CN113272014A - 哒嗪酮化合物及其用途 - Google Patents

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艾伦·拉塞尔
斯蒂芬·施拉赫特
保罗·温希普
克里斯·斯蒂尔
格雷斯·乌佐霍
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Abstract

本文公开了用于治疗神经肌肉疾病如杜氏肌营养不良(DMD)的取代的哒嗪酮化合物、缀合物和药物组合物。所公开的化合物尤其可用于治疗DMD和调节炎症抑制剂IL‑1、IL‑6或TNF‑α。

Description

哒嗪酮化合物及其用途
交叉引用
本申请要求2018年11月6日提交的系列号为62/756,539的美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
骨骼肌是人体最大的器官系统，有两个主要作用。第一个是力量产生以使肌肉收缩、运动和保持姿势；第二个是葡萄糖、脂肪酸和氨基酸代谢。在日常活动和锻炼期间的骨骼肌收缩自然与肌肉应力、分解和重塑有关，这对肌肉适应至关重要。在具有神经肌肉状况如杜氏肌营养不良(DMD)的个体中，肌肉收缩会导致身体难以修复的连续数轮放大的肌肉分解。最终，随着患者年龄的增长，出现了病理生理过程，在肌肉中导致过度的炎症、纤维化和脂肪沉积物积累，预示着身体机能的急剧下降并导致死亡。
DMD是一种影响骨骼肌的遗传性疾病，其特征是进行性肌肉变性和无力。仍然需要减少具有神经肌肉状况如DMD的患者的肌肉分解的治疗。
发明内容
本公开提供了用于治疗疾病的化合物及其盐。在某些方面，本公开提供了式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III)和(III’)的化合物、其药物组合物以及用于治疗疾病的方法。
在某些方面，本文公开了由式(I’)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003150579000000021
或其盐，其中：
每个X独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)，其中至少一个X为N或N+(-O-)；
A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和
C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R25选自：
氢和C1-6烷基；或者
R25与R2一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、–CN、C1-6烷基和C3-10碳环，其中所述C1-6烷基和C3-10碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基所取代；或者
R2与R25一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R3、R5和R6各自独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8各自独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些方面，本公开提供了由式(II’)表示的化合物：
Figure BDA0003150579000000051
或其盐，其中：
T选自-O-、-NR14-、-CR15R16-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2；
R11选自乙酰基和C1-5卤代烷基；
R125选自：
氢和C1-6烷基；或者
R125与R12一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R12选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR10、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；以及
C1烷基，其被C3-10碳环或3至10元杂环取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-10碳环，其任选地被一个或多个R19取代；或者
R12与R125一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R14选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基取代；
R15和R16各自选自：
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
R17和R18各自选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-CN、-CHF2、-CF3和-CH2F；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R19独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；以及
C3-10碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基所取代；
每个R20独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
w为0、1或2；并且
z为0、1或2。
在某些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其包含式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)中任一个的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗疾病或/和抑制肌球蛋白II的哒唑酮化合物或其盐。施用本文讨论的哒唑酮化合物或其盐例如式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)化合物或盐的方法可用于治疗神经肌肉状况和运动障碍。
本公开还提供了抑制肌肉肌球蛋白II的方法和/或治疗疾病例如神经肌肉疾病或运动障碍的方法，包括向有需要的受试者施用式(III’)的化合物：
Figure BDA0003150579000000081
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A不存在或选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；并且
当A不存在时，R1另外选自H和卤素；
R25选自：
氢和C1-6烷基；或者
R25与R2一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、–CN、C1-6烷基和C3-10碳环，其中所述C1-6烷基和C3-10碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基所取代；或者
R2与R25一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R3、R5和R6各自独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基、任选取代的with一个或多个取代基独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基取代；或者
R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8各自独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些实施方案中，本公开提供了一种治疗神经肌肉状况或运动障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)或(IIIa)中任一个的化合物或盐。在某些实施方案中，所述神经肌肉状况选自杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、肌强直性营养不良1、肌强直性营养不良2、面肩肱型肌营养不良、眼咽肌营养不良、肢带肌营养不良、肌腱炎、腕管综合征。
在某些实施方案中，本公开提供了一种抑制肌肉肌球蛋白II的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)或(IIIa)中任一个的化合物或盐。在某些实施方案中，本公开提供了一种抑制肌肉肌球蛋白II的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)、(II)、(III’)、(III)或(IIIa)中任一个的化合物或盐。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述以及附图(在本文中也称为“图”)，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：
图1描绘了过度收缩诱发的损伤，其先于炎症和不可逆纤维化，
后者是晚期DMD病理学的特征；
图2N-苄基-对甲苯基-磺酰胺(BTS)，一种快纤维骨骼肌肌球蛋白的抑制剂，已被证明可以保护肌肉免于DMD斑马鱼模型胚胎的病理性肌肉紊乱；
图3描绘了对于本公开的各种化合物，在100Hz下的损伤前力降低；
图4描绘了对于本公开的各种化合物，在175Hz下的损伤后力降低；
图5描绘了对于本公开的各种化合物的中间延长力下降；
图6描绘了对于本公开的各种化合物的损伤后TA质量增加。
具体实施方式
虽然本文已经显示并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。旨在以所附权利要求书限定本发明的范围，由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
在某些方面，本公开提供了通过选择性抑制骨骼肌快肌纤维肌球蛋白来治疗神经肌肉疾病的方法。特别地，本公开的方法可以用于治疗DMD和其他神经肌肉疾病。
骨骼肌主要由两种类型的纤维组成，慢缩肌纤维(即I型)和快缩肌纤维(即II型)。在每条肌肉中，两种类型的纤维以镶嵌状排列，在不同的肌肉中以及在生长和发育的不同点的纤维类型组成有所不同。慢缩肌纤维具有出色的有氧能量产生能力。慢缩肌纤维收缩率低，但对疲劳的耐受性高。慢缩肌纤维通常比快缩肌纤维具有更高的线粒体和肌红蛋白浓度，并且相比于快缩肌纤维，被更多的毛细血管包围。由于肌球蛋白ATP酶活性较低，慢缩肌纤维的收缩速度较慢，并且与快缩肌纤维相比，产生的能量较小，但它们能够在较长时间内保持收缩功能，例如在稳定、姿势控制和耐力锻炼中。
根据其表达的特定骨骼肌快肌肌球蛋白，人类的快缩肌纤维可进一步分为两种主要的纤维类型(IIa型、IIx/d型)。第三类快肌纤维(IIb型)存在于其他哺乳动物中，但在人类肌肉中很少被发现。快缩肌纤维具有出色的厌氧能量产生能力，并且能够在短时间内产生大量的张力。通常，与慢缩肌纤维相比，快缩肌纤维具有较低的线粒体、肌红蛋白和毛细血管浓度，因此可更快地疲劳。快缩肌纤维产生力量和抵抗活动所需的更快的力。
I型和II型的比例在不同的个体中可有所不同。例如，非运动型个体的每种肌纤维类型可各占近50％。力量型运动员可具有较高比例的快缩肌纤维，例如，在短跑运动员中有70-75％的II型。耐力型运动员可具有较高比例的慢缩肌纤维，例如，长跑运动员的慢缩肌纤维比例为70-80％。I型和II型纤维的比例也可根据个体的年龄而变化。II型纤维(尤其是IIx型)的比例可随着个体年龄的增长而下降，导致瘦肌肉质量的损失。
骨骼肌的收缩作用导致患有神经肌肉疾病(例如DMD)的受试者的肌肉受损，这种受损在快肌纤维中似乎更为普遍。已经观察到，在营养不良的小鼠模型中，主要为快II型纤维肌的模型的拉伤后急性力下降大于主要为慢I型纤维肌肉(即比目鱼肌)的模型。还已经证明在营养不良的小鼠模型中，急性力下降和组织学受损的程度与拉伤期间的峰值力发展成正比。图1显示了过度收缩引起的损伤，该损伤发生在晚期DMD病理所特有的炎症和不可逆纤维化之前。[图改编自：Claflin和Brooks,Am J Brooks,Physiol Cell,2008]。通过限制II型纤维的峰值力产生并可能地增加对更健康的I型纤维的依赖性，可以减少这些患者中的收缩引起的肌肉受损。N-苄基-对-甲苯基磺酰胺(BTS)是一种骨骼肌快肌纤维肌球蛋白的抑制剂，如图2所示，在来自DMD斑马鱼模型的胚胎中，已显示出保护肌肉免于病理性肌肉紊乱。[来源：Li和Arner,PLoSONE,2015]。
对II型纤维没有选择性的骨骼肌肌球蛋白抑制剂可能导致骨骼肌收缩的过度的抑制，包括呼吸功能和不希望的心脏活动抑制，因为心脏与I型骨骼肌纤维共享多个结构成分(例如I型肌球蛋白)。尽管不希望受特定机械理论束缚，本公开提供了骨骼肌快肌纤维肌球蛋白的选择性抑制剂，以作为DMD和其他神经肌肉疾病的治疗选择。靶向抑制II型骨骼肌肌球蛋白可以减少骨骼肌收缩，同时将对受试者的日常活动的影响降到最低。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。
除非上下文另有明确规定，否则如本说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物。
术语“Cx-y”或“Cx-Cy”当与化学部分如烷基、烯基或炔基一起使用时，意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“C1-6烷基”是指取代或未取代的饱和烃基团，包括含有1至6个碳的直链烷基和支链烷基。
术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂肪族基团，它们在长度和可能的取代上类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键。
如本文所用的术语“碳环”是指饱和的、不饱和的或芳香族的环，其中每个环原子均为碳。碳环包括3至10元单环、5至12元双环、5至12元螺双环和5至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和的、不饱和的和芳香族的环。在示例性的实施方案中，芳香族环，例如苯基，可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。在价数允许的情况下，双环碳环包括饱和、不饱和和芳族双环的任何组合。双环碳环还包括螺双环，如螺戊烷。双环碳环包括环大小的任意组合，如3-3螺环体系、4-4螺环体系、4-5稠环体系、5-5稠环体系、5-6稠环体系、6-6稠环体系、5-7稠环体系、6-7稠环体系、5-8稠环体系和6-8稠环体系。示例性的碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基、萘基和双环[1.1.1]戊烷基。
术语“芳基”是指芳香族单环或芳香族多环烃环体系。芳香族单环或芳香族多环烃环体系仅包含氢和碳和5-18个碳原子，其中，在环系中的至少一个环为芳香族的，即，根据休克尔(Hückel)理论，其包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。
术语“环烷基“是指饱和的环，其中每个环原子均为碳。环烷基可以包括单环和多环的环，如3至10元单环、5至12元双环、螺双环和5至12元桥环。在某些实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5至7个碳原子。环烷基可通过单键与分子的其余部分附接。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、螺戊烷、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、十氢萘基、7,7二甲基双环[2.2.1]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基等。
术语“环烯基”是指饱和的环，其中每个环原子均为碳，并且在两个环碳之间有至少一个双键。环烯基可包括单环和多环的环，如3至10元单环、6至12元双环和5至12元桥环。在其他一些实施方案中，环烯基包含5至7个碳原子。环烯基可通过单键与分子的其余部分附接。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
术语“卤代”或者“卤素”或“卤化物”意指氟代、氯代、溴代或碘代。在一些实施方案中，卤代是氟代、氯代或溴代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤代基团取代的如上所定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氯甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基基团的烷基部分如本文所述任选地进一步被取代。
如本文所用的术语“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳香族的环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环、5至12元螺双环和5至12元桥环。在价数允许的情况下，双环杂环包括饱和、不饱和和芳族双环的任意组合。在示例性的实施方案中，芳香族环，例如吡啶基，可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷、吗啉、哌啶或环己烯稠合。双环杂环包括环大小的任意组合，如4-5稠环体系、5-5稠环体系、5-6稠环体系、6-6稠环体系、5-7稠环体系、6-7稠环体系、5-8稠环体系和6-8稠环体系。双环杂环还包括螺双环，例如5至12元螺双环，如2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷。
术语“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是芳香族的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0003150579000000171
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
Figure BDA0003150579000000172
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0003150579000000181
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。
术语“杂环烷基”是指具有碳原子和至少一个杂原子的饱和环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环烷基可以包括单环和多环的环，如3至10元单环、6至12元双环、螺双环和5至12元桥环。杂环烷基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则其任选地被季铵化。只要价位允许，杂环烷基通过该杂环烷基的任何原子，如杂环烷基的任何碳或氮原子，与分子的其余部分附接。杂环烷基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
术语“杂环烯基”是指具有碳原子和至少一个杂原子的不饱和环，并且在两个环碳之间有至少一个双键。杂环烯基不包括杂芳基环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环烯基可以包括单环和多环的环，如3至10元单环、6至12元双环和5至12元桥环。在其他实施方案中，杂环烯基包含5至7个碳原子。杂环烯基可通过单键与分子的其余部分附接。单环环烯基的实例包括，例如，吡咯啉(二氢吡咯)、吡唑啉(二氢吡唑)、咪唑啉(二氢咪唑)、三唑啉(二氢三唑)、二氢呋喃、二氢噻吩、噁唑啉(二氢噁唑)、异噁唑啉(二氢异噁唑)、噻唑啉(二氢噻唑)、异噻唑啉(二氢异噻唑)、噁二唑啉(二氢噁二唑)、噻二唑啉(二氢噻二唑)、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、吡喃、二氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、二噁英、二氢二噁英、噁嗪、二氢噁嗪、噻嗪和二氢噻嗪。
术语“取代的”是指在化合物的一个或多个碳或可取代杂原子(例如，NH或NH2)上具有代替氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“用…取代”包括隐含的条件，即该取代是根据被取代原子和取代基的可能的化合价，并且该取代产生稳定的化合物，即，不会自发地经历诸如重排、环化、消除等转化的化合物。在某些实施方案中，取代是指在相同碳原子上有两个氢原子被取代基取代的部分，例如用氧代、亚氨基或硫代基团取代单个碳上的两个氢原子。如本文所用的，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。广义而言，可允许的取代基包括有机化合物的非环和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且是相同或不同的。
在一些实施方案中，取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)；和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，它们中的任何一个均可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)取代；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每个Ra在化合价允许的情况下可以任选地被烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、肟基(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)取代；并且其中每个Rb独立地选自直接键，或直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链，并且每个Rc是直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
与氧原子的双键，例如氧代基团，在本文中表示为“＝O”和“(O)”。与氮原子的双键表示为“＝NR”和“(NR)”。与硫原子的双键表示为“＝S”和“(S)”。
如本文所用的，短语“肠胃外给药”和“肠胃外施用”是指肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文使用短语“药学上可接受的”来表示在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症并且与合理的受益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文使用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)在药物制剂中使用的其他无毒的相容性物质。
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指由本领域公知的多种有机和无机抗衡离子所衍生的盐。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸形成。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可衍生出盐的无机碱包括，例如，钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可衍生出盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺，碱性离子交换树脂等，具体例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
化合物
以下是可以在本公开的方法中使用的化合物及其盐的讨论。所述化合物和盐在式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)和(II)中描述。
在某些方面，本文公开了由式(I)’表示的化合物：
Figure BDA0003150579000000221
或其盐，其中：
每个X独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)，其中至少一个X为N或N+(-O-)；
A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R25选自：
氢和C1-6烷基；或者
R25与R2一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、–CN、C1-6烷基和C3-10碳环，其中所述C1-6烷基和C3-10碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基所取代；或者
R2与R25一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R3、R5和R6各自独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8各自独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些方面，本文公开了由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003150579000000261
或其盐，其中：
每个X独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)，其中至少一个X为N或N+(-O-)；
A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被
一个或多个R9所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和–CN；以及C1-6烷基和C3-10碳环，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基所取代；
R3、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
每个R7和R8独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10在每次出现时独立地选自
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些实施方案中，对于式(I’)或(I)的化合物或盐，每个X独立地选自C(R3)和N其中至少一个X为N。在一些实施方案中，一个X为N且一个X为C(R3)。在一些实施方案中，一个X为N+(-O-)且一个X为C(R3)。在一些实施方案中，每个X为N。在一些实施方案中，一个X为N，且一个X为N+(-O-)。
在某些实施方案中，对于式(I’)或(I)的化合物或盐，每个X进一步选自C(R3)。
在某些实施方案中，式(I’)或(I)化合物由式(Ia)或式(Ib)表示：
Figure BDA0003150579000000291
在某些实施方案中，式(I’)或(I)化合物由式(Ic)或式(Id)表示：
Figure BDA0003150579000000292
在某些实施方案中，式(I’)或(I)化合物由式(Ia)或式(Ic)表示：
Figure BDA0003150579000000293
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，A选自-S-、-O-、-NR4-和-CHR5-，其中R4为H或C1-3烷基；或者R4和R1与它们所连接的N原子一起形成4至9元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；并且R5为H；或者R5和R1与它们所连接的原子一起形成C3-6碳环，其任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-和-C(O)-。在一些实施方案中，A选自-O-和-NR4。在一些实施方案中，A为-O-。在一些实施方案中，A为-C(O)-。在一些实施方案中，A为–NR4-，如–NH-。在某些实施方案中，A选自-CR5R6-，如-CHR5-，如-CH2-。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自：
C1-6烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、＝N(C1-3烷基)、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环，其中所述C3-6碳环或3至6元杂环任选地被一个或多个R9所取代；并且
R1选自C3-8碳环和含有1至3个杂原子的3至8元杂环，其中所述C3-8碳环和3至8元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R4一起形成4至9元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代，其中所述4至9元杂环选自单环、桥环和螺环，其任选地含有一个或两个额外的杂原子；或者
R1与R5一起形成C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R9所取代。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自：
C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-O-C1-3卤代烷基、-N(C1-3烷基)2、C4-6环烷基和含有一个杂原子的4元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基或4元饱和杂环任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基；以及
C4-8饱和碳环、芳基和4至6元饱和含有一个或两个杂原子的杂环，其中所述C4-8饱和碳环、芳基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN、C1-3烷基和C1-3羟基烷基；或者
R1与R4一起形成4至9元杂环，其选自4至6元单环、7至9元桥环和7元螺环，各自任选地含有一个或两个额外的杂原子，并且各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个基团取代，该基团选自-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基；或者
R1与R5一起形成C3-6环烷基。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自：
C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-O-C1-3卤代烷基、C4-6环烷基和含有一个杂原子的4元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基或4元饱和杂环任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基；以及
C4-6环烷基、C5-8桥环烷基、苯基和含有一个杂原子的4至6元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基、C5-8桥环烷基、苯基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3烷基和C1-3羟基烷基；或者
R1与R4一起形成4至7元杂环，其选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、螺-氮杂环丁烷、桥连哌啶和桥连吗啉，各自任选地被1至3个R9取代，其中所述螺-氮杂环丁烷、桥连哌啶和桥连吗啉每个任选地含有额外的杂原子；并且其中每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和-O-C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个-O-C1-3卤代烷基取代；或者
R1与R5一起形成C3-6环烷基。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2CH2-O-CF3、
Figure BDA0003150579000000321
Figure BDA0003150579000000322
Figure BDA0003150579000000323
或者R1和R4与它们所连接的N原子一起形成
Figure BDA0003150579000000324
Figure BDA0003150579000000325
或者R1和R5与它们所连接的原子一起形成
Figure BDA0003150579000000326
在一些实施方案中，R1选自-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2CH2-O-CF3、
Figure BDA0003150579000000327
Figure BDA0003150579000000328
Figure BDA0003150579000000329
或者R1和R4与它们所连接的N原子一起形成
Figure BDA00031505790000003210
Figure BDA00031505790000003211
或者R1和R5与它们所连接的原子一起形成
Figure BDA0003150579000000331
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自C1-6烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、＝N(C1-3烷基)、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环，其中所述C3-6碳环或3至6元杂环任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1选自C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C4-6环烷基和4至6元饱和含有一个或两个杂原子的杂环，其中所述C4-6环烷基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基。在一些实施方案中，R1选自C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-O-C1-3卤代烷基、-N(C1-3烷基)2、C4-6环烷基和含有一个杂原子的4元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基或4元饱和杂环任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基。在一些实施方案中，R1选自C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-O-C1-3卤代烷基、C4-6环烷基和含有一个杂原子的4元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基或4元饱和杂环任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基。在一些实施方案中，C1-4烷基上的C4-6环烷基取代基为环丁基。在一些实施方案中，C1-4烷基上的4元饱和杂环取代基为氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，R1选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2CH2-O-CF3、
Figure BDA0003150579000000332
在一些实施方案中，R1选自-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2CH2-O-CF3、
Figure BDA0003150579000000333
和
Figure BDA0003150579000000334
在一些实施方案中，R1选自C3-8碳环和含有1至3个杂原子的3至8元杂环，其中所述C3-8碳环和3至8元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1选自C4-8饱和碳环、芳基和4至6元饱和含有一个或两个杂原子的杂环，其中所述C4-8饱和碳环、芳基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个R9取代。在一些实施方案中，R1选自C4-6环烷基、C5-8桥环烷基、苯基和含有一个杂原子的4至6元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基、C5-8桥环烷基、苯基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个R9取代。在一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003150579000000341
各自任选地被1至3个R9取代。在一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003150579000000342
Figure BDA0003150579000000343
各自任选地被1至3个R9取代。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基的取代基所取代。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN、C1-3烷基和C1-3羟基烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3烷基和C1-3羟基烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、-OH、C1-3烷基和C1-3羟基烷基。在一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003150579000000344
Figure BDA0003150579000000345
Figure BDA0003150579000000346
在一些实施方案中，R1选自
Figure BDA0003150579000000347
Figure BDA0003150579000000348
Figure BDA0003150579000000349
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；苯基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基的取代基所取代；以及4至6元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN和C1-6烷基的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；苯基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基的取代基所取代；以及4至6元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代；以及4至6元杂环烷基和苯基，其中任一个可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-3烷基的取代基取代。在某些实施方案中，R1选自-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CF3、对氟苯基、对氯苯基、
Figure BDA0003150579000000351
Figure BDA0003150579000000352
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，A为-NR4-；并且R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至9元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；其中所述4至9元杂环选自单环、桥环和螺环，其任选地含有一个或两个额外的杂原子。在一些实施方案中，R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至9元杂环，其选自4至6元单环、7至9元桥环和7元螺环，各自任选地含有一个或两个额外的杂原子，并且各自任选地被1至3个R9取代。在一些实施方案中，由R1和R4形成的4至9元杂环为任选地被1至3个R9取代的4至7元杂环。在一些实施方案中，由R1和R44至7元杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、螺-氮杂环丁烷、桥连哌啶和桥连吗啉，各自任选地被1至3个R9取代，其中所述螺-氮杂环丁烷、桥连哌啶和桥连吗啉每个任选地含有额外的杂原子。在一些实施方案中，R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至9元杂环，其选自
Figure BDA0003150579000000361
其中每一个任选地被1至3个R9所取代。在一些实施方案中，R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至7元杂环，其选自
Figure BDA0003150579000000362
Figure BDA0003150579000000363
其中每一个任选地被1至3个R9所取代。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个基团取代，该基团选自-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个基团取代，该基团选自-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基和＝O，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个基团取代，该基团选自-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和-O-C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个-O-C1-3卤代烷基取代。在一些实施方案中，R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至9元杂环，其选自
Figure BDA0003150579000000371
Figure BDA0003150579000000372
在一些实施方案中，R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至7元杂环，其选自
Figure BDA0003150579000000373
Figure BDA0003150579000000374
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1与R4一起形成任选地被一个或多个R9取代的4至7元杂环。在某些实施方案中，所述4至7元杂环选自a饱和杂环。在某些实施方案中，所述4至7元杂环选自a单环饱和杂环或螺饱和杂环，例如，
Figure BDA0003150579000000375
其中任一个任选地被一个或多个R9所取代。在某些实施方案中，所述4至7元杂环上的取代基独立地选自卤素和C1-6烷基。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1与R4一起形成4至7元杂环，其选自：
Figure BDA0003150579000000376
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1选自任选取代的C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、双环戊基和螺戊基，其中任一个任选地被取代。在某些实施方案中，R1选自烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基，其中任一个可以任选地被取代。在某些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003150579000000377
在某些实施方案中，R1选自任选取代的
Figure BDA0003150579000000378
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，A为-CHR5-；并且R1和R5与它们所连接的原子一起形成C3-6碳环，其任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1和R5与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R1和R5与它们所连接的原子一起形成
Figure BDA0003150579000000381
其任选地被一个或多个R9所取代。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自：
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、芳基和5至6元杂芳基含有1至3个杂原子的取代基所取代，其中所述芳基和5至6元杂芳基各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
a饱和C3-8碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-3烷基和芳基的取代基所取代；或者
R2和R25与它们所连接的N原子一起形成4至6元环，其任选地被一个或多个R9所取代。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自：
C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN、芳基和5至6元杂芳基含有1至3个杂原子，其中所述芳基和5至6元杂芳基各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基；以及
C3-6单环环烷基、C5-6桥环烷基和C5-6螺-环烷基，其中每一个任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素、C1-3烷基和苯基；或者
R2和R25与它们所连接的N原子一起形成4至6元环。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自：
C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-CN和苯基，其中所述苯基任选地被一个或两个或三个卤素所取代；以及
C3-4环烷基、
Figure BDA0003150579000000391
各自任选地被C1-3烷基或苯基取代；或者
R2和R25与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自乙基、
Figure BDA0003150579000000392
Figure BDA0003150579000000393
Figure BDA0003150579000000394
或者R2和R25与它们所连接的N原子一起形成
Figure BDA0003150579000000395
在一些实施方案中，R2选自乙基、
Figure BDA0003150579000000396
Figure BDA0003150579000000397
Figure BDA0003150579000000398
或者R2和R25与它们所连接的N原子一起形成
Figure BDA0003150579000000399
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R2为C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、芳基和5至6元杂芳基含有1至3个杂原子的取代基所取代，其中所述芳基和5至6元杂芳基各自任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R2为C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN、芳基和5至6元杂芳基含有1至3个杂原子，其中所述芳基和5至6元杂芳基各自任选地被1至3个R9取代。在一些实施方案中，R2上的芳基取代基为苯基。在一些实施方案中，R2上的5至6元杂芳基取代基为含有一个N原子和额外的杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素和C1-3烷基。在一些实施方案中，R2为C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-CN、苯基和吡唑基，其中所述苯基或吡唑基任选地被卤素或C1-3烷基取代。在一些实施方案中，R2为C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN和芳基，其中所述芳基任选地被1至3个卤素取代。在一些实施方案中，R2上的芳基取代基为苯基。在一些实施方案中，R2为C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-CN和苯基，其中所述苯基任选地被一个或两个或三个卤素所取代。在一些实施方案中，R2选自乙基、
Figure BDA0003150579000000401
Figure BDA0003150579000000402
在一些实施方案中，R2选自乙基、
Figure BDA0003150579000000403
在一些实施方案中，R2为饱和C3-8碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-3烷基和C4-6碳环的取代基所取代。在一些实施方案中，R2为饱和C3-6碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-3烷基和C4-6碳环的取代基所取代。在一些实施方案中，R2上的C4-6碳环为芳基。在一些实施方案中，R2上的C4-6碳环为苯基。在一些实施方案中，R2选自C3-6单环环烷基、C5-6桥环烷基和C5-6螺-环烷基，其中每一个任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素、C1-3烷基和苯基。在一些实施方案中，R2选自C3-4单环环烷基、C5桥环烷基和C5螺-环烷基，其中每一个任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自C1-3烷基和苯基。在一些实施方案中，R2选自C3-4环烷基、
Figure BDA0003150579000000404
各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、C1-3烷基和苯基。在一些实施方案中，R2选自C3-4环烷基、
Figure BDA0003150579000000405
各自任选地被C1-3烷基或苯基取代。在一些实施方案中，R2选自
Figure BDA0003150579000000411
在一些实施方案中，R2选自
Figure BDA0003150579000000412
在某些实施方案中，对于式(I’)中任一个的化合物或盐，R25为H或C1-3烷基。在一些实施方案中，R25为H。在一些实施方案中，R25为C1-3烷基。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R2和R25与它们所连接的N原子一起形成4至6元环，其任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R2和R25与它们所连接的N原子一起形成
Figure BDA0003150579000000413
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R2选自任选取代的C3-C6环烷基；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、腈、任选取代的苯基和任选取代的5元杂芳基的取代基所取代。在某些实施方案中，R2选自任选取代的C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、双环戊基和螺戊基，其中任一个任选地被取代。在某些实施方案中，R2选自烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基，其中任一个可以任选地被取代。在某些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150579000000414
CH2CH3、
Figure BDA0003150579000000415
Figure BDA0003150579000000416
在某些实施方案中，R2选自任选取代的C4-C6环烷基；以及C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自任选取代的苯基的取代基所取代。在某些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150579000000417
-CH2CH3、
Figure BDA0003150579000000418
Figure BDA0003150579000000421
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，n为0。在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，p为0。在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，p为1。在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，p为1；并且R8为卤代。
在某些实施方案中，对于式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)中任一个的化合物或盐，R1-A进一步选自氢。例如，本公开的化合物可以表示为：
Figure BDA0003150579000000422
或其盐。
在某些实施方案中，本公开的化合物选自表1的化合物或其盐。
在某些方面，本公开提供了由式(II’)表示的化合物：
Figure BDA0003150579000000423
或其盐，其中：
T选自-O-、-NR14-、-CR15R16-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2；
R11选自乙酰基和C1-5卤代烷基；
R125选自：
氢和C1-6烷基；或者
R125与R12一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R12选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR10、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；以及
C1烷基，其被C3-10碳环或3至10元杂环取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-10碳环，其任选地被一个或多个R19取代；或者
R12与R125一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R14选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
R15和R16各自选自：
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
R17和R18各自选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-CN、-CHF2、-CF3和-CH2F；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R19独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；以及
C3-10碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基所取代；
每个R20独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
w为0、1或2；并且
z为0、1或2。
在某些方面，本公开提供了由式(II)表示的化合物：
Figure BDA0003150579000000451
或其盐，其中：
T选自-O-、-NR14-、-CR15R16-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2；
R11选自乙酰基和C1-5卤代烷基；
R12选自：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR10、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN的取代基所取代；
C1烷基，其被C3-10碳环或3至10元杂环取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-10碳环，其任选地被一个或多个R19取代；
R14选自：
氢和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R15和R16选自：
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R17和R18选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、-CN、-CHF2、-CF3、-CH2F和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R19独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；
C3-10碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基所取代；
每个R20独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
w为0、1或2；并且
z为0、1或2。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，T为-O-或-NR14-。在一些实施方案中，T为–NH-。在一些实施方案中，R11选自乙酰基和C1-2卤代烷基。在一些实施方案中，R11选自乙酰基和C1-2氟烷基。在一些实施方案中，R11选自：乙酰基、CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CHF2和-CH2CF3。在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，T选自-O-、-NR4-、-CR5R6-和-C(O)-。在一些实施方案中，T选自-O-和-NR4。在一些实施方案中，T为-C(O)-。在一些实施方案中，T为–NR4-，如–NH-。在某些实施方案中，T选自-CR5R6-，如-CHR5-，如-CH2-。在一些实施方案中，T为-O-。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R11选自C1-5卤代烷基如C1-3卤代烷基。在某些实施方案中，R11选自C1-3卤代烷基且T为-O-。在某些实施方案中，R11选自-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CHF2和-CH2CF3。在某些实施方案中，R11选自-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CHF2和-CH2CF3且T为-O-。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R11为乙酰基。在某些实施方案中，R11为乙酰基且T为-NR14-，如T为-NH-。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN的取代基所取代；以及
(C3-6碳环)-甲基和(5至6元杂芳基)-甲基，其中所述C3-6碳环和5至6元杂芳基取代基各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-6碳环，其任选地被一个或多个R19取代；或者
R12与R125一起形成4至6元环，其任选地被一个或多个R9所取代。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：
C1-4烷基和C1-4卤代烷基；以及
(C3-6环烷基)-甲基、(芳基)-甲基和(6元杂芳基)-甲基，其中所述C3-6环烷基、芳基和6元杂芳基取代基各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、C1-3羟基烷基和＝O；以及
C4-6环烷基；或者
R12与R125一起形成任选地被芳基取代的4至6元环。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：
C1-4烷基和C1-4卤代烷基；以及
(C3-6环烷基)-甲基和(芳基)-甲基，其中所述C3-6环烷基和芳基取代基各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤代和＝O；以及
C4-6环烷基；或者
R12与R125一起形成任选地被苯基取代的4至6元环。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：乙基、
Figure BDA0003150579000000481
-CH2CHF2、-CH2CF3、
Figure BDA0003150579000000482
或者R12和R125与它们所连接的N原子一起形成
Figure BDA0003150579000000483
在一些实施方案中，R12选自：乙基、
Figure BDA0003150579000000484
Figure BDA0003150579000000491
-CH2CHF2、-CH2CF3、
Figure BDA0003150579000000492
者R12和R125与它们所连接的N原子一起形成
Figure BDA0003150579000000493
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN的取代基所取代；以及
(C3-6碳环)-甲基和(5至6元杂芳基)-甲基，其中所述C3-6碳环和5至6元杂芳基取代基各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-6碳环，其任选地被一个或多个R19取代。
在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代和＝O。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：
C1-4烷基和C1-4卤代烷基；以及
(C3-6环烷基)-甲基、(芳基)-甲基和(6元杂芳基)-甲基，其中所述C3-6环烷基、芳基和6元杂芳基取代基各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R19取代。
在一些这样的实施方案中，当R12为(芳基)-甲基时，所述芳基为苯基。在一些这样的实施方案中，当R12为(6元杂芳基)-甲基时，所述甲基上的6元杂芳基取代基为吡啶基。在一些这样的实施方案中，当R12为(C3-6环烷基)-甲基时，所述甲基上的C3-6环烷基为环丁基。在一些这样的实施方案中，R12为环丁基。在一些实施方案中，R12的每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN。在一些实施方案中，R12的每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。在一些实施方案中，R12的每个R19独立地选自卤代、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。在一些实施方案中，R12的每个R19独立地选自卤代和＝O。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN的取代基所取代；以及
(C3-6碳环)-甲基，其中所述C3-6碳环取代基任选地进一步被一个或多个R19取代；以及
C3-6碳环，其任选地被一个或多个R19取代。
在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代和＝O。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：
C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
(C3-6环烷基)-甲基和(芳基)-甲基，其中所述C3-6环烷基和芳基取代基各自任选地进一步被一个或多个R19取代；以及
C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R19取代。
在一些这样的实施方案中，甲基上的芳基取代基为苯基。在一些这样的实施方案中，甲基上的C3-6环烷基取代基为环丁基。在一些这样的实施方案中，甲基上的C3-6环烷基为环丁基。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。在一些实施方案中，每个R19独立地选自卤代和＝O。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：乙基、
Figure BDA0003150579000000511
-CH2CHF2、-CH2CF3、
Figure BDA0003150579000000512
在一些实施方案中，R12选自乙基、
Figure BDA0003150579000000513
、-CH2CHF2、-CH2CF3、
Figure BDA0003150579000000514
在某些实施方案中，对于式(II’)化合物或盐，R125为H或C1-3烷基。在一些实施方案中，R125为H。在一些实施方案中，R125为C1-3烷基。
在某些实施方案中，对于式(II’)化合物或盐，R12和R125与它们所连接的N原子一起形成4至6元环，其任选地被一个或多个R9所取代。在一些实施方案中，R12和R125与它们所连接的N原子一起形成任选地被芳基取代的4至6元环。在一些实施方案中，R12和R125与它们所连接的N原子一起形成任选地被苯基取代的4至6元环。在一些实施方案中，R12和R125与它们所连接的N原子一起形成
Figure BDA0003150579000000515
Figure BDA0003150579000000516
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR10、-N(R20)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN的取代基所取代；
C1烷基，其被苯基、杂芳基和C3-6环烷基取代，其中所述苯基、杂芳基和C3-6环烷基各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R19取代。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个卤素取代基取代；
C1烷基，其被苯基和C3-6环烷基取代，其中所述苯基和C3-6环烷基各自任选地被卤素取代；以及
C3-6环烷基，其任选地被卤素取代。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自：-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CHF2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、
Figure BDA0003150579000000521
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基，其中任一个可以任选地被取代，例如，被一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，R12选自：-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CHF2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自被苯基和C1烷基取代的C1烷基，该C1烷基被C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、双环戊基和螺戊基取代，其中任一个任选地被取代。在某些实施方案中，R12为
Figure BDA0003150579000000522
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，R12选自C3-6环烷基，如环丙基,环丁基,环戊基、双环戊基和螺戊基，其中任一个任选地被取代。在某些实施方案中，R12为
Figure BDA0003150579000000523
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐，其中w为0。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)的化合物或盐,z为1。在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，z为1和R18为CH3。在某些实施方案中，对于式(II)的化合物，z为0。
在某些实施方案中，对于式(II’)或(II)中任一个的化合物或盐，
R11-T进一步选自氢。例如，本公开的化合物可以表示为：
Figure BDA0003150579000000531
或其盐。
在某些实施方案中，本公开的化合物选自表2的化合物或其盐。
具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以以Z-或E-形式(或顺式-或反式-形式)存在。此外，一些化学实体可以以各种互变异构形式存在。除非另有指定，否则本文所述的化合物也旨在包括所有Z-、E-和互变异构形式。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在可能发生互变异构的情形下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0003150579000000541
在一些实施方案中，本文公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富含2H、3H、11C、13C和/或14C含量的形式。在一个特定实施方案中，所述化合物在至少一个位置处被氘化。这类氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997所述的程序制备。如美国专利5,846,514和6,334,997所述，氘化可改善代谢稳定性和/或功效，从而增加药物的作用持续时间。
除非另有说明，否则本文所述的化合物旨在包括仅在是否存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或者碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本结构的化合物也在本公开的范围内。
本公开的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可使用同位素如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记化合物。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行的同位素取代均在预期之内。本发明化合物的所有同位素变化，无论是否为放射性的，均包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文公开的化合物的一些或全部1H原子被2H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域已知的，仅作为非限制性实例，包括以下合成方法。
使用各种方法来合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：Dean,Dennis C.编.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[于：Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,110pp；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘化起始材料容易获得，并且经受本文所述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可以从化学供应商如Aldrich Chemical Co.商购获得。
本发明的化合物还包括这些化合物的结晶形式和无定形形式，药学上可接受的盐，和具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorph)、溶剂化物、水合物、非溶剂化的多晶型物(包括脱水物)、构象多晶型物(conformational polymophs)和无定形形式，以及它们的混合物。
本公开包括本文所述化合物的盐，特别是药学上可接受的盐。具有足够酸性、足够碱性或这两种官能团的本公开的化合物可以与多种无机碱、无机酸和有机酸中的任一种反应以形成盐。或者，固有带电荷的化合物，例如带有季氮的化合物，可以与合适的平衡离子形成盐，例如卤化物，如溴化物、氯化物或氟化物，特别是溴化物。
在一些情况下，本文所述的化合物可以以非对映异构体、对映异构体或其他立体异构形式存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构、对映异构和差向异构形式，及其适当的混合物。立体异构体的分离可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并通过重结晶或色谱法或其任何组合进行分离来进行。(Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981，通过引用并入本文)。立体异构体也可以通过立体选择性合成来获得。
本文所述的方法和组合物包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所述的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。同样地，在一些实施方案中，具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在某些实施方案中，化合物或化合物的盐可以是前药，例如，其中母体化合物中的羟基以酯或碳酸酯的形式呈现，或母体化合物中存在的羧酸以酯的形式呈现。术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化成本公开的药剂的化合物。一种制备前药的方法包括一个或多个选定的部分，其在生理条件下水解以显露所需的分子。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化，例如通过宿主动物中的特定靶细胞转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯和磷酸的酯)是本公开的优选前药。
本文所述化合物的前药形式(其中该前药在体内代谢产生本文阐述的化合物)包括在权利要求书的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物可以是另一种衍生物或活性化合物的前药。
前药通常是有用的，因为在一些情况下，前药可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服给药而成为生物可用的，但母体药物则不能。前药可以帮助增强化合物相对于母体药物的细胞渗透性。前药与母体药物相比可能还在药物组合物中具有改善的溶解度。前药可以被设计为可逆的药物衍生物，用作修饰物来增强药物向位点特异性组织的转运或增加药物在细胞内的停留。
在一些实施方案中，前药的设计提高了药剂的亲脂性。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。参见，例如，Fedorak等,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.学术讨论会丛刊第14卷；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，此类公开内容均并入本文。根据另一个实施方案，本公开提供了制备以上定义的化合物的方法。这些化合物可以使用常规技术合成。有利地，这些化合物可方便地从容易获得的起始材料合成。
可用于合成本文所述化合物的合成化学转化和方法学是本领域已知的，并且包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第2版(1991)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis(1994)；和L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中描述的那些。
治疗应用
本公开提供了上文描述的或本文其他任何地方描述的哒嗪酮化合物及其盐(如式(I')、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II')或(II)的化合物或盐，或下文描述或本文其他任何地方描述的式(III')、(III)或(IIIa)的任何化合物或盐)，用于抑制肌肉肌球蛋白II。
本公开提供了上文描述的或本文其他任何地方描述的哒嗪酮化合物及其盐(如式(I')、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II')或(II)的化合物或盐，或下文描述或本文其他任何地方描述的式(III')、(III)或(IIIa)的任何化合物或盐)，用于治疗活动诱发的损伤。
本公开提供了上文描述的或本文其他任何地方描述的哒唑酮化合物及其盐(如式(I')、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II')或(II)的化合物或盐，或下文描述或本文其他任何地方描述的式(III')、(III)或(IIIa)的任何化合物或盐)，用于治疗神经肌肉状况和运动障碍(如痉挛)。本公开提供了用于治疗疾病的哒嗪酮化合物及其盐。和本文讨论的哒嗪酮化合物或盐，例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)或(II)的化合物或盐的给药方法可用于治疗神经肌肉状况和运动障碍(如痉挛)。神经肌肉状况的实例包括但不限于杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、肌强直性营养不良1、肌强直性营养不良2、面肩肱型肌营养不良、眼咽肌营养不良、肢带肌营养不良、肌腱炎和腕管综合征。运动障碍的实例包括但不限于肌肉痉挛障碍，与多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病，或脑瘫，或损伤，或创伤性事件如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、低氧、脑膜炎、脑炎、苯丙酮尿症或肌萎缩侧索硬化相关的痉挛。还包括可能对骨骼肌球蛋白II、骨骼肌钙蛋白C、骨骼肌钙蛋白I、骨骼原肌球蛋白、骨骼肌钙蛋白T、骨骼调节轻链、骨骼肌球蛋白结合蛋白C或骨骼肌动蛋白的抑制有反应的其他状况。
在某些方面，本公开提供了用于抑制肌肉肌球蛋白II或治疗疾病，例如神经肌肉疾病或运动障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III’)的化合物：
Figure BDA0003150579000000581
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A不存在或选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和
C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；并且
当A不存在时，R1另外选自H和卤素；
R25选自：
氢和C1-6烷基；或者
R25与R2一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、–CN、C1-6烷基和C3-10碳环，其中所述C1-6烷基和C3-10碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基所取代；或者
R2与R25一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R3、R5和R6各自独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8各自独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
本公开进一步提供了用于抑制肌肉肌球蛋白II或治疗疾病，例如神经肌肉疾病或运动障碍的方法，其包括向有需要的受试者施用式(III)的化合物：
Figure BDA0003150579000000621
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和–CN的取代基所取代；以及C1-6烷基和C3-10碳环，其中任一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基所取代；
R3、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
每个R7和R8独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN、和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10在每次出现时独立地选自
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环、3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
在某些实施方案中，对于式(III’)或(III)的化合物或盐，每个Y独立地选自C(R3)和N其中至少一个Y为N。在一些实施方案中，一个Y为N且一个Y为C(R3)。在一些实施方案中，一个Y为N+(-O-)且一个Y为C(R3)。在一些实施方案中，每个Y为N。在一些实施方案中，一个Y为N，且一个Y为N+(-O-)。
在某些实施方案中，对于式(III’)或(III)的化合物或盐，每个Y为C(R3)。在一些实施方案中，对于式(III’)或(III)的化合物，一个Y为-CH-；并且另一个Y为-CR3-。
在某些实施方案中，式(III’)或(III)的化合物由式(IIIa)表示：
Figure BDA0003150579000000651
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)任一个的化合物或盐，-A-不存在；并且R1进一步选自氢、卤素或甲基。在一些实施方案中，-A-R1为H。在一些实施方案中，-A-R1为卤素。在一些实施方案中，-A-R1为甲基.例如，本公开的化合物可以表示为
Figure BDA0003150579000000652
Figure BDA0003150579000000661
或其盐.作为另一个实例，本公开的化合物可以表示为
Figure BDA0003150579000000662
或其盐。作为又一个实例，本公开的化合物可以表示为
Figure BDA0003150579000000663
或其盐。
在一些实施方案中，对于式(III)、(III’)或(IIIa)的化合物，A为-O-或-CHR5-。在一些实施方案中，R5为H；或者R5和R1与它们所连接的C原子一起形成C3-6环烷基。在一些实施方案中，A为-O-或-CH2-；并且R1为C1-3烷基，其任选地被1至3个各自独立地选自卤素和含有氧(任选地含有一个或两个额外的杂原子)的4元饱和杂环的取代基取代。在一些实施方案中，A为-CH2-；并且R1选自C1-3烷基(例如，甲基、乙基和异丙基)和(4元饱和杂环)-甲基，其任选地被卤代取代(例如，
Figure BDA0003150579000000664
在一些实施方案中，一个Y为-CH-；并且另一个Y为-CR3-。在一些实施方案中，A为-O-；并且R1为C1-3烷基或R1和R3与它们所连接的原子一起形成含有氧原子和一个或两个额外的杂原子的6至7元饱和杂环。
在一些实施方案中，对于式(III)、(III’)或(IIIa)的化合物，n为0；并且
Figure BDA0003150579000000665
部分选自
Figure BDA0003150579000000666
在一些实施方案中，n为0；并且
Figure BDA0003150579000000671
部分选自
Figure BDA0003150579000000672
在一些实施方案中，
Figure BDA0003150579000000673
部分选自：
Figure BDA0003150579000000674
Figure BDA0003150579000000675
及其组合。
在一些实施方案中，对于式(III)、(III’)或(IIIa)的化合物，-A-R1为-O-C1-3烷基；n为1；并且R7为卤代或C1-3烷基。在一些这样的实施方案中，-A-R1为甲氧基。在一些这样的实施方案中，R7为卤代或甲基。在一些实施方案中，
Figure BDA0003150579000000676
部分选自：
Figure BDA0003150579000000677
Figure BDA0003150579000000678
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-和-C(O)-。在一些实施方案中，A选自-O-和-NR4。在一些实施方案中，A为-O-。在一些实施方案中，A为-C(O)-。在一些实施方案中，A为–NR4-，如–NH-。在某些实施方案中，A选自-CR5R6-如-CH2-。
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，R1选自C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；苯基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基的取代基所取代；以及4至6元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN和C1-6烷基的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；苯基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基的取代基所取代；以及4至6元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基的取代基所取代。
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，R1选自C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素；以及4至6元杂环烷基和苯基的取代基所取代，其中任一个可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-3烷基的取代基取代。在某些实施方案中，R1选自-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CF3、对氟苯基、对氯苯基、
Figure BDA0003150579000000681
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，R1与R4一起形成任选地被一个或多个R9取代的4至7元杂环。在某些实施方案中，所述4至7元杂环选自饱和杂环。在某些实施方案中，所述4至7元杂环选自a单环饱和杂环或螺饱和杂环，例如，
Figure BDA0003150579000000682
Figure BDA0003150579000000683
其中任一个任选地被一个或多个R9所取代。在某些实施方案中，所述4至7元杂环上的取代基独立地选自卤素和C1-6烷基。
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，R1与R4一起形成4至7元杂环，其选自：
Figure BDA0003150579000000684
Figure BDA0003150579000000691
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)任一个的化合物或盐，R1选自任选取代的C3-C6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、双环戊基和螺戊基，其中任一个任选地被取代。在某些实施方案中，R1选自烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基，其中任一个可以任选地被取代。在某些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003150579000000692
在某些实施方案中，R1选自任选取代的
Figure BDA0003150579000000693
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，R25为H或C1-3烷基，如CH3。在一些实施方案中，R25为CH3。
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，
R25为H；并且R2选自：
C1-6烷基、(C3-7碳环)-C1-3烷基和(4至6元杂环)-C1-3烷基，其中C1-3烷基上的C3-7碳环和4至6元杂环取代基各自任选地进一步被一个或多个R9取代；
C3-10碳环，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-O-C1-3烷基和芳基，其中C3-10碳环上的芳基取代基任选地进一步被一个或多个R9取代；以及
6至10元杂环含有1至3个杂原子、任选取代的一个或多个R9。
在一些这样的实施方案中，一个Y为-CH-；并且另一个Y为-CR3-。
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，
R25为H；并且R2选自：
C1-4烷基、(C3-7环烷基)-C1-2烷基、(C3-7环烯基)-C1-2烷基、(C3-7芳基)-C1-2烷基和(5至6元杂芳基)-C1-2烷基，其中所述C1-2烷基上的C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7芳基和5至6元杂芳基取代基各自任选地进一步被一个或多个R9取代；
C3-9碳环,选自C3-7环烷基和C6-9芳基，其中每一个任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-O-C1-3烷基和芳基，其中所述C3-10碳环上的芳基取代基任选地进一步被一个或多个卤素取代；以及
6至10元杂环含有1至3个杂原子、任选取代的一个或多个R9。
在一些这样的实施方案中，一个Y为-CH-；并且另一个Y为-CR3-。
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，R2选自任选取代的C3-C6环烷基；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、腈、任选取代的苯基和任选取代的5元杂芳基的取代基所取代。在某些实施方案中，R2选自任选取代的C3-C6环烷基，如环丙基,环丁基,环戊基、双环戊基和螺戊基，其中任一个任选地被取代。在某些实施方案中，R2选自烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基，其中任一个可以任选地被取代。在某些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150579000000701
-CH2CH3、
Figure BDA0003150579000000702
Figure BDA0003150579000000703
Figure BDA0003150579000000704
在某些实施方案中，R2选自任选取代的C4-C6环烷基；以及C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自任选取代的苯基的取代基所取代。在某些实施方案中，R2选自：
Figure BDA0003150579000000705
-CH2CH3、
Figure BDA0003150579000000706
Figure BDA0003150579000000707
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)的化合物或盐，p为0。
在某些实施方案中，对于式(III’)、(III)或(IIIa)任一个的化合物或盐，R1-A进一步选自氢。例如，本公开的化合物可以表示为:
Figure BDA0003150579000000711
或其盐。
本文提出了通过减少骨骼肌收缩来治疗神经肌肉和运动障碍的方法。用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的选择性骨骼肌快肌(II型)肌球蛋白抑制剂治疗患有神经肌肉和运动障碍的受试者可以通过防止过度的不协调的肌肉收缩来减少肌肉分解，从而减少肌肉受损。此外，本公开的方法可以减少肌肉受损，同时最小化对受试者的身体功能的影响。功能的保持既可以通过限制II型纤维中所产生的有破坏性的力的水平来实现，也可以通过增加对更健康的I型纤维的依赖来实现。通过抑制骨骼肌肌球蛋白II，可减少骨骼肌收缩或不协调的肌肉挛缩。在某些实施方案中，骨骼肌肌球蛋白II抑制剂是本文公开的式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐。
在一些实施方案中，本文公开了一种抑制肌肉肌球蛋白II的方法，其包括向有需要的受试者施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物。在一些实施方案中，该化合物或盐不会明显抑制心肌收缩。在一些实施方案中，其中该化合物或盐不会明显抑制心肌收缩。在一些实施方案中，该化合物或盐使心肌力降低小于10％。
在一些方面，治疗神经肌肉状况或运动障碍的方法可包括施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐以抑制骨骼肌收缩。在一些实施方案中，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐不显著抑制心肌收缩。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制20％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制15％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制10％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制9％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制8％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制7％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制6％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制5％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制4％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制3％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制2％或更少。在一些实施方案中，心肌收缩被抑制1％或更少。
在用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐治疗之前和之后，可以监测受试者的日常生活活动(ADL)或习惯性体力活动。ADL或习惯性体力活动取决于受试者，并且根据受试者的能力和日常，其范围可能为从简单的步行到广泛的锻炼。本文讨论的骨骼肌收缩抑制剂的治疗选择和剂量可以针对受试者进行个性化，使得ADL和习惯性体力活动保持不变。
在一些方面，治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐以抑制骨骼肌收缩。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的给药量可以是相对于使骨骼肌收缩减少50％所需的量。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的施用量可以少于将骨骼肌收缩相对于受试者的治疗前骨骼肌收缩能力减少50％所需的量。式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐以以将骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前骨骼肌收缩能力减少5％至45％的量施用。在一些情况下，相对于所述受试者的治疗前骨骼肌收缩能力，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的施用量可使骨骼肌收缩减少少于10％、少于15％、少于20％、少于25％、少于30％、少于35％、少于40％、少于45％或甚至少于50％。在某些实施方案中，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐可以以将骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前骨骼肌收缩能力减少1％至50％的量施用。
在一些方面，治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐以抑制I型骨骼肌收缩。I型骨骼肌收缩抑制剂的给药量可以是相对于使I型骨骼肌收缩减少20％所需的量。I型骨骼肌收缩抑制剂的施用量可以少于将I型骨骼肌收缩相对于受试者的治疗前I型骨骼肌收缩能力减少20％所需的量。I型骨骼肌收缩抑制剂可以以将I型骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前I型骨骼肌收缩能力减少0.01％至20％的量施用。在一些情况下，相对于所述受试者的治疗前I型骨骼肌收缩能力，抑制剂的施用量可使I型骨骼肌收缩减少少于0.01％、少于0.1％、少于0.5％、少于1％、少于5％、少于10％、少于15％或少于20％。在某些实施方案中，抑制剂可以以将I型骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前I型骨骼肌收缩能力减少0.01％至20％的量施用。
在一些方面，治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐以抑制II型骨骼肌收缩。II型骨骼肌收缩抑制剂的给药量可以是相对于使II型骨骼肌收缩减少90％所需的量。II型骨骼肌收缩抑制剂的施用量可以少于将II型骨骼肌收缩相对于受试者的治疗前II型骨骼肌收缩能力减少90％所需的量。II型骨骼肌收缩抑制剂可以以将II型骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前II型骨骼肌收缩能力减少5％至75％的量施用。在一些情况下，相对于所述受试者的治疗前的II型骨骼肌收缩能力，抑制剂的施用量可使II型骨骼肌收缩减少小于10％、小于15％、小于20％、小于25％、小于30％、小于35％、小于40％、小于45％、小于50％、小于55％、小于60％、小于65％、小于70％、小于75％、小于80％、小于85％或甚至小于90％。在某些实施方案中，抑制剂可以以将II型骨骼肌收缩相对于所述受试者的治疗前II型骨骼肌收缩能力减少1％至50％的量施用。
在一些方面，治疗骨骼肌纤维中的收缩引起的损伤的方法可以包括施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐以抑制骨骼肌收缩和/或骨骼肌肌球蛋白II。在某些实施方案中，抑制剂不明显抑制心肌收缩。
在某些实施方案中，骨骼肌纤维中收缩引起的损伤来自不随意骨骼肌收缩。不随意骨骼肌收缩可能与神经肌肉疾病或痉挛相关疾病相关。在某些实施方案中，骨骼肌纤维中收缩引起的损伤可能来自随意骨骼肌收缩，例如体育运动。
在某些实施方案中，向受试者施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐调节与肌肉收缩相关的一种或多种生物标志物。生物标志物的实例包括但不限于肌酐激酶(CK)、肌钙蛋白T(TnT)、肌钙蛋白C(TnC)、肌钙蛋白I(TnI)、丙酮酸激酶(PK)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌红蛋白、TnI的亚型(例如，心肌、骨骼肌慢肌、骨骼肌快肌的TnI)和炎性标志物(IL-1、IL-6、IL-4、TNF-α)。生物标志物还可以包括肌肉炎症的量度，例如水肿。相对于生物标志物的治疗前水平，施用抑制剂后，本文所述的生物标志物的水平可增加。或者，相对于生物标志物的治疗前水平，施用抑制剂后，生物标志物的水平可降低。用本文所述的抑制剂对一种或多种生物标志物的调节可指示对神经肌肉疾病例如本文所述的那些神经肌肉疾病的治疗。
与受试者非活动时(例如，睡眠)相比，受试者在活动时的CK水平增加，因此CK是用于评估由骨骼肌收缩引起的骨骼肌分解的潜在度量。在某些实施方案中，可以在轻度、中度或剧烈活动之前向受试者施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐，以减少或防止骨骼肌因活动而分解。中度到剧烈的活动可能取决于受试者的能力，并且可能包括相对于受试者的静息心率，可使心率增加至少20％或更多，例如大约50％或更多的体育运动。中度到剧烈的活动的实例包括行走、跑步、举重、骑自行车、游泳、远足等。
在某些实施方案中，在中度或剧烈活动之前、期间或之后施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐，以降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐可降低受试者的CK水平。在活动期间或之后，可以在受试者的外周血中测量CK水平。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可使活性受试者的CK水平减少5％至90％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可将CK水平调节约5％至约90％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可使CK水平减少至少约5％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可将CK水平调节至多约90％。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可将CK水平减少约5％至约15％、约5％至约25％、约5％至约35％、约5％至约45％、约5％至约55％、约5％至约65％、约5％至约75％、约5％至约85％、约5％至约90％、约15％至约25％、约15％至约35％、约15％至约45％、约15％至约55％、约15％至约65％、约15％至约75％、约15％至约85％、约15％至约90％、约25％至约35％、约25％至约45％、约25％至约55％、约25％至约65％、约25％至约75％、约25％至约85％、约25％至约90％、约35％至约45％、约35％至约55％、约35％至约65％、约35％至约75％、约35％至约85％、约35％至约90％、约45％至约55％、约45％至约65％、约45％至约75％、约45％至约85％、约45％至约90％、约55％至约65％、约55％至约75％、约55％至约85％、约55％至约90％、约65％至约75％、约65％至约85％、约65％至约90％、约75％至约85％、约75％至约90％或约85％至约90％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。相对于进行相同活动的未治疗受试者，本文所述的抑制剂的施用可将CK水平调节约5％、约15％、约25％、约35％、约45％、约55％、约65％、约75％、约85％或约90％，从而降低或防止骨骼肌因活动而分解。
向受试者施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐可调节炎性标志物的水平，例如，相对于未治疗的受试者或治疗前的受试者，减少一种或多种炎性标志物的水平。可以在受试者的外周血中测量炎性标志物的水平。炎性标志物的实例可以包括但不限于IL-1、IL-6和TNF-α。炎性标志物也可以是病症诸如水肿的形式，其可以使用磁共振成像来测量。相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，施用抑制剂后外周血中的炎性标志物的水平可增加。或者，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，施用抑制剂后外周血中的炎性标志物的水平可降低。相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，本文所述的抑制剂的施用可将炎性标志物的水平调节5％至90％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节约5％至约90％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节至少约5％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节至多约90％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节约5％至约15％、约5％至约25％、约5％至约35％、约5％至约45％、约5％至约55％、约5％至约65％、约5％至约75％、约5％至约85％、约5％至约90％、约15％至约25％、约15％至约35％、约15％至约45％、约15％至约55％、约15％至约65％、约15％至约75％、约15％至约85％、约15％至约90％、约25％至约35％、约25％至约45％、约25％至约55％、约25％至约65％、约25％至约75％、约25％至约85％、约25％至约90％、约35％至约45％、约35％至约55％、约35％至约65％、约35％至约75％、约35％至约85％、约35％至约90％、约45％至约55％、约45％至约65％、约45％至约75％、约45％至约85％、约45％至约90％、约55％至约65％、约55％至约75％、约55％至约85％、约55％至约90％、约65％至约75％、约65％至约85％、约65％至约90％、约75％至约85％、约75％至约90％或约85％至约90％。在一些情况下，相对于受试者的炎性标志物的治疗前水平，可将炎性标志物的水平调节约5％、约15％、约25％、约35％、约45％、约55％、约65％、约75％、约85％或约90％。
向受试者施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐可调节循环骨骼肌快肌肌钙蛋白I(fS-TnI)的水平。可以在外周血中测量fS-TnI的水平。相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，施用抑制剂后外周血中的fS-TnI的水平可增加。备选地，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，施用抑制剂后外周血中的fS-TnI的水平可降低。相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，本文所述的抑制剂的施用可将fS-TnI的水平调节5％至90％。在一些情况下，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，可将fS-TnI的水平调节至少约5％。在一些情况下，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，可将fS-TnI的水平调节至多约90％。在一些情况下，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，可将fS-TnI的水平调节约5％至约15％、约5％至约25％、约5％至约35％、约5％至约45％、约5％至约55％、约5％至约65％、约5％至约75％、约5％至约85％、约5％至约90％、约15％至约25％、约15％至约35％、约15％至约45％、约15％至约55％、约15％至约65％、约15％至约75％、约15％至约85％、约15％至约90％、约25％至约35％、约25％至约45％、约25％至约55％、约25％至约65％、约25％至约75％、约25％至约85％、约25％至约90％、约35％至约45％、约35％至约55％、约35％至约65％、约35％至约75％、约35％至约85％、约35％至约90％、约45％至约55％、约45％至约65％、约45％至约75％、约45％至约85％、约45％至约90％、约55％至约65％、约55％至约75％、约55％至约85％、约55％至约90％、约65％至约75％、约65％至约85％、约65％至约90％、约75％至约85％、约75％至约90％或约85％至约90％。在一些情况下，相对于受试者的fS-TnI的治疗前水平，可将fS-TnI的水平调节约5％、约15％、约25％、约35％、约45％、约55％、约65％、约75％、约85％或约90％。
可以在施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐之前和之后在受试者中测量肌钙蛋白的亚型。抑制骨骼肌收缩可能不抑制肌钙蛋白的一些亚型，例如心肌肌钙蛋白I(cTnI)或骨骼肌慢肌肌钙蛋白I(ssTnI)。在一些情况下，抑制骨骼肌收缩可能不明显抑制cTnI或ssTnI。如本文所用，关于cTnI或ssTnI，词语不明显是指相对于在施用抑制剂之前的cTnI或ssTnI，cTnI或ssTnI的减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的施用可以减少不随意肌收缩。相对于抑制剂施用前的不随意肌收缩，不随意肌收缩可减少20％至90％。在一些情况下，相对于治疗前的不随意肌收缩，不随意肌收缩可减少至少约20％。在一些情况下，相对于治疗前的不随意肌收缩，不随意肌收缩可减少至多约90％。在一些情况下，相对于治疗前的不随意肌收缩，不随意肌收缩可减少约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约70％、约20％至约75％、约20％至约80％、约20％至约85％、约20％至约90％、约25％至约30％、约25％至约40％、约25％至约50％、约25％至约70％、约25％至约75％、约25％至约80％、约25％至约85％、约25％至约90％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约70％、约30％至约75％、约30％至约80％、约30％至约85％、约30％至约90％、约40％至约50％、约40％至约70％、约40％至约75％、约40％至约80％、约40％至约85％、约40％至约90％、约50％至约70％、约50％至约75％、约50％至约80％、约50％至约85％、约50％至约90％、约70％至约75％、约70％至约80％、约70％至约85％、约70％至约90％、约75％至约80％、约75％至约85％、约75％至约90％、约80％至约85％、约80％至约90％或约85％至约90％。在一些情况下，相对于治疗前不随意肌收缩，不随意肌收缩可以减少约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐可用于改善受试者的日常生活活动(ADL)或习惯性体力活动，因为可以恢复成熟的、功能完好的无损肌肉。ADL或习惯性活动的实例包括但不限于爬楼梯、起床时间、定时从座椅起身、惯常步行速度、North Star动态评估、增量/耐力往返步行和6分钟步行距离测试。可以在施用骨骼肌抑制剂之前和之后测量ADL或习惯性体力活动的水平或能力。抑制骨骼肌收缩可能不影响ADL或习惯性体力活动。在一些情况下，抑制骨骼肌收缩可能不明显影响ADL或习惯性体力活动。如本文所用，关于ADL或习惯性体力活动，词语不明显是指相对于在施用抑制剂之前的ADL或习惯性体力活动，ADL或习惯性活动的水平减少少于20％、少于15％、少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。可以在施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐之前和之后测量受试者中的骨骼肌收缩或力。可以进行这种测量以产生式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的剂量响应曲线。相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的剂量可以调整约5％至50％。在一些情况下，相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，骨骼肌收缩抑制剂的剂量可以调整至少约5％。在一些情况下，相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，骨骼肌收缩抑制剂的剂量可以调整至多约50％。在一些情况下，相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，骨骼肌收缩抑制剂的剂量可以调整约5％至约10％、约5％至约15％、约5％至约20％、约5％至约25％、约5％至约30％、约5％至约35％、约5％至约40％、约5％至约50％、约10％至约15％、约10％至约20％、约10％至约25％、约10％至约30％、约10％至约35％、约10％至约40％、约10％至约50％、约15％至约20％、约15％至约25％、约15％至约30％、约15％至约35％、约15％至约40％、约15％至约50％、约20％至约25％、约20％至约30％、约20％至约35％、约20％至约40％、约20％至约50％、约25％至约30％、约25％至约35％、约25％至约40％、约25％至约50％、约30％至约35％、约30％至约40％、约30％至约50％、约35％至约40％、约35％至约50％或约40％至约50％。在一些情况下，相对于减少II型骨骼肌收缩90％的剂量，骨骼肌收缩抑制剂的剂量可以调整约10％、约12％、约15％、约18％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。可以在施用骨骼肌收缩抑制剂之前和之后，通过在神经刺激之后使用表面电极的肌肉力测试(例如，腿部腓骨神经刺激后的足底屈曲)、隔离肢体测定法、心率监测器或活动监测器或其等同方式来测量骨骼肌收缩。
可以在施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐之前和之后测量受试者的心肌力或心肌收缩。抑制骨骼肌收缩可能不抑制心肌收缩或心肌力。在一些实施方案中，抑制骨骼肌收缩可能不明显抑制心肌收缩。在关于心肌收缩的某些实施方案中，词语不明显是指相对于施用抑制剂之前的心肌力，心肌力减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐后受试者的心肌力或心肌收缩可以在施用抑制剂之前的心肌收缩或心肌力的0.1％至10％以内。在一些实施方案中，施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐可以抑制骨骼肌收缩和心肌收缩或心肌力。在一些实施方案中，心肌力降低超过0.1％、超过0.5％、超过1％、超过2％、超过4％、超过6％、超过8％或者超过10％。在一些实施方案中，骨骼肌收缩和心肌收缩的降低由彼此之比来描述。例如，在一些实施方案中，骨骼肌收缩降低与心肌收缩降低之比为约1:1至约100:1、约2:1至约50:1、约3:1至约40:1、约4:1至约30:1、约5:1至约20:1、约7:1至约15:1或约8:1至约12:1。可以使用超声心动图(部分缩短)或其他等效测试来测量心肌力或心肌收缩。
可以在施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐之前和之后测量受试者的肺中的潮气量。在某些实施方案中，该化合物或盐的施用可能不抑制肺中的潮气量。在一些情况下，施用可能不明显抑制肺中的潮气量。在关于肺中的潮气量的某些实施方案中，词语不明显是指相对于施用抑制剂之前的肺中的潮气量，肺中的潮气量减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。可以使用第一秒钟用力呼气容积测试(FEV1)或用力肺活量测试(FVC)或其等效试验来测量受试者肺部的潮气量。
可以在施用骨骼肌收缩抑制剂之前和之后测量受试者的平滑肌收缩。抑制骨骼肌收缩可能不抑制平滑肌收缩。在一些情况下，抑制骨骼肌收缩可能不明显抑制平滑肌收缩。如本文所用，关于平滑肌收缩，词语不明显是指相对于施用抑制剂之前的平滑肌收缩，平滑肌收缩减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。可以通过测量受试者的血压来评估受试者的平滑肌收缩。
可以在施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐之前和之后测量受试者中的神经肌肉耦联。用本文所述的抑制剂抑制骨骼肌收缩可能不损害受试者骨骼肌的神经传导、神经递质释放或电去极化。在一些情况下，抑制骨骼肌收缩可能不明显损害受试者的神经肌肉耦联。如本文所用，关于神经肌肉耦联，词语不明显是指相对于施用抑制剂之前受试者中的神经肌肉耦联水平，受试者中神经肌肉耦联水平减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或少于0.1％。受试者的神经肌肉耦合可以通过测量骨骼肌的神经诱导的电去极化来评估，所述测量是通过使用表面或针电极，用肌电图(EMG)记录进行电刺激或随意刺激后骨骼肌产生的电活动来进行的。
在一些方面，治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐，其中该式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐可抑制肌球蛋白ATP酶活性、天然骨骼肌肌原纤维ATP酶(钙调节)或具有肌动蛋白、原肌球蛋白和肌钙蛋白的重构S1。体外测定可用于测试测试化合物或抑制剂对肌球蛋白ATP酶活性的影响。可筛选测试化合物以评估其对肌肉收缩的抑制活性。可使用吸光度测定法测定抑制活性，以确定肌动蛋白激活的ATP酶活性。可将兔肌肉肌球蛋白亚片段1(S1)与聚合的肌动蛋白混合，并分散到无核苷酸的测定板孔中。然后可用针阵列将测试化合物添加到孔中。该反应可用MgATP引发。可以将测试容器中在限定时间段内的ATP消耗量与对照容器中的ATP消耗量进行比较。限定的时间段可以是5分钟到20分钟。ATP消耗量可通过直接或间接测定来确定。可重现并强烈抑制肌球蛋白S1 ATP酶活性的测试化合物可在剂量反应测定中进一步评估，以确定该化合物在解剖的肌肉上的离体IC50。该测定可通过将肌球蛋白与丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶耦联来间接测量ATP酶活性，以提供基于由ADP积累驱动的NADH向NAD+的转化的在340nm处的吸光度检测方法。在一些情况下，其中如果所述测试容器中的ATP消耗比所述对照容器减少至少20％，则可以选择所述测试化合物作为式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐。在动力学测定中，当NAD+生成的抑制作用增强至少20％时，可以选择测试化合物。
在体外测定中，所选的抑制剂或测试化合物可能不抑制心肌肌球蛋白S1 ATP酶。在一些情况下，当在体外测定中测试测试化合物或式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐时，心肌肌球蛋白S1 ATP酶或心肌原纤维或重构体系可被抑制少于10％、少于8％、少于5％、少于3％、少于2％、少于1％或少于0.5％。
可以在剥离的纤维上测试骨骼肌收缩的测试化合物。可以使用经过处理以去除膜并允许在钙施用后直接激活收缩的单个骨骼肌纤维。相对于治疗前的值或未治疗的对照单个骨骼肌，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的抑制剂化合物或盐可抑制单个骨骼肌纤维的收缩约5％至约90％。相对于治疗前的值或未治疗的对照单个骨骼肌纤维，抑制剂可抑制单个骨骼肌纤维的收缩至少约5％。相对于治疗前的值或未治疗的对照单个骨骼肌纤维，抑制剂可抑制单个骨骼肌纤维的收缩至多约90％。相对于治疗前能力或未治疗的对照单个骨骼肌纤维，抑制剂可抑制单个骨骼肌纤维的收缩约5％至约10％、约5％至约20％、约5％至约30％、约5％至约40％、约5％至约50％、约5％至约60％、约5％至约70％、约5％至约80％、约5％至约90％、约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约70％至约80％、约70％至约90％或约80％至约90％。相对于治疗前能力或未治疗的对照单个骨骼肌纤维，抑制剂可抑制单个骨骼肌纤维的收缩约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。
相对于治疗前的值或未治疗的对照单一骨骼肌，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的抑制剂化合物或盐可以将单一骨骼肌的收缩抑制约5％至约90％。相对于治疗前的值或未治疗的对照单一骨骼肌，抑制剂可以可以将单一骨骼肌的收缩抑制至少约5％。相对于治疗前的值或未治疗的对照单一骨骼肌，抑制剂可以可以将单一骨骼肌的收缩抑制至多约90％。相对于治疗前的能力或未治疗的对照单一骨骼肌，抑制剂可以可以将单一骨骼肌的收缩抑制约5％至约10％、约5％至约20％、约5％至约30％、约5％至约40％、约5％至约50％、约5％至约60％、约5％至约70％、约5％至约80％、约5％至约90％、约10％至约20％、约10％至约30％、约10％至约40％、约10％至约50％、约10％至约60％、约10％至约70％、约10％至约80％、约10％至约90％、约20％至约30％、约20％至约40％、约20％至约50％、约20％至约60％、约20％至约70％、约20％至约80％、约20％至约90％、约30％至约40％、约30％至约50％、约30％至约60％、约30％至约70％、约30％至约80％、约30％至约90％、约40％至约50％、约40％至约60％、约40％至约70％、约40％至约80％、约40％至约90％、约50％至约60％、约50％至约70％、约50％至约80％、约50％至约90％、约60％至约70％、约60％至约80％、约60％至约90％、约70％至约80％、约70％至约90％或约80％至约90％。相对于治疗前的能力或未治疗的对照单一骨骼肌，抑制剂可以可以将单一骨骼肌的收缩抑制约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。
可以评估测试化合物对慢I型骨骼肌纤维、心肌束或肺肌纤维的影响。可以选择测试化合物或式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的抑制剂化合物或盐，使其不明显地调节慢I型骨骼肌纤维、心肌束或肺肌纤维的功能，并且对II型骨骼肌具有特异性。如本文所用的，术语“明显调节”可指相对于抑制剂施用前的肌肉力/收缩，抑制剂施用后肌肉的收缩能力减少少于10％、少于8％、少于6％、少于4％、少于2％、少于1％、少于0.5％或甚至少于0.1％。
在一些方面，一种治疗神经肌肉疾病或运动障碍的方法可以包括向有此需要的受试者施用式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐，其中所述式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或在离体测定中将骨骼肌收缩减少5％至90％。所用的离体测定可以是小鼠模型。所用的小鼠模型可以是营养不良的小鼠模型，例如mdx小鼠。mdx小鼠的肌养蛋白基因具有点突变，该点突变将编码谷氨酰胺的氨基酸改变为苏氨酸，从而生成无功能的肌养蛋白，导致肌肉受损和肌无力增加的DMD。可以从mdx小鼠中解剖趾长伸肌，并安装在杠杆臂上。肌肉可以浸泡在含氧的Kreb溶液中，以保持肌肉功能。可以将测试化合物或式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐应用于肌肉。然后可以执行等长(固定长度)收缩步骤，其中用一系列电脉冲刺激肌肉。可以执行离心(拉长)收缩步骤，其中在放松或用电脉冲刺激时，将肌肉拉伸到比其静止长度大10％、15％、20％、25％或30％。这可以重复4、5、6、7或8次以引起肌纤维损伤。电脉冲可具有约110Hz至150Hz的频率。电脉冲可以具有110、115、120、125、130、135、140、145或150Hz的频率。一系列电脉冲可以包括不同频率的单个脉冲。对于每个脉冲，一系列电脉冲中的每个脉冲的时间段可以在0.1秒至0.5秒之间。每个脉冲的时间可以是0.1、0.2、0.3、0.35、0.4或0.5秒。在等长收缩或离心收缩后，将肌肉在活性橙中温育也可以测量肌膜受损。活性橙是一种被带有膜损伤的肌肉纤维吸收的荧光染料。然后可通过组织学来定量染料阳性纤维的数量或比例。当测试力下降和/或染料阳性纤维的比例比对照力下降和/或染料吸收少至少20％时，可以选择测试化合物作为式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐。
使用一组等长或离心的收缩，可以测量肌肉产生的力。肌肉在一组等长或离心收缩前后产生的力的变化可计算为测试力下降，并与在没有暴露于测试化合物的对照样品中从第一脉冲到最后一个脉冲由肌肉收缩产生的力变化(对照力下降)进行比较。力下降可用作肌肉损伤的代表，并且当测试力下降至少比对照力下降少20％时，可以选择测试化合物或式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的抑制剂化合物或盐。
药物制剂
本文所述的组合物和方法可被认为可用作向有需要的受试者施用的药物组合物。药物组合物可至少包含本文所述的式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂和/或增稠剂。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制，所述载体包括赋形剂和助剂。可以根据所选择的给药途径修改制剂。包含化合物、盐或缀合物的药物组合物可以通过例如冻干化合物、盐或缀合物、混合、溶解、乳化、包封或包埋缀合物来制造。药物组合物还可包含游离碱形式或药学上可接受的盐形式的化合物、盐或缀合物。
用于配制式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的方法可包括将任何化合物、盐或缀合物与一种或多种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体配制，以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物可包括例如粉剂、片剂、分散颗粒剂和胶囊剂，并且在某些方面，固体组合物还包含无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。或者，化合物、盐或缀合物可以是是冻干的或是粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。
式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的药物组合物可包含至少一种活性成分(例如，化合物、盐或缀合物和其他药剂)。活性成分可以被包裹在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(分别例如，羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)、胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)或粗乳液中。
组合物和制剂可以被灭菌。灭菌可以通过无菌过滤过滤来完成。
包含式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的组合物可以被配制用于作为注射剂给药。注射用制剂的非限制性实例可包括在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。合适的油性媒介物可包括但不限于亲脂性溶剂或媒介物，如脂肪油或合成脂肪酸酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。该悬浮液还可以含有合适的稳定剂。注射剂可以被配制为供团注或连续输注。或者，组合物可以是冻干的或是粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。
对于肠胃外给药，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐可以与药学上可接受的肠胃外媒介物一起配制成单位剂量可注射形式(例如溶液、悬浮液、乳液)。这样的媒介物可以是固有地无毒和非治疗性的。媒介物可以是水、盐水、林格溶液、右旋糖溶液和5％人血清白蛋白。也可以使用非水性媒介物，例如不挥发油和油酸乙酯。脂质体可用作载体。媒介物可含有少量添加剂，如增强等渗性和化学稳定性的物质(例如缓冲液和防腐剂)。
在一个实施方案中，本发明涉及被配制用于向有需要的受试者口服递送的式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的方法和组合物。在一个实施方案中，配制组合物以便将一种或多种药物活性剂通过口腔或食管中的粘膜层递送至受试者。在另一个实施方案中，配制组合物以便将一种或多种药物活性剂通过胃和/或肠中的粘膜层递送至受试者。
在一个实施方案中，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的组合物以改进释放剂型提供。合适的改进释放剂量媒介物包括但不限于亲水或疏水基质装置、水溶性隔离层包衣、肠溶衣、渗透装置、多颗粒装置及其组合。该组合物还可以包含非释放控制赋形剂。
在另一个实施方案中，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的组合物以肠溶衣剂型提供。这些肠溶衣剂型还可包含非释放控制赋形剂。在一个实施方案中，该组合物是肠溶包衣颗粒的形式，作为用于口服施用的控制释放胶囊。该组合物可以进一步包含纤维素、磷酸氢二钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、乳糖、甘露糖醇或十二烷基硫酸钠。在另一个实施方案中，该组合物是肠溶包衣丸粒的形式，作为用于口服施用的控制释放胶囊。该组合物可以进一步包含单硬脂酸甘油酯40-50、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、C型甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯80、糖球、滑石和柠檬酸三乙酯。
在另一个实施方案中，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的组合物是用于口服给药的肠溶控释片。该组合物可以进一步包含棕榈蜡、交聚维酮、二乙酰化甘油单酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、氢氧化钠、硬脂酰富马酸钠、滑石、二氧化钛和黄色三氧化二铁。
也可以制备包含式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的持续释放制品。持续释放制品的实例可以包括固体疏水聚合物的半透性基质，其可以含有化合物、盐或缀合物，并且这些基质可以是成型制品的形式(例如，膜或微胶囊)。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸、L-谷氨酸与L-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTM(即，由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
包含式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的化合物或盐的药物制剂可以通过将化合物、盐或缀合物与药学上可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂混合来制备用于储存。该制剂可以是冻干制剂或水溶液。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可以在所采用的剂量和浓度下对接受者无毒。可接受的载体、赋形剂和/或稳定剂可以包括缓冲液，如磷酸盐、柠檬酸盐和其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂、多肽；蛋白质，如血清白蛋白或明胶；亲水聚合物；氨基酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的平衡离子，如钠；金属络合物；和/或非离子表面活性剂或聚乙二醇。
在另一个实施方案中，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的组合物可以进一步包含硬脂酸钙、交聚维酮、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、甘露醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨酯80、聚维酮、丙二醇、碳酸钠、十二烷基硫酸钠、二氧化钛和柠檬酸三乙酯。
在另一个实施方案中，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(II)、(II')、(IIa)、(III)或(III’)的组合物以泡腾剂型提供。这些泡腾剂型还可包含非释放控制赋形剂。
在另一个实施方案中，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的组合物可以以具有至少一种可促进活性剂立即释放的组分和至少一种可促进活性剂控制释放的组分的剂型提供。在进一步的实施方案中，该剂型可能能够以在时间上相隔0.1至24小时的至少两个连续脉冲的形式提供化合物的不连续释放。该组合物可包含一种或多种释放控制和非释放控制赋形剂，如那些适合于可破裂半透膜和作为可膨胀物质的赋形剂。
在另一个实施方案中，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的组合物以用于向有需要的受试者口服施用的剂型提供，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，该赋形剂或载体包封在含有抗胃液聚合物层状材料的中间反应层中，该材料部分地用碱中和并具有阳离子交换能力和抗胃液外层。
在一些实施方案中，本文提供的式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的组合物可以是单位剂量形式或多重剂量形式。如本文所用的单位剂量形式是指适合施用于人类受试者或非人类动物受试者并单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量可包含足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药用载体或赋形剂。单位剂量形式的实例包括但不限于安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。在一些实施方案中，可分成几份或多次施用单位剂量形式。多重剂量形式是包装在单一容器内从而可以以分离的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多重剂量形式的实例包括但不限于装有片剂或胶嚢的小瓶、瓶子，或品脱瓶或加仑瓶。在另一个实施方案中，多重剂量形式包含不同的药物活性剂。
在一些实施方案中，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II’)或(II)的组合物也可以配制成改进释放剂型，包括立即释放、延迟释放、延长释放、延伸释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、延长、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放和胃潴留剂型。这些剂型可以根据已知的方法和技术来制备(参见Remington:The SciencePractice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug Delivery Technology,Rathbone et al.,Eds.,Drugs andthe Pharmaceutical Science,Marcel Dekker,Inc.:New York,N.Y.,2002；Vol.126，通过引用将其全部内容并入本文)。
联合疗法
本文还涉及联合疗法，例如，共同施用所公开的化合物和附加活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合疗法的有益效果包括但不限于由治疗剂的组合所产生的药代动力学或药效学共同作用。这些治疗剂的联合施用通常在限定的时间段(根据选定的组合，通常为数小时、数天、数周、数月或数年)内进行。联合疗法旨在涵盖以顺序的方式施用多种治疗剂，即，其中各种治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的每种治疗剂，实现基本同时给药。各种治疗剂的顺序施用或基本上同时施用通过任何适当的途径来实现，包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同的途径或通过不同的途径施用。例如，选定的组合中的第一治疗剂通过静脉内注射来施用，而该组合中的其他治疗剂经口服施用。或者，例如，所有治疗剂均口服施用，或者所有治疗剂均通过静脉内注射来施用。
所述组合的组分同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中，因此同时施用。或者，活性成分存在于同时或顺序施用的单独的药用载体中，如常规口服剂型。
在某些实施方案中，本公开的化合物或盐可以与口服皮质类固醇联合施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与地夫可特(deflazacort)联合施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与泼尼松联合施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与吗啉代反义寡聚体联合施用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与外显子跳跃疗法联合施用。在某些实施方案中，附加治疗剂是eteplirsen或阿他卢仑(ataluren)。
在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与基因疗法联合使用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与包含编码替代蛋白质(例如，肌养蛋白)或其截短形式(例如，微肌养蛋白(microdystrophin))的基因的腺相关病毒(AAV)联合使用。在某些实施方案中，本公开的化合物或盐与vamorolone联合施用。
实施例
现在对本发明进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解，这些实施例仅出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的而包括在内，并非旨在以任何方式限制本发明。
提供以下合成方案用于说明而非限制。以下实施例说明了制备本文所述化合物的各种方法。应当理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过结合本领域技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应理解，本领域技术人员将能够通过使用合适的起始材料并根据需要修改合成路线以如下所述的类似方式制备本公开的化合物。通常，起始材料和试剂可从商业供应商获得或根据本领域技术人员已知的来源合成或如本文所述制备。
实施例1.通用方案–N-乙基-2-(3-(4-甲氧基苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003150579000000911
实施例2.示例性方案–N-乙基-2-(3-(4-甲氧基苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003150579000000912
6-溴哒嗪-3(2H)-酮与卤代乙酸酯(例如2-溴甲酯)、碳酸铯和非质子溶剂(例如DMF)合并。如有必要，将混合物轻轻加热，以增加卤素置换速率。主要产物的分离提供了相应的N-取代的哒嗪酮。在醇链烷胺(例如乙胺)溶液中加热该酯(例如甲酯)产生相对的乙酰胺。在二氧杂环己烷/水中使用钯催化剂(例如[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II))和弱碱(例如乙酸钾)在C-4溴位置上进行的Suzuki反应以良好产率产生了双芳基核心。
可以适当修改实施例1和2以制备本文表1、2和3中所述的化合物。
实施例3：N-乙基-2-(6-氧代-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺(化合物II-6)的合成
Figure BDA0003150579000000921
步骤1：2-(3-溴-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯
(20mL)中的溶液中加入Cs2CO3(7.5g,23.0mmol)和2-溴乙酸甲酯((1.92g,12.6mmol)。所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后通过添加20mL饱NH4Cl水溶液淬灭反应。混合物用2x20mL EA萃取。合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.2g,77.9％).LC/MS(ESI):247[M+H]+。
步骤2:2-(3-溴-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-乙基乙酰胺
将2-(3-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基)乙酸甲酯(2g,8.10mmol)、35％乙胺的EtOH溶液(8mL)在甲醇(8mL)中的混合物在70℃搅拌3小时。真空浓缩混合物得到残余物，将其硅胶色谱法纯化(Flash 80g,50％EA:PE)，得到呈白色固体的标题化合物(1.98g,77.9％).LC/MS(ESI):260[M+H]+。
步骤3:N-乙基-2-(6-氧代-3-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)哒嗪-1(6H)-基)乙酰 胺
在N2气氛下，将2-(3-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基)-N-乙基乙酰胺(2.0g,7.69mmol)、[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]硼酸(1.87g,8.50mmol)、K2CO3(3.22g,23.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(560mg，0.765mmol)在二氧杂环己烷％中的混合物在90℃下搅拌3小时。真空浓缩反应混合物得到残余物，将其通过硅胶色谱法(100％EA)纯化，得到简单纯化的产物。通过反向快速色谱法(C18硅胶；流动相，乙腈水溶液，20分钟内梯度10％至50％；检测器，UV 254nm)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.3g,84.2％).1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.14(t,J＝5.4Hz,1H),8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.21-7.16(m,2H),7.05(d,J＝9.9Hz,1H),4.85(q,J＝9.0Hz,2H),4.72(s,2H),3.17-3.08(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI):356[M+H]+。
实施例4:2-[3-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基]-N-乙基乙酰胺(化合物I-7)的合成
Figure BDA0003150579000000931
步骤1:5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶
将5-溴吡啶-2-醇(1g,5.75mmol)、ClCF2COONa(0.876g,5.75mmol)、Cs2CO3(2.81g,8.62mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃下加热3小时。LCMS表明形成了所需化合物。将40mL水和40mL EA加入到反应混合物中。分离有机相，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE/EA＝100/1)，得到呈无色油状物的标题化合物(0.3g,23.30％)。
步骤2、3:2-[3-[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基]-N-乙 基乙酰胺
在N2气氛下，将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷e(3.0g,11.6mmol)、5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(1.3g,5.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(425mg，0.58mmol)和KOAc(1.71g,17.4mmol,)在二氧杂环己烷(20mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。然后添加2-(3-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基)-N-乙基乙酰胺(1.51g,5.80mmol)、Pd(dppf)Cl2(425mg，0.58mmol)和K2CO3(2.41g,17.5mmol),H2O(2mL)。将混合物在N2气氛下于90℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物得到残余物，将其通过硅胶色谱法(100％EA)纯化，得到简单纯化的产物。通过反向快速色谱法(C18硅胶；流动相，ACN水溶液，20分钟内10％至50％梯度；检测器，UV 254)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.9g,47.9％).1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),8.15-8.12(m,2H),7.77(t,J＝72.6Hz,1H),7.23(dd,J1＝8.7Hz,J2＝0.3Hz,2H),7.12(d,J＝9.9Hz,1H),4.74(s,2H),3.14-3.10(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI):325[M+H]+。
实施例5:N-乙基-2-[6-氧代-3-[6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基]-1,6-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺(化合物I-10)的合成
Figure BDA0003150579000000941
步骤1:N-乙基-2-(3-(6-氟吡啶-3-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺
在N2气氛下，将2-(3-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基)-N-乙基乙酰胺(1.0g,3.85mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(650mg，4.61mmol)、Pd(dppf)Cl2(281mg，0.384mmol,0.10equiv)、K2CO3(1.59g,11.505mmol)在二氧杂环己烷(10mL)/H2O(1.0mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。反应在真空下浓缩，得到残余物，将其通过硅胶色谱纯化(Flash 40g，50-80％EA:PE)，得到呈白色固体的标题化合物(0.65g,61.2％).LC/MS(ESI):277[M+H]+。
步骤2:N-乙基-2-[6-氧代-3-[6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基]-1,6-二氢哒 嗪-1-基]乙酰胺
将N-乙基-2-[3-(6-氟吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺(100mg，0.36mmol)和Cs2CO3(120mg，0.37mmol)在3,3,3-三氟丙-1-醇(1mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(68mg，50.7％).1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(dd,J1＝8.8Hz,J1＝2.8Hz,1H),8.15(t,J＝4.8Hz,1H),8.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.15-3.09(m,2H),2.87-2.79(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI):371[M+H]+。
下列化合物按照实施例5合成：
Figure BDA0003150579000000951
Figure BDA0003150579000000961
Figure BDA0003150579000000971
Figure BDA0003150579000000981
实施例6:2-[3-[6-([双环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基)吡啶-3-基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基]-N-乙基乙酰胺(化合物I-36)的合成
Figure BDA0003150579000000982
步骤1:N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴吡啶-2-胺
将5-溴-2-氟吡啶(200mg，1.136mmol)、双环[1.1.1]戊烷-1-胺(141.72mg，1.705mmol)、Cs2CO3(1.11g,3.409mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。将残余物加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱这产生呈固体状的标题化合物110mg(40.48％)；LCMS(ESI):239[M+H]+。
步骤2:N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)吡啶-2-胺
向N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-溴吡啶-2-胺(110mg，0.46mmol,1.0equiv)在二氧杂环己烷(1.1mL)中的混合物中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(175mg，0.69mmol,1.5equiv)、KOAc(135mg，1.38mmol,3.0equiv)和Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol,0.1equiv)。向烧瓶中吹扫并保持氮气惰性气氛。将反应混合物在80℃搅拌4小时并通过LCMS确认。该反应无需后处理即可直接用于下一步。
步骤3:2-[3-[6-([双环[1.1.1]戊烷-1-基]氨基)吡啶-3-基]-6-氧代-1,6-二氢 哒嗪-1-基]-N-乙基乙酰胺
向N-(双环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(131mg，0.46mmol,1.0equiv)二氧杂环己烷(1.1mL)中的混合物中加入2-(3-溴-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-乙基乙酰胺(119mg，0.46mmol,1.00equiv)、Pd(dppf)Cl2(23mg，0.03mmol,0.05equiv)、K2CO3(95mg，0.69mmol,1.5equiv)和H2O(0.1mL)。向烧瓶中吹扫并保持氮气惰性气氛。将所得溶液在90℃搅拌2小时。用水稀释溶液并用EtOAc(x3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。通过硅胶色谱纯化(Flash 300g，50-100％EtOAc:环己烷)得到粗产物。粗产物通过RP-HPLC纯化，得到白色固体(51.3mg，43.3％)。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(t,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝9.9Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.7Hz,J1＝2.4Hz 1H),7.59(s,1H),7.04(d,J＝9.9Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.67(s,2H),3.16-3.07(m,2H),2.47(s,1H),2.10(s,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS Rt＝0.848min；MS m/z:340[M+H]+。
下列化合物按照实施例6合成：
Figure BDA0003150579000000991
Figure BDA0003150579000001001
Figure BDA0003150579000001011
Figure BDA0003150579000001021
Figure BDA0003150579000001031
Figure BDA0003150579000001041
Figure BDA0003150579000001051
Figure BDA0003150579000001061
Figure BDA0003150579000001071
实施例7:N-乙基-2-(6-氧代-3-(2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺(化合物I-49)的合成
Figure BDA0003150579000001081
N-乙基-2-(6-氧代-3-(2-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-1(6H)-基) 乙酰胺
向N-乙基-2-(6-氧代-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺(100.00mg，0.272mmol,1.00equiv)在2-甲氧基-乙醇(1mL)中的搅拌混合物中分批加入K2CO3(112.89mg，0.817mmol,3equiv)，将溶液在70℃下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。通过制备型HPLC纯化粗产物(120mg)，得到呈白色固体的标题化合物(35mg，35.97％).1HNMR(CDCl3-d,300MHz,)δ8.97(s,2H),7.80-7.63(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.21(br,1H),4.86(d,J＝15Hz,2H),4.72(t,J＝4.8Hz,2H),4.38(t,J＝4.8Hz,2H),3.40-3.31(m,2H),1.28-1.17(m,3H).LC/MS Rt＝1.496min；MS m/z:388[M+H]+。
实施例8:N-乙基-2-(3-(6-(甲基硫基)吡啶-3-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺(化合物I-63)的合成
Figure BDA0003150579000001082
步骤1:2-(3-(6-氯吡啶-3-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-乙基乙酰胺
在100℃和氮气气氛下向2-(3-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基)-N-乙酰胺(300mg，1.153mmol,1equiv)和(6-氯吡啶-3-基)硼酸(217.81mg，1.384mmol,1.20equiv)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.3mL)中搅拌混合物中分批加入K2CO3(478.24mg，3.460mmol,3.0equiv)和Pd(dbpf)Cl2(93.88mg，0.115mmol,0.1equiv)。残余物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(20:1)洗脱得到呈黄绿色固体的2-[3-(6-氯吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基]-N-乙基乙酰胺(310mg，91.81％)。MS m/z:293[M+H]+
步骤2:N-乙基-2-(3-(6-(甲基硫基)吡啶-3-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺
将2-[3-(6-氯吡啶-3-基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-乙基乙酰胺(100.00mg，0.342mmol,1.00equiv)和(甲基硫基)钠(71.82mg，1.025)在DMSO(3.00mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。在25℃下用饱和溶液NH4Cl(aq.)淬灭反应。残余物通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，MeOH水溶液，10％至50％梯度，10分钟；检测器，UV254nm。LCMS可以检测到所需的产物，得到呈白色固体的N-乙基-2-[3-[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]-6-氧代哒嗪-1-基]乙酰胺(44.9mg，41.28％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝1.2Hz,1H),8.16-8.09(m,3H),7.44-7.42(m,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),4.73(s,2H),3.15-3.09(m,2H),2.57(s,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).LC/MS Rt＝1.544min；MS m/z:305[M+H]+。
实施例9:2-[3-(2-[双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基]嘧啶-5-基)-6-氧代哒嗪-1-yl]-N-乙基乙酰胺(化合物I-59)的合成
Figure BDA0003150579000001101
步骤1:N-[双环[1.1.1]戊烷-1-基]-5-溴嘧啶-2-胺
向5-溴-2-氟嘧啶(2.00g,11.30mmol)在DMF(20.00mL)中的搅拌溶液中加入双环[1.1.1]戊烷-1-胺(1.41g,16.95mmol)、K2CO3(3.12g,22.60mmol)和氯化氢(618.05mg,16.95mmol)。所得溶液在室温下搅拌1小时。反应用H2O(100mL)猝灭，用3x20mL EtOAc萃取。将合并的有机相浓缩得到残余物，将其通过硅胶色谱法(EtOAc/PE＝1/5-1/1)纯化。合并收集的级分并在真空下浓缩以得到呈白色固体状的标题化合物(2.45g,90.29％).MS m/z:240,242[M+H]+。
步骤2:2-[双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基]嘧啶-5-基硼酸
向N-[双环[1.1.1]戊烷-1-基]-5-溴嘧啶-2-胺(2.45g,10.20mmol)在二氧杂环己烷(25.00mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇)二硼(3.89g,15.306mmol)、KOAc(2.00mg,20.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(373.31mg,0.51mmol)。向烧瓶中吹扫并保持氮气惰性气氛。将反应混合物在80℃搅拌4小时并通过LCMS确认。该反应无需后处理即可直接用于下一步。
步骤3:2-[3-(2-[双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基]嘧啶-5-基)-6-氧代哒嗪-1-基]乙 酸甲酯
向2-[双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基]嘧啶-5-基硼酸(1.89g,9.22mmol)在二氧杂环己烷(30.00mL)中的搅拌溶液中加入2-(3-溴-6-氧代哒嗪-1-基)乙酸甲酯(3.40g，13.76mmol)、K2CO3(2.54g,18.39mmol)、Pd(dppf)Cl2(337.00mg，0.46mmol)和H2O(3.00mL)。向烧瓶中吹扫并保持氮气惰性气氛。将所得溶液在90℃搅拌2小时。用水稀释溶液并用EtOAc(x3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化(Flash 300g,50-100％EtOAc:环己烷)，得到呈棕色固体状的标题化合物(2.7g,89.47％).MS m/z:328[M+H]+。
步骤4:2-[3-(2-[双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基]嘧啶-5-基)-6-氧代哒嗪-1-基]- N-乙基乙酰胺
将2-[3-(2-[双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基]嘧啶-5-基)-6-氧代哒嗪-1-基]乙酸甲酯(2.70g，8.25mmol)在乙胺溶液(EtOH中35％，15mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。减压浓缩所得混合物，得到残余物，将其通过硅胶色谱法(EtOAc/PE＝1/5-1/1)纯化。合并收集的级分并真空浓缩，得到白色固体状标题化合物(2g,71.24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79(s,2H),8.28(s,1H),8.12(t,J＝5.6Hz,1H),8.01(d,J＝10.0Hz,1H),7.05(d,J＝9.6Hz,1H),4.69(s,2H),3.17-3.06(m,2H),2.46(s,1H),2.09(s,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS Rt＝2.202min；MS m/z:341.1[M+H]+。
以下化合物按照实施例9合成：
Figure BDA0003150579000001111
Figure BDA0003150579000001121
Figure BDA0003150579000001131
实施例10:N-乙基-2-[6-氧代-3-[6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基]-1,6-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺(化合物I-10)的合成
Figure BDA0003150579000001132
步骤1:N-乙基-2-(3-(6-氟吡啶-3-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺
在N2气氛下，将2-(3-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基)-N-乙基乙酰胺(1.0g,3.85mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(650mg，4.61mmol)、Pd(dppf)Cl2(281mg，0.384mmol,0.10equiv)、K2CO3(1.59g,11.505mmol)在二氧杂环己烷(10mL)/H2O(1.0mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应浓缩以得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化(Flash 40g，50-80％EA:PE)以得到呈白色固体状的标题化合物(0.65g,61.2％).MS m/z:277[M+H]+
步骤2:N-乙基-2-[6-氧代-3-[6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基]-1,6-二氢哒 嗪-1-基]乙酰胺
将N-乙基-2-[3-(6-氟吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-1-基]乙酰胺(100mg，0.36mmol)和Cs2CO3(120mg，0.37mmol)在3,3,3-三氟丙-1-醇(1mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(68mg，50.7％).1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),8.15(t,J＝4.8Hz,1H),8.10(d,J＝10.0Hz,1H),7.09(d,J＝10.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.15-3.09(m,2H),2.87-2.79(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS Rt＝1.379min；MS m/z:371[M+H]+
下列化合物按照实施例11合成
Figure BDA0003150579000001141
Figure BDA0003150579000001151
Figure BDA0003150579000001161
实施例11:N-环丁基-2-[3-[2-(2-甲基丙氧基)嘧啶-5-基]-6-氧代哒嗪-1-基]乙酰胺(化合物I-79)的合成
Figure BDA0003150579000001162
步骤1:N-环丁基-2-[3-[2-(2-甲基丙氧基)嘧啶-5-基]-6-氧代哒嗪-1-基]乙酰 胺
向搅拌的N-环丁基-2-(6-氧代-3-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺(2.00g,5.217mmol,1.00equiv)在2-甲基丙-1-醇(20mL)中的混合物中分批加入K2CO3(1.422g,10.435mmol,2.00equiv)，将溶液在80℃下搅拌4小时。减压浓缩所得混合物。粗产物(1.6g)通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的标题化合物(800mg，42.90％).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,2H),8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.12(d,J＝9.6Hz,1H),4.71(s,2H),4.25-4.14(m,2H),2.20-2.02(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.67-1.58(m,2H),0.99(d,J＝6.8Hz,6H).LC/MS Rt＝1.327min；MS m/z:358[M+H]+。
以下化合物按照实施例11合成：
Figure BDA0003150579000001171
实施例12.骨骼肌原纤维ATP酶测定
概述：肌球蛋白ATP酶活性通过使用偶联反应系统进行评估，其中肌球蛋白ATP酶功能产生的ADP通过丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶(PK-LDH)系统与NADH的消失偶联。ATP酶活性产生ADP，ADP用作PK的底物以产生丙酮酸和再生ATP。然后丙酮酸被LDH用作底物以将NADH氧化为NAD+。使用340nm处的吸光度，通过NADH的时间依赖性消失来监测反应速率。测定的化合物对ATP酶活性的抑制由实验时间窗口内NADH损失率相对于媒介物处理的对照的降低来指示。为了评估所测定的化合物对骨骼肌原纤维的选择性，在心脏肌原纤维中对化合物进行反筛选。
材料：以下储备溶液和试剂在骨骼肌原纤维ATP酶测定中使用：
Figure BDA0003150579000001181
pCa缓冲液的储备溶液。将PIPES、CaCl2和EGTA溶液与70mL水合并。将pH调节为7.0，并将最终体积调节至100mL。
Figure BDA0003150579000001182
Figure BDA0003150579000001191
缓冲液A和缓冲液B。缓冲液储存在冰上直至使用。
缓冲液制备
Figure BDA0003150579000001201
骨骼肌原纤维ATP酶测定程序：将BSA、ATP、NADH、PEP和DTT溶液在室温下解冻，然后转移到冰上。将颗粒冷冻的肌原纤维以所需体积的大约两倍转移到足够大的管中并盖上盖子。通过在室温下在水浴中滚动约15分钟来解冻肌原纤维并在冰上冷却。缓冲液A和B通过根据孔数需要调整体积来制备，并储存在冰上。将0.5μL待测化合物加入孔中。将25μL缓冲液A分配到孔中，然后分配25μL缓冲液B。使用动力学方案测量孔在340nm处的吸光度，其中每1.5-2分钟读取一次孔，持续45分钟。通过从每个孔的最大值中减去最小吸光度值来近似估计数据的斜率。这在SoftMax Pro软件或电子表格程序如Excel中完成。使用GraphPadPrism 8.0，通过将100％的值分配给1％DMSO媒介物孔来对数据进行归一化。通常，归一化的0％值被简单地分配给(Max-Min)值0。将归一化的数据拟合四参数Logistic sigmoidal方程，将底部限制为0或更大。测试了表1、2和3的化合物，并且测定的结果呈现在本文的表4a-4c中。A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM。
实施例13.心脏肌原纤维ATP酶测定
按照实施例10，使用从心脏组织获得的冷冻肌原纤维小球进行反筛选。该测定以与上述相同的方式进行，但有以下显著不同：肌原纤维的最终孔浓度为1.0mg/mL，配方中省略了KCl。
测试了表1至4的化合物，并且测定的结果呈现在本文的表5a-5c中。A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM；D＝IC50大于60μM。
实施例14.胫骨前肌测定
杜氏肌营养不良(DMD)患者和mdx小鼠的骨骼肌缺乏肌养蛋白，并且比对照肌肉更易发生收缩诱发的损伤。使用两段最大程度激活的胫骨前肌(TA)原位肌肉评价mdx小鼠在施用本文公开的化合物后对肢体肌肉损伤的易感性。相对于肌纤维长度的20％应力段从等长收缩的平台开始。一分钟后通过等长力的不足来评估损伤的程度。
动物
测试了2-19个月龄的小鼠。无特定病原体(SPF)C57BL对照和mdx小鼠或者购买或者从购自Jackson Laboratories的交配对在内部培育。除了19个月龄的小鼠是C57BL/6外，所有对照小鼠都是C57BL/10J品系。对最高龄的组使用C57BL/6小鼠是必要的，因为与C57BL/10J小鼠不同，C57BL/6小鼠可以从国家衰老研究所(National Institute onAging)维持的衰老啮齿动物群体中购买到高龄小鼠。
原位制备
向小鼠初始腹膜内注射Avertin(三溴乙醇；13-17ll/g)来麻醉。对麻醉进行补充，直到没有检测到对触觉刺激的反应。在整个实验过程中，使用额外剂量的Avertin保持这种麻醉水平。通过在脚踝处的切口暴露TA的肌腱。肌腱在距离肌肉末端几毫米处被切断。将肌腱用4.0尼龙缝线尽可能靠近肌肉附着点绑扎，并将肌腱折叠回自身并再次绑扎。肌腱和暴露的肌肉通过定期应用等渗盐水保持湿润。将小鼠置于保持在37℃的加热平台上。小鼠的脚用布带固定在平台上，膝盖固定在锐利螺钉之间的夹子中。将肌肉的肌腱牢固地系在伺服电机的杠杆臂上。伺服电机控制肌肉的位置并监测肌肉产生的力。所有数据都显示在数字示波器上并存储在计算机上。
通过两个针状电极以0.2-ms的脉冲刺激TA肌肉，这些电极穿透膝盖附近腓神经两侧的皮肤。针对最大等长抽搐力(Pt)调整刺激电压和随后的肌肉长度(Lo)。当保持在Lo时，肌肉以增加的频率进行刺激，从150Hz以50Hz逐步增加，直到达到最大力(Po)，通常为250Hz。每次强直收缩之间允许有1到2分钟的休息时间。基于膝盖和脚踝附近定义明确的解剖标志，用卡尺测量肌肉长度。通过将Lo乘以0.6的TA Lf/Lo比率来确定最佳纤维长度。
延长收缩方案
每块肌肉在原位进行两次拉伸，以250Hz刺激肌肉，这是最常导致Po的频率。使用仅由两次收缩组成的方案来避免疲劳。拉伸从Lo等长收缩的平台开始。该方案的时间进程如图1所示。在时间0时，开始刺激，并且肌肉保持不动100ms以允许最大激活。从最大等长收缩的平台，以1Lf/s的速度施加20％Lf的长度变化(LC1)。刺激在拉伸攀升结束时停止。肌肉在拉伸长度上保持100ms，然后以相同的速度返回到Lo。10分钟后进行与第一次相同的第二次延长收缩(LC2)。1分钟后测量最大等长力，然后每5分钟再次测量15分钟。力不足被计算为LC1期间等长力与在任何给定时间测量的最大等长力之间的差异，并表示为LC1期间等长力的百分比。两次延长收缩方案后15分钟内的恢复被量化为在15分钟时测量的等长力与第二次延长收缩后等长力之间的差异，并表示为初始Po的百分比。
在对等长力进行最终评估后，从小鼠身上取出TA肌肉。肌腱和延长收缩引起肌肉损伤并Po降低。实验方案包括在最大激活期间的两次肌肉拉伸，然后是最大激活以测量最大等长力(Po)的降低。图A显示了相对于纤维长度(Lf)20％应力的肌肉长度变化，其中100％对应于力发展的最佳肌肉长度(Lo)。肌肉以2Lf/s的速度拉伸。图B展示了在代表性mdx小鼠中两次拉伸方案后Po的降低。每次延长收缩都从最大等长收缩的平台开始。第一次延长收缩(LC1)后10分钟，发生第二次延长收缩(LC2)。在等长收缩期间的最大力在LC2后10分钟(
Figure BDA0003150579000001231
)测量并再次在恢复后15分钟(
Figure BDA0003150579000001232
)测量。通过将LC1期间的Po与LC1之后任何时间测量的Po之间的差除以LC1期间的Po并乘以100％来计算力不足。从肌肉上剪下缝合线，并对肌肉进行称重。去除TA肌肉后，深度麻醉的小鼠通过诱发气胸来处死。TA肌肉的总肌纤维横截面积(CSA)的计算方法是将肌肉质量除以Lf和1.06mg/mm3(哺乳动物骨骼肌的密度)的乘积。通过将Po除以CSA计算比Po。试验结果见图3-6。
图3显示了本公开的化合物在100Hz下损伤前的力降低。在经口施用化合物之前和之后，在100Hz下原位测量mdx小鼠的TA肌肉中的力。每10分钟施加100Hz的刺激，并在开始离心损伤方案之前记录力的变化。该度量给出了化合物降低目标组织中的力的相对能力的指示。
图4显示了本公开的化合物在175Hz下的损伤后力降低。
在两轮离心(延长)收缩之前和之后10分钟，在TA肌肉中原位以175Hz测量最大力。在mdx小鼠中，延长收缩产生夸张的力下降。该测量给出了化合物在离心收缩后减少力的相对下降的能力的指示。图5显示了本公开的化合物的中间延长力下降。TA肌肉原位损伤通过两次最大离心收缩引起的，每次收缩20％延长，间隔10分钟。该指标衡量第一次和第二次收缩之间预延长力的相对下降。
图6显示了本公开的化合物在损伤后的TA质量增加。
mdx小鼠中TA肌肉的延长损伤导致损伤后肌肉重量的延迟增加。这可能是由于水肿形式的液体积聚。损伤后1小时从小鼠身上取出肌肉(损伤的和对侧的)并称重。记录损伤肌肉相对于对侧肌肉的重量的相对增加。这种相对变化的减少表明损伤后水肿减少。
在一些实施方案中，本公开提供了表1中的式(I)化合物。
表1
Figure BDA0003150579000001241
Figure BDA0003150579000001251
Figure BDA0003150579000001261
Figure BDA0003150579000001271
Figure BDA0003150579000001281
Figure BDA0003150579000001291
Figure BDA0003150579000001301
Figure BDA0003150579000001311
Figure BDA0003150579000001321
Figure BDA0003150579000001331
Figure BDA0003150579000001341
Figure BDA0003150579000001351
Figure BDA0003150579000001361
Figure BDA0003150579000001371
Figure BDA0003150579000001381
Figure BDA0003150579000001391
Figure BDA0003150579000001401
Figure BDA0003150579000001411
Figure BDA0003150579000001421
Figure BDA0003150579000001431
Figure BDA0003150579000001441
Figure BDA0003150579000001451
Figure BDA0003150579000001461
Figure BDA0003150579000001471
Figure BDA0003150579000001481
Figure BDA0003150579000001491
Figure BDA0003150579000001501
Figure BDA0003150579000001511
Figure BDA0003150579000001521
Figure BDA0003150579000001531
Figure BDA0003150579000001541
在一些实施方案中，本公开提供了表2中的式(II)或(II’)化合物。
表2
Figure BDA0003150579000001542
Figure BDA0003150579000001551
Figure BDA0003150579000001561
Figure BDA0003150579000001571
Figure BDA0003150579000001581
Figure BDA0003150579000001591
Figure BDA0003150579000001601
Figure BDA0003150579000001611
Figure BDA0003150579000001621
Figure BDA0003150579000001631
Figure BDA0003150579000001641
在某些实施方案中，本公开提供了表3a-3c中的式(III')或(III)化合物。
表3A
Figure BDA0003150579000001651
Figure BDA0003150579000001661
Figure BDA0003150579000001671
Figure BDA0003150579000001681
Figure BDA0003150579000001691
Figure BDA0003150579000001701
Figure BDA0003150579000001711
Figure BDA0003150579000001721
Figure BDA0003150579000001731
表3B
Figure BDA0003150579000001732
Figure BDA0003150579000001741
Figure BDA0003150579000001751
Figure BDA0003150579000001761
Figure BDA0003150579000001771
Figure BDA0003150579000001781
Figure BDA0003150579000001791
Figure BDA0003150579000001801
Figure BDA0003150579000001811
Figure BDA0003150579000001821
Figure BDA0003150579000001831
Figure BDA0003150579000001841
表3C
Figure BDA0003150579000001851
Figure BDA0003150579000001861
Figure BDA0003150579000001871
Figure BDA0003150579000001881
Figure BDA0003150579000001891
Figure BDA0003150579000001901
Figure BDA0003150579000001911
Figure BDA0003150579000001921
Figure BDA0003150579000001931
Figure BDA0003150579000001941
Figure BDA0003150579000001951
Figure BDA0003150579000001961
Figure BDA0003150579000001971
Figure BDA0003150579000001981
本公开化合物的骨骼IC50值在表4A中示出。
表4A
Figure BDA0003150579000001982
Figure BDA0003150579000001991
A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM。
本公开化合物的骨骼IC50值在表4B中示出
表4B
Figure BDA0003150579000001992
Figure BDA0003150579000002001
A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM。
本公开的化合物的骨骼IC50值在表4C中示出。
表4C
Figure BDA0003150579000002002
Figure BDA0003150579000002011
Figure BDA0003150579000002021
A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM。
本公开的某些化合物具有如表5A中的心脏IC50值。
表5A
Figure BDA0003150579000002022
Figure BDA0003150579000002031
A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM。
本公开的某些化合物具有如表5B中的心脏IC50值。
表5B
Figure BDA0003150579000002041
A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM。
本公开的某些化合物具有如表5C中的心脏IC50值。
表5C
Figure BDA0003150579000002042
Figure BDA0003150579000002051
Figure BDA0003150579000002061
Figure BDA0003150579000002071
A＝IC50小于或等于10μM；B＝IC50大于10μM且小于100μM；C＝IC50大于100μM；D大于100μM。
虽然在此已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说，这些实施方案仅作为示例提供是显而易见的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实践本发明时可以采用对本文描述的本发明实施方案的各种替代。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (164)

1.由式(I’)表示的化合物：
Figure FDA0003150578990000011
或其盐，其中：
每个X独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)，其中至少一个X为N或N+(-O-)；
A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；
或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R25选自：
氢和C1-6烷基；或者
R25与R2一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、–CN、C1-6烷基和C3-10碳环，其中所述C1-6烷基和C3-10碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基所取代；或者
R2与R25一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R3、R5和R6各自独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8各自独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述式(I’)化合物由式(I)表示：
Figure FDA0003150578990000041
其中：
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中所述式(I’)或(I)化合物由式(Ia)或式(Ib)表示：
Figure FDA0003150578990000051
4.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中所述式(I’)或(I)化合物由式(Ic)或式(Id)表示：
Figure FDA0003150578990000061
5.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中所述式(I’)或(I)化合物由式(Ia)或式(Ic)表示：
Figure FDA0003150578990000062
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中A选自-S-、-O-、-NR4-和-CHR5-，其中：
R4为氢或C1-3烷基；或者R4和R1与它们所连接的N原子一起形成任选地被一个或多个R9取代的4至9元杂环；
R5为氢；或者R5和R1与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个R9取代的C3-6碳环。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中A为-O-。
8.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中A为-NR4-。
9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中A为-NH-。
10.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中A为-CHR5-。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自：
C1-6烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、＝N(C1-3烷基)、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环，其中所述C3-6碳环或3至6元杂环任选地被一个或多个R9所取代；且
R1选自C3-8碳环和含有1至3个杂原子的3至8元杂环，其中所述C3-8碳环和3至8元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R4一起形成4至9元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代，其中所述4至9元杂环选自单环、桥环和螺环，其任选地含有一个或两个额外的杂原子；或者
R1与R5一起形成C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R9所取代。
12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中R1选自：
C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-O-C1-3卤代烷基、-N(C1-3烷基)2、C4-6环烷基和含有一个杂原子的4元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基或4元饱和杂环任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基；以及
C4-8饱和碳环、芳基和4至6元饱和含有一个或两个杂原子的杂环，其中所述C4-8饱和碳环、芳基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN、C1-3烷基和C1-3羟基烷基；或者
R1与R4一起形成4至9元杂环，其选自4至6元单环、7至9元桥环和7元螺环，各自任选地含有一个或两个额外的杂原子，并且各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个基团取代，该基团选自-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基；或者
R1与R5一起形成C3-6环烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中R1选自：
C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-O-C1-3卤代烷基、C4-6环烷基和含有一个杂原子的4元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基或4元饱和杂环任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基；以及
C4-6环烷基、C5-8桥环烷基、苯基和含有一个杂原子的4至6元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基、C5-8桥环烷基、苯基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3烷基和C1-3羟基烷基；或者
R1与R4一起形成4至7元杂环，其选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、螺-氮杂环丁烷、桥连哌啶和桥连吗啉，各自任选地被1至3个R9取代，其中所述螺-氮杂环丁烷、桥连哌啶和桥连吗啉每个任选地含有额外的杂原子；并且其中每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和-O-C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个-O-C1-3卤代烷基取代；或者
R1与R5一起形成C3-6环烷基。
14.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中R1选自C1-6烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、＝N(C1-3烷基)、-CN、C3-6碳环和3至6元杂环，其中所述C3-6碳环或3至6元杂环任选地被一个或多个R9所取代。
15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中R1选自C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、C4-6环烷基和4至6元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R1选自C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-O-C1-3卤代烷基、-N(C1-3烷基)2、C4-6环烷基和4元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基或4元饱和杂环任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中R1选自C1-4烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-O-C1-3卤代烷基、C4-6环烷基和4元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基或4元饱和杂环任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中所述C4-6环烷基is环丁基。
19.根据权利要求17或18所述的化合物或盐，其中所述4元饱和杂环为氧杂环丁烷基。
20.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2CH2-O-CF3、
Figure FDA0003150578990000091
Figure FDA0003150578990000092
21.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2CH2-O-CF3、
Figure FDA0003150578990000093
22.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中R1选自C3-8碳环和3至8元杂环，其中所述C3-8碳环和3至8元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代。
23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中R1选自C4-8饱和碳环、芳基和4至6元饱和杂环，其中所述C4-8饱和碳环、芳基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个R9取代。
24.根据权利要求23所述的化合物或盐，其中R1选自C4-6环烷基、C5-8桥环烷基、苯基和4至6元饱和杂环，其中所述C4-6环烷基、C5-8桥环烷基、苯基和4至6元饱和杂环各自任选地被1至3个R9取代。
25.根据权利要求24所述的化合物或盐，R1选自
Figure FDA0003150578990000101
Figure FDA0003150578990000102
各自任选地被1至3个R9取代。
26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中R1选自
Figure FDA0003150578990000103
Figure FDA0003150578990000104
各自任选地被1至3个R9取代。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的化合物或盐，其中R1的每个R9独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN和C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基的取代基所取代。
28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R1的每个R9独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN、C1-3烷基和C1-3羟基烷基。
29.根据权利要求28所述的化合物或盐，其中R1的每个R9独立地选自卤素、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3烷基和C1-3羟基烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物或盐，其中R1的每个R9独立地选自卤素、-OH、C1-3烷基和C1-3羟基烷基。
31.根据权利要求22至25中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自
Figure FDA0003150578990000105
Figure FDA0003150578990000106
32.根据权利要求31所述的化合物或盐，其中R1选自
Figure FDA0003150578990000107
Figure FDA0003150578990000111
33.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至9元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；其中所述4至9元杂环选自单环、桥环和螺环。
34.根据权利要求33所述的化合物或盐，其中R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至9元杂环，其选自4至6元单环、7至9元桥环和7元螺环，各自任选地被1至3个R9取代。
35.根据权利要求33所述的化合物或盐，其中所述由R1和R4形成的4至9元杂环为任选被1至3个R9取代的4至7元杂环。
36.根据权利要求33所述的化合物或盐，其中所述R1和R4形成的4至7元杂环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、螺-氮杂环丁烷、桥连哌啶和桥连吗啉，各自任选地被1至3个R9取代。
37.根据权利要求33所述的化合物或盐，其中R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至9元杂环，其选自
Figure FDA0003150578990000112
Figure FDA0003150578990000113
其中每一个任选地被1至3个R9所取代。
38.根据权利要求33所述的化合物或盐，其中R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至7元杂环，其选自
Figure FDA0003150578990000114
Figure FDA0003150578990000115
其中每一个任选地被1至3个R9所取代。
39.根据权利要求33至38中任一项所述的化合物或盐，其中由R1和R4形成的环上的每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个基团取代，该基团选自-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基。
40.根据权利要求39所述的化合物或盐，其中由R1和R4形成的环上的每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个基团取代，该基团选自-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物或盐，其中由R1和R4形成的环上的每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基和＝O，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个基团取代，该基团选自-OH、-O-C1-3烷基和-O-C1-3卤代烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中由R1和R4形成的环上的每个R9独立地选自卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基和-O-C1-3卤代烷基，其中所述C1-3烷基任选地进一步被一个-O-C1-3卤代烷基取代。
43.根据权利要求33所述的化合物或盐，其中R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至9元杂环，其选自
Figure FDA0003150578990000121
Figure FDA0003150578990000122
44.根据权利要求33或35所述的化合物或盐，其中R1和R4与它们所连接的N原子一起形成4至7元杂环，其选自
Figure FDA0003150578990000123
Figure FDA0003150578990000124
45.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R1和R5与它们所连接的原子一起形成C3-6碳环，其任选地被一个或多个R9所取代。
46.根据权利要求45所述的化合物或盐，其中R1和R5与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R9所取代。
47.根据权利要求46所述的化合物或盐，其中R1和R5与它们所连接的原子一起形成
Figure FDA0003150578990000131
其任选地被一个或多个R9所取代。
48.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2CH2-O-CF3、
Figure FDA0003150578990000132
Figure FDA0003150578990000133
Figure FDA0003150578990000134
或者R1和R4与它们所连接的N原子一起形成
Figure FDA0003150578990000135
Figure FDA0003150578990000136
或者R1和R5与它们所连接的原子一起形成
Figure FDA0003150578990000137
49.根据权利要求48所述的化合物或盐，其中R1选自-CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、CH2CH2CF3、-CH2CH2-O-CF3、
Figure FDA0003150578990000138
Figure FDA0003150578990000139
Figure FDA00031505789900001310
或者R1和R4与它们所连接的N原子一起形成
Figure FDA00031505789900001311
Figure FDA00031505789900001312
或者R1和R5与它们所连接的原子一起形成
Figure FDA00031505789900001313
50.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；
苯基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基的取代基所取代；以及
4至6元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN和C1-6烷基的取代基所取代。
51.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中R1选自：
C1-3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；
苯基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基的取代基所取代；以及
4至6元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基的取代基所取代。
52.根据权利要求51所述的化合物或盐，其中R1选自
任选地补被一个或多个独立地选自卤素的取代基所取代的C1-3烷基；以及
4至6元杂环烷基和苯基，其中任一个可以任选地被一个或多个独立地选自卤素和C1-3烷基的取代基所取代。
53.根据权利要求52所述的化合物或盐，其中R1选自-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CF3、对氟苯基、对氯苯基、
Figure FDA0003150578990000151
Figure FDA0003150578990000152
54.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R1与R4一起形成任选地被一个或多个R9取代的4至7元杂环。
55.根据权利要求54所述的化合物或盐，其中R1与R4一起形成4至7元杂环，其选自：
Figure FDA0003150578990000153
其中任一个任选地被一个或多个R9所取代。
56.根据权利要求55所述的化合物或盐，其中R1与R4一起形成4至7元杂环，其选自：
Figure FDA0003150578990000154
57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自：
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、芳基和5至6元杂芳基的取代基所取代，其中所述芳基和5至6元杂芳基各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
饱和C3-8碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-3烷基和芳基的取代基所取代；或者
R2和R25与它们所连接的N原子一起形成4至6元环，其任选地被一个或多个R9所取代。
58.根据权利要求57所述的化合物或盐，其中R2选自：
C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN、芳基和5至6元杂芳基含有1至3个杂原子，其中所述芳基和5至6元杂芳基各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素和C1-3烷基；以及
C3-6单环环烷基、C5-6桥环烷基和C5-6螺-环烷基，其中每一个任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素、C1-3烷基和苯基；或者
R2和R25与它们所连接的N原子一起形成4至6元环。
59.根据权利要求58所述的化合物或盐，其中R2选自：
C1-5烷基任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、-CN和苯基，其中所述苯基任选地被一个或两个或三个卤素所取代；以及
C3-4环烷基、
Figure FDA0003150578990000161
各自任选地被C1-3烷基或苯基取代；或者
R2和R25与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基。
60.根据权利要求57所述的化合物或盐，其中R2为C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、芳基和5至6元杂芳基含有1至3个杂原子的取代基所取代，其中所述芳基和5至6元杂芳基各自任选地被一个或多个R9所取代。
61.根据权利要求60所述的化合物或盐，其中R2为C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN、芳基和5至6元杂芳基含有1至3个杂原子，其中所述芳基和5至6元杂芳基各自任选地被1至3个R9取代。
62.根据权利要求61所述的化合物或盐，其中所述R2上的芳基取代基为苯基。
63.根据权利要求61或62所述的化合物或盐，其中所述上的5至6元杂芳基取代基为含有一个N原子和额外的杂原子的5元杂芳基。
64.根据权利要求60至63中任一项所述的化合物或盐，其中R2的每个R9独立地选自卤素和C1-3烷基。
65.根据权利要求60至64中任一项所述的化合物或盐，其中R2的每个R9为C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-CN、苯基和吡唑基，其中所述苯基或吡唑基任选地被卤素或C1-3烷基取代。
66.根据权利要求60或61所述的化合物或盐，其中R2为C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN和芳基，其中所述芳基任选地被1至3个卤素取代。
67.根据权利要求66所述的化合物或盐，其中所述R2上的芳基取代基为苯基。
68.根据权利要求66或67所述的化合物或盐，其中R2为C1-5烷基，其任选地被1至3个独立地选自以下的取代基所取代：卤素、-CN和苯基，其中所述苯基任选地被一个或两个或三个卤素所取代。
69.根据权利要求60所述的化合物或盐，其中R2选自乙基、
Figure FDA0003150578990000171
70.根据权利要求69所述的化合物或盐，其中R2选自乙基、
Figure FDA0003150578990000172
71.根据权利要求57所述的化合物或盐，其中R2为饱和C3-8碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-3烷基和C4-6碳环的取代基所取代。
72.根据权利要求71所述的化合物或盐，其中R2为饱和C3-6碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-3烷基和C4-6碳环的取代基所取代。
73.根据权利要求71或72所述的化合物或盐，其中所述R2上的C4-6碳环为芳基。
74.根据权利要求73所述的化合物或盐，其中所述R2上的C4-6碳环为苯基。
75.根据权利要求71至74中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自C3-6单环环烷基、C5-6桥环烷基和C5-6螺-环烷基，其中每一个任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素、C1-3烷基和苯基。
76.根据权利要求75所述的化合物或盐，其中R2选自C3-4单环环烷基、C5桥环烷基和C5螺-环烷基，其中每一个任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自C1-3烷基和苯基。
77.根据权利要求76所述的化合物或盐，其中R2选自C3-4环烷基、
Figure FDA0003150578990000181
各自任选地被1至3个独立地选自卤素、C1-3烷基和苯基的取代基取代。
78.根据权利要求77所述的化合物或盐，其中R2选自C3-4环烷基、
Figure FDA0003150578990000182
各自任选地被C1-3烷基或苯基取代。
79.根据权利要求78所述的化合物或盐，其中R2选自
Figure FDA0003150578990000183
Figure FDA0003150578990000184
80.根据权利要求79所述的化合物或盐，其中R2选自
Figure FDA0003150578990000185
Figure FDA0003150578990000186
81.根据权利要求57所述的化合物或盐，其中R2和R25与它们所连接的N原子一起形成4至6元环，其任选地被一个或多个R9所取代。
82.根据权利要求81所述的化合物或盐，其中R2和R25与它们所连接的N原子一起形成
Figure FDA0003150578990000187
83.根据权利要求57所述的化合物或盐，其中R2选自乙基、
Figure FDA0003150578990000188
Figure FDA0003150578990000191
或者R2和R25与它们所连接的N原子一起形成
Figure FDA0003150578990000192
84.根据权利要求83所述的化合物或盐，其中R2选自乙基、
Figure FDA0003150578990000193
Figure FDA0003150578990000194
或者R2和R25与它们所连接的N原子一起形成
Figure FDA0003150578990000195
85.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的C3-C6环烷基；以及C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、腈、任选取代的苯基和任选取代的5元杂芳基的取代基所取代。
86.根据权利要求85所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150578990000196
-CH2CH3、
Figure FDA0003150578990000197
Figure FDA0003150578990000198
87.根据权利要求86所述的化合物或盐，其中R2选自任选取代的C4-C6环烷基；以及C1-5烷基，其任选地被一个或多个独立地选自任选取代的苯基的取代基所取代。
88.根据权利要求87所述的化合物或盐，其中R2选自：
Figure FDA0003150578990000199
-CH2CH3、
Figure FDA00031505789900001910
Figure FDA00031505789900001911
89.根据权利要求1至88中任一项所述的化合物或盐，其中n为0。
90.根据权利要求1至89中任一项所述的化合物或盐，其中p为0。
91.根据权利要求1至90中任一项所述的化合物或盐，其中p为1；并且其中R8为卤代。
92.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其选自：
Figure FDA0003150578990000201
Figure FDA0003150578990000211
Figure FDA0003150578990000221
Figure FDA0003150578990000222
及其任一个的盐。
93.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其选自：
Figure FDA0003150578990000231
Figure FDA0003150578990000241
Figure FDA0003150578990000251
Figure FDA0003150578990000252
及其任一个的盐。
94.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其选自：
Figure FDA0003150578990000253
Figure FDA0003150578990000261
Figure FDA0003150578990000271
Figure FDA0003150578990000272
及其任一个的盐。
95.由式(II’)表示的化合物：
Figure FDA0003150578990000273
或其盐，其中：
T选自-O-、-NR14-、-CR15R16-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2；
R11选自乙酰基和C1-5卤代烷基；
R125选自：
氢和C1-6烷基；或者
R125与R12一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R12选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR10、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；以及
被C3-10碳环或3至10元杂环取代的C1烷基，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
任选地被一个或多个R19取代的C3-10碳环；或者
R12与R125一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R14选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
R15和R16各自选自：
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
R17和R18各自选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-CN、-CHF2、-CF3和-CH2F；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R19独立地选自：
卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基和C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和-CN的取代基所取代；以及
C3-10碳环，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)C(O)N(R20)2、-OC(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-C(O)OR20、-OC(O)R20、-S(O)R20、-S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基所取代；
每个R20独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
w为0、1或2；并且
z为0、1或2。
96.根据权利要求95所述的化合物或盐，其中所述式(II’)化合物由式(II)表示：
Figure FDA0003150578990000301
97.根据权利要求95或96所述的化合物或盐，其中T为-O-或-NR14-。
98.根据权利要求97所述的化合物或盐，其中T为-NR14-。
99.根据权利要求97所述的化合物或盐，其中T为-NH-。
100.根据权利要求97所述的化合物或盐，其中T为-O-。
101.根据权利要求95至100中任一项所述的化合物或盐，其中R11选自乙酰基和C1-3卤代烷基。
102.根据权利要求101所述的化合物或盐，其中R11选自乙酰基和C1-2氟烷基。
103.根据权利要求102所述的化合物或盐，其中R11选自：乙酰基、CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CHF2和-CH2CF3、
104.根据权利要求101所述的化合物或盐，其中R11选自C1-3卤代烷基。
105.根据权利要求104所述的化合物或盐，其中R11选自-CHF2、-CF3、-CF2CH3、-CH2CHF2、-CH2CF3。
106.根据权利要求101所述的化合物或盐，其中R11为乙酰基。
107.根据权利要求95至106中任一项所述的化合物或盐，其中R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN的取代基所取代；以及
(C3-6碳环)-CH2-和(5至6元杂芳基)-CH2-，其中所述C3-6碳环和5至6元杂芳基取代基各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
任选地被一个或多个R19取代的C3-6碳环；或者
R12与R125一起形成任选地被一个或多个R9所取代的4至6元环。
108.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中R12选自：
C1-4烷基和C1-4卤代烷基；以及
(C3-6环烷基)-CH2-、(芳基)-CH2-和(6元杂芳基)-CH2-，其中所述C3-6环烷基、芳基和6元杂芳基各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、C1-3羟基烷基和＝O；以及
C4-6环烷基；或者
R12与R125一起形成任选垢被芳基取代的4至6元环。
109.根据权利要求108所述的化合物或盐，其中R12选自：
C1-4烷基和C1-4卤代烷基；以及
(C3-6环烷基)-CH2-和(芳基)-CH2-，其中所述C3-6环烷基和芳基取代基各自任选地被1至3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤代和＝O；以及
C4-6环烷基；或者
R12与R125一起形成任选垢被苯基取代的4至6元环。
110.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-CN的取代基所取代；以及
(C3-6碳环)-CH2-和(5至6元杂芳基)-CH2-，其中所述C3-6碳环和5至6元杂芳基各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-6碳环，其任选地被一个或多个R19取代。
111.根据权利要求110所述的化合物或盐，其中R12选自：
C1-4烷基和C1-4卤代烷基；以及
(C3-6环烷基)-CH2-、(芳基)-CH2-和(6元杂芳基)-CH2-，其中所述C3-6环烷基、芳基和6元杂芳基各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R19取代。
112.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN的取代基所取代；以及
(C3-6碳环)-CH2-，其中所述C3-6碳环任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-6碳环，其任选地被一个或多个R19取代。
113.根据权利要求112所述的化合物或盐，其中R12选自：
C1-4烷基和C1-4卤代烷基；
(C3-6环烷基)-CH2-和(芳基)-CH2-，其中所述C3-6环烷基和芳基各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R19取代。
114.根据权利要求111所述的化合物或盐，其中R12为苄基。
115.根据权利要求111所述的化合物或盐，其中R12选自被6元杂芳基取代的C1烷基。
116.根据权利要求111所述的化合物或盐，其中R12选自被环丁基取代的C1烷基。
117.根据权利要求111至116所述的化合物或盐，其中所述C3-6环烷基of R12为环丁基。
118.根据权利要求110至117中任一项所述的化合物或盐，其中R12的每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-O-C1-3烷基、-O-C1-3卤代烷基、C1-3羟基烷基、-NO2、＝O、＝S、＝NH和-CN。
119.根据权利要求118所述的化合物或盐，其中R12的每个R19独立地选自卤代、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。
120.根据权利要求118所述的化合物或盐，其中R12的每个R19独立地选自卤代、-OH、C1-3羟基烷基和＝O。
121.根据权利要求118所述的化合物或盐，其中R12的每个R19独立地选自卤代和＝O。
122.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中R12选自乙基、
Figure FDA0003150578990000331
-CH2CHF2、-CH2CF3、
Figure FDA0003150578990000332
Figure FDA0003150578990000333
123.根据权利要求122所述的化合物或盐，其中R12选自乙基、
Figure FDA0003150578990000334
-CH2CHF2、-CH2CF3、
Figure FDA0003150578990000335
Figure FDA0003150578990000336
124.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中R12和R125与它们所连接的N原子一起形成4至6元环，其任选地被一个或多个R19取代。
125.根据权利要求124所述的化合物或盐，其中R12和R125与它们所连接的N原子一起形成任选地被芳基取代的4至6元环。
126.根据权利要求125所述的化合物或盐，其中R12和R125与它们所连接的N原子一起形成任选地被苯基取代的4至6元环。
127.根据权利要求126所述的化合物或盐，其中R12和R125与它们所连接的N原子一起形成
Figure FDA0003150578990000337
128.根据权利要求107所述的化合物或盐，其中R12选自：乙基、
Figure FDA0003150578990000338
-CH2CHF2、-CH2CF3、
Figure FDA0003150578990000339
Figure FDA0003150578990000341
或者R12和R125与它们所连接的N原子一起形成
Figure FDA0003150578990000342
129.根据权利要求128所述的化合物或盐，其中R12选自：乙基、
Figure FDA0003150578990000343
-CH2CHF2、-CH2CF3、
Figure FDA0003150578990000344
Figure FDA0003150578990000345
或者R12和R125与它们所连接的N原子一起形成
Figure FDA0003150578990000346
130.根据权利要求95至106中任一项所述的化合物或盐，其中R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR20、-SR10、-N(R20)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-CN的取代基所取代；
C1烷基，其被苯基、杂芳基和C3-6环烷基取代，其中所述苯基、杂芳基和C3-6环烷基各自任选地被一个或多个R19所取代；以及
C3-6环烷基，其任选地被一个或多个R19取代。
131.根据权利要求130所述的化合物或盐，其中R12选自：
C1-4烷基，其任选地被一个或多个卤素取代基取代；
C1烷基，其被苯基和C3-6环烷基取代，其中所述苯基和C3-6环烷基各自任选地被卤素取代；以及
C3-6环烷基，其任选地被卤素取代。
132.根据权利要求131所述的化合物或盐，其中R12选自：-CH2CH3、-CH2CF3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CHF2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3、
Figure FDA0003150578990000347
133.根据权利要求95至132中任一项所述的化合物或盐，其中w为0。
134.根据权利要求95至133中任一项所述的化合物或盐，其中z为0或1。
135.根据权利要求134所述的化合物或盐，其中当z为1时，R18为CH3。
136.根据权利要求95至133中任一项所述的化合物或盐，其中z为0。
137.根据权利要求95或96所述的化合物或盐，其选自：
Figure FDA0003150578990000351
Figure FDA0003150578990000361
Figure FDA0003150578990000362
及其任一个的盐。
138.根据权利要求95或96所述的化合物或盐，其选自：
Figure FDA0003150578990000363
Figure FDA0003150578990000371
及其任一个的盐。
139.一种药物组合物，其包含权利要求1至138中任一项的化合物或盐和药学上可接受的赋形剂。
140.一种治疗神经肌肉状况的方法，其包括施向有需要的受试者施用式(III’)中任一个的化合物或盐：
Figure FDA0003150578990000372
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A不存在或选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基,和
C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；并且
当A不存在时，R1另外选自H和卤素；
R25选自：
氢和C1-6烷基；或者
R25与R2一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、–CN、C1-6烷基和C3-10碳环，其中所述C1-6烷基和C3-10碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基所取代；或者
R2与R25一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R3、R5和R6各自独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8各自独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
141.根据权利要求140所述的方法，其中所述式(III')的化合物或盐是权利要求1至94中任一项的式(I')或(I)的化合物或权利要求95至138中任一项的式(II’)或(II)化合物。
142.根据权利要求140所述的方法，其中所述式(III’)的化合物或盐由式(III)表示：
Figure FDA0003150578990000411
其中：
A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、–CN、C1-6烷基和C3-10碳环的取代基所取代，其中所述C1-6烷基和C3-10碳环各自任选地被取代with一个或多个取代基独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN。
143.一种治疗活动引发的肌肉损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用权利要求1至137中任一项的化合物或盐。
144.根据权利要求143所述的方法，其中相对于未治疗的对照，所述的化合物或盐不会明显地抑制心肌收缩。
145.根据权利要求144所述的方法，其中相对于未治疗的对照，所述化合物或盐使心肌力降低小于10％。
146.根据权利要求143至145中任一项所述的方法，其中所述需要治疗的受试者具有神经肌肉状况或运动障碍。
147.根据权利要求140至142任一项所述的方法，其中所述化合物或盐以相对于所述受试者的治疗前心肌收缩能力使心肌收缩降低5％至90％的量施用。
148.根据权利要求140至143中任一项所述的方法，其中所述神经肌肉病症是杜氏肌营养不良、贝克肌营养不良、肌强直性营养不良1、肌强直性营养不良2、面肩肱型肌营养不良、眼咽肌营养不良、肢带肌营养不良、肌腱炎、腕管综合征。
149.根据权利要求148所述的方法，其中所述神经肌肉状况是杜氏肌营养不良。
150.一种治疗运动障碍的方法，包括向有需要的实验室施用式(III’)的化合物或盐：
Figure FDA0003150578990000431
或其盐，其中：
每个Y独立地选自C(R3)、N和N+(-O-)；
A不存在或选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基所取代，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选地被一个或多个R9所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；并且
当A不存在时，R1另外选自H和卤素；
R25选自：
氢和C1-6烷基；或者
R25与R2一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地地选自以下的取代基所取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、–CN、C1-6烷基和C3-10碳环，其中所述C1-6烷基和C3-10碳环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基所取代；或者
R2与R25一起形成3至6元杂环，其中所述3至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；
R3、R5和R6各自独立地选自：
氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R3与R1一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R5与R1一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；
R4选自：
氢；以及
C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；或者
R4与R1一起形成3至10元杂环，其任选地被一个或多个R9所取代；
R7和R8各自独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2、-CN和C1-6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和-CN的取代基所取代；
每个R9独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及
C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；
每个R10独立地选自：
氢；以及
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-SH、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环和卤代烷基的取代基所取代；
n为0、1或2；并且
p为0、1或2。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述式(III’)的化合物或盐由式(III)表示：
Figure FDA0003150578990000471
其中：
A选自-O-、-NR4-、-CR5R6-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-；
R1选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基所取代；或者
R1与R3一起形成5至10元杂环或C5-10碳环，其中所述5至10元杂环或C5-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R5一起形成3至10元杂环或C3-10碳环，其中所述3至10元杂环或C3-10碳环任选地被一个或多个R9所取代；或者R1与R4一起形成3至10元杂环，其中所述3至10元杂环任选地被一个或多个R9所取代；
R2选自：
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基所取代，其中所述C3-10碳环和3至10元杂环各自任选地被一个或多个R9所取代；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-OC(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)OR10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10),–CN、C1-6烷基和C3-10碳环的取代基所取代，其中所述C1-6烷基和C3-10碳环各自任选地被一个或多个取代基独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-NO2和–CN的取代基取代。
152.根据权利要求150至151中任一项所述的方法，其中所述运动障碍包括肌肉痉挛。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述肌肉痉挛选自与多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病，或脑瘫，或损伤，或创伤性事件如中风、创伤性脑损伤、脊髓损伤、低氧、脑膜炎、脑炎、苯丙酮尿症和肌萎缩侧索硬化相关的痉挛。
154.根据权利要求153所述的方法，其中以足以减少不随意肌收缩的量施用所述化合物或盐。
155.根据权利要求154所述的方法，其中以足以将不随意肌收缩减少至少10％的量施用所述化合物或盐。
156.根据权利要求140至155中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用附加治疗剂。
157.根据权利要求156所述的方法，其中所述附加治疗剂是皮质类固醇。
158.根据权利要求157所述的方法，其中所述皮质类固醇是地夫可特或泼尼松。
159.根据权利要求156所述的方法，其中所述附加治疗剂是vamorolone。
160.根据权利要求156所述的方法，其中所述附加治疗剂是基因疗法。
161.根据权利要求160所述的方法，其中所述基因疗法包括肌养蛋白基因或其变体或截短形式。
162.根据权利要求161所述的方法，其中所述基因疗法包括微肌养蛋白。
163.根据权利要求156所述的方法，其中所述附加治疗剂是eteplirsen。
164.根据权利要求156所述的方法，其中所述附加治疗剂是阿他卢仑。
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