CH -、および(5~6員のヘテロアリール)-CH -(ここで前記C 3~6 炭素環、および5~6員のヘテロアリールは、1つまたは複数のR 19 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR 19 で必要に応じて置換されたC 3~6 炭素環
から選択される、項目107に記載の化合物または塩。
(項目111)
12 が、
1~4 アルキル、およびC 1~4 ハロアルキル、ならびに
(C 3~6 シクロアルキル)-CH -、(アリール)-CH -、および(6員のヘテロアリール)-CH -(ここで前記C 3~6 シクロアルキル、アリール、および6員のヘテロアリールは、1つまたは複数のR 19 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR 19 で必要に応じて置換されたC 3~6 シクロアルキル
から選択される、項目110に記載の化合物または塩。
(項目112)
12 が、
ハロゲン、-OH、-SH、-NH 、-NO 、=O、=S、=NH、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキル、ならびに
(C 3~6 炭素環)-CH -(ここで前記C 3~6 炭素環は、1つまたは複数のR 19 で必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR 19 で必要に応じて置換されたC 3~6 炭素環
から選択される、項目107に記載の化合物または塩。
(項目113)
12 が、
1~4 アルキルおよびC 1~4 ハロアルキル、
(C 3~6 シクロアルキル)-CH -、および(アリール)-CH -(ここで前記C 3~6 シクロアルキル、およびアリールは、1つまたは複数のR 19 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR 19 で必要に応じて置換されたC 3~6 シクロアルキル
から選択される、項目112に記載の化合物または塩。
(項目114)
12 がベンジルである、項目111に記載の化合物または塩。
(項目115)
12 が、6員のヘテロアリールで置換されたC アルキルから選択される、項目111に記載の化合物または塩。
(項目116)
12 が、シクロブチルで置換されたC アルキルから選択される、項目111に記載の化合物または塩。
(項目117)
12 の前記C 3~6 シクロアルキルがシクロブチルである、項目111~116に記載の化合物または塩。
(項目118)
12 の各R 19 が、ハロ、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、-OH、-O-C 1~3 アルキル、-O-C 1~3 ハロアルキル、C 1~3 ヒドロキシアルキル、-NO 、=O、=S、=NH、および-CNから独立して選択される、項目110~117のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目119)
12 の各R 19 が、ハロ、C 1~3 アルキル、C 1~3 ハロアルキル、-OH、C 1~3 ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される、項目118に記載の化合物または塩。
(項目120)
12 の各R 19 が、ハロ、-OH、C 1~3 ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される、項目118に記載の化合物または塩。
(項目121)
12 の各R 19 が、ハロ、および=Oから独立して選択される、項目118に記載の化合物または塩。
(項目122)
12 が、エチル、
Figure 0007170133000055

から選択される、項目107に記載の化合物または塩。
(項目123)
12 が、エチル、
Figure 0007170133000056

から選択される、項目122に記載の化合物または塩。
(項目124)
12 およびR 125 が、それらが結合するN原子と一緒になって、1つまたは複数のR 19 で必要に応じて置換された4~6員の環を形成する、項目107に記載の化合物または塩。
(項目125)
12 およびR 125 が、それらが結合するN原子と一緒になって、アリールで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する、項目124に記載の化合物または塩。
(項目126)
12 およびR 125 が、それらが結合するN原子と一緒になって、フェニルで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する、項目125に記載の化合物または塩。
(項目127)
12 およびR 125 が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000057

を形成する、項目126に記載の化合物または塩。
(項目128)
12 が、エチル、
Figure 0007170133000058

から選択されるか、またはR 12 およびR 125 が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000059

を形成する、項目107に記載の化合物または塩。
(項目129)
12 が、エチル、
Figure 0007170133000060

から選択されるか、またはR 12 およびR 125 が、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000061

を形成する、項目128に記載の化合物または塩。
(項目130)
12 が、
ハロゲン、-OR 20 、-SR 10 、-N(R 20 、-NO 、=O、=S、=N(R 20 )、-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキル、
フェニル、ヘテロアリールおよびC 3~6 シクロアルキルで置換されたC アルキル(ここで前記フェニル、ヘテロアリール、およびC 3~6 シクロアルキルは、1つまたは複数のR 19 でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR 19 で必要に応じて置換されたC 3~6 シクロアルキル
から選択される、項目95~106のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目131)
12 が、
1つまたは複数のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたC 1~4 アルキル、
フェニルおよびC 3~6 シクロアルキルで置換されたC アルキル(ここで前記フェニルおよびC 3~6 シクロアルキルは、ハロゲンでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
ハロゲンで必要に応じて置換されたC 3~6 シクロアルキル
から選択される、項目130に記載の化合物または塩。
(項目132)
12 が、-CH CH 、-CH CF 、-CH(CH 、-CH CH CH 、-CH CH(CH 、-CH CHF 、-C(CH 、-CH CH CH CH
Figure 0007170133000062

から選択される、項目131に記載の化合物または塩。
(項目133)
wが0である、項目95~132のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目134)
zが、0または1である、項目95~133のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目135)
zが1であり、R 18 がCH である、項目134に記載の化合物または塩。
(項目136)
zが0である、項目95~133のいずれか1項に記載の化合物または塩。
(項目137)
Figure 0007170133000063

Figure 0007170133000064

およびそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目95または96に記載の化合物または塩。
(項目138)
Figure 0007170133000065

Figure 0007170133000066

およびそれらのいずれか1つの塩から選択される、項目95または96に記載の化合物または塩。
(項目139)
項目1~138のいずれか1項に記載の化合物または塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目140)
神経筋状態を処置する方法であって、その必要のある被験体に、式(III’):
Figure 0007170133000067

またはその塩のいずれか1つの化合物または塩を投与する工程を包含し、式中、
各Yは、C(R )、N、およびN (-O )から独立して選択され、
Aは、非存在か、または-O-、-NR -、-CR -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) -から選択され、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルは、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されており、
Aが非存在の場合、R はHおよびハロゲンから追加で選択され、
25 は、
水素、およびC 1~6 アルキルから選択されるか、または
25 は、R と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環は、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R 25 と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
、R 、およびR は、
水素、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
は、R と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されており、
は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから選択されるか、または
は、R と一緒になって、1つまたは複数のR で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
およびR は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、-CN、ならびにハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
からそれぞれ独立して選択され、
各R は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CN、ならびに
1~3 アルキル、C 2~3 アルケニル、C 2~3 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R 10 は、
水素、ならびに
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である、
方法。
(項目141)
式(III’)の前記化合物または塩は、項目1~94のいずれか1項に記載の式(I’)もしくは(I)の化合物、または項目95~138のいずれか1項に記載の式(II’)もしくは(II)の化合物である、項目140に記載の方法。
(項目142)
式(III’)の前記化合物または塩は、式(III):
Figure 0007170133000068

によって表され、式中、
Aは、-O-、-NR -、-CR -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) -から選択され、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されており、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環は、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択される、項目140に記載の方法。
(項目143)
活動誘発性筋肉損傷を処置する方法であって、その必要のある被験体に、項目1~137のいずれか1項に記載の化合物または塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目144)
前記化合物または塩は、未処置対照に対して心筋収縮を感知できるほど阻害しない、項目143に記載の方法。
(項目145)
前記化合物または塩は、未処置対照に対して10%未満心筋力を低減する、項目144に記載の方法。
(項目146)
処置する必要のある前記被験体が、神経筋状態または運動障害を有する、項目143~145のいずれか1項に記載の方法。
(項目147)
前記化合物または塩は、骨格筋収縮を、前記被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して5%~90%低減する量で投与される、項目140~142のいずれか1項に記載の方法。
(項目148)
前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー1型、筋強直性ジストロフィー2型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、腱炎、手根管症候群から選択される、項目140~143のいずれか1項に記載の方法。
(項目149)
前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、項目148に記載の方法。
(項目150)
運動障害を処置する方法であって、その必要のある被験体に、式(III’):
Figure 0007170133000069

またはその塩の化合物または塩を投与する工程を包含し、式中、
各Yは、C(R )、N、およびN (-O )から独立して選択され、
Aは、非存在か、または-O-、-NR -、-CR -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) -から選択され、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニルは、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されており、
Aが非存在の場合、R はHおよびハロゲンから追加で選択され、
25 は、
水素、およびC 1~6 アルキルから選択されるか、または
25 は、R と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環は、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R 25 と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 1~6 ハロアルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
、R 、およびR は、
水素、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
は、R と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されており、
は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキルから選択されるか、または
は、R と一緒になって、1つまたは複数のR で必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
およびR は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、-CN、ならびにハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC 1~6 アルキル
からそれぞれ独立して選択され、
各R は、
ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CN、ならびに
1~3 アルキル、C 2~3 アルケニル、C 2~3 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R 10 は、
水素、ならびに
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 3~10 炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO 、-NH 、=O、=S、-O-C 1~6 アルキル、-S-C 1~6 アルキル、-N(C 1~6 アルキル) 、-NH(C 1~6 アルキル)、C 1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~10 炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である、
方法。
(項目151)
式(III’)の前記化合物または塩は、式(III):
Figure 0007170133000070

によって表され、式中、
Aは、-O-、-NR -、-CR -、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O) -から選択され、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R と一緒になって、5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC 5~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC 3~10 炭素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されているか、またはR は、R と一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のR で必要に応じて置換されており、
は、
1~6 アルキル、C 2~6 アルケニル、およびC 2~6 アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 3~10 炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 3~10 炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10 炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-C(O)R 10 、-C(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)R 10 、-N(R 10 )C(O)N(R 10 、-OC(O)N(R 10 、-N(R 10 )C(O)OR 10 、-C(O)OR 10 、-OC(O)R 10 、-S(O)R 10 、-S(O) 10 、-NO 、=O、=S、=N(R 10 )、-CN、C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C 1~6 アルキル、およびC 3~10 炭素環は、ハロゲン、-OR 10 、-SR 10 、-N(R 10 、-NO 、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択される、
項目150に記載の方法。
(項目152)
前記運動障害は、筋痙縮を含む、項目150~151のいずれか1項に記載の方法。
(項目153)
前記筋痙縮は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、もしくは脳性麻痺、または傷害、または外傷性事象、例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、脊髄傷害、低酸素症、髄膜炎、脳炎、フェニルケトン尿症、もしくは筋萎縮性側索硬化症と関連する痙縮から選択される、項目152に記載の方法。
(項目154)
前記化合物または塩は、不随意的筋収縮を低減するために十分な量で投与される、項目153に記載の方法。
(項目155)
前記化合物または塩は、不随意的筋収縮を少なくとも10%低減するために十分な量で投与される、項目154に記載の方法。
(項目156)
前記被験体に追加の治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目140~155のいずれか1項に記載の方法。
(項目157)
前記追加の治療剤は、副腎皮質ステロイドである、項目156に記載の方法。
(項目158)
前記副腎皮質ステロイドは、デフラザコートまたはプレドニゾンである、項目157に記載の方法。
(項目159)
前記追加の治療剤は、バモロロンである、項目156に記載の方法。
(項目160)
前記追加の治療剤は、遺伝子治療である、項目156に記載の方法。
(項目161)
前記遺伝子治療は、ジストロフィン遺伝子、またはそのバリアントもしくは短縮バージョンを含む、項目160に記載の方法。
(項目162)
前記遺伝子治療は、マイクロジストロフィンを含む、項目161に記載の方法。
(項目163)
前記追加の治療剤は、エテプリルセンである、項目156に記載の方法。
(項目164)
前記追加の治療剤は、アタルレンである、項目156に記載の方法。
図1は、後期DMDの病理を特徴づける炎症および不可逆的線維症の前に起こる過剰収縮誘導性傷害を示す。
図2は、速筋線維骨格筋ミオシンの阻害剤であるN-ベンジル-p-トリル-スルホンアミド(BTS)が、DMDのゼブラフィッシュモデルの胚における病的な筋の乱れから筋を保護することを示す。
図3は、本開示の種々の化合物について、100Hzにおける傷害前の力の低減を示す。
図4は、本開示の種々の化合物について、175Hzにおける傷害後の力の低減を示す。
図5は、本開示の種々の化合物について、伸張間の力の低下を示す。
図6は、本開示の種々の化合物について、傷害後のTA質量増加を示す。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書で示され、記載されているが、このような実施形態が例示によって提供されるに過ぎないことは、当業者に明らかである。多くのバリエーション、変更、および置換は、本発明から逸脱することなく当業者によって今や想起され得る。本明細書で記載される本発明の実施形態に対する種々の変更が、本発明を実施するにあたって使用され得ることは、理解されるべきである。以下の請求項は、本発明の範囲を規定すること、およびこれらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物は、請求項によって網羅されることが意図される。
詳細な説明
ある種の局面において、本開示は、速筋線維骨格筋ミオシンの選択的阻害を通じて神経筋状態を処置するための方法を提供する。特に、本開示の方法は、DMDおよび他の神経筋状態の処置において使用され得る。
骨格筋は、2タイプの線維、遅筋線維(すなわち、I型)および速筋線維(すなわち、II型)から主に構成される。各筋において、その2タイプの線維は、種々の筋での、ならびに成長および発生における種々の時点での線維タイプの組成の差異に伴って、モザイク様の配置で構成される。遅筋線維は、優れた有酸素エネルギー生成能力を有する。遅筋線維の収縮速度は遅いが、耐疲労性は高い。遅筋線維は、代表的には、速筋線維が有するより高いミトコンドリアおよびミオグロビンの濃度を有し、速筋線維より多くの毛細管によって取り囲まれている。遅筋線維は、より低いミオシンATPase活性に起因して、速筋線維と比較してより低い速度で収縮し、より低い仕事率を生み出すが、それらは、より長期間にわたって、例えば、安定化、姿勢制御、および持久力エクササイズにおいて収縮機能を維持し得る。
ヒトにおける速筋線維は、それらが発現する特異的骨格筋速筋ミオシン(IIa型、IIx/d型)に依存して、2つの主要な線維タイプにさらに分けられる。速筋線維の第3のタイプ(IIb型)は、他の哺乳動物に存在するが、ヒト筋肉においてはほとんど同定されない。速筋線維は、優れた無酸素エネルギー生成能力を有し、短期間にわたって多量の張力を生成し得る。代表的には、速筋線維は、遅筋線維と比較して、より低濃度のミトコンドリア、ミオグロビン、および毛細管を有するので、より早く疲労し得る。速筋は、パワーおよび抵抗活動に必要とされる力をより早く発生させる。
I型およびII型の割合は、種々の個体で変動し得る。例えば、非アスリート個体は、50%に近い各筋線維タイプを有し得る。パワー系アスリートは、速筋線維の比率がより高く、例えば、短距離選手では、70~75%のII型を有し得る。持久系アスリートは、遅筋線維の比率がより高く、例えば、長距離走者では、70~80%を有し得る。I型線維およびII型線維の割合はまた、個体の年齢に依存して変動し得る。II型線維の、特に、IIx型線維の割合は、個体が加齢するにつれて減少し得、除脂肪筋量の低下を生じる。
骨格筋の収縮作用は、神経筋疾患(例えば、DMD)を有する被験体において筋損傷をもたらし、この損傷は、速筋線維においてより顕著なようである。ジストロフィーマウスモデルにおいて、伸張性の傷害(lengthening injury)後の急激な筋力低下が、主にI型線維の遅筋と比較して主にII型線維の速筋により多いことが観察される。ジストロフィーマウスモデルにおける急激な筋力低下および組織損傷の程度が、伸張性傷害の間に発生する筋力のピークに比例することも示されている。後期DMDの病理を特徴づける炎症および不可逆的線維症の前に起こる過剰収縮誘導性傷害は、図1に示される[改訂された図:Claflin and Brooks,Am J Brooks,Physiol Cell,2008,]。これらの患者における収縮誘導性筋傷害は、II型線維における筋力生成のピークを制限し、より健康なI型線維に対する依存性を増大させることによって、おそらく低減され得る。N-ベンジル-p-トリル-スルホンアミド(BTS)は、骨格筋速筋線維ミオシンの阻害剤であり、図2に示されるとおりのDMDのゼブラフィッシュモデルからの胚において病的な筋の乱れから筋を保護することが示されている[出典:Li and Arner,PLoSONE,2015]。
II型線維に対して選択的でない骨格筋ミオシンの阻害剤は、呼吸機能を含め、骨格筋収縮の過剰な阻害および骨格筋収縮の望まない阻害をもたらし得る。なぜなら心臓は、いくつかの構造的構成要素(例えば、I型ミオシン)をI型骨格筋線維と共有するからである。特定の機構的理論に拘泥するものではないが、本開示は、DMDおよび他の神経筋状態のための治療選択肢として、速筋線維骨格筋ミオシンの選択的阻害剤を提供する。II型骨格筋ミオシンの標的化阻害は、被験体の日常活動に対する影響を最小限にしながら、骨格筋収縮を低減し得る。
定義
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、状況によって別段明示されない限り、複数の参照物を含む。
用語「Cx~y」または「C~C」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのような化学的部分とともに使用される場合、鎖中x~y個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、用語「C1~6アルキル」は、1~6個の炭素を含有する直線状アルキルおよび分枝鎖アルキル基を含む置換または非置換飽和炭化水素基を指す。
用語「Cx~yアルケニル」および「Cx~yアルキニル」は、前述のアルキルに長さおよび可能な置換が類似しているが、それぞれ少なくとも1つの二重結合または三重結合を含有する置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。
用語「炭素環」は、本明細書で使用される場合、環の各原子が炭素である飽和、不飽和または芳香族環を指す。炭素環としては、3~10員の単環式環、5~12員の二環式環、5~12員のスピロ二環、および5~12員の架橋環が挙げられる。二環式炭素環の各環は、飽和、不飽和、および芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態において、芳香族環、例えばフェニルは、飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合され得る。二環式炭素環としては、結合価が許容する限り、飽和、不飽和および芳香族二環式環の任意の組合せが挙げられる。二環式炭素環としては、さらに、スピロ二環式環、例えばスピロペンタンが挙げられる。二環式炭素環としては、3-3スピロ環系、4-4スピロ環系、4-5縮合環系、5-5縮合環系、5-6縮合環系、6-6縮合環系、5-7縮合環系、6-7縮合環系、5-8縮合環系、および6-8縮合環系のような環の大きさの任意の組合せが挙げられる。例示的な炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、ナフチル、およびビシクロ[1.1.1]ペンタニルが挙げられる。
用語「アリール」は、芳香族単環式または芳香族多環式の炭化水素環系を指す。芳香族単環式または芳香族多環式の炭化水素環系は、水素および炭素だけを含有し、5~18個の炭素原子を含有し、ここで環系中の環の少なくとも1つは芳香族であり、すなわちヒュッケル則に従って、環式の非局在化した(4n+2)π-電子系を含有する。アリール基が誘導される環系としては、それに限定されるものではないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリンおよびナフタレンのような基が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、環の各原子が炭素である飽和環を指す。シクロアルキルとしては、3~10員の単環式環、5~12員の二環式環、スピロ二環、および5~12員の架橋環のような単環式および多環式環が挙げられ得る。ある種の実施形態において、シクロアルキルは、3~10個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、5~7個の炭素原子を含む。シクロアルキルは、単結合によって分子の残りに結合し得る。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキル基としては、例えば、アダマンチル、スピロペンタン、ノルボルニル(すなわち、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル)、デカリニル、7,7ジメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル等が挙げられる。
用語「シクロアルケニル」は、環の各原子が炭素であり、環の2個の炭素の間に少なくとも1つの二重結合が存在する飽和環を指す。シクロアルケニルとしては、3~10員の単環式環、6~12員の二環式環、および5~12員の架橋環のような単環式および多環式環が挙げられ得る。他の実施形態において、シクロアルケニルは、5~7個の炭素原子を含む。シクロアルケニルは、単結合によって分子の残りに結合し得る。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。
用語「ハロ」、あるいは「ハロゲン」または「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
用語「ハロアルキル」は、1つまたは複数のハロ基によって置換されている、先に定義されるとおりのアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-クロロメチル-2-フルオロエチル等を指す。いくつかの実施形態において、ハロアルキルラ基のアルキル部分は、本明細書で記載されるとおり必要に応じてさらに置換されている。
用語「複素環」は、本明細書で使用される場合、1つまたは複数のヘテロ原子を含む飽和、不飽和または芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子としては、N、O、Si、P、B、およびS原子が挙げられる。複素環としては、3~10員の単環式環、6~12員の二環式環、5~12員のスピロ二環、および5~12員の架橋環が挙げられる。二環式複素環としては、結合価が許容する限り、飽和、不飽和および芳香族二環式環の任意の組合せが挙げられる。例示的な実施形態において、芳香族環、例えばピリジルは、飽和または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、モルホリン、ピペリジンまたはシクロヘキセンに縮合され得る。二環式複素環としては、4-5縮合環系、5-5縮合環系、5-6縮合環系、6-6縮合環系、5-7縮合環系、6-7縮合環系、5-8縮合環系、および6-8縮合環系のような環の大きさの任意の組合せが挙げられる。二環式複素環としては、さらに、スピロ二環式環、例えば5~12員のスピロ二環、例えば2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタンが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、2~17個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される1~6個のヘテロ原子を含む5~18員の芳香族環基から誘導された基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環系環系であり、ここで環系中の環の少なくとも1つは芳香族であり、すなわちヒュッケル則に従って、環式の非局在化した(4n+2)π-電子系を含有する。ヘテロアリールとしては、縮合環系または架橋環系が挙げられる。ヘテロアリール基のヘテロ原子は、必要に応じて酸化される。1つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、それに限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾチエノ[3,2-d]ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ[d]ピリミジニル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、5,6-ジヒドロベンゾ[h]シンノリニル、6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-c]ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ[3,2-c]ピリジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリミジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリダジニル、5,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロシクロオクタ[d]ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、5,8-メタノ-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、1,6-ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、5,6,6a,7,8,9,10,10a-オクタヒドロベンゾ[h]キナゾリニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ[3,4-d]ピリミジニル、ピリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリニル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジニル、5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,5-c]ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、およびチオフェニル(すなわちチエニル)が挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子および少なくとも1つのヘテロ原子を有する飽和環を指す。例示的なヘテロ原子としては、N、O、Si、P、B、およびS原子が挙げられる。ヘテロシクロアルキルとしては、3~10員の単環式環、6~12員の二環式環、スピロ二環、および5~12員の架橋環のような単環式および多環式環が挙げられ得る。ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子は、必要に応じて酸化される。1つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて四級化される。ヘテロシクロアルキルは、結合価が許容すれば、ヘテロシクロアルキルの任意の原子、例えばヘテロシクロアルキルの任意の炭素または窒素原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、それに限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキザゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキザゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン、および1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルケニル」は、炭素原子および少なくとも1つのヘテロ原子を有し、2個の環の炭素の間に少なくとも1つの二重結合が存在する不飽和環を指す。ヘテロシクロアルケニルには、ヘテロアリール環は含まれない。例示的なヘテロ原子としては、N、O、Si、P、B、およびS原子が挙げられる。ヘテロシクロアルケニルとしては、3~10員の単環式環、6~12員の二環式環、および5~12員の架橋環のような単環式および多環式環が挙げられ得る。他の実施形態において、ヘテロシクロアルケニルは、5~7個の環原子を含む。ヘテロシクロアルケニルは、単結合によって分子の残りに結合し得る。単環式シクロアルケニルの例としては、例えば、ピロリン(ジヒドロピロール)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)、イミダゾリン(ジヒドロイミダゾール)、トリアゾリン(ジヒドロトリアゾール)、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、オキサゾリン(ジヒドロオキサゾール)、イソオキサゾリン(ジヒドロイソキサゾール)、チアゾリン(ジヒドロチアゾール)、イソチアゾリン(ジヒドロイソチアゾール)、オキサジアゾリン(ジヒドロオキサジアゾール)、チアジアゾリン(ジヒドロチアジアゾール)、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピラン、ジヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、ジオキシン、ジヒドロジオキシン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、チアジン、およびジヒドロチアジンが挙げられる。
用語「置換された」とは、化合物の1またはこれより多くの炭素または置換可能なヘテロ原子(例えば、NHまたはNH)上での水素を置き換える置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」が、このような置換が、その置換された原子およびその置換基の許容された結合価に従い、その置換が、安定な化合物(すなわち、再配置、環化、脱離などによるような変形を自然には受けない化合物)を生じるという暗に示される条件を含むことは理解される。ある種の実施形態において、置換されたとは、同じ炭素原子上にある2個の水素原子を置き換える置換基(例えば、1個の炭素上にあるその2個の水素原子を、オキソ、イミノまたはチオキソ基で置換する)を有する部分を指す。本明細書で使用される場合、用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広い局面において、その許容可能な置換基としては、有機化合物の非環式および環式の、分枝状および非分枝状の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基が挙げられる。その許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して1個または複数であり得、同じであり得るかまたは異なり得る。
いくつかの実施形態において、置換基は、例えば、本明細書で記載される以下の任意の置換基を含み得る:ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO)、イミノ(=N-H)、オキシム(oximo)(=N-OH)、ヒドラジノ(=N-NH)、-R-OR、-R-OC(O)-R、-R-OC(O)-OR、-R-OC(O)-N(R、-R-N(R、-R-C(O)R、-R-C(O)OR、-R-C(O)N(R、-R-O-R-C(O)N(R、-R-N(R)C(O)OR、-R-N(R)C(O)R、-R-N(R)S(O)(ここでtは1または2である)、-R-S(O)(ここでtは1または2である)、-R-S(O)OR(ここでtは1または2である)、および-R-S(O)N(R(ここでtは1または2である);ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルであって、これらのうちのいずれも、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO)、イミノ(=N-H)、オキシム(=N-OH)、ヒドラジン(=N-NH)、-R-OR、-R-OC(O)-R、-R-OC(O)-OR、-R-OC(O)-N(R、-R-N(R、-R-C(O)R、-R-C(O)OR、-R-C(O)N(R、-R-O-R-C(O)N(R、-R-N(R)C(O)OR、-R-N(R)C(O)R、-R-N(R)S(O)(ここでtは1または2である)、-R-S(O)(ここでtは1または2である)、-R-S(O)OR(ここでtは1または2である)および-R-S(O)N(R(ここでtは1または2である)によって必要に応じて置換され得る;ここで各Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから独立して選択され、ここで各Rは、結合価が許容すれば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO)、イミノ(=N-H)、オキシム(=N-OH)、ヒドラジン(=N-NH)、-R-OR、-R-OC(O)-R、-R-OC(O)-OR、-R-OC(O)-N(R、-R-N(R、-R-C(O)R、-R-C(O)OR、-R-C(O)N(R、-R-O-R-C(O)N(R、-R-N(R)C(O)OR、-R-N(R)C(O)R、-R-N(R)S(O)(ここでtは1または2である)、-R-S(O)(ここでtは1または2である)、-R-S(O)OR(ここでtは1または2である)および-R-S(O)N(R(ここでtは1または2である)で必要に応じて置換され得る;そしてここで各Rは、直接結合、あるいは直線状もしくは分枝状のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖から独立して選択され、そして各Rは、直線状もしくは分枝状のアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン鎖である。
酸素原子との二重結合、例えばオキソ基は、本明細書では「=O」および「(O)」の両方として表される。窒素原子との二重結合は、「=NR」および「(NR)」の両方として表される。硫黄原子との二重結合は、「=S」および「(S)」の両方として表される。
句「非経口投与」および「非経口投与される」は、本明細書で使用される場合、経腸以外の投与および通常は注射による局所投与の方法を意味し、それに限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。
句「薬学的に許容される」は、本明細書では、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な損益比に見合う、化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために使用される。
句「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される材料、組成物またはベヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または被包材料を意味する。各担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例としては、(1)糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、(2)デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、(3)セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、(4)粉末化トラガント、(5)麦芽、(6)ゼラチン、(7)タルク、(8)賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、(9)油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、(10)グリコール、例えばプロピレングリコール、(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、(12)エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、(13)寒天、(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、(15)アルギン酸、(16)発熱物質を含まない水、(17)等張食塩水、(18)リンガー溶液、(19)エチルアルコール、(20)リン酸緩衝液、ならびに(21)医薬製剤において使用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。
用語「塩」または「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で周知の種々の有機および無機対イオンから誘導された塩を指す。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、例えば具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。
化合物
以下は、本開示の方法において使用され得る化合物およびその塩の考察である。化合物および塩は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)および(II)に記載される。
ある特定の態様では、本明細書には、式(I’)によって表される化合物
Figure 0007170133000071
またはその塩が開示される[式中、
各Xは、C(R)、N、およびN(-O)から独立して選択され、ここで少なくとも1つのXは、NまたはN(-O)であり、
Aは、-O-、-NR-、-CR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)-から選択され、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルは、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
25は、
水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または
25は、Rと一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、およびC3~10炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、およびC3~10炭素環は、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R25と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
、R、およびRは、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
およびRは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択され、
各Rは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CN、ならびに
1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびC2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である]。
ある特定の態様では、本明細書には、式(I’)
Figure 0007170133000072
またはその塩によって表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が開示される[式中、
各Xは、C(R)、N、およびN(-O)から独立して選択され、ここで少なくとも1つのXは、NまたはN(-O)であり、
Aは、-O-、-NR-、-CR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)-から選択され、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、Rは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CN、およびC1~6アルキル、およびC3~10炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、任意のこれらは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
、R、およびRは、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、Rは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
およびRはそれぞれ、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各Rは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、ならびに
1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、各出現ごとに、
水素、ならびに
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である]。
ある種の実施形態において、式(I’)または(I)の化合物または塩について、各Xは、C(R)およびNから独立して選択され、ここで少なくとも1つのXは、Nである。いくつかの実施形態において、一方のXは、Nであり、一方のXは、C(R)である。いくつかの実施形態において、一方のXは、N(-O)であり、一方のXは、C(R)である。いくつかの実施形態において、各Xは、Nである。いくつかの実施形態において、一方のXは、Nであり、一方のXは、N(-O)である。
ある種の実施形態において、式(I’)または(I)の化合物または塩について、各Xは、C(R)からさらに選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)または(I)の化合物は、式(Ia)または式(Ib)
Figure 0007170133000073
によって表される。
ある種の実施形態において、式(I’)または(I)の化合物は、式(Ic)または式(Id)
Figure 0007170133000074
によって表される。
ある種の実施形態において、式(I’)または(I)の化合物は、式(Ia)または式(Ic)
Figure 0007170133000075
によって表される。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Aは、-S-、-O-、-NR-、および-CHR-から選択され、ここでRは、HもしくはC1~3アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが結合するN原子と一緒になって、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換された4~9員の複素環を形成し、Rは、Hであるか、またはRおよびRは、それらが結合する原子と一緒になって、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されたC3~6炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、Aは、-O-、-NR-、-CR-、および-C(O)-から選択される。いくつかの実施形態において、Aは、-O-および-NRから選択される。いくつかの実施形態において、Aは-O-である。いくつかの実施形態において、Aは-C(O)-である。いくつかの実施形態において、Aは、-NR-、例えば-NH-である。ある種の実施形態において、Aは、-CR-、例えば-CHR-、例えば-CH-から選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=NH、=N(C1~3アルキル)、-CN、C3~6炭素環、および3~6員の複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択され、ここで前記C3~6炭素環もしくは3~6員の複素環が、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
は、C3~8炭素環、および1~3個のヘテロ原子を含有する3~8員の複素環から選択され、ここで前記C3~8炭素環および3~8員の複素環は、1つもしくは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されているか、または
は、Rと一緒になって、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換された4~9員の複素環を形成し、ここで前記4~9員の複素環が、1個もしくは2個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する、単環式環、架橋環、およびスピロ環式環から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されたC3~6シクロアルキルを形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、
ハロゲン、-O-C1~3ハロアルキル、-N(C1~3アルキル)、C4~6シクロアルキル、および1個のヘテロ原子を含有する4員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキル(ここで前記C4~6シクロアルキルまたは4員の飽和複素環は、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
4~8飽和炭素環、アリール、および1個もしくは2個のヘテロ原子を含有する4~6員の飽和複素環(ここで前記C4~8飽和炭素環、アリール、および4~6員の飽和複素環は、ハロゲン、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、-SH、-NH、-NO、=O、=S、=NH、-CN、C1~3アルキル、およびC1~3ヒドロキシアルキルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、4~6員の単環式環、7~9員の架橋環、および7員のスピロ環式環(1個または2個の追加のヘテロ原子をそれぞれ必要に応じて含有し、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、-NO、=O、=S、=NH、および-CNから選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されており、ここで前記C1~3アルキルは、-OH、-O-C1~3アルキル、および-O-C1~3ハロアルキルから選択される1つで必要に応じてさらに置換されている)から選択される4~9員の複素環を形成するか、または
は、Rと一緒になって、C3~6シクロアルキルを形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、
ハロゲン、-O-C1~3ハロアルキル、C4~6シクロアルキル、および1個のヘテロ原子を含有する4員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキル(ここで前記C4~6シクロアルキルまたは4員の飽和複素環は、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
4~6シクロアルキル、C5~8架橋シクロアルキル、フェニル、および1個のヘテロ原子を含有する4~6員の飽和複素環(ここで前記C4~6シクロアルキル、C5~8架橋シクロアルキル、フェニル、および4~6員の飽和複素環は、ハロゲン、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、C1~3アルキル、およびC1~3ヒドロキシアルキルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、スピロ-アゼチジン、架橋ピペリジン、および架橋モルホリン(1~3個のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)から選択される4~7員の複素環を形成し、ここで前記スピロ-アゼチジン、架橋ピペリジン、および架橋モルホリンが、追加のヘテロ原子をそれぞれ必要に応じて含有し、各Rが、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、および-O-C1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルが、1個の-O-C1~3ハロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか、または
は、Rと一緒になって、C3~6シクロアルキルを形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、-CH、-CH(CH、-CHCHCH、-C(CH、-CHF、-CF、-CHCF、CHCHCF、-CHCH-O-CF
Figure 0007170133000076
から選択されるか、またはRおよびRは、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000077
を形成するか、またはRおよびRは、それらが結合する原子と一緒になって、
Figure 0007170133000078
を形成する。いくつかの実施形態において、Rは、-CH、-CHCHCH、-C(CH、-CHF、-CF、-CHCF、CHCHCF、-CHCH-O-CF
Figure 0007170133000079
から選択されるか、またはRおよびRは、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000080
を形成するか、またはRおよびRは、それらが結合する原子と一緒になって、
Figure 0007170133000081
を形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=NH、=N(C1~3アルキル)、-CN、C3~6炭素環、および3~6員の複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択され、ここで前記C3~6炭素環または3~6員の複素環が、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、-NH、-NH(C1~3アルキル)、-N(C1~3アルキル)、C4~6シクロアルキル、および1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキルから選択され、ここで前記C4~6シクロアルキルおよび4~6員の飽和複素環が、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、-O-C1~3ハロアルキル、-N(C1~3アルキル)、C4~6シクロアルキル、および1個のヘテロ原子を含有する4員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキルから選択され、ここで前記C4~6シクロアルキルまたは4員の飽和複素環が、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、-O-C1~3ハロアルキル、C4~6シクロアルキル、および1個のヘテロ原子を含有する4員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキルから選択され、ここで前記C4~6シクロアルキルまたは4員の飽和複素環が、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、C1~4アルキル上のC4~6シクロアルキル置換基はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、C1~4アルキル上の4員の飽和複素環はオキセタニルである。いくつかの実施形態において、Rは、-CH、-CH(CH、-CHCHCH、-C(CH、-CHF、-CF、-CHCF、CHCHCF、-CHCH-O-CF
Figure 0007170133000082
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、-CH、-CHCHCH、-C(CH、-CHF、-CF、CHCF、CHCHCF、-CHCH-O-CF
Figure 0007170133000083
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、C3~8炭素環、および1~3個のヘテロ原子を含有する3~8員の複素環から選択され、ここで前記C3~8炭素環および3~8員の複素環が、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、C4~8飽和炭素環、アリール、および1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員の飽和複素環から選択され、ここで前記C4~8飽和炭素環、アリール、および4~6員の飽和複素環が、1~3個のRでそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、C4~6シクロアルキル、C5~8架橋シクロアルキル、フェニル、および1個のヘテロ原子を含有する4~6員の飽和複素環から選択され、ここで前記C4~6シクロアルキル、C5~8架橋シクロアルキル、フェニル、および4~6員の飽和複素環が、1~3個のRでそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、1~3個のRでそれぞれ必要に応じて置換された、
Figure 0007170133000084
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、1~3個のRでそれぞれ必要に応じて置換された、
Figure 0007170133000085
から選択される。いくつかの実施形態において、各Rは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、およびC1~6アルキルから独立して選択され、ここで前記C1~6アルキルが、ハロゲン、-OH、-O-C1~3アルキル、および-O-C1~3ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは、ハロゲン、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、-SH、-NH、-NO、=O、=S、=NH、-CN、C1~3アルキル、およびC1~3ヒドロキシアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Rは、ハロゲン、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、C1~3アルキル、およびC1~3ヒドロキシアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各Rは、ハロゲン、-OH、C1~3アルキル、およびC1~3ヒドロキシアルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000086
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000087
から選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル(ここでC3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている);ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-NO、-CN、およびC1~6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、およびC1~6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された4~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキル(ここでC3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている);ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、およびC1~6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、およびC1~6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された4~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、ハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキル;ならびに4~6員のヘテロシクロアルキルおよびフェニル(そのいずれか1つは、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得る)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、-CHF、-CF、-CH、-CHCHCF、-CHCF、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、
Figure 0007170133000088
から選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Aは-NR-であり、RおよびRは、それらが結合するN原子と一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換された4~9員の複素環を形成し、ここで4~9員の複素環は、1個または2個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する、単環式環、架橋環、およびスピロ環式環から選択される。いくつかの実施形態において、RおよびRは、それらが結合するN原子と一緒になって、それぞれ必要に応じて1個または2個の追加のヘテロ原子を含有し、1~3個のRでそれぞれ必要に応じて置換された、4~6員の単環式環、7~9員の架橋環、および7員のスピロ環式環から選択される4~9員の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、RおよびRによって形成された4~9員の複素環は、1~3個のRで必要に応じて置換された4~7員の複素環である。いくつかの実施形態において、RおよびRによって形成された4~7員の複素環は、1~3個のRでそれぞれ必要に応じて置換された、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、スピロ-アゼチジン、架橋ピペリジン、および架橋モルホリンから選択され、ここでスピロ-アゼチジン、架橋ピペリジン、および架橋モルホリンは、追加のヘテロ原子をそれぞれ必要に応じて含有する。いくつかの実施形態において、RおよびRは、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000089
から選択される4~9員の複素環を形成し、これらはそれぞれ、1~3個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、RおよびRは、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000090
から選択される4~7員の複素環を形成し、これらはそれぞれ、1~3個のRで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、-OH、-O-C1~3アルキル、および-O-C1~3ハロアルキルから選択される1つで必要に応じてさらに置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、-NO、=O、=S、=NH、および-CNから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、-OH、-O-C1~3アルキル、および-O-C1~3ハロアルキルから選択される1つで必要に応じてさらに置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、および=Oから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、-OH、-O-C1~3アルキル、および-O-C1~3ハロアルキルから選択される1つで必要に応じてさらに置換されている。いくつかの実施形態において、各Rは、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、および-O-C1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここでC1~3アルキルは、1個の-O-C1~3ハロアルキルで必要に応じてさらに置換されている。いくつかの実施形態において、RおよびRは、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000091
から選択される4~9員の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、RおよびRは、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000092
から選択される4~7員の複素環を形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、Rと一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換された4~7員の複素環を形成する。ある種の実施形態において、4~7員の複素環は飽和複素環から選択される。ある種の実施形態において、4~7員の複素環は、単環式飽和複素環またはスピロ飽和複素環、例えば、
Figure 0007170133000093
から選択され、そのいずれか1つは、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている。ある種の実施形態において、4~7員の複素環上の置換基は、ハロゲンおよびC1~6アルキルから独立して選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、Rと一緒になって、
Figure 0007170133000094
から選択される4~7員の複素環を形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、必要に応じて置換されたC~Cシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロペンチル、およびスピロペンチル(そのいずれかは、必要に応じて置換されている)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、t-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル(そのいずれかは、必要に応じて置換され得る)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000095
から選択される。ある種の実施形態において、Rは、必要に応じて置換された
Figure 0007170133000096
から選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Aは-CHR-であり、RおよびRは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されたC3~6炭素環を形成する。いくつかの実施形態において、RおよびRは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されたC3~6シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、RおよびRは、それらが結合する原子と一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換された
Figure 0007170133000097
を形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、アリール、および5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル(ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールは、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
ハロゲン、C1~3アルキル、およびアリールから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で必要に応じて置換された飽和C3~8炭素環
から選択されるか、または
およびR25は、それらが結合するN原子と一緒になって、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、
ハロゲン、-NO、=O、=S、=NH、-CN、アリール、および1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキル(ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~6単環式シクロアルキル、C5~6架橋シクロアルキル、およびC5~6スピロ-シクロアルキル(これらはそれぞれ、ハロゲン、C1~3アルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
およびR25は、それらが結合するN原子と一緒になって、4~6員の環を形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、
ハロゲン、-CN、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキル(ここで前記フェニルは、1個、または2個、または3個のハロゲンで必要に応じて置換されている)、ならびに
1~3アルキルまたはフェニルでそれぞれ必要に応じて置換された、C3~4シクロアルキル、
Figure 0007170133000098
から選択されるか、または
およびR25は、それらが結合するN原子と一緒になって、アゼチジニルを形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、エチル、
Figure 0007170133000099
から選択されるか、またはRおよびR25は、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000100
を形成する。いくつかの実施形態において、Rは、エチル、
Figure 0007170133000101
から選択されるか、またはRおよびR25は、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000102
を形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、アリール、および1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルであり、ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールが、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、-NO、=O、=S、=NH、-CN、アリール、および1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルであり、ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールが、1~3個のRでそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、R上のアリール置換基はフェニルである。いくつかの実施形態において、R上の5~6員のヘテロアリール置換基は、1個のN原子および1個の追加のヘテロ原子を含有する5員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、各Rは、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、-CN、フェニル、およびピラゾリルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルであり、ここで前記フェニルまたはピラゾリルが、ハロゲンまたはC1~3アルキルで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、-NO、=O、=S、=NH、-CN、およびアリールから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルであり、ここで前記アリールが、1~3個のハロゲンで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、R上のアリール置換基はフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、-CN、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルであり、ここで前記フェニルが、1個、または2個、または3個のハロゲンで必要に応じて置換されている。いくつかの実施形態において、Rは、エチル、
Figure 0007170133000103
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、エチル、
Figure 0007170133000104
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、C1~3アルキル、およびC4~6炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された飽和C3~8炭素環である。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、C1~3アルキル、およびC4~6炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された飽和C3~6炭素環である。いくつかの実施形態において、R上のC4~6炭素環置換基はアリールである。いくつかの実施形態において、R上のC4~6炭素環置換基はフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは、C3~6単環式シクロアルキル、C5~6架橋シクロアルキル、およびC5~6スピロシクロアルキル(これらはそれぞれ、ハロゲン、C1~3アルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、C3~4単環式シクロアルキル、C架橋シクロアルキル、およびCスピロシクロアルキル(これらはそれぞれ、C1~3アルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、ハロゲン、C1~3アルキル、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換された、C3~4シクロアルキル、
Figure 0007170133000105
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、C1~3アルキルまたはフェニルでそれぞれ必要に応じて置換された、C3~4シクロアルキル、
Figure 0007170133000106
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000107
から選択される。いくつかの実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000108
から選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)のいずれか1つの化合物または塩について、R25は、HまたはC1~3アルキルである。いくつかの実施形態において、R25は、Hである。いくつかの実施形態において、R25は、C1~3アルキルである。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、RおよびR25は、それらが結合するN原子と一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する。いくつかの実施形態において、RおよびR25は、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000109
を形成する。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、必要に応じて置換されたC~Cシクロアルキル;ならびにハロゲン、ニトリル、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5員のヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択される。ある種の実施形態において、Rは、必要に応じて置換されたC~Cシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロペンチル、およびスピロペンチル(そのいずれかは、必要に応じて置換されている)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、t-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル(そのいずれかは、必要に応じて置換され得る)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000110
から選択される。ある種の実施形態において、Rは、必要に応じて置換されたC~Cシクロアルキル;および必要に応じて置換されたフェニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルから選択される。ある種の実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000111
から選択される。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、nは0である。ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、pは0である。ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、pは1である。ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、pは1であり、Rはハロである。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、または(Id)のいずれか1つの化合物または塩について、R-Aは、水素からさらに選択される。例えば、本開示の化合物は、
Figure 0007170133000112
またはその塩によって表され得る。
ある種の実施形態において、本開示の化合物は、表1の化合物またはその塩から選択される。
ある種の実施形態において、本開示は、式(II’)によって表される化合物
Figure 0007170133000113
またはその塩を提供する[式中、
Tは、-O-、-NR14-、-CR1516-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)から選択され、
11は、アセチルおよびC1~5ハロアルキルから選択され、
125は、
水素、およびC1~6アルキル
から選択されるか、または
125は、R12と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
12は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR10、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環または3~10員の複素環で置換されたCアルキル(ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~10炭素環
から選択されるか、または
12は、R125と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
14は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択され、
15およびR16は、
水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ選択され、
17およびR18は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-CN、-CHF、-CF、および-CHF、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ選択され、
各R19は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CN、ならびに
1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびC2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環
から独立して選択され、
各R20は、
水素、ならびに
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
wは、0、1、または2であり、
zは、0、1、または2である]。
ある種の実施形態において、本開示は、式(II)によって表される化合物
Figure 0007170133000114
またはその塩を提供する[式中、
Tは、-O-、-NR14-、-CR1516-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)から選択され、
11は、アセチルおよびC1~5ハロアルキルから選択され、
12は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR10、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、
3~10炭素環または3~10員の複素環で置換されたCアルキル(ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~10炭素環
から選択され、
14は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択され、
15およびR16はそれぞれ、
水素、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択され、
17およびR18はそれぞれ、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、-CN、-CHF、-CF、-CHF、ならびに
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択され、
各R19は、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、-CN、ならびに
1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、
ハロゲン、-OR20、-SR20、-N(R20、-C(O)R20、-C(O)N(R20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20、-OC(O)N(R20、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)20、-NO、=O、=S、=N(R20)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環
から独立して選択され、
各R20は、
水素、ならびに
1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
wは、0、1、または2であり、
zは、0、1、または2である]。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、Tは、-O-または-NR14-である。いくつかの実施形態において、Tは-NH-である。いくつかの実施形態において、R11は、アセチルおよびC1~2ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R11は、アセチルおよびC1~2フルオロアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R11は、アセチル、CHF、-CF、-CFCH、-CHCHF、および-CHCFから選択される。ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、Tは、-O-、-NR-、-CR-、および-C(O)-から選択される。いくつかの実施形態において、Tは、-O-および-NRから選択される。いくつかの実施形態において、Tは-C(O)-である。いくつかの実施形態において、Tは、-NR-、例えば-NH-である。ある種の実施形態において、Tは、-CR-、例えば-CHR-、例えば-CH-から選択される。いくつかの実施形態において、Tは-O-である。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R11は、C1~5ハロアルキル、例えばC1~3ハロアルキルから選択される。ある種の実施形態において、R11は、C1~3ハロアルキルから選択され、Tは-O-である。ある種の実施形態において、R11は、-CHF、-CF、-CFCH、-CHCHFおよび-CHCFから選択される。ある種の実施形態において、R11は、-CHF、-CF、-CFCH、-CHCHFおよび-CHCFから選択され、Tは-O-である。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R11はアセチルである。ある種の実施形態において、R11はアセチルであり、Tは、-NR14-であり、例えばTは、-NH-である。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、
ハロゲン、-OH、-SH、-NH、-NO、=O、=S、=NH、-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキル、ならびに
(C3~6炭素環)-メチル、および(5~6員のヘテロアリール)-メチル(ここで前記C3~6炭素環、および5~6員のヘテロアリール置換基は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つもしくは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~6炭素環
から選択されるか、または
12は、R125と一緒になって、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、
1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキル、ならびに
(C3~6シクロアルキル)-メチル、(アリール)-メチル、および(6員のヘテロアリール)-メチル(ここで前記C3~6シクロアルキル、アリール、および6員のヘテロアリール置換基は、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、C1~3ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
4~6シクロアルキル
から選択されるか、または
12は、R125と一緒になって、アリールで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、
1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキル、ならびに
(C3~6シクロアルキル)-メチル、および(アリール)-メチル(ここで前記C3~6シクロアルキル、およびアリール置換基は、ハロ、および=Oから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
4~6シクロアルキル
から選択されるか、または
12は、R125と一緒になって、フェニルで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、エチル、
Figure 0007170133000115
から選択されるか、またはR12およびR125は、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000116
を形成する。いくつかの実施形態において、R12は、エチル、
Figure 0007170133000117
から選択されるか、またはR12およびR125は、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000118
を形成する。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、
ハロゲン、-OH、-SH、-NH、-NO、=O、=S、=NH、-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキル、ならびに
(C3~6炭素環)-メチル、および(5~6員のヘテロアリール)-メチル(ここでC3~6炭素環、および5~6員のヘテロアリール置換基は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~6炭素環
から選択される。
いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、-NO、=O、=S、=NH、および-CNから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、C1~3ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、-OH、C1~3ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、および=Oから独立して選択される。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、
1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキル、ならびに
(C3~6シクロアルキル)-メチル、(アリール)-メチル、および(6員のヘテロアリール)-メチル(ここでC3~6シクロアルキル、アリール、および6員のヘテロアリール置換基は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~6シクロアルキル
から選択される。
このようないくつかの実施形態において、R12が、(アリール)-メチルである場合、アリールは、フェニルである。このようないくつかの実施形態において、R12が、(6員のヘテロアリール)-メチルである場合、メチル上の6員のヘテロアリール置換基は、ピリジニルである。このようないくつかの実施形態において、R12が、(C3~6シクロアルキル)-メチルである場合、メチル上のC3~6シクロアルキルはシクロブチルである。このようないくつかの実施形態において、R12はシクロブチルである。いくつかの実施形態において、R12の各R19は、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、-NO、=O、=S、=NH、および-CNから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R12の各R19はハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、C1~3ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R12の各R19は、ハロ、-OH、C1~3ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される。いくつかの実施形態において、R12の各R19は、ハロ、および=Oから独立して選択される。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、
ハロゲン、-OH、-SH、-NH、-NO、=O、=S、=NH、-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキル、ならびに
(C3~6炭素環)-メチル(ここでC3~6炭素環置換基は、1つまたは複数のR19で必要に応じてさらに置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~6炭素環
から選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、-NO、=O、=S、=NH、および-CNから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、C1~3ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、-OH、C1~3ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、および=Oから独立して選択される。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、
1~4アルキル、およびC1~4ハロアルキル、
(C3~6シクロアルキル)-メチル、および(アリール)-メチル(ここでC3~6シクロアルキル、およびアリール置換基は、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じてさらに置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~6シクロアルキル
から選択される。
このようないくつかの実施形態において、メチル上のアリール置換基は、フェニルである。このようないくつかの実施形態において、メチル上のC3~6シクロアルキル置換基は、シクロブチルである。このようないくつかの実施形態において、R12のC3~6シクロアルキルはシクロブチルである。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、C1~3ヒドロキシアルキル、-NO、=O、=S、=NH、および-CNから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-OH、C1~3ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、-OH、C1~3ヒドロキシアルキル、および=Oから独立して選択される。いくつかの実施形態において、各R19は、ハロ、および=Oから独立して選択される。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、エチル、
Figure 0007170133000119
から選択される。いくつかの実施形態において、R12は、エチル、
Figure 0007170133000120
から選択される。
ある種の実施形態において、式(II’)の化合物または塩について、R125は、HまたはC1~3アルキルである。いくつかの実施形態において、R125は、Hである。いくつかの実施形態において、R125は、C1~3アルキルである。
ある種の実施形態において、式(II’)の化合物または塩について、R12およびR125は、それらが結合するN原子と一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する。いくつかの実施形態において、R12およびR125は、それらが結合するN原子と一緒になって、アリールで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する。いくつかの実施形態において、R12およびR125は、それらが結合するN原子と一緒になって、フェニルで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する。いくつかの実施形態において、R12およびR125は、それらが結合するN原子と一緒になって、
Figure 0007170133000121
を形成する。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、
ハロゲン、-OR20、-SR10、-N(R20、-NO、=O、=S、=N(R20)、-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキル、
フェニル、ヘテロアリールおよびC3~6シクロアルキルで置換されたCアルキル(ここで前記フェニル、ヘテロアリール、およびC3~6シクロアルキルは、1つまたは複数のR19でそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
1つまたは複数のR19で必要に応じて置換されたC3~6シクロアルキル
から選択される。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、
1つまたは複数のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキル、
フェニルおよびC3~6シクロアルキルで置換されたCアルキル(ここで前記フェニルおよびC3~6シクロアルキルは、ハロゲンでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
ハロゲンで必要に応じて置換されたC3~6シクロアルキル
から選択される。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、-CHCH、-CHCF、-CH(CH、-CHCHCH、-CHCH(CH、-CHCHF、-C(CH、-CHCHCHCH
Figure 0007170133000122
から選択される。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、C1~6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、t-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル(そのいずれかは、必要に応じて置換されていてもよく、例えば1つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよい)から選択される。ある種の実施形態において、R12は、-CHCH、-CHCF、-CH(CH、-CHCHCH、-CHCH(CH、-CHCHF、-C(CH、-CHCHCHCHから選択される。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、フェニルで置換されたCアルキル、ならびにC3~6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロペンチル、およびスピロペンチル(そのいずれかは、必要に応じて置換されている)で置換されたCアルキルから選択される。ある種の実施形態において、R12は、
Figure 0007170133000123
である。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、R12は、C3~6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロペンチル、およびスピロペンチル(そのいずれかは、必要に応じて置換されている)から選択される。ある種の実施形態において、R12は、
Figure 0007170133000124
である。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、wは0である。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)の化合物または塩について、zは1である。ある種の実施形態において、式(II)の化合物について、zは1であり、R18はCHである。ある種の実施形態において、式(II)の化合物について、zは0である。
ある種の実施形態において、式(II’)または(II)のいずれか1つの化合物または塩について、R11-Tは、水素からさらに選択される。例えば、本開示の化合物は、
Figure 0007170133000125
またはその塩によって表され得る。
ある種の実施形態において、本開示の化合物は、表2の化合物またはその塩から選択される。
炭素-炭素二重結合または炭素-窒素二重結合を有する化学実体は、Z-またはE-形態(またはcis-もしくはtrans-形態)で存在し得る。さらに、いくつかの化学実体は、種々の互変異性形態で存在し得る。別段特定されない限り、本明細書で記載される化合物は、全てのZ-、E-および互変異性形態も同様に含むことが意図される。
「互変異性体」は、分子の1個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトが可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、ある種の実施形態において、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な環境においては、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的条件、温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの因子に応じて決まる。互変異性平衡のいくつかの例としては、
Figure 0007170133000126
が挙げられる。
本明細書で開示される化合物は、いくつかの実施形態において、例えば、H、H、11C、13Cおよび/または14Cの含量が濃縮された、異なる濃縮同位体形態で使用される。特定の一実施形態において、化合物は、少なくとも1つの位置において重水素化される。このような重水素化形態は、米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載される手順によって作成することができる。米国特許第5,846,514号および同第6,334,997号に記載されているとおり、重水素化は、代謝安定性およびまたは有効性を改善し、したがって、薬物の作用期間を増大することができる。
別段記述されない限り、本明細書で記載される化合物は、1つまたは複数の同位体的に濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムによって置き換えられている、または炭素が13C-もしくは14C-濃縮炭素によって置き換えられていることを除き本発明の構造を有する化合物は、本開示の範囲内にある。
本開示の化合物は、必要に応じて、このような化合物を構成する1つまたは複数の原子において非自然の割合の原子同位体を含有する。例えば、化合物は、例えば重水素(H)、トリチウム(H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)のような同位体で標識され得る。H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、および125Iによる同位体置換は、全て企図される。本発明の化合物の全ての同位体の変形形態は、放射性であろうとなかろうと本発明の範囲内に包含される。
ある種の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、H原子の一部または全てがH原子で置き換えられている。重水素含有化合物の合成法は、当技術分野で公知であり、それには、単に非限定的な例として以下の合成法が含まれる。
重水素置換化合物は、Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp、George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21、およびEvans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32に記載されている方法のような種々の方法を使用して合成される。
重水素化された出発材料は、容易に入手可能であり、重水素含有化合物の合成を提供するために、本明細書に記載される合成法に供される。重水素を含有する多くの試薬および構成成分が、Aldrich Chemical Co.のような化学物質の供給業者から市販されている。
本発明の化合物はまた、例えば、化合物の多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形(無水物を含む)、立体構造多形、および非晶質形、ならびにそれらの混合物を含む、同じタイプの活性を有する化合物の結晶形および非晶質形、これらの化合物の薬学的に許容される塩、ならびに活性な代謝産物を含む。
本開示には、本明細書で記載される化合物の塩、特に薬学的に許容される塩が含まれる。十分に酸性、十分に塩基性、または両方の官能性の基を有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。あるいは、第四級窒素を有する化合物のような、本来的に荷電されている化合物は、適切な対イオン、例えば、ハロゲン化物イオン、例えば臭化物イオン、塩化物イオン、またはフッ化物イオン、特に臭化物イオンを有する塩を形成することができる。
本明細書で記載される化合物は、ある場合には、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性形態として存在し得る。本明細書で提示される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性およびエピマー形態、ならびに適切なそれらの混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、あるいはジアステレオマーを形成し、再結晶化もしくはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組合せによって分離することによって実施され得る。(本開示のために参考として本明細書に援用されるJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, ”Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981)。立体異性体は、立体選択的合成によって得ることもできる。
本明細書で記載される方法および組成物は、非晶質形および結晶形(多形としても公知)の使用を含む。本明細書で記載される化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。同様に、いくつかの実施形態において、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝産物も、本開示の範囲に含まれる。さらに、本明細書で記載される化合物は、非溶媒和形態で存在することができ、水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒とともに溶媒和形態でも存在することができる。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されるとみなされる。
ある種の実施形態において、化合物または化合物の塩は、プロドラッグであり得、例えば、ここで親化合物におけるヒドロキシルは、エステルもしくはカーボネートとして提示されるか、または親化合物に存在するカルボン酸は、エステルとして提示される。用語「プロドラッグ」は、生理条件下で本開示の医薬品に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作成するためのある方法は、生理条件下で加水分解を受けて所望の分子を曝露する、1つまたは複数の選択された部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物における特定の標的細胞のような、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート(例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート、およびホスホン酸のエステル)は、本開示の好ましいプロドラッグである。
本明細書で記載されるとおり、in vivoで代謝されて化合物を生成する本明細書で記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲に含まれる。ある場合には、本明細書で記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
プロドラッグは、ある状況においては親薬物よりも投与しやすい場合があるので、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、親が経口投与によって生体利用不可能であるのに対して、経口投与によって利用可能な場合がある。プロドラッグは、親薬物に対して化合物の細胞透過性を増強する一助になり得る。プロドラッグはまた、医薬組成物における溶解度が親薬物を上回って改善され得る。プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を増強し、または細胞内部の薬物滞留を増大する変性剤として使用するための、可逆的薬物誘導体として設計され得る。
いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、医薬品の親油性を増大する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大する。例えば、Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995)、McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994)、Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)、J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)、J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)、Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; and Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987(このような開示は全て本明細書に援用される)を参照されたい。別の実施形態によれば、本開示は、先に定義される化合物を生成する方法を提供する。化合物は、従来技術を使用して合成され得る。有利なことには、これらの化合物は、好都合には、容易に入手可能な出発材料から合成される。
本明細書で記載される化合物の合成に有用な合成化学変形および方法論は、当技術分野で公知であり、それには、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991)、L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (1994)、およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)に記載されているものが含まれる。
治療適用
本開示は、筋肉ミオシンIIの阻害のための、ピリダジノン化合物およびその塩(例えば、本明細書で先に記載されるもしくは本明細書で他所に記載される式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)もしくは(II)の任意の化合物もしくは塩、または本明細書で以下に記載されるもしくは本明細書で他所に記載される式(III’)、(III)もしくは(IIIa)の任意の化合物もしくは塩)を提供する。
本開示は、活動誘発性筋肉傷害の処置のための、ピリダジノン化合物およびその塩(例えば、本明細書で先に記載されるもしくは本明細書で他所に記載される式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)もしくは(II)の任意の化合物もしくは塩、または本明細書で以下に記載されるもしくは本明細書で他所に記載される式(III’)、(III)もしくは(IIIa)の任意の化合物もしくは塩)を提供する。
本開示は、神経筋状態および運動障害(例えば、痙縮)の処置のための、ピリダジノン化合物およびその塩(例えば、本明細書で先に記載されるもしくは本明細書で他所に記載される式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)もしくは(II)の任意の化合物もしくは塩、または本明細書で以下に記載されるもしくは本明細書で他所に記載される式(III’)、(III)もしくは(IIIa)の任意の化合物もしくは塩)を提供する。本開示は、疾患の処置のための、ピリダジノン化合物およびその塩を提供する。本明細書で考察されるピリダジノン化合物または塩、例えば、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、または(II)の化合物または塩の投与方法は、神経筋状態および運動障害(例えば、痙縮)の処置のために使用され得る。神経筋状態の例としては、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー1型、筋強直性ジストロフィー2型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、腱炎および手根管症候群が挙げられるが、これらに限定されない。運動障害の例としては、筋痙縮障害、あるいは多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、または脳性麻痺と関連する痙縮、または傷害、または外傷的事象(例えば、脳卒中、外傷性脳傷害、脊髄傷害、低酸素症、髄膜炎、脳炎、フェニルケトン尿症、または筋萎縮性側索硬化症)が挙げられるが、これらに限定されない。骨格筋ミオシンII、骨格筋トロポニンC、骨格筋トロポニンI、骨格筋トロポミオシン、骨格筋トロポニンT、骨格筋調節性軽鎖、骨格筋ミオシン結合タンパク質Cまたは骨格筋アクチンの阻害に応答し得る他の状態も挙げられる。
ある種の態様において、本開示は、筋肉ミオシンIIの阻害、または疾患、例えば、神経筋疾患もしくは運動障害を処置する方法であって、その必要のある被験体に、式(III’):
Figure 0007170133000127
の化合物またはその塩を投与する工程を包含し、式中、
各Yは、C(R)、N、およびN(-O)から独立して選択され、
Aは、非存在か、または-O-、-NR-、-CR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)-から選択され、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルは、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
Aが非存在の場合、RはHおよびハロゲンから追加で選択され、
25は、
水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または
25は、Rと一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、およびC3~10炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、およびC3~10炭素環は、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、R25と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
、R、およびRは、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
およびRは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
からそれぞれ独立して選択され、
各Rは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CN、ならびに
1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、
水素、ならびに
1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である、
方法を提供する。
本開示は、筋肉ミオシンIIの阻害、または疾患、例えば、神経筋疾患もしくは運動障害を処置する方法であって、その必要のある被験体に、式(III):
Figure 0007170133000128
の化合物またはその塩を投与する工程を包含し、式中、
各Yは、C(R)、N、およびN(-O)から独立して選択され、
Aは、-O-、-NR-、-CR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)-から選択され、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNで必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、Rは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
は、
1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CN、およびC1~6アルキル、およびC3~10炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、任意のこれらは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から選択され、
、R、およびRは、
水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択されるか、または
は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換され、Rは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
は、
水素、ならびに
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から選択されるか、または
は、Rと一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
およびRはそれぞれ、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
から独立して選択され、
各Rは、
ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、ならびに
1~3アルキル、C2~3アルケニル、C2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
各R10は、各出現ごとに、
水素、ならびに
1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
から独立して選択され、
nは、0、1、または2であり、
pは、0、1、または2である、
方法をさらに提供する。
ある種の実施形態において、式(III’)または(III)の化合物または塩について、各Yは、C(R)およびNから独立して選択され、ここで少なくとも1つのYは、Nである。いくつかの実施形態において、一方のYは、Nであり、一方のYは、C(R)である。いくつかの実施形態において、一方のYは、N(-O)であり、一方のYは、C(R)である。いくつかの実施形態において、各Yは、Nである。いくつかの実施形態において、一方のYは、Nであり、一方のYは、N(-O)である。
ある種の実施形態において、式(III’)または(III)の化合物または塩について、各Yは、C(R)である。いくつかの実施形態において、式(III)または(III’)の化合物について、一方のYは、-CH-であり、他方のYは、-CR-である。
ある種の実施形態において、式(III’)または(III)の化合物は、式(IIIa)
Figure 0007170133000129
によって表される。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)のいずれか1つの化合物または塩について、-A-は、存在せず、Rは、水素、ハロゲン、またはメチルからさらに選択される。いくつかの実施形態において、-A-Rは、Hである。いくつかの実施形態において、-A-Rは、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、-A-Rは、メチルである。例えば、本開示の化合物は、
Figure 0007170133000130
またはその塩によって表され得る。別の例として、本開示の化合物は、
Figure 0007170133000131
またはその塩によって表され得る。さらに別の例として、本開示の化合物は、
Figure 0007170133000132
またはその塩によって表され得る。
いくつかの実施形態において、式(III)、(III’)または(IIIa)の化合物について、Aは、-O-または-CHR-である。いくつかの実施形態において、Rは、Hであるか、またはRおよびRは、それらが結合するC原子と一緒になって、C3~6シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態において、Aは、-O-または-CH-であり、Rは、ハロゲンおよび酸素を含有する(必要に応じて1個または2個の追加のヘテロ原子を含有する)4員の飽和複素環からそれぞれ独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキルである。いくつかの実施形態において、Aは-CH-であり、Rは、ハロで必要に応じて置換された、C1~3アルキル(例えば、メチル、エチル、およびイソプロピル)および(4員の飽和複素環)-メチル(例えば、
Figure 0007170133000133
)から選択される。いくつかの実施形態において、一方のYは、-CH-であり、他方のYは、-CR-である。いくつかの実施形態において、Aは-O-であり、RはC1~3アルキルであるか、またはRおよびRは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素原子および1個もしくは2個の追加のヘテロ原子を含有する6~7員の飽和複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、式(III)、(III’)または(IIIa)の化合物について、nは0であり、
Figure 0007170133000134
部分は、
Figure 0007170133000135
から選択される。いくつかの実施形態において、nは0であり、
Figure 0007170133000136
部分は、
Figure 0007170133000137
から選択される。いくつかの実施形態において、
Figure 0007170133000138
部分は、
Figure 0007170133000139
ならびにそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態において、式(III)、(III’)または(IIIa)の化合物について、-A-Rは、-O-C1~3アルキルであり、nは1であり、Rは、ハロまたはC1~3アルキルである。このようないくつかの実施形態において、-A-Rは、メトキシである。このようないくつかの実施形態において、Rは、ハロまたはメチルである。いくつかの実施形態において、
Figure 0007170133000140
部分は、
Figure 0007170133000141
から選択される。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、Aは、-O-、-NR-、-CR-、および-C(O)-から選択される。いくつかの実施形態において、Aは、-O-および-NRから選択される。いくつかの実施形態において、Aは-O-である。いくつかの実施形態において、Aは-C(O)-である。いくつかの実施形態において、Aは、-NR-、例えば-NH-である。ある種の実施形態において、Aは、-CR-、例えば-CH-から選択される。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、Rは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル(ここでC3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている);ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-NO、-CN、およびC1~6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、およびC1~6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された4~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、Rは、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキル(ここでC3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている);ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、およびC1~6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたフェニル;ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、およびC1~6アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された4~6員のヘテロシクロアルキルから選択される。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、Rは、ハロゲンから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~3アルキル;ならびに4~6員のヘテロシクロアルキルおよびフェニル(そのいずれか1つは、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換され得る)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、-CHF、-CF、-CH、-CHCHCF、-CHCF、p-フルオロフェニル、p-クロロフェニル、
Figure 0007170133000142
から選択される。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、Rは、Rと一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換された4~7員の複素環を形成する。ある種の実施形態において、4~7員の複素環は飽和複素環から選択される。ある種の実施形態において、4~7員の複素環は、単環式飽和複素環またはスピロ飽和複素環、例えば、
Figure 0007170133000143
から選択され、そのいずれか1つは、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている。ある種の実施形態において、4~7員の複素環上の置換基は、ハロゲンおよびC1~6アルキルから独立して選択される。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、Rは、Rと一緒になって、
Figure 0007170133000144
から選択される4~7員の複素環を形成する。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)のいずれか1つの化合物または塩について、Rは、必要に応じて置換されたC~Cシクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロペンチル、およびスピロペンチル(そのいずれかは、必要に応じて置換されている)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、t-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル(そのいずれかは、必要に応じて置換され得る)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000145
から選択される。ある種の実施形態において、Rは、必要に応じて置換された
Figure 0007170133000146
から選択される。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、R25は、HまたはC1~3アルキル、例えばCHである。いくつかの実施形態において、R25は、CHである。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、R25は、Hであり、Rは、
1~6アルキル、(C3~7炭素環)-C1~3アルキル、および(4~6員の複素環)-C1~3アルキル(ここでC1~3アルキル上のC3~7炭素環、および4~6員の複素環置換基は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じてさらに置換されている)、
ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-O-C1~3アルキル、およびアリールから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC3~10炭素環(ここでC3~10炭素環上のアリール置換基は、1つまたは複数のRで必要に応じてさらに置換されている)、ならびに
1つまたは複数のRで必要に応じて置換された、1~3個のヘテロ原子を含有する6~10員の複素環
から選択される。このようないくつかの実施形態において、一方のYは、-CH-であり、他方のYは、-CR-である。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、R25は、Hであり、Rは、
1~4アルキル、(C3~7シクロアルキル)-C1~2アルキル、(C3~7シクロアルケニル)-C1~2アルキル、(C3~7アリール)-C1~2アルキル、および(5~6員のヘテロアリール)-C1~2アルキル(ここでC1~2アルキル上のC3~7シクロアルキル、C3~7シクロアルケニル、C3~7アリール、および5~6員のヘテロアリール置換基は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じてさらに置換されている)、
3~7シクロアルキルおよびC6~9アリールから選択されるC3~9炭素環(これらはそれぞれ、ハロ、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、-O-C1~3アルキル、およびアリールから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されており、C3~10炭素環上のアリール置換基は、1つまたは複数のハロゲンで必要に応じてさらに置換されている)、ならびに
1つまたは複数のRで必要に応じて置換された、1~3個のヘテロ原子を含有する6~10員の複素環
から選択される。このようないくつかの実施形態において、一方のYは、-CH-であり、他方のYは、-CR-である。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、Rは、必要に応じて置換されたC~Cシクロアルキル;ならびにハロゲン、ニトリル、必要に応じて置換されたフェニルおよび必要に応じて置換された5員のヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択される。ある種の実施形態において、Rは、必要に応じて置換されたC~Cシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロペンチル、およびスピロペンチル(そのいずれかは、必要に応じて置換されている)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、t-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル(そのいずれかは、必要に応じて置換され得る)から選択される。ある種の実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000147
から選択される。ある種の実施形態において、Rは、必要に応じて置換されたC~Cシクロアルキル;および必要に応じて置換されたフェニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルから選択される。ある種の実施形態において、Rは、
Figure 0007170133000148
から選択される。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、nは0である。ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)の化合物または塩について、pは0である。
ある種の実施形態において、式(III’)、(III)、または(IIIa)のいずれか1つの化合物または塩について、R-Aは、水素からさらに選択される。例えば、本開示の化合物は、
Figure 0007170133000149
またはその塩によって表され得る。
骨格筋収縮の低減による神経筋障害および運動障害を処置する方法が、本明細書で示される。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)または(II)の化合物または塩の選択的速筋骨格筋(II型)ミオシン阻害剤での神経筋障害および運動障害を有する被験体の処置は、過剰な非協調筋収縮を防止することによって、筋破壊を低減し得、より少ない筋損傷を生じる。さらに、本開示の方法は、被験体における身体機能に対する影響を最小限にしながら、筋損傷を低減し得る。機能の保存は、II型線維における筋力の生成による損傷レベルを制限すること、およびより健康なI型線維に対する依存性を増大させることの両方によって、起こり得る。骨格筋収縮または非協調筋収縮の低減は、骨格筋ミオシンIIの阻害によって低減され得る。ある種の実施形態において、その骨格筋ミオシンIIの阻害剤は、本明細書に開示される式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩である。
いくつかの実施形態において、本明細書では、筋肉ミオシンIIを阻害する方法であって、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物を、その必要のある被験体に投与する工程を包含する方法が開示される。いくつかの実施形態において、化合物または塩は、心筋収縮を感知できるほど阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物または塩は、心筋収縮を感知できるほど阻害しない。いくつかの実施形態において、化合物または塩は、心筋力を10%未満低減する。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、骨格筋収縮を阻害するために、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を投与する工程を包含し得る。いくつかの実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、心筋収縮を著しく阻害しない。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、20%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、15%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、10%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、9%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、8%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、7%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、6%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、5%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、4%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、3%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、2%またはそれ未満阻害される。いくつかの実施形態において、心筋収縮は、1%またはそれ未満阻害される。
被験体の日常生活動作(ADL)または習慣的身体活動は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩での処置の前および後にモニターされ得る。ADLまたは習慣的身体活動は被験体依存性であり、被験体の能力および日課に依存して、単純なウォーキングから集中的なエクササイズまでの範囲に及び得る。本明細書で考察される骨格筋収縮阻害剤の処置選択肢および投与量は、そのADLおよび習慣的身体活動が変わらないままであるように、被験体に合わせて個別化され得る。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を投与して骨格筋収縮を阻害する工程を包含し得る。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、骨格筋収縮を50%低減するために必要とされる量に対する量で与えられ得る。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、骨格筋収縮を、その被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して50%低減するために必要とされる量より少ない量で投与され得る。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、骨格筋収縮を、上記被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して5%~45%低減する量で投与され得る。いくつかの場合には、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、骨格筋収縮を、上記被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して10%未満、15%未満、20%未満、25%未満、30%未満、35%未満、40%未満、45%未満、またはさらには50%未満低減する量で投与され得る。ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、骨格筋収縮を、上記被験体の処置前の骨格筋収縮能力に対して1%~50%低減する量で投与され得る。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を投与してI型骨格筋収縮を阻害する工程を包含し得る。I型骨格筋収縮の阻害剤は、I型骨格筋収縮を20%低減するために必要とされる量に対する量で与えられ得る。そのI型骨格筋収縮の阻害剤は、I型骨格筋収縮を、その被験体の処置前のI型骨格筋収縮能力に対して20%低減するために必要とされる量より少ない量で投与され得る。そのI型骨格筋収縮の阻害剤は、I型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のI型骨格筋収縮能力に対して0.01%~20%低減する量で投与され得る。いくつかの場合には、その阻害剤は、I型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のI型骨格筋収縮能力に対して0.01%未満、0.1%未満、0.5%未満、1%未満、5%未満、10%未満、15%未満、または20%未満低減する量で投与され得る。ある種の実施形態において、その阻害剤は、I型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のI型骨格筋収縮能力に対して0.01%~20%低減する量で投与され得る。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を投与してII型骨格筋収縮を阻害する工程を包含し得る。II型骨格筋収縮の阻害剤は、II型骨格筋収縮を90%低減するために必要とされる量に対する量で投与され得る。そのII型骨格筋収縮の阻害剤は、II型骨格筋収縮を、その被験体の処置前のII型骨格筋収縮能力に対して90%低減するために必要な量より少ない量で投与され得る。そのII型骨格筋収縮の阻害剤は、II型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のII型骨格筋収縮能力に対して5%~90%低減する量で投与され得る。いくつかの場合には、その阻害剤は、II型骨格筋収縮を上記被験体の処置前のII型骨格筋収縮能力に対して10%未満、15%未満、20%未満、25%未満、30%未満、35%未満、40%未満、45%未満、50%未満、55%未満、60%未満、65%未満、70%未満、75%未満、80%未満、85%未満またはさらには90%未満だけ低減する量で投与され得る。ある種の実施形態において、その阻害剤は、II型骨格筋収縮を、上記被験体の処置前のII型骨格筋収縮能力に対して1%~50%低減する量で投与され得る。
いくつかの局面において、骨格筋線維における収縮誘導性傷害を処置する方法は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を投与して骨格筋収縮および/または骨格筋ミオシンIIを阻害する工程を包含し得る。ある種の実施形態において、その阻害剤は、心筋収縮を感知できるほど阻害しない。
ある種の実施形態において、その骨格筋線維における収縮誘導性傷害は、不随意的骨格筋収縮に由来する。その不随意的骨格筋収縮は、神経筋状態または痙縮に関連する病気と関連し得る。ある種の実施形態において、その骨格筋線維における収縮誘導性傷害は、随意的骨格筋収縮、例えば、身体的エクササイズに由来し得る。
ある種の実施形態において、被験体への式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与は、筋収縮と関連する1種またはこれより多くの生体マーカーを調節する。生体マーカーの例としては、クレアチニンキナーゼ(CK)、トロポニンT(TnT)、トロポニンC(TnC)、トロポニンI(TnI)、ピルビン酸キナーゼ(PK)、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)、ミオグロビン、TnIのアイソフォーム(例えば、心筋、骨格筋遅筋、骨格筋速筋)、および炎症マーカー(IL-1、IL-6、IL-4、TNF-α)が挙げられるが、これらに限定されない。生体マーカーはまた、筋の炎症、例えば、浮腫の測定を含み得る。本明細書で記載される生体マーカーのレベルは、その生体マーカーの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に増大し得る。あるいは、生体マーカーのレベルは、その生体マーカーの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に減少し得る。本明細書で記載される阻害剤での1種またはこれより多くの生体マーカーの調節は、神経筋状態(例えば、本明細書で記載されるもの)の処置を示し得る。
被験体におけるCKのレベルは、その被験体が活動していない(例えば、睡眠)場合と比較して、その被験体が活動している場合に増大するので、CKは、骨格筋収縮によって引き起こされる骨格筋破壊を評価するために潜在的な測定指標である。ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、軽度、中程度または激しい活動の前に、活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止するために被験体に投与され得る。中程度から激しい活動は、被験体の能力に依存し得、心拍数を、その被験体の安静時心拍数に対して少なくとも20%もしくはこれより大きく(例えば、約50%もしくはこれより大きく)増大させる身体的エクササイズを含み得る。中程度から激しい活動の例としては、ウォーキング、ランニング、ウェイトリフティング、自転車をこぐ、スイミング、ハイキングなどが挙げられる。
ある種の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、中程度または激しい活動の前、その間、またはその後に、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止するために投与される。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、同じ活動を行っている処置していない被験体に対して、その被験体のCKレベルを低減し得る。そのCKレベルは、その活動の間または後に、その被験体の末梢血において測定され得る。本明細書で記載される阻害剤の投与は、同じ活動を行っている処置していない被験体に対して、活動的な被験体のCKレベルを5%~90%低減し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのCKレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して約5%~約90%まで調節し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのCKレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して少なくとも約5%低減し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのCKレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して最大約90%だけ調節し得る。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのCKレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して約5%~約15%、約5%~約25%、約5%~約35%、約5%~約45%、約5%~約55%、約5%~約65%、約5%~約75%、約5%~約85%、約5%~約90%、約15%~約25%、約15%~約35%、約15%~約45%、約15%~約55%、約15%~約65%、約15%~約75%、約15%~約85%、約15%~約90%、約25%~約35%、約25%~約45%、約25%~約55%、約25%~約65%、約25%~約75%、約25%~約85%、約25%~約90%、約35%~約45%、約35%~約55%、約35%~約65%、約35%~約75%、約35%~約85%、約35%~約90%、約45%~約55%、約45%~約65%、約45%~約75%、約45%~約85%、約45%~約90%、約55%~約65%、約55%~約75%、約55%~約85%、約55%~約90%、約65%~約75%、約65%~約85%、約65%~約90%、約75%~約85%、約75%~約90%、または約85%~約90%低減し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。本明細書で記載される阻害剤の投与は、そのCKレベルを同じ活動を行っている処置していない被験体に対して約5%、約15%、約25%、約35%、約45%、約55%、約65%、約75%、約85%、または約90%まで調節し得、それによって、その活動に由来する骨格筋破壊を低減または防止する。
被験体への式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与は、処置していない被験体または処置前の被験体に対して、炎症マーカーのレベルを調節し得る(例えば、1種またはこれより多くの炎症マーカーのレベルを低減し得る)。その炎症マーカーのレベルは、その被験体の末梢血において測定され得る。炎症マーカーの例としては、IL-1、IL-6およびTNF-αが挙げられ得るが、これらに限定されない。炎症マーカーはまた、核磁気共鳴画像法を使用して測定され得る状態(例えば浮腫)の形態にあり得る。その末梢血における炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に増大し得る。あるいは、その末梢血における炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に減少し得る。本明細書で記載される阻害剤の投与は、炎症マーカーレベルを、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して5%~90%まで調節し得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して約5%~約90%まで調節され得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して少なくとも約5%まで調節され得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して最大で約90%まで調節され得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して約5%~約15%、約5%~約25%、約5%~約35%、約5%~約45%、約5%~約55%、約5%~約65%、約5%~約75%、約5%~約85%、約5%~約90%、約15%~約25%、約15%~約35%、約15%~約45%、約15%~約55%、約15%~約65%、約15%~約75%、約15%~約85%、約15%~約90%、約25%~約35%、約25%~約45%、約25%~約55%、約25%~約65%、約25%~約75%、約25%~約85%、約25%~約90%、約35%~約45%、約35%~約55%、約35%~約65%、約35%~約75%、約35%~約85%、約35%~約90%、約45%~約55%、約45%~約65%、約45%~約75%、約45%~約85%、約45%~約90%、約55%~約65%、約55%~約75%、約55%~約85%、約55%~約90%、約65%~約75%、約65%~約85%、約65%~約90%、約75%~約85%、約75%~約90%、または約85%~約90%まで調節され得る。いくつかの場合には、その炎症マーカーレベルは、その被験体の炎症マーカーの処置前レベルに対して約5%、約15%、約25%、約35%、約45%、約55%、約65%、約75%、約85%、または約90%まで調節され得る。
被験体への式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与は、循環骨格筋速筋トロポニンI(fS-TnI)のレベルを調節し得る。そのfS-TnIレベルは、末梢血において測定され得る。その末梢血におけるfS-TnIレベルは、その被験体のfS-TnIの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に増大し得る。あるいは、その末梢血におけるfS-TnIレベルは、その被験体のfS-TnIの処置前レベルに対して、その阻害剤の投与後に減少し得る。本明細書で記載される阻害剤の投与は、fS-TnIレベルを、その被験体のfS-TnIの処置前レベルに対して5%~90%まで調節し得る。いくつかの場合には、そのfS-TnIレベルは、その被験体のfS-TnIの処置前レベルに対して少なくとも約5%まで調節され得る。いくつかの場合には、fS-TnIレベルは、その被験体のfS-TnIの処置前レベルに対して最大で約90%まで調節され得る。いくつかの場合には、そのfS-TnIレベルは、その被験体のfS-TnIの処置前レベルに対して約5%~約15%、約5%~約25%、約5%~約35%、約5%~約45%、約5%~約55%、約5%~約65%、約5%~約75%、約5%~約85%、約5%~約90%、約15%~約25%、約15%~約35%、約15%~約45%、約15%~約55%、約15%~約65%、約15%~約75%、約15%~約85%、約15%~約90%、約25%~約35%、約25%~約45%、約25%~約55%、約25%~約65%、約25%~約75%、約25%~約85%、約25%~約90%、約35%~約45%、約35%~約55%、約35%~約65%、約35%~約75%、約35%~約85%、約35%~約90%、約45%~約55%、約45%~約65%、約45%~約75%、約45%~約85%、約45%~約90%、約55%~約65%、約55%~約75%、約55%~約85%、約55%~約90%、約65%~約75%、約65%~約85%、約65%~約90%、約75%~約85%、約75%~約90%、または約85%~約90%まで調節され得る。いくつかの場合には、そのfS-TnIレベルは、その被験体のfS-TnIの処置前レベルに対して約5%、約15%、約25%、約35%、約45%、約55%、約65%、約75%、約85%、または約90%まで調節され得る。
トロポニンのアイソフォームは、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与前および投与後に、被験体において測定され得る。骨格筋収縮の阻害は、トロポニンのいくつかのアイソフォーム(例えば、心筋トロポニンI(cTnI)または骨格筋遅筋トロポニンI(ssTnI))を阻害しなくてもよい。いくつかの場合には、骨格筋収縮の阻害は、cTnIまたはssTnIを感知できるほど阻害しなくてもよい。cTnIまたはssTnIに関して本明細書で記載される場合、語句、感知できるほど~しないとは、その阻害剤の投与前のcTnIまたはssTnIに対して10%未満、8%未満、6%未満、4%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、またはさらに0.1%未満低減される、cTnIまたはssTnIを指す。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与は、不随意的筋収縮を低減し得る。不随意的筋収縮は、その阻害剤の投与前の不随意的筋収縮に対して20%~90%低減され得る。いくつかの場合には、不随意的筋収縮は、処置前の不随意的筋収縮に対して少なくとも約20%低減され得る。いくつかの場合には、不随意的筋収縮は、処置前の不随意的筋収縮に対して最大で約90%低減され得る。いくつかの場合には、不随意的筋収縮は、処置前の不随意的筋収縮に対して約20%~約25%、約20%~約30%、約20%~約40%、約20%~約50%、約20%~約70%、約20%~約75%、約20%~約80%、約20%~約85%、約20%~約90%、約25%~約30%、約25%~約40%、約25%~約50%、約25%~約70%、約25%~約75%、約25%~約80%、約25%~約85%、約25%~約90%、約30%~約40%、約30%~約50%、約30%~約70%、約30%~約75%、約30%~約80%、約30%~約85%、約30%~約90%、約40%~約50%、約40%~約70%、約40%~約75%、約40%~約80%、約40%~約85%、約40%~約90%、約50%~約70%、約50%~約75%、約50%~約80%、約50%~約85%、約50%~約90%、約70%~約75%、約70%~約80%、約70%~約85%、約70%~約90%、約75%~約80%、約75%~約85%、約75%~約90%、約80%~約85%、約80%~約90%、または約85%~約90%低減され得る。いくつかの場合には、不随意的筋収縮は、処置前の不随意的筋収縮に対して約20%、約25%、約30%、約40%、約50%、約70%、約75%、約80%、約85%、または約90%低減され得る。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、成熟した、機能的な、傷害していない筋が回復され得ることから、被験体における日常生活動作(ADL)または習慣的身体活動を改善するために使用され得る。ADLまたは習慣的活動の例としては、階段昇降、立ち上がる時、時間測定される椅子立ち上がり(timed chair rise)、習慣的な歩行速度、North Star歩行評価、漸増負荷/一定負荷のシャトルウォークおよび6分間歩行距離試験が挙げられるが、これらに限定されない。ADLまたは習慣的身体活動のレベルまたは能力は、骨格筋阻害剤の投与前および投与後に測定され得る。骨格筋収縮の阻害は、ADLまたは習慣的身体活動に影響を及ぼさなくてもよい。いくつかの場合には、その骨格筋収縮の阻害は、ADLまたは習慣的身体活動に感知できるほど影響を及ぼさなくてもよい。ADLまたは習慣的身体活動に関して本明細書で記載される場合、語句、感知できるほど~しない、は、その阻害剤の投与前のADLまたは習慣的活動に対して20%未満、15%未満、10%未満、8%未満、6%未満、4%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、またはさらには0.1%未満低減されるADLまたは習慣的活動のレベルを指す。被験体における骨格筋収縮または筋力は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与前および投与後に測定され得る。このような測定は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の用量応答曲線を作成するために行われ得る。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与量は、II型骨格筋収縮を90%低減する用量に対して、約5%~50%まで調節され得る。いくつかの場合には、その骨格筋収縮阻害剤の投与量は、II型骨格筋収縮を90%低減する用量に対して少なくとも約5%まで調節され得る。いくつかの場合には、その骨格筋収縮阻害剤の投与量は、II型骨格筋収縮を90%低減する用量に対して最大で約50%まで調節され得る。いくつかの場合には、その骨格筋収縮阻害剤の投与量は、II型骨格筋収縮を90%低減する用量に対して、約5%~約10%、約5%~約15%、約5%~約20%、約5%~約25%、約5%~約30%、約5%~約35%、約5%~約40%、約5%~約50%、約10%~約15%、約10%~約20%、約10%~約25%、約10%~約30%、約10%~約35%、約10%~約40%、約10%~約50%、約15%~約20%、約15%~約25%、約15%~約30%、約15%~約35%、約15%~約40%、約15%~約50%、約20%~約25%、約20%~約30%、約20%~約35%、約20%~約40%、約20%~約50%、約25%~約30%、約25%~約35%、約25%~約40%、約25%~約50%、約30%~約35%、約30%~約40%、約30%~約50%、約35%~約40%、約35%~約50%、または約40%~約50%まで調節され得る。いくつかの場合には、その骨格筋収縮阻害剤の投与量は、II型骨格筋収縮を90%低減する用量に対して、約10%、約12%、約15%、約18%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%または約50%まで調節され得る。骨格筋収縮は、骨格筋収縮阻害剤の投与前および投与後に、表面電極を使用する神経刺激後の筋力テスト(例えば、脚における腓骨神経刺激後の底屈)、等尺性四肢アッセイ、心拍計もしくは活動量計、またはこれらの等価物によって測定され得る。
被験体の心筋の筋力または心筋収縮は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与前および投与後に測定され得る。骨格筋収縮の阻害は、心筋収縮または心筋の筋力を阻害しなくてもよい。いくつかの実施形態において、骨格筋収縮の阻害は、心筋収縮を感知できるほど阻害しなくてもよい。心筋収縮に関するある種の実施形態において、語句、感知できるほど~しない、は、その阻害剤の投与前の心筋の筋力に対して10%未満、8%未満、6%未満、4%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、またはさらには0.1%未満低減される心筋の筋力を指す。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与後の被験体の心筋の筋力または心筋収縮は、その阻害剤の投与前の心筋収縮または心筋の筋力の0.1%~10%以内であり得る。いくつかの実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与は、骨格筋収縮および心筋収縮または心筋力を阻害し得る。いくつかの実施形態において、心筋力は、0.1%を超えて、0.5%を超えて、1%を超えて、2%を超えて、4%を超えて、6%を超えて、8%を超えて、または10%を超えて低減される。いくつかの実施形態において、骨格筋収縮および心筋収縮の低減は、互いの比によって記載される。例えば、いくつかの実施形態において、骨格筋収縮の低減の、心筋収縮における低減に対する比は、約1:1~約100:1、約2:1~約50:1、約3:1~約40:1、約4:1~約30:1、約5:1~約20:1、約7:1~約15:1、または約8:1~約12:1である。心筋の筋力または心筋収縮は、心エコー図(左室内径短縮率)または他の等価な試験を使用して測定され得る。
被験体の肺における1回換気量は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与前および投与後に測定され得る。ある特定の実施形態において、化合物または塩の投与は、肺における1回換気量を阻害しない。いくつかの場合には、投与は、肺における1回換気量を感知できるほど阻害しなくてもよい。肺における1回換気量に関するある種の実施形態において、語句、感知できるほど~しない、は、その阻害剤の投与前の肺における1回換気量に対して10%未満、8%未満、6%未満、4%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%未満低減される肺における1回換気量を指す。被験体の肺における1回換気量は、1秒量(FEV1)もしくは努力肺活量(FVC)、またはこれらと等価の試験を使用して測定され得る。
被験体における平滑筋収縮は、骨格筋収縮阻害剤の投与前および投与後に測定され得る。骨格筋収縮の阻害は、平滑筋収縮を阻害しなくてもよい。いくつかの場合には、その骨格筋収縮の阻害は、平滑筋収縮を感知できるほど阻害しなくてもよい。平滑筋収縮に関して本明細書で使用される場合、語句、感知できるほど~しない、は、その阻害剤の投与前の平滑筋収縮に対して10%未満、8%未満、6%未満、4%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、またはさらには0.1%未満低減される平滑筋収縮に言及される。被験体における平滑筋収縮は、被験体の血圧を測定することによって評価され得る。
被験体における神経筋カップリングは、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩の投与前および投与後に測定され得る。本明細書で記載される阻害剤での骨格筋収縮の阻害は、被験体における骨格筋の神経伝導、神経伝達物質放出または脱分極を障害しなくてもよい。いくつかの場合には、その骨格筋収縮の阻害は、被験体における神経筋カップリングを感知できるほど障害しなくてもよい。神経筋カップリングに関して本明細書で記載される場合、用語、感知できるほど~しない、は、その阻害剤の投与前のその被験体における神経筋カップリングのレベルに対して10%未満、8%未満、6%未満、4%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、または0.1%未満低減される、被験体における神経筋カップリングのレベルを指す。被験体における神経筋カップリングは、表面電極もしくは針電極を使用する筋電図(EMG)で、電気的刺激または随意刺激後に骨格筋によって生成される電気活動を記録することによって、骨格筋の神経誘導性脱分極を測定することによって評価され得る。
いくつかの局面において、その神経筋状態または運動障害を処置する方法は、被験体に、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を投与する工程であって、ここで式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、ミオシンATPase活性、天然の骨格筋筋原線維ATPase(カルシウム調節される)またはアクチン、トロポミオシンおよびトロポニンで再構成したS1を阻害する工程を包含する。インビトロアッセイは、そのミオシンATPase活性に対する試験化合物または阻害剤の効果を試験するために使用され得る。試験化合物は、それらの筋収縮阻害活性を評価するためにスクリーニングされ得る。阻害活性は、アクチン活性化ATPase活性を決定するために吸光度アッセイを使用して測定され得る。ウサギの筋ミオシンサブフラグメント1(S1)は、重合化アクチンと混合され得、ヌクレオチドなしのアッセイプレートのウェルに分配され得る。次いで、試験化合物は、ピンアレイとともにそのウェルへと添加され得る。MgATPにより反応が開始され得る。その試験容器の中での規定された期間にわたるATP消費の量は、対照容器の中でのATP消費の量と比較され得る。その規定された期間は、5分間~20分間であり得る。そのATP消費は、直接的アッセイまたは間接的アッセイによって決定され得る。そのミオシンS1 ATPase活性を再現性高くかつ強力に阻害した試験化合物は、解剖した筋に対して、エキソビボでその化合物のIC50を決定する用量応答アッセイにおいてさらに評価され得る。そのアッセイは、そのミオシンを、ピルビン酸キナーゼおよび乳酸デヒドロゲナーゼにカップリングして、ADP蓄積によって駆動されるNADHからNAD+への変換に基づく340nmでの吸光度検出法を提供することによって、間接的にATPase活性を測定し得る。いくつかの場合には、ATP消費が、上記対照容器より上記試験容器において少なくとも20%減少される場合、上記試験化合物は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩として選択され得る。試験化合物は、動力学アッセイにおいてNAD+生成を少なくとも20%より高く阻害する場合に選択され得る。
その選択される阻害剤または試験化合物は、インビトロアッセイにおいて心筋ミオシンS1 ATPaseを阻害しなくてもよい。いくつかの場合には、その心筋ミオシンS1 ATPaseまたは心臓筋原線維または再構成システムは、試験化合物または式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩がインビトロアッセイにおいて試験される場合に10%未満、8%未満、5%未満、3%未満、2%未満、1%未満、または0.5%未満まで阻害され得る。
骨格筋収縮の試験化合物は、除膜線維に対して試験され得る。膜を除去し、カルシウム投与後に収縮の直接的活性化を可能にするように処理された単一の骨格筋線維が、使用され得る。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の阻害剤化合物または塩は、単一の骨格筋繊維の収縮を、処置前の値または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して約5%~約90%阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋繊維の収縮を、処置前の値または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して少なくとも約5%阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋繊維の収縮を、処置前の値または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して最大で約90%を阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋繊維の収縮を、処置前の能力または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して約5%~約10%、約5%~約20%、約5%~約30%、約5%~約40%、約5%~約50%、約5%~約60%、約5%~約70%、約5%~約80%、約5%~約90%、約10%~約20%、約10%~約30%、約10%~約40%、約10%~約50%、約10%~約60%、約10%~約70%、約10%~約80%、約10%~約90%、約20%~約30%、約20%~約40%、約20%~約50%、約20%~約60%、約20%~約70%、約20%~約80%、約20%~約90%、約30%~約40%、約30%~約50%、約30%~約60%、約30%~約70%、約30%~約80%、約30%~約90%、約40%~約50%、約40%~約60%、約40%~約70%、約40%~約80%、約40%~約90%、約50%~約60%、約50%~約70%、約50%~約80%、約50%~約90%、約60%~約70%、約60%~約80%、約60%~約90%、約70%~約80%、約70%~約90%、または約80%~約90%阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋繊維の収縮を、処置前の能力または処置されていない対照の単一骨格筋繊維に対して約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、または約90%阻害し得る。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の阻害剤化合物または塩は、単一骨格筋の収縮を、処置前の値または未処置対照の単一骨格筋に対して約5%~約90%阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋の収縮を、処置前の値または未処置対照の単一骨格筋に対して少なくとも約5%阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋の収縮を、処置前の値または未処置対照の単一骨格筋に対して最大で約90%阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋の収縮を、処置前の能力または未処置対照の単一骨格筋に対して約5%~約10%、約5%~約20%、約5%~約30%、約5%~約40%、約5%~約50%、約5%~約60%、約5%~約70%、約5%~約80%、約5%~約90%、約10%~約20%、約10%~約30%、約10%~約40%、約10%~約50%、約10%~約60%、約10%~約70%、約10%~約80%、約10%~約90%、約20%~約30%、約20%~約40%、約20%~約50%、約20%~約60%、約20%~約70%、約20%~約80%、約20%~約90%、約30%~約40%、約30%~約50%、約30%~約60%、約30%~約70%、約30%~約80%、約30%~約90%、約40%~約50%、約40%~約60%、約40%~約70%、約40%~約80%、約40%~約90%、約50%~約60%、約50%~約70%、約50%~約80%、約50%~約90%、約60%~約70%、約60%~約80%、約60%~約90%、約70%~約80%、約70%~約90%、または約80%~約90%阻害し得る。阻害剤は、単一骨格筋の収縮を、処置前の能力または未処置対照の単一骨格筋に対して約5%、約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、または約90%阻害し得る。
遅筋I型骨格筋線維、心筋束または肺の筋線維に対する試験化合物の効果が、評価され得る。試験化合物または式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の阻害剤化合物または塩は、遅筋I型骨格筋線維、心筋束または肺の筋線維の機能を感知できるほど調節せず、II型骨格筋に特異的であるように選択され得る。本明細書で使用される場合、用語「感知できるほど調節する」とは、その阻害剤の投与前の筋力/収縮に対して、10%未満、8%未満、6%未満、4%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、またはさらには0.1%未満低減されるその阻害剤投与後の筋肉の収縮能力に言及し得る。
いくつかの局面において、神経筋状態または運動障害を処置する方法は、その必要のある被験体に、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を投与する工程であって、ここで式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、骨格筋収縮を、エキソビボアッセイにおいて5%~90%低減する工程を包含し得る。その使用されるエキソビボアッセイは、マウスモデルであり得る。その使用されるマウスモデルは、ジストロフィーマウスモデル(例えば、mdxマウス)であり得る。そのmdxマウスは、そのジストロフィン遺伝子において点変異を有し、コードするアミノ酸がグルタミンからスレオニンへと変化しており、機能的でないジストロフィンタンパク質を生成し、筋損傷および虚弱が増大したDMDを生じる。長趾伸筋は、mdxマウスから解剖され得、レバーアームに据え付けられ得る。その筋は、筋機能を維持するために。酸素化クレブス溶液に浸漬され得る。試験化合物または式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、その筋に適用され得る。次いで、等尺性(固定長)収縮工程が行われ得、ここでその筋は、一連の電気パルスで刺激される。通常ではない(伸張性の)収縮工程が行われ得、ここでその筋は、その静止長より10%、15%、20%、25%、または30%長く伸ばされ、弛緩するかまたは電気パルスで刺激される。これは、筋線維傷害を引き起こすために4回、5回、6回、7回、または8回反復され得る。その電気パルスは、110Hz~150Hzの周波数を有し得る。その電気パルスは、110Hz、115Hz、120Hz、125Hz、130Hz、135Hz、140Hz、145Hz、または150Hzの周波数を有し得る。一連の電気パルスは、種々の周波数の個々のパルスから構成され得る。その一連の電気パルスにおける各パルスの期間は、各パルスに関して0.1秒間~0.5秒間の間であり得る。各パルスに関する時間は、0.1秒間、0.2秒間、0.3秒間、0.35秒間、0.4秒間、または0.5秒間であり得る。筋肉膜損傷はまた、その等尺性または通常ではない収縮後に、プロシオンオレンジ中で筋をインキュベートすることによって測定され得る。プロシオンオレンジは、傷害した膜を有する筋線維によって取り込まれる蛍光色素である。次いで、色素陽性線維の数または割合は、組織学によって定量され得る。その試験筋力の低下および/または色素陽性線維の割合が、対照の筋力低下および/または色素取り込みの少なくとも20%未満であり得る場合、その試験化合物は、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩として選択され得る。
等尺性または通常ではない収縮セットを使用して、筋によって生成される筋力が、測定され得る。等尺性または通常ではない収縮セットの前および後に筋によって生成される力の変化は、その試験筋力の低下として計算され得る。計算は、その試験化合物への曝露なしの対照サンプルにおけるその第1のパルスから最後のパルスまでの筋収縮によって生成される力の変化(対照の筋力低下)と比較され得る。筋力低下は、筋傷害の代替として使用され得、試験化合物または式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の阻害剤化合物または塩は、その試験筋力の低下がその対照の筋力低下の少なくとも20%未満である場合に選択され得る。
医薬製剤
本明細書で記載される組成物および方法は、その必要のある被験体に投与するための医薬組成物として有用とみなされ得る。医薬組成物は、少なくとも本明細書で記載される式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩、ならびに1つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、安定剤、分散化剤、懸濁化剤、および/または増粘剤を含み得る。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を含む医薬組成物は、賦形剤および助剤を含む1つまたは複数の生理的に許容される担体を使用して製剤化され得る。製剤は、選択された投与経路に応じて改変され得る。化合物、塩またはコンジュゲートを含む医薬組成物は、例えば、化合物、塩またはコンジュゲートを凍結乾燥する、混合する、溶解する、乳化させる、被包する、またはコンジュゲートを捕捉することによって製造され得る。医薬組成物は、遊離塩基形態または薬学的に許容される塩形態の化合物、塩またはコンジュゲートも含み得る。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を製剤化するための方法は、1つまたは複数の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体を用いて化合物、塩またはコンジュゲートのいずれかを製剤化して、固体、半固体、または液体組成物を形成することを含み得る。固体組成物としては、例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒およびカプセル剤が含まれ得、いくつかの局面において、固体組成物は、非毒性の補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する。あるいは、化合物、塩またはコンジュゲートは、凍結乾燥され得、または使用前に、適切なベヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて再構成するための粉末形態であり得る。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を含む医薬組成物は、少なくとも1つの活性成分(例えば、化合物、塩またはコンジュゲートおよび他の薬剤)を含み得る。活性成分は、例えば、コアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル(例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ-(メチルメタクリレート(methylmethacylate))マイクロカプセル)、コロイド薬物送達系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル)またはマクロエマルションに捕捉され得る。
組成物および製剤は、滅菌され得る。滅菌は、滅菌濾過を介して濾過によって達成され得る。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を含む組成物は、注射として投与するために製剤化され得る。注射のための製剤の非限定的な例としては、油性または水性ベヒクル中の滅菌懸濁剤、液剤または乳剤が挙げられ得る。適切な油性ベヒクルとしては、それに限定されるものではないが、親油性溶媒またはベヒクル、例えば脂肪油もしくは合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられ得る。水性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増大する物質を含有し得る。懸濁剤は、適切な安定剤も含有し得る。注射は、ボーラス注射または連続注入のために製剤化され得る。あるいは組成物は、凍結乾燥され得、または使用前に、適切なベヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いて再構成するための粉末形態であり得る。
非経口投与では、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩は、薬学的に許容される非経口ベヒクルと併せて注射可能な単位剤形(例えば、液剤、懸濁剤、乳剤)で製剤化され得る。このようなベヒクルは、本来的に非毒性であり、非治療的であり得る。ベヒクルは、水、生理食塩水、リンゲル溶液、ブドウ糖溶液、および5%ヒト血清アルブミンであり得る。非水性ベヒクル、例えば固定油およびオレイン酸エチルも使用され得る。リポソームは、担体として使用され得る。ベヒクルは、少量の、等張性および化学的安定性を増強する物質のような添加剤(例えば、緩衝剤および防腐剤)を含有し得る。
一実施形態において、本発明は、必要のある被験体に経口送達するために製剤化された式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の方法および組成物に関する。一実施形態において、組成物は、口または食道内の粘膜層を介して1つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を被験体に送達するように製剤化される。別の実施形態において、組成物は、胃および/または腸内の粘膜層を介して1つまたは複数の薬学的に活性な薬剤を被験体に送達するように製剤化される。
一実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の組成物は、改変放出剤形で提供される。適切な改変放出投薬ベヒクルとしては、それに限定されるものではないが、親水性または疎水性マトリックスデバイス、水溶性分離層コーティング、腸溶コーティング、浸透圧性デバイス、複数微粒子デバイス、およびそれらの組合せが挙げられる。組成物は、非放出制御性賦形剤も含み得る。
別の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の組成物は、腸溶コーティング剤形で提供される。これらの腸溶コーティング剤形は、非放出制御性賦形剤を含むこともできる。一実施形態において、組成物は、経口投与のための制御放出カプセル剤として腸溶コーティングされた顆粒の形態である。組成物は、さらに、セルロース、リン酸水素二ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ラクトース、マンニトール、またはラウリル硫酸ナトリウムを含むことができる。別の実施形態において、組成物は、経口投与のための制御放出カプセル剤として腸溶コーティングされたペレットの形態である。組成物はさらに、グリセロールモノステアレート40~50、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ステアリン酸マグネシウム、メタクリル酸コポリマータイプC、ポリソルベート80、球状糖、タルク、またはクエン酸トリエチルを含むことができる。
別の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の組成物は、経口投与のための腸溶コーティングされた制御放出錠剤である。組成物はさらに、カルナウバワックス、クロスポビドン、ジアセチル化モノグリセリド、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、水酸化ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、二酸化チタン、または黄色酸化鉄を含むことができる。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を含む徐放調製物も調製され得る。徐放調製物の例としては、化合物、塩またはコンジュゲートを含有し得る固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ得、これらのマトリックスは、成形品(例えば、フィルムまたはマイクロカプセル)の形態であり得る。徐放マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリラクチド、L-グルタミン酸およびγエチル-L-グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン-ビニルアセテート、分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPO(商標)(すなわち、乳酸-グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成された注射可能なミクロスフェア)、およびポリ-D-(-)-3-ヒドロキシ酪酸が挙げられ得る。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の化合物または塩を含む医薬製剤は、化合物、塩またはコンジュゲートを、薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または安定剤と混合することによって保存のために調製され得る。この製剤は、凍結乾燥製剤または水溶液であり得る。許容される担体、賦形剤、および/または安定剤は、使用される投薬量および濃度で、レシピエントにとって非毒性であり得る。許容される担体、賦形剤、および/または安定剤としては、緩衝剤、例えばリン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤、ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミンもしくはゼラチン;親水性ポリマー;アミノ酸;単糖、二糖、およびグルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えばEDTA;糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール;塩形成対イオン、例えばナトリウムイオン;金属錯体;ならびに/または非イオン性界面活性剤もしくはポリエチレングリコールが挙げられ得る。
別の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の組成物は、ステアリン酸カルシウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化鉄、マンニトール、メタクリル酸コポリマー、ポリソルベート80、ポビドン、プロピレングリコール、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、二酸化チタン、およびクエン酸トリエチルをさらに含むことができる。
別の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の組成物は、発泡性剤形で提供される。これらの発泡性剤形は、非放出制御性賦形剤を含むこともできる。
別の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の組成物は、活性剤の即時放出を促進することができる少なくとも1つの構成要素、および活性剤の制御放出を促進することができる少なくとも1つの構成要素を有する剤形で提供することができる。さらなる実施形態において、剤形は、0.1時間~24時間、時間的に隔てられた少なくとも2つの連続パルスの形態で化合物を不連続放出することができる場合がある。組成物は、破壊可能な半透過性膜に適した膨潤性物質としての賦形剤のような、1つまたは複数の放出制御性および非放出制御性賦形剤を含むことができる。
別の実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の組成物は、アルカリで部分的に中和された胃液抵抗性ポリマーの層状材料を含み、カチオン交換能力を有する中間反応層に封入された1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに胃液抵抗性外層を含む、被験体に経口投与するための剤形で提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供される式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の組成物は、単位投薬形態であっても複数投薬形態であってもよい。単位投薬形態は、本明細書で使用される場合、ヒトまたは非ヒト動物被験体への投与に適した、個々にパッケージされた物理的に別個の単位を指す。各単位用量は、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定量の活性成分を、必要な医薬担体または賦形剤と併せて含有することができる。単位投薬形態の例としては、それに限定されるものではないが、アンプル、シリンジ、ならびに個々にパッケージされた錠剤およびカプセル剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、単位投薬形態は、分割してまたはその複数で投与され得る。複数投薬形態は、単一容器にパッケージされた複数の同一単位投薬形態であり、これは、分離された単位投薬形態で投与することができる。複数投薬形態の例としては、それに限定されるものではないが、バイアル、錠剤もしくはカプセル剤のボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。別の実施形態において、複数投薬形態は、異なる薬学的に活性な薬剤を含む。
いくつかの実施形態において、式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)または(IIIa)の組成物はまた、即時放出、遅延放出、拡張放出、延長放出、持続放出、パルス状、制御放出、拡張放出、加速および急速放出、標的化放出、プログラム化放出、ならびに胃内貯留剤形を含む改変放出剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、公知の方法および技術に従って調製することができる(その全体が参照として本明細書に援用されるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, N.Y., 2002; Vol. 126を参照されたい)。
併用療法
また本明細書では、例えば、開示される化合物および追加の活性剤を、これらの治療剤の共同作用から有益な効果を提供することが意図された特定の処置レジメンの一部として併用投与する併用療法が企図される。組合せの有益な効果としては、それに限定されるものではないが、治療剤の組合せから生じる薬物動態または薬力学的共同作用が挙げられる。組合せにおけるこれらの治療剤の投与は、典型的に、規定された期間(通常、選択された組合せに応じて、数時間、数日、数週、数カ月または数年)にわたって行われる。併用療法は、逐次的方式での複数の治療剤の投与(すなわち、ここでは各治療剤が、異なる時点で投与される)、および実質的に同時方式でのこれらの治療剤または治療剤の少なくとも2つの投与を包含することを意図される。
実質的に同時の投与は、被験体に、例えば、固定比の各治療剤を有する単一製剤もしくは組成物(例えば、錠剤もしくはカプセル剤)を投与する、または治療剤のそれぞれについて複数の単一製剤(例えば、カプセル剤)で投与することによって達成される。各治療剤の逐次的投与または実質的に同時の投与は、それに限定されるものではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接的な吸収を含む任意の適切な経路によって影響を受ける。治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与される。例えば、選択された組合せの第1の治療剤は、静脈内注射によって投与され、一方でその組合せのその他の治療剤は、経口投与される。あるいは、例えば全ての治療剤が経口投与されるか、または全ての治療剤が静脈内注射によって投与される。
組合せの構成要素は、患者に同時にまたは逐次的に投与される。構成要素は、同じ薬学的に許容される担体中に存在し、したがって同時に投与されることが理解される。あるいは、活性成分は、従来の経口剤形のような別個の医薬担体中に存在し、これらは同時にまたは逐次的に投与される。
ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、経口副腎皮質ステロイドと組み合わせて投与され得る。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、デフラザコートと組み合わせて投与される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、プレドニゾンと組み合わせて投与される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、モルホリノアンチセンスオリゴマーと組み合わせて投与される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、エクソンスキッピング治療と組み合わせて投与される。ある種の実施形態において、追加の治療剤は、エテプリルセンまたはアタルレンである。
ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、遺伝子治療と組み合わせて使用される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、置換えタンパク質、例えば、ジストロフィン、またはその短縮バージョン、例えば、マイクロジストロフィンをコードする遺伝子を含有するアデノ随伴ウイルス(AAV)と組み合わせて使用される。ある種の実施形態において、本開示の化合物または塩は、バモロロンと組み合わせて投与される。
本発明は、ここで一般に記載されるが、本発明のある種の局面および実施形態を単に例示する目的で含まれ、本発明を制限することを決して意図されない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
以下の合成スキームは、制限することなく例示する目的で提供される。以下の実施例は、本明細書で記載される化合物を作成する種々の方法を例示する。当業者は、類似の方法によって、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製し得ると理解される。当業者であれば、適切な出発材料を使用し、必要な場合には合成経路を改変することによって、下記と同様にして本開示の化合物を作製できることも理解される。一般に、出発材料および試薬は、商業的供給業者から得ることができ、または当業者に公知の供給源に従って合成することができ、または本明細書で記載されるとおり調製することができる。
(実施例1)
一般スキーム - N-エチル-2-(3-(4-メトキシフェニル)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミドの合成
Figure 0007170133000150
(実施例2)
例示的なスキーム - N-エチル-2-(3-(4-メトキシフェニル)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミドの合成
Figure 0007170133000151
6-ブロモピリダジン-3(2H)-オンを、ハロアセテート(例えばメチル2-ブロモアセテート)、炭酸セシウムおよび非プロトン性溶媒(例えばDMF)と合わせた。混合物は、必要な場合穏やかに加熱して、ハロ置換え速度を増大した。主生成物の単離により、対応するN置換ピリダジノンを提供した。アルカンアミン(例えば、エタンアミン)のアルコール溶液中でエステル(例えば、メチル)を加熱することにより、対応するアセトアミドを生成した。ジオキサン/水中でパラジウム触媒(例えば[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II))および穏やかな塩基(例えば酢酸カリウム)を使用するC-4ブロモ位置における鈴木反応により、ビ-アリールコアを良好な収率で生成した。
実施例1および2は、本明細書で表1、2、および3に記載される化合物を調製するために、適宜改変することができる。
(実施例3)
N-エチル-2-(6-オキソ-3-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド(化合物II-6)の合成
Figure 0007170133000152
工程1:メチル2-(3-ブロモ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセテート
撹拌した6-ブロモ-2,3-ジヒドロピリダジン-3-オン(2g、11.43mmol)のDMF(20mL)溶液に、CsCO(7.5g、23.0mmol)およびメチル2-ブロモアセテート(1.92g、12.6mmol)を添加した。得られた混合物を、0℃において1時間撹拌した。次に、飽和NHCl水溶液20mLを添加することによって、反応をクエンチした。混合物を2×20mLのEAで抽出した。合わせた有機相を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(Flash 80g、30~50%EA:PE)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(2.2g、77.9%)。LC/MS(ESI):247[M+H]
工程2:2-(3-ブロモ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)-N-エチルアセトアミド
メタノール(8mL)中のメチル2-(3-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル)アセテート(2g、8.10mmol)、EtOH(8mL)中35%エタンアミンの混合物を、70℃において3時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(Flash 80g、50%EA:PE)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(1.98g、77.9%)。LC/MS(ESI):260[M+H]
工程3:N-エチル-2-(6-オキソ-3-(4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド
雰囲気下で、ジオキサン(20mL)/HO(2mL)中、2-(3-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル)-N-エチルアセトアミド(2.0g、7.69mmol)、[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ボロン酸(1.87g、8.50mmol)、KCO(3.22g、23.3mmol)、Pd(dppf)Cl(560mg、0.765mmol)の混合物を、90℃において3時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(100%EA)によって精製して、簡単に精製された生成物を得た。それを、逆フラッシュクロマトグラフィー(C18シリカゲル;移動相、水中ACN、20分で10%~50%のグラジエント;検出器、UV254nm)によってさらに精製して、標題化合物を白色固体として得た(2.3g、84.2%)。H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.14 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.85 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI): 356 [M+H]
(実施例4)
2-[3-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]-N-エチルアセトアミド(化合物I-7)の合成
Figure 0007170133000153
工程1:5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン
DMF(20mL)中、5-ブロモピリジン-2-オール(1g、5.75mmol)、ClCFCOONa(0.876g、5.75mmol)、CsCO(2.81g、8.62mmol)の混合物を、100℃において3時間加熱した。LCMSは、所望の化合物が形成されたことを示した。水40mLおよびEA40mLを、反応混合物に添加した。有機相を分離し、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=100/1)によって精製して、標題化合物を無色油として得た(0.3g、23.30%)。
工程2、3:2-[3-[6-(ジフルオロメトキシ)ピリジン-3-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]-N-エチルアセトアミド
雰囲気下で、ジオキサン(20mL)中、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(3.0g、11.6mmol)、5-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)ピリジン(1.3g、5.80mmol)、Pd(dppf)Cl(425mg、0.58mmol)およびKOAc(1.71g、17.4mmol)の混合物を、90℃において2時間撹拌した。次に、2-(3-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル)-N-エチルアセトアミド(1.51g、5.80mmol)、Pd(dppf)Cl(425mg、0.58mmol)およびKCO(2.41g、17.5mmol)、HO(2mL)を添加した。混合物を、N雰囲気下で90℃において2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(100%EA)によって精製して、簡単に精製された生成物を得た。それを、逆フラッシュクロマトグラフィー(C18シリカゲル;移動相、水中ACN、20分で10%~50%のグラジエント;検出器、UV254)によってさらに精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.9g、47.9%)。H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 8.15-8.12(m, 2H), 7.77 (t, J=72.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.7 Hz, J=0.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI): 325 [M+H]
(実施例5)
N-エチル-2-[6-オキソ-3-[6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]アセトアミド(化合物I-10)の合成
Figure 0007170133000154
工程1:N-エチル-2-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド
雰囲気下で、ジオキサン(10mL)/HO(1.0mL)中、2-(3-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル)-N-エチルアセトアミド(1.0g、3.85mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(650mg、4.61mmol)、Pd(dppf)Cl(281mg、0.384mmol、0.10当量)、KCO(1.59g、11.505mmol)の混合物を、100℃において2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(Flash 40g、50~80%EA:PE)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.65g、61.2%)。LC/MS(ESI):277[M+H]
工程2:N-エチル-2-[6-オキソ-3-[6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]アセトアミド
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(1mL)中、N-エチル-2-[3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]アセトアミド(100mg、0.36mmol)およびCsCO(120mg、0.37mmol)の混合物を、90℃において2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(68mg、50.7%)。H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.8 Hz, J=2.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI): 371 [M+H]
以下の化合物を、実施例5に従って合成した。
Figure 0007170133000155
Figure 0007170133000156
(実施例6)
2-[3-[6-([ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]アミノ)ピリジン-3-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]-N-エチルアセトアミド(化合物I-36)の合成
Figure 0007170133000157
工程1:N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-ブロモピリジン-2-アミン
DMSO(3mL)中、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(200mg、1.136mmol)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(141.72mg、1.705mmol)、CsCO(1.11g、3.409mmol)の混合物を、120℃において2時間撹拌した。残渣を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶出した。これにより、標題化合物を固体110mgとして得た(40.48%);LCMS(ESI):239[M+H]
工程2:N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン
ジオキサン(1.1mL)中、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-ブロモピリジン-2-アミン(110mg、0.46mmol、1.0当量)の混合物に、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(175mg、0.69mmol、1.5当量)、KOAc(135mg、1.38mmol、3.0当量)およびPd(dppf)Cl(37mg、0.05mmol、0.1当量)を添加した。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。反応混合物を80℃において4時間撹拌し、LCMSによって確認した。反応物を、後処理なしに次の工程で直接使用した。
工程3:2-[3-[6-([ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]アミノ)ピリジン-3-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]-N-エチルアセトアミド
ジオキサン(1.1mL)中、N-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(131mg、0.46mmol、1.0当量)の混合物に、2-(3-ブロモ-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)-N-エチルアセトアミド(119mg、0.46mmol、1.00当量)、Pd(dppf)Cl(23mg、0.03mmol、0.05当量)、KCO(95mg、0.69mmol、1.5当量)およびHO(0.1mL)を添加した。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。得られた溶液を90℃において2時間撹拌した。溶液を水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(Flash 300g、50~100%EtOAc:シクロヘキサン)によって精製して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、RP-HPLCによって精製して、白色固体を得た(51.3mg、43.3%)。H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10 (t, J=5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.7 Hz, J=2.4 Hz 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS R = 0.848 min; MS m/z: 340 [M+H]
以下の化合物を、実施例6に従って合成した。
Figure 0007170133000158
Figure 0007170133000159
Figure 0007170133000160
Figure 0007170133000161
Figure 0007170133000162
(実施例7)
N-エチル-2-(6-オキソ-3-(2-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド(化合物I-49)の合成
Figure 0007170133000163
N-エチル-2-(6-オキソ-3-(2-(2-(トリフルオロメトキシ)エトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド
2-メトキシ-エタノール(1mL)中、撹拌したN-エチル-2-(6-オキソ-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド(100.00mg、0.272mmol、1.00当量)の混合物に、KCO(112.89mg、0.817mmol、3当量)を数回に分けて添加し、溶液を70℃において2時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物(120mg)を、分取HPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(35mg、35.97%)。H NMR (CDCl-d300 MHz,) δ 8.97 (s, 2H), 7.80 - 7.63 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.21 (br, 1H), 4.86 (d, J = 15 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 3H). LC/MS Rt = 1.496 min; MS m/z: 388 [M+H]
(実施例8)
N-エチル-2-(3-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド(化合物I-63)の合成
Figure 0007170133000164
工程1:2-(3-(6-クロロピリジン-3-イル)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)-N-エチルアセトアミド
1,4-ジオキサン(3mL)およびHO(0.3mL)中、撹拌した2-(3-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル)-N-エチルアセトアミド(ethylcetamide)(300mg、1.153mmol、1当量)および(6-クロロピリジン-3-イル)ボロン酸(217.81mg、1.384mmol、1.20当量)の混合物に、KCO(478.24mg、3.460mmol、3.0当量)およびPd(dbpf)Cl(93.88mg、0.115mmol、0.1当量)を、数回に分けて100℃において窒素雰囲気下で添加した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、DCM/MeOH(20:1)で溶出して、2-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]-N-エチルアセトアミド(310mg、91.81%)を黄緑色固体として得た。MSm/z:293[M+H]
工程2:N-エチル-2-(3-(6-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド
DMSO(3.00mL)中、2-[3-(6-クロロピリジン-3-イル)-6-オキソピリダジン-1-イル]-N-エチルアセトアミド(100.00mg、0.342mmol、1.00当量)および(メチルスルファニル)ナトリウム(71.82mg、1.025mmol、3.00当量)の混合物を、25℃において2時間撹拌した。反応を、飽和NHCl(水性)で25℃においてクエンチした。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって、以下の条件:カラム、C18シリカゲル;移動相、水中MeOH、10分で10%~50%のグラジエント;検出器、UV254nmを用いて精製した。所望の生成物を、LCMSによって検出して、N-エチル-2-[3-[6-(メチルスルファニル)ピリジン-3-イル]-6-オキソピリダジン-1-イル]アセトアミド(44.9mg、41.28%)を白色固体として得ることができた。H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS Rt = 1.544 min; MS m/z: 305 [M+H]
(実施例9)
2-[3-(2-[ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ]ピリミジン-5-イル)-6-オキソピリダジン-1-イル]-N-エチルアセトアミド(化合物I-59)の合成
Figure 0007170133000165
工程1:N-[ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-5-ブロモピリミジン-2-アミン
DMF(20.00mL)中、撹拌した5-ブロモ-2-フルオロピリミジン(2.00g、11.30mmol)の溶液に、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(1.41g、16.95mmol)、KCO(3.12g、22.60mmol)および塩化水素(618.05mg、16.95mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応をHO(100mL)でクエンチし、3×20mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/5~1/1)によって精製した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(2.45g、90.29%)。MSm/z:240、242[M+H]
工程2:2-[ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ]ピリミジン-5-イルボロン酸
ジオキサン(25.00mL)中、撹拌したN-[ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル]-5-ブロモピリミジン-2-アミン(2.45g、10.20mmol)の溶液に、ビス(ピナコレート)ジボロン(3.89g、15.306mmol)、KOAc(2.00mg、20.40mmol)およびPd(dppf)Cl(373.31mg、0.51mmol)を添加した。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。反応混合物を80℃において4時間撹拌し、LCMSによって確認した。反応物を、後処理なしに次の工程で直接使用した。
工程3:メチル2-[3-(2-[ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ]ピリミジン-5-イル)-6-オキソピリダジン-1-イル]アセテート
ジオキサン(30.00mL)中、撹拌した2-[ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ]ピリミジン-5-イルボロン酸(1.89g、9.22mmol)溶液に、メチル2-(3-ブロモ-6-オキソピリダジン-1-イル)アセテート(3.40g、13.76mmol)、KCO(2.54g、18.39mmol)、Pd(dppf)Cl(337.00mg、0.46mmol)およびHO(3.00mL)を添加した。フラスコを窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した。得られた溶液を90℃において2時間撹拌した。溶液を水で希釈し、EtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(Flash 300g、50~100%EtOAc:シクロヘキサン)によって精製して、標題化合物を褐色固体として得た(2.7g、89.47%)。MSm/z:328[M+H]
工程4:2-[3-(2-[ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ]ピリミジン-5-イル)-6-オキソピリダジン-1-イル]-N-エチルアセトアミド
エチルアミン溶液(EtOH中35%、15mL)中、メチル2-[3-(2-[ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ]ピリミジン-5-イル)-6-オキソピリダジン-1-イル]アセテート(2.70g、8.25mmol)の混合物を、80℃において4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/PE=1/5~1/1)によって精製した。収集した画分を合わせ、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た(2g、71.24%)。
H NMR (400 MHz , DMSO-d): δ 8.79 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS Rt = 2.202 min; MS m/z: 341.1 [M+H]
以下の化合物を、実施例9に従って合成した。
Figure 0007170133000166
(実施例10)
N-エチル-2-[6-オキソ-3-[6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]アセトアミド(化合物I-10)の合成
Figure 0007170133000167
工程1:N-エチル-2-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-オキソピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド
雰囲気下で、ジオキサン(10mL)/HO(1.0mL)中、2-(3-ブロモ-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル)-N-エチルアセトアミド(1.0g、3.85mmol)、(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(650mg、4.61mmol)、Pd(dppf)Cl(281mg、0.384mmol、0.10当量)、KCO(1.59g、11.505mmol)の混合物を、100℃において2時間撹拌した。反応物を濃縮して、残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(Flash 40g、50~80%EA:PE)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.65g、61.2%)。MSm/z:277[M+H]
工程2:N-エチル-2-[6-オキソ-3-[6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]アセトアミド
3,3,3-トリフルオロプロパン-1-オール(1mL)中、N-エチル-2-[3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-1-イル]アセトアミド(100mg、0.36mmol)およびCsCO(120mg、0.37mmol)の混合物を、90℃において2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(68mg、50.7%)。H NMR (DMSO-d, 400MHz): δ 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS R = 1.379 min; MS m/z: 371 [M+H]
以下の化合物を、実施例11に従って合成した。
Figure 0007170133000168
(実施例11)
N-シクロブチル-2-[3-[2-(2-メチルプロポキシ)ピリミジン-5-イル]-6-オキソピリダジン-1-イル]アセトアミド(化合物I-79)の合成
Figure 0007170133000169
工程1:N-シクロブチル-2-[3-[2-(2-メチルプロポキシ)ピリミジン-5-イル]-6-オキソピリダジン-1-イル]アセトアミド
2-メチルプロパン-1-オール(20mL)中、撹拌したN-シクロブチル-2-(6-オキソ-3-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル)ピリダジン-1(6H)-イル)アセトアミド(2.00g、5.217mmol、1.00当量)の混合物に、KCO(1.422g、10.435mmol、2.00当量)を数回に分けて添加し、溶液を80℃において4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物(1.6g)を分取HPLCによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(800mg、42.90%)。H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.04 (s, 2H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC/MS Rt = 1.327 min; MS m/z: 358 [M+H]
以下の化合物を、実施例11に従って合成した。
Figure 0007170133000170
(実施例12)
骨格筋原線維ATPaseアッセイ
概要:ミオシンATPase活性を、ミオシンATPase機能によって生じたADPが、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ(PK-LDH)系によるNADHの消失と共役する共役反応系を使用することによって評価する。ATPase活性はADPを生成し、このADPは、PKがピルビン酸を生成し、ATPを再生するための基質として使用される。次にピルビン酸は、LDHによってNADHをNAD+に酸化するための基質として使用される。反応速度を、NADHの時間依存性消失により、340nmにおける吸光度を使用してモニタリングする。アッセイされた化合物によるATPase活性の阻害は、実験時間枠にわたって、ベヒクルで処置した対照に対するNADH喪失の速度低減によって示される。骨格筋原線維についてアッセイされた化合物の選択性を評価するために、化合物を心筋原線維においてカウンタースクリーニングする。
材料:以下のストック溶液および試薬を、骨格筋原線維ATPaseアッセイにおいて使用した。
Figure 0007170133000171
pCa緩衝剤のストック溶液。PIPES、CaCl、およびEGTA溶液を水70mLと合わせる。pHを7.0に調整し、最終体積を100mLにする。
Figure 0007170133000172
緩衝剤Aおよび緩衝剤B。緩衝剤を、使用するまで氷上で保存した。
緩衝剤の調製
Figure 0007170133000173
Figure 0007170133000174
骨格筋原線維ATPaseアッセイ手順:BSA、ATP、NADH、PEP、およびDTT溶液を室温で解凍し、次に氷に移した。ペレット状凍結筋原線維を、必要体積のおよそ2倍で十分に大きい管に移し、キャップをした。筋原線維を、室温において水浴中でおよそ15分間転がすことによって解凍し、氷上で冷却した。緩衝剤AおよびBを、必要数のウェルについて必要に応じて体積を調整することによって調製し、氷上で保存した。アッセイされる化合物0.5μLをウェルに添加した。緩衝剤A25μLをウェルに分注し、続いて緩衝剤B25μLを分注した。ウェルを1.5~2分ごとに45分間読み取る動態プロトコールを使用して、ウェルを340nmにおける吸光度について測定した。データ勾配は、ウェルごとに最小吸光度値を最大値から引くことによって近似した。これは、SoftMax ProソフトウェアまたはExcelのような表計算プログラムのいずれかで達成した。GraphPad Prism 8.0を使用し、データを、100%の値を1%DMSOベヒクルのウェルに割り当てることによって標準化した。典型的には、標準化した0%値は、単純に(最大-最小)の値0に割り当てた。標準化データを、底を0またはそれを超えるように制約した4パラメーターのロジスティックS字型等式にフィットさせた。表1、2、および3の化合物を試験した。アッセイの結果は、表4a~4cに見られる。A=IC50が10μMまたはそれ未満;B=IC50が10μM超および100μM未満;C=IC50が100μM超である。
(実施例13)
心筋原線維ATPaseアッセイ
実施例11に従って、カウンタースクリーニングを、心臓組織から得られた凍結筋原線維ペレットを使用して行った。筋原線維の最終ウェル濃度を1.0mg/mLとし、KClを処方から除外した特筆すべきことを除いて、アッセイを前述と同じ方式で行った。
表1~3の化合物を試験し、アッセイの結果は、本明細書の表5a~5cに見られる。A=IC50は、10μMまたはそれ未満であり、B=IC50は、10μM超および100μM未満であり、C=IC50は、100μM超であり、D=IC50は、60μM超である。
(実施例14)
前脛骨筋アッセイ
デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)を有する患者およびmdxマウスの骨格筋は、ジストロフィンを欠乏し、対照筋肉よりも収縮誘導性傷害を受けやすい。最大活性化前脛骨(TA)筋のin situでの2回の伸張を使用して、本明細書で開示される化合物の投与後のmdxマウスにおける肢筋肉の傷害に対する感受性を評価した。筋線維長に対して20%の変形の伸張を、等尺性収縮のプラトーから開始した。損傷の大きさを、1分後に等尺性力の低下によって評価した。
動物
2~19カ月齢のマウスを試験した。特定病原体除去(SPF)C57BL対照およびmdxマウスを、Jackson Laboratoriesから購入するか、または購入した交配ペアを用いて研究所内で繁殖させた。C57BL/6であった19カ月齢のマウスを除いて、全ての対照マウスがC57BL/10J系であった。C57BL/10Jマウスとは異なり、C57BL/6マウスは、アメリカ国立老化研究所によって維持された老化げっ歯類のコロニーから高齢で購入できるので、最高齢群についてはC57BL/6マウスの使用が必須であった。
in situ調製
マウスを、Avertin(トリブロモエタノール、13~17ll/g)の初期腹腔内注射で麻酔した。触刺激への応答が検出されなくなるまで、麻酔を補充した。実験を通して、追加用量のAvertinを用いて、この麻酔レベルを維持した。TAの腱を、足首で切開することによって曝露させた。筋肉端まで数ミリメートル遠位で腱をカットした。腱を、4.0ナイロン製縫合糸を用いて筋肉付着部に可能な限り近くに結び付け、腱を折り返し、再び結んだ。腱および曝露した筋肉を、等張食塩水を定期的に適用することによって湿らせ続けた。マウスを、37℃に維持した加熱プラットフォーム上に置いた。マウスの脚を、布テープでプラットフォームに締め付け、膝を、鋭いスクリューの間のクランプに固定した。筋肉の腱を、サーボモーターのレバーアームにしっかりと結び付けた。サーボモーターにより、筋肉の位置を制御し、筋肉によって生じた力をモニタリングした。全てのデータを、デジタルオシロスコープに表示させ、コンピューターに保存した。
TA筋を、膝近くの腓骨神経のいずれかの側上の皮膚を穿通した2本の針電極を介して0.2msのパルスで刺激した。刺激電圧およびその後に筋肉長(Lo)を、最大等尺性単収縮力(Pt)について調整した。Loで保持しながら、周波数を150Hzから段階的に50Hz増大させ、典型的に250Hzにおいて最大力(Po)に達するまで、筋肉を刺激した。各強縮の間に1~2分の休止期間を設けた。筋肉長を、膝および足首近くの十分に定義付けられた解剖学的目印に基づいてノギスで測定した。最適な線維長を、LoにTAのLf/Lo比0.6を掛けることによって決定した。
伸張性収縮プロトコール
250Hz(この周波数は最も多くの場合にPoをもたらした)において筋肉を刺激して、各筋肉をin situで2回の伸張に曝露した。疲労を回避するために、わずか2回の収縮からなるプロトコールを使用した。伸張は、Loにおける等尺性収縮のプラトーから開始した。プロトコールの時間経過を、図1に示す。0時点において、刺激を開始し、筋肉を100ms間動かさずに保持して、最大活性化を可能にした。最大等尺性収縮のプラトーから、速度1Lf/秒で20%Lfの長さの変化を課した(LC1)。伸張増大期(ramp)の最後に刺激を停止した。筋肉を伸張した長さで100ms間保持し、次に同じ速度でLoに戻した。第1の伸張性収縮と同じ第2の伸張性収縮を、10分後に施行した(LC2)。最大等尺性力を1分後に測定し(p1分)、次に再び15分間5分ごとに測定した。力の低下を、LC1中の等尺性力と、任意の所与の時間において測定した最大等尺性力との間の差として計算し、LC1中の等尺性力のパーセンテージとして表した。2回の伸張性収縮プロトコール後15分の間の回復を、15分目に測定した等尺性力と、第2の伸張性収縮後の等尺性力の間の差として定量し、初期Poのパーセンテージとして表した。
等尺性力の最終評価後に、TA筋をマウスから取り出した。腱および伸張性収縮は、筋肉傷害を誘導し、Poを低減した。実験プロトコールは、最大活性化中の2回の筋肉伸張、それに続く最大等尺性力(Po)の低減を測定するための最大活性化からなった。パネルAは、線維長(Lf)に対して20%の変形の筋肉長変化を示し、ここで100%は、力の発生に最適な筋肉長(Lo)に相当する。筋肉を、2Lf/秒の速度で伸張した。パネルBは、代表的なmdxマウスにおける2回伸張プロトコール後のPoの低減を実証している。各伸張性収縮は、最大等尺性収縮のプラトーから開始した。第1の伸張性収縮(LC1)の10秒後に、第2の伸張性収縮が生じた(LC2)。等尺性収縮中の最大力を、LC2の1分後に測定し(p1分)、15分の回復後に再び測定した(p15分)。力の低下は、LC1中のPoとLC1後の任意の時間において測定されたPoとの間の差を、LC1中のPoで割り、100%を掛けることによって計算した。縫合を筋肉から切り取り、筋肉を秤量した。TA筋を取り出した後、深い麻酔下のマウスを、気胸の誘導によって安楽死させた。TA筋の全筋線維断面積(CSA)は、筋肉量を、Lfおよび哺乳動物の骨格筋密度である1.06mg/mm3の積で割ることによって計算した。比Poは、PoをCSAで割ることによって計算した。試験結果は、図3~6に示されている。
図3は、本開示の化合物について100Hzにおける傷害前の力の低減を示す。化合物の経口投与前および後のmdxマウスのTA筋において、力を100Hzにおいてin situで測定した。100Hzの刺激を10分ごとに適用し、通常ではない傷害プロトコールを開始する前の力の変化を記録した。この計量は、標的組織の力を低減する化合物の相対的能力を示唆する。
図4は、本開示の化合物について175Hzにおける傷害後の力の低減を示す。2回の通常ではない(伸張性の)収縮の前および10分後のTA筋において、最大力を175Hzにおいてin situで測定した。mdxマウスでは、伸張性収縮によって、誇張された力の低下が生じる。この測定は、通常ではない収縮後の相対的な力の低下を低減する化合物の能力を示唆する。図5は、本開示の化合物について伸張間の力の低下を示す。10分間隔てた20%伸張を伴う2回の最大の通常ではない収縮を介して、TA筋のin situでの傷害が誘発された。この計量は、第1および第2の収縮の間の伸張前の力の相対的低下を測定する。
図6は、本開示の化合物について傷害後のTA質量増加を示す。mdxマウスにおけるTA筋肉の伸張性傷害は、傷害後の筋肉重量の増加の遅延を引き起こす。このことは、おそらく浮腫の形態で流体が蓄積することに起因する。筋肉(傷害した筋肉および対側の筋肉の両方)を、傷害の1時間後にマウスから取り出し、秤量した。対側の筋肉に対する傷害した筋肉の重量の相対的増加を記録した。この相対的変化の低減は、傷害後の浮腫の低減を示す。
いくつかの実施形態において、本開示は、表1の式(I)の化合物を提供する。
Figure 0007170133000175
Figure 0007170133000176
Figure 0007170133000177
Figure 0007170133000178
Figure 0007170133000179
Figure 0007170133000180
Figure 0007170133000181
Figure 0007170133000182
Figure 0007170133000183
Figure 0007170133000184
Figure 0007170133000185
Figure 0007170133000186
Figure 0007170133000187
Figure 0007170133000188
Figure 0007170133000189
Figure 0007170133000190
いくつかの実施形態において、本開示は、表2の式(II)または(II’)の化合物を提供する。
Figure 0007170133000191
Figure 0007170133000192
Figure 0007170133000193
Figure 0007170133000194
Figure 0007170133000195
Figure 0007170133000196
ある種の実施形態において、本開示は、表3a~3cの式(III’)または(III)の化合物を提供する。
Figure 0007170133000197
Figure 0007170133000198
Figure 0007170133000199
Figure 0007170133000200
Figure 0007170133000201
Figure 0007170133000202
Figure 0007170133000203
Figure 0007170133000204
Figure 0007170133000205
Figure 0007170133000206
Figure 0007170133000207
Figure 0007170133000208
Figure 0007170133000209
Figure 0007170133000210
Figure 0007170133000211
Figure 0007170133000212
Figure 0007170133000213
Figure 0007170133000214
Figure 0007170133000215
Figure 0007170133000216
Figure 0007170133000217
Figure 0007170133000218
Figure 0007170133000219
Figure 0007170133000220
Figure 0007170133000221
Figure 0007170133000222
Figure 0007170133000223
本開示の化合物の骨格IC50値は、表4Aに見られる。
Figure 0007170133000224
Figure 0007170133000225
A=IC50が10μMまたはそれ未満;B=IC50が10μM超かつ100μM未満;C=IC50が100μM超である。
本開示の化合物の骨格IC50値は、表4Bに見られる。
Figure 0007170133000226
A=IC50が10μMまたはそれ未満;B=IC50が10μM超かつ100μM未満;C=IC50が100μM超である。
本開示の化合物の骨格IC50値は、表4Cに見られる。
Figure 0007170133000227
Figure 0007170133000228
Figure 0007170133000229
A=IC50が10μMまたはそれ未満で;B=IC50が10μM超かつ100μM未満;C=IC50が100μM超である。
本開示のある特定の化合物は、表5Aに見られるような心臓IC50値を有する。
Figure 0007170133000230
Figure 0007170133000231
A=IC50が10μMまたはそれ未満;B=IC50が10μM超かつ100μM未満;C=IC50が100μM超である。
本開示のある特定の化合物は、表5Bに見られるような心臓IC50値を有する。
Figure 0007170133000232
Figure 0007170133000233
A=IC50が10μMまたはそれ未満;B=IC50が10μM超かつ100μM未満;C=IC50が100μM超である。
本開示のある特定の化合物は、表5Cに見られるような心臓IC50値を有する。
Figure 0007170133000234
Figure 0007170133000235
Figure 0007170133000236
A=IC50が10μMまたはそれ未満;B=IC50が10μM超かつ100μM未満;C=IC50が100μM超である。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書で示され、記載されているが、このような実施形態が例示によって提供されるに過ぎないことは、当業者に明らかである。多くのバリエーション、変更、および置換は、本発明から逸脱することなく当業者によって今や想起され得る。本明細書で記載される本発明の実施形態に対する種々の変更が、本発明を実施するにあたって使用され得ることは、理解されるべきである。以下の請求項は、本発明の範囲を規定すること、およびこれらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物は、請求項によって網羅されることが意図される。

Claims (31)

  1. 式(I’)によって表される化合物
    Figure 0007170133000237

    またはその塩[式中、
    各Xは、C(R)、N、およびN(-O)から独立して選択され、ここで少なくとも1つのXは、NまたはN(-O)であり、
    Aは、-O-、-NR-、-CR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、および-S(O)-から選択され、
    は、
    1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
    3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニルは、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)
    から選択されるか、または
    は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
    25は、
    水素、およびC1~6アルキルから選択されるか、または
    25は、Rと一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
    は、
    1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C3~10炭素環および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C3~10炭素環および3~10員の複素環は、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
    3~10炭素環および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、C1~6アルキル、およびC3~10炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、ここで前記C1~6アルキル、およびC3~10炭素環は、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
    から選択されるか、または
    は、R25と一緒になって、3~6員の複素環を形成し、ここで前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されており、
    、R、およびRは、
    水素、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CN、ならびに
    ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
    は、Rと一緒になって、5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環を形成し、ここで前記5~10員の複素環もしくはC5~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されているか、またはRは、Rと一緒になって、3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環を形成し、ここで前記3~10員の複素環もしくはC3~10炭素環は、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
    は、
    水素、ならびに
    ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択されるか、または
    は、Rと一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている3~10員の複素環を形成し、
    およびRは、
    ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、-CN、ならびにハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル
    からそれぞれ独立して選択され、
    各Rは、
    ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CN、ならびに
    1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびC2~3アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-C(O)R10、-C(O)N(R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10、-OC(O)N(R10、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)10、-NO、=O、=S、=N(R10)、および-CNから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
    から独立して選択され、
    各R10は、
    水素、ならびに
    1~6アルキル、C2~6アルケニル、およびC2~6アルキニル(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C3~10炭素環、および3~10員の複素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
    3~10炭素環、および3~10員の複素環(これらはそれぞれ、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、=O、=S、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10炭素環、3~10員の複素環、およびハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている)
    から独立して選択され、
    nは、0、1、または2であり、
    pは、0、1、または2である]。
  2. Aが、-O-、-NR-および-CR-から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  3. が、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=NH、=N(C1~3アルキル)、-CN、C3~6炭素環、および3~6員の複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択され、ここで前記C3~6炭素環もしくは3~6員の複素環が、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されており、
    が、C3~8炭素環、および1~3個のヘテロ原子を含有する3~8員の複素環から選択され、ここで前記C3~8炭素環および3~8員の複素環は、1つもしくは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されているか、または
    が、Rと一緒になって、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換された4~9員の複素環を形成し、ここで前記4~9員の複素環が、1個もしくは2個の追加のヘテロ原子を必要に応じて含有する、単環式環、架橋環、およびスピロ環式環から選択されるか、または
    が、Rと一緒になって、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換されたC3~6シクロアルキルを形成する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  4. が、
    ハロゲン、-O-C1~3ハロアルキル、C4~6シクロアルキル、および1個のヘテロ原子を含有する4員の飽和複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~4アルキル(ここで前記C4~6シクロアルキルまたは4員の飽和複素環は、ハロゲンおよびC1~3アルキルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されている)、ならびに
    4~6シクロアルキル、C5~8架橋シクロアルキル、フェニル、および1個のヘテロ原子を含有する4~6員の飽和複素環(ここで前記C4~6シクロアルキル、C5~8架橋シクロアルキル、フェニル、および4~6員の飽和複素環は、ハロゲン、-OH、-O-C1~3アルキル、-O-C1~3ハロアルキル、C1~3アルキル、およびC1~3ヒドロキシアルキルから独立して選択される1~3個の置換基でそれぞれ必要に応じて置換されている)
    から選択されるか、または
    が、Rと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、スピロ-アゼチジン、架橋ピペリジン、および架橋モルホリン(1~3個のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)から選択される4~7員の複素環を形成し、ここで前記スピロ-アゼチジン、架橋ピペリジン、および架橋モルホリンが、追加のヘテロ原子をそれぞれ必要に応じて含有し、各Rが、ハロゲン、C1~3アルキル、C1~3ハロアルキル、および-O-C1~3ハロアルキルから独立して選択され、ここで前記C1~3アルキルが、1個の-O-C1~3ハロアルキルで必要に応じてさらに置換されているか、または
    が、Rと一緒になって、C3~6シクロアルキルを形成する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  5. が、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=NH、=N(C1~3アルキル)、-CN、C3~6炭素環、および3~6員の複素環から独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルから選択され、ここで前記C3~6炭素環または3~6員の複素環が、1つまたは複数のRで必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  6. が、-CH、-CH(CH、-CHCHCH、-C(CH、-CHF、-CF、-CHCF、CHCHCF、-CHCH-O-CF並びに下式で表される基
    Figure 0007170133000238

    から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  7. が、C3~8炭素環、および3~8員の複素環から選択され、ここで前記C3~8炭素環および3~8員の複素環が、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  8. およびRが、それらが結合するN原子と一緒になって、1つまたは複数のRで必要に応じて置換された4~9員の複素環を形成し、ここで前記4~9員の複素環が、単環式、架橋環式、およびスピロ環式から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  9. が、
    ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、アリール、および5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキル(ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールは、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている)、ならびに
    ハロゲン、C1~3アルキル、およびアリールから独立して選択される1つもしくは複数の置換基で必要に応じて置換された飽和C3~8炭素環
    から選択されるか、または
    およびR25が、それらが結合するN原子と一緒になって、1つもしくは複数のRで必要に応じて置換された4~6員の環を形成する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  10. が、
    ハロゲン、-CN、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキル(ここで前記フェニルは、1個、または2個、または3個のハロゲンで必要に応じて置換されている)、ならびに
    1~3アルキルまたはフェニルでそれぞれ必要に応じて置換された、C3~4シクロアルキル、並びに下式で表される基
    Figure 0007170133000239

    から選択されるか、または
    およびR25が、それらが結合するN原子と一緒になって、アゼチジニルを形成する、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  11. が、ハロゲン、-OR10、-SR10、-N(R10、-NO、=O、=S、=N(R10)、-CN、アリール、および1~3個のヘテロ原子を含有する5~6員のヘテロアリールから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されたC1~6アルキルであり、ここで前記アリールおよび5~6員のヘテロアリールが、1つまたは複数のRでそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  12. が、R25と一緒になって3~6員の複素環を形成し、前記3~6員の複素環は、ハロゲン、-CN、-OH、-SH、-NO、-NH、-O-C1~6アルキル、-S-C1~6アルキル、-N(C1~6アルキル)、-NH(C1~6アルキル)、C1~6アルキル、およびC1~6ハロアルキルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  13. が、ハロゲン、-CN、およびフェニルから独立して選択される1~3個の置換基で必要に応じて置換されたC1~5アルキルであり、ここで前記フェニルが、1個、または2個、または3個のハロゲンで必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  14. が、ハロゲン、C1~3アルキル、およびC4~6炭素環から独立して選択される1つまたは複数の置換基で必要に応じて置換された飽和C3~8炭素環である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  15. nが0であり、pが0である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  16. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000240

    Figure 0007170133000241

    Figure 0007170133000242

    Figure 0007170133000243

    Figure 0007170133000244

    並びにそれらのいずれか1つの塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  17. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000245

    Figure 0007170133000246

    Figure 0007170133000247

    Figure 0007170133000248

    並びにそれらのいずれか1つの塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  18. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000249

    Figure 0007170133000250

    Figure 0007170133000251

    Figure 0007170133000252

    並びにそれらのいずれか1つの塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  19. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000253

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  20. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000254

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  21. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000255

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  22. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000256

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  23. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000257

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  24. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000258

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  25. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000259

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  26. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000260

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  27. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000261

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  28. 下式で表される化合物
    Figure 0007170133000262

    並びにその塩から選択される、請求項1に記載の化合物
  29. 請求項1に記載の化合物またはその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  30. 神経筋状態を処置するための請求項29に記載の医薬組成物であって、前記神経筋状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー1型、筋強直性ジストロフィー2型、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、眼咽頭型筋ジストロフィー、および肢帯型筋ジストロフィーら選択される、医薬組成物。
  31. 筋痙縮を処置するための請求項29に記載の医薬組成物。
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