CN115843251A - 化合物、组合物以及方法 - Google Patents

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胡成
K·W·莱克萨
L·G·尼尔夫斯基
M·奥西波夫
A·图图姆卡拉
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Abstract

本公开总体上涉及NLR家族含热蛋白结构域蛋白3(NLRP3)的小分子调节剂或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药；其制备方法和中间物；以及其使用方法。

Description

化合物、组合物以及方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2020年7月2日提交的美国临时申请号63/047,811的权益，所述临时申请的全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开总体上涉及NLR家族含热蛋白结构域蛋白3(NLRP3)的小分子调节剂，以及其作为治疗剂的用途。
背景技术
已在炎性疾病的动物模型中证实抑制NLRP3活化产生有效治疗作用。NLRP3的调节剂(特别是抑制剂)在需要更好的治疗选择或不存在充足疗法的大量的自体炎性和慢性炎性疾病中具有广泛治疗潜能。已批准靶向NLRP3依赖性细胞因子的疗法用于治疗用途；然而，相对于直接NLRP3拮抗剂它们具有明显的缺点。仍有强大的动力来进行拮抗NLRP3的分子的探索和临床开发。
具体实施方式
本文提供了可用于治疗和/或预防至少部分由NLRP3介导的疾病的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在一些实施方案中，提供了调节NLRP3的活性的化合物。在一些实施方案中，所述化合物抑制NLRP3的活化。
在另一实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在另一实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由TNF-α介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。在一些实施方案中，施用是向对用抗TNF-α剂治疗具抗性的受试者施用。在一些实施方案中，疾病为肠道疾病或疾患。在一些实施方案中，疾病或疾患为炎性肠道疾病、克罗恩氏病(Crohn’s disease)或溃疡性结肠炎。
本公开还提供了包括化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的组合物，包括药物组合物；试剂盒；使用(或施用)和制备所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及其中间物的方法。
本公开还提供了供在治疗至少部分由NLRP3介导的疾病、病症或病状的方法中使用的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药或其组合物。
此外，本公开提供了所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药或其组合物在用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病、病症或病状的药剂的制造中的用途。
本文的描述阐述了本发明技术的例示性实施方案。然而，应认识到此类描述预期不限制本公开的范围，而是替代地作为对例示性实施方案的描述而提供。
1.定义
除非使用的上下文另有指示，否则如本说明书中所用，以下词语、短语以及符号通常旨在具有如下文所阐述的含义。
不介于两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。举例来说，-C(O)NH2通过碳原子连接。化学基团前面或结尾的短划线是为了方便；可在不丢失普通含义的情况下使用一个或多个短划线或不使用短划线来展示化学基团。结构中通过线所绘的波浪线或虚线指示基团的指定连接点。除非化学上或结构上需要，否则书写或命名化学基团的顺序不指示或暗示方向性或立体化学。
前缀“Cu-v”表明随后的基团具有u至v个碳原子。举例来说，“C1-6烷基”表明烷基具有1至6个碳原子。
本文中提到“约”一个值或参数包括(并且描述)关于所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括所示的量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括所示的量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括所示的量±1％。另外，术语“约X”包括对“X”的描述。另外，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一种(或一个)”和“所述”包括复数参考物。因此，例如提到“所述化合物”包括多种此类化合物并且提到“所述分析”包括提到本领域技术人员已知的一种或多种分析和其等效分析。
“烷基”是指非分支或分支饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基以及3-甲基戊基。当通过化学名称对具有特定碳数目的烷基进行命名或通过分子式加以鉴定时，可涵盖具有所述碳数目的所有位置异构体；因此，举例来说，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)以及叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
可使用某些常用的替代化学名称。举例来说，诸如二价“烷基”、二价“芳基”、二价杂芳基等二价基团还可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”(例如亚甲基、亚乙基以及亚丙基)、“亚芳基(arylene或arylenyl)”(例如亚苯基或亚萘基或对于亚杂芳基来说为喹啉基)。另外，除非另外明确指示，否则在本文中作为一个部分提到基团组合的情况下，例如芳基烷基或芳烷基，最后提到的基团含有使所述部分连接至分子其余部分的原子。
“烯基”是指含有至少一个(例如1-3个或1个)碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至12个碳原子(即，C2-12烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个(例如1-3个或1个)碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至12个碳原子(即，C2-12炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)的烷基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基以及1,2-二甲基丁氧基。
“烷氧基烷基”是指基团“烷基-O-烷基”。
“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基-S(O)-”。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-S(O)2-”。“烷基磺酰基烷基”是指-烷基-S(O)2-烷基。
“酰基”是指基团-C(O)Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。酰基的实例包括例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基以及苯甲酰基。
“酰胺基”是指“C-酰胺基”与“N-酰胺基”，C-酰胺基指基团-C(O)NRyRz，N-酰胺基指基团-NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文中所定义为任选取代的，或Ry和Rz一起形成环烷基或杂环基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。
“脒基”是指-C(NRy)(NRz 2)，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。
“芳基”是指包括稠合系统的具有单个环(例如单环)或多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、芴基以及蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或与以下定义的杂芳基以任何方式重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，那么所得环系统为杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，那么所得环系统为杂环基。如果一个或多个芳基与环烷基稠合，那么所得环系统为环烷基。
“芳基烷基”或“芳烷基”是指基团“芳基-烷基-”。
“氨甲酰基”是指“O-氨甲酰基”与“N-氨甲酰基”，O-氨甲酰基指基团-O-C(O)NRyRz，N-氨甲酰基指基团-NRyC(O)ORz，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。
“羧基酯”或“酯”是指-OC(O)Rx与-C(O)ORx，其中Rx为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。
“氰基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如1或2个)氢原子由氰基(-CN)置换。
“环烷基”是指包括稠环、桥环以及螺环系统的具有单个环或多个环的饱和或部分不饱和环烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)和具有至少一个sp3碳原子(即，至少一个非芳族环)的碳环稠环系统。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至14个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。多环基团包括例如双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。另外，术语环烷基旨在涵盖可稠合至芳环的任何非芳族环，与同分子其余部分的连接无关。另外，环烷基还包括当相同碳原子上存在两个取代位置时的“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛基、螺[4.5]癸基或螺[5.5]十一烷基。
“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。
“亚氨基”是指基团-C(NRy)Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。
“亚氨基”是指基团-C(O)NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。
“卤素”或“卤基”是指位于周期表VIIA族的原子，诸如氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指如上文所定义的非分支或分支烷基，其中一个或多个(例如1至6个或1至3个)氢原子由卤素置换。举例来说，在残基用超过一个卤素取代的情况下，可通过使用对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来提到所述残基。二卤代烷基和三卤代烷基是指用两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，这两个或三个卤基可能但不一定为相同的卤素。卤代烷基的实例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如1至6个或1至3个)氢原子由卤素置换。
“卤代烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷氧基烷基，其中一个或多个(例如1至6个或1至3个)氢原子由卤素置换。
“羟基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如1至6个或1至3个)氢原子由羟基置换。
“杂烷基”是指一种烷基，其中除任何一个或多个末端碳原子外，碳原子中的一者或多者(和任何相关氢原子)各自独立地用相同或不同杂原子基团置换，前提条件为与分子的其余部分的连接点是通过碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的非分支或分支饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可独立地用相同或不同杂原子基团置换。杂原子基团包括但不限于-NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。杂烷基的实例包括例如醚(例如-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、硫醚(例如-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、砜(例如-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)以及胺(例如-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3等，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的)。如本文所用，杂烷基包括2至10个碳原子、2至8个碳原子或2至4个碳原子；以及1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有独立地选自氮、氧以及硫的一个或多个环杂原子的具有单个环、多个环或多个稠环的芳族基。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C3-8杂芳基)，以及独立地选自氮、氧以及硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。在某些情况下，杂芳基包括5-10元环系统、5-7元环系统或5-6元环系统，所述环系统各自独立地具有独立地选自氮、氧以及硫的1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基的实例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、啡嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基以及三嗪基。稠杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]苯硫基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基以及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可经由稠合系统的任一环结合。具有含有至少一个杂原子的单个或多个稠环的任何芳族环均被视为杂芳基，与同分子的其余部分的连接(即，通过稠环中的任一者)无关。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与如上文所定义的芳基重叠。
“杂芳基烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。
“杂环基”是指具有独立地选自氮、氧以及硫的一个或多个环杂原子的饱和或部分不饱和环烷基。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥杂环基、稠杂环基以及螺杂环基。杂环基可为单个环或多个环，其中所述多个环可为稠环、桥环或螺环，并且可包含一个或多个(例如1至3个)氧代(＝O)或N-氧化物(-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳族环均被视为杂环基，与连接(即，可通过碳原子或杂原子结合)无关。另外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，所述环可稠合至芳基或杂芳基环，与同分子其余部分的连接无关。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即，C2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即，C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即，C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即，C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即，C3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即，C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基的实例包括例如氮杂环丁烷基、氮杂卓基、苯并间二氧杂环戊稀基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并二噁英基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧杂环戊烷基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二硫杂环己烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚嗪基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三硫杂环己烷基、四氢喹啉基、苯硫基(即，噻吩基)、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。术语“杂环基”还包括当相同碳原子上存在两个取代位置时的“螺杂环基”。螺杂环基环的实例包括例如双环和三环系统，诸如氧杂双环[2.2.2]辛基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基以及6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基以及异吲哚啉基，其中杂环基可经由稠合系统的任一环结合。
“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。
“肟”是指基团-CRy(＝NOH)，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基以及甲苯磺酰基。
“亚磺酰基”是指基团-S(O)Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。亚磺酰基的实例为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基以及甲苯亚磺酰基。
“磺酰胺基”是指基团-SO2NRyRz和-NRySO2Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可如本文所定义为任选取代的。
术语“任选的”或“任选地”意味着随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情况发生的实例以及所述事件或情况不发生的实例。另外，术语“任选取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个(例如1至5个或1至3个)氢原子可能由或可能不由除氢外的部分置换。
本文中所用的术语“取代”意指以上基团(即，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和/或杂烷基)中的任一者，其中至少一个(例如1至5个或1至3个)氢原子由连接至非氢原子的键置换，诸如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、氨基、脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NHNH2、＝NNH2、亚氨基、酰亚胺基、羟基、氧代、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O)2OH、磺酰胺基、硫醇、硫代、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中每个Ry独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在某些实施方案中，“取代”包括以上烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的任一者，其中一个或多个(例如1至5个或1至3个)氢原子独立地用氘、卤基、氰基、硝基、叠氮基、氧代、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NRgRh、-NRgC(O)Rh、-NRgC(O)NRgRh、-NRgC(O)ORh、-NRgS(O)1-2Rh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-OC(O)ORg、-OC(O)Rg、-C(O)NRgRh、-OC(O)NRgRh、-ORg、-SRg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OS(O)1-2Rg、-S(O)1-2ORg、-NRgS(O)1-2NRgRh、＝NSO2Rg、＝NORg、-S(O)1-2NRgRh、-SF5、-SCF3或-OCF3置换。在某些实施方案中，“取代”还意指以上基团中的任一者，其中一个或多个(例如1至5个或1至3个)氢原子用-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-CH2SO2Rg或-CH2SO2NRgRh置换。在前述基团中，Rg和Rh为相同或不同的并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基。在某些实施方案中，“取代”还意指以上基团中的任一者，其中一个或多个(例如1至5个或1至3个)氢原子由连接至氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤基、烷基、烷氧基、烷基氨基、硫烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基的键置换，或Rg和Rh和Ri中的两者与它们所连接的原子一起形成任选用氧代、卤基或烷基取代的杂环基环，所述氧代、卤基或烷基任选用氧代、卤基、氨基、羟基或烷氧基取代。
本文中不意在包括聚合物或通过用无限连接的其他取代基定义取代基所获得的类似不确定结构(例如具有取代的烷基的取代的芳基本身用取代的芳基取代，取代的芳基进一步用取代的杂烷基取代等)。除非另外指出，否则本文所描述的化合物中的连续取代的最大数目为三。举例来说，用另两个取代的芳基取代的芳基的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如用5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。此类不允许的取代模式为熟练技工熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文中定义的其他化学基团。
在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一个至五个。在某些实施方案中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一个至三个。
本文中给出的任何化合物或结构还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。这些化合物形式还可被称为“同位素富集类似物”。同位素标记的化合物具有本文中所展示的结构，除了一个或多个原子由具有所选原子量或质量数的原子置换。可合并至所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯以及碘的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I以及125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如合并有诸如3H和14C等放射性同位素的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢性研究、反应动力学研究、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析)或者用于患者的放射性治疗。
术语“同位素富集类似物”包括本文所描述的化合物的“氘化类似物”，其中一个或多个氢由氘置换，诸如碳原子上的氢。此类化合物展现增加的代谢抗性，并且因此当向哺乳动物(特别是人)施用时，可用于增加任何化合物的半衰期。参见例如Foster,“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域中熟知的手段(例如通过使用其中一个或多个氢已由氘置换的起始物质)合成。
氘标记的或取代的本公开的治疗化合物可具有改善的与分布、代谢以及排泄(ADME)有关的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性。用重同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如体内半衰期增加、剂量需求降低和/或治疗指数改善。18F、3H、11C标记的化合物可用于PET或SPECT或其他成像研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药可通过用轻易可获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂总体上通过执行下文所描述的流程中或实例和制备中所公开的程序来制备。应了解，在此背景下氘被认为是本文所描述的化合物中的取代基。
此类重同位素(特别是氘)的浓度可通过同位素富集系数来定义。在本公开的化合物中，未特别命名为特定同位素的任何原子意在表示所述原子的任何稳定同位素。除非另外说明，否则当一个位置被特别指定为“H”或“氢”时，所述位置应被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，被特别命名为氘(D)的任何原子意在表示氘。
在许多情况下，本公开的化合物能够因存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而形成酸和/或碱盐。
还提供了一种本文所描述的化合物的药学上可接受的盐、同位素富集类似物、氘化类似物、立体异构体、立体异构体混合物以及前药。“药学上可接受”或“生理学上可接受”是指化合物、盐、组合物、剂型以及其他材料可用于制备适合于兽医学或人药物用途的药物组合物。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且不为生物学或以其他方式不需要的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐以及与有机酸的盐。此外，如果获得呈酸加成盐形式的本文所描述的化合物，那么可通过将酸性盐的溶液碱化来获得游离碱。相反地，如果产物为游离碱，那么可根据用于从碱性化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解于适合的有机溶剂中并且将溶液用酸处理来产生加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将识别可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可由无机或有机酸制备。来源于无机酸的盐包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。来源于有机酸的盐包括例如乙酸、丙酸、葡糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样地，药学上可接受的碱加成盐可由无机或有机碱制备。仅举例来说，来源于无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐以及镁盐。来源于有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺以及叔胺的盐，诸如烷基胺(即，NH2(烷基))、二烃基胺(即，HN(烷基)2)、三烷基胺(即，N(烷基)3)、取代的烷基胺(即，NH2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即，HN(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即，N(取代的烷基)3)、烯基胺(即，NH2(烯基))、二烯基胺(即，HN(烯基)2)、三烯基胺(即，N(烯基)3)、取代的烯基胺(即，NH2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即，HN(取代的烯基)2)、三(取代的烯基)胺(即，N(取代的烯基)3、单环烷基胺、双环烷基胺或三环烷基胺(即，NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即，NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。仅举例来说，适合的胺的具体实例包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
一些化合物以互变异构体存在。互变异构体彼此平衡。举例来说，含有酰胺的化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示哪种互变异构体并且无论互变异构体间的平衡如何，化合物均被本领域技术人员理解为包含酰胺与亚胺酸互变异构体两者。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括其亚胺酸互变异构体。同样地，含有亚胺酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
本公开的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体以及其他立体异构体形式，所述形式可根据绝对立体化学确定为(R)-或(S)-或关于氨基酸确定为(D)-或(L)-。本公开意在包括所有此类可能的异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成单体或手性试剂制备，或使用常规技术(例如色谱和/或分步结晶)拆分。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文所描述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另外指定，否则所述化合物旨在包括E与Z几何异构体两者。
“立体异构体”是指由相同键键合的相同原子组成但具有不同三维结构的化合物，它们不可互换。本公开涵盖各种立体异构体或它们的混合物，并且包括“对映异构体”，对映异构体是指分子不可与彼此的镜像叠放的两种立体异构体。
“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子但不为彼此的镜像的立体异构体。
如本文所展示的化合物的相对中心使用“粗键”形式(粗体或平行线)图解指示，并且绝对立体化学使用楔形键(粗体或平行线)展示。
“前药”意指当向哺乳动物受试者施用此类前药时在体内释放根据本文所描述的结构的活性亲本药物的任何化合物。通过以使得修饰可在体内裂解从而释放母体化合物的方式对存在于本文所描述的化合物中的官能团进行修饰来制备本文所描述的化合物的前药。可通过以使得修饰在常规操纵中或在体内裂解为母体化合物的方式对存在于化合物中的官能团进行修饰来制备前药。前药包括其中本文所描述的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基键合至可在体内裂解以分别再次产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团的本文所描述的化合物。前药的实例包括但不限于本文所描述的化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯以及苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)等。T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.SymposiumSeries,第14卷；“Design of Prodrugs,”H.Bundgaard,Elsevier编,1985；以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中论述了前药的制备、选择以及使用，所述参考文献中的每一者以全文引用的方式并入本文中。
2.化合物
本文提供了作为NLRP3的调节剂的化合物。在某些实施方案中，提供了一种式I化合物：
Figure BDA0004026497710000171
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为N或CR1；
X为N或CR5；
Y1和Y2中的每一者独立地为O或S；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6炔基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)0-2R11、-NR11S(O)0-2-R11、-S(O)0-2N(R11)2、-NR11S(O)0-2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；并且其中任何两个相邻的R1基团可连接形成C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，所述C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1取代；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、-N(R6)(R9)、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(O)N(R6)(R9)、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)R9、C3-10环烷基、杂环基或卤基；其中所述C3-10环烷基或杂环基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；
或R3和R4连接形成杂环基或杂芳基环；其中所述杂环基或杂芳基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基或杂环基；其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基或杂环基独立地任选用一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R7为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基或杂环基；
R8为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基或杂环基；
或R7和R8连接形成C3-10环烷基或杂环基环；其中所述C3-10环烷基或杂环基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1a取代；
R9为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；或
R10为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)0-2R11、-NR11S(O)0-2-R11、-S(O)0-2N(R11)2、-NR11S(O)0-2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1a取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R11的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1a取代；
每个Z1a独立地为氢、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)0-2R12、-NR12S(O)0-2-R12、-S(O)0-2N(R12)2、-NR12S(O)0-2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1b取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R12的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤代烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤代烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤代烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基进一步独立地任选用一个至五个羟基、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
在某些实施方案中，化合物不为N-(4-溴苯基)-2-[3-甲基-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺、N-(4-溴苯基)-5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-6-氧代-4-苯基-1(6H)-哒嗪乙酰胺、4-[[2-[4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代-1(6H)-哒嗪基]-4-甲基-1-氧代戊基]氨基]-苯甲酸1,1-二甲基乙酯或4-[[2-[4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代-1(6H)-哒嗪基]-4-甲基-1-氧代戊基]氨基]-苯甲酸。
在某些实施方案中，Y1为O。在某些实施方案中，Y1为S。
在某些实施方案中，Y2为O。在某些实施方案中，Y2为S。
在某些实施方案中，Y1为O并且Y2为O。在某些实施方案中，Y1为O并且Y2为S。
在某些实施方案中，Y1为S并且Y2为O。在某些实施方案中，Y1为S并且Y2为S。
在某些实施方案中，提供了一种式IA化合物：
Figure BDA0004026497710000211
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为N或CR1；
X为N或CR5；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)0-2R11、-NR11S(O)0-2-R11、-S(O)0-2N(R11)2、-NR11S(O)0-2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中任何两个相邻的R1基团可连接形成C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、-N(R6)(R9)、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(O)N(R6)(R9)、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)R9、C3-10环烷基、杂环基或卤基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
或R3和R4连接形成杂环基或杂芳基环；
R5为氢、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基或杂环基；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R7为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基或杂环基；
R8为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基或杂环基；
或R7和R8连接形成C3-10环烷基或杂环基环；
R9为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
R10为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中以上所列取代基的每个烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷氧基环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基独立地为任选取代的。
在某些实施方案中，提供了一种式IA化合物：
Figure BDA0004026497710000231
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为N或CR1；
X为N或CR5；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)0-2R11、-NR11S(O)0-2-R11、-S(O)0-2N(R11)2、-NR11S(O)0-2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；并且其中任何两个相邻的R1基团可连接形成C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，所述C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1取代；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、-N(R6)(R9)、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(O)N(R6)(R9)、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)R9、C3-10环烷基、杂环基或卤基；其中所述C3-10环烷基或杂环基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；
或R3和R4连接形成杂环基或杂芳基环；其中所述杂环基或杂芳基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基或杂环基；其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基或杂环基独立地任选用一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R7为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基或杂环基；
R8为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基或杂环基；
或R7和R8连接形成C3-10环烷基或杂环基环；其中所述C3-10环烷基或杂环基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1a取代；
R9为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；或
R10为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)0-2R11、-NR11S(O)0-2-R11、-S(O)0-2N(R11)2、-NR11S(O)0-2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1a取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R11的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1a取代；
每个Z1a独立地为氢、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)0-2R12、-NR12S(O)0-2-R12、-S(O)0-2N(R12)2、-NR12S(O)0-2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1b取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R12的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤代烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤代烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤代烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基进一步独立地任选用一个至五个羟基、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
在某些实施方案中，化合物不为N-(4-溴苯基)-2-[3-甲基-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺：
Figure BDA0004026497710000271
在某些实施方案中，化合物不为N-(4-溴苯基)-5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-6-氧代-4-苯基-1(6H)-哒嗪乙酰胺：
Figure BDA0004026497710000272
在某些实施方案中，化合物不为4-[[2-[4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代-1(6H)-哒嗪基]-4-甲基-1-氧代戊基]氨基]-苯甲酸1,1-二甲基乙酯：
Figure BDA0004026497710000281
在某些实施方案中，化合物不为4-[[2-[4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代-1(6H)-哒嗪基]-4-甲基-1-氧代戊基]氨基]-苯甲酸：
Figure BDA0004026497710000282
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1。在某些实施方案中，A1为N并且剩余的A2、A3、A4以及A5独立地为CR1。在某些实施方案中，A2为N并且剩余的A1、A3、A4以及A5独立地为CR1。在某些实施方案中，A3为N并且剩余的A1、A2、A4以及A5独立地为CR1。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1。
在某些实施方案中，X为N。
在某些实施方案中，X为CR5。
在某些实施方案中，R5为氢。在某些实施方案中，R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基；其中所述C3-10环烷基可进一步独立地任选用一个至五个Z1取代，或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基或杂芳基环。在某些实施方案中，每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基；其中所述C3-10环烷基可进一步独立地任选用一个至五个卤基取代，或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基或杂芳基环。在某些实施方案中，每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，每个R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、环丙基、2,2-二氟环丙基或环丁基。在某些实施方案中，每个R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3或-CF3。
在某些实施方案中，每个R1独立地为氢或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基或杂芳基环。在某些实施方案中，每个R1独立地为氢或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基环。在某些实施方案中，每个R1独立地为氢或任何两个相邻的R1基团可连接形成苯基环。在某些实施方案中，每个R1独立地为氢或任何两个相邻的R1基团可连接形成杂芳基环。在某些实施方案中，每个R1独立地为氢或任何两个相邻的R1基团可连接形成吡啶基环。
在某些实施方案中，至少一个R1不为氢。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1，其中至少一个R1不为氢。在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1，其中至少两个R1不为氢。在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1，并且至少两个R1独立地为卤基。
在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代。在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个卤基取代。在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个卤基取代；至少一个R6为氢；R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；并且R9为C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10或-OR9。在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10。在某些实施方案中，R2为-OR9。在某些实施方案中，R2为C3-10环烷基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个卤基取代。在某些实施方案中，R2为卤基。在某些实施方案中，R2为环丙基。
在某些实施方案中，R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代。
在某些实施方案中，R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代。
在某些实施方案中，R3为5-氟嘧啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基、1-乙基哌啶-3-基、1-环丙基哌啶-3-基、3-氟吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、3,5-二氟吡啶-2-基或3-羟基-3-甲基环丁基。在某些实施方案中，R3为5-氟嘧啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基或3-羟基-3-甲基环丁基。
在某些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10；并且至少一个R6为氢。在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10；并且一个R6为氢。
在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10；并且R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10；并且R10为C1-6烷基。在某些实施方案中，R2为-C(R6)2R10；至少一个R6为氢，并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2为-OR9；并且R9为C1-6烷基。在某些实施方案中，R2为-OR9；并且R9为C1-2烷基。
在某些实施方案中，R7和R8连接形成C3-10环烷基。在某些实施方案中，R7为氢。在某些实施方案中，R8为氢。在某些实施方案中，R7和R8为氢；或R7和R8连接形成C3-10环烷基。
在某些实施方案中，每个Z1独立地为卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)0-2R11、-NR11S(O)0-2-R11、-S(O)0-2N(R11)2、-NR11S(O)0-2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11。
在某些实施方案中，每个Z1独立地为卤基、氰基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基。
在某些实施方案中，每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，每个R11独立地为氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，每个R11为氢。
在某些实施方案中，每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。在某些实施方案中，每个R12独立地为氢或C1-6烷基。在某些实施方案中，每个R12为氢。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；X为CR5；R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；至少一个R6为氢；R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；R9为C1-6烷基；并且R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；X为CR5；R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；至少一个R6为氢；R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；R9为C1-6烷基；并且R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；X为CR5；R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；X为N；R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；R9为C1-6烷基；并且R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；X为N；R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；R9为C1-6烷基；并且R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻的R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；X为N；R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；R9为C1-6烷基；并且R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；X为CR5；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；R5为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1；X为CR5；R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3或-CF3；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；R5为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；X为CR5；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；R5为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；X为CR5；R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3或-CF3；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；R5为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；X为CR5；R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3或-CF3；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；R5为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；X为CR5；R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3或-CF3；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；R5为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；X为N；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1；X为N；R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3或-CF3；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；X为N；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；X为N；R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3或-CF3；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基；X为N；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；X为N；R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3或-CF3；R2为-C(R6)2R10或-OR9；R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；R4为氢；至少一个R6为氢；R7和R8为氢；R9为C1-6烷基；并且R10为C1-6烷基。
在某些实施方案中，提供了一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物：
表1
Figure BDA0004026497710000371
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Figure BDA0004026497710000381
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Figure BDA0004026497710000391
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Figure BDA0004026497710000401
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Figure BDA0004026497710000411
在某些实施方案中，提供了一种选自表2的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物：
表2
Figure BDA0004026497710000421
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Figure BDA0004026497710000431
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Figure BDA0004026497710000441
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Figure BDA0004026497710000451
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Figure BDA0004026497710000461
3.方法
“治疗(treatment或treating)”为用于获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。有益或所需临床结果可包括以下中的一者或多者：a)抑制疾病或疾患(例如减轻由疾病或疾患产生的一种或多种症状，和/或减轻疾病或疾患的程度)；b)减慢或抑制与疾病或疾患相关的一种或多种临床症状的发展(例如稳定疾病或疾患、预防或延迟疾病或疾患的恶化或进展和/或预防或延迟疾病或疾患的扩散(例如转移))；和/或c)缓解疾病，从而引起临床症状消退(例如改善疾病病况、提供疾病或疾患的部分或总体缓和、增强另一药物的作用、延迟疾病的进展、增加生活质量和/或延长存活。
“预防(prevention或preventing)”意指使得疾病或疾患的临床症状不发展的对疾病或疾患的任何治疗。在一些实施方案中，可向处于疾病或疾患风险中或具有疾病或疾患家族史的受试者(包括人)施用化合物。
“受试者”是指已为或将为治疗、观测或实验对象的动物，诸如哺乳动物(包括人)。本文所描述的方法可用于人治疗和/或兽医学应用。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在某些实施方案中，受试者为人。
术语“治疗有效量”或“有效量”的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药意指当向受试者施用时足以实现治疗从而提供诸如改善症状或减慢疾病进展等治疗益处的量。举例来说，治疗有效量可为足以减轻如本文所描述的疾病或疾患的症状的量。可根据受试者和所治疗的疾病或疾患、受试者的体重和年龄、疾病或疾患的严重程度以及施用方式改变治疗有效量，施用方式可由本领域技术人员容易地确定。
本文所描述的方法可在体内或离体应用于细胞群体。“体内”意指在活个体内，如在动物或人体内。在此背景下，本文所描述的方法可以治疗方式用于个体中。“离体”意指在活个体外。离体细胞群体的实例包括包括从个体获得的流体或组织样品的体外细胞培养物和生物样品。可通过本领域熟知的方法获得此类样品。示例性生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液以及唾液。在此背景下，本文所描述的化合物和组合物可用于多种目的，包括治疗和实验目的。举例来说，可离体使用本文所描述的化合物和组合物以针对给定适应征、细胞类型、个体以及其他参数确定本公开的化合物的最佳施用时程和/或投用。从此类用途收集的信息可用于实验目的或在诊所中用于设定体内治疗的方案。可适合使用本文所描述的化合物和组合物的其他离体用途如下文所描述或对本领域技术人员来说将变得显而易见。可进一步对所选化合物进行表征以检验在人或非人受试者中的安全或耐受剂量。此类特性可使用本领域技术人员通常已知的方法进行检验。
在某些实施方案中，提供了调节NLR家族含热蛋白结构域蛋白3(NLRP3)的活性的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。在某些实施方案中，本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药抑制NLRP3的活化。
NLR蛋白参与免疫系统，有助于起始和调控免疫系统对损伤、毒素或微生物入侵的反应。NLRP3(也称为含隐热蛋白(cryopyrin)、NALP3、LRR以及PYD结构域蛋白3)为由NLRP3基因(也称为CIAS1)编码的蛋白质。在活化后，NLRP3分子与其他蛋白质一起组装成炎症小体。NLRP3由细胞应力活化引起炎症小体活化和下游蛋白水解事件，包括形成接下来分泌的活性促炎性细胞因子，诸如白介素(IL)-1β和IL-18。除其他细胞因子外，IL-1β和IL-18为例如动脉壁炎症、动脉粥样硬化以及老化过程的已知炎症介体。
在某些实施方案中，提供了一种抑制炎症小体(例如NLRP3炎症小体)活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药接触。所述抑制可为体外或体内抑制。
在某些实施方案中，提供了一种用于抑制炎症小体(例如NLRP3炎症小体)活性(例如体外或体内)的如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药在用于抑制炎症小体(例如NLRP3炎症小体)活性(例如体外或体内)的药剂的制造中的用途。
慢性炎症反应与各种类型的癌症相关。在恶性转化或癌症疗法期间，炎症小体可响应于某些信号变为活化的；并且在多种癌症(例如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、头颈癌、黑素瘤等)中IL-Ιβ表达升高，其中具有产生IL-Ιβ的肿瘤的患者通常具有更差的预后。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗选自自体炎性病症、自体免疫病症、神经退行性疾病或癌症的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗有需要的受试者的自体炎性病症、自体免疫病症、神经退行性疾病或癌症的如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，本公开提供了如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药在用于治疗或预防有需要的受试者的自体炎性病症、自体免疫病症、神经退行性疾病或癌症的药剂的制造中的用途。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗炎症、自体免疫疾病、癌症、感染、中枢神经系统疾病、代谢疾病、心血管疾病、呼吸道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、眼部疾病、皮肤病、淋巴疾患、心理学病症、移植物抗宿主疾病、异常性疼痛或任何疾病的方法，其中个体已被确定为携带NLRP3中的生殖系或体细胞非沉默突变，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，疾病或疾患可为免疫系统、心血管系统、内分泌系统、胃肠道、肾脏系统、肝脏系统、代谢系统、呼吸系统、中枢神经系统的疾病或疾患，可为癌症或其他恶性肿瘤，和/或可由病原体引起或与病原体相关。应了解，这些根据疾病、病症以及疾患的大类确定的一般实施方案不互相排斥。
在某些实施方案中，所述疾病或疾患包括炎症，包括因炎性病症(例如自体炎性疾病)而出现的炎症、作为非炎性的病症的症状出现的炎症、因感染而出现的炎症或继发于创伤、损伤或自体免疫的炎症；自体免疫疾病，诸如急性播散性脑炎、阿狄森氏病(Addison’sdisease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、抗合成酶综合征、再生障碍性贫血、自体免疫肾上腺炎、自体免疫肝炎、自体免疫卵巢炎、自体免疫多腺衰竭、自体免疫甲状腺炎、乳糜泻、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、1型糖尿病(T1D)、古德帕斯特氏综合征(Goodpasture’ssyndrome)、格雷夫斯病(Graves’disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)(GBS)、桥本氏病(Hashimoto’s disease)、特发性血小板减少性紫癜、川崎氏病(Kawasaki’s disease)、红斑狼疮(包括全身性红斑狼疮(SLE))、多发性硬化(MS)(包括原发性进行性多发性硬化(PPMS)、继发性进行性多发性硬化(SPMS)以及复发缓解性多发性硬化(RRMS))、重症肌无力、斜视性眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、奥氏甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、天疱疮、恶性贫血、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎(RA)、银屑病性关节炎、幼年特发性关节炎或斯提耳氏病(Still’s disease)、难治性痛风性关节炎、赖特尔氏综合征(Reiter’s syndrome)、休格伦氏综合征(
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syndrome)、全身性硬化全身性结缔组织病症、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温热自体免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)、全身脱毛、白塞氏病(
Figure BDA0004026497710000512
disease)、恰加斯病(Chagas’disease)、自主神经障碍、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎(HS)、间质性膀胱炎、神经性肌强直、银屑病、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)、巨噬细胞活化综合征、布劳综合征(Blau syndrome)、白斑病或外阴痛；癌症，包括肺癌、胰腺癌、胃癌、骨髓发育异常综合征、白血病(包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML))、肾上腺癌、肛门癌、基底和鳞状细胞皮肤癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌和脊髓肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文肿瘤家族(Ewing family of tumors)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、喉癌和舌癌、肝癌、肺类癌肿瘤、淋巴瘤(包括皮肤T细胞淋巴瘤)、恶性间皮瘤、黑素瘤皮肤癌、默克细胞皮肤癌(Merkel cell skin cancer)、多发性骨髓瘤、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、阴茎癌、垂体肿瘤、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌(包括间变性甲状腺癌)、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、沃尔德斯特罗姆巨球蛋白血症(Waldenstrommacroglobulinemia)以及威尔姆氏瘤(Wilms tumor)；感染，包括病毒感染(例如来自流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、α病毒(诸如切昆贡亚热(Chikungunya)和罗斯河病毒(Ross River virus))、黄病毒(诸如登革热病毒(Dengue virus)和寨卡病毒(Zika virus))、疱疹病毒(诸如爱泼斯坦巴尔病毒(Epstein Barr Virus)、巨细胞病毒、水痘-带状疱疹病毒以及KSHV)、痘病毒(诸如痘苗病毒(改良型痘苗病毒安卡拉(Modifiedvaccinia virus Ankara))和粘液瘤病毒)、腺病毒(诸如腺病毒5)或乳头状瘤病毒)、细菌感染(例如来自金黄葡萄球菌、幽门螺杆菌、炭疽杆菌、百日咳博代氏杆菌(Bordatellapertussis)、类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、白喉棒杆菌(Corynebacterium diptheriae)、破伤风杆菌、肉毒杆菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、单核细胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)、流感嗜血杆菌(Hemophilusinfluenzae)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multicida)、痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、肺炎霉浆菌、人霉浆菌、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟氏菌、立氏立克次体(Rickettsia rickettsii)、嗜肺军团菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌、苍白螺旋体、沙眼衣原体、霍乱弧菌、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、伤寒沙门氏菌、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)或鼠疫耶尔森氏菌(Yersinia pestis))、真菌感染(例如来自念珠菌属或曲霉属物种)、原生动物感染(例如来自变形体、巴贝虫属(Babesia)、贾第鞭毛虫属、内阿米巴属(Entamoeba)、利什曼虫(Leishmania)或锥体虫)、蠕虫感染(例如来自血吸虫属、蛔虫、绦虫或吸虫)以及朊病毒感染；中枢神经系统疾病，诸如帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、痴呆、运动神经元疾病、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、脑型疟疾、来自肺炎球菌性脑膜炎的脑损伤、颅内动脉瘤、创伤性脑损伤以及肌萎缩性侧索硬化；代谢疾病，诸如2型糖尿病(T2D)、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风以及假性痛风；心血管疾病，诸如高血压、缺血、再灌注损伤(包括MI后缺血性再灌注损伤)、中风(包括缺血性中风)、暂时性缺血性发作、心肌梗塞(包括复发性心肌梗塞)、心力衰竭(包括充血性心力衰竭和射血分数正常性心力衰竭)、栓塞、动脉瘤(包括腹主动脉瘤)以及心包炎，包括德雷斯勒综合征(Dressler’s syndrome)；呼吸道疾病，包括慢性阻塞性肺部病症(COPD)、哮喘(诸如过敏性哮喘和类固醇抗性哮喘)、石棉肺、硅肺、纳米粒子诱导的炎症、囊性纤维化以及特发性肺纤维化；肝脏疾病，包括非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，包括晚期纤维化F3和F4期；酒精性脂肪肝病(AFLD)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)；肾脏疾病，包括慢性肾病、草酸盐肾病变、肾钙质沉着症、肾小球性肾炎以及糖尿病性肾病变；眼部疾病，包括眼上皮的眼部疾病、年龄相关性黄斑变性(AMD)(干性和湿性)、葡萄膜炎、角膜感染、糖尿病性视网膜病变、视神经损害、干眼症以及青光眼；皮肤病，包括皮炎(诸如接触性皮炎和特应性皮炎)、接触超敏性、晒伤、皮肤病变、化脓性汗腺炎(HS)、其他引起囊肿的皮肤病以及聚合性痤疮；淋巴疾患，诸如淋巴管炎和卡斯特莱曼氏病(Castleman's disease)；心理病症，诸如抑郁和心理压力；移植物抗宿主疾病；异常性疼痛，包括机械异常性疼痛；以及其中个体已被确定为携带NLRP3中的生殖系或体细胞非沉默突变的任何疾病。
在某些实施方案中，疾病、病症或病状为自体炎性疾病，诸如隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)(MWS)、家族性冷自体炎性综合征(FCAS)、家族性地中海热(FMF)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、白介素1受体拮抗剂缺陷(DIRA)、马吉德综合征(Majeed syndrome)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮综合征(PAPA)、成年发作型斯提耳氏病(AOSD)、A20单倍体不足(HA20)、儿科肉芽肿关节炎(PGA)、PLCG2相关抗体缺陷和免疫调控异常(PLAID)、PLCG2相关自体炎性、抗体缺陷和免疫调控异常(APLAID)或铁粒幼细胞性贫血伴B细胞免疫缺陷、周期性发热以及发育迟缓(SIFD)。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗选自自体炎性病症和/或自体免疫病症的疾病或疾患的方法，所述自体炎性病症和/或自体免疫病症选自隐热蛋白相关自体炎性综合征(CAPS；例如家族性冷自体炎性综合征(FCAS))、穆-韦二氏综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、痛风、类风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾病(CKD)、纤维化、肥胖症、2型糖尿病和多发性硬化以及蛋白质错误折叠疾病(例如普里昂病(Prion disease))中出现的神经炎症，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗选自以下的疾病或疾患的方法：隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、家族性冷自体炎性综合征(FCAS)、新生儿发作型多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病以及痤疮综合征(PAPA)；高免疫球蛋白血症D和周期性发热综合征(HIDS)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关周期性综合征(TRAPS)、全身性幼年特发性关节炎、成年发作型斯提耳氏病(AOSD)、复发性多软骨炎、施尼茨勒综合征、斯维特综合征(Sweet’s syndrome)、白塞氏病、抗合成酶综合征、白介素1受体拮抗剂缺陷(DIRA)以及A20单倍体不足(HA20)，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗选自以下的疾病或疾患的方法：阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性气道炎症、隐热蛋白相关周期性综合征、痛风、炎性肠道疾病和相关病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、多发性硬化、实验性自体免疫脑炎、草酸盐诱发的肾病变、流感感染后的过度炎症、移植物抗宿主疾病、中风、硅肺、1型糖尿病、肥胖症诱发的炎症或胰岛素抗性、类风湿性关节炎、骨髓发育异常综合征、接触超敏性、由切昆贡亚热病毒触发的关节炎症或创伤性脑损伤，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗至少部分由TNF-α介导的疾病或疾患的方法。在某些实施方案中，疾病或疾患对用抗TNF-α剂治疗具抗性。在一些实施方案中，疾病为肠道疾病或疾患。在一些实施方案中，疾病或疾患为炎性肠道疾病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，将本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药与抗TNF-α剂组合施用。在一些实施方案中，抗TNF-α剂为英夫利昔单抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、培戈赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、戈利木单抗(Golimumab)或阿达木单抗(Adalimumab)。
在某些实施方案中，疾病或疾患为自体炎性病症、自体免疫病症、神经退行性疾病或癌症。
在某些实施方案中，疾病或疾患为自体炎性病症和/或自体免疫病症。
在某些实施方案中，疾病或疾患为神经退行性疾病。
在某些实施方案中，疾病或疾患为帕金森氏病或阿尔茨海默氏病。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，癌症为转移性癌症、胃肠道癌、皮肤癌、非小细胞肺癌瘤或结肠直肠腺癌。
在某些实施方案中，提供了用于治疗有需要的受试者的神经退行性疾病(例如帕金森氏病或阿茨海默氏病)的如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，提供了用于治疗有需要的受试者的癌症的如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药。
在某些实施方案中，如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药可作为唯一疗法单独施用或可与一种或多种其他物质和/或治疗一起施用。此类联合治疗可通过同时、依序或分开施用治疗的个别组分来实现。
举例来说，可通过施用佐剂增强疗效(即，佐剂本身可能仅具有极小的治疗益处，但与另一治疗剂组合，对个体的总治疗益处增强)。或者，仅举例来说，通过将如本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药与也具有治疗益处的另一治疗剂(其还包括治疗方案)一起施用可使个体所经历的益处增加。
其他实施方案包括当前所公开的化合物在疗法中的用途。
4.药盒
本文还提供了包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及适合的包装的药盒。在某些实施方案中，试剂盒还包括使用说明书。在一个方面中，试剂盒包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，以及在适应征(包括本文所描述的疾病或疾患)的治疗中使用化合物的标签和/或说明书。
本文还提供了包括适合的容器中的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的制品。容器可为小瓶、罐、安瓿、预加载注射器或静脉袋。
5.药物组合物和施用模式
本文所提供的化合物通常以药物组合物形式施用。因此，本文还提供了含有本文所描述的化合物中的一者或多者或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及选自载体、佐剂以及赋形剂的一种或多种药学上可接受的媒介物的药物组合物。适合的药学上可接受的媒介物可包括例如惰性固体稀释剂和填料、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂以及佐剂。此类组合物以药物领域中熟知的方式制备。参见例如；Remington’sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；以及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes编)。
药物组合物可以单个剂量或多个剂量施用。药物组合物可通过各种方法施用，包括例如经直肠、经颊、鼻内以及经真皮途径。在某些实施方案中，药物组合物可通过动脉注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌肉内、皮下、经口、经表面或作为吸入剂施用。
一种施用模式为肠胃外模式，例如通过注射来进行。可合并本文所描述的药物组合物以便通过注射施用的形式包括例如水性或油性悬浮液或乳液(使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似药物媒介物。
经口施用可为本文所描述的化合物的另一施用途径。施用可经由例如胶囊或肠溶包衣片来进行。在制备包括至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的药物组合物时，通常用赋形剂稀释活性成分和/或封闭于诸如可呈胶囊、香囊、纸或其他容器形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，它可呈固体、半固体或液体材料形式，所述材料充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、粉末、糖锭、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如多达10重量％的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌包装粉末。
适合的赋形剂的一些实例包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。制剂可另外包括润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁以及矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，诸如甲基和丙基羟基-苯甲酸盐；甜味剂；以及调味剂。
可对包括至少一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的组合物进行配制，以便在通过采用本领域已知的程序向受试者施用之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于经口施用的控制释放药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂布的储集器或药物-聚合物基质制剂的溶解系统。供在本文所公开的方法中使用的另一制剂使用经真皮递送装置(“贴片”)。此类经真皮贴片可用于提供本文所描述的化合物的以控制量进行的连续或不连续输注。用于递送药剂的经真皮贴片的构建和使用为本领域熟知的。此类贴片可被构建成用于药剂的连续、脉动或按需递送。
为了制备诸如片剂等固体组合物，可将主要活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提到这些预制剂组合物为均匀的时，活性成分可均匀分散在组合物中，使得组合物可容易地再分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂以及胶囊。
可将本文所描述的化合物的片剂或丸剂包覆包衣或以其他方式混配，以获得提供延长作用的优点的剂型或防止受到胃部酸性条件影响。举例来说，片剂或丸剂可包括内部剂量和外部剂量组分，后者呈前者的包膜的形式。两种组分可由肠溶层隔开，所述肠溶层用以抵抗在胃中的崩解并且容许内部组分完整地传送至十二指肠中或在释放时延迟。多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇以及乙酸纤维素等材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有如本文所描述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，通过经口或经鼻呼吸道途径施用组合物以获得局部或全身效应。在其他实施方案中，可通过使用惰性气体使含组合物的药学上可接受的溶剂雾化。雾化的溶液可从雾化装置直接吸入或可将雾化装置连接至面罩吸入器(facemasktent)或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可优选经口或经鼻从以适当方式递送制剂的装置施用。
6.给药
本申请的化合物用于任何特定受试者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、膳食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合以及经历疗法的受试者中特定疾病的严重程度。举例来说，剂量可以每千克受试者体重的本文所描述的化合物的毫克数(mg/kg)表示。约0.1与150mg/kg之间的剂量可为适当的。在一些实施方案中，约0.1和100mg/kg可为适当的。在其他实施方案中，0.5与60mg/kg之间的剂量可为适当的。在一些实施方案中，每天每千克体重约0.0001至约100mg、每千克体重约0.001至约50mg的化合物或每千克体重约0.01至约10mg的化合物的剂量可为适当的。当在广泛不同体型的受试者之间调节剂量时，根据受试者体重进行规范化特别适用，诸如在儿童与成人中使用药物时或将非人受试者(诸如狗)中的有效剂量转化为适合于人受试者的剂量时发生。
7.化合物的合成
可使用本文所公开的方法和其常规改良形式制备化合物，鉴于本文的公开内容和本领域熟知的方法，所述常规改良形式将为显而易见的。除本文的教示外还可使用常规和熟知的合成方法。可如以下实施例中所描述来实现本文所描述的典型化合物的合成。如果可能，可例如从Sigma Aldrich或其他化学供应商商购获得试剂和起始物质。
应了解，除非另外说明，否则在给出典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，还可使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而改变，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
另外，常规保护基(“PG”)可为防止某些官能团经历不希望的反应所必需的。适合于各种官能团的保护基以及适合于保护和去保护特定官能团的条件为本领域熟知的。举例来说，Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.以及Greene,T.W.(2006).Greene's protective groupsin organic synthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience和其中所引用的参考文献中描述了许多保护基。举例来说，醇(诸如羟基)的保护基包括硅基醚(包括三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三异丙基硅基氧基甲基(TOM)以及三异丙基硅基(TIPS)醚)，所述硅基醚可通过酸或氟离子(诸如NaF、TBAF(四正丁基氟化铵)、HF-Py或HF-NEt3)移除。醇的其他保护基包括乙酰基(通过酸或碱移除)、苯甲酰基(通过酸或碱移除)、苯甲基(通过氢化移除)、甲氧基乙氧基甲基醚(通过酸移除)、二甲氧基三苯甲基(通过酸移除)、甲氧基甲基醚(通过酸移除)、四氢吡喃基或四氢呋喃基(通过酸移除)以及三苯甲基(通过酸移除)。胺的保护基的实例包括苄氧羰基(通过氢解移除)、对甲氧基苯甲基羰基(通过氢解移除)、叔丁氧基羰基(通过浓强酸(诸如HCl或CF3COOH)或通过加热至大于约80℃移除)、9-芴基甲氧基羰基(通过碱(诸如哌啶)移除)、乙酰基(通过用碱处理移除)、苯甲酰基(通过用碱处理移除)、苯甲基(通过氢解移除)、氨基甲酸酯基(通过酸和温和加热移除)、对甲氧基苯甲基(通过氢解移除)、3,4-二甲氧基苯甲基(通过氢解移除)、对甲氧基苯基(通过硝酸铵铈(IV)移除)、甲苯磺酰基(通过浓酸(诸如HBr或H2SO4)和强还原剂(含钠液氨或萘钠)移除)、troc(氯甲酸三氯乙酯)(通过在存在乙酸的情况下插入Zn来移除)以及磺酰胺(Nosyl和Nps)(通过碘化钐或三丁基氢化锡移除)。
此外，本公开的化合物可含有一个或多个手性中心。因此，如果需要，那么可以纯立体异构体形式(即，以个别对映异构体或非对映异构体形式)或以立体异构体富集混合物形式制备或分离此类化合物。除非另外指出，否则所有此类立体异构体(和富集混合物)均包括在本公开范围内。可使用例如本领域熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备纯立体异构体(或富集混合物)。或者，可使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
接下来的反应的起始物质通常为已知化合物或可通过已知程序或其显而易见的改良形式来制备。举例来说，可从诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce or Sigma(St.Louis,Missouri,USA)等商业供应商购得许多起始物质。其他可通过诸如以下的标准参考文本中所描述的程序或其显而易见的改良形式来制备：Fieser and Fieser'sReagents for OrganicSynthesis,第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of CarbonCompounds,第1-5卷和增补本(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(JohnWiley,and Sons,第5版,2001)以及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
一般合成
流程I说明了可用于合成本文所描述的化合物的一般方法，其中X、Y1、Y2、A1-A5、R2、R3、R4、R7以及R8中的每一者独立地如本文中所定义，每个R50独立地为C1-6烷基或两个R50与它们所连接的原子一起形成环，并且每个LG为离去基团(例如卤基)。应了解，可进行化合物I-1、I-3以及I-5或通过流程I中概述的方法获得的任何产物中的任何一者或多者的衍生化，以提供各种式I化合物。
流程I
Figure BDA0004026497710000621
在流程I中，化合物I-1与化合物I-2偶联提供化合物I-3，化合物I-3与适当取代的胺I-4在形成酰胺键的反应条件下反应后产生化合物I-5。或者，可通过与化合物I-6偶联由化合物I-1制备化合物I-5。通过在标准金属催化偶联条件下使化合物I-5与适当取代的化合物I-7接触来提供式I化合物。
或者，如流程II中所示，可如下提供式I化合物：首先在标准金属催化偶联条件下使化合物I-1与化合物I-7偶联以提供化合物II-1，随后在上文所描述的类似反应条件下依次使用化合物I-2和I-4或使用化合物I-6。
流程II
Figure BDA0004026497710000631
可购买或通过本领域技术人员已知的方法制备适当的起始物质和试剂。在每个反应完成后，可回收中间物或最终化合物中的每一者，并且任选通过诸如中和、萃取、沉淀、色谱、过滤等常规技术进行纯化。
在一些实施方案中，如流程I和II中所用的化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7以及II-1的各种取代基如关于式I所定义。然而，化合物I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7以及II-1的衍生化提供各种式I化合物。
举例来说，以化合物II-1(其中R2为卤基)为起始物质，可经由官能团互变进行R2处的衍生化，以提供用于以上流程的各种起始物质(参见例如流程III)。此类方法为本领域技术人员已知的。
流程III
Figure BDA0004026497710000641
在某些实施方案中，提供了一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括在适合于提供式I化合物的条件下使式I-5化合物与式I-7化合物接触。
在某些实施方案中，提供了一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：
在适合于提供式I-5化合物的条件下使式I-3化合物与式I-4化合物接触；以及
在适合于提供式I化合物的条件下使式I-5化合物与式I-7化合物接触。
在某些实施方案中，提供了一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：
在适合于提供式I-3化合物的条件下使式I-1化合物与式I-2化合物接触；
在适合于提供式I-5化合物的条件下使式I-3化合物与式I-4化合物接触；以及
在适合于提供式I化合物的条件下使式I-5化合物与式I-7化合物接触。
在某些实施方案中，提供了一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：
在适合于提供式I-5化合物的条件下使式I-1化合物与式I-6化合物接触；以及
在适合于提供式I化合物的条件下使式I-5化合物与式I-7化合物接触。
在某些实施方案中，提供了一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括在适合于提供式I化合物的件下使式II-1化合物与式I-6化合物接触。
在某些实施方案中，提供了一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：
在适合于提供式II-2化合物的条件下使式II-1化合物与式I-2化合物接触；以及
在适合于提供式I化合物的条件下使式II-2化合物与式I-4化合物接触。
在某些实施方案中，提供了一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：
在适合于提供式II-1化合物的条件下使式I-1化合物与式I-7化合物接触；以及
在适合于提供式I化合物的条件下使式II-1化合物与式I-6化合物接触。
在某些实施方案中，提供了一种用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：
在适合于提供式II-1化合物的条件下使式I-1化合物与式I-7化合物接触；
在适合于提供式II-2化合物的条件下使式II-1化合物与式I-2化合物接触；以及
在适合于提供式I化合物的条件下使式II-2化合物与式I-4化合物接触。
实施例
包括以下实施例以展示本公开的特定实施方案。本领域技术人员应了解，以下实施例中所公开的技术代表在本公开的实践中功能良好的技术，并且因此可被视为构成用于其实践的具体模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应了解，在不背离本公开的精神和范围的情况下，可在所公开的特定实施方案中作出许多改变并且仍获得相同或类似的结果。
一般实验方法
所用的所有溶剂均可商购获得并且未进一步纯化即使用。反应典型地使用无水溶剂在惰性氮气气氛下运行。
NMR波谱学：1H核磁共振(NMR)光谱学使用在300MHz下操作的配备有BBFO 300MHz探头的Bruker Avance III或以下仪器中的一者来进行：配备有DUAL 400MHz S1探头的Bruker Avance 400仪器、配备有6S1 400MHz 5mm 1H-13C编号探头的Bruker Avance 400仪器、配备有宽带BBFO 5mm direct探头的nanobay Bruker Avance III400仪器、在400MHz下操作的配备有Bruker 400BBO探头的Bruker Mercury Plus 400NMR波谱仪。所有氘化溶剂典型地含有0.03％至0.05％v/v四甲基硅烷，所述四甲基硅烷用作参考信号(1H与13C均设定为δ0.00)。在某些情况下，除非另外说明，否则使用所述溶剂在约室温下使用在400MHz下操作的Bruker Advance 400仪器进行1H核磁共振(NMR)光谱学。在所有情况下，NMR数据均与所提出的结构一致。使用用于命名主要峰的常规缩写，以百万分率给出特征化学位移(δ)：例如s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，双二重峰；dt，双三重峰；br，宽峰。
薄层色谱：在使用薄层色谱(TLC)的情况下，它是指使用硅胶F254(Merck)板的硅胶TLC，Rf为化合物行进的距离除以TLC板上溶剂行进的距离。使用自动快速色谱系统在硅胶筒柱上或在反相色谱的情况下在C18筒柱上进行柱色谱分析。或者，在来自Mancherey-Nagel的
Figure BDA0004026497710000671
(硅胶60F254)上进行薄层色谱法(TLC)并且典型地使用UV来来可视化斑点。在一些情况下还使用其他可视化方法。在这些情况下，用碘(通过将约1g的I2添加至10g硅胶中并且充分混合产生)、茚三酮(从Aldrich可商购获得)或Magic Stain(通过将25g(NH4)6Mo7O24.4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6在450mL水和50mL浓H2SO4中充分混合产生)使TLC板显影，以使化合物可视化。
液相色谱-质谱法和HPLC分析：HPLC分析在具有光二极管矩阵检测器和Luna-C18(2)2.0×50mm，5μm柱的Shimadzu 20AB HPLC系统上进行，流速为1.2mL/min，使用梯度溶剂流动相A(MPA，H2O+0.037％(v/v)TFA):流动相B(MPB，ACN+0.018％(v/v)TFA)(0.01min，10％ MPB；4min，80％ MPB；4,9min，80％ MPB；4.92min，10％ MPB；5.5min，10％ MPB)。LCMS在220和254nm下检测或使用蒸发光散射(ELSD)检测以及正电喷雾电离(MS)。通过酸性或中性条件进行半制备型HPLC。酸性：Luna C18 100×30mm，5μm；MPA：HCl/H2O＝0.04％，或甲酸/H2O＝0.2％(v/v)；MPB：ACN。中性：Waters Xbridge 150×25，5μm；MPA：10mM NH4HCO3的H2O溶液；MPB：ACN。用于两种条件的梯度：10％的MPB至80％的MPB，在20mL/min的流速下历时12min，然后100％ MPB历时2min，10％MPB历时2min，UV检测器。在具有UV/Vis检测器和一系列手性柱(包括AD、AS-H、OJ、OD、AY以及IC，4.6×100mm，3μm柱)的Thar分析型SFC系统上进行SFC分析，流速为4mL/min，使用梯度溶剂流动相A(MPA，CO2):流动相B(MPB，MeOH+0.05％(v/v)IPAm)(0.01min，10％ MPB；3min，40％ MPB；3.5min，40％ MPB；3.56-5min，10％ MPB)。在具有UV/Vis检测器和一系列手性制备柱(包括AD-H、AS-H、OJ-H、OD-H、AY-H以及IC-H，30×250mm，5μm柱)的Thar 80制备型SFC系统上进行制备型SFC，流速为65mL/min，使用梯度溶剂流动相A(MPA，CO2):流动相B(MPB，MeOH+0.1％(v/v)NH3H2O)(0.01min，10％MPB；5min，40％ MPB；6min，40％MPB；6.1-10min，10％ MPB)。还使用配备有PDA检测器并且偶联至以交替正电和负电喷雾电离模式操作的Waters单四极质谱议的UPLC-MS AcquityTM系统收集LC-MS数据。所用的柱子为Cortecs UPLC C18，1.6μm，2.1×50mm。应用线性梯度，以95％ A(A：0.1％甲酸水溶液)开始并且以95％ B(B：0.1％甲酸MeCN溶液)结束，历时2.0min，总运行时间为2.5min。柱温为40℃，流速为0.8mL/min。
中间物1
Figure BDA0004026497710000681
2-氯-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺：向顺-3-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(1.1g，7.99mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加DMF(2mL)和N-甲基吗啉(2.43g，24.0mmol)。在-78℃下向反应混合物中逐滴添加2-氯乙酰氯(903mg，7.99mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌2h。然后将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱将粗残余物纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.81(br s,1H),4.10-3.96(m,3H),2.59-2.48(m,2H),2.14-2.04(m,2H),1.39(s,3H)。
中间物2
Figure BDA0004026497710000691
2-(3,4-二氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮(40g，242mmol)和2-溴乙酸甲酯(37.8g，247mmol)于DMF(500mL)中的溶液中添加Cs2CO3(79g，242mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌1h。将反应混合物倾倒至水(2000mL)上并且用EtOAc(3×700mL)萃取。将合并的有机层用盐水(700mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供未进一步纯化直接使用的残余物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.13(s,1H),4.83(s,2H),3.79(s,3H)。
2-(3-氯-4-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(3,4-二氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(58g，245mmol)于MeOH(300mL)中的溶液中添加MeONa(5MMeOH溶液，53.8mL)。将反应混合物在15℃下搅拌1h。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(300mL)中并且在减压下浓缩。将剩余水溶液用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗残余物用MTBE(500mL)湿磨，然后过滤，以提供所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.22(s,1H),4.81(s,2H),3.90(s,3H),3.78(s,3H)。
2-(4-甲氧基-6-氧代-3-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3-氯-4-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(47.6g，205mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(51.5g，307mmol)以及Cs2CO3(133g，409mmol)于1,4-二噁烷(600mL)和H2O(150mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(7.49g，10.2mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16h。通过添加水(1000mL)使反应混合物中止反应并且用DCM(3×400mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝239.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.18(s,1H),5.64(dd,J＝0.8,1.5Hz,1H),5.41(quin,J＝1.6Hz,1H),4.85(s,2H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),2.08-2.00(m,3H)。
2-(3-异丙基-4-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(4-甲氧基-6-氧代-3-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(15g，63.0mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中添加Pd(5g，10wt％，碳载)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫三次。将反应混合物在H2气氛下在30℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。将所得残余物直接使用。LCMS:m/z＝241.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.13(s,1H),4.93-4.72(m,2H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.13(spt,J＝6.8Hz,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3-异丙基-4-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(18.8g，78.3mmol)于1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中添加POBr3(44.9g，157mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌1h。将反应混合物倾倒至冰-水(300mL)上并且用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝289.1,291.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.27(s,1H),4.85(s,2H),3.79(s,3H),3.27(spt,J＝6.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间物3
Figure BDA0004026497710000711
2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸：向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸甲酯(5.8g，20.1mmol)于THF(60mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.68g，40.1mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物倾入H2O(100mL)中并且用MTBE(3×40mL)洗涤。然后通过添加HCl水溶液(2N)将水层调节至pH＝3并且用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供直接使用的残余物。LCMS:m/z＝275.2,277.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.40(br s,1H),7.35(s,1H),4.89(s,2H),3.27(m,1H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)。
2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺：向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1(6H)-基)乙酸(2.0g，7.27mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加HATU(4.15g，10.9mmol)和DIPEA(3.76g，29.1mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5h，然后添加顺-3-氨基-1-甲基环丁醇盐酸盐(1.65g，11.96mmol)。将所得反应混合物在20℃下搅拌1h。通过添加水(150mL)使反应混合物中止反应并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝358.1,360.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),6.60(br d,J＝7.2Hz,1H),4.74(s,2H),3.98(m,1H),3.22-3.20(m,1H),3.28(m,1H),2.57-2.46(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.37(s,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H)。
中间物4
Figure BDA0004026497710000721
2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸甲酯(3.0g，10.4mmol)和5-氟嘧啶-4-胺(3.5g，31.1mmol)于甲苯(50mL)和THF(50mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，15.6mL)。将反应混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物用水(120mL)稀释并且用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱并且通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝370.0,372.0[M+H]+。
中间物5
Figure BDA0004026497710000722
(R)-2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(1-乙基哌啶-3-基)乙酰胺：向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸(700mg，2.54mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加(R)-1-乙基哌啶-3-胺盐酸盐(563mg，2.80mmol)、DIPEA(1.32g，10.2mmol)以及HATU(1.94g，5.09mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到残余物，通过逆相制备型HPLC将所述残余物纯化。LCMS:m/z＝385.0,387.0[M+H]+。
实施例1
N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(3-异丙基-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000723
6-氯-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮：向5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮(500mg，3.03mmol)、苯基硼酸(296mg，2.42mmol)以及K2CO3(838mg，6.06mmol)于H2O(1mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(222mg，0.30mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物过滤。将滤液倾入H2O(20mL)中并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过制备型TLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝207.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.49(br s,1H),7.63-7.41(m,5H),6.98(s,1H)。
5-苯基-6-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-3(2H)-酮：向6-氯-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮(220mg，1.06mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(267mg，1.59mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(78mg，0.11mmol)和K2CO3(293mg，2.12mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物过滤。将滤液倾入H2O(10mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过制备型TLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝213.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.46-7.33(m,5H),6.87(s,1H),5.23-5.17(m,1H),4.96(s,1H),1.80(s,3H)。
6-异丙基-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮：向5-苯基-6-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(150mg，0.71mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(70mg，10wt％，碳载)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫三次。将反应混合物在H2(15psi)下在15℃下搅拌2h。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩并且将残余物直接使用。LCMS:m/z＝215.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51-7.43(m,3H),7.32-7.26(m,2H),6.77(s,1H),3.04-2.95(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(3-异丙基-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺：向6-异丙基-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮(40mg，0.19mmol)和2-氯-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(33mg，0.19mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(91mg，0.28mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。将反应混合物过滤。将滤液倾入H2O(10mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝356.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.55-7.40(m,3H),7.32-7.26(m,2H),7.08(br d,J＝7.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.85(s,2H),4.18-3.91(m,1H),3.06-2.95(m,1H),2.89(s,1H),2.55-2.49(m,2H),2.07(br t,J＝10Hz,2H),1.36(s,3H),1.10(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例2
以下化合物经由或可经由与上文所描述的程序类似的程序制备。
Figure BDA0004026497710000741
实施例3
2-(3-乙基-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000751
5-苯基-6-乙烯基哒嗪-3(2H)-酮：向6-氯-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮(230mg，1.11mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(1.49g，11.13mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(81mg，0.11mmol)和Cs2CO3(725mg，2.23mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物过滤。将滤液倾入H2O(10mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过制备型TLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝199.1[M+H]+。
6-乙基-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮：向5-苯基-6-乙烯基哒嗪-3(2H)-酮(130mg，0.66mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd(70mg，10wt％，碳载)。将悬浮液真空脱气并且用H2吹扫三次。将反应混合物在15℃下在H2气氛(15psi)下搅拌2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩，以提供直接使用的残余物。LCMS:m/z＝201.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.93(br s,1H),7.49-7.45(m,3H),7.43-7.39(m,2H),6.62(s,1H),2.48-2.44(m,2H),0.95(t,J＝7.6Hz,3H)。
2-(3-乙基-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺：向6-乙基-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮(50mg，0.25mmol)和2-氯-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(45mg，0.25mmol)于CH3CN(3mL)中的溶液中添加Cs2CO3(122mg，0.37mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。将反应混合物倾入H2O(10mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝342.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56-7.42(m,3H),7.31(m,2H),6.90(br d,J＝7.6Hz,1H),6.80(s,1H),4.84(s,2H),4.13-3.84(m,1H),2.65-2.47(m,4H),2.41(br s,1H),2.08(br t,J＝10.4Hz,2H),1.38(s,3H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例4
2-(4-(2-氯苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000761
2-(4-(2-氯苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸：向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.35mmol)和(2-氯苯基)硼酸(59mg，0.38mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(13mg，0.017mmol)和Cs2CO3(225mg，0.69mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中并且用MTBE(2×3mL)洗涤。然后通过添加HCl水溶液(3N)将水相调节至pH＝3。将水相用EtOAc(2×3mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供呈甲基2-(4-(2-氯苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸与2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸的混合物(1:1摩尔比)形式的直接使用的残余物。
2-(4-(2-氯苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺：向甲基2-(4-(2-氯苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸和2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸(100mg，1:1摩尔比)以及顺-3-氨基-1-甲基-环丁醇盐酸盐(47mg，0.34mmol)于DMF(3mL)中的混合物中添加DIPEA(121mg，0.94mmol)和HATU(178mg，0.47mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(2×3mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过制备型TLC将粗残余物纯化，然后通过逆相HPLC进一步纯化。LCMS:m/z＝390.0[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.49(m,1H),7.46-7.36(m,2H),7.25(m,1H),6.79-6.77(m,2H),4.96-4.74(m,2H),4.06-3.96(m,1H),2.75-2.62(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.12-1.97(m,3H),1.39(s,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例5-6
以下化合物经由或可经由与上文所描述的程序类似的程序制备。
Figure BDA0004026497710000771
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实施例7
N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000781
向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(80mg，0.22mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸(41mg，0.27mmol)于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加K2CO3(62mg，0.44mmol)和Pd(dppf)Cl2(16mg，0.022mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物倾入水(10mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39(m,1H),7.00(m,1H),6.88(m,1H),6.84-6.76(m,3H),4.83(s,2H),4.01(m,1H),3.86(s,3H),3.10-2.95(m,1H),2.63-2.42(m,2H),2.13-1.99(m,3H),1.39(s,3H),1.12(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例8-16
以下化合物经由或可经由与上文所描述的程序类似的程序制备。
Figure BDA0004026497710000782
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Figure BDA0004026497710000791
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Figure BDA0004026497710000801
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Figure BDA0004026497710000811
实施例17
N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(3-异丙基-6-氧代-4-(吡啶-2-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000812
向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(100mg，0.30mmol)和三丁基(2-吡啶基)锡烷(154mg，0.42mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物倾入水(15mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝357.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72-8.71(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.44-7.38(m,2H),6.93-6.91(br d,J＝7.6Hz,1H),6.89(s,1H),4.85(s,2H),4.03-3.97(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.63(s,1H),2.54-2.49(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.36(s,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例18
2-(3-氯-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000821
向6-氯-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮(50mg，0.24mmol)和Cs2CO3(118mg，0.36mmol)于CH3CN(1mL)中的混合物中添加2-氯-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(45mg，0.25mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩。通过逆相HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝348.1[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53-7.48(m,3H),7.47-7.41(m,2H),6.96(s,1H),6.50(br d,J＝6.8Hz,1H),4.79(s,2H),4.16-3.96(m,1H),2.76-2.46(m,2H),2.20(br s,1H),2.17-1.91(m,2H),1.39(s,3H)。
实施例19
N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(3-甲氧基-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000831
向2-(3-氯-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(50mg，0.14mmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加NaOMe的溶液(0.06mL，5M MeOH溶液)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并且通过逆相HPLC将滤液直接纯化。LCMS:m/z＝344.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.57-7.52(m,2H),7.49-7.45(m,3H),6.97(s,1H),6.84(br d,J＝6.8Hz,1H),4.72(s,2H),4.07-3.94(m,1H),3.89(s,3H),2.60-2.48(m,2H),2.14-2.01(m,3H),1.38(s,3H)。
实施例20
N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(6-异丙基-3-氧代-5-苯基-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000832
3-甲基-1-苯基丁烷-1,2-二酮：向3-甲基-1-苯基丁-2-酮(500mg，3.08mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加SeO2(684mg，6.16mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌15h。将反应混合物倾入水(30mL)中并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱将粗残余物纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97-7.91(m,2H),7.69-7.62(m,1H),7.55-7.48(m,2H),3.36(m,1H),1.21(d,J＝7.2Hz,6H)。
6-异丙基-5-苯基-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮：向3-甲基-1-苯基丁烷-1,2-二酮(100mg，0.57mmol)于AcOH(1mL)中的溶液中添加N-氨基脲盐酸盐(69mg，0.62mmol)和NaOAc(51mg，0.62mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌15h。将反应混合物倾入水(8mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供直接使用的残余物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.07(br s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.58-7.48(m,3H),3.28(m,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,6H)。
N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)-2-(6-异丙基-3-氧代-5-苯基-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酰胺：向6-异丙基-5-苯基-1,2,4-三嗪-3(2H)-酮(80mg，0.37mmol)和2-氯-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(66mg，0.37mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(145mg，0.45mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并且通过逆相HPLC将滤液直接纯化。LCMS:m/z＝357.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64-7.45(m,6H),4.84(s,2H),4.00(m,1H),3.43(br s,1H),3.24(m,1H),2.47(m,2H),2.13-2.06(m,2H),1.32(s,3H),1.15(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例21-28
以下化合物经由或可经由与上文所描述的程序类似的程序制备。
Figure BDA0004026497710000841
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Figure BDA0004026497710000851
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Figure BDA0004026497710000861
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Figure BDA0004026497710000871
实施例29
N-[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]-2-(4-萘-1-基-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000881
向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-[外消旋-(3R)-1-乙基-3-哌啶基]乙酰胺(18mg，0.05mmol)和1-萘基硼酸(16mg，0.09mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物中添加K2CO3(62mg，0.44mmol)的水溶液(0.14mL)和Pd(PPh3)4(11mg，0.01mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌20h。将反应混合物倾入水(10mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝433.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(dd,J＝7.7,6.4Hz,2H),7.56-7.52(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.34(dt,J＝7.0,1.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.86(d,J＝0.4Hz,1H),4.99-4.87(m,2H),4.21-4.17(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.57-2.43(m,4H),2.27-2.20(m,1H),1.86-1.53(m,4H),1.10-1.06(m,3H),1.04-0.96(m,6H)。
实施例30-32
以下化合物经由或可经由经由与上文所描述的程序类似的程序使用适当的试剂制备。
Figure BDA0004026497710000882
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Figure BDA0004026497710000891
实施例33
N-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(4-异喹啉-8-基-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000892
向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基)-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺(39mg，0.11mmol)和8-异喹啉基硼酸(36mg，0.21mmol)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物中添加K2CO3(58mg，0.42mmol)的水溶液(0.13mL)和Pd(PPh3)4(18mg，0.15mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌20h。将反应混合物倾入水(10mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝419.6[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.21(s,1H),9.03(s,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.64(d,J＝5.8Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.53(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),6.95(s,1H),5.60-5.39(m,2H),2.56-2.49(m,1H),1.04(dd,J＝14.3,6.8Hz,6H)。
实施例34
2-(3-乙氧基-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000901
将NaH(14mg，0.35mmol，60％纯度)于EtOH(1mL)中的混合物在20℃下搅拌15min。向此溶液中添加2-(3-氯-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(顺-3-羟基-3-甲基环丁基)乙酰胺(40mg，0.11mmol)并且将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩并且通过逆相制备型HPLC直接纯化。LCMS:m/z＝358.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.53(m,2H),7.47(m,3H),6.96(s,1H),6.94-6.84(m,1H),4.70(s,2H),4.27(m,2H),4.05-3.91(m,1H),2.60-2.45(m,2H),2.17-1.99(m,2H),1.42-1.26(m,6H)。
实施例35
2-[5-乙基-4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000911
2-(3-氯-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸：向2-(3,4-二氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(20g，59.1mmol，70％纯度)于1,4-二噁烷(200mL)和水(40mL)中的溶液中添加(3-氟苯基)硼酸(12.4g，88.6mmol)、Na2CO3(12.5g，118mmol)以及Pd(PPh3)4(3.4g，2.9mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。将混合物倾入水(200mL)中并且用NaHCO3调节至pH＝9。将混合物用EtOAc(150mL)萃取。用HCl水溶液(3M)将水相调节至pH＝5并且用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗残余物直接使用。LCMS:m/z＝283.1,285.1[M+H]+。
2-(4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸：向2-(3-氯-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸(16g，56mmol)于1,4-二噁烷(160mL)和水(40mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(47g，283mmol)、Cs2CO3(74g，226mmol)以及Pd(dppf)Cl2(4.2g，5.7mmol)。将混合物在110℃下搅拌16h。将混合物倾入水(200mL)中并且用EtOAc(150mL)萃取。用HCl水溶液(3M)将水相调节至pH＝5并且用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗残余物直接使用。LCMS:m/z＝289.2[M+H]+。
2-(4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸(16g，55mmol)于MeCN(160mL)中的溶液中添加(重氮甲基)三甲基硅烷(2M正己烷溶液，55.5mL)。将混合物在25℃下搅拌16h。向混合物中添加AcOH以调节至pH＝6。将混合物在减压下浓缩并且通过硅胶柱色谱纯化。LCMS:m/z＝303.3[M+H]+。
2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(10g，33mmol)于EtOAc(70mL)中的溶液中添加Pd/C(2g，10％纯度)。将混合物在20℃下在H2(15psi)下搅拌2h。将混合物过滤并且在减压下浓缩。将粗残余物直接使用。LCMS:m/z＝305.1[M+H]+。
2-(5-乙基-4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(500mg，1.64mmol)和丙酸(6g，82mmol)于水(5mL)和MeCN(5mL)中的溶液中添加(NH4)2S2O8(936mg，4.10mmol)和AgNO3(557mg，3.28mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。然后将混合物在50℃下再搅拌4h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×8mL)萃取。将合并的有机物用盐水(8mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并且经由硅胶色谱纯化。LCMS:m/z＝333.2[M+H]+。
2-[5-乙基-4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：在20℃下向2-(5-乙基-4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(190mg，0.57mmol)和5-氟嘧啶-4-胺(194mg，1.71mmol)于甲苯(2mL)和THF(2mL)中的溶液中一次性添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.86mL)。将混合物在110℃下搅拌4h。将反应混合物倾入冷H2O(8mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过逆相制备型HPLC纯化。LCMS:m/z＝414.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.40(br s,1H),8.80(s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.97(br d,J＝7.6Hz,1H),6.91(br d,J＝8.8Hz,1H),5.34(s,2H),2.59(m,1H),2.37(m,2H),1.11-1.01(m,9H)。
实施例36
2-[4-(3-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000931
2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(500mg，1.64mmol)和AcOH(4.93g，82.2mmol)于水(5mL)和MeCN(5mL)中的溶液中添加磺酰氧基硫酸氢铵(937mg，4.11mmol)和AgNO3(558mg，3.29mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物倾入盐水(30mL)中并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝319.1[M+H]+。
2-[4-(3-氟苯基)-5-甲基-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：向2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(110mg，0.34mmol)和5-氟嘧啶-4-胺(117mg，1.04mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.5mL，1.04mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝400.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.14(s,1H),8.79(s,1H),8.51(s,1H),7.62-7.41(m,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.37(s,2H),2.65(m,1H),1.96(s,3H),1.08(t,J＝6.8Hz,6H)。
实施例37
2-[5-(二氟甲基)-4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000941
2-(5-(二氟甲基)-4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：在55℃下向2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(1.0g，3.29mmol)和2,2-二氟乙酸(442mg，4.60mmol)于水(6mL)和MeCN(1.5mL)中的溶液中添加TFA(75mg，0.66mmol)和AgNO3(112mg，0.66mmol)的水溶液(2mL)。向此混合物中添加磺酰氧基硫酸氢铵(1.2g，5.26mmol)的水溶液(6mL)。将反应混合物在70℃下搅拌1h。将反应混合物倾入冷水(10mL)中并且用EtOAc(3×8mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(td,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.97-7.02(m,1H),5.98(t,J＝53.2Hz,1H),5.01(s,2H),3.85(s,3H),2.64-2.73(m,1H),1.08(dd,J＝10.4,6.8Hz,6H)。
2-[5-(二氟甲基)-4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：向2-(5-(二氟甲基)-4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.28mmol)和5-氟嘧啶-4-胺(96mg，0.85mmol)于甲苯(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.42mL)。将反应混合物在110℃下搅拌5h。将反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝436.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(m,2H),7.44-7.52(m,1H),7.20(td,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(br d,J＝8.8Hz,1H),6.87(t,J＝53.2Hz,1H),5.53(s,2H),2.64-2.73(m,1H),1.09(dd,J＝9.6,6.8Hz,6H)。
实施例38
2-[4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶
-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000951
2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：将2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(300mg，0.93mmol)、AcOH(2.79g，46.54mmol)、(NH4)2S2O8(531mg，2.33mmol)以及AgNO3(316mg，1.86mmol)于水(3mL)和MeCN(3mL)中的混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物倾入盐水(8mL)中并且将混合物用EtOAc(3×3mL)萃取。将合并的有机物用盐水(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过硅胶色谱纯化。LCMS:m/z＝337.2[M+H]+。
2-[4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：在N2下向2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(60mg，0.18mmol)于甲苯(1mL)和THF(1mL)中的溶液中添加5-氟嘧啶-4-胺(61mg，0.54mmol)和AlMe3(2M甲苯溶液，0.54mmol，0.27mL)。将混合物在110℃下搅拌3h。将混合物用水(3mL)稀释并且用EtOAc(3×1mL)萃取。将合并的有机物用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并且通过逆相制备型HPLC纯化。LCMS:m/z＝418.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.96-6.87(m,1H),6.77-6.70(m,2H),5.39(s,2H),2.66-2.58(m,1H),1.97(s,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例39
N-[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]-2-[4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]乙酰胺
Figure BDA0004026497710000961
3-(2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯：在0℃下向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸(0.7g，2.54mmol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(559mg，2.8mmol)于EtOAc(7mL)中的混合物中添加DIEA(1.3g，10.2mmol)和T3P(3.02mL，5.1mmol，于EtOAc中纯度50％)。将混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用EtOAc(3×8mL)萃取。将合并的有机物用盐水(8mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将残余物纯化。LCMS:m/z＝357.1,359.1[M-99]+
3-(2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯：向3-(2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯(300mg，0.65mmol)和(3-氟苯基)硼酸(110mg，0.78mmol)于1,4-二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(427mg，1.3mmol)与Pd(dppf)Cl2(48mg，0.065mmol)的混合物。将混合物在100℃下搅拌3h。将残余物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(8mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将残余物纯化。LCMS:m/z＝373.2[M-99]+。
(R)-2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺盐酸盐：将3-(2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酰胺基)哌啶-1-甲酸(R)-叔丁酯(370mg，0.78mmol)于HCl(4MEtOAc溶液，5mL)中的溶液搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并且将残余物直接使用。LCMS:m/z＝373.1[M+H]+。
N-[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]-2-[4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]乙酰胺：向(R)-2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺盐酸盐(40mg，0.1mmol)于MeOH(2.5mL)中的溶液中添加Et3N(19.8mg，0.19mmol)。将反应物在20℃下搅拌0.5h，随后添加AcOH(0.5mL)、(1-乙氧基环丙氧基)-三甲基-硅烷(34.1mg，0.19mmol)、MgSO4(23.6mg，0.19mmol)以及NaBH3CN(12.3mg，0.19mmol)。将反应混合物在60℃下再搅拌12h。将混合物过滤并且通过逆相制备型HPLC纯化。LCMS:m/z＝413.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.46(m,1H),7.18(dt,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(m,1H),6.77(s,1H),6.52(br d,J＝6.6Hz,1H),4.83(d,J＝2.4Hz,2H),4.06(br s,1H),3.02-2.93(m,1H),2.73-2.71(m,1H),2.57(br s,2H),2.35-2.33(m,1H),1.64-1.45(m,4H),1.11(t,J＝6.2Hz,6H),0.48-0.38(m,2H),0.33-0.24(m,1H),0.19-0.09(m,1H)。
实施例40
2-[3-环丁基-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]乙酰胺
Figure BDA0004026497710000971
2-(3-氯-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸：向2-(3,4-二氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(20g，59.1mmol)于1,4-二噁烷(200mL)和水(40mL)中的溶液中添加(3-氟苯基)硼酸(12.4g，88.6mmol)、Na2CO3(12.5g，118mmol)以及Pd(PPh3)4(3.4g，2.9mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。将混合物倾入水(200mL)中并且用NaHCO3调节至pH＝9。将混合物用EtOAc(150mL)萃取。用HCl水溶液(3M)将水相调节至pH＝5并且用EtOAc(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗残余物直接使用。LCMS:m/z＝283.1,285.1[M+H]+。
2-(3-氯-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(3-氯-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸(2.0g，7.08mmol)于MeCN(30mL)中的溶液中添加重氮甲基(三甲基)硅烷(2M正己烷溶液，7.08mL)。将混合物在20℃下搅拌16h。通过添加NH4Cl水溶液(60mL)使混合物中止反应并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将残余物纯化。LCMS:m/z＝297.2,299.2[M+H]+。
2-(3-环丁基-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸：向环丁基溴化锌(II)(0.5M THF溶液，10.1mL)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(74mg，0.1mmol)和2-(3-氯-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应混合物用水(2mL)稀释并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将残余物纯化。LCMS:m/z＝303.3[M+H]+。
2-[3-环丁基-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]乙酰胺：向2-(3-环丁基-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸(20mg，0.07mmol)和(R)-1-乙基哌啶-3-胺盐酸盐(16mg，0.10mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(26mg，0.20mmol)和HATU(50mg，0.13mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。通过逆相制备型HPLC将反应混合物直接纯化。LCMS:m/z＝413.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(td,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.16(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(br d,J＝9.2Hz,1H),6.82(br s,1H),6.76(s,1H),4.82-4.93(m,2H),4.11-4.13(m,1H),3.42(m,1H),2.33-2.65(m,5H),2.16-2.31(m,3H),1.89-2.06(m,5H),1.64-1.78(m,3H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例41
2-[4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000991
2-[4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(3-氟吡啶-2-基)乙酰胺：向2-(4-(3-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.33mmol)和3-氟吡啶-2-胺(48mg，0.43mmol)于甲苯(3mL)中的混合物中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.49mL)。将混合物在100℃下在N2下搅拌3h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过逆相制备型HPLC纯化。LCMS:m/z＝385.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(br s,1H),8.22(br d,J＝4.4Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.14-7.06(m,2H),7.03(br d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),5.33(br s,2H),2.97(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例42
2-[4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710000992
2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(880mg，1.52mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(200mg，1.27mmol)、CsF(577mg，3.80mmol)于水(2.5mL)和THF(5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(93mg，0.13mmol)。将混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱纯化。LCMS:m/z＝323.2[M+H]+。
2-[4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：在20℃下在N2下向2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)、5-氟嘧啶-4-胺(105mg，0.93mmol)于甲苯(2mL)和THF(2mL)中的混合物中逐滴添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.5mL)。将混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物倾入0℃的H2O(10mL)中并且用EtOAc(4×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过逆相制备型HPLC纯化。LCMS:m/z＝404.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.03(br s,1H),8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),6.98-6.90(m,1H),6.89-6.80(m,3H),5.43(s,2H),2.98-2.90(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例43
2-[4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-嘧啶-2-基-乙酰胺
Figure BDA0004026497710001001
2-[4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-嘧啶-2-基-乙酰胺：向2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(80mg，0.25mmol)和嘧啶-2-胺(71mg，0.74mmol)于甲苯(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.37mL)。将混合物在100℃下搅拌8h。将反应混合物倾入冰冷的水(5mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过逆相制备型HPLC纯化。LCMS:m/z＝386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.52(br s,1H),8.66(d,J＝4.8Hz,2H),7.05(t,J＝4.8Hz,1H),6.93(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.89-6.84(m,2H),6.80(s,1H),5.52(s,2H),2.98-2.88(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例44
2-[4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001011
2-[4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-嘧啶-2-基-乙酰胺：向2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(105mg，0.93mmol)于甲苯(1.5mL)和THF(1.0mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.47mL)。将混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物倾入冰冷的水(5mL)中并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过逆相制备型HPLC纯化。LCMS:m/z＝404.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.37(br s,1H),8.51(s,2H),6.93(tt,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.86(br d,J＝5.4Hz,2H),6.81(s,1H),5.41(s,2H),3.00-2.85(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例45
2-[4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001012
2-[4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-嘧啶-2-基-乙酰胺：向2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.31mmol)和3,5-二氟吡啶-2-胺(48mg，0.37mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.2mL)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用冰冷的水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过逆相制备型HPLC纯化。LCMS:m/z＝421.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.12(br s,1H),8.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.25-6.92(m,1H),6.87-6.78(m,3H),5.27(br s,2H),2.98-2.88(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例46
2-[4-(3-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001021
2-(4-(3-氯-5-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(200mg，0.69mmol)、(3-氯-5-氟-苯基)硼酸(133mg，0.76mmol)以及CsF(315mg，2.08mmol)于THF(2.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(51mg，0.07mmol)。将混合物在110℃下搅拌12h。通过添加水(10mL)使反应混合物中止反应并且用EtOAc(3×4mL)萃取。将合并的有机物用盐水(4mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱纯化。LCMS:m/z＝339.1,341.1[M+H]+。
2-[4-(3-氯-5-氟苯基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：向2-(4-(3-氯-5-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.3mmol)和5-氟嘧啶-4-胺(50.1mg，0.44mmol)于甲苯(3.0mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.45mL)。将混合物在50℃下搅拌3h。通过添加水(10mL)使反应混合物中止反应并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过逆相制备型HPLC纯化。LCMS:m/z＝420.1,422.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(br s,1H),8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(td,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.12(s,1H),6.96(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),6.82(s,1H),5.43(s,2H),2.98-2.89(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例47
2-[4-[3-(2,2-二氟环丙基)-5-氟苯基]-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001031
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1-溴-3-氟-5-乙烯基苯：向甲基(三苯基)溴化膦(12.3g，34.5mmol)于THF(125mL)中的溶液中添加t-BuOK(2.87g，25.6mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃。然后逐滴添加3-溴-5-氟苯甲醛(5.0g，24.6mmol)于THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下再搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液(100mL)稀释，并且用石油醚(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。
1-溴-3-(2,2-二氟环丙基)-5-氟苯：向1-溴-3-氟-5-乙烯基苯(50mg，0.25mmol)于CH3CN(2.0mL)中的溶液中添加TMSCF3(354mg，2.49mmol)和NaI(7mg，0.05mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌2h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用MTBE(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供直接使用的残余物。
2-(3-(2,2-二氟环丙基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(30mg，0.12mmol)、1-溴-3-(2,2-二氟环丙基)-5-氟苯(20mg，0.08mmol)以及KOAc(23mg，0.24mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(20mg，0.02mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供直接使用的残余物。LCMS:m/z＝299.2[M+H]+。
2-(4-(3-(2,2-二氟环丙基)-5-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3-(2,2-二氟环丙基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(100mg，0.11mmol)、2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(42mg，0.14mmol)以及CsF(49mg，0.32mmol)于水(1.0mL)和THF(2.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(8mg，0.01mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝381.2[M+H]+。
2-[4-[3-(2,2-二氟环丙基)-5-氟苯基]-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：逐滴向2-(4-(3-(2,2-二氟环丙基)-5-氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(10mg，0.03mmol)和5-氟嘧啶-4-胺(9mg，0.09mmol)于甲苯(1.0mL)和THF(1.0mL)中的混合物中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.039mL)。将反应混合物在110℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃，用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(4×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝462.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.02(br s,1H),8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(br d,J＝9.2Hz,1H),6.99-6.89(m,2H),6.83(s,1H),5.41(s,2H),2.94(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例48
2-[3-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001051
2-(3-氯-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3,4-二氯-6-氧代-哒嗪-1-基)乙酸甲酯(600mg，2.53mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(400mg，2.53mmol)以及CsF(1.15g，7.59mmol)于1,4-二噁烷(6.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(93mg，0.13mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将反应混合物用水(15mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝315.1,317.1[M+H]+。
2-(6-溴-4-异丙基-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-N-(5-氟嘧啶-4-基)丙酰胺：向2-(3-氯-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.32mmol)、环丙基硼酸(136mg，1.59mmol)以及CsF(144.82mg，0.953mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(12mg，0.016mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物用水(15mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝321.2[M+H]+。
2-[3-环丙基-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：向2-(6-溴-4-异丙基-1-氧代酞嗪-2(1H)-基)-N-(5-氟嘧啶-4-基)丙酰胺(130mg，0.41mmol)和5-氟嘧啶-4-胺(92mg，0.81mmol)于甲苯(5.0mL)中的混合物中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.30mL)。将反应混合物在80℃下搅拌5h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且过滤。将滤液用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝402.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(br s,1H),8.77(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(br d,J＝5.6Hz,2H),6.98-6.91(m,1H),6.87(s,1H),5.36(s,2H),1.69-1.66(m,1H),1.10-1.04(m,2H),0.95-0.88(m,2H)。
实施例49
2-[3-(2,2-二氟环丙基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001061
2-(4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-乙烯基哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3-氯-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(2.0g，6.36mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加乙烯基三氟硼酸钾(8.51g，63.6mmol)、CsF(2.90g，19.1mmol)以及Pd(dppf)Cl2(465mg，0.64mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89-6.99(m,3H),6.84(s,1H),6.36(dd,J＝17.2,10.8Hz,1H),6.02(dd,J＝17.2,1.2Hz,1H),5.41(dd,J＝10.8,1.2Hz,1H),4.98(s,2H),3.83(s,3H)。
2-(3-(2,2-二氟环丙基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-乙烯基哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.33mmol)和NaI(10mg，0.07mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中逐滴添加TMSCF3(929mg，6.53mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16h。并行地进行5批进一步的反应并且合并进行处理。将合并的反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。
2-[3-(2,2-二氟环丙基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：向2-(3-(2,2-二氟环丙基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.28mmol)和5-氟嘧啶-4-胺(25.39mg，0.22mmol)于甲苯(1.0mL)和THF(3.0mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.28mL)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(2×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝438.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.49-8.63(m,2H),6.92-7.01(m,4H),5.62(d,J＝16.4Hz,1H),5.35(d,J＝16.4Hz,1H),2.44(m,1H),2.22-2.34(m,1H),1.69-1.77(m,1H)。
实施例50
2-[4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001081
2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-甲酰基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：用臭氧对-78℃下的2-(4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-乙烯基哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(1.45g，4.73mmol)于DCM(20mL)中的溶液鼓泡0.5h，随后添加Me2S(3.97g，63.9mmol)。使反应混合物升温并且在20℃下搅拌15.5h。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以提供直接使用的残余物。LCMS:m/z＝309.1[M+H]+。
2-(4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-甲酰基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(1.40g，4.54mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加TMSCF3(3.23g，22.7mmol)和TBAF(1M THF溶液，0.45mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h，随后添加TBAF(1M THF溶液，9.08mmol)。将反应混合物在20℃下再搅拌4h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝379.1[M+H]+。
2-(3-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(250mg，0.66mmol)于吡啶(105mg，1.32mmol)中的混合物中添加SOCl2(87mg，0.73mmol)和DMF(5mg，0.66mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝397.1,399.1[M+H]+。
2-(4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3-(1-氯-2,2,2-三氟乙基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.25mmol)于EtOAc(5.0mL)中的溶液中添加Pd/C(20mg，10％纯度)。将反应混合物在H2气氛(15psi)下在20℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩，以提供直接使用的残余物。LCMS:m/z＝363.1[M+H]+。
2-[4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：向2-(4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-(2,2,2-三氟乙基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(40mg，0.11mmol)于甲苯(1.0mL)和THF(1.0mL)中的溶液中添加5-氟嘧啶-4-胺(18mg，0.17mmol)和AlMe3(2M甲苯溶液，0.17mL)。将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物用水(2mL)稀释并且用EtOAc(3×1mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝444.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(br s,1H),6.98(tt,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.89-6.83(m,2H),5.58(s,2H),3.42(q,J＝9.6Hz,2H)。
实施例51
1-[4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-嘧啶-2-基-环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026497710001091
1-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)环丙烷-甲酸甲酯：向5-(3,5-二氟苯基)-6-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(180mg，0.72mmol)和2,4-二溴丁酸甲酯(206mg，0.79mmol)于DMF(4.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(937mg，2.88mmol)。将反应混合物在45℃下搅拌2h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过制备型TLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝349.0[M+H]+。
1-[4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代-哒嗪-1-基]-N-嘧啶-2-基-环丙烷甲酰胺：向1-(4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)环丙烷甲酸甲酯(80mg，0.23mmol)和嘧啶-2-胺(44mg，0.46mmol)于THF(1.0mL)和甲苯(1.0mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.11mL)。将反应混合物在70℃下搅拌12h。将反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝412.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.97(br.s,1H),8.70(d,J＝4.8Hz,2H),7.41(t,J＝9.6Hz,1H),7.24(m,3H),6.86(s,1H),2.96-2.89(m,1H),1.87-1.83(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例52
2-[3-乙基-4-(3-氟苯基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001101
2-(4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-乙烯基哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3-氯-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(300mg，1.01mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(1.35g，10.11mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加CsF(307mg，2.02mmol)和Pd(dppf)Cl2(74mg，0.1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌3h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。
2-(3-乙基-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(4-(3-氟苯基)-6-氧代-3-乙烯基哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(280mg，0.98mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，10％纯度)。将混合物真空脱气并且用H2吹扫。将反应混合物在H2气氛(15psi)下在20℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并且在减压下浓缩，以提供直接使用的残余物。
2-(3-乙基-4-(3-氟苯基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3-乙基-4-(3-氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(140mg，0.48mmol)和AcOH(1.45g，24.1mmol)于水(5.0mL)和MeCN(5.0mL)中的溶液中添加磺酰氧基硫酸氢铵(275mg，1.21mmol)和AgNO3(164mg，0.96mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后在50℃下再搅拌4h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝305.1[M+H]+。
2-[3-乙基-4-(3-氟苯基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-4-基)乙酰胺：向2-(3-乙基-4-(3-氟苯基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.33mmol)和5-氟嘧啶-4-胺(37mg，0.33mmol)于THF(1.0mL)和甲苯(1.0mL)中的溶液中添加AlMe3(2M甲苯溶液，0.50mL)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.25-8.92(m,1H),8.86-8.72(m,1H),8.50(br s,1H),7.52-7.45(m,1H),7.16(dt,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.90(br d,J＝8.4Hz,1H),5.41(s,2H),2.36(q,J＝7.6Hz,2H),1.98(s,3H),1.08-1.02(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例53
2-[3-(二氟甲基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001121
2-(3-(二氟甲基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：将2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-甲酰基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(1.30g，4.22mmol)于BAST(13.1g，59.4mmol)中的溶液在20℃下搅拌12h。将反应混合物倾入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(50mL)中并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.98-6.94(m,3H),6.90(s,1H),6.42(t,J＝53.6Hz,1H),4.96(s,2H),3.84(s,3H)。
2-[3-(二氟甲基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向5-氟嘧啶-2-胺(205mg，1.82mmol)和2-(3-(二氟甲基)-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(200mg，0.61mmol)于甲苯(5.0mL)中的混合物中添加三甲基-(4-三甲基铝酰胺基(trimethylalumanuidyl)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)铝酰胺(alumanuide)(139mg，0.55mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至0℃，用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(4×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。依次通过制备型TLC和制备型SFC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝412.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.22(s,1H),8.79(s,2H),7.49-7.40(m,1H),7.30(br d,J＝6.0Hz,2H),7.13(s,1H),6.89(t,J＝53.2Hz,1H),5.21(s,2H)。
实施例54
2-[4-(5-氟吡啶-3-基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001131
2-(4-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(4-溴-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(200mg，0.69mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加(5-氟吡啶-3-基)硼酸(292mg，2.08mmol)、CsF(315mg，2.08mmol)以及Pd(dppf)Cl2(51mg，0.07mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4h。将反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝306.1[M+H]+。
2-[4-(5-氟吡啶-3-基)-6-氧代-3-丙-2-基哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(4-(5-氟吡啶-3-基)-3-异丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.33mmol)于甲苯(1.0mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加5-氟嘧啶-2-胺(111mg，0.98mmol)和AlMe3(2M甲苯溶液，0.49mL)。将反应混合物在90℃下搅拌6h。将反应混合物用水(5mL)稀释并且用EtOAc(3×2mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.08(br s,1H),8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.51(s,2H),8.44(s,1H),7.42(td,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.85(s,1H),5.42(br s,2H),2.93-2.84(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例55
2-[4-(3,5-二氟苯基)-3-(1-氟丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001141
2-(4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-3-(丙-1-烯-2-基)哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3-氯-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(5.0g，15.9mmol)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(26.7g，158.9mmol)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加CsF(7.24g，47.7mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.16g，1.59mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物过滤。将滤液用水(150mL)稀释并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝321.0[M+H]+。
2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-[4-(3,5-二氟苯基)-3-异丙烯基-6-氧代-哒嗪-1-基]乙酸甲酯(1.80g，5.62mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加9-BBN(0.5MTHF溶液，39.3mL)。将反应混合物在50℃下搅拌64h。将反应混合物用水(60mL)稀释并且通过添加饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝8。然后将反应混合物冷却至0℃，随后添加H2O2(2.55g，22.48mmol，36％纯度)。将反应混合物在15℃下搅拌1h。通过添加饱和Na2S2O3水溶液(20mL)使反应混合物中止反应并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝339.0[M+H]+。
2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-(1-氟丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：在0℃下向2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-(1-羟基丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(300mg，0.887mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加BAST(1.96g，8.87mmol，1.94mL)的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，用DCM(5mL)稀释，并且通过添加饱和NaHCO3水溶液(10mL)中止反应。将所得混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝341.0[M+H]+。
2-[4-(3,5-二氟苯基)-3-(1-氟丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-(1-氟丙-2-基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(100mg，0.294mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(37mg，0.32mmol)于DCE(3.0mL)中的溶液中添加三甲基-(4-三甲基铝酰胺基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)铝酰胺(75mg，0.29mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌24h。将反应混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝422.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.13-8.84(m,1H),8.62-8.45(m,2H),7.04-6.79(m,4H),5.58-5.24(m,2H),4.74-4.30(m,2H),3.33-3.09(m,1H),1.13(dd,J＝1.2,6.8Hz,3H)。
实施例56
2-[3-环丁基-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001161
1-环丁基-2-(3,5-二氟苯基)乙酮：向1-溴-3,5-二氟-苯(1.0g，5.18mmol)、(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-氧杂蒽-4-基)-二苯基-膦(60mg，0.11mmol)、Pd2(dba)3(48mg，0.05mmol)以及t-BuONa(598mg，6.22mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加1-环丁基乙酮(1.02g，10.4mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌7h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。
4-环丁基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代丁-2-烯酸(Z)-乙酯：向1-环丁基-2-(3,5-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.76mmol)和2-氧代乙酸乙酯(971mg，4.76mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中添加Et3N(3.64g，35.9mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。
6-环丁基-5-(3,5-二氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮：向(Z)-4-环丁基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-丁-2-烯酸乙酯(900mg，3.06mmol)于EtOH(5.0mL)中的混合物中添加NH2NH2·H2O(1.56g，30.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝263.0[M+H]+。
2-(3-环丁基-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向6-环丁基-5-(3,5-二氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮(40mg，0.15mmol)和2-溴乙酸甲酯(35mg，0.23mmol)于DMF(1.0mL)中的混合物中添加Cs2CO3(76mg，0.23mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过制备型TLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝335.0[M+H]+。
2-[3-环丁基-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(3-环丁基-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(40mg，0.12mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(41mg，0.36mmol)于DCE(1.0mL)中的混合物中添加AlMe3(2.0M甲苯溶液，0.2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝416.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.22(br s,1H),8.52(s,2H),6.92(br t,J＝8.8Hz,1H),6.86-6.78(m,3H),5.43(br s,2H),3.41(quin,J＝8.4Hz,1H),2.37-2.19(m,2H),2.06-1.70(m,4H)。
实施例57
2-[4-(3,5-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0004026497710001171
2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯：向2-(3-氯-4-(3,5-二氟苯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(500mg，1.59mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加NaOMe(129mg，2.38mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。通过逆相制备型HPLC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝311.2[M+H]+。
2-[4-(3,5-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1-基]-N-(5-氟嘧啶-2-基)乙酰胺：向2-(4-(3,5-二氟苯基)-3-甲氧基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙酸甲酯(50mg，0.16mmol)和5-氟嘧啶-2-胺(37mg，0.32mmol)于DCE(1.0mL)中的混合物中添加三甲基-(4-三甲基铝酰胺基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-基)铝酰胺(54mg，0.21mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。依次通过逆相制备型HPLC和制备型SFC将粗残余物纯化。LCMS:m/z＝392.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.11(br s,1H),8.50(s,2H),7.16-7.04(m,2H),7.01(s,1H),6.93(tt,J＝2.4,8.8Hz,1H),5.26(br s,2H),3.89(s,3H)。
生物实施例1
化合物的生物化学分析
在以下分析中对如本文所提供的化合物进行测试。所用的细胞培养基含有RPMI1640培养基(89％)、FBS(10％)、Pen/Strep(1％)以及2-巯基乙醇(0.05mM)。冷冻培养基由90％ FBS和10％ DMSO组成。从液氮移除THP-1细胞并且放入37℃水浴解冻，直到有冰消散的迹象。然后将细胞添加至9mL的温细胞培养基中并且在1000rpm下离心5分钟。弃去上清液，并且将细胞再悬浮于新的细胞培养基中。然后使THP-1细胞分裂并且在细胞培养基中培养，每2-3天进行传代(每两天5x105个细胞/mL传代，每三天3x105个细胞/mL传代)。使细胞密度维持在5x105-1.5x106个活细胞/mL之间。
为了冷冻，用新鲜冷冻培养基将细胞再悬浮，将细胞密度调节至3x106-10x106个细胞/mL之间。将细胞悬浮液分配为每个小瓶1mL等分试样，并且将小瓶转移至-80℃冷冻器。在-80℃下一天之后，将细胞小瓶转移至液氮冷冻器储存。
用于96孔模式板的程序
通过混合3600mL的水、400mL的10X PBS以及4mL的吐温20(Tween 20)来制备PBST溶液。用100μL的水复原IFN-γ溶液以获得1mg/mL溶液，然后将其用0.1％BSA稀释以提供100μg/mL溶液。将IFN-γ溶液储存在-20℃下。将LPS用1mL的PBS溶液复原以获得1mg/mL储备溶液，将其用不含血清的培养基进一步稀释至50ng/mL。将LPS溶液储存在4℃下。
第1天：在存在IFN-γ的情况下分化THP-1细胞
向含有含1.0x106个THP-1细胞/mL的细胞培养基的悬浮液中添加IFN-γ(最终浓度：25ng/mL)。将100μL此悬浮液分配至所需96孔板的每个孔。然后将96孔板在37℃下在5％CO2的湿润气氛下孵育24h。
第2天：LPS诱导和IL-1β检测试剂盒
LPS诱导：当完成IFN-γ处理时，手动弃去上清液。添加100μL的LPS于不含血清的培养基中的1X溶液(50ng/mL)。将板在37℃孵育器中在5％ CO2的湿润气氛下孵育4h。将样品化合物溶解于DMSO中并且使用Tecan D300e数字分配器将化合物溶液分配至孔中。每个孔的DMSO的最终浓度为0.5％。然后将板在37℃下在5％ CO2的湿润气氛下孵育1h。添加20μL的ATP的6X溶液(每个孔的最终浓度：5mM)，并且将板在37℃下在5％ CO2的湿润气氛下孵育1h。然后收集上清液并且使用IL-Iβ检测试剂盒分析。如果需要，那么可将测试样品储存在-20℃下，直至分析为止。
化合物稀释：化合物溶液来源板(将20μL的每种化合物的10mM溶液递送至指定的孔并且储存于氮气室中直到进行测试。
包被Elisa板：将捕获的抗体(mAb Mt175)在PBS中稀释至2μg/mL的浓度，然后用于在4℃下包被ELISA板(SIGMA-P6366)过夜。
第3天：IL-1β检测
将抗体包被物弃去并且将板用PBST洗涤4次。通过添加25μL/孔的含0.1％吐温20的封闭缓冲液(LiCor-927-40000)将板封闭，然后在室温下孵育1h。然后将封闭缓冲液弃去并且将板用PBST洗涤4次。
在添加测试样品之前一小时，使样品板在室温下解冻，在1000rpm下离心1分钟，并且振荡30秒。将25μL/孔的测试样品转移至ELISA板，并且将板在室温下孵育2h。
将测试样品弃去并且将ELISA板用PBST洗涤4次。然后将15μL/孔的含0.5μg/mL的mAb7P10-生物素(1:1000)的封闭缓冲液添加至ELISA板并且将其在室温下孵育1h。
将抗体弃去并且将ELISA板用PBST洗涤4次。然后，将15μL/孔的含1:1000稀释的链霉亲和素-HRP的封闭缓冲液添加至ELISA板中并且使其在室温下孵育1h。
将链霉亲和素-HRP弃去并且将板用PBST洗涤4次。然后，将25μL/孔的HRP底物添加至ELISA板。将板在室温下孵育1-2分钟，在此时间期间溶液变成蓝色。然后，将25μL/孔的液体停止溶液添加至板中，并且溶液变成黄色。然后，将板在微板读数器中在450nm下读取。如下计算抑制百分比：
抑制率百分比＝(处理的样品-高对照)/(低对照-高对照)x100
下表3中如下提供了所测试化合物的活性：+++＝IC50＜10μM；++＝IC5010-15μM；+＝IC50＞15μM。
表3
Figure BDA0004026497710001211
384-孔板中的IL-1β分泌分析的程序
将PMA溶解于DMSO中以制备5mg/mL的储备溶液，并且以10μl等分试样形式储存在-20℃下用于一次性使用。将PMA添加至普通生长培养基中。将LPS用1mL的水溶液稀释以提供1mg/mL储备溶液，并且以15μl等分试样形式储存在-20℃下用于一次性使用。将尼日利亚菌素(Nigericin)在冰冷的100％乙醇中稀释至5mg/mL(6.7mM)并且以75μL等分试样的形式储存在-20℃下用于一次性使用。不含血清的培养基含有RPMI 1640培养基(99％)、Pen/Strep(1％)以及2-巯基乙醇(0.05mM)。用于鉴定和规范化测试化合物剂量反应曲线的两种对照条件如下：高对照＝25ng/mL LPS，5μM尼日利亚菌素，0.5％ DMSO，低对照＝25ng/mL LPS，0.5％ DMSO。
第1天：PMA情况下的分化
将THP-1细胞稀释，以提供浓度为1.0x106个细胞/mL的悬浮液，悬浮液的总体积需要能够用于所需数目的分析板。为生长培养基补充PMA(5ng/mL最终浓度)并且将细胞在37℃下在5％ CO2的湿润气氛下孵育40h。
第3天：在存在依序LPS和尼日利亚菌素刺激的情况下进行涂铺
小心地从每个培养烧瓶抽出所有培养基。将细胞用1x DPBS仔细洗涤。然后在23℃下将细胞简单地用胰蛋白酶LE消化5分钟并且立即再悬浮于细胞生长培养基中。在再悬浮之后，将细胞在1000rpm下离心3分钟并且弃去上清液。将细胞再悬浮于DPBS中并且在1000rpm下再次离心5分钟。弃去上清液并且将细胞球粒再悬浮于补充有LPS(25ng/mL最终浓度)的不含血清的培养基中以使45μL的培养基内的30K THP-1细胞能够分布至384孔PDL包被板的每个孔中。然后将384孔板在37℃下在5％ CO2的湿润气氛下孵育2h。在此时间之后，用Tecan在所需浓度范围内分配测试化合物，所有孔针对最终0.5％ DMSO浓度进行规范化。然后将板在37℃下在5％ CO2的湿润气氛下孵育1h。在此时间之后，将5μL的5mg/mL尼日利亚菌素储备溶液添加至适当孔中的每一者中并且将板在1000rpm下离心30秒。立即将板在37℃下在5％ CO2的湿润气氛下再放入孵育器中持续2h。此时间后，收集35μL/孔的上清液并且转移至v形底板中并且在1000rpm下离心1分钟。如下文所描述使用IL-Iβ检测试剂盒对这些上清液等分试样进行分析。如果需要，那么可将测试样品快速冷冻并且储存在-80℃下，直到进行分析。
IL-1β检测
为制备每个ELISA板，将捕获抗体(mAb Mt175)用PBS稀释至2μg/mL的最终浓度，然后将20μL此溶液添加至ELISA板的每个孔中。使每个板在4℃下孵育过夜。第二天，将捕获抗体溶液移除并且弃去。将每个ELISA板用PBST洗涤4次，随后添加25μL/孔的补充有0.1％吐温20的封闭缓冲液(Licor-927-40010)。然后使每个ELISA板在23℃下孵育1小时。此时间后，将封闭缓冲液移除并且弃去。将每个ELISA板用PBST洗涤4次。在此时间期间，来自分析操作的含有上清液等分试样的v形底板在300g下离心5分钟，然后将15μL/孔的上清液样品转移至每个ELISA板。然后使每个ELISA板在23℃下孵育2h。此时间后，将上清液样品移除并且弃去。将每个ELISA板用PBST洗涤4次。向每个ELISA板中添加15μL/孔的0.5μg/mL的mAb7P10-生物素(在封闭缓冲液中1:1000稀释)。然后使每个ELISA板在23℃下孵育1h。此时间后，将抗体溶液移除并且弃去。将每个ELISA板用PBST洗涤4次。向每个ELISA板中添加20μL/孔的链霉亲和素-HRP(在封闭缓冲液中1:2000稀释)。然后使每个ELISA板在23℃下孵育1h。此时间后，将缓冲液移除并且弃去。将每个ELISA板用PBST洗涤4次。向每个ELISA板中添加20μL/孔的HRP底物。然后使每个ELISA板在23℃下孵育2分钟。此时间后，向每个ELISA板中添加40μL/孔的停止溶液。将每个ELISA板在1200rpm下离心30秒。
然后，将板在微板读数器中在450nm下读取。如下计算抑制百分比：
抑制率百分比＝(处理的样品-高对照)/(低对照-高对照)x100
下表4中提供了所测试化合物的活性。
表4
Figure BDA0004026497710001241
除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域技术人员通常所理解相同的含义。
本文说明性地描述的公开内容可在不存在本文未特定公开的任何一种或多种元件、一种或多种限制的情况下适当地进行实践。因此，举例来说，术语“包含”、“包括”、“含有”等应可扩展地进行阅读并且不进行限制。另外，本文所用的术语和表述用作描述术语并且不进行限制，并且在使用此类术语和表述时不意在排除所展示和描述的特征或其部分的任何等效物，但应认识到，在本公开范围内各种修改为可能的。
本文提到的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献明确地以全文引用的方式并入本文中，其程度如同每一者个别地以引用的方式并入本文中一般。在矛盾的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。
应了解，虽然已结合以上实施方案描述了本公开，但前述描述和实施例旨在说明而不限制本公开的范围。对本公开所属领域技术人员来说，在本公开范围内的其他方面、优点以及修改将为显而易见的。

Claims (38)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0004026497700000011
或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为N或CR1；
X为N或CR5；
Y1和Y2中的每一者独立地为O或S；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)0-2R11、-NR11S(O)0-2-R11、-S(O)0-2N(R11)2、-NR11S(O)0-2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；并且其中任何两个相邻R1基团可连接形成C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，所述C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1取代；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、-N(R6)(R9)、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-OC(O)N(R6)(R9)、-NR6C(O)OR9、-NR6C(O)R9、C3-10环烷基、杂环基或卤基；其中所述C3-10环烷基或杂环基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；
或R3和R4连接形成杂环基或杂芳基环；其中所述杂环基或杂芳基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1取代；
R5为氢、卤基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基或杂环基；其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基或杂环基独立地任选用一个至五个Z1取代；
每个R6独立地为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R7为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基或杂环基；
R8为氢、卤基、氰基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基或杂环基；
或R7和R8连接形成C3-10环烷基或杂环基环；其中所述C3-10环烷基或杂环基环可进一步独立地任选用一个至五个Z1a取代；
R9为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；或
R10为氢、卤基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代；
每个Z1独立地为卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R11)2、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)0-2R11、-NR11S(O)0-2-R11、-S(O)0-2N(R11)2、-NR11S(O)0-2N(R11)2、-NR11C(O)N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-OC(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR11；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1a取代；
每个R11独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R11的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1a取代；
每个Z1a独立地为氢、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-N(R12)2、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、-S(O)0-2R12、-NR12S(O)0-2-R12、-S(O)0-2N(R12)2、-NR12S(O)0-2N(R12)2、-NR12C(O)N(R12)2、-C(O)N(R12)2、-NR12C(O)R12、-OC(O)N(R12)2或-NR12C(O)OR12；其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1b取代；
每个R12独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中R12的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C2-6杂烷基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1b取代；
每个Z1b独立地为卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C2-6杂烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基、-L-C1-6烷基、-L-C2-6烯基、-L-C2-6炔基、-L-C1-6卤代烷基、-L-C3-10环烷基、-L-杂环基、-L-芳基或-L-杂芳基；并且
每个L独立地为-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(C1-6烷基)-、-N(C2-6烯基)-、-N(C2-6炔基)-、-N(C1-6卤代烷基)-、-N(C3-10环烷基)-、-N(杂环基)-、-N(芳基)-、-N(杂芳基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-、-C(O)N(C2-6烯基)-、-C(O)N(C2-6炔基)-、-C(O)N(C1-6卤代烷基)-、-C(O)N(C3-10环烷基)-、-C(O)N(杂环基)-、-C(O)N(芳基)-、-C(O)N(杂芳基)-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-NHC(O)NH-、-NHS(O)-或-S(O)2NH-；
其中Z1b和L的每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基进一步独立地任选用一个至五个羟基、卤基、氰基、羟基、-SH、-NH2、-NO2、-SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-10环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；
前提条件为所述化合物不为N-(4-溴苯基)-2-[3-甲基-6-氧代-4-苯基哒嗪-1(6H)-基]乙酰胺、N-(4-溴苯基)-5-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-甲基-6-氧代-4-苯基-1(6H)-哒嗪乙酰胺、4-[[2-[4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代-1(6H)-哒嗪基]-4-甲基-1-氧代戊基]氨基]-苯甲酸1,1-二甲基乙酯或4-[[2-[4-(2-乙酰基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代-1(6H)-哒嗪基]-4-甲基-1-氧代戊基]氨基]-苯甲酸。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中X为N。
6.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中X为CR5。
7.如权利要求1-4或6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻R1基团可连接形成芳基或杂芳基环。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中每个R1独立地为氢、氟、氯、氰基、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、环丙基、2,2-二氟环丙基或环丁基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个Z1取代。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R3为5-氟嘧啶-4-基、1-环丁基哌啶-3-基、1-乙基哌啶-3-基、1-环丙基哌啶-3-基、3-氟吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、3,5-二氟吡啶-2-基或3-羟基-3-甲基环丁基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R4为氢。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R2为-C(R6)2R10；并且至少一个R6为氢。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R2为-C(R6)2R10；并且R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
17.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R2为-OR9；并且R9为C1-6烷基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R7为氢。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中R8为氢。
20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；
X为CR5；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；
R4为氢；
R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
至少一个R6为氢；
R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；
R9为C1-6烷基；并且
R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；
X为CR5；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；
R4为氢；
R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
至少一个R6为氢；
R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；
R9为C1-6烷基；并且
R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
22.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；
X为CR5；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；
R4为氢；
R5为氢、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
至少一个R6为氢；
R7和R8为氢；
R9为C1-6烷基；并且
R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的每一者独立地为CR1；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；
X为N；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；
R4为氢；
至少一个R6为氢；
R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；
R9为C1-6烷基；并且
R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的一者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；
X为N；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；
R4为氢；
至少一个R6为氢；
R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；
R9为C1-6烷基；并且
R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，其中：
A1、A2、A3、A4以及A5中的两者为N并且剩余的A1、A2、A3、A4以及A5独立地为CR1；
每个R1独立地为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基或C3-10环烷基，或任何两个相邻R1基团可连接形成芳基或杂芳基环；
X为N；
R2为-C(R6)2R10、-OR9、C3-10环烷基或卤基；其中所述C3-10环烷基独立地任选用一个至五个Z1取代；
R3为C3-10环烷基、杂环基或杂芳基；其中所述C3-10环烷基、杂环基或杂芳基独立地任选用一个至五个卤基、羟基、C1-6烷基或C3-10环烷基取代；
R4为氢；
至少一个R6为氢；
R7和R8为氢或R7和R8连接形成C3-10环烷基；
R9为C1-6烷基；并且
R10为卤基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
26.一种化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药选自表1。
27.一种化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集类似物、立体异构体、立体异构体混合物或前药选自表2。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含任何前述权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药以及药学上可接受的载体。
29.一种用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的权利要求28所述的药物组合物。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述疾病或疾患为阿尔茨海默疾病、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性气道炎症、隐热蛋白相关周期性综合征、痛风、炎性肠道疾病和相关病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、多发性硬化、实验性自体免疫脑炎、草酸盐诱发的肾病变、流感感染后的过度炎症、移植物抗宿主疾病、中风、硅肺、1型糖尿病、肥胖症诱发的炎症或胰岛素抗性、类风湿性关节炎、骨髓发育异常综合征、接触超敏性、由切昆贡亚热病毒触发的关节炎症或创伤性脑损伤。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述疾病为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
32.如权利要求29所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病。
33.权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药用于治疗至少部分由NLRP3介导的疾病或疾患的用途。
34.如权利要求33所述的用途，其中所述疾病或疾患为阿尔茨海默疾病、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性气道炎症、隐热蛋白相关周期性综合征、痛风、炎性肠道疾病和相关病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、多发性硬化、实验性自体免疫脑炎、草酸盐诱发的肾病变、流感感染后的过度炎症、移植物抗宿主疾病、中风、硅肺、1型糖尿病、肥胖症诱发的炎症或胰岛素抗性、类风湿性关节炎、骨髓发育异常综合征、接触超敏性、由切昆贡亚热病毒触发的关节炎症或创伤性脑损伤。
35.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药用于疗法中。
36.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药用于治疗阿尔茨海默疾病。
37.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药，所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
38.权利要求1-27所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体混合物或前药用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗神经退行性疾病、治疗阿尔茨海默疾病、动脉粥样硬化、哮喘、过敏性气道炎症、隐热蛋白相关周期性综合征、痛风、炎性肠道疾病和相关病症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高血压、心肌梗塞、多发性硬化、实验性自体免疫脑炎、草酸盐诱发的肾病变、流感感染后的过度炎症、移植物抗宿主疾病、中风、硅肺、1型糖尿病、肥胖症诱发的炎症或胰岛素抗性、类风湿性关节炎、骨髓发育异常综合征、接触超敏性、由切昆贡亚热病毒触发的关节炎症或创伤性脑损伤。
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