KR20210100615A - 피리다지논 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

피리다지논 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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케빈 코크
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슈테펜 슈라히터
폴 윈쉽
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그레이스 유조호
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Abstract

본원은 뒤셴 근이영양증(DMD)과 같은 신경근 질환의 치료에 사용될 치환된 피리다지논 화합물, 공액체 및 약학 조성물을 개시한다. 개시된 화합물은 특히 DMD의 치료 및 염증 억제제 IL-1, IL-6 또는 TNF-α의 조절에 유용하다.

Description

피리다지논 화합물 및 이의 용도
교차참조
본원은 전체적으로 본원에 참고로 포함된, 2018년 11월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/756,539호의 이익을 주장한다.
골격근은 두 가지 주요 목적으로 사용되는, 인체에서 가장 큰 장기 시스템이다. 첫 번째 목적은 근육 수축, 운동 및 자세 유지를 가능하게 하는 힘 생성이고; 두 번째 목적은 글루코스, 지방산 및 아미노산 대사이다. 일상 활동 및 운동 동안 골격근의 수축은 근육 적응에 중요한 근육 긴장, 파괴 및 리모델링과 천연적으로 연관된다. 뒤셴 근이영양증(DMD)과 같은 신경근 병태를 가진 개체에서, 근육 수축은 인체가 복구하기 위해 노력하는 연속된 라운드의 증폭된 근육 파괴를 유발한다. 결과적으로, 환자가 노화함에 따라, 신체 기능의 급격한 쇠퇴의 전조징후이고 사망률에 기여하는 과도한 염증, 섬유증 및 근육에서의 지방 침착물 축적을 유발하는 병태생리학적 과정이 나타난다.
DMD는 골격근에 영향을 미치는 유전 장애이고 점진적인 근육 변성 및 약화를 특징으로 한다. DMD와 같은 신경근 병태를 가진 환자는 근육 파괴를 감소시키는 치료를 필요로 한다.
본 개시는 질환의 치료에 사용되는 화합물 및 이의 염을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시는 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III) 및 (III')의 화합물, 이의 약학 조성물 및 질환 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
일부 양태에서, 본원은 하기 화학식 (I')로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 C(R3), N 및 N+(-O-)로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 적어도 하나의 X는 N 또는 N+(-O-)이고;
A는 -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
R1은
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐(이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R25는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
R25는 R2와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환(이때 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R2는 R25와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3, R5 및 R6은
수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R3은 R1과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R5는 R1과 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R4는
수소; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 선택되거나;
R4는 R1과 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
R7 및 R8은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은
수소; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (II')로 표시된 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
T는 -O-, -NR14-, -CR15R16-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2로부터 선택되고;
R11은 아세틸 및 C1-5 할로알킬로부터 선택되고;
R125는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
R125는 R12와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R12는
할로겐, -OR20, -SR10, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 또는 3원 내지 10원 헤테로환으로 치환된 C1 알킬; 및
하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환
으로부터 선택되거나;
R12는 R125와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R14는
수소; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 선택되고;
R15 및 R16은
수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 각각 선택되고;
R17 및 R18은
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -CN, -CHF2, -CF3 및 -CH2F; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 각각 선택되고;
R19는
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R20은
수소; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II') 또는 (II) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 질환의 치료 및/또는 근육 미오신 II의 억제를 위한 피리다지논 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 본원에서 논의된 피리다지논 화합물 또는 염, 예를 들면, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 투여 방법은 신경근 병태 및 운동 장애의 치료를 위해 이용될 수 있다.
본 개시는 근육 미오신 II를 억제하는 방법 및/또는 질환, 예를 들면, 신경근 질환 또는 운동 장애를 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 (III')의 화합물 또는 이의 염을, 이러한 억제 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
Y는 C(R3), N 및 N+(-O-)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A는 부재하거나, -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
R1은
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐(이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
A가 부재할 때, R1은 추가로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R25는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
R25는 R2와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환(이때 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R2는 R25와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3, R5 및 R6은
수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R3은 R1과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R5는 R1과 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R4는
수소; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 선택되거나;
R4는 R1과 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
R7 및 R8은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은
수소; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 신경근 병태를 치료하거나 운동 장애를 치료하는 방법으로서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 신경근 병태는 뒤셴 근이영양증, 벡커 근이영양증, 근긴장성 이영양증 1, 근긴장성 이영양증 2, 안면견갑상완 근이영양증, 안인두 근이영양증, 지대 근이영양증, 건염, 손목 터널 증후군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 근육 미오신 II를 억제하는 방법으로서, 세포를 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시는 근육 미오신 II를 억제하는 방법으로서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염을, 이러한 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
참고에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 간행물들, 특허들 및 특허출원들은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적 및 개별적으로 표시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 신규 특징은 첨부된 청구범위에 구체적으로 기재되어 있다. 본 발명의 특징 및 장점은 본 발명의 원리가 이용된 예시적인 실시양태가 기재되어 있는 하기 상세한 설명, 및 첨부된 도면(본원에서 "도면" 또는 "도"로서도 기재됨)을 참고함으로써 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 말기 DMD 병리를 특징짓는 염증 및 비가역적인 섬유증보다 먼저 일어나는, 과도한 수축에 의해 유도된 손상을 도시하고;
도 2는 고속 섬유 골격근 미오신의 억제제인 N-벤질-p-톨릴-설폰아미드(BTS)가 DMD의 제브라피쉬 모델로부터의 배아에서 병리학적 근육 교란으로부터 근육을 보호함을 보여주고;
도 3은 본 개시의 다양한 화합물들에 대한 100 Hz에서의 손상 전 힘 감소를 도시하고;
도 4는 본 개시의 다양한 화합물들에 대한 175 Hz에서의 손상 후 힘 감소를 도시하고;
도 5는 본 개시의 다양한 화합물들에 대한 중간 신장(lengthening) 힘 강하를 도시하고;
도 6은 본 개시의 다양한 화합물들에 대한 손상 후 TA 질량 증가를 도시한다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태가 예로써만 제공된다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환이 당분야에서 숙련된 자에게 인식될 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 다양한 대안이 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이 청구범위 내의 방법 및 구조, 및 이들의 균등물은 이 청구범위에 의해 커버된다.
일부 양태에서, 본 개시는 고속 섬유 골격근 미오신의 선택적 억제를 통해 신경근 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 구체적으로, 본 개시의 방법은 DMD 및 다른 신경근 병태의 치료에 이용될 수 있다.
골격근은 주로 두 유형의 섬유, 즉 지근 섬유(즉, I형) 및 속근 섬유(즉, II형)로 구성된다. 각각의 근육에서, 상기 두 유형의 섬유는 모자이크 유사 배열로 배열되고, 이때 섬유 유형 조성은 성장 및 발생에 있어서 상이한 근육 및 상이한 시점에서 상이하다. 지근 섬유는 뛰어난 호기성 에너지 생성 능력을 가진다. 지근 섬유의 수축률은 낮으나, 피로에 대한 내성은 높다. 지근 섬유는 전형적으로 속근 섬유보다 더 높은 농도의 미토콘드리아 및 미오글로빈을 갖고, 속근 섬유보다 더 많은 모세혈관에 의해 둘러싸여 있다. 지근 섬유는 더 낮은 미오신 ATPase 활성으로 인해 더 느린 속도로 수축하고 속근 섬유에 비해 더 적은 힘을 생성하나, 안정화, 자세 제어 및 지구력 운동과 같은 장기간에 걸쳐 수축 기능을 유지할 수 있다.
인간에서 속근 섬유는 그가 발현하는 특정 고속 골격 미오신에 따라 두 주요 섬유 유형으로 더 나뉜다(IIa형 및 IIx/d형). 세 번째 유형의 고속 섬유(IIb형)가 다른 포유류에 존재하나, 인간 근육에서는 거의 확인되지 않는다. 속근 섬유는 뛰어난 혐기성 에너지 생성 능력을 갖고 짧은 기간에 걸쳐 다량의 장력을 생성할 수 있다. 전형적으로, 속근 섬유는 지근 섬유에 비해 더 낮은 농도의 미토콘드리아, 미오글로빈 및 모세혈관을 가지므로, 더 빨리 피로할 수 있다. 속근은 힘을 쓰는 활동 및 저항 활동을 위해 요구된 더 빠른 힘을 생성한다.
I형과 II형의 비율은 개체마다 상이할 수 있다. 예를 들면, 운동선수가 아닌 개체는 50%에 가까운 각각의 유형의 근육 섬유를 가질 수 있다. 힘을 쓰는 운동선수는 더 높은 비의 속근 섬유, 예를 들면, 단거리 육상선수의 경우 70% 내지 75%의 II형을 가질 수 있다. 지구력 운동선수는 더 높은 비의 지근 섬유, 예를 들면, 장거리 육상선수의 경우 70% 내지 80%의 지근 섬유를 가질 수 있다. I형 섬유와 II형 섬유의 비율은 개체의 연령에 따라 달라질 수도 있다. II형, 특히 IIx형 섬유의 비율은 개체가 노화함에 따라 감소하여, 제지방 근육량의 손실을 초래할 수 있다.
골격근의 수축 작용은 신경근 질환, 예를 들면, DMD를 가진 대상체에서 근육 손상을 유발하고, 이 손상은 고속 섬유에서 더 우세한 것으로 보인다. 이영양증 마우스 모델에서 신장 손상 후 급격한 힘 강하는 주로 느린 I형 섬유 근육에 비해 주로 빠른 II형 섬유 근육에서 더 크다는 것이 관찰되었다. 이영양증 마우스 모델에서 급격한 힘 강하 및 조직학적 손상의 정도는 신장 손상 동안 피크 힘 발생에 비례한다는 것도 입증되었다. 말기 DMD 병리를 특징짓는 염증 및 비가역적인 섬유증보다 먼저 일어나는, 과도한 수축에 의해 유도된 손상은 도 1에 표시되어 있다[개작된 도면: Claflin and Brooks, Am J Brooks, Physiol Cell, 2008]. 이 환자들에서 수축에 의해 유도된 근육 손상은 II형 섬유에서 피크 힘 생성을 제한하고 가능하게는 더 건강한 I형 섬유에의 의존도를 증가시킴으로써 감소될 수 있다. 고속 섬유 골격근 미오신의 억제제인 N-벤질-p-톨릴-설폰아미드(BTS)는 도 2에 나타낸 바와 같이 DMD의 제브라피쉬 모델로부터의 배아에서 병리학적 근육 교란으로부터 근육을 보호하는 것으로 밝혀졌다[출처: Li and Arner, PLoSONE, 2015].
II형 섬유에 선택적이지 않은 골격근 미오신의 억제제는 심장이 I형 골격근 섬유와 여러 구조적 성분들(예컨대, I형 미오신)을 공유하기 때문에 호흡 기능을 포함하는 골격근 수축의 과도한 억제 및 심장 활동의 원치 않는 억제를 유발할 수 있다. 특정 기계론적 이론에 의해 구속받고자 하지는 않지만, 이 개시는 DMD 및 다른 신경근 병태에 대한 치료 옵션으로서 고속 섬유 골격근 미오신의 선택적 억제제를 제공한다. II형 골격근 미오신의 표적화된 억제는 대상체의 일상 활동에 대한 영향을 최소화하면서 골격근 수축을 감소시킬 수 있다.
정의
달리 정의되어 있지 않은 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 용어들 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 숙련된 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와 같이, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 단수형은 복수형을 포함한다.
화학적 모이어티, 예컨대, 알킬, 알케닐 또는 알키닐과 함께 사용될 때 용어 "Cx-y" 또는 "Cx-Cy"는 쇄에서 x개 내지 y개의 탄소를 함유하는 기를 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소를 함유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 포화 탄화수소 기를 지칭한다.
용어 "Cx-y 알케닐" 및 "Cx-y 알키닐"은 길이 및 가능한 치환이 전술된 알킬과 유사하나, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 치환된 또는 비치환된 불포화 지방족 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "탄소환"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 탄소환은 3원 내지 10원 일환형 고리, 5원 내지 12원 이환형 고리, 5원 내지 12원 스피로 이환 및 5원 내지 12원 가교된 고리를 포함한다. 이환형 탄소환의 각각의 고리는 포화 고리, 불포화 고리 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들면, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 이환형 탄소환은 원자가가 허용할 때 포화 이환형 고리, 불포화 이환형 고리 및 방향족 이환형 고리의 임의의 조합을 포함한다. 이환형 탄소환은 스피로 이환형 고리, 예컨대, 스피로펜탄도 포함한다. 이환형 탄소환은 고리 크기의 임의의 조합, 예컨대, 3-3 스피로 고리 시스템, 4-4 스피로 고리 시스템, 4-5 융합된 고리 시스템, 5-5 융합된 고리 시스템, 5-6 융합된 고리 시스템, 6-6 융합된 고리 시스템, 5-7 융합된 고리 시스템, 6-7 융합된 고리 시스템, 5-8 융합된 고리 시스템 및 6-8 융합된 고리 시스템을 포함한다. 예시적인 탄소환은 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 아다만틸, 페닐, 인다닐, 나프틸 및 비사이클로[1.1.1]펜타닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 일환형 또는 방향족 다환형 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 방향족 일환형 또는 방향족 다환형 탄화수소 고리 시스템은 수소 및 탄소만을 함유하고 5개 내지 18개의 탄소 원자를 함유하고, 이때 고리 시스템에서 고리들 중 적어도 하나는 방향족이고, 즉 휘켈(Huckel) 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴 기의 기원인 되는 고리 시스템은 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 포화 고리를 지칭한다. 사이클로알킬은 일환형 고리 및 다환형 고리, 예컨대, 3원 내지 10원 일환형 고리, 5원 내지 12원 이환형 고리, 스피로 이환 및 5원 내지 12원 가교된 고리를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 일환형 사이클로알킬의 예는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환형 사이클로알킬 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 스피로펜탄, 노르보르닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 데칼리닐, 7,7-디메틸 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐 등을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 고리의 각각의 원자가 탄소이고 2개의 고리 탄소 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 있는 포화 고리를 지칭한다. 사이클로알케닐은 일환형 고리 및 다환형 고리, 예컨대, 3원 내지 10원 일환형 고리, 6원 내지 12원 이환형 고리, 및 5원 내지 12원 가교된 고리를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 사이클로알케닐은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 일환형 사이클로알케닐의 예는 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐" 또는 "할로겐화물"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 일부 실시양태에서, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 브로모메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-클로로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 더 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로환"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 방향족 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자를 포함한다. 헤테로환은 3원 내지 10원 일환형 고리, 6원 내지 12원 이환형 고리, 5원 내지 12원 스피로 이환 및 5원 내지 12원 가교된 고리를 포함한다. 이환형 헤테로환은 원자가가 허용할 때 포화 이환형 고리, 불포화 이환형 고리 및 방향족 이환형 고리의 임의의 조합을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 방향족 고리, 예를 들면, 피리딜은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들면, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 모르폴린, 피페리딘 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 이환형 헤테로환은 고리 크기의 임의의 조합, 예컨대, 4-5 융합된 고리 시스템, 5-5 융합된 고리 시스템, 5-6 융합된 고리 시스템, 6-6 융합된 고리 시스템, 5-7 융합된 고리 시스템, 6-7 융합된 고리 시스템, 5-8 융합된 고리 시스템 및 6-8 융합된 고리 시스템을 포함한다. 이환형 헤테로환은 스피로 이환형 고리, 예를 들면, 5원 내지 12원 스피로 이환, 예컨대, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄도 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 2개 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 일환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이고, 이때 고리 시스템에서 고리들 중 적어도 하나는 방향족이고, 즉 휘켈 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자(들)는 임의적으로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의적으로 사차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토퓨라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조퓨라닐, 디벤조티오페닐, 퓨라닐, 퓨라노닐, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 가진 포화 고리를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클로알킬은 일환형 고리 및 다환형 고리, 예컨대, 3원 내지 10원 일환형 고리, 6원 내지 12원 이환형 고리, 스피로 이환, 및 5원 내지 12원 가교된 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 헤테로원자는 임의적으로 산화된다. 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의적으로 사차화된다. 헤테로사이클로알킬은 원자가가 허용할 때 헤테로사이클로알킬의 임의의 원자, 예컨대, 헤테로사이클로알킬의 임의의 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퓨릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클로알케닐"은 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고 2개의 고리 탄소 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 있는 불포화 고리를 지칭한다. 헤테로사이클로알케닐은 헤테로아릴 고리를 포함하지 않는다. 예시적인 헤테로원자는 N, O, Si, P, B 및 S 원자를 포함한다. 헤테로사이클로알케닐은 일환형 고리 및 다환형 고리, 예컨대, 3원 내지 10원 일환형 고리, 6원 내지 12원 이환형 고리, 및 5원 내지 12원 가교된 고리를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 헤테로사이클로알케닐은 5개 내지 7개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클로알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 일환형 사이클로알케닐의 예는 예를 들면, 피롤린(디하이드로피롤), 피라졸린(디하이드로피라졸), 이미다졸린(디하이드로이미다졸), 트리아졸린(디하이드로트리아졸), 디하이드로퓨란, 디하이드로티오펜, 옥사졸린(디하이드로옥사졸), 이속사졸린(디하이드로이속사졸), 티아졸린(디하이드로티아졸), 이소티아졸린(디하이드로이소티아졸), 옥사디아졸린(디하이드로옥사디아졸), 티아디아졸린(디하이드로티아디아졸), 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피리다진, 테트라하이드로피리다진, 디하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미딘, 디하이드로피라진, 테트라하이드로피라진, 피란, 디하이드로피란, 티오피란, 디하이드로티오피란, 디옥신, 디하이드로디옥신, 옥사진, 디하이드로옥사진, 티아진 및 디하이드로티아진을 포함한다.
용어 "치환된"은 화합물의 하나 이상의 탄소 또는 치환 가능한 헤테로원자, 예를 들면, NH 또는 NH2 상의 수소를 대체하는 치환기를 가진 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이 안정한 화합물, 즉, 예컨대, 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성한다는 내포된 단서를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, "치환된"은 동일한 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자를 대체하는, 예컨대, 단일 탄소 상의 2개의 수소 원자를 옥소, 이미노 또는 티옥소 기로 치환시키는 치환기를 가진 모이어티를 지칭한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기들을 포함할 것으로 예상된다. 넓은 양태에서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환형 치환기, 환형 치환기, 분지된 치환기, 비분지된 치환기, 탄소환형 치환기, 헤테로환형 치환기, 방향족 치환기 및 비방향족 치환기를 포함한다. 적절한 유기 화합물에 대한 허용 가능한 치환기는 하나 이상일 수 있고 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치환기는 본원에 기재된 임의의 치환기, 예를 들면, 하기 치환기들을 포함할 수 있다: 할로겐, 하이드록시, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라지노(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2임); 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2임)로 임의적으로 치환될 수 있는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬; 이때 Ra는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 원자가가 허용할 때, Ra는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소(=O), 티옥소(=S), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 이미노(=N-H), 옥시모(=N-OH), 하이드라진(=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tRa(이때 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(이때 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(이때 t는 1 또는 2임)로 각각 임의적으로 치환될 수 있고; Rb는 직접적인 결합, 또는 직선형 또는 분지된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄로부터 각각 독립적으로 선택되고, Rc는 각각 직선형 또는 분지된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
산소 원자의 이중 결합, 예컨대, 옥소 기는 본원에서 "=O" 및 "(O)" 둘 다로서 표시된다. 질소 원자의 이중 결합은 "=NR" 및 "(NR)" 둘 다로서 표시된다. 황 원자의 이중 결합은 "=S" 및 "(S)" 둘 다로서 표시된다.
본원에서 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
어구 "약학적으로 허용 가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용되기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 어구 "약학적으로 허용 가능한 부형제" 또는 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제제의 다른 성분과 병용될 수 있고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예는 (1) 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; (4) 분말화된 트라가칸쓰; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 병원체 무함유 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충제 용액; 및 (21) 약학 제제에 사용되는 기타 무독성 병용 가능한 물질을 포함한다.
용어 "염" 또는 "약학적으로 허용 가능한 염"은 당분야에서 잘 공지되어 있는 다양한 유기 반대 이온들 및 무기 반대 이온들로부터 유도된 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 산은 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염을 유도할 수 있는 유기 산은 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 주석산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염을 유도할 수 있는 무기 염기는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 염을 유도할 수 있는 유기 염기는 예를 들면, 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 천연 생성 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 암모늄 염, 칼륨 염, 나트륨 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염으로부터 선택된다.
화합물
다음은 본 개시의 방법에 사용될 수 있는 화합물 및 이의 염의 논의이다. 상기 화합물 및 염은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II') 및 (II)로 기재된다.
일부 양태에서, 본원은 하기 화학식 (I')로 표시된 화합물 또는 이의 염을 개시한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 C(R3), N 및 N+(-O-)로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 적어도 하나의 X는 N 또는 N+(-O-)이고;
A는 -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
R1은
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐(이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R25는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
R25는 R2와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환(이때 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R2는 R25와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3, R5 및 R6은
수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R3은 R1과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R5는 R1과 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R4는
수소; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 선택되거나;
R4는 R1과 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
R7 및 R8은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은
수소; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, 본원은 하기 화학식 (I)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 C(R3), N 및 N+(-O-)로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 적어도 하나의 X는 N 또는 N+(-O-)이고;
A는 -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
R1은
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R2는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환
으로부터 선택되거나;
R3, R5 및 R6은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R3은 R1과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R5는 R1과 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R4는
수소; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 선택되거나;
R4는 R1과 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
R7 및 R8은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은 각각의 경우
수소; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 염의 경우, X는 C(R3) 및 N로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 적어도 하나의 X는 N이다. 일부 실시양태에서, 하나의 X는 N이고, 하나의 X는 C(R3)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 X는 N+(-O-)이고, 하나의 X는 C(R3)이다. 일부 실시양태에서, X는 각각 N이다. 일부 실시양태에서, 하나의 X는 N이고, 하나의 X는 N+(-O-)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물 또는 염의 경우, X는 추가로 C(R3)으로부터 각각 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 표시된다:
Figure pct00006
일부 실시양태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 화학식 (Ic) 또는 화학식 (Id)로 표시된다:
Figure pct00007
일부 실시양태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ic)로 표시된다:
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, A는 -S-, -O-, -NR4- 및 -CHR5-로부터 선택되고, 이때 R4는 H 또는 C1-3 알킬이거나; R4와 R1은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하고; R5는 H이거나; R5와 R1은 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환을 형성한다. 일부 실시양태에서, A는 -O-, -NR4-, -CR5R6- 및 -C(O)-로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는 -O- 및 -NR4로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는 -O-이다. 일부 실시양태에서, A는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, A는 -NR4-, 예컨대, -NH-이다. 일부 실시양태에서, A는 -CR5R6-, 예컨대, -CHR5-로부터 선택되고, 예컨대, -CH2-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우,
R1은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =NH, =N(C1-3 알킬), -CN, C3-6 탄소환 및 3원 내지 6원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고, 이때 C3-6 탄소환 또는 3원 내지 6원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나;
R1은 C3-8 탄소환, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로환으로부터 선택되고, 이때 C3-8 탄소환 및 3원 내지 8원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환되거나;
R1은 R4와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하고, 이때 4원 내지 9원 헤테로환은 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 일환형 고리, 가교된 고리 및 스피로환형 고리로부터 선택되거나;
R1은 R5와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우,
R1은
할로겐, -O-C1-3 할로알킬, -N(C1-3 알킬)2, C4-6 사이클로알킬 및 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 포화 헤테로환(이때 C4-6 사이클로알킬 또는 4원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 및
할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, -CN, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C4-8 포화 탄소환, 아릴 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R1은 R4와 함께, 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 각각 임의적으로 함유하고 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 일환형 고리, 7원 내지 9원 가교된 고리 및 7원 스피로환형 고리로부터 선택된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하고, 이때 C1-3 알킬은 -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 선택된 치환기로 임의적으로 더 치환되거나;
R1은 R5와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우,
R1은
할로겐, -O-C1-3 할로알킬, C4-6 사이클로알킬, 및 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 포화 헤테로환(이때 C4-6 사이클로알킬 또는 4원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 및
할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C4-6 사이클로알킬, C5-8 가교된 사이클로알킬, 페닐 및 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R1은 R4와 함께, 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 스피로-아제티딘, 가교된 피페리딘 및 가교된 모르폴린으로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성하고, 이때 스피로-아제티딘, 가교된 피페리딘 및 가교된 모르폴린은 추가 헤테로원자를 각각 임의적으로 함유하고; R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 1개의 -O-C1-3 할로알킬로 임의적으로 더 치환되거나;
R1은 R5와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R1은 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2-O-CF3,
Figure pct00009
Figure pct00010
로부터 선택되거나; R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께
Figure pct00011
Figure pct00012
를 형성하거나; R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께
Figure pct00013
를 형성한다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2-O-CF3,
Figure pct00014
Figure pct00015
로부터 선택되거나; R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께
Figure pct00016
를 형성하거나; R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께
Figure pct00017
를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R1은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =NH, =N(C1-3 알킬), -CN, C3-6 탄소환 및 3원 내지 6원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고, 이때 C3-6 탄소환 또는 3원 내지 6원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, C4-6 사이클로알킬, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 이때 C4-6 사이클로알킬 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐, -O-C1-3 할로알킬, -N(C1-3 알킬)2, C4-6 사이클로알킬, 및 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 포화 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 이때 C4-6 사이클로알킬 또는 4원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 할로겐, -O-C1-3 할로알킬, C4-6 사이클로알킬, 및 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 포화 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 이때 C4-6 사이클로알킬 또는 4원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, C1-4 알킬 상의 C4-6 사이클로알킬 치환기는 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, C1-4 알킬 상의 4원 포화 헤테로환 치환기는 옥세타닐이다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2-O-CF3,
Figure pct00018
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 -CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2-O-CF3,
Figure pct00019
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 C3-8 탄소환, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로환으로부터 선택되고, 이때 C3-8 탄소환 및 3원 내지 8원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 C4-8 포화 탄소환, 아릴, 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 헤테로환으로부터 선택되고, 이때 C4-8 포화 탄소환, 아릴, 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 C4-6 사이클로알킬, C5-8 가교된 사이클로알킬, 페닐, 및 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 헤테로환으로부터 선택되고, 이때 C4-6 사이클로알킬, C5-8 가교된 사이클로알킬, 페닐, 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된
Figure pct00020
Figure pct00021
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된
Figure pct00022
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, -CN, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐, -OH, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00023
Figure pct00024
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00025
Figure pct00026
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R1은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NO2, -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R1은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-3 알킬; 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R1은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-3 알킬; 및 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 -CHF2, -CF3, -CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CF3, p-플루오로페닐, p-클로로페닐,
Figure pct00027
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, A는 -NR4-이고; R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하고; 이때 4원 내지 9원 헤테로환은 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 일환형 고리, 가교된 고리 및 스피로환형 고리로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 각각 임의적으로 함유하고 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 일환형 고리, 7원 내지 9원 가교된 고리 및 7원 스피로환형 고리로부터 선택된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1과 R4에 의해 형성된 4원 내지 9원 헤테로환은 1개 내지 3개의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 7원 헤테로환이다. 일부 실시양태에서, R1과 R4에 의해 형성된 4원 내지 7원 헤테로환은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 스피로-아제티딘, 가교된 피페리딘 및 가교된 모르폴린으로부터 선택되고, 이때 스피로-아제티딘, 가교된 피페리딘 및 가교된 모르폴린은 추가 헤테로원자를 각각 임의적으로 함유한다. 일부 실시양태에서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된
Figure pct00028
Figure pct00029
로부터 선택된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된
Figure pct00030
로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성한다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 선택된 치환기로 임의적으로 더 치환된다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 선택된 치환기로 임의적으로 더 치환된다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 선택된 치환기로 임의적으로 더 치환된다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 -O-C1-3 할로알킬부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 1개의 -O-C1-3 할로알킬로 임의적으로 더 치환된다. 일부 실시양태에서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께,
Figure pct00031
Figure pct00032
로부터 선택된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께,
Figure pct00033
Figure pct00034
로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R1은 R4와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성한다. 일부 실시양태에서, 4원 내지 7원 헤테로환은 포화 헤테로환으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4원 내지 7원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 일환형 포화 헤테로환 또는 스피로 포화 헤테로환, 예를 들면,
Figure pct00035
Figure pct00036
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4원 내지 7원 헤테로환 상의 치환기는 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R1은 R4와 함께,
Figure pct00037
로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R1은 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대, 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비사이클로펜틸 및 스피로펜틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환될 수 있는 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00038
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된
Figure pct00039
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, A는 -CHR5-이고; R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된
Figure pct00040
를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우,
R2는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, 아릴, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴(이때 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 및
할로겐, C1-3 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 포화 C3-8 탄소환
으로부터 선택되거나;
R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 환형 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우,
R2는
할로겐, -NO2, =O, =S, =NH, -CN, 아릴, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴(이때 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬; 및
할로겐, C1-3 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-6 일환형 사이클로알킬, C5-6 가교된 사이클로알킬 및 C5-6 스피로사이클로알킬
로부터 선택되거나;
R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우,
R2는
할로겐, -CN, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬; 및
C1-3 알킬 또는 페닐로 각각 임의적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬,
Figure pct00041
로부터 선택되거나;
R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께 아제티디닐을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R2는 에틸,
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
로부터 선택되거나; R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께
Figure pct00045
를 형성한다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸,
Figure pct00046
Figure pct00047
로부터 선택되거나; R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께
Figure pct00048
를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R2는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, 아릴, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고, 이때 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, -NO2, =O, =S, =NH, -CN, 아릴, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬이고, 이때 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2 상의 아릴 치환기는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2 상의 5원 또는 6원 헤테로아릴 치환기는 1개의 N 원자 및 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R9는 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, -CN, 페닐 및 피라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬이고, 이때 페닐 또는 피라졸릴은 할로겐 또는 C1-3 알킬로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, -NO2, =O, =S, =NH, -CN 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬이고, 이때 아릴은 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2 상의 아릴 치환기는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, -CN 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬이고, 이때 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸,
Figure pct00049
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 에틸,
Figure pct00050
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, C1-3 알킬 및 C4-6 탄소환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 포화 C3-8 탄소환이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, C1-3 알킬 및 C4-6 탄소환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 포화 C3-6 탄소환이다. 일부 실시양태에서, R2 상의 C4-6 탄소환 치환기는 아릴이다. 일부 실시양태에서, R2 상의 C4-6 탄소환 치환기는 페닐이다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, C1-3 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-6 일환형 사이클로알킬, C5-6 가교된 사이클로알킬 및 C5-6 스피로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-3 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-4 일환형 사이클로알킬, C5 가교된 사이클로알킬 및 C5 스피로사이클로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 할로겐, C1-3 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬,
Figure pct00051
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 C1-3 알킬 또는 페닐로 각각 임의적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬,
Figure pct00052
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00053
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00054
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물 또는 염의 경우, R25는 H 또는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R25는 H이다. 일부 실시양태에서, R25는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께
Figure pct00055
를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R2는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 할로겐, 니트릴, 임의적으로 치환된 페닐 및 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대, 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비사이클로펜틸 및 스피로펜틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 치환될 수 있는 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00056
Figure pct00057
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 치환된 C4-C6 사이클로알킬; 및 임의적으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00058
Figure pct00059
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, n은 0이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, p는 0이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, p는 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, p는 1이고; R8은 할로이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R1-A는 추가로 수소로부터 선택된다. 예를 들면, 본 개시의 화합물은 하기 화학식으로 표시될 수 있거나 이의 염일 수 있다:
Figure pct00060
일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물은 표 1의 화합물 또는 이의 염으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 개시는 화학식 (II')로 표시된 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00061
상기 식에서,
T는 -O-, -NR14-, -CR15R16-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2로부터 선택되고;
R11은 아세틸 및 C1-5 할로알킬로부터 선택되고;
R125는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
R125는 R12와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R12는
할로겐, -OR20, -SR10, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 또는 3원 내지 10원 헤테로환으로 치환된 C1 알킬; 및
하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환
으로부터 선택되거나;
R12는 R125와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R14는
수소; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 선택되고;
R15 및 R16은
수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 각각 선택되고;
R17 및 R18은
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -CN, -CHF2, -CF3 및 -CH2F; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 각각 선택되고;
R19는
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R20은
수소; 및 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (II)로 표시된 화합물 또는 이의 염을 제공한다:
Figure pct00062
상기 식에서,
T는 -O-, -NR14-, -CR15R16-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2로부터 선택되고;
R11은 아세틸 및 C1-5 할로알킬로부터 선택되고;
R12는
할로겐, -OR20, -SR10, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐;
하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 또는 3원 내지 10원 헤테로환으로 치환된 C1 알킬; 및
하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환
으로부터 선택되고;
R14는 수소; 및 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R15 및 R16은 수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 선택되고;
R17 및 R18은 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2, -CN, -CHF2, -CF3, -CH2F; 및 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 선택되고;
R19는
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -CN; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐; 및
할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R20은
수소; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1 또는 2이고;
z는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, T는 -O- 또는 -NR14-이다. 일부 실시양태에서, T는 -NH-이다. 일부 실시양태에서, R11은 아세틸 및 C1-2 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 아세틸 및 C1-2 플루오로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 아세틸, CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CHF2 및 -CH2CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, T는 -O-, -NR4-, -CR5R6- 및 -C(O)-로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, T는 -O- 및 -NR4로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, T는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, T는 -NR4-, 예컨대, -NH-이다. 일부 실시양태에서, T는 -CR5R6-, 예컨대, -CHR5-로부터 선택되고, 예컨대, -CH2-이다. 일부 실시양태에서, T는 -O-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R11은 C1-5 할로알킬, 예컨대, C1-3 할로알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 C1-3 할로알킬로부터 선택되고, T는 -O-이다. 일부 실시양태에서, R11은 -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CHF2 및 -CH2CF3으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R11은 -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CHF2 및 -CH2CF3으로부터 선택되고, T는 -O-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R11은 아세틸이다. 일부 실시양태에서, R11은 아세틸이고, T는 -NR14-이고, 예컨대, T는 -NH-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우,
R12는
할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 및
C3-6 탄소환 및 5원 또는 6원 헤테로아릴 치환기가 하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 탄소환)-메틸 및 (5원 또는 6원 헤테로아릴)-메틸; 및
하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환
으로부터 선택되거나;
R12는 R125와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우,
R12는
C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬; 및
C3-6 사이클로알킬, 아릴 및 6원 헤테로아릴 치환기가 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 사이클로알킬)-메틸, (아릴)-메틸 및 (6원 헤테로아릴)-메틸; 및
C4-6 사이클로알킬
로부터 선택되거나;
R12는 R125와 함께, 아릴로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우,
R12는
C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬; 및
C3-6 사이클로알킬 및 아릴 치환기가 할로 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 사이클로알킬)-메틸 및 (아릴)-메틸; 및 C4-6 사이클로알킬
로부터 선택되거나;
R12는 R125와 함께, 페닐로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는 에틸,
Figure pct00063
Figure pct00064
로부터 선택되거나; R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께
Figure pct00065
를 형성한다. 일부 실시양태에서, R12는 에틸,
Figure pct00066
Figure pct00067
로부터 선택되거나; R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께
Figure pct00068
를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는
할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 및
C3-6 탄소환 및 5원 또는 6원 헤테로아릴 치환기가 하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 탄소환)-메틸 및 (5원 또는 6원 헤테로아릴)-메틸; 및
하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R19는 할로, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R19는 할로 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는
C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬; 및
C3-6 사이클로알킬, 아릴 및 6원 헤테로아릴 치환기가 하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 사이클로알킬)-메틸, (아릴)-메틸 및 (6원 헤테로아릴)-메틸; 및
하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬
로부터 선택된다.
일부 이러한 실시양태에서, R12가 (아릴)-메틸일 때, 아릴은 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R12가 (6원 헤테로아릴)-메틸일 때, 메틸 상의 6원 헤테로아릴 치환기는 피리디닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, R12가 (C3-6 사이클로알킬)-메틸일 때, 메틸 상의 C3-6 사이클로알킬은 사이클로부틸이다. 일부 이러한 실시양태에서, R12은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R12의 R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R12의 R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R12의 R19는 할로, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R12의 R19는 할로 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는
할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 및
C3-6 탄소환 치환기가 하나 이상의 R19로 임의적으로 더 치환된 것인 (C3-6 탄소환)-메틸; 및
하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환
으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R19는 할로, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R19는 할로 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는
C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬;
C3-6 사이클로알킬 및 아릴 치환기가 하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 더 치환된 것인 (C3-6 사이클로알킬)-메틸 및 (아릴)-메틸; 및
하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬
로부터 선택된다.
일부 이러한 실시양태에서, 메틸 상의 아릴 치환기는 페닐이다. 일부 이러한 실시양태에서, 메틸 상의 C3-6 사이클로알킬 치환기는 사이클로부틸이다. 일부 이러한 실시양태에서, R12의 C3-6 사이클로알킬은 사이클로부틸이다. 일부 실시양태에서, R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R19는 할로, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R19는 할로 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는 에틸,
Figure pct00069
Figure pct00070
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R12는 에틸,
Figure pct00071
Figure pct00072
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II')의 화합물 또는 염의 경우, R125는 H 또는 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, R125는 H이다. 일부 실시양태에서, R125는 C1-3 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II')의 화합물 또는 염의 경우, R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 아릴로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 페닐로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성한다. 일부 실시양태에서, R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께
Figure pct00073
를 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는
할로겐, -OR20, -SR10, -N(R20)2, -NO2, =O, =S, =N(R20), -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬;
하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 C3-6 사이클로알킬로 치환된 C1 알킬; 및
하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는
하나 이상의 할로겐 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬;
할로겐으로 각각 임의적으로 치환된 페닐 및 C3-6 사이클로알킬로 치환된 C1 알킬; 및
할로겐으로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는 -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CHF2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3,
Figure pct00074
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는 임의적으로 치환될 수 있는, 예를 들면, 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R12는 -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CHF2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는 페닐로 치환된 C1 알킬, 및 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비사이클로펜틸 및 스피로펜틸로 치환된 C1 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R12는
Figure pct00075
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, R12는 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비사이클로펜틸 및 스피로펜틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R12는
Figure pct00076
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, w는 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염의 경우, z는 1이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물의 경우, z는 1이고, R18은 CH3이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물의 경우, z는 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (II') 또는 (II) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, R11-T는 추가로 수소로부터 선택된다. 예를 들면, 본 개시의 화합물은 하기 화학식으로 표시될 수 있거나 이의 염일 수 있다:
Figure pct00077
.
일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물은 표 2의 화합물 또는 이의 염으로부터 선택된다.
탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 가진 화학 물질은 Z-형태 또는 E-형태(또는 시스-형태 또는 트랜스-형태)로 존재할 수 있다. 나아가, 일부 화학 물질들은 다양한 호변이성질체 형태들로 존재할 수 있다. 달리 특정되어 있지 않은 한, 본원에 기재된 화합물은 모든 Z-형태, E-형태 및 호변이성질체 형태도 포함하기 위한 것이다.
용어 "호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 상기 분자의 또 다른 원자로 이동할 수 있는 분자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체화가 가능한 환경에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 요인들에 의해 좌우된다. 호변이성질체 평형의 일부 예는 하기 평형을 포함한다:
Figure pct00078
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 농후화되어 있는 상이한 농후화된 동위원소 형태로 사용된다. 한 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소로 치환된다. 이러한 중수소 치환된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소 치환은 대사 안정성 및/또는 효능을 개선함으로써, 약물 작용의 지속시간을 증가시킬 수 있다.
달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 동위원소 농후화된 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물들을 포함하기 위한 것이다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환, 또는 13C- 또는 14C-농후화된 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외하고 본 구조를 가진 화합물은 본 개시의 범위 내에 있다.
본 개시의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 임의적으로 함유한다. 예를 들면, 상기 화합물은 동위원소, 예를 들면, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 표지부착될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br 및 125I를 사용한 동위원소 치환 전부가 예상된다. 방사성을 나타내든 아니면 나타내지 않든 본 개시의 화합물의 모든 동위원소 변경들은 본 개시의 범위 내에 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자들 중 일부 또는 전부가 2H 원자로 치환되어 있다. 중수소 함유 화합물의 합성 방법은 당분야에서 공지되어 있고, 단지 비제한적인 예로써 하기 합성 방법들을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은 예컨대, 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp]; 문헌[George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21]; 및 문헌[Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 다양한 방법들을 이용함으로써 합성된다.
중수소 치환된 출발 물질은 용이하게 입수될 수 있고 본원에 기재된 합성 방법으로 처리되어, 중수소 함유 화합물의 합성을 제공한다. 다수의 중수소 함유 시약들 및 구축 블록들이 화학 회사들, 예컨대, 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.)로부터 시판된다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 이 화합물의 다형체, 슈도다형체, 용매화물, 수화물, 비용매화된 다형체(무수물을 포함함), 입체구조적 다형체 및 비결정질 형태뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함하는, 상기 화합물의 결정질 형태 및 비결정질 형태, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 동일한 유형의 활성을 가진 이 화합물의 활성 대사물질도 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염은 본 개시에 포함된다. 충분한 산성 작용기, 충분한 염기성 작용기 또는 이 작용기들 둘 다를 가진 본 개시의 화합물은 다수의 무기 염기, 무기 산 및 유기 산 중 임의의 무기 염기, 무기 산 및 유기 산과 반응하여 염을 형성할 수 있다. 대안적으로, 본질적으로 하전된 화합물, 예컨대, 사차 질소를 가진 화합물은 적절한 반대이온, 예를 들면, 할로겐화물, 예컨대, 브롬화물, 염화물 또는 불소화물, 특히 브롬화물과 함께 염을 형성할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 일부 경우 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 본원에서 제공된 화합물은 모든 부분입체이성질체 형태, 거울상이성질체 형태 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다. 입체이성질체의 분리는 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있거나, 부분입체이성질체를 형성하고 재결정화 또는 크로마토그래피, 또는 이들의 임의의 조합으로 분리함으로써 수행될 수 있다(이 개시에 대해 본원에 참고로 포함된 문헌[Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]). 입체이성질체는 입체선택적 합성에 의해서도 수득될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 결정질 형태(다형체로서도 공지되어 있음)의 사용뿐만 아니라 비결정질 형태의 사용도 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 일부 실시양태에서, 동일한 유형의 활성을 가진 이 화합물의 활성 대사물질은 본 개시의 범위 내에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 비용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본원에서 제공된 화합물의 용매화된 형태도 본원에 개시된 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, 화합물 또는 화합물의 염은 프로드러그일 수 있고, 예를 들면, 이때 모 화합물의 하이드록실은 에스테르 또는 탄산염으로서 제시되거나, 모 화합물에 존재하는 카르복실산은 에스테르로서 제시된다. 용어 "프로드러그"는 생리학적 조건 하에서 본 개시의 약제로 전환되는 화합물을 포괄하기 위한 것이다. 프로드러그를 제조하는 한 방법은 생리학적 조건 하에서 가수분해되어 원하는 분자를 드러내는 하나 이상의 선택된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 실시양태에서, 프로드러그는 숙주 동물, 예컨대, 숙주 동물 내의 특정 표적 세포의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들면, 에스테르 또는 탄산염(예를 들면, 알코올 또는 카르복실산의 에스테르 또는 탄산염 및 포스폰산의 에스테르)은 본 개시의 바람직한 프로드러그이다.
생체내에서 대사되어 본원에 기재된 화합물을 생성하는, 본원에 기재된 화합물의 프로드러그 형태는 청구범위 내에 포함된다. 일부 경우, 본원에 기재된 화합물들 중 일부는 또 다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 프로드러그일 수 있다.
프로드러그는 일부 상황에서 모 약물보다 투여하기에 더 용이할 수 있기 때문에 종종 유용하다. 프로드러그는 예를 들면, 경구 투여에 의해 생체 이용될 수 있는 반면, 모 약물은 그러하지 않다. 프로드러그는 모 약물에 비해 화합물의 세포 투과성을 향상시키는 데 도움을 줄 수 있다. 프로드러그는 모 약물에 비해 약학 조성물에서 개선된 가용성도 가질 수 있다. 프로드러그는 부위 특이적 조직으로의 약물 수송을 향상시키거나 세포의 내부에서의 약물 체류를 증가시키기 위한 변형제로서 사용될 가역적인 약물 유도체로서 디자인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로드러그의 디자인은 약제의 친유성을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 프로드러그의 디자인은 유효 수용성을 증가시킨다. 예를 들면, 이러한 개시에 대해 본원에 모두 참고로 포함된 문헌[Fedorak et al., Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995)]; 문헌[McLoed et al., Gastroenterol, 106:405-413 (1994)]; 문헌[Hochhaus et al., Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992)]; 문헌[J. Larsen and H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)]; 문헌[J. Larsen et al., Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)]; 문헌[Sinkula et al., J. Pharm. Sci., 64:181-210 (1975)]; 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series]; 및 문헌[Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]을 참조한다. 또 다른 실시양태에 따르면, 본 개시는 상기 정의된 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 화합물은 통상적인 기법을 이용함으로써 합성될 수 있다. 유리하게는, 이 화합물은 용이하게 입수될 수 있는 출발 물질로부터 편리하게 합성된다.
본원에 기재된 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 방법은 당분야에서 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)]; 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991)]; 문헌[L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994)]; 및 문헌[L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)]에 기재된 화학 변환 및 방법을 포함한다.
치료 적용
본 개시는 근육 미오신 II를 억제하기 위한 피리다지논 화합물 및 이의 염(예컨대, 본원에 전술되어 있거나 본원의 임의의 다른 곳에 기재된 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II') 또는 (II)의 임의의 화합물 또는 염, 또는 본원에 후술되어 있거나 본원의 임의의 다른 곳에 기재된 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 임의의 화합물 또는 염)을 제공한다.
본 개시는 활동에 의해 유도된 근육 손상을 치료하기 위한 피리다지논 화합물 및 이의 염(예컨대, 본원에 전술되어 있거나 본원의 임의의 다른 곳에 기재된 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II') 또는 (II)의 임의의 화합물 또는 염, 또는 본원에 후술되어 있거나 본원의 임의의 다른 곳에 기재된 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 임의의 화합물 또는 염)을 제공한다.
본 개시는 신경근 병태 및 운동 장애(예컨대, 경직)의 치료를 위한 피리다지논 화합물 및 이의 염(예컨대, 본원에 전술되어 있거나 본원의 임의의 다른 곳에 기재된 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II') 또는 (II)의 임의의 화합물 또는 염, 또는 본원에 후술되어 있거나 본원의 임의의 다른 곳에 기재된 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 임의의 화합물 또는 염)을 제공한다. 본 개시는 질환의 치료를 위한 피리다지논 화합물 및 이의 염을 제공한다. 본원에서 논의된 피리다지논 화합물 또는 염, 예를 들면, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 또는 (II)의 화합물 또는 염의 투여 방법은 신경근 병태 및 운동 장애(예컨대, 경직)의 치료에 이용될 수 있다. 신경근 병태의 예는 뒤셴 근이영양증, 벡커 근이영양증, 근긴장성 이영양증 1, 근긴장성 이영양증 2, 안면견갑상완 근이영양증, 안인두 근이영양증, 지대 근이영양증, 건염 및 손목 터널 증후군을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 운동 장애의 예는 근육 경직 장애, 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 뇌성 마비와 관련된 경직, 또는 졸중, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 저산소증, 수막염, 뇌염, 페닐케톤뇨증 또는 근위축성 측삭 경화증과 같은 손상 또는 외상성 사건을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 골격 미오신 II, 골격 트로포닌 C, 골격 트로포닌 I, 골격 트로포미오신, 골격 트로포닌 T, 골격 조절 경쇄, 골격 미오신 결합 단백질 C 또는 골격 액틴의 억제에 반응할 수 있는 다른 병태도 포함된다.
일부 양태에서, 본 개시는 근육 미오신 II를 억제하거나 질환, 예를 들면, 신경근 질환 또는 운동 장애를 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 (III')의 화합물 또는 이의 염을, 이러한 억제 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure pct00079
상기 식에서,
Y는 C(R3), N 및 N+(-O-)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A는 부재하거나, -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
R1은
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐(이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
A가 부재할 때, R1은 추가로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
R25는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
R25는 R2와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R2는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환(이때 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R2는 R25와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R3, R5 및 R6은
수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R3은 R1과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R5는 R1과 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R4는
수소; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 선택되거나;
R4는 R1과 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
R7 및 R8은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은
수소; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 개시는 근육 미오신 II를 억제하거나 질환, 예를 들면, 신경근 질환 또는 운동 장애를 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염을, 이러한 억제 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법도 제공한다:
Figure pct00080
상기 식에서,
Y는 C(R3), N 및 N+(-O-)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
A는 -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
R1은
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택되거나;
R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R2는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환
으로부터 선택되고;
R3, R5 및 R6은 수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R3은 R1과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R5는 R1과 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
R4는
수소; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
로부터 선택되거나;
R4는 R1과 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
R7 및 R8은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9는
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN; 및
할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐
로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R10은 각각의 경우
수소; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐; 및
할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III') 또는 (III)의 화합물 또는 염의 경우, Y는 C(R3) 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 적어도 하나의 Y는 N이다. 일부 실시양태에서, 하나의 Y는 N이고, 하나의 Y는 C(R3)이다. 일부 실시양태에서, 하나의 Y는 N+(-O-)이고, 하나의 Y는 C(R3)이다. 일부 실시양태에서, Y는 각각 N이다. 일부 실시양태에서, 하나의 Y는 N이고, 하나의 Y는 N+(-O-)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III') 또는 (III)의 화합물 또는 염의 경우, Y는 각각 C(R3)이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물의 경우, 하나의 Y는 -CH-이고; 다른 Y는 -CR3-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III') 또는 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IIIa)로 표시된다:
Figure pct00081
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa) 중 어느 한 화학식의 화합물 또는 염의 경우, -A-는 부재하고; R1은 추가로 수소, 할로겐 또는 메틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, -A-R1은 H이다. 일부 실시양태에서, -A-R1은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, -A-R1은 메틸이다. 예를 들면, 본 개시의 화합물은
Figure pct00082
로 표시될 수 있거나, 이의 염일 수 있다. 또 다른 예로서, 본 개시의 화합물은
Figure pct00083
로 표시될 수 있거나, 이의 염일 수 있다. 또 다른 예로서, 본 개시의 화합물은
Figure pct00084
로 표시될 수 있거나, 이의 염일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III), (III') 또는 (IIIa)의 화합물의 경우, A는 -O- 또는 -CHR5-이다. 일부 실시양태에서, R5는 H이거나; R5와 R1은 이들이 부착된 C 원자와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성한다. 일부 실시양태에서, A는 -O- 또는 -CH2-이고; R1은 할로겐 및 산소를 함유하는 4원 포화 헤테로환(1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유함)으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-3 알킬이다. 일부 실시양태에서, A는 -CH2-이고; R1은 C1-3 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 및 이소프로필), 및 할로로 임의적으로 치환된 (4원 포화 헤테로환)-메틸(예를 들면,
Figure pct00085
)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 하나의 Y는 -CH-이고; 다른 Y는 -CR3-이다. 일부 실시양태에서, A는 -O-이고; R1은 C1-3 알킬이거나, R1과 R3은 이들이 부착된 원자와 함께, 산소 원자 및 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 6원 또는 7원 포화 헤테로환을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III), (III') 또는 (IIIa)의 화합물의 경우, n은 0이고;
Figure pct00086
모이어티는
Figure pct00087
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, n은 0이고;
Figure pct00088
모이어티는
Figure pct00089
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00090
모이어티는
Figure pct00091
Figure pct00092
, 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III), (III') 또는 (IIIa)의 화합물의 경우, -A-R1은 -O-C1-3 알킬이고; n은 1이고; R7은 할로 또는 C1-3 알킬이다. 일부 이러한 실시양태에서, -A-R1은 메톡시이다. 일부 이러한 실시양태에서, R7은 할로 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서,
Figure pct00093
모이어티는
Figure pct00094
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, A는 -O-, -NR4-, -CR5R6- 및 -C(O)-로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는 -O- 및 -NR4로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A는 -O-이다. 일부 실시양태에서, A는 -C(O)-이다. 일부 실시양태에서, A는 -NR4-, 예컨대, -NH-이다. 일부 실시양태에서, A는 -CR5R6-으로부터 선택되고, 예컨대, -CH2-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R1은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬; 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NO2, -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R1은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환(이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-3 알킬; 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R1은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-3 알킬; 및 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 페닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 -CHF2, -CF3, -CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CF3, p-플루오로페닐, p-클로로페닐,
Figure pct00095
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R1은 R4와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성한다. 일부 실시양태에서, 4원 내지 7원 헤테로환은 포화 헤테로환으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4원 내지 7원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 일환형 포화 헤테로환 또는 스피로 포화 헤테로환, 예를 들면,
Figure pct00096
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 4원 내지 7원 헤테로환 상의 치환기는 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R1은 R4와 함께,
Figure pct00097
로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R1은 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대, 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비사이클로펜틸 및 스피로펜틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환될 수 있는 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은
Figure pct00098
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환된
Figure pct00099
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R25는 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, CH3이다. 일부 실시양태에서, R25는 CH3이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R25는 H이고; R2는
C1-6 알킬, (C3-7 탄소환)-C1-3 알킬 및 (4원 내지 6원 헤테로환)-C1-3 알킬(이때 C1-3 알킬 상의 C3-7 탄소환 및 4원 내지 6원 헤테로환 치환기가 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 더 치환됨);
할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환(이때 C3-10 탄소환 상의 아릴 치환기는 하나 이상의 R9로 임의적으로 더 치환됨); 및
하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택된다.
일부 이러한 실시양태에서, 하나의 Y는 -CH-이고; 다른 Y는 -CR3-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R25는 H이고; R2는
C1-4 알킬, (C3-7 사이클로알킬)-C1-2 알킬, (C3-7 사이클로알케닐)-C1-2 알킬, (C3-7 아릴)-C1-2 알킬 및 (5원 또는 6원 헤테로아릴)-C1-2 알킬(이때 C1-2 알킬 상의 C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알케닐, C3-7 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴 치환기는 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 더 치환됨);
할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -O-C1-3 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 및 C6-9 아릴로부터 선택된 C3-9 탄소환(이때 C3-10 탄소환 상의 아릴 치환기는 하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 더 치환됨); 및
하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된, 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 6원 내지 10원 헤테로환
으로부터 선택된다.
일부 이러한 실시양태에서, 하나의 Y는 -CH-이고; 다른 Y는 -CR3-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R2는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 할로겐, 니트릴, 임의적으로 치환된 페닐 및 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 예컨대, 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 비사이클로펜틸 및 스피로펜틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 치환될 수 있는 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, t-부틸, 이소-부틸, sec-부틸로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00100
Figure pct00101
로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 임의적으로 치환된 C4-C6 사이클로알킬; 및 임의적으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는
Figure pct00102
Figure pct00103
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, n은 0이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, p는 0이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 경우, R1-A는 추가로 수소로부터 선택된다. 예를 들면, 본 개시의 화합물은 하기 화학식으로 표시될 수 있거나, 이의 염일 수 있다:
Figure pct00104
본원은 골격근 수축을 감소시켜 신경근 장애 및 운동 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 선택적 골격 속근(II형) 미오신 억제제인 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II') 또는 (II)의 화합물 또는 염을 사용한 신경근 장애 및 운동 장애를 가진 대상체의 치료는 과도한 비조정된 근육 구축을 예방하여 근육 손상을 감소시킴으로써 근육 파괴를 감소시킬 수 있다. 나아가, 본 개시의 방법은 대상체에서 신체 기능에 대한 영향을 최소화하면서 근육 손상을 감소시킬 수 있다. 기능의 보존은 II형 섬유에서의 힘 생성의 손상 수준의 제한, 및 더 건강한 I형 섬유에의 의존도의 증가 둘 다에 의해 일어날 수 있다. 골격근 수축 또는 비조정된 근육 구축의 감소는 골격 미오신 II의 억제에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골격 미오신 II의 억제제는 본원에 개시된 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염이다.
일부 실시양태에서, 본원은 근육 미오신 II를 억제하는 방법으로서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물을, 이러한 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 개시한다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 염은 심장근 수축을 인지 가능한 정도로 억제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 염은 심장근 수축을 인지 가능한 정도로 억제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 염은 심장 근력을 10% 미만 감소시킨다.
일부 양태에서, 신경근 병태 또는 운동 장애를 치료하는 방법은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 투여하여 골격근 수축을 억제하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 심장근 수축을 유의미하게 억제하지 않는다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 20% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 15% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 10% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 9% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 8% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 7% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 6% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 5% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 4% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 3% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 2% 이하 억제된다. 일부 실시양태에서, 심장근 수축은 1% 이하 억제된다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 사용한 치료 전 및 후, 대상체의 일상 생활의 활동(ADL) 또는 습관적인 신체 활동을 모니터링할 수 있다. ADL 또는 습관적인 신체 활동은 대상체에 의해 좌우되며, 대상체의 능력 및 일상에 따라 간단한 걷기부터 광범위한 운동까지 다양할 수 있다. ADL 및 습관적인 신체 활동이 변화되지 않은 상태로 유지되도록 본원에서 논의된 골격근 수축 억제제의 치료 옵션 및 용량을 대상체에 맞게 조정할 수 있다.
일부 양태에서, 신경근 병태 또는 운동 장애를 치료하는 방법은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 투여하여 골격근 수축을 억제하는 단계를 포함할 수 있다. 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 골격근 수축을 50% 감소시키기 위해 필요한 양에 대한 상대적인 양으로 제공될 수 있다. 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 골격근 수축을 대상체의 치료 전 골격근 수축력에 비해 50% 감소시키기 위해 필요한 양보다 더 적은 양으로 투여될 수 있다. 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 골격근 수축력에 비해 5% 내지 45% 감소시키는 양으로 투여될 수 있다. 일부 경우, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 골격근 수축력에 비해 10% 미만, 15% 미만, 20% 미만, 25% 미만, 30% 미만, 35% 미만, 40% 미만, 45% 미만 또는 심지어 50% 미만 감소시키는 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 골격근 수축력에 비해 1% 내지 50% 감소시키는 양으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 신경근 병태 또는 운동 장애를 치료하는 방법은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 투여하여 I형 골격근 수축을 억제하는 단계를 포함할 수 있다. I형 골격근 수축의 억제제는 I형 골격근 수축을 20% 감소시키기 위해 필요한 양에 대한 상대적인 양으로 제공될 수 있다. I형 골격근 수축의 억제제는 I형 골격근 수축을 대상체의 치료 전 I형 골격근 수축력에 비해 20% 감소시키기 위해 필요한 양보다 더 적은 양으로 투여될 수 있다. I형 골격근 수축의 억제제는 I형 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 I형 골격근 수축력에 비해 0.01% 내지 20% 감소시키는 양으로 투여될 수 있다. 일부 경우, 상기 억제제는 I형 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 I형 골격근 수축력에 비해 0.01% 미만, 0.1% 미만, 0.5% 미만, 1% 미만, 5% 미만, 10% 미만, 15% 미만 또는 20% 미만 감소시키는 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제는 I형 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 I형 골격근 수축력에 비해 0.01% 내지 20% 감소시키는 양으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 신경근 병태 또는 운동 장애를 치료하는 방법은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 투여하여 II형 골격근 수축을 억제하는 단계를 포함할 수 있다. II형 골격근 수축의 억제제는 II형 골격근 수축을 90% 감소시키기 위해 필요한 양에 대한 상대적인 양으로 제공될 수 있다. II형 골격근 수축의 억제제는 II형 골격근 수축을 대상체의 치료 전 II형 골격근 수축력에 비해 90% 감소시키기 위해 필요한 양보다 더 적은 양으로 투여될 수 있다. II형 골격근 수축의 억제제는 II형 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 II형 골격근 수축력에 비해 5% 내지 75% 감소시키는 양으로 투여될 수 있다. 일부 경우, 상기 억제제는 II형 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 II형 골격근 수축력에 비해 10% 미만, 15% 미만, 20% 미만, 25% 미만, 30% 미만, 35% 미만, 40% 미만, 45% 미만, 50% 미만, 55% 미만, 60% 미만, 65% 미만, 70% 미만, 75% 미만, 80% 미만, 85% 미만 또는 심지어 90% 미만 감소시키는 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제는 II형 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 II형 골격근 수축력에 비해 1% 내지 50% 감소시키는 양으로 투여될 수 있다.
일부 양태에서, 골격근 섬유에서 수축에 의해 유도된 손상을 치료하는 방법은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 투여하여 골격근 수축 및/또는 골격근 미오신 II를 억제하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 억제제는 심장근 수축을 인지 가능한 정도로 억제하지 않는다.
일부 실시양태에서, 골격근 섬유에서 수축에 의해 유도된 손상은 불수의 골격근 수축으로부터 비롯된다. 불수의 골격근 수축은 신경근 병태 또는 경직 관련 병태와 관련될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골격근 섬유에서 수축에 의해 유도된 손상은 수의 골격근 수축, 예를 들면, 신체 운동으로부터 비롯될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게의 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여는 근육 수축과 관련된 하나 이상의 바이오마커를 조절한다. 바이오마커의 예는 크레아티닌 키나제(CK), 트로포닌 T(TnT), 트로포닌 C(TnC), 트로포닌 I(TnI), 피루베이트 키나제(PK), 락테이트 데하이드로게나제(LDH), 미오글로빈, TnI의 이소폼(isoform)(예컨대, 심장근, 골격 지근, 골격 속근) 및 염증 마커(IL-1, IL-6, IL-4, TNF-α)를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 바이오마커는 근육 염증, 예를 들면, 부종의 척도도 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바이오마커의 수준은 바이오마커의 치료 전 수준에 비해 억제제의 투여 후 증가될 수 있다. 대안적으로, 바이오마커의 수준은 바이오마커의 치료 전 수준에 비해 억제제의 투여 후 감소될 수 있다. 본원에 기재된 억제제를 사용한 하나 이상의 바이오마커의 조절은 신경근 병태, 예컨대, 본원에 기재된 신경근 병태의 치료를 표시할 수 있다.
대상체가 비활동 상태일(예를 들면, 잠을 잘) 때에 비해 대상체가 활동 상태일 때 대상체에서의 CK 수준은 증가되므로, CK는 골격근 수축에 의해 야기된 골격근 파괴를 평가하는 잠재적인 메트릭(metric)이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 약한, 적정한 또는 격렬한 활동 전에 대상체에게 투여되어, 상기 활동으로부터 골격근 파괴를 감소시킬 수 있거나 예방할 수 있다. 적정한 내지 격렬한 활동은 대상체의 능력에 의해 좌우될 수 있고 심박수를 대상체의 휴식 시 심박수에 비해 적어도 20% 이상, 예컨대, 약 50% 이상 증가시키는 신체 운동을 포함할 수 있다. 적정한 내지 격렬한 활동의 예는 걷기, 뛰기, 역도, 자전거 타기, 수영, 하이킹 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 적정한 또는 격렬한 활동 전, 동안 또는 후에 투여되어, 상기 활동으로부터 골격근 파괴를 감소시키거나 예방한다. 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 대상체의 CK 수준을, 동일한 활동을 수행하는 비치료된 대상체에 비해 감소시킬 수 있다. CK 수준은 활동 동안 또는 후에 대상체의 말초 혈액에서 측정될 수 있다. 본원에 기재된 억제제의 투여는 활동 대상체에서 CK 수준을, 동일한 활동을 수행하는 비치료된 대상체에 비해 5% 내지 90% 감소시킴으로써, 상기 활동으로부터 골격근 파괴를 감소시킬 수 있거나 예방할 수 있다. 본원에 기재된 억제제의 투여는 CK 수준을, 동일한 활동을 수행하는 비치료된 대상체에 비해 약 5% 내지 약 90% 조절함으로써, 상기 활동으로부터 골격근 파괴를 감소시킬 수 있거나 예방할 수 있다. 본원에 기재된 억제제의 투여는 CK 수준을, 동일한 활동을 수행하는 비치료된 대상체에 비해 적어도 약 5% 감소시킴으로써, 상기 활동으로부터 골격근 파괴를 감소시킬 수 있거나 예방할 수 있다. 본원에 기재된 억제제의 투여는 CK 수준을, 동일한 활동을 수행하는 비치료된 대상체에 비해 최대 약 90% 조절할 수 있다. 본원에 기재된 억제제의 투여는 CK 수준을, 동일한 활동을 수행하는 비치료된 대상체에 비해 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 55%, 약 5% 내지 약 65%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 85%, 약 5% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 55%, 약 15% 내지 약 65%, 약 15% 내지 약 75%, 약 15% 내지 약 85%, 약 15% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 85%, 약 25% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 75%, 약 35% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 55%, 약 45% 내지 약 65%, 약 45% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 65%, 약 55% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 85%, 약 65% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 90%, 또는 약 85% 내지 약 90% 감소시킴으로써, 상기 활동으로부터 골격근 파괴를 감소시킬 수 있거나 예방할 수 있다. 본원에 기재된 억제제의 투여는 CK 수준을, 동일한 활동을 수행하는 비치료된 대상체에 비해 약 5%, 약 15%, 약 25%, 약 35%, 약 45%, 약 55%, 약 65%, 약 75%, 약 85% 또는 약 90% 조절함으로써, 상기 활동으로부터 골격근 파괴를 감소시킬 수 있거나 예방할 수 있다.
대상체에게의 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여는 염증 마커 수준을 조절할 수 있고, 예를 들면, 하나 이상의 염증 마커 수준을 비치료된 대상체 또는 치료 전 대상체에 비해 감소시킬 수 있다. 염증 마커 수준은 대상체의 말초 혈액에서 측정될 수 있다. 염증 마커의 예는 IL-1, IL-6 및 TNF-α를 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 염증 마커는 자기 공명 영상화를 이용함으로써 측정될 수 있는 부종과 같은 병태의 형태로 존재할 수도 있다. 억제제의 투여 후 말초 혈액에서의 염증 마커 수준은 대상체의 치료 전 염증 마커 수준에 비해 증가될 수 있다. 대안적으로, 억제제의 투여 후 말초 혈액에서의 염증 마커의 수준은 대상체의 치료 전 염증 마커 수준에 비해 감소될 수 있다. 본원에 기재된 억제제의 투여는 염증 마커 수준을 대상체의 치료 전 염증 마커 수준에 비해 5% 내지 90% 조절할 수 있다. 일부 경우, 염증 마커 수준은 대상체의 치료 전 염증 마커 수준에 비해 약 5% 내지 약 90% 조절될 수 있다. 일부 경우, 염증 마커 수준은 대상체의 치료 전 염증 마커 수준에 비해 적어도 약 5% 조절될 수 있다. 일부 경우, 염증 마커 수준은 대상체의 치료 전 염증 마커 수준에 비해 최대 약 90% 조절될 수 있다. 일부 경우, 염증 마커 수준은 대상체의 치료 전 염증 마커 수준에 비해 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 55%, 약 5% 내지 약 65%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 85%, 약 5% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 55%, 약 15% 내지 약 65%, 약 15% 내지 약 75%, 약 15% 내지 약 85%, 약 15% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 85%, 약 25% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 75%, 약 35% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 55%, 약 45% 내지 약 65%, 약 45% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 65%, 약 55% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 85%, 약 65% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 90%, 또는 약 85% 내지 약 90% 조절될 수 있다. 일부 경우, 염증 마커 수준은 대상체의 치료 전 염증 마커 수준에 비해 약 5%, 약 15%, 약 25%, 약 35%, 약 45%, 약 55%, 약 65%, 약 75%, 약 85% 또는 약 90% 조절될 수 있다.
대상체에게의 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여는 순환 골격 속근 트로포닌 I(fS-TnI) 수준을 조절할 수 있다. fS-TnI 수준은 말초 혈액에서 측정될 수 있다. 억제제의 투여 후 말초 혈액에서의 fS-TnI 수준은 대상체의 치료 전 fS-TnI 수준에 비해 증가될 수 있다. 대안적으로, 억제제의 투여 후 말초 혈액에서의 fS-TnI 수준은 대상체의 치료 전 fS-TnI 수준에 비해 감소될 수 있다. 본원에 기재된 억제제의 투여는 fS-TnI 수준을 대상체의 치료 전 fS-TnI 수준에 비해 5% 내지 90% 조절할 수 있다. 일부 경우, fS-TnI 수준은 대상체의 치료 전 fS-TnI 수준에 비해 적어도 약 5% 조절될 수 있다. 일부 경우, fS-TnI 수준은 대상체의 치료 전 fS-TnI 수준에 비해 최대 약 90% 조절될 수 있다. 일부 경우, fS-TnI 수준은 대상체의 치료 전 fS-TnI 수준에 비해 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 45%, 약 5% 내지 약 55%, 약 5% 내지 약 65%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 85%, 약 5% 내지 약 90%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 45%, 약 15% 내지 약 55%, 약 15% 내지 약 65%, 약 15% 내지 약 75%, 약 15% 내지 약 85%, 약 15% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 45%, 약 25% 내지 약 55%, 약 25% 내지 약 65%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 85%, 약 25% 내지 약 90%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 75%, 약 35% 내지 약 85%, 약 35% 내지 약 90%, 약 45% 내지 약 55%, 약 45% 내지 약 65%, 약 45% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 85%, 약 45% 내지 약 90%, 약 55% 내지 약 65%, 약 55% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 85%, 약 55% 내지 약 90%, 약 65% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 85%, 약 65% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 90%, 또는 약 85% 내지 약 90% 조절될 수 있다. 일부 경우, fS-TnI 수준은 대상체의 치료 전 fS-TnI 수준에 비해 약 5%, 약 15%, 약 25%, 약 35%, 약 45%, 약 55%, 약 65%, 약 75%, 약 85% 또는 약 90% 조절될 수 있다.
트로포닌의 이소폼은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여 전 및 후 대상체에서 측정될 수 있다. 골격근 수축의 억제는 트로포닌의 일부 이소폼, 예컨대, 심장 트로포닌 I(cTnI) 또는 느린 골격 트로포닌 I(ssTnI)을 억제하지 않을 수 있다. 일부 경우, 골격근 수축의 억제는 cTnI 또는 ssTnI을 인지 가능한 정도로 억제하지 않을 수 있다. cTnI 또는 ssTnI과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 인지 가능한 정도로 억제하지 않을 수 있다는 것은 억제제의 투여 전 cTnI 또는 ssTnI에 비해 10% 미만, 8% 미만, 6% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만 또는 심지어 0.1% 미만 감소된 cTnI 또는 ssTnI을 의미한다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여는 불수의근 수축을 감소시킬 수 있다. 불수의근 수축은 억제제의 투여 전 불수의근 수축에 비해 20% 내지 90% 감소될 수 있다. 일부 경우, 불수의근 수축은 치료 전 불수의근 수축에 비해 적어도 약 20% 감소될 수 있다. 일부 경우, 불수의근 수축은 치료 전 불수의근 수축에 비해 최대 약 90% 감소될 수 있다. 일부 경우, 불수의근 수축은 치료 전 불수의근 수축에 비해 약 20% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 85%, 약 20% 내지 약 90%, 약 25% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 70%, 약 25% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 80%, 약 25% 내지 약 85%, 약 25% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 85%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 85%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 85%, 약 50% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 75%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 85%, 약 70% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 80%, 약 75% 내지 약 85%, 약 75% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 85%, 약 80% 내지 약 90%, 또는 약 85% 내지 약 90% 감소될 수 있다. 일부 경우, 불수의근 수축은 치료 전 불수의근 수축에 비해 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85% 또는 약 90% 감소될 수 있다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 성숙 기능적 비손상된 근육이 회복될 수 있기 때문에 대상체에서 일상 생활의 활동(ADL) 또는 습관적인 신체 활동을 개선하는 데 사용될 수 있다. ADL 또는 습관적인 활동의 예는 계단 오르기, 기상 시간, 시한 의자 일어나기, 습관적인 보행 속도, 노쓰 스타(North Star) 보행 평가, 증분/지구력 왕복 보행 및 6분 보행 거리 검사를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. ADL 또는 습관적인 신체 활동 수준 또는 능력은 골격근 억제제의 투여 전 및 후 측정될 수 있다. 골격근 수축의 억제는 ADL 또는 습관적인 신체 활동에 영향을 미치지 않을 수 있다. 일부 경우, 골격근 수축의 억제는 ADL 또는 습관적인 신체 활동에 인지 가능한 정도로 영향을 미치지 않을 수 있다. 본원에서 ADL 또는 습관적인 신체 활동과 관련하여 사용된 바와 같이, 어구 인지 가능한 정도로 영향을 미치지 않을 수 있다는 것은 상기 억제제의 투여 전 ADL 또는 습관적인 활동에 비해 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 6% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만 또는 심지어 0.1% 미만 감소된 ADL 또는 습관적인 활동의 수준을 의미한다. 대상체에서 골격근 수축 또는 근력은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여 전 및 후 측정될 수 있다. 이러한 측정은 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염에 대한 용량 반응 곡선을 생성하기 위해 수행될 수 있다. 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 용량은 II형 골격근 수축을 90% 감소시키는 용량에 비해 약 5% 내지 50% 조절될 수 있다. 일부 경우, 골격근 수축 억제제의 용량은 II형 골격근 수축을 90% 감소시키는 용량에 비해 적어도 약 5% 조절될 수 있다. 일부 경우, 골격근 수축 억제제의 용량은 II형 골격근 수축을 90% 감소시키는 용량에 비해 최대 약 50% 조절될 수 있다. 일부 경우, 골격근 수축 억제제의 용량은 II형 골격근 수축을 90% 감소시키는 용량에 비해 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 35%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 35%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 35%, 약 15% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 35%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 35%, 약 25% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 35%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 40%, 약 35% 내지 약 50%, 또는 약 40% 내지 약 50% 조절될 수 있다. 일부 경우, 골격근 수축 억제제의 용량은 II형 골격근 수축을 90% 감소시키는 용량에 비해 약 10%, 약 12%, 약 15%, 약 18%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% 또는 약 50% 조절될 수 있다. 골격근 수축은 골격근 수축 억제제의 투여 전 및 후 표면 전극을 사용한 신경 자극 후 근력 검사(예를 들면, 다리의 비골 신경 자극 후 발바닥 굴곡), 단리된 사지 어세이, 심박수 모니터 또는 활동 모니터, 또는 이들과 동등한 방법에 의해 측정될 수 있다.
대상체의 심장 근력 또는 심장근 수축은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여 전 및 후 측정될 수 있다. 골격근 수축의 억제는 심장근 수축 또는 심장 근력을 억제하지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 골격근 수축의 억제는 심장근 수축을 인지 가능한 정도로 억제하지 않을 수 있다. 심장근 수축과 관련하여 특정 실시양태에서, 어구 인지 가능한 정도로 억제하지 않을 수 있다는 것은 억제제의 투여 전 심장 근력에 비해 10% 미만, 8% 미만, 6% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만 또는 심지어 0.1% 미만 감소된 심장 근력을 의미한다. 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여 후 대상체의 심장 근력 또는 심장근 수축은 억제제의 투여 전 심장근 수축 또는 심장 근력의 0.1% 내지 10% 이내에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여는 골격근 수축 및 심장근 수축 또는 심장 근력을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 심장 근력은 0.1% 이상, 0.5% 이상, 1% 이상, 2% 이상, 4% 이상, 6% 이상, 8% 이상 또는 10% 이상 감소된다. 일부 실시양태에서, 골격근 수축 및 심장근 수축의 감소는 서로에 대한 비로 기재된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 골격근 수축의 감소 대 심장근 수축의 감소의 비는 약 1:1 내지 약 100:1, 약 2:1 내지 약 50:1, 약 3:1 내지 약 40:1, 약 4:1 내지 약 30:1, 약 5:1 내지 약 20:1, 약 7:1 내지 약 15:1, 또는 약 8:1 내지 약 12:1이다. 심장 근력 또는 심장근 수축은 심장초음파(분획 단축) 또는 다른 동등한 검사를 이용함으로써 측정될 수 있다.
대상체의 폐의 일회 호흡량은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여 전 및 후 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 화합물 또는 염의 투여는 폐의 일회 호흡량을 억제하지 않는다. 일부 경우, 투여는 폐의 일회 호흡량을 인지 가능한 정도로 억제하지 않을 수 있다. 폐의 일회 호흡량과 관련하여 일부 실시양태에서, 어구 인지 가능한 정도로 억제하지 않을 수 있다는 것은 상기 억제제의 투여 전 폐의 일회 호흡량에 비해 10% 미만, 8% 미만, 6% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만 감소된 폐의 일회 호흡량을 의미한다. 대상체의 폐의 일회 호흡량은 1초 강제 호기량 검사(FEV1) 또는 강제 폐활량 검사(FVC), 또는 이들과 동등한 검사를 이용함으로써 측정될 수 있다.
대상체의 평활근 수축은 골격근 수축 억제제의 투여 전 및 후 측정될 수 있다. 골격근 수축의 억제는 평활근 수축을 억제하지 않을 수 있다. 일부 경우, 골격근 수축의 억제는 평활근 수축을 인지 가능한 정도로 억제하지 않을 수 있다. 평활근 수축과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 인지 가능한 정도로 억제하지 않을 수 있다는 것은 상기 억제제의 투여 전 평활근 수축에 비해 10% 미만, 8% 미만, 6% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만 또는 심지어 0.1% 미만 감소된 평활근 수축을 의미한다. 대상체의 평활근 수축은 대상체의 혈압을 측정함으로써 평가될 수 있다.
대상체의 신경근 커플링은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염의 투여 전 및 후 측정될 수 있다. 본원에 기재된 억제제를 사용한 골격근 수축의 억제는 대상체에서 골격근의 신경 전도, 신경전달물질 방출 또는 전기적 탈분극을 손상시키지 않을 수 있다. 일부 경우, 골격근 수축의 억제는 대상체에서 신경근 커플링을 인지 가능한 정도로 손상시키지 않을 수 있다. 신경근 커플링과 관련하여 본원에서 사용된 바와 같이, 어구 인지 가능한 정도로 손상시키지 않을 수 있다는 것은 상기 억제제의 투여 전 대상체의 신경근 커플링 수준에 비해 10% 미만, 8% 미만, 6% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만 또는 0.1% 미만 감소된 대상체의 신경근 커플링 수준을 의미한다. 대상체의 신경근 커플링은 표면 또는 바늘 전극을 이용한 근전도검사(EMG)로 전기적 또는 수의 자극 후 골격근에 의해 생성된 전기적 활성을 기록하여, 신경에 의해 유도된 골격근의 전기적 탈분극을 측정함으로써 평가될 수 있다.
일부 양태에서, 신경근 병태 또는 운동 장애를 치료하는 방법은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 미오신 ATPase 활성, 천연 골격근 근원섬유 ATPase(칼슘에 의해 조절됨), 또는 액틴, 트로포미오신 및 트로포닌에 의해 재구성된 S1을 억제한다. 시험관내 어세이는 미오신 ATPase 활성에 대한 시험 화합물 또는 억제제의 효과를 시험하는 데 이용될 수 있다. 시험 화합물은 그들의 근육 수축 억제 활성을 평가하기 위해 스크리닝될 수 있다. 억제 활성은 흡광도 어세이를 이용하여 액틴에 의해 활성화된 ATPase 활성을 측정함으로써 측정될 수 있다. 토끼 근육 미오신 하위단편 1(S1)을 중합된 액틴과 혼합하고 뉴클레오타이드 없이 어세이 플레이트의 웰 내로 분배할 수 있다. 그 다음, 핀 어레이를 이용하여 시험 화합물을 웰에 첨가할 수 있다. MgATP로 반응을 시작할 수 있다. 시험 용기에서의 정해진 시간에 걸친 ATP 소비량을 대조군 용기에서의 ATP 소비량과 비교할 수 있다. 정해진 시간은 5분 내지 20분일 수 있다. ATP 소비는 직접적인 또는 간접적인 어세이에 의해 측정될 수 있다. 미오신 S1 ATPase 활성을 재현 가능하게 그리고 강하게 억제한 시험 화합물은 생체외에서 절개된 근육에 대한 화합물의 IC50을 측정하기 위한 용량 반응 어세이에서 더 평가될 수 있다. 상기 어세이는 미오신을 피루베이트 키나제 및 락테이트 데하이드로게나제에 커플링시킴으로써 간접적으로 ATPase 활성을 측정하여, ADP 축적에 의해 유발된 NAD+로의 NADH의 전환에 기반한 340 nm 흡광도 검출 방법을 제공할 수 있다. 일부 경우, ATP 소비가 상기 대조군 용기보다 상기 시험 용기에서 적어도 20% 감소될 때, 상기 시험 화합물은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염으로서 선택될 수 있다. 시험 화합물은 동력학 어세이에서 NAD+ 생성의 적어도 20% 초과 억제가 있을 때 선택될 수 있다.
선택된 억제제 또는 시험 화합물은 시험관내 어세이에서 심장근 미오신 S1 ATPase를 억제하지 않을 수 있다. 일부 경우, 심장근 미오신 S1 ATPase 또는 심장 근원섬유 또는 재구성된 시스템은 시험 화합물, 또는 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염이 시험관내 어세이에서 시험될 때 10% 미만, 8% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만 억제될 수 있다.
골격근 수축의 시험 화합물은 탈초근 섬유에 대해 시험될 수 있다. 막을 제거하고 칼슘 투여 후 수축을 직접적으로 활성화시킬 수 있도록 처리된 단일 골격근 섬유가 사용될 수 있다. 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 단일 골격근 섬유의 수축을 처리 전 값 또는 비처리된 대조군 단일 골격근 섬유에 비해 약 5% 내지 약 90% 억제할 수 있다. 억제제는 단일 골격근 섬유의 수축을 처리 전 값 또는 비처리된 대조군 단일 골격근 섬유에 비해 적어도 약 5% 억제할 수 있다. 억제제는 단일 골격근 섬유의 수축을 처리 전 값 또는 비처리된 대조군 단일 골격근 섬유에 비해 최대 약 90% 억제할 수 있다. 억제제는 단일 골격근 섬유의 수축을 처리 전 능력 또는 비처리된 대조군 단일 골격근 섬유에 비해 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 70%, 약 5% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 약 80% 내지 약 90% 억제할 수 있다. 억제제는 단일 골격근 섬유의 수축을 처리 전 능력 또는 비처리된 대조군 단일 골격근 섬유에 비해 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 억제할 수 있다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 억제제 화합물 또는 염은 단일 골격근의 수축을 처리 전 값 또는 비처리된 대조군 단일 골격근에 비해 약 5% 내지 약 90% 억제할 수 있다. 억제제는 단일 골격근의 수축을 처리 전 값 또는 비처리된 대조군 단일 골격근에 비해 적어도 약 5% 억제할 수 있다. 억제제는 단일 골격근의 수축을 처리 전 값 또는 비처리된 대조군 단일 골격근에 비해 최대 약 90% 억제할 수 있다. 억제제는 단일 골격근의 수축을 처리 전 능력 또는 비처리된 대조군 단일 골격근에 비해 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 60%, 약 5% 내지 약 70%, 약 5% 내지 약 80%, 약 5% 내지 약 90%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 60%, 약 10% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 90%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 70%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 90%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 70%, 약 30% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 또는 80% 내지 약 90% 억제할 수 있다. 억제제는 단일 골격근의 수축을 처리 전 능력 또는 비처리된 대조군 단일 골격근에 비해 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 억제할 수 있다.
I형 골격 지근 섬유, 심장근 다발 또는 폐근 섬유에 대한 시험 화합물의 효과를 평가할 수 있다. 시험 화합물, 또는 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 억제제 화합물 또는 염은 I형 골격 지근 섬유, 심장근 다발 또는 폐근 섬유의 기능을 인지 가능한 정도로 조절하지 않도록 선택될 수 있고 II형 골격근에 특이적일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인지 가능한 정도로 조절한다"는 상기 억제제 투여 후 근육의 수축력이 상기 억제제의 투여 전 근력/수축에 비해 10% 미만, 8% 미만, 6% 미만, 4% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만 또는 심지어 0.1% 미만 감소됨을 의미할 수 있다.
일부 양태에서, 신경근 병태 또는 운동 장애를 치료하는 방법은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 이때 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 생체외 어세이에서 골격근 수축을 5% 내지 90% 감소시킨다. 이용된 생체외 어세이는 마우스 모델일 수 있다. 이용된 마우스 모델은 이영양증 마우스 모델, 예컨대, mdx 마우스일 수 있다. mdx 마우스는 글루타민을 코딩하는 아미노산을 트레오닌을 코딩하는 아미노산으로 바꾸어 비기능적인 디스트로핀(dystrophin) 단백질을 생성함으로써, 근육 손상 및 약화가 증가되어 있는 DMD를 초래하는, 그의 디스트로핀 유전자 내의 점 돌연변이를 가진다. 장지 신근을 mdx 마우스로부터 절개하고 레버 아암(lever arm) 위에 올려놓을 수 있다. 상기 근육을 산소처리된 크렙스(Krebs) 용액으로 씻어내어 근육 기능을 유지할 수 있다. 시험 화합물, 또는 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 상기 근육에 적용할 수 있다. 그 다음, 근육을 일련의 전기적 펄스로 자극하는 등척성(고정된 길이) 수축 단계를 수행할 수 있다. 근육이 이완되어 있는 동안 또는 전기적 펄스로 자극받는 동안 그의 휴식 시 길이보다 10%, 15%, 20%, 25% 또는 30% 더 크게 스트레칭되는 편심성(신장) 수축 단계를 수행할 수 있다. 근육 섬유 손상을 야기하기 위해 이것을 4회, 5회, 6회, 7회 또는 8회 반복할 수 있다. 전기적 펄스는 110 Hz 내지 150 Hz의 주파수를 가질 수 있다. 전기적 펄스는 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 또는 150 Hz의 주파수를 가질 수 있다. 일련의 전기적 펄스는 상이한 주파수의 개별 펄스로 구성될 수 있다. 일련의 전기적 펄스에서 각각의 펄스의 시간은 각각의 펄스에 대해 0.1초 내지 0.5초일 수 있다. 각각의 펄스에 대한 시간은 0.1초, 0.2초, 0.3초, 0.35초, 0.4초 또는 0.5초일 수 있다. 등척성 또는 편심성 수축 후 프로시온 오랜지(procion orange)에서 근육을 인큐베이션함으로써 근막 손상도 측정할 수 있다. 프로시온 오랜지는 손상된 막을 가진 근육 섬유에 의해 흡수되는 형광 염료이다. 그 다음, 염료 양성 섬유의 수 또는 비율을 조직학으로 정량할 수 있다. 시험 힘 강하 및/또는 염료 양성 섬유의 비율이 대조군 힘 강하 및/또는 염료 흡수보다 적어도 20% 더 적을 수 있을 때, 시험 화합물은 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염으로서 선택될 수 있다.
등척성 또는 편심성 수축 세트를 이용하여, 근육에 의해 생성된 힘을 측정할 수 있다. 등척성 또는 편심성 수축 세트 전 및 후 근육에 의해 생성된 힘의 변화는 시험 힘 강하로서 계산될 수 있다. 계산치는 시험 화합물에 노출되지 않은 대조군 샘플에서 첫 번째 펄스부터 마지막 펄스까지 근육 수축에 의해 생성된 힘의 변화(대조군 힘 강하)와 비교될 수 있다. 힘 강하는 근육 손상의 대용물로서 사용될 수 있고, 시험 힘 강하가 대조군 힘 강하보다 적어도 20% 더 적을 때 시험 화합물, 또는 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 억제제 화합물 또는 염이 선택될 수 있다.
약학 제제
본원에 기재된 조성물 및 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여할 약학 조성물로서 유용한 것으로 간주될 수 있다. 약학 조성물은 적어도 본원에 기재된 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제, 안정화제, 분산제, 현탁제 및/또는 증점제를 포함할 수 있다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물은 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용함으로써 제제화될 수 있다. 제제는 선택된 투여 경로에 따라 변형될 수 있다. 화합물, 염 또는 공액체를 포함하는 약학 조성물은 예를 들면, 화합물, 염 또는 공액체를 동결건조하고 공액체를 혼합하거나 용해시키거나 유화시키거나 캡슐화하거나 포획함으로써 제조될 수 있다. 약학 조성물은 유리 염기 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물, 염 또는 공액체를 포함할 수도 있다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 제제화하는 방법은 임의의 화합물, 염 또는 공액체를 하나 이상의 불활성 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체로 제제화하여, 고체, 반고체 또는 액체 조성물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 고체 조성물은 예를 들면, 산제, 정제, 분산 가능한 과립제 및 캡슐을 포함할 수 있고, 일부 양태에서, 고체 조성물은 무독성 보조 물질, 예를 들면, 습윤화제, 유화제, pH 완충제 및 다른 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 함유한다. 대안적으로, 화합물, 염 또는 공액체는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 병원체 무함유 물에 의해 재구성되기 위해 동결건조될 수 있거나 분말 형태로 존재할 수 있다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물은 적어도 하나의 활성 성분(예를 들면, 화합물, 염 또는 공액체 및 다른 작용제)을 포함할 수 있다. 활성 성분은 예를 들면, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들면, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유화액, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로유화액에서 코아세르베이션 기법 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐(예를 들면, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴 마이크로캡슐 및 폴리(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐) 내에 포획될 수 있다.
조성물 및 제제는 멸균될 수 있다. 멸균은 멸균 여과를 통한 여과에 의해 달성될 수 있다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물은 주사제로서 투여되도록 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제의 비제한적인 예는 유성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 유화액을 포함할 수 있다. 적합한 유성 비히클은 친유성 용매 또는 비히클, 예컨대, 지방 오일 또는 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 현탁액은 적합한 안정화제도 함유할 수 있다. 주사제는 볼루스 주사 또는 연속 주입용으로 제제화될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 병원체 무함유 물에 의해 재구성되기 위해 동결건조될 수 있거나 분말 형태로 존재할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염은 약학적으로 허용 가능한 비경구 비히클과 함께 유닛 주사 제형(예를 들면, 용액, 현탁액, 유화액)으로 제제화될 수 있다. 이러한 비히클은 본질적으로 독성을 나타내지 않을 수 있고 치료제가 아닐 수 있다. 비히클은 물, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액 및 5% 인간 혈청 알부민일 수 있다. 비수성 비히클, 예컨대, 고정유 및 에틸 올레에이트도 사용될 수 있다. 리포좀은 담체로서 사용될 수 있다. 비히클은 소량의 첨가제, 예컨대, 등장성 및 화학적 안정성을 향상시키는 물질(예를 들면, 완충제 및 보존제)을 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에게 경구 전달되도록 제제화된 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 방법 및 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 조성물은 입 또는 식도 내의 점막 층을 통해 하나 이상의 약학적 활성 작용제를 대상체에게 전달하도록 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 위 및/또는 장 내의 점막 층을 통해 하나 이상의 약학적 활성 작용제를 대상체에게 전달하도록 제제화된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 조성물은 변형된 방출 제형으로 제공된다. 적합한 변형된 방출 제형 비히클은 친수성 또는 소수성 매트릭스 디바이스, 수용성 분리 층 코팅, 장코팅, 삼투압 디바이스, 다중미립자 디바이스 및 이들의 조합을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 조성물은 비방출 제어 부형제도 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 조성물은 장코팅된 제형으로 제공된다. 이 장코팅된 제형은 비방출 제어 부형제도 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 조성물은 경구 투여를 위한 제어 방출 캡슐로서 장코팅된 과립제의 형태로 존재한다. 상기 조성물은 셀룰로스, 인산수소이나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 락토스, 만니톨 또는 라우릴황산나트륨도 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 조성물은 경구 투여를 위한 제어 방출 캡슐로서 장코팅된 펠렛의 형태로 존재한다. 상기 조성물은 글리세롤 모노스테아레이트 40-50, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 스테아르산마그네슘, 메타크릴산 공중합체 C형, 폴리소르베이트 80, 당 구체, 탈크 또는 트리에틸 시트레이트를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 조성물은 경구 투여를 위한 장코팅된 제어 방출 정제이다. 상기 조성물은 카르나우바 왁스, 크로스포비돈, 디아세틸화된 모노글리세라이드, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 수산화나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 탈크, 이산화티타늄 또는 황색 산화철을 추가로 포함할 수 있다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 포함하는 지속 방출 제제도 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 예는 화합물, 염 또는 공액체를 함유할 수 있는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함할 수 있고, 이 매트릭스는 성형된 제품(예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐)의 형태로 존재할 수 있다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드, L-글루탐산과 γ 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대, LUPRON DEPOTM(즉, 젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사 가능한 마이크로스피어), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함할 수 있다.
화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 화합물 또는 염을 포함하는 약학 제제는 화합물, 염 또는 공액체를 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 안정화제와 혼합함으로써 저장용으로 제조될 수 있다. 이 제제는 동결건조된 제제 또는 수용액일 수 있다. 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 독성을 나타내지 않을 수 있다. 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 안정화제는 완충제, 예컨대, 인산염, 구연산염, 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제, 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대, 혈청 알부민 또는 젤라틴; 친수성 중합체; 아미노산; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대, EDTA; 당, 예컨대, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대이온, 예컨대, 나트륨; 금속 착물; 및/또는 비이온성 계면활성제 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 조성물은 스테아르산칼슘, 크로스포비돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 산화철, 만니톨, 메타크릴산 공중합체, 폴리소르베이트 80, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 탄산나트륨, 라우릴황산나트륨, 이산화티타늄 및 트리에틸 시트레이트를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 조성물은 발포성 제형으로 제공된다. 이 발포성 제형은 비방출 제어 부형제도 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 조성물은 활성 작용제의 즉석 방출을 용이하게 할 수 있는 적어도 하나의 성분, 및 활성 작용제의 제어 방출을 용이하게 할 수 있는 적어도 하나의 성분을 가진 제형으로 제공될 수 있다. 추가 실시양태에서, 제형은 0.1시간부터 24시간까지 시간적으로 분리된 적어도 2회 연속적인 펄스의 형태로 화합물의 불연속적인 방출을 제공할 수 있다. 조성물은 하나 이상의 방출 제어 부형제 및 비방출 제어 부형제, 예컨대, 파괴 가능한 반투과성 막에 적합하고 팽윤 가능한 물질로서 적합한 부형제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 조성물은 알칼리에 의해 부분적으로 중화된 위액 내성 중합체성 적층 물질을 포함하고 양이온 교환 능력을 가진 중간 반응성 층 및 위액 내성 외층으로 둘러싸인, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는, 대상체에게 경구 투여될 제형으로 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 조성물은 유닛 제형 또는 다회 제형으로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 유닛 제형은 인간 또는 비인간 동물 대상체에게 투여되기에 적합하고 개별적으로 포장된, 물리적으로 분리된 유닛을 지칭한다. 각각의 유닛 용량은 요구된 약학 담체 또는 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하기에 충분한 소정양의 활성 성분(들)을 함유할 수 있다. 유닛 제형의 예는 앰플, 주사기, 및 개별적으로 포장된 정제 및 캡슐을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 유닛 제형은 이의 분수 또는 배수로 투여될 수 있다. 다회 제형은 분리된 유닛 제형으로 투여될 수 있는, 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 유닛 제형이다. 다회 제형의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병, 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함하나 이들로 제한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 다회 제형은 상이한 약학적 활성 작용제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (II'), (II), (III'), (III) 또는 (IIIa)의 조성물은 즉시, 지연, 연장, 장기지속, 지속, 박동, 제어, 연장, 가속화 및 신속, 표적화, 프로그래밍 방출을 비롯한 변형 방출 제형 및 위 체류 제형으로서 제제화될 수도 있다. 이 제형들은 공지된 방법 및 기법에 따라 제조될 수 있다(전체적으로 본원에 참고로 포함된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, N.Y., 2002; Vol. 126] 참조).
조합 요법
조합 요법, 예를 들면, 치료제들의 공-작용으로부터 유리한 효과를 제공하기 위해 개시된 화합물 및 추가 활성 작용제를 특정 치료법의 부분으로서 공-투여하는 것도 본원에서 예상된다. 조합의 유리한 효과는 치료제들의 조합으로부터 비롯된 약동학적 또는 약력학적 공-작용을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 이 치료제들의 조합 투여는 전형적으로 정해진 시간(통상적으로 선택된 조합에 따라 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 수년)에 걸쳐 수행된다. 조합 요법은 순차적인 방식으로 다수의 치료제들을 투여하는 것, 즉 이 치료제들 또는 치료제들 중 적어도 2개의 치료제들을 실질적으로 동시적인 방식으로 투여하는 것뿐만 아니라 각각의 치료제를 상이한 시간에 투여하는 것도 포괄하기 위한 것이다.
실질적으로 동시적인 투여는 예를 들면, 단일 제제 또는 조성물(예를 들면, 고정된 비의 각각의 치료제를 가진 정제 또는 캡슐) 또는 치료제 각각에 대한 다수의 단일 제제들(예를 들면, 캡슐들)을 대상체에게 투여함으로써 달성된다. 각각의 치료제의 순차적인 또는 실질적으로 동시적인 투여는 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함하나 이들로 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 달성된다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여된다. 예를 들면, 선택된 조합의 첫 번째 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여되는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구 투여된다. 대안적으로, 예를 들면, 모든 치료제들은 경구 투여되거나, 모든 치료제들은 정맥내 주사에 의해 투여된다.
조합의 성분들은 동시적으로 또는 순차적으로 환자에게 투여된다. 성분들은 동일한 약학적으로 허용 가능한 담체에 존재하므로, 동시적으로 투여된다는 것이 인식될 것이다. 대안적으로, 활성 성분은 동시적으로 또는 순차적으로 투여되는 별개의 약학 담체, 예컨대, 통상적인 경구 제형에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 염은 경구 코르티코스테로이드와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 염은 데플라자코르트(deflazacort)와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 염은 프레드니손(prednisone)과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 염은 모르폴리노 안티센스(morpholino antisense) 올리고머와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 염은 엑손 스킵핑(skipping) 요법과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 에테플리르센(eteplirsen) 또는 아탈루렌(ataluren)이다.
일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 염은 유전자 요법과 함께 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 염은 대체 단백질, 예를 들면, 디스트로핀, 또는 이의 절두된 버전, 예를 들면, 마이크로디스트로핀을 코딩하는 유전자를 함유하는 아데노 관련 바이러스(AAV)와 함께 사용된다. 일부 실시양태에서, 본 개시의 화합물 또는 염은 바모롤론(vamorolone)과 함께 투여된다.
실시예
본 발명은 지금까지 일반적으로 기재되어 있지만, 본 발명의 특정 양태 및 실시양태의 예시를 목적으로만 포함되고 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하기 위한 것이 아닌 하기 실시예를 참조함으로써 더 용이하게 이해될 것이다.
하기 합성 반응식은 제한이 아닌 예시 목적으로 제공된다. 하기 실시예는 본원에 기재된 화합물들을 제조하는 다양한 방법들을 예시한다. 당분야에서 숙련된 자는 유사한 방법들을 이용하거나 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 다른 방법들을 조합함으로써 이 화합물들을 제조할 수 있음이 이해된다. 당분야에서 숙련된 자는 적절한 출발 물질을 사용하고 필요한 경우 합성 경로를 변형시킴으로써 이하에 기재된 방식과 유사한 방식으로 본 개시의 화합물들을 제조할 수 있을 것이라는 것도 이해된다. 일반적으로, 출발 물질 및 시약은 시판 회사들로부터 입수될 수 있거나, 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 출처자료에 따라 합성될 수 있거나, 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 1. 일반 반응식 - N-에틸-2-(3-(4-메톡시페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00105
실시예 2. 예시적인 반응식 - N-에틸-2-(3-(4-메톡시페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드의 합성
Figure pct00106
6-브로모피리다진-3(2H)-온을 할로아세테이트(예를 들면, 메틸 2-브로모아세테이트), 탄산세슘 및 비양성자성 용매(예를 들면, DMF)와 조합하였다. 할로 치환율을 증가시키기 위해 필요하다면 혼합물을 약하게 가열하였다. 주요 생성물의 단리는 상응하는 N-치환된 피리다지논을 제공하였다. 알코올성 알칸아민(예를 들면, 에탄아민) 용액 중의 에스테르(예를 들면, 메틸)를 가열하여 상응하는 아세트아미드를 생성하였다. 디옥산/물에서 팔라듐 촉매(예를 들면, [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)) 및 약염기(예를 들면, 아세트산칼륨)를 사용하여 C-4 브로모 위치에서 스즈키(Suzuki) 반응시켜 우수한 수율로 비아릴 코어를 생성하였다.
실시예 1 및 2를 적절히 변형시켜, 본원의 표 1, 2 및 3에 기재된 화합물들을 제조할 수 있다.
실시예 3: N-에틸-2-(6-옥소-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(화합물 II-6)의 합성
Figure pct00107
단계 1: 메틸 2-(3-브로모-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세테이트
Cs2CO3(7.5 g, 23.0 mmol) 및 메틸 2-브로모아세테이트(1.92 g, 12.6 mmol)를 DMF(20 ㎖) 중의 6-브로모-2,3-디하이드로피리다진-3-온(2 g, 11.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 20 ㎖의 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 2x20 ㎖의 EA로 추출하였다. 모은 유기층을 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에서 농축하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(Flash 80 g, 30% 내지 50% EA:PE)로 정제하여, 백색 고체(2.2 g, 77.9%)로서 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS (ESI): 247 [M+H]+.
단계 2: 2-(3-브로모-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-에틸아세트아미드
메탄올(8 ㎖) 중의 메틸 2-(3-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)아세테이트(2 g, 8.10 mmol) 및 EtOH 중의 35% 에탄아민(8 ㎖)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 농축하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(Flash 80 g, 50% EA:PE)로 정제하여, 백색 고체(1.98 g, 77.9%)로서 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS (ESI): 260 [M+H]+.
단계 3: N-에틸-2-(6-옥소-3-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)피리다진-1(6H)-일)아세트아미드
N2 대기 하에서, 디옥산(20 ㎖)/H2O(2 ㎖) 중의 2-(3-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)-N-에틸아세트아미드(2.0 g, 7.69 mmol), [4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]보론산(1.87 g, 8.50 mmol), K2CO3(3.22 g, 23.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(560 mg, 0.765 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(100% EA)로 정제하여 간단히 정제된 생성물을 제공하였다. 이를 역 플래쉬 크로마토그래피(C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 ACN, 20분 이내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)로 더 정제하여, 백색 고체(2.3 g, 84.2%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.14 (t, J=5.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.85 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI): 356 [M+H]+.
실시예 4: 2-[3-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]-N-에틸아세트아미드(화합물 I-7)의 합성
Figure pct00108
단계 1: 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘
DMF(20 ㎖) 중의 5-브로모피리딘-2-올(1 g, 5.75 mmol), ClCF2COONa(0.876 g, 5.75 mmol) 및 Cs2CO3(2.81 g, 8.62 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. LCMS는 원하는 화합물이 형성되었음을 표시하였다. 40 ㎖의 물 및 40 ㎖의 EA를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 진공 하에서 농축하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA=100/1)로 정제하여, 무색 오일(0.3 g, 23.30%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
단계 2 및 3: 2-[3-[6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]-N-에틸 아세트아미드
N2 대기 하에서, 디옥산(20 ㎖) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(3.0 g, 11.6 mmol), 5-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘(1.3 g, 5.80 mmol), Pd(dppf)Cl2(425 mg, 0.58 mmol) 및 KOAc(1.71 g, 17.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(3-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)-N-에틸아세트아미드(1.51 g, 5.80 mmol), Pd(dppf)Cl2(425 mg, 0.58 mmol), K2CO3(2.41 g, 17.5 mmol) 및 H2O(2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기 하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(100% EA)로 정제하여, 간단히 정제된 생성물을 제공하였다. 이 생성물을 역 플래쉬 크로마토그래피(C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 ACN, 20분 이내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254)로 더 정제하여, 백색 고체(0.9 g, 47.9%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (dd, J 1 =8.4 Hz, J 2 =2.4 Hz, 1H), 8.15-8.12(m, 2H), 7.77 (t, J=72.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J 1 =8.7 Hz, J 2 =0.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI): 325 [M+H]+.
실시예 5: N-에틸-2-[6-옥소-3-[6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일]-1,6-디하이드로피리다진-1-일]아세트아미드(화합물 I-10)의 합성
Figure pct00109
단계 1: N-에틸-2-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드
N2 대기 하에서, 디옥산(10 ㎖)/H2O(1.0 ㎖) 중의 2-(3-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)-N-에틸아세트아미드(1.0 g, 3.85 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일) 보론산(650 mg, 4.61 mmol), Pd(dppf)Cl2(281 mg, 0.384 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(1.59 g, 11.505 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에서 농축하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(Flash 40 g, 50% 내지 80% EA:PE)로 정제하여, 백색 고체(0.65 g, 61.2%)로서 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS (ESI): 277 [M+H]+.
단계 2: N-에틸-2-[6-옥소-3-[6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일]-1,6-디하이드로피리다진-1-일]아세트아미드
3,3,3-트리플루오로프로판-1-올(1 ㎖) 중의 N-에틸-2-[3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]아세트아미드(100 mg, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3(120 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여, 백색 고체(68 mg, 50.7%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J 1 =8.8 Hz, J 1 =2.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI): 371 [M+H]+ .
실시예 5에 따라 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00110
Figure pct00111
실시예 6: 2-[3-[6-([비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]아미노)피리딘-3-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]-N-에틸아세트아미드(화합물 I-36)의 합성
Figure pct00112
단계 1: N-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-브로모피리딘-2-아민
DMSO(3 ㎖) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘(200 mg, 1.136 mmol), 비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민(141.72 mg, 1.705 mmol) 및 Cs2CO3(1.11 g, 3.409 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에 적용하고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)로 용출하였다. 이것은 고체 110 mg(40.48%)으로서 표제 화합물을 제공하였다. LCMS (ESI): 239 [M+H]+ .
단계 2: N-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민
4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(175 mg, 0.69 mmol, 1.5 당량), KOAc(135 mg, 1.38 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량)을 디옥산(1.1 ㎖) 중의 N-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-브로모피리딘-2-아민(110 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고 유지하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고 LCMS로 확인하였다. 반응물을 마무리처리 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 2-[3-[6-([비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]아미노)피리딘-3-일]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]-N-에틸아세트아미드
2-(3-브로모-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-에틸아세트아미드(119 mg, 0.46 mmol, 1.00 당량), Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.03 mmol, 0.05 당량), K2CO3(95 mg, 0.69 mmol, 1.5 당량) 및 H2O(0.1 ㎖)을 디옥산(1.1 ㎖) 중의 N-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(131 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고 유지하였다. 수득된 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 모은 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(Flash 300 g, 50% 내지 100% EtOAc:사이클로헥산)로 정제하여 미정제 생성물을 제공하였다. 상기 미정제 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 백색 고체(51.3 mg, 43.3%)를 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.10 (t, J=5.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J 1 =8.7 Hz, J 1 =2.4 Hz 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS Rt = 0.848분; MS m/z: 340 [M+H]+.
실시예 6에 따라 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
실시예 7: N-에틸-2-(6-옥소-3-(2-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리미딘-5-일)피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(화합물 I-49)의 합성
Figure pct00118
N-에틸-2-(6-옥소-3-(2-(2-(트리플루오로메톡시)에톡시)피리미딘-5-일)피리다진-1(6H)-일)아세트아미드
K2CO3(112.89 mg, 0.817 mmol, 3 당량)을 2-메톡시-에탄올(1 ㎖) 중의 N-에틸-2-(6-옥소-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(100.00 mg, 0.272 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 나누어 첨가하였고, 용액을 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물(120 mg)을 분취 HPLC로 정제하여, 백색 고체(35 mg, 35.97%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3-d , 300 MHz,) δ 8.97 (s, 2H), 7.80-7.63 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.21 (br, 1H), 4.86 (d, J = 15 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 3H). LC/MS Rt = 1.496분; MS m/z: 388 [M+H]+.
실시예 8: N-에틸-2-(3-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(화합물 I-63)의 합성
Figure pct00119
단계 1: 2-(3-(6-클로로피리딘-3-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)-N-에틸아세트아미드
질소 대기 하에서 100℃에서 K2CO3(478.24 mg, 3.460 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(dbpf)Cl2(93.88 mg, 0.115 mmol, 0.1 당량)을 1,4-디옥산(3 ㎖) 및 H2O(0.3 ㎖) 중의 2-(3-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)-N-에틸아세트아미드(300 mg, 1.153 mmol, 1 당량) 및 (6-클로로피리딘-3-일)보론산(217.81 mg, 1.384 mmol, 1.20 당량)의 교반된 혼합물에 나누어 첨가하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 DCM/MeOH(20:1)로 용출하여 황녹색 고체로서 2-[3-(6-클로로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]-N-에틸아세트아미드(310 mg, 91.81%)를 제공하였다. MS m/z: 293 [M+H]+
단계 2: N-에틸-2-(3-(6-(메틸티오)피리딘-3-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드
DMSO(3.00 ㎖) 중의 2-[3-(6-클로로피리딘-3-일)-6-옥소피리다진-1-일]-N-에틸아세트아미드(100.00 mg, 0.342 mmol, 1.00 당량) 및 (메틸설파닐)나트륨(71.82 mg, 1.025 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃에서 포화 NH4Cl(수성)으로 켄칭하였다. 하기 조건을 이용하여 잔사를 역 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 N-에틸-2-[3-[6-(메틸설파닐)피리딘-3-일]-6-옥소피리다진-1-일]아세트아미드(44.9 mg, 41.28%)를 제공하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중의 MeOH, 10분 이내에 10% 내지 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 원하는 생성물을 LCMS로 검출할 수 있었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS Rt = 1.544분; MS m/z: 305 [M+H]+.
실시예 9: 2-[3-(2-[비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노]피리미딘-5-일)-6-옥소피리다진-1-일]-N-에틸아세트아미드(화합물 I-59)의 합성
Figure pct00120
단계 1: N-[비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-5-브로모피리미딘-2-아민
비사이클로[1.1.1]펜탄-1-아민(1.41 g, 16.95 mmol), K2CO3(3.12 g, 22.60 mmol) 및 염화수소(618.05 mg, 16.95 mmol)를 DMF(20.00 ㎖) 중의 5-브로모-2-플루오로피리미딘(2.00 g, 11.30 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 ㎖)로 켄칭하고 3x20 ㎖의 EtOAc로 추출하였다. 모은 유기층을 농축하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE=1/5 내지 1/1)로 정제하였다. 모은 분획들을 조합하고 진공 하에서 농축하여, 백색 고체(2.45 g, 90.29%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS m/z: 240, 242 [M+H]+ .
단계 2: 2-[비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노]피리미딘-5-일보론산
비스(피나콜레이토)디보론(3.89 g, 15.306 mmol), KOAc(2.00 mg, 20.40 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(373.31 mg, 0.51 mmol)을 디옥산(25.00 ㎖) 중의 N-[비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일]-5-브로모피리미딘-2-아민(2.45 g, 10.20 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고 유지하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고 LCMS로 확인하였다. 반응물을 마무리처리 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 2-[3-(2-[비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노]피리미딘-5-일)-6-옥소피리다진-1-일]아세테이트
메틸 2-(3-브로모-6-옥소피리다진-1-일)아세테이트(3.40 g, 13.76 mmol), K2CO3(2.54 g, 18.39 mmol), Pd(dppf)Cl2(337.00 mg, 0.46 mmol) 및 H2O(3.00 ㎖)을 디옥산(30.00 ㎖) 중의 2-[비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노]피리미딘-5-일보론산(1.89 g, 9.22 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 플라스크를 불활성 질소 대기로 퍼징하고 유지하였다. 수득된 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물로 희석하고 EtOAc(x3)로 추출하였다. 모은 유기물을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하였고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(Flash 300 g, 50% 내지 100% EtOAc:사이클로헥산)로 정제하여, 갈색 고체(2.7 g, 89.47%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS m/z: 328 [M+H]+.
단계 4: 2-[3-(2-[비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노]피리미딘-5-일)-6-옥소피리다진-1-일]-N-에틸아세트아미드
에틸아민 용액(EtOH 중의 35%, 15 ㎖) 중의 메틸 2-[3-(2-[비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노]피리미딘-5-일)-6-옥소피리다진-1-일]아세테이트(2.70 g, 8.25 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에서 농축하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(EtOAc/PE=1/5 내지 1/1)로 정제하였다. 모은 분획들을 조합하고 진공 하에서 농축하여 백색 고체(2 g, 71.24%)로서 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz , DMSO-d 6): δ 8.79 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.09 (s, 6H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS Rt = 2.202분; MS m/z: 341.1 [M+H]+ .
실시예 9에 따라 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00121
실시예 10: N-에틸-2-[6-옥소-3-[6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일]-1,6-디하이드로피리다진-1-일]아세트아미드(화합물 I-10)의 합성
Figure pct00122
단계 1: N-에틸-2-(3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트아미드
N2 대기 하에서, 디옥산(10 ㎖)/H2O(1.0 ㎖) 중의 2-(3-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일)-N-에틸아세트아미드(1.0 g, 3.85 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(650 mg, 4.61 mmol), Pd(dppf)Cl2(281 mg, 0.384 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(1.59 g, 11.505 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하여 잔사를 제공하였고, 이 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(Flash 40 g, 50% 내지 80% EA:PE)로 정제하여, 백색 고체(0.65 g, 61.2%)로서 표제 화합물을 제공하였다. MS m/z: 277 [M+H]+
단계 2: N-에틸-2-[6-옥소-3-[6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피리딘-3-일]-1,6-디하이드로피리다진-1-일]아세트아미드
3,3,3-트리플루오로프로판-1-올(1 ㎖) 중의 N-에틸-2-[3-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-1-일]아세트아미드(100 mg, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3(120 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여, 백색 고체(68 mg, 50.7%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 8.15 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.56(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC/MS Rt = 1.379분; MS m/z: 371 [M+H]+
실시예 11에 따라 하기 화합물들을 합성하였다:
Figure pct00123
실시예 11: N-사이클로부틸-2-[3-[2-(2-메틸프로폭시)피리미딘-5-일]-6-옥소피리다진-1-일]아세트아미드(화합물 I-79)의 합성
Figure pct00124
단계 1: N-사이클로부틸-2-[3-[2-(2-메틸프로폭시)피리미딘-5-일]-6-옥소피리다진-1-일]아세트아미드
K2CO3(1.422 g, 10.435 mmol, 2.00 당량)을 2-메틸프로판-1-올(20 ㎖) 중의 N-사이클로부틸-2-(6-옥소-3-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-일)피리다진-1(6H)-일)아세트아미드(2.00 g, 5.217 mmol, 1.00 당량)의 교반된 혼합물에 나누어 첨가하였고, 용액을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물(1.6 g)을 분취 HPLC로 정제하여, 백색 고체(800 mg, 42.90%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 2H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 6H). LC/MS Rt = 1.327분; MS m/z: 358 [M+H]+.
실시예 11에 따라 하기 화합물들을 합성하였다.
Figure pct00125
실시예 12. 골격 근원섬유 ATPase 어세이
개요: 미오신 ATPase 작용에 의해 생성된 ADP가 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제(PK-LDH) 시스템을 통해 NADH의 사라짐에 커플링되어 있는 커플링된 반응 시스템을 이용하여 미오신 ATPase 활성을 평가한다. ATPase 활성은 ADP를 생성하고, 이 ADP는 PK에 대한 기질로서 사용되어 피루베이트를 생성하고 ATP를 재생시킨다. 그 다음, 피루베이트는 LDH에 의해 기질로서 사용되어 NADH를 NAD+로 산화시킨다. 340 nm에서의 흡광도를 이용하여 NADH의 시간 의존적 사라짐을 통해 반응률을 모니터링한다. 어세이된 화합물에 의한 ATPase 활성의 억제는 실험 시간대에 걸쳐 비히클 처리 대조군에 비해 감소된 NADH 손실률에 의해 표시된다. 골격 근원섬유에 대한 어세이된 화합물의 선택성을 평가하기 위해, 상기 화합물을 심장 근원섬유에서 카운터 스크리닝한다.
재료: 하기 스톡 용액 및 시약을 골격 근원섬유 ATPase 어세이에 사용하였다:
Figure pct00126
pCa 완충제의 스톡 용액. PIPES, CaCl2 및 EGTA 용액을 70 ㎖의 물과 조합한다. pH를 7.0으로 조절하고 최종 부피를 100 ㎖로 만든다.
Figure pct00127
완충제 A 및 완충제 B. 완충제를 사용할 때까지 얼음 상에서 저장하였다.
완충제 제조
Figure pct00128
골격 근원섬유 ATPase 어세이 절차: BSA, ATP, NADH, PEP 및 DTT 용액을 실온에서 해동시킨 후, 얼음으로 옮겼다. 요구된 부피의 대략 2배로 펠렛 냉동된 근원섬유를 충분히 큰 튜브 내로 옮기고 마개를 닫았다. 근원섬유를 실온에서 대략 15분 동안 수조에서 롤링함으로써 해동시키고 얼음 상에서 냉각시켰다. 요구된 수의 웰을 위해 필요한 경우 부피를 조절함으로써 완중체 A 및 B를 제조하고 얼음 상에서 저장하였다. 어세이될 0.5 ㎕의 화합물을 웰에 첨가하였다. 25 ㎕의 완충제 A를 웰에 분배한 후, 25 ㎕의 완충제 B를 분배하였다. 웰이 45분 동안 1.5분 내지 2분마다 판독되는 동력학적 프로토콜을 이용하여 340 nm에서 흡광도에 대해 웰을 측정하였다. 각각의 웰에 대해 최대 값으로부터 최소 흡광도 값을 뺌으로써 데이터의 기울기의 근사치를 얻었다. 이것은 SoftMax Pro 소프트웨어 또는 엑셀과 같은 스프레드시트 프로그램에서 달성되었다. GraphPad Prism 8.0을 이용하여, 100%의 값을 1% DMSO 비히클 웰에 배정함으로써 데이터를 정규화하였다. 전형적으로 정규화된 0% 값을 단순히 0의 (최대 - 최소) 값으로 배정하였다. 정규화된 데이터를 4 파라미터 로지스틱 S자형 방정식에 피팅하여, 최소 값이 0 이상이 되도록 제한하였다. 표 1, 2 및 3의 화합물들을 시험하였고, 어세이의 결과는 표 4A 내지 4C에 표시되어 있다. A = IC50은 10 μM 이하이고; B = IC50은 10 μM 초과 내지 100 μM 미만이고; C = IC50은 100 μM 초과이다.
실시예 13. 심장 근원섬유 ATPase 어세이
실시예 11에 따라, 심장 조직으로부터 수득된 냉동된 근원섬유 펠렛을 사용하여 카운터 스크린을 수행하였다. 주목할 만한 하기 조건을 제외하고 전술된 바와 동일한 방식으로 어세이를 수행하였다: 근원섬유의 최종 웰 농도는 1.0 mg/㎖이었고, KCl은 레시피로부터 누락되었다.
표 1 내지 3의 화합물들을 시험하였고, 어세이의 결과는 본원의 표 5A 내지 5C에 표시되어 있다. A = IC50은 10 μM 이하이고; B = IC50은 10 μM 초과 내지 100 μM 미만이고; C = IC50은 100 μM 초과이고; D = IC50은 60 μM 초과이다.
실시예 14. 경골 전방 근육 어세이
뒤셴 근이영양증(DMD)을 가진 환자 및 mdx 마우스의 골격근은 디스트로핀을 결여하고 대조군 근육보다 수축에 의해 유도된 손상에 더 민감하다. 제자리에서 2회 스트레치의 최대 활성화된 경골 전방(TA) 근육을 사용하여, 본원에 개시된 화합물의 투여 후 mdx 마우스의 사지 근육의 손상에 대한 민감성을 평가하였다. 근육 섬유 길이에 비해 20% 변형률의 스트레치를 등척성 수축의 고평부로부터 시작하였다. 손상의 크기를 1분 후 등척성 힘의 결핍으로 평가하였다.
동물
2개월령 내지 19개월령의 마우스를 시험하였다. 특정 병원체 무함유(SPF) C57BL 대조군 마우스 및 mdx 마우스를 구입하였거나, 잭슨 래버레이토리스(Jackson Laboratories)로부터 구입된 짝짓기 쌍과 사내에서 사육하였다. C57BL/6인 19개월령 마우스를 제외하고 모든 대조군 마우스들은 C57BL/10J 품종의 마우스들이었다. C57BL/6 마우스는 C57BL/10J 마우스와 달리 국립 노화 연구소에 의해 유지된 노화 설치류의 콜로니로부터 고령에서 구입될 수 있기 때문에, 가장 연령이 높은 군을 위한 C57BL/6 마우스의 사용은 필수적이었다.
제자리 제조
마우스를 아버틴(Avertin)(트리브로모에탄올; 13 내지 17 ll/g)의 초기 복강내 주사로 마취시켰다. 촉각 자극에 대한 반응이 검출되지 않을 때까지 마취를 보충하였다. 추가 용량의 아버틴을 사용하여 실험 전체에 걸쳐 이 수준의 마취를 유지하였다. TA의 힘줄을 발목 절개로 노출시켰다. 힘줄을 근육의 말단으로부터 몇 밀리미터 떨어진 부위에서 절단하였다. 힘줄을 4.0 나일론 봉합사로 가능한 근육 부착에 가깝게 묶었고, 힘줄을 뒤로 접고 다시 묶었다. 등장성 식염수를 주기적으로 도포하여 힘줄 및 노출된 근육을 젖은 상태로 유지하였다. 마우스를 37℃로 유지된 가열된 플랫폼 상에 놓았다. 마우스의 발을 천 테이프로 플랫폼에 고착시켰고, 무릎을 날카롭게 갈은 나사 사이의 클램프에 고정시켰다. 근육의 힘줄을 서보모터(servomotor)의 레버 아암에 단단히 묶었다. 서보모터는 근육의 위치를 제어하였고 근육에 의해 발생된 힘을 모니터링하였다. 모든 데이터는 디지털 오실로스코프(oscilloscope) 상에 표시되었고 컴퓨터 상에 저장되었다.
무릎 근처의 비골 신경의 양쪽 피부를 침투하는 2개의 바늘 전극을 통해 TA 근육을 0.2 ms 펄스로 자극하였다. 최대 등척성 연축력(Pt)을 위해 자극 전압을 조절한 후 근육 길이(Lo)를 조절하였다. Lo에서 유지되는 동안, 최대 힘(Po)에 도달될 때까지 근육을 150 Hz부터 50 Hz씩 단계적으로 증가하는 주파수, 전형적으로 250 Hz에서 자극하였다. 각각의 강직경련 수축 사이에 1분 내지 2분의 휴식 시간이 허용되었다. 무릎 및 발목 근처의 잘 정의된 해부학적 지표를 기준으로 근육 길이를 캘리퍼로 측정하였다. Lo를 0.6의 TA Lf/Lo 비와 곱함으로써 최적 섬유 길이를 측정하였다.
신장 수축 프로토콜
가장 자주 Po를 생성하는 주파수인 250 Hz에서 자극된 근육을 사용하여 각각의 근육을 제자리에서 2회 스트레치에 노출시켰다. 2회 수축만으로 구성된 프로토콜을 이용하여 피로를 피하였다. 스트레치를 Lo에서 등척성 수축의 고평부로부터 시작하였다. 프로토콜의 시간 경과는 도 1에 표시되어 있다. 0시간에서 자극을 시작하였고, 최대 활성화를 가능하게 하기 위해 근육을 100 ms 동안 움직임 없이 유지하였다. 최대 등척성 수축의 고평부부터, 1 Lf/s의 속도로 20% Lf의 길이 변화를 가하였다(LC1). 스트레치 램프의 말단에서 자극이 중단되었다. 근육을 100 ms 동안 스트레칭된 길이에서 유지한 후, 동일한 속도로 Lo로 복귀시켰다. 첫 번째 신장 수축과 동일한 두 번째 신장 수축을 10분 후 실시하였다(LC2). 1분 후 최대 등척성 힘(
Figure pct00129
)을 측정한 후, 15분 동안 5분마다 다시 측정하였다. 힘 결핍을 LC1 동안 등척성 힘과 임의의 소정의 시간에서 측정된 최대 등척성 힘 사이의 차이로서 계산하였고, LC1 동안 등척성 힘의 퍼센트로서 표현하였다. 2회 신장 수축 프로토콜 후 15분 동안 회복을, 15분에서 측정된 등척성 힘과 두 번째 신장 수축 후 등척성 힘 사이의 차이로서 정량하였고 초기 Po의 퍼센트로서 표현하였다.
등척성 힘의 최종 평가 후, TA 근육을 마우스로부터 제거하였다. 힘줄 및 신장 수축은 근육 손상을 유도하였고 Po를 감소시켰다. 실험 프로토콜은 최대 등척성 힘(Po)의 감소를 측정하기 위해 최대 활성화 동안 2회 근육 스트레치에 이은 최대 활성화로 구성되었다. 패널 A는 섬유 길이(Lf)에 비해 20% 변형률의 근육 길이 변화를 보여주고, 이때 100%는 힘 발생을 위한 최적 근육 길이(Lo)에 상응한다. 근육을 2 Lf/s의 속도로 스트레칭하였다. 패널 B는 대표적인 mdx 마우스에서 2회 스트레치 프로토콜 후 Po의 감소를 입증한다. 각각의 신장 수축을 최대 등척성 수축의 고평부로부터 시작하였다. 첫 번째 신장 수축(LC1)으로부터 10초 후, 두 번째 신장 수축이 일어났다(LC2). 등척성 수축 동안 최대 힘을 LC2로부터 1분 후 측정하였고(
Figure pct00130
), 회복한 지 15분 후 다시 측정하였다(
Figure pct00131
). LC1 동안 Po와 LC1 후 임의의 시간에서 측정된 Po 사이의 차이를 LC1 동안 Po로 나누고 100%를 곱함으로써 힘 결핍을 계산하였다. 봉합사를 근육으로부터 잘라내었고, 근육의 중량을 측정하였다. TA 근육의 제거 후, 깊이 마취된 마우스를 기흉 유도로 안락사시켰다. 근육량을, Lf와 포유류 골격근의 밀도 1.06 mg/mm3의 곱으로 나눔으로써 TA 근육의 총 근육 섬유 단면적(CSA)을 계산하였다. Po를 CSA로 나눔으로써 비Po(specific Po)를 계산하였다. 시험의 결과는 도 3 내지 6에서 확인된다.
도 3은 본 개시의 화합물에 대한 100 Hz에서의 손상 전 힘 감소를 보여준다. 화합물의 경구 투여 전 및 후 100 Hz에서 제자리에서 mdx 마우스의 TA 근육에서 힘을 측정하였다. 10분마다 100 Hz 자극을 적용하였고, 편심성 손상 프로토콜을 시작하기 전에 힘의 변화를 기록하였다. 이 메트릭은 표적 조직에서 힘을 감소시키는 화합물의 상대적인 능력의 표시를 제공한다.
도 4는 본 개시의 화합물에 대한 175 Hz에서의 손상 후 힘 감소를 보여준다. 2 라운드의 편심성(신장) 수축 전 및 10분 후 제자리에서 TA 근육에서 175 Hz에서 최대 힘을 측정하였다. mdx 마우스에서, 신장 수축은 과도한 힘 강하를 일으킨다. 이 측정은 편심성 수축 후 힘의 상대적인 강하를 감소시키는 화합물의 능력의 표시를 제공한다. 도 5는 본 개시의 화합물에 대한 중간 신장 힘 강하를 보여준다. 10분 간격으로 20% 신장을 이용하여 2회 최대 편심성 수축을 통해 제자리에서 TA 근육에의 손상을 유발하였다. 이 메트릭은 첫 번째 수축과 두 번째 수축 사이의 신장 전 힘의 상대적인 강하를 측정한다.
도 6은 본 개시의 화합물에 대한 손상 후 TA 질량 증가를 보여준다. mdx 마우스에서 TA 근육의 신장 손상은 손상 후 근육 중량의 지연된 증가를 야기한다. 이것은 유체가 부종의 형태로 축적되기 때문일 것으로 추정된다. 근육(손상된 근육 및 반대측 근육 둘 다)을 손상시킨 지 1시간 후 마우스로부터 제거하였고 중량을 측정하였다. 반대측 근육에 비해 손상된 근육의 중량의 상대적인 증가를 기록하였다. 이 상대적인 변화의 감소는 손상 후 감소된 부종을 표시한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 표 1의 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
일부 실시양태에서, 본 개시는 표 2의 화학식 (II) 또는 (II')의 화합물을 제공한다.
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
일부 실시양태에서, 본 개시는 표 3A 내지 3C의 화학식 (III') 또는 (III)의 화합물을 제공한다.
[표 3A]
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
[표 3B]
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
[표 3C]
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
본 개시의 화합물의 골격 IC50 값은 표 4A에 표시되어 있다.
[표 4A]
Figure pct00180
Figure pct00181
본 개시의 화합물의 골격 IC50 값은 표 4B에 표시되어 있다.
[표 4B]
Figure pct00182
본 개시의 화합물의 골격 IC50 값은 표 4C에 표시되어 있다.
[표 4C]
Figure pct00183
Figure pct00184
본 개시의 일부 화합물은 표 5A에 표시된 심장 IC50 값을 가진다.
[표 5A]
Figure pct00185
Figure pct00186
본 개시의 일부 화합물은 표 5B에 표시된 심장 IC50 값을 가진다.
[표 5B]
Figure pct00187
본 개시의 일부 화합물은 표 5C에 표시된 심장 IC50 값을 가진다.
[표 5C]
Figure pct00188
Figure pct00189
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되어 있지만, 이러한 실시양태가 예로써만 제공된다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 치환이 당분야에서 숙련된 자에게 인식될 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 다양한 대안이 본 발명의 실시에 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이 청구범위 내의 방법 및 구조, 및 이들의 균등물은 이 청구범위에 의해 커버된다.

Claims (164)

  1. 하기 화학식 (I')로 표시된 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00190

    상기 식에서,
    X는 C(R3), N 및 N+(-O-)로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 적어도 하나의 X는 N 또는 N+(-O-)이고;
    A는 -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
    R25는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
    R25는 R2와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R2는
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 것인 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R2는 R25와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R3, R5 및 R6은
    수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
    로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
    R3은 R1과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R5는 R1과 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
    R4는
    수소; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
    로부터 선택되거나;
    R4는 R1과 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
    R7 및 R8은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R9는
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐
    로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R10은
    수소; 및
    할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I')의 화합물은 하기 화학식 (I)로 표시된 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00191

    상기 식에서,
    R1은
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)로 표시된 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00192
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ic) 또는 화학식 (Id)로 표시된 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00193
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ic)로 표시된 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00194
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A는 -S-, -O-, -NR4- 및 -CHR5-로부터 선택되고, 이때 R4는 수소 또는 C1-3 알킬이거나; R4와 R1은 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하고; R5는 수소이거나; R5와 R1은 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  7. 제6항에 있어서, A는 -O-인 화합물 또는 염.
  8. 제6항에 있어서, A는 -NR4-인 화합물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서, A는 -NH-인 화합물 또는 염.
  10. 제6항에 있어서, A는 -CHR5-인 화합물 또는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =NH, =N(C1-3 알킬), -CN, C3-6 탄소환 및 3원 내지 6원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고, 이때 C3-6 탄소환 또는 3원 내지 6원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
    R1은 C3-8 탄소환 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로환으로부터 선택되고, 이때 C3-8 탄소환 및 3원 내지 8원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환되거나;
    R1은 R4와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하고, 이때 4원 내지 9원 헤테로환은 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의적으로 함유하는 일환형 고리, 가교된 고리 및 스피로환형 고리로부터 선택되거나;
    R1은 R5와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, R1은
    할로겐, -O-C1-3 할로알킬, -N(C1-3 알킬)2, C4-6 사이클로알킬, 및 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 포화 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C4-6 사이클로알킬 또는 4원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 것인 C1-4 알킬; 및
    C4-8 포화 탄소환, 아릴 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환이 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, -CN, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 C4-8 포화 탄소환, 아릴 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R1은 R4와 함께, 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 각각 임의적으로 함유하고 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 일환형 고리, 7원 내지 9원 가교된 환형 고리 및 7원 스피로환형 고리로부터 선택된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하고, 이때 C1-3 알킬은 -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의적으로 더 치환되거나;
    R1은 R5와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  13. 제12항에 있어서, R1은
    할로겐, -O-C1-3 할로알킬, C4-6 사이클로알킬, 및 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 포화 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C4-6 사이클로알킬 또는 4원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 것인 C1-4 알킬; 및
    C4-6 사이클로알킬, C5-8 가교된 사이클로알킬, 페닐 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환이 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 C4-6 사이클로알킬, C5-8 가교된 사이클로알킬, 페닐 및 1개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원 포화 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R1은 R4와 함께, 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 스피로-아제티딘, 가교된 피페리딘 및 가교된 모르폴린으로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성하고, 이때 스피로-아제티딘, 가교된 피페리딘 및 가교된 모르폴린은 추가 헤테로원자를 각각 임의적으로 함유하고; R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 1개의 -O-C1-3 할로알킬로 임의적으로 더 치환되거나;
    R1은 R5와 함께 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  14. 제11항에 있어서, R1은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =NH, =N(C1-3 알킬), -CN, C3-6 탄소환 및 3원 내지 6원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고, 이때 C3-6 탄소환 또는 3원 내지 6원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  15. 제14항에 있어서, R1은 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -NH2, -NH(C1-3 알킬), -N(C1-3 알킬)2, C4-6 사이클로알킬 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 이때 C4-6 사이클로알킬 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  16. 제15항에 있어서, R1은 할로겐, -O-C1-3 할로알킬, -N(C1-3 알킬)2, C4-6 사이클로알킬 및 4원 포화 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 이때 C4-6 사이클로알킬 또는 4원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  17. 제16항에 있어서, R1은 할로겐, -O-C1-3 할로알킬, C4-6 사이클로알킬 및 4원 포화 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬로부터 선택되고, 이때 C4-6 사이클로알킬 또는 4원 포화 헤테로환은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  18. 제17항에 있어서, C4-6 사이클로알킬은 사이클로부틸인 화합물 또는 염.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 4원 포화 헤테로환은 옥세타닐인 화합물 또는 염.
  20. 제15항에 있어서, R1은 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2-O-CF3,
    Figure pct00195
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  21. 제15항에 있어서, R1은 -CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2-O-CF3,
    Figure pct00196
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  22. 제11항에 있어서, R1은 C3-8 탄소환 및 3원 내지 8원 헤테로환으로부터 선택되고, 이때 C3-8 탄소환 및 3원 내지 8원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  23. 제22항에 있어서, R1은 C4-8 포화 탄소환, 아릴 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환으로부터 선택되고, 이때 C4-8 포화 탄소환, 아릴 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  24. 제23항에 있어서, R1은 C4-6 사이클로알킬, C5-8 가교된 사이클로알킬, 페닐 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환으로부터 선택되고, 이때 C4-6 사이클로알킬, C5-8 가교된 사이클로알킬, 페닐 및 4원 내지 6원 포화 헤테로환은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  25. 제24항에 있어서, R1은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된
    Figure pct00197
    Figure pct00198
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  26. 제25항에 있어서, R1은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된
    Figure pct00199
    Figure pct00200
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1의 R9는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN 및 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-6 알킬은 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  28. 제27항에 있어서, R1의 R9는 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, -CN, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 염.
  29. 제28항에 있어서, R1의 R9는 할로겐, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 염.
  30. 제29항에 있어서, R1의 R9는 할로겐, -OH, C1-3 알킬 및 C1-3 하이드록시알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 염.
  31. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    Figure pct00201
    Figure pct00202
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  32. 제31항에 있어서, R1은
    Figure pct00203
    Figure pct00204
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  33. 제8항에 있어서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하고, 이때 4원 내지 9원 헤테로환은 일환형 헤테로환, 가교된 헤테로환 및 스피로환형 헤테로환으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  34. 제33항에 있어서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 일환형 헤테로환, 7원 내지 9원 가교된 헤테로환 및 7원 스피로환형 헤테로환으로부터 선택된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  35. 제33항에 있어서, R1과 R4에 의해 형성된 4원 내지 9원 헤테로환은 1개 내지 3개의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 7원 헤테로환인 화합물 또는 염.
  36. 제33항에 있어서, R1과 R4에 의해 형성된 4원 내지 7원 헤테로환은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 스피로-아제티딘, 가교된 피페리딘 및 가교된 모르폴린으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  37. 제33항에 있어서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된
    Figure pct00205
    Figure pct00206
    로부터 선택된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  38. 제33항에 있어서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된
    Figure pct00207
    로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R4에 의해 형성된 고리 상의 R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의적으로 더 치환된 것인 화합물 또는 염.
  40. 제39항에 있어서, R1과 R4에 의해 형성된 고리 상의 R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의적으로 더 치환된 것인 화합물 또는 염.
  41. 제40항에 있어서, R1과 R4에 의해 형성된 고리 상의 R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 -OH, -O-C1-3 알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 선택된 1개의 치환기로 임의적으로 더 치환된 것인 화합물 또는 염.
  42. 제41항에 있어서, R1과 R4에 의해 형성된 고리 상의 R9는 할로겐, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬 및 -O-C1-3 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이때 C1-3 알킬은 1개의 -O-C1-3 할로알킬로 임의적으로 더 치환된 것인 화합물 또는 염.
  43. 제33항에 있어서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께,
    Figure pct00208
    Figure pct00209
    로부터 선택된 4원 내지 9원 헤테로환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  44. 제33항 또는 제35항에 있어서, R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께,
    Figure pct00210
    로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  45. 제10항에 있어서, R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  46. 제45항에 있어서, R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  47. 제46항에 있어서, R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된
    Figure pct00211
    을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  48. 제11항에 있어서, R1은 -CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2-O-CF3,
    Figure pct00212
    Figure pct00213
    Figure pct00214
    로부터 선택되거나; R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께
    Figure pct00215
    Figure pct00216
    를 형성하거나; R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께
    Figure pct00217
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  49. 제48항에 있어서, R1은 -CH3, -CH2CH2CH3, -C(CH3)3, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, CH2CH2CF3, -CH2CH2-O-CF3,
    Figure pct00218
    Figure pct00219
    Figure pct00220
    로부터 선택되거나; R1과 R4는 이들이 부착된 N 원자와 함께
    Figure pct00221
    Figure pct00222
    를 형성하거나; R1과 R5는 이들이 부착된 원자와 함께
    Figure pct00223
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  50. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬;
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NO2, -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  51. 제11항에 있어서, R1은
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-3 알킬;
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 페닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  52. 제51항에 있어서, R1은
    할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-3 알킬; 및
    임의의 하나가 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있는 4원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 및 페닐
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  53. 제52항에 있어서, R1은 -CHF2, -CF3, -CH3, -CH2CH2CF3, -CH2CF3, p-플루오로페닐, p-클로로페닐,
    Figure pct00224
    Figure pct00225
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  54. 제8항에 있어서, R1은 R4와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  55. 제54항에 있어서, R1은 R4와 함께, 임의의 하나가 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된
    Figure pct00226
    로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  56. 제55항에 있어서, R1은 R4와 함께,
    Figure pct00227
    로부터 선택된 4원 내지 7원 헤테로환을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R2는
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬; 및
    할로겐, C1-3 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 포화 C3-8 탄소환
    으로부터 선택되거나;
    R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  58. 제57항에 있어서, R2는
    할로겐, -NO2, =O, =S, =NH, -CN, 아릴, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-5 알킬; 및
    할로겐, C1-3 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-6 일환형 사이클로알킬, C5-6 가교된 사이클로알킬 및 C5-6 스피로사이클로알킬
    로부터 선택되거나;
    R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께 4원 내지 6원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  59. 제58항에 있어서, R2는
    할로겐, -CN 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환되고, 이때 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된 것인 C1-5 알킬; 및
    C1-3 알킬 또는 페닐로 각각 임의적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬,
    Figure pct00228

    로부터 선택되거나;
    R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께 아제티디닐을 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  60. 제57항에 있어서, R2는 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, 아릴, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고, 이때 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  61. 제60항에 있어서, R2는 할로겐, -NO2, =O, =S, =NH, -CN, 아릴, 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬이고, 이때 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  62. 제61항에 있어서, R2 상의 아릴 치환기는 페닐인 화합물 또는 염.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, R2 상의 5원 또는 6원 헤테로아릴 치환기는 1개의 N 원자 및 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴인 화합물 또는 염.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 R9는 할로겐 및 C1-3 알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 염.
  65. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 R9는 할로겐, -CN, 페닐 및 피라졸릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬이고, 이때 페닐 또는 피라졸릴은 할로겐 또는 C1-3 알킬로 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  66. 제60항 또는 제61항에 있어서, R2는 할로겐, -NO2, =O, =S, =NH, -CN 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬이고, 이때 아릴은 1개 내지 3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  67. 제66항에 있어서, R2 상의 아릴 치환기는 페닐인 화합물 또는 염.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서, R2는 할로겐, -CN 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬이고, 이때 페닐은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐으로 임의적으로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  69. 제60항에 있어서, R2는 에틸,
    Figure pct00229
    Figure pct00230
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  70. 제69항에 있어서, R2는 에틸,
    Figure pct00231
    Figure pct00232
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  71. 제57항에 있어서, R2는 할로겐, C1-3 알킬 및 C4-6 탄소환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 포화 C3-8 탄소환인 화합물 또는 염.
  72. 제71항에 있어서, R2는 할로겐, C1-3 알킬 및 C4-6 탄소환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 포화 C3-6 탄소환인 화합물 또는 염.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, R2 상의 C4-6 탄소환 치환기는 아릴인 화합물 또는 염.
  74. 제73항에 있어서, R2 상의 C4-6 탄소환 치환기는 페닐인 화합물 또는 염.
  75. 제71항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로겐, C1-3 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-6 일환형 사이클로알킬, C5-6 가교된 사이클로알킬 및 C5-6 스피로사이클로알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  76. 제75항에 있어서, R2는 C1-3 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-4 일환형 사이클로알킬, C5 가교된 사이클로알킬 및 C5 스피로사이클로알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  77. 제76항에 있어서, R2는 할로겐, C1-3 알킬 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬,
    Figure pct00233
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  78. 제77항에 있어서, R2는 C1-3 알킬 또는 페닐로 각각 임의적으로 치환된 C3-4 사이클로알킬,
    Figure pct00234
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  79. 제78항에 있어서, R2는
    Figure pct00235
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  80. 제79항에 있어서, R2는
    Figure pct00236
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  81. 제57항에 있어서, R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  82. 제81항에 있어서, R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께
    Figure pct00237
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  83. 제57항에 있어서, R2는 에틸,
    Figure pct00238
    Figure pct00239
    Figure pct00240
    로부터 선택되거나; R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께
    Figure pct00241
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  84. 제83항에 있어서, R2는 에틸,
    Figure pct00242
    Figure pct00243
    로부터 선택되거나; R2와 R25는 이들이 부착된 N 원자와 함께
    Figure pct00244
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  85. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 및 할로겐, 니트릴, 임의적으로 치환된 페닐 및 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  86. 제85항에 있어서, R2는
    Figure pct00245
    Figure pct00246
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  87. 제86항에 있어서, R2는 임의적으로 치환된 C4-C6 사이클로알킬; 및 임의적으로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-5 알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  88. 제87항에 있어서, R2는
    Figure pct00247
    Figure pct00248
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인 화합물 또는 염.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0인 화합물 또는 염.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, p는 1이고; R8은 할로인 화합물 또는 염.
  92. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물들 및 이들 중 어느 한 화합물의 염으로부터 선택된 화합물 또는 염:
    Figure pct00249

    Figure pct00250

    Figure pct00251
  93. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물들 및 이들 중 어느 한 화합물의 염으로부터 선택된 화합물 또는 염:
    Figure pct00252

    Figure pct00253

    Figure pct00254
  94. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화합물들 및 이들 중 어느 한 화합물의 염으로부터 선택된 화합물 또는 염:
    Figure pct00255

    Figure pct00256

    Figure pct00257
  95. 하기 화학식 (II')로 표시된 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00258

    상기 식에서,
    T는 -O-, -NR14-, -CR15R16-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2로부터 선택되고;
    R11은 아세틸 및 C1-5 할로알킬로부터 선택되고;
    R125는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
    R125는 R12와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R12는
    할로겐, -OR20, -SR10, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환이 하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 것인 C3-10 탄소환 또는 3원 내지 10원 헤테로환으로 치환된 C1 알킬; 및
    하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환
    으로부터 선택되거나;
    R12는 R125와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R14는
    수소; 및
    할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
    로부터 선택되고;
    R15 및 R16은
    수소, 할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN; 및
    할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
    로부터 각각 선택되고;
    R17 및 R18은
    할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -CN, -CHF2, -CF3 및 -CH2F; 및
    할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
    로부터 각각 선택되고;
    R19는
    할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN; 및
    할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐; 및
    할로겐, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -N(R20)C(O)N(R20)2, -OC(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -C(O)OR20, -OC(O)R20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환
    으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R20은
    수소; 및
    할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    z는 0, 1 또는 2이다.
  96. 제95항에 있어서, 화학식 (II')의 화합물은 하기 화학식 (II)로 표시된 것인 화합물 또는 염:
    Figure pct00259
  97. 제95항 또는 제96항에 있어서, T는 -O- 또는 -NR14-인 화합물 또는 염.
  98. 제97항에 있어서, T는 -NR14-인 화합물 또는 염.
  99. 제97항에 있어서, T는 -NH-인 화합물 또는 염.
  100. 제97항에 있어서, T는 -O-인 화합물 또는 염.
  101. 제95항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 아세틸 및 C1-3 할로알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  102. 제101항에 있어서, R11은 아세틸 및 C1-2 플루오로알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  103. 제102항에 있어서, R11은 아세틸, CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CHF2 및 -CH2CF3으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  104. 제101항에 있어서, R11은 C1-3 할로알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  105. 제104항에 있어서, R11은 -CHF2, -CF3, -CF2CH3, -CH2CHF2 및 -CH2CF3으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  106. 제101항에 있어서, R11은 아세틸인 화합물 또는 염.
  107. 제95항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R12는
    할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 및
    C3-6 탄소환 및 5원 또는 6원 헤테로아릴 치환기가 하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 탄소환)-CH2- 및 (5원 또는 6원 헤테로아릴)-CH2-; 및
    하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환
    으로부터 선택되거나;
    R12는 R125와 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  108. 제107항에 있어서, R12는
    C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬; 및
    C3-6 사이클로알킬, 아릴 및 6원 헤테로아릴이 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 사이클로알킬)-CH2-, (아릴)-CH2- 및 (6원 헤테로아릴)-CH2-; 및
    C4-6 사이클로알킬
    로부터 선택되거나;
    R12는 R125와 함께, 아릴로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  109. 제108항에 있어서, R12는
    C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬; 및
    C3-6 사이클로알킬 및 아릴 치환기가 할로 및 =O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 사이클로알킬)-CH2- 및 (아릴)-CH2-; 및
    C4-6 사이클로알킬
    로부터 선택되거나;
    R12는 R125와 함께, 페닐로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  110. 제107항에 있어서, R12는
    할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH, -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 및
    C3-6 탄소환 및 5원 또는 6원 헤테로아릴이 하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 탄소환)-CH2- 및 (5원 또는 6원 헤테로아릴)-CH2-; 및
    하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환
    으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  111. 제110항에 있어서, R12는
    C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬; 및
    C3-6 사이클로알킬, 아릴 및 6원 헤테로아릴이 하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 사이클로알킬)-CH2-, (아릴)-CH2- 및 (6원 헤테로아릴)-CH2-; 및
    하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  112. 제107항에 있어서, R12는
    할로겐, -OH, -SH, -NH2, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬; 및
    C3-6 탄소환이 하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 탄소환)-CH2-; 및
    하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 탄소환
    으로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  113. 제112항에 있어서, R12는
    C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬;
    C3-6 사이클로알킬 및 아릴이 하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 것인 (C3-6 사이클로알킬)-CH2- 및 (아릴)-CH2-; 및
    하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  114. 제111항에 있어서, R12는 벤질인 화합물 또는 염.
  115. 제111항에 있어서, R12는 6원 헤테로아릴로 치환된 C1 알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  116. 제111항에 있어서, R12는 사이클로부틸로 치환된 C1 알킬로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  117. 제111항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, R12의 C3-6 사이클로알킬은 사이클로부틸인 화합물 또는 염.
  118. 제110항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, R12의 R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, -O-C1-3 알킬, -O-C1-3 할로알킬, C1-3 하이드록시알킬, -NO2, =O, =S, =NH 및 -CN으로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 염.
  119. 제118항에 있어서, R12의 R19는 할로, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 염.
  120. 제118항에 있어서, R12의 R19는 할로, -OH, C1-3 하이드록시알킬 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 염.
  121. 제118항에 있어서, R12의 R19는 할로 및 =O로부터 각각 독립적으로 선택된 것인 화합물 또는 염.
  122. 제107항에 있어서, R12는 에틸,
    Figure pct00260
    Figure pct00261
    Figure pct00262
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  123. 제122항에 있어서, R12는 에틸,
    Figure pct00263
    Figure pct00264
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  124. 제107항에 있어서, R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  125. 제124항에 있어서, R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 아릴로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  126. 제125항에 있어서, R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께, 페닐로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  127. 제126항에 있어서, R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께
    Figure pct00265
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  128. 제107항에 있어서, R12는 에틸,
    Figure pct00266
    Figure pct00267
    Figure pct00268
    로부터 선택되거나; R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께
    Figure pct00269
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  129. 제128항에 있어서, R12는 에틸,
    Figure pct00270
    Figure pct00271
    로부터 선택되거나; R12와 R125는 이들이 부착된 N 원자와 함께
    Figure pct00272
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  130. 제95항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R12는
    할로겐, -OR20, -SR10, -N(R20)2, -NO2, =O, =S, =N(R20), -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬;
    하나 이상의 R19로 각각 임의적으로 치환된 페닐, 헤테로아릴 및 C3-6 사이클로알킬로 치환된 C1 알킬; 및
    하나 이상의 R19로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  131. 제130항에 있어서, R12는
    하나 이상의 할로겐 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬;
    할로겐으로 각각 임의적으로 치환된 페닐 및 C3-6 사이클로알킬로 치환된 C1 알킬; 및
    할로겐으로 임의적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  132. 제131항에 있어서, R12는 -CH2CH3, -CH2CF3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CHF2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH3,
    Figure pct00273
    로부터 선택된 것인 화합물 또는 염.
  133. 제95항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, w는 0인 화합물 또는 염.
  134. 제95항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, z는 0 또는 1인 화합물 또는 염.
  135. 제134항에 있어서, z가 1일 때, R18은 CH3인 화합물 또는 염.
  136. 제95항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, z는 0인 화합물 또는 염.
  137. 제95항 또는 제96항에 있어서, 하기 화합물들 및 이들 중 어느 한 화합물의 염으로부터 선택된 화합물 또는 염:
    Figure pct00274

    Figure pct00275
  138. 제95항 또는 제96항에 있어서, 하기 화합물들 및 이들 중 어느 한 화합물의 염으로부터 선택된 화합물 또는 염:
    Figure pct00276

    Figure pct00277
  139. 제1항 내지 제138항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  140. 신경근 병태를 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 (III')의 화합물 또는 이의 염을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00278

    상기 식에서,
    Y는 C(R3), N 및 N+(-O-)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    A는 부재하거나, -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
    A가 부재할 때, R1은 추가로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R25는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
    R25는 R2와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R2는
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 것인 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R2는 R25와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R3, R5 및 R6은
    수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
    로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
    R3은 R1과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R5는 R1과 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
    R4는
    수소; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
    로부터 선택되거나;
    R4는 R1과 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
    R7 및 R8은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R9는
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐
    로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R10은
    수소; 및
    할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  141. 제140항에 있어서, 화학식 (III')의 화합물 또는 염은 제1항 내지 제94항 중 어느 한 항의 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 제95항 내지 제138항 중 어느 한 항의 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물인 방법.
  142. 제140항에 있어서, 화학식 (III')의 화합물 또는 염은 하기 화학식 (III)으로 표시된 것인 방법:
    Figure pct00279

    상기 식에서,
    A는 -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
    R2는
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택된다.
  143. 활동에 의해 유도된 근육 손상을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제137항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  144. 제143항에 있어서, 화합물 또는 염은 비치료된 대조군에 비해 심장근 수축을 인지 가능한 정도로 억제하지 않는 것인 방법.
  145. 제144항에 있어서, 화합물 또는 염은 심장 근력을 비치료된 대조군에 비해 10% 미만 감소시키는 것인 방법.
  146. 제143항 내지 제145항 중 어느 한 항에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상체는 신경근 병태 또는 운동 장애를 가진 것인 방법.
  147. 제140항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 골격근 수축을 상기 대상체의 치료 전 골격근 수축력에 비해 5% 내지 90% 감소시키는 양으로 화합물 또는 염을 투여하는 것인 방법.
  148. 제140항 내지 제143항 중 어느 한 항에 있어서, 신경근 병태는 뒤셴(Duchenne) 근이영양증, 벡커(Becker) 근이영양증, 근긴장성 이영양증 1, 근긴장성 이영양증 2, 안면견갑상완 근이영양증, 안인두 근이영양증, 지대 근이영양증, 건염, 손목 터널 증후군으로부터 선택된 것인 방법.
  149. 제148항에 있어서, 상기 신경근 병태는 뒤셴 근이영양증인 방법.
  150. 운동 장애를 치료하는 방법으로서, 하기 화학식 (III')의 화합물 또는 이의 염을, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00280

    상기 식에서,
    Y는 C(R3), N 및 N+(-O-)로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    A는 부재하거나, -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
    A가 부재할 때, R1은 추가로 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R25는 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나;
    R25는 R2와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R2는
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 것인 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R2는 R25와 함께 3원 내지 6원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 6원 헤테로환은 할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R3, R5 및 R6은
    수소, 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
    로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
    R3은 R1과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R5는 R1과 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
    R4는
    수소; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬
    로부터 선택되거나;
    R4는 R1과 함께, 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환된 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고;
    R7 및 R8은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2, -CN; 및 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R9는
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-3 알킬, C2-3 알케닐 및 C2-3 알키닐
    로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R10은
    수소; 및
    할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -CN, -OH, -SH, -NO2, -NH2, =O, =S, -O-C1-6 알킬, -S-C1-6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, -NH(C1-6 알킬), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 탄소환, 3원 내지 10원 헤테로환 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  151. 제150항에 있어서, 화학식 (III')의 화합물 또는 염은 하기 화학식 (III)으로 표시된 것인 방법:
    Figure pct00281

    상기 식에서,
    A는 -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 및 -S(O)2-로부터 선택되고;
    R1은
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10) 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택되거나;
    R1은 R3과 함께 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환을 형성하고, 이때 5원 내지 10원 헤테로환 또는 C5-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R5와 함께 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환 또는 C3-10 탄소환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되거나; R1은 R4와 함께 3원 내지 10원 헤테로환을 형성하고, 이때 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 임의적으로 치환되고;
    R2는
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환은 하나 이상의 R9로 각각 임의적으로 치환된 것인 C1-6 알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐; 및
    할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -NO2, =O, =S, =N(R10), -CN, C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환되고, 이때 C1-6 알킬 및 C3-10 탄소환은 할로겐, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -NO2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 임의적으로 치환된 것인 C3-10 탄소환 및 3원 내지 10원 헤테로환
    으로부터 선택된다.
  152. 제150항 또는 제151항에 있어서, 운동 장애는 근육 경직을 포함하는 것인 방법.
  153. 제152항에 있어서, 근육 경직은 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 또는 뇌성 마비와 관련된 경직, 또는 졸중, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 저산소증, 수막염, 뇌염, 페닐케톤뇨증 또는 근위축성 측삭 경화증과 같은 손상 또는 외상성 사건으로부터 선택된 것인 방법.
  154. 제153항에 있어서, 불수의근 수축을 감소시키기에 충분한 양으로 화합물 또는 염을 투여하는 것인 방법.
  155. 제154항에 있어서, 불수의근 수축을 적어도 10% 감소시키기에 충분한 양으로 화합물 또는 염을 투여하는 것인 방법.
  156. 제140항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  157. 제156항에 있어서, 추가 치료제는 코르티코스테로이드인 방법.
  158. 제157항에 있어서, 코르티코스테로이드는 데플라자코르트(deflazacort) 또는 프레드니손(prednisone)인 방법.
  159. 제156항에 있어서, 추가 치료제는 바모롤론(vamorolone)인 방법.
  160. 제156항에 있어서, 추가 치료제는 유전자 요법인 방법.
  161. 제160항에 있어서, 유전자 요법은 디스트로핀(dystrophin) 유전자, 또는 이의 변이체 또는 절두된 버전을 포함하는 것인 방법.
  162. 제161항에 있어서, 유전자 요법은 마이크로디스트로핀(microdystrophin)을 포함하는 것인 방법.
  163. 제156항에 있어서, 추가 치료제는 에테플리르센(eteplirsen)인 방법.
  164. 제156항에 있어서, 추가 치료제는 아탈루렌(ataluren)인 방법.
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