CN113683614A - 用于治疗正粘病毒感染的稠合三环哒嗪酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗正粘病毒感染的稠合三环哒嗪酮化合物。具体而言，本文提供了式(A)化合物，以及包含此类化合物的药物组合物，使用此类化合物和药物组合物治疗一些病毒性疾病(包括流感)的方法。

Description

用于治疗正粘病毒感染的稠合三环哒嗪酮化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年8月29日提交的第62/380712号美国临时申请的优先权权益，其内容通过引用全文纳入本文。
技术领域
本发明涉及抑制正粘病毒复制的化合物，所述化合物由此可用于治疗正粘病毒导致的病毒感染。本发明还提供了含有这些化合物的药物组合物，以及用这些化合物治疗或预防正粘病毒所致病毒感染的方法。
背景技术
正粘病毒具有负义单链RNA基因组，在被感染细胞的核中复制，因为它们缺少产生帽结构以产生其自身mRNA的机制。正粘病毒科的成员具有RNA依赖性RNA聚合酶，其具有切开细胞mRNA加帽5’末端部分的内切核酸酶活性；然后RNA聚合物用切割产物作为病毒mRNA合成的引物。该过程被称为“夺帽”(cap-snatching)。该内切核酸酶已被认为是开发有效针对正粘病毒的抗病毒药的有前景靶标。ACS Med.Chem.Letters,2014,卷5,61-64。该内切核酸酶的抑制剂已被公开，例如见WO2015/038660、美国专利号8,987,441、WO2010/147068、和美国专利申请号US2012/022251、US2013/0197219、US2014/256937,及US2015/0072982，其中报道将这些抑制剂用于治疗哺乳动物中的流感感染。
正粘病毒科包括甲型、乙型和丙型流感(全部都能感染人类)，还包括其他几属通常不感染人类的病毒。甲型流感是这些人类病原体中最具毒性的，常常在典型流感季节中引发大规模的严重病例。估计美国每年死于流感的人多达40,000人，尽管广泛使用疫苗已经减少了流感发病率；因此，对于有效治疗流感，尤其是甲型流感的抗病毒治疗剂仍然有极大的需求。本发明提供了抑制正粘病毒(包括甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒)复制的化合物。不受理论限制，据信这些化合物通过抑制病毒聚合酶的内切核酸酶功能实现其抗病毒效果。由于该内切核酸酶在甲型流感病毒之间高度保守(同上)，这些化合物尤其适用于治疗甲型流感。
发明概述
在一个方面，本发明提供式(A)的化合物：
Figure BDA0003220581850000021
如本文中进一步所述。
在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物：
Figure BDA0003220581850000022
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2、或可任选地被选自–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；
R*每次出现时，独立地是H或C1-C6烷基，其可任选地被–OR或–NR2取代；
Z1是N，且Z2是C(R)2；
或Z1是CH，且Z2是NR、O、S、或CH2；
Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
Q选自–NR-、O、S、SO和SO2；
R2选自H，卤素，CN，可任选被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2、和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基，OR和C1-C4卤代烷基；
每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自–OR，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氧代，CN，-NR2,和可任选地被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；
n是0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且各自独立地被最多三个以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自独立地被最多两个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
R每次出现时，独立为H或被最多三个独立选自以下的基团可任选取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且
每个RL独立地是H或C1-2烷基；
如本文中进一步所述。
本发明包括这些化合物、其药学上可接受的盐、包含这些化合物(包括药学上可接受的盐)的组合物和组合、及其使用方法，如下文进一步描述。
式(A)化合物是流感病毒内切核酸酶功能的抑制剂(如本文提供的数据所示)，其抑制流感病毒复制。因此，这些化合物可用于治疗或预防易受正粘病毒感染的哺乳动物中的正粘病毒感染，且特别可用于治疗人类的流感病毒感染。它们还可用于抑制正粘病毒(包括流感病毒)在细胞中复制。
在另一方面，本发明提供了药学组合物，其包含式(A)化合物，与其混合的至少一种药学上可接受的运载体或赋形剂，可任选地混合两种或多种药学上可接受的运载体或赋形剂。化合物可作为药学上可接受的盐使用。
在另一方面，本发明提供了治疗感染有甲型、乙型或丙型流感病毒的对象的方法，包括对需要该治疗的对象施用有效量的式(A)化合物或本文所述的任何亚属或种类，或包含该化合物的药学组合物。该对象可以是哺乳动物，优选人类，虽然本发明的化合物和方法适用于治疗接触甲型、乙型或丙型流感病毒以及其他正粘病毒的其他物种。本发明包括式(A)化合物及其本文所述的亚属式(I)，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)，除了特别指出的特定异构体，还包括其互变异构体及其同位素富集形式(包括氘取代)以及这些化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物还包括式(A)化合物(或其子式)的多晶型物及其盐。
本文的方案可包括：
1.一种式(A)的化合物：
Figure BDA0003220581850000041
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是下式基团：
Figure BDA0003220581850000042
其中虚线表示该基团与式(A)的连接键；
G是H或选自以下基团：–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、–C(RG)2-O-C(O)-OR0、-P(＝O)(OR0)2、-(CRG)2-O-P(＝O)(OR0)2、–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，
其中每个R0独立为H或选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C7环烷基和含有选自N、O、S作为环原子的一个或两个杂原子的3-6元杂环；且每个不是H的R0可任选被选自以下的一个或两个基团取代：卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、COOR、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
且每个RG独立选自H和C1-4烷基；
R1为H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2，或可任选地被选自卤素、–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基；
R*每次出现时，独立地是H或C1-C6烷基，其可任选地被–OR或–NR2取代；
Z1是N，且Z2是C(R)2；
或Z1是CH，且Z2是NR、O、S或CH2；
Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
Q选自–NR-、O、S、SO和SO2；
R2选自H、卤素、CN、可任选被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基、OR和C1-C4卤代烷基；
每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自卤素、–OR、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氧代、CN、-NR2、和可任选地被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；
n是0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且Ar1和Ar2各自独立地被最多三个以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自可任选地被最多两个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
R每次出现时，独立为H或可任选被最多三个独立选自以下的基团取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且
每个RL独立地是H或C1-2烷基。
2.如项目1所述的化合物，其中G是H，或其药学上可接受的盐。
3.如项目1所述的化合物，其特征在于，G选自以下的基团：–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、–C(RG)2-O-C(O)-OR0、–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，其中每个R0独立为H或可任选地被选自以下的一个或两个基团取代的C1-C4烷基：卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基，或其药学上可接受的盐。
4.如项目3所述的化合物，其特征在于，G选自–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0和–C(RG)2-O-C(O)-OR0，其中每个R0独立是H或选自C1-C4烷基的基团，且每个RG是H或C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐。
5.如项目1-4任一所述的化合物，其中G选自–C(O)R0、–C(O)-OR0、-CH2-O-C(O)R0和–CH2-O-C(O)-OR0，其中每个R0是C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
6.如项目1-5任一所述的化合物，其是下式：
Figure BDA0003220581850000061
或其药学上可接受的盐。
7.如项目6所述的化合物，其中Z2是CH2，Z3是CH2，n是0、1或2，且每个R3是Me；或其药学上可接受的盐。
8.如项目1所述的化合物，其是式(I)：
Figure BDA0003220581850000062
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2或可任选地被选自–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；
R*每次出现时，独立地是H或可任选地被–OR或–NR2取代的C1-C6烷基；
Z1是N，且Z2是C(R)2；
或Z1是CH，且Z2是NR、O、S或CH2；
Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
Q选自–NR-、O、S、SO和SO2；
R2选自H、卤素、CN、可任选被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基、OR和C1-C4卤代烷基；
每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自–OR、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氧代、CN、-NR2和可任选地被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；
n是0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且各自独立地被最多三个以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自可任选地被最多两个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
R每次出现时，独立为H或可任选被最多三个独立选自以下的基团取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且
每个RL独立地是H或C1-2烷基。
9.如项目1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是CH。
10.如项目1或项目8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是N。
11.如项目1-10任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2是CH2。
12.如项目1-6或8-11任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3是CH2、–CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-或O。
13.如项目12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3是CH2。
14.如项目1-5或8-13任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
15.如前述任一项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
16.如前述任一项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2都是苯基，且各自独立地被选自以下的最多两个基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN。
17.如项目1-15任一所述的化合物，其是下式：
Figure BDA0003220581850000071
其中Y代表选自以下的基团：
Figure BDA0003220581850000081
其中每个Ry独立选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；和
每个q独立是0、1或2；
或其药学上可接受的盐。
18.如项目17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式：
Figure BDA0003220581850000082
其中Z1是N或CH；和
Z3是CH2或–CH2-CH2-。
19.如前述任一项目所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2都是苯基，且Ar1和Ar2独立可任选地被独立选自以下的一个或两个基团取代：F、Cl和C1-C4烷基。
20.如项目1所述的化合物，其选自以下化合物：
12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(二(4-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(二(3-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
13-二苯甲基-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure BDA0003220581850000091
-3,5-二酮；
13-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure BDA0003220581850000092
-3,5-二酮；
(R)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
(S)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aS,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aS,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10R)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aS,10R)-10-((S)-(3-氯苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(10aS,11R)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；
12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；
11-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9-二氢-7H,11H-吡唑并[1,2-a]哒嗪并[1,6-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(1,1-二苯基乙基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(二(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0003220581850000101
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0003220581850000102
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂
Figure BDA0003220581850000103
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂
Figure BDA0003220581850000111
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0003220581850000112
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0003220581850000113
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
(S)-12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
(S)-12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
(R)-12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(2-甲氧基苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-(二(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；；
(9aR,10R)-10-((S)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(2,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10R)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(3,5-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-(二(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-(二(2,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-2-(羟甲基)-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(3,5-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
4-((R)-(3-氟苯基)((9aR,10S)-4-羟基-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-10-基)甲基)苄腈；
(9aR,10S)-10-((S)-(4-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((S)-(3-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(7S,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(7S,9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(7R,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(7R,9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(8S,9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(8R,9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(10aR,11S)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
11-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
11-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
11-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯；
(9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯；
(9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基乙酸酯；
(9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丁酸酯；
(9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丙基碳酸酯；
1-(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯；
(S)((12-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)碳酸酯；
1-(((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯；
(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
(((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
(((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
(((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基异丙基碳酸酯；
(((9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
(((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基新戊酸酯；
(S)((12-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯；
(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基二甲基氨基羧酸酯；
(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基(甲基)氨基羧酸酯；
2-(((((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)(乙氧基)磷酰基)氧基)乙酸甲酯；
和
2-((((((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
及其药学上可接受的盐。
21.一种药物组合物，其包含前述项目中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的运载体。
22.一种组合，其包含治疗有效量的项目1-20任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种治疗活性辅助剂。
23.一种治疗流感的方法，包括对需要的对象施用治疗有效量的项目1-20任一所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.如项目1-20任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
25.如项目1-20任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗流感。
26.如项目1-20任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗流感的药物中的用途。
具体实施方式
除非另外说明，适用以下定义：
本文所用的“卤素”或“卤代”指氟、溴、氯或碘，尤其是当与烷基结合时，一般指氟或氯，当在芳基或杂芳基上时，还包括溴或碘。
除非另外说明，本文所用的术语“杂原子”指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。
本文所用的术语“烷基”指的是具有至多10碳原子的完全饱和的支化或未支化的烃部分。除非另外提供，烷基指具有1-6个碳原子的烃部分。烷基代表性的例子包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。取代的烷基是含有取代氢的一个或多个，例如一个、两个或三个(多达未取代烷基上存在的氢原子数)的取代基的烷基。除非另外说明，合适的烷基取代基可选自卤素,CN,氧代,羟基,C1-4烷氧基,取代或未取代的C3-6环烷基,取代或未取代的苯基,氨基,(C1-4烷基)氨基,二(C1-4烷基)氨基,C1-4烷硫基,C1-4烷基磺酰基,-C(＝O)-C1-4烷基,COOH,COO(C1-4烷基),-O(C＝O)-C1-4烷基,–NHC(＝O)C1-4烷基和–NHC(＝O)OC1-4烷基基团，其中取代的环烷基或苯基的取代基是选自下组的最多三个基团：Me,Et,-OMe,-OEt,CF3,卤素,CN,OH,和NH2。
本文所用的术语“亚烷基”指具有1-10个碳原子和两个结合其他特征(feature)的开放价态的二价烷基。除非另外提供，亚烷基指具有1-6个碳原子的部分。亚烷基的代表性实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、仲亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、正亚戊基、异亚戊基、新亚戊基、正亚己基、2,2-二甲基亚丁基等。取代的亚烷基是含有一个或多个，例如一个、两个或三个取代基的亚烷基；除非另外说明，亚烷基的合适取代基选自上列的烷基取代基。
如本文中所用，术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素基团取代的如本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基在烷基基团内可含有一个氯或氟。氯和氟为烷基或环烷基上常见的取代基；氟、氯和溴通常在芳基或杂芳基上存在。二卤代烷基和多卤代烷基在烷基上可含有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤基团的组合。通常多卤代烷基含有多达12、或10、或8、或6、或4、或3、或2个卤代基团。卤代烷基的非限制性示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指全部氢原子都被卤素原子取代的烷基，例如三氟甲基。
本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上定义。烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。通常烷氧基具有1-6个碳原子，更常见为1-4个碳原子。
“取代的烷氧基”是在烷氧基的烷基部分含有一个或多个，例如一个、两个或三个取代基的烷氧基。除非另外说明，合适的取代基选自上面对烷基所列的取代基，除了羟基和氨基通常不存在于与取代的“烷基-O”基团的氧原子直接结合的碳原子上。
类似的，其他基团，例如“烷基氨基羰基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基-羰基烷基”、“烷基磺酰基”、“烷基亚砜基(alkylsulfoxyl)”、“烷基氨基”、“卤代烷基”中的各烷基部分应具有与上述“烷基”定义中所述的相同意义。当如此使用时，除非另外说明，烷基通常是1-4碳烷基，除了标明的部分外不被其他基团取代。当这些烷基被取代时，合适的取代基是上面对于烷基提到的那些，除非另外说明。
本文所用的术语“卤代烷氧基”指卤代烷基-O-，其中卤代烷基如上定义。卤代烷氧基的代表性例子包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙氧基等。通常卤代烷基具有1-4个碳原子。
本文所用术语“环烷基”是指3-12个碳原子的饱和或不饱和非芳族单环、双环、三环或螺环烃基：环烷基可以是不饱和的，且可与另一个可以是饱和、不饱和或芳族的环稠合，条件是与感兴趣的分子式连接的环烷基环原子不是芳环碳原子。除非另外提供，环烷基指具有3-9个环碳原子或具有3-7个环上碳原子的环状烃基。优选环烷基是具有3-7个环原子的饱和单环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，除非另外指明。
取代的环烷基是被一个或两个、或三个或多于三个至多达未取代基团上的氢原子数的取代基取代的环烷基。通常取代的环烷基具有1-4个取代基，除非另外说明。除非另外说明，合适的取代基独立选自以下：卤素、羟基、硫醇基、氰基、硝基、氧代、C1-C4-烷基亚氨基、C1-C4-烷氧基亚氨基、羟基亚氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C2-C4-烯氧基、C2-C4-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基氨磺酰基和C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个上述提到的烃基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基)每次出现时，可进一步被一个或多个独立选自本文的“烷基”取代基列表的基团取代。环烷基的优选取代基包括C1-C4烷基，以及上面对于烷基的合适取代基所列的取代基。
示例性单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。示范性的三环烃基包括金刚烷基等。
类似的，其他基团，例如“环烷氧基”、“环烷氧基烷基”、“环烷氧基羰基”、“环烷氧基-羰基烷基”、“环烷基磺酰基”、“卤代环烷基”的各环烷基部分应具有与在上述环烷基定义中所述的相同意义。当用于这些术语时，环烷基通常是单环3-7个碳原子的环，未取代或被1-2个基团取代。当可任选取代时，取代基通常选自C1-C4烷基和上面列出的适合烷基的那些。
本文所用的术语“芳基”指在环部分具有6-14个碳原子的芳族烃基。通常芳基是具有6-14个碳原子，常为6-10个碳原子的单环、双环或三环芳基，例如苯基或萘基。另外，本文所用的术语“芳基”指芳族取代基，其可以是单环芳基或稠合在一起的多个芳环。非限制性的例子包括苯基、萘基和1,2,3,4-四氢萘基，条件是四氢萘基与所述式通过四氢萘基芳环上的碳连接。除非另外说明，优选的芳基是苯基。
取代的芳基是被以下1-5个(例如一个或两个或三个)取代基取代的芳基，所述取代基独立选自以下：羟基、硫醇基、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代烷基、C2-C4-烯氧基、C2-C4-炔氧基、卤素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷基氨基羰基、二-C1-C4-烷基氨基羰基、C1-C4-烷基羰基氨基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基磺酰基、氨磺酰基、C1-C4-烷基氨磺酰基和C1-C4-烷基氨基磺酰基，其中每个上述提到的烃基(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基)每次出现时，可被一个或多个独立选自本文烷基的合适取代基列表的基团进一步取代。取代的芳基的优选取代基是C1-4烷基和上面对于烷基的合适取代基所列基团，除了二价基团例如氧代。
类似的，其他基团例如“芳氧基”、“芳氧基烷基”、“芳氧基羰基”、“芳氧基-羰基烷基”的每个芳基部分应具有与在上述芳基定义中所述的相同意义。
本文所用的术语“杂环基”指杂环基，其是饱和的或部分不饱和，但不是芳族，可以是单环或多环(对于多环，特别是双环、三环或螺环)；且具有3-14，更常见为4-10，更优选5或6个环原子；其中一个或多个，优选1-4个，尤其是1或2个环原子是独立选自O、S、和N的杂原子(剩下的环原子因此是碳)。即使其被描述为例如C5-6原子环，杂环含有至少一个作为环原子的杂原子，而其他环原子是碳，且具有所述的环原子数，即在这个例子中为5-6个。优选杂环基团具有1或2个如此作为环原子的杂原子，优选杂原子不直接彼此连接。键合的环(即与感兴趣的式连接的环)优选具有4-12，尤其是5-7个环原子，除非另外说明。杂环基团可与芳环稠合，条件是与感兴趣的式子连接的杂环基团的原子不是芳族的。杂环基团可与感兴趣的式通过杂环基团的杂原子(通常是氮)或碳原子结合。杂环基可包括稠合或桥接环，以及螺环，且多环杂环基团的仅一个环需要含有作为环原子的杂原子。杂环基的示例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二噁烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环、1,3-二噁烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
取代的杂环基是被1-5个(例如一个、或两个或三个)选自上述对于环烷基的取代基的取代基独立取代的杂环基。
类似的，其他基团，例如“杂环氧基”、“杂环氧基烷基”、“杂环氧基羰基”的每个杂环基部分应具有与在上述杂环基定义中所述的相同意义。
本文所用的术语“杂芳基”指5-14元单环或双环或三环芳环系统，其具有作为环原子的1-8个杂原子而剩余的环原子是碳；杂原子选自N、O和S。通常杂芳基是5-10元环系统，尤其是5-6元单环或8-10元双环基团。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基，3-或5-1,2,4-三唑基，4-或5-1,2,3-三唑基，1-或2-四唑基，2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基，3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-、或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指一种基团，其中杂芳环与一个或多个芳基、环烷基或杂环稠合。非限制性的例子包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
取代的杂芳基是含有一个或多个取代基，通常一个或两个取代基的杂芳基，所述取代基选自上述适合芳基的取代基。
类似的，其他基团，例如“杂芳氧基”、“杂芳氧基烷基”、“杂芳氧基羰基”的每个杂芳基部分应具有与在上述“杂芳基”定义中所述的相同意义。
本文描述了本发明的各实施方式。应当意识到的是，在各实施方式中说明的特征可以与其它说明的特征结合以提供本发明的其它实施方式。下面列出的实施方式是发明的代表性方面：
在一个实施方式中，本发明提供式(A)的化合物：
Figure BDA0003220581850000231
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是下式基团：
Figure BDA0003220581850000232
其中虚线表示Y与式(A)的三环核心的连接键；
G是H或选自以下的基团：–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、–C(RG)2-O-C(O)-OR0、–C(O)-N(R0)2、和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，其中每个R0独立为H或选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C7环烷基和3-6元的杂环，所述杂环含有选自N、O、S作为环原子的一个或两个杂原子；且每个不是H的R0可任选被以下一个或两个基团取代：卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
且每个RG独立选自H和C1-4烷基；
R1为H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2或可任选地被选自–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；
R*每次出现时，独立地是H或C1-C6烷基，其可任选地被–OR或–NR2取代；
Z1是N，且Z2是C(R)2；
或Z1是CH，且Z2是NR、O、S、或CH2；
Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
Q选自–NR-、O、S、SO和SO2；
R2选自H，卤素，CN，可任选被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基，OR和C1-C4卤代烷基；
每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自–OR，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，氧代，CN，-NR2，和可任选地被最多三个独立地选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2、和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；
n是0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且各自独立地被最多三个选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自可任选地被最多两个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃、和CN；
R每次出现时，独立为H或可任选地被最多三个选自以下的基团取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、和C1-4卤代烷基；
L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且
每个RL独立地是H或C1-2烷基。
其中G不是H的式(A)化合物可作为前药，其在体内轻易转化为G是H的化合物。
在式(A)化合物的一个实施方式中，G是H。
在式(A)化合物的另一个实施方式中，G选自以下的基团：–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、–C(RG)2-O-C(O)-OR0、–C(O)-N(R0)2、和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，其中每个R0独立为H或选自以下的基团：C1-C4烷基、苯基、吡啶基、C3-C7环烷基和3-6元的杂环，所述杂环含有选自N、O、S作为环原子的一个或两个杂原子；且每个不是H的R可任选地被以下一个或两个基团取代：卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
在上面的一些实施方式中，G选自–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、和–C(RG)2-O-C(O)-OR0，其中每个R0独立是H或C1-C4烷基，且每个RG是H或C1-C4烷基。在一些这些实施方式中，每个RG是H，且R0是C1-C4烷基。
在上述的一些实施方式中，式(A)化合物是下式：
Figure BDA0003220581850000251
或其药学上可接受的盐。
在该式的一些化合物中，Z2是CH2，Z3是CH2，n是0、1或2，且每个R3是Me。
在另一个实施方式(实施方式1)中，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0003220581850000252
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2、或可任选地被选自–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；
R*每次出现时，独立地是H或C1-C6烷基，可任选地被–OR或–NR2取代；
Z1是N，且Z2是C(R)2；
或Z1是CH，且Z2是NR、O、S、或CH2；
Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
Q选自–NR-、O、S、SO、和SO2；
R2选自H，卤素，CN，被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团可任选取代的C1-4烷基，OR和C1-C4卤代烷基；
每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自–OR、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氧代、CN、-NR2，和可任选地被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；
n是0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且各自独立地被最多三个以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自可任选地被最多两个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃、和CN；
R每次出现时，独立为H或可任选地被最多三个独立选自以下的基团取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、和C1-4卤代烷基；
L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且
每个RL独立地是H或C1-2烷基。
在上述实施方式的式(G)或式(I)的任何化合物的优选实施方式中，如果Z2是NR、O或S，则Z3是CH2、CH2CH2、或CH2CH2CH2。
下面编号的实施方式描述和说明了本发明的一些方面。
2.如实施方式1的化合物，或任何式(A)的实施方式，或其药学上可接受的盐，其中Z1是CH。
3.如实施方式1或实施方式2的化合物，或任何式(A)的实施方式，或其药学上可接受的盐，其中Z1是N。
4.如实施方式1-3任一的化合物，或任何式(A)的实施方式，或其药学上可接受的盐，其中Z2是CH2或–CH2-CH2-。
5.如任一上述实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z3是CH2、–CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-或O。
6.如任一上述实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是H。
7.如任一上述实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是H。
8.如任一上述实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1和Ar2都是苯基，且各自独立地被选自以下的最多两个基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN。
9.任何上述实施方式的化合物，其是下式：
Figure BDA0003220581850000271
其中Y代表选自以下的基团：
Figure BDA0003220581850000272
其中各Ry独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN，
或其药学上可接受的盐。
10.如实施方式9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其是式：
Figure BDA0003220581850000281
其中Z1是N或CH；和
Z3是CH2或–CH2-CH2-。
11.实施方式1的化合物或任何式(A)的实施方式，其选自实施例1-149，或其药学上可接受的盐。实施例化合物的每一种都是本发明的具体实施方式，因此本发明提供了选自以下的化合物：
1 12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
2 12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
3 12-(二(4-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
4 12-(二(3-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
5 12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
6 13-二苯甲基-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure BDA0003220581850000282
-3,5-二酮；
7 13-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,10,11-四氢-7H,13H-哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure BDA0003220581850000283
-3,5-二酮；
8 (R)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
9 (S)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
10 (9aR,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
11 (9aR,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
12 (9aS,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
13 (9aS,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
14 (9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
15 (9aR,10R)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
16 (9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
17 (9aR,10R)-10-((S)-(3-氯苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
18 (10aS,11R)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
19A 12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；
19B 12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮；
20 11-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9-二氢-7H,11H-吡唑并[1,2-a]哒嗪并[1,6-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
21 12-(1,1-二苯基乙基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
22 12-(二(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
23A 12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
23B 12-二苯甲基-4-羟基-10-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
24 12-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
25A 12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
25B 12-二苯甲基-4-羟基-7,10-二甲基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
26A 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0003220581850000291
-11-基(thiepin-11-yl))-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
26B 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0003220581850000301
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
27A 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂
Figure BDA0003220581850000302
-11-基(oxepin-11-yl))-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
27B 12-(6,11-二氢二苯并[b,e]氧杂
Figure BDA0003220581850000303
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
28A 12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0003220581850000304
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
28B 12-(7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b,e]硫杂
Figure BDA0003220581850000305
-11-基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
29 (S)-12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
30 (S)-12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
31 (R)-12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮；
32 (9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
33 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
34 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
35 (9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
36 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
37 (9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
38 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
39 (9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
40 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
41 (9aR,10S)-10-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
42 (9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(2-甲氧基苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
43 (9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
44 (9aR,10S)-10-(二(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
45 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
46 (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
47 (9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
48 (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
49 (9aR,10S)-10-((R)-(2,6-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
50 (9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
51 (9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
52 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
53 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
54 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
55 (9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
56 (9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(2-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
57 (9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
58 (9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
59 (9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
60 (9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
61 (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
62 (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
63 (9aR,10S)-10-((S)-(2,6-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
64 (9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(3,4,5-三氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
65 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
66 (9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
67 (9aR,10R)-10-((S)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
68 (9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
69 (9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
70 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
71 (9aR,10S)-10-((S)-(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
72 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(2,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
73 (9aR,10R)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
74 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
75 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
76 (9aR,10S)-10-((S)-(3,4-二氟苯基)(3,5-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
77 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
78 (9aR,10S)-10-(二(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
79 (9aR,10S)-10-(二(2,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
80 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
81 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
82 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
83 (9aR,10S)-10-((S)-(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
84 (9aR,10S)-10-((R)-(2,5-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
85 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
86 (9aR,10S)-10-((S)-(4-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
87 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
88 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
89 (9aR,10S)-10-((R)-(2,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
90 (9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
91 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
92 (9aR,10S)-10-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
93 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
94 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-2-(羟甲基)-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
95 (9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
96 (9aR,10S)-10-((R)-(3,4-二氟苯基)(3,5-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
97 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
98 (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
99 (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
100 (9aR,10S)-10-((S)-(2,5-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
101 (9aR,10S)-10-((R)-(3,5-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
102 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
103 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
104 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
105 (9aR,10S)-10-((S)-(2,4-二氟苯基)(3,4-二氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
106 10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
107 4-((R)-(3-氟苯基)((9aR,10S)-4-羟基-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-10-基)甲基)苄腈；
108 (9aR,10S)-10-((S)-(4-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
109 (9aR,10S)-10-((R)-(3-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
110 (9aR,10S)-10-((S)-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
111 (9aR,10S)-10-((R)-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
112 (9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
113 (9aR,10S)-10-((S)-(3-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
114 (9aR,10S)-10-((R)-(3-氯苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
115 (9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
116 (9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
117 (7S,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
118 (7S,9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
119 (7R,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
120 (7R,9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
121 (8S,9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
122 (8R,9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
123 (10aR,11S)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
124A 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
124B 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
125A 11-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
125B 11-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
126 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮；
127 11-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮；
128 (9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯；
129 (9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯；
130 (9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基乙酸酯；
131 (9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丁酸酯；
132 (9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基异丙基碳酸酯；
133 1-((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯；
134 (S)((12-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
135 (((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(2-甲氧基乙基)碳酸酯；
136 1-(((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯；
137 (((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
138 (((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
139 (((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
140 (((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基碳酸酯；
141 (((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基异丙基碳酸酯；
142 (((9aR,10S)-10-((R)-(4-氟苯基)(苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
143 (((9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基新戊酸酯；
144 (S)((12-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯；
145 (((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯；
146 (9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基二甲基氨基甲酸酯；
147 (((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基(甲基)氨基甲酸酯；
148 2-(((((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)(乙氧基)磷酰基)氧基)乙酸甲酯；和
149 2-((((((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯；
和这些化合物的药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，包含上述任何实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的运载体。
13.一种组合，包含治疗有效量的实施方式1-11任一所述或任何式(A)实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种治疗活性辅助剂。
14.一种治疗流感的方法，包括对需要的对象施用治疗有效量的实施方式1-11任一所述或任何式(A)实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐。
15.如实施方式1-11任一或任何式(A)实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐，用作药物。
16.如实施方式1-11任一或任何式(A)实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐，用于治疗流感。
17.如实施方式1-11任一或任何式(A)实施方式的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗流感的药物。
在一些实施方式中，式(A)的化合物是下式之一的化合物：
Figure BDA0003220581850000371
Figure BDA0003220581850000381
其中G是H，或G选自–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、和–C(RG)2-O-C(O)-OR0，其中每个R0独立是H或C1-C4烷基，且每个RG是H或C1-C4烷基。在这些实施方式的一些中，每个RG是H，且R0是C1-C4烷基；
n是0、1或2；
每个R3代表Me、OH、Ome或卤素；和Y代表：
Figure BDA0003220581850000382
其中每个Ry独立选自F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和CN；且每个q独立地是0、1或2。
在一些实施方式中，式(I)的化合物是下式之一的化合物：
Figure BDA0003220581850000383
Figure BDA0003220581850000391
其中n是0、1或2；
每个R3代表Me、OH、Ome或卤素；和Y代表：
Figure BDA0003220581850000392
其中每个Ry独立选自H、F、Cl、Me、OMe、CF3、OCF3和CN。
本文中所用的术语"光学异构体"或"立体异构体"指，本发明给定化合物可存在的各种立体异构构型中的任一种，且包括几何异构体。应理解，取代基可在碳原子手性中心处连接。术语“手性”指在其镜像配偶体上具有不可重叠性的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。"对映异构体"是一对立体异构体，它们是彼此的不可重叠镜像。一对对映异构体的1:1混合物是"外消旋"混合物。该术语用于表示合适的外消旋混合物。"非对映异构体"是具有至少两个非对称原子的立体异构体，但它们彼此是非镜像的。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog“R-S”系统指定。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳原子处的立体化学可通过R或S指定。未知其绝对构象的解离的化合物可根据它们使钠D线波长处的平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物包含一个或多个非对称中心或轴，并且可因此产生对映体、非对映体和在绝对立体化学方面可定义为(R)-或(S)-的其它立体异构体形式。
取决于起始材料和合成过程的选择，化合物可以可能的异构体之一或其混合物的形式存在，例如以纯的光学异构体，或以异构体混合物，诸如外消旋体和非对映异构体混合物的形式存在，这取决于不对称碳原子的数量。本发明意在包括全部此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和光学纯形式。光学活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物包含双键，其取代基可以是E或Z构型，除非另有说明。如果化合物包含双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还意在包括全部互变异构形式。
在许多情形中，本发明的化合物能够因为存在氨基和/或羧基或类似基团而形成酸式和/或碱式盐。如本文所用术语“盐”或“盐类”是指本发明化合物的酸加成盐和碱加成盐。“盐”具体包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”指保持本发明化合物的生物学效果和特性的盐，该盐一般没有生物学或其它方面的不利之处。
药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸形成，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlorotheophyllinate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。其它合适的盐的列表可以例如在《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)，20版，马克出版公司(MackPublishing Company)，(1985)；以及《药用盐手册：性质、选择及用途》(Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)，Stahl和Wermuth编著(Wiley-VCH公司,Weinheim,德国,2002)中找到。
可获得盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可获得盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可用无机或有机碱形成药学上可接受且可具有无机或有机抗衡离子的碱加成盐。
这些碱盐的无机抗衡离子包括例如元素周期表第I至XII栏的铵盐和金属。在某些实施方式中，抗衡离子选自钠、钾、铵、具有1-4个C1-C4烷基的烷基铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可获得盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然产生的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等。合适的有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可由碱性或酸性部分通过传统化学方法合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如氢氧化Na、Ca、Mg或K，碳酸盐，碳酸氢盐等)反应来制备，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水中或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水介质，如醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈。
本文提供的任何式子也意在代表化合物的未标记形式(即所有原子都以天然同位素丰度而不是同位素富集状态存在的化合物)和同位素富集或标记的形式。同位素富集或标记的化合物具有本文提供的式子所描述的结构，除了化合物的至少一个原子被具有与天然存在的原子质量或原子质量分布不同的原子质量或质量数的原子所取代。可掺入本发明富集或标记的化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、和125I。本发明包括如本文所述各种同位素标记的化合物，例如，其中放射性同位素(如3H和14C)或非放射性同位素(如2H和13C)以显著高出这些同位素的天然丰度的水平存在的化合物。这些同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术(如包括正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算体层成像术(SPECT))的药物或底物组织分布试验)、或对患者的放射性治疗中。具体地，可能特别需要18F标记的化合物来用于PET或SPECT研究。同位素标记的式(I)的化合物可一般地通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下述实施例和制备中描述的那些类似的方式来制备，其采用合适的同位素标记试剂替换使用的未标记的试剂。
另外，用较重同位素，特别是氘(即2H或D)取代能提供因代谢稳定性较高而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量要求降低或改善治疗指标。这类较重同位素(具体是氘)的浓度可以通过同位素富集因子定义。本文所用术语“同位素富集因子”表示特定同位素的同位素丰度和自然丰度之间的比例。如果在本发明化合物中的取代基表示为氘，那么这类化合物针对各指定的氘原子具有的同位素富集因子是至少3500(各指定氘原子纳入52.5％氘)，至少4000(纳入60％氘)，至少4500(纳入67.5％氘)，至少5000(纳入75％氘)，至少5500(纳入82.5％氘)，至少6000(纳入90％氘)，至少6333.3(纳入95％氘)，至少6466.7(纳入97％氘)，至少6600(纳入99％氘)，或至少6633.3(纳入99.5％氘)。
根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包含其中结晶的溶剂可以由同位素取代的那些(例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)，以及具有非富集溶剂的溶剂合物。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物(即式(I)化合物)可以与合适的共晶形成剂(former)形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法由式(I)化合物制备。这样的方法包括在结晶条件下研磨，加热，共升华，共熔式(I)化合物与共晶形成剂或使式(I)化合物与共晶形成剂在溶液中接触并分离由此形成的共晶。合适的共晶成形剂包括述于WO 2004/078163的那些。因此，本发明还提供包括式(I)化合物的共晶。
本文所用术语“药学上可接受载体”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料、诸如此类的物质和其组合，此应为本领域普通技术人员已知用于给予人对象的药物组合物中(参见，例如，《雷明顿药物科学》(Remington:The science and Practice of Pharmacy)，22版)。除非任何常规载体都与活性成分不相容，否则应考虑在治疗或药物组合物中使用这些载体。
术语“本发明化合物的‘治疗有效量’”指这样量的本发明化合物，其能够引起对象生物或药学反应，例如，足够减少一种或多种症状，减轻病症，延缓或延迟疾病进展，或预防疾病等的量。在一个非限制性实施方式中，术语“治疗有效量”指本发明化合物的量当施给对象时，能有效减少一种或多种与流感病毒感染相关的症状，或缩短流感病毒感染有症状阶段的持续时间，或延缓流感病毒感染的进程，或减少或停止流感病毒感染导致状况的恶化。
在另一非限制性的实施方式中，术语“治疗有效量”指这样量的本发明化合物，当将其给予细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，其足够导致统计学显著地降低正粘病毒株的复制或增殖速度。
本文所用术语“对象”指动物。通常，对象是人。
本文所用术语“抑制”、“抑制作用”或“抑制的”指减少或遏制给定病症、症状或紊乱或疾病，或显著降低生物活性或过程的基线活性。
本文所用术语任何疾病或紊乱的“治疗”、“处理”或“疗法”指在一实施方式中改善疾病或病症(即减缓或防止或减少疾病的发展或其至少一种临床症状)。在其他实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”指减轻或改善至少一个物理参数，包括患者并未辨识的那些参数。在另一些实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”指从身体(例如，一个明显症状的稳定)或者生理(例如，一个物理参数的稳定)方面调节疾病或病症，又或两者兼而有之。在又一些实施方式中，“处理”、“治疗”或“疗法”指预防或延缓疾病或病症的发生或发展。
如本文所用，如果对象将在生物学上、医学上或在生活质量方面受益于治疗，那么这样的对象“需要”这样的治疗。
如本文所用，用于本发明上下文的术语“一个”、“一种”、“该”以及类似表达(尤其在权利要求书的内容中)应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者与上下文明显矛盾。
本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或者与上下文明显矛盾。本文涉及的任何和所有实施例/实例，或者示例性的语言(例如，“例如/如/诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐述本发明，而不是对本发明所要求保护范围的限制。
本发明的一种或多种化合物的任何非对称原子(例如，碳等)可以外消旋或对映异构体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在一些实施方式中，每个非对称原子具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量的(R)或(S)-构型中的任一；即对于光学活性的化合物，通常优选使用一种对映异构体而基本排除另一种对映异构体，因此通常优选至少95％的对映异构体纯度。位于不饱和双键处的原子的取代基可以(如果可能)顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
相应地，如本文所用，本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。本文所用的“基本纯”或“基本不含其他异构体”意味着产物相对于优选异构体的量而言含有少于5重量％，优选少于2重量％的其他异构体。
所得的异构体混合物通常可基于成分的物理化学差异而被分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱和/或分级结晶。
最终产物或中间体的外消旋体通常可通过已知方法拆分成旋光对映体，例如，通过分离其非对映体盐、用光学活性酸或碱得到、以及释放光学活性酸性或碱性化合物。具体而言，可以因此使用碱性部分将本发明的化合物拆分成其光学对映体，例如，通过分步结晶由光学活性酸形成的盐，所述酸为例如，酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对-苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可以通过手性色谱拆分，例如，使用手性固定相的高压液相色谱(HPLC)。
此外，包括其盐的本发明的化合物也可以其水合物的形式获得，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明化合物可以固有地或通过设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”指具有一个或多个溶剂分子的本发明化合物(包括其药学上可接受的盐)的分子复合物。这类溶剂分子通常用于制药领域，已知对接受者无害，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指溶剂分子为水的复合物。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的运载体。在一些实施方式中，药物组合物含有至少两种药学上可接受的赋形剂或运载体。药学上可接受的运载体和其他赋形剂是本领域技术人员已知的，可从例如用于通过类似给药途径给药的已批准(注册)配制治疗剂的运载体和赋形剂中选择。可配制用于具体给药途径的药物组合物，例如口服给药、胃肠外给药、和直肠给药等。另外，本发明的药物组合物可制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、粒剂、粉末或栓剂)，或液体形式(包括但不限于溶液、悬液或乳液)。可对药物组合物进行常规药学操作(例如灭菌)和/或其可包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
在一个实施方式中，本发明的化合物配制用于口服给药。通常，这些药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分(式(I)的至少一种化合物)和一种或多种选自以下的赋形剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘油；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐，和/或聚乙二醇；对于片剂也包括
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如需要
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或
e)吸附剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
可根据本领域已知的方法用薄膜包裹或肠衣包裹片剂。
口服给药的合适组合物包括片剂、锭剂、水性或油性悬液、可分散粉末或粒剂、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂形式的有效量的本发明化合物。根据药物组合物制造领域已知的任意方法来制备用于口服使用的组合物，所述组合物可以包含一种或多种试剂，所述试剂选自：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以提供药学上精良的和可口的制剂。片剂可含有活性成分和药学上可接受的无毒赋形剂的混合物，所述赋形剂适合用于制备片剂。这些赋形剂是：例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，也可通过已知技术进行包衣，以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可制备成其中混有活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)的硬明胶胶囊，或其中混有活性成分与水或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)的软明胶胶囊。
一些可注射组合物为等渗水性溶液或悬浮液，并且栓剂有利地由脂肪乳剂或悬浮液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲液。另外，其还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1-75％、或含有约1-50％的活性成分。
用于透皮施用的合适组合物包含有效量的本发明的化合物和合适载体。适用于透皮递送的运载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以帮助穿透宿主皮肤。例如，透皮装置为含背衬部件的绷带形式、含所述化合物和任选运载体的储库、以受控且预定的速率长期递送所述化合物到宿主皮肤的任选速率控制屏障、以及将所述设备固定在皮肤上的部件。
局部施用(例如对皮肤和眼睛)的合适组合物包括水性溶液、悬液、软膏、乳霜、凝胶或可喷洒制剂，例如通过气溶胶递送等。这些局部传递系统可涉及吸入或鼻内给药，其可例如适用于治疗流感，还可包含增溶剂、稳定剂、等渗增强剂、缓冲液和防腐剂。其可以干粉形式(或单独、或作为混合物(例如与乳糖的干混合物)，或混合组分颗粒(例如与磷脂))，通过来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器的气溶胶喷雾形式或干粉吸入器常规递送，可使用或不使用合适的推进剂。
本发明还提供了无水药物组合物和剂型，其包含作为活性成分的本发明的化合物，因为水可能促进一些化合物的崩解。
可用无水或含水量低的组分和低水分或低湿度条件制备本发明的无水药物组合物和剂型。可制备和储存无水药物组合物，使其维持无水性质。因此，用已知能防止接触水的材料包装无水组合物，使其包含在合适的制剂盒中。合适的包装的示例包括但不限于，气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。
本发明还提供了药物组合物和剂型，其包含一种或多种能够降低本发明作为活性成分的化合物分解速率的试剂。这些制剂在本文中称作“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或缓冲盐等。
游离形式或盐形式的式(I)化合物显示了可观的药理性质，例如抑制或预防正粘病毒复制(如下文中提供的测试数据所示)，因此表明能够用于治疗或用作研究化合物，例如作为工具化合物来诸如研究正粘病毒，尤其是甲型、乙型或丙型流感病毒的复制。因此，本发明的化合物用于治疗正粘病毒，尤其是甲型、乙型或丙型流感病毒感染，特别是在人对象内。在一些实施方式中，待治疗对象是接触或有风险接触流感病毒感染的人类。例如，可用本发明的方法或化合物在显示流感感染症状之前治疗预先存在病况(例如哮喘或COPD)的对象，这些病况会由于流感病毒感染大大恶化；尤其是在如果他们由于密切接触患有或可能患有流感的人(例如家庭成员)而有风险接触流感的情况下。在其他实施方式中，本发明的方法和组合物治疗的对象是诊断患有与流感感染一致的症状的对象。在其他实施方式中，对象可以是已经用已知诊断法，例如快速流感诊断测试(RIDT)或用于检测流感病毒存在的逆转录酶PCT(RT-PCR)法测试，并发现感染有流感的人类，不论其是否存在典型流感症状。
作为另一个实施方式，本发明提供了式(I)或本文所述的式(I)范围内的任何实施方式的化合物在治疗中的用途。特别是，化合物适用于治疗患有或有特别高风险患有正粘病毒感染，尤其是甲型、乙型、或丙型流感的对象。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗正粘病毒所致疾病的方法，包括对需要这样的治疗的对象施用治疗有效量的式(I)或本文所述的式(I)范围内的任何实施方式的化合物。在一些实施方式中，式(I)化合物口服给药。在另一个实施方式中，疾病选自甲型、乙型和丙型流感。方法一般包括对需要如此治疗的对象施用有效量的本文所述的化合物，或包含有效量该化合物的药物组合物。可用诸如如本文所述的任何合适方法施用化合物，可间隔重复给药，其可由治疗医师选择。在一些实施方式中，化合物或药物组合物口服给药。
因此，作为另一个实施方式，本发明提供了式(I)化合物或本文所述的该化合物的任何实施方式用于制备药物的用途。在一个具体实施方式中，药物用于治疗正粘病毒感染，尤其是甲型、乙型或丙型流感。
可与一种或多种治疗辅助剂同时、或在其之前或之后施用本发明的化合物。可单独通过相同或不同给药途径施用本发明的化合物，或与辅助剂在同一药物组合物中一起施用本发明的化合物。用于本发明化合物的合适的辅助剂包括对流感病毒有抗病毒活性的那些，例如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和兰尼米韦、兰尼米韦辛酸酯，和金刚烷类如金刚烷胺和金刚乙胺。用于这些方法的其他辅助剂还包括M2蛋白抑制剂、聚合酶抑制剂、PB2抑制剂、法匹拉韦、流感酶、ADS-8902、贝前列素、
Figure BDA0003220581850000461
利巴韦林、CAS注册号1422050-75-6、VX-787、Flu Mist
Figure BDA0003220581850000471
四价疫苗、
Figure BDA0003220581850000472
四价疫苗、
Figure BDA0003220581850000473
和
Figure BDA0003220581850000474
在一个实施方式中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其他治疗辅助剂的产品，其作为联合制剂用于在治疗中同时、单独或依次使用。在一个实施方式中，治疗是对正粘病毒导致的病毒感染，特别是甲型、乙型或丙型流感的治疗。作为联合制剂提供的产品包括包含存在于同一药物组合物中的式(I)化合物和至少一种其他治疗辅助剂的组合物；或单独形式的式(I)化合物和至少一种其他治疗辅助剂，例如以试剂盒形式用于通过本文所述方法治疗对象。
在一个实施方式中，本发明提供了包含式(I)化合物和其他治疗辅助剂的药物组合物。合适的辅助剂包括对流感病毒有抗病毒活性的那些，例如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和兰尼米韦，以及金刚烷类如金刚烷胺和金刚乙胺。可任选地，药物组合物可包括如上所述的药学上可接受的运载体。
在一个实施方式中，本发明提供了试剂盒，其包含两种或多种独立的药物组合物，其中至少一种含有式(I)化合物。另一种药物组合物可含有合适的辅助剂之一。在一个实施方式中，试剂盒包含独立容纳所述组合物的器具，例如容器、分装瓶、或分装箔片包装。这样的试剂盒的例子是泡罩包装，其典型用于包装片剂、胶囊等。
本发明的试剂盒可用于施用不同剂型，例如口服或胃肠外，用于以不同剂量间隔施用独立的组合物，或用于彼此单独滴定独立的组合物。为了有助于合规/顺应性，本发明的试剂盒通常包括给药说明。
在本发明的联合治疗中，本发明的化合物和治疗辅助剂可以由相同或不同的制造者制备和/或配制。另外，可在如下阶段将本发明的方法和治疗辅助剂集合入联合治疗：(i)在对医师开放联合产品之前(例如当试剂盒包含本发明的化合物和其他治疗剂时)；(ii)由医师自发(或在医师指导下)在给药前不久；(iii)病人本身，例如在本发明化合物和治疗辅助剂的依次给药过程中。
因此，本发明提供了式(I)化合物治疗正粘病毒感染所致的病毒感染，尤其是流感的用途，流感病毒可以是甲型、乙型或丙型流感，其中制备用于与治疗辅助剂一同给药的药物。通常在使用本发明化合物的方法中，在治疗前不鉴定流感血清型。本发明还提供了治疗辅助剂在治疗疾病或病况中的用途，其中药物与式(I)化合物一同施用。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是甲型、乙型或丙型流感的方法中的用途，其中制备式(I)化合物用于与治疗辅助剂一同给药。本发明还提供了另一种治疗辅助剂在治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是流感例如甲型、乙型或丙型流感的方法中的用途，其中制备治疗辅助剂用于与式(I)化合物一同给药。本发明还提供了式(I)化合物在治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是甲型、乙型或丙型流感的方法中的用途，其中式(I)化合物与治疗辅助剂一同给药。本发明还提供了治疗辅助剂在治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是流感病毒例如甲型、乙型或丙型流感的方法中的用途，其中治疗辅助剂与式(I)化合物一同给药。
本发明提供了式(I)化合物治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是流感病毒，例如甲型、乙型或丙型流感的用途，其中病人先前(例如在24小时内)经另一种治疗剂治疗。本发明还提供了另一种治疗剂治疗正粘病毒导致的病毒感染，尤其是甲型、乙型或丙型流感的用途，其中病人先前(例如在24小时内)经式(I)的化合物治疗。
在一个实施方式中，治疗辅助剂选自据信治疗流感病毒导致的感染有用的抗病毒药，例如神经氨酸酶抑制剂，包括奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦和兰尼米韦，以及金刚烷类如金刚烷胺和金刚乙胺。
本发明的药物组合物或组合可以是：对于约50-70kg的人对象含约1-1000mg，或约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg，或约1-50mg活性成分的单位剂型。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效量由对象物种、体重、年龄和个体状态、要治疗的紊乱或疾病或其严重程度决定。具有一般技术水平的医师、临床医师或兽医可轻易决定预防、治疗或抑制紊乱或疾病的进程的每种活性成分的有效量。
优选使用哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或分离的器官、组织和其制备，在体外和体内测试中证明上述剂量的性质。本发明的化合物可以溶液(例如水溶液)形式体外施用，在体内以肠内、胃肠外形式施用，有利地在静脉内施用，例如，作为悬浮液或以水溶液施用。体外剂量范围可以是约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。体内治疗有效量范围可根据给药途径而定，在约0.1-500mg/kg或约0.1-50mg/kg之间。
本发明还包括制备本文所述的式(I)化合物的方法，以及任何本方法的变化形式，其中用在任何阶段可获得的中间产物作为起始物质进行剩余步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中反应组分以其盐或光学纯的物质形式使用。
本发明的化合物和中间物也可根据本领域技术人员常规知晓的方法彼此转换。
合成式(I)化合物的方法如方案A-C所述，在本文实施例中阐明。方案A描述了制备化合物的方法，其中Z1是N，Z2是C(R)2，Z3是-CR2-CR2，还应能合成具有其他Z3连接基团的化合物。其从5-羟基哒嗪-4-酮-3-羧酸化合物开始，其中5-羟基和环NH都被能够轻易去除的合适保护基团保护。羧酸与环状肼连接物缩合，提供两个外部环。环上氮去保护后，通过与醛缩合形成中央环。
方案A
Figure BDA0003220581850000491
方案B和C描述了制备式(I)的化合物的方法，其中Z1是CR,Z2是CR2,且Z3是CR2。
方案B
Figure BDA0003220581850000492
方案C
Figure BDA0003220581850000501
采用这些合成方案和所提供的实施例，本领域技术人员能制备式(I)的化合物。
实施例
以下实施例旨在于对本发明进行说明，而不应被解释为对本发明的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外提及，则所有的蒸发均在减压下进行，一般在约15mmHg至和100mmHg之间(约20-133毫巴)进行。最终产物、中间物和起始材料的结构用标准分析方法，例如微量分析和光谱特征，如MS、IR和NMR确定。所用的缩写是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有起始材料、结构模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可商品化购得，或可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第四版.1952,《有机合成方法》(“Methods of Organic Synthesis”),Thieme,21卷)。此外，本发明的化合物可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法，借鉴下面实施例制备。
缩写
ATP 腺苷5’-三磷酸
Bn 苄基
BOC 叔丁基羧基
br 宽
BSA 牛血清白蛋白
d 双重峰
dd 双重峰的双峰
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DBAD 偶氮二羧酸二叔丁酯
DIBAL-H 氢化二异丁基铝
DIEA 二乙基异丙胺
DME 1,4-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
EDTA 乙二胺四乙酸
ESI 电喷雾电离
EtOAc 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱
h 小时
HBTU 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓六氟磷酸盐(1-)3-氧化物
HOBt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
IR 红外光谱
LCMS 液相色谱和质谱
MEOH 甲醇
MS 质谱
MW 微波
m 多重峰
Min 分钟
mL 毫升
m/z 质荷比
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
ppm 百万分之一
PyBOP 苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷酸鎓六氟磷酸盐
rac 外消旋的
rt 室温
s 单重峰
SEM (2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基
t 三重峰
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS 叔丁基二苯基甲硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
Tris·HCl 盐酸氨基三(羟甲基)甲烷
实施例1：12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮
中间体1.1：1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸
Figure BDA0003220581850000521
室温下，在盐酸5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(1.5g，4.83mmol)的甲醇悬液中加入NaOH(0.792g,19.79mmol)。室温搅拌2小时。加入苄基溴(2.067ml,17.38mmol)，搅拌混合物2小时。旋转蒸发浓缩反应物，然后加入EtOAc和水。然后用1M HCl将混合物酸化至pH 3。加入HCl析出固体。过滤。用少量EtOAc和水洗涤白色固体。在滤器上收集白色固体，真空干燥，得到1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(1.1g,3.27mmol,67.7％产率)，其不经进一步纯化即使用。MS:m/z＝337.3(M+1)。
中间体1.2：2-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)四氢哒嗪-1-(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003220581850000531
室温下，在1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(850mg,2.53mmol)的DCM(体积:12.600mL)溶液中加入胡尼碱(Huenig's Base，1.170mL,6.70mmol)和HATU(1249mg,3.29mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入四氢哒嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯(518mg,2.78mmol)。室温搅拌混合物16小时，用DCM(10mL)稀释并用水(10ml)然后用盐水(10ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并旋转蒸发浓缩。残留物用ISCO(40g硅胶柱，40-100％EtOAc溶于庚烷)纯化残留物，得到作为白色泡沫的2-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)四氢哒嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.22g,2.418mmol,96％产率)。MS:m/z＝505.4(M+1)。
中间体1.3：2-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)四氢哒嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003220581850000532
用氮气吹扫2-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)四氢哒嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯(220mg,0.436mmol)的MeOH(体积:21.800mL)溶液。加入一试剂匙尖的钯碳(10％)(46.4mg,0.044mmol)，和氢气球连接。烧瓶抽真空，重新填充氢气(3次)，然后室温下在氢气球下剧烈搅拌。30分钟后，用氮气吹扫反应物，然后滤过硅藻塞，用MeOH洗过塞。真空浓缩滤液，不经进一步纯化即使用。MS:m/z＝325.3(M+1)。
实施例1：12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮
Figure BDA0003220581850000541
在含有粗2-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)四氢哒嗪-1(2H)-羧酸叔丁酯(141mg,0.436mmol)和搅棒的小瓶中加入2,2-二苯基乙醛(77mg,0.392mmol)。加入TFA(体积：2ml)，室温搅拌混合物30分钟。将反应物真空浓缩。用反相HPLC(MeCN/水，含0.1％TFA)纯化残留物。合并含有产物的级分，冷冻并冻干，获得黄色固态12-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮(19mg,0.036mmol,8.27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55–7.46(m,2H),7.34(s,1H),7.30(dd,J＝8.1,1.6Hz,4H),7.25–7.10(m,4H),6.33(d,J＝10.5Hz,1H),4.62(d,J＝10.5Hz,1H),4.36–4.25(m,1H),3.29–3.21(m,1H),2.86(td,J＝11.1,2.6Hz,1H),2.46–2.38(m,1H),1.70–1.39(m,4H).MS:m/z＝403.4(M+1)。
实施例2. 12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮
Figure BDA0003220581850000542
该化合物用制备实施例1的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.39–7.33(m,2H),7.32–7.13(m,3H),7.12–6.94(m,2H),6.41(d,J＝10.8Hz,1H),4.82(d,J＝10.7Hz,1H),4.36–4.26(m,1H),3.28–3.18(m,1H),2.88(td,J＝11.0,2.5Hz,1H),2.39(td,J＝12.5,3.1Hz,1H),1.73–1.64(m,1H),1.51(dddd,J＝30.2,15.0,6.1,3.3Hz,3H).MS:m/z＝439.3(M+1)。
实施例3. 12-(二(4-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮
Figure BDA0003220581850000551
该化合物用制备实施例1的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.43–7.31(m,5H),7.30–7.23(m,2H),6.36(d,J＝10.7Hz,1H),4.78(d,J＝10.7Hz,1H),4.36–4.24(m,1H),3.27–3.19(m,1H),2.87(td,J＝11.1,2.7Hz,1H),2.40(td,J＝12.5,2.9Hz,1H),1.72–1.62(m,1H),1.62–1.38(m,3H).MS m/z 471.2(M+1)。
实施例4. 12-(二(3-氯苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮
Figure BDA0003220581850000552
该化合物用制备实施例1的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(t,J＝1.8Hz,1H),7.52(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.47(q,J＝1.4Hz,1H),7.40(d,J＝3.1Hz,1H),7.37(m,5H),6.44(d,J＝10.7Hz,1H),4.83(d,J＝10.7Hz,1H),4.37–4.25(m,1H),3.29–3.16(m,1H),2.88(td,J＝11.2,2.6Hz,1H),2.44–2.29(m,1H),1.73–1.62(m,1H),1.61–1.37(m,3H)。MS:m/z＝471.2(M+1)。
实施例5. 12-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮
Figure BDA0003220581850000553
该化合物用制备实施例1的相同方法制备。1H NMR(400MHz,溶剂(Solvent))δppm7.52(s,1H)7.43-7.49(m,2H)7.21-7.28(m,2H)7.04-7.13(m,2H)6.88-6.95(m,2H)6.12(d,J＝10.32Hz,1H)4.65(d,J＝10.37Hz,1H)4.38-4.52(m,1H)3.23(dt,J＝10.99,3.26Hz,1H)2.88-2.99(m,1H)2.68(td,J＝12.18,4.16Hz,1H)1.72-1.83(m,2H)1.56-1.70(m,2H)。MS:m/z＝439.3(M+1)。
实施例6. 13-二苯甲基-4-羟基-8,9,10,11-四氢哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure BDA0003220581850000563
-3,5(7H,13H)-二酮
Figure BDA0003220581850000561
该化合物用制备实施例1的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.54(m,2H),7.37(s,1H),7.33(dd,J＝8.3,7.0Hz,2H),7.30–7.09(m,6H),6.39(d,J＝10.8Hz,1H),4.44(d,J＝10.8Hz,1H),4.00(ddd,J＝13.4,8.8,4.9Hz,1H),3.31(dt,J＝10.9,5.0Hz,1H),2.70(dq,J＝12.6,3.7Hz,2H),1.63–1.41(m,4H),1.32–1.18(m,1H),1.14–1.00(m,1H)。MS:m/z＝417.4(M+1)。
实施例7. 13-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,10,11-四氢哒嗪并[1',6':4,5][1,2,4]三嗪并[1,2-a][1,2]二氮杂
Figure BDA0003220581850000564
-3,5(7H,13H)-二酮
Figure BDA0003220581850000562
该化合物用制备实施例1的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.54(m,1H),7.46–7.33(m,3H),7.29–7.20(m,2H),7.15(dt,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.11–7.03(m,1H),7.03–6.94(m,1H),6.46(d,J＝10.9Hz,1H),4.67(d,J＝10.9Hz,1H),4.02(ddd,J＝13.3,8.8,4.8Hz,1H),3.29(dt,J＝10.9,5.0Hz,1H),2.71(dddd,J＝18.7,10.9,7.1,2.9Hz,2H),1.66–1.41(m,4H),1.26(q,J＝9.4,8.9Hz,1H),1.15–1.00(m,1H).MS m/z453.3(M+1)。
实施例8.(R)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮中间体8.1.(R)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯和(S)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0003220581850000571
在N2下，边搅拌边将12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮(127mg,0.290mmol)溶于干THF(体积：4mL)中，然后加入TEA(0.081mL,0.579mmol)。滴加(R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酰氯(73.2mg,0.290mmol)。反应在室温下搅拌90分钟，然后在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。分离相，用盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥并浓缩。用ISCO(24g硅胶柱,0-100％EtOAc的庚烷溶液)纯化残留物。然后用手性HPLC(IC柱，庚烷/EtOH＝80/20)分离非对映异构体，获得：
(R)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯(63mg,0.096mmol,33％产率,99％ee)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.90(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.54–7.29(m,4H),7.19(q,J＝7.8Hz,1H),7.07–6.81(m,6H),5.57(d,J＝10.2Hz,1H),4.68–4.43(m,2H),3.83(s,3H),3.08(d,J＝10.5Hz,1H),3.03–2.87(m,1H),2.66(t,J＝11.5Hz,1H),1.93–1.46(m,4H)。MS:m/z＝655.3(M+1)。
(S)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯(57mg,0.087mmol,30％产率,99％ee)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,2H),7.64(s,1H),7.50–7.41(m,3H),7.35(q,J＝7.5Hz,1H),7.19(q,J＝7.6Hz,1H),7.02(dd,J＝14.8,8.4Hz,3H),6.96–6.88(m,2H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),5.57(d,J＝9.9Hz,1H),4.62(s,1H),4.49(s,1H),3.84(s,3H),3.09(d,J＝10.8Hz,1H),2.93(s,1H),2.66(td,J＝12.5,3.3Hz,1H),1.82(s,2H),1.58(s,1H),1.27(s,1H)。MS:m/z＝655.3(M+1)。
实施例8.(R)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮
Figure BDA0003220581850000581
在(R)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,7,8,9,10-六氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-4-基(S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸酯(50mg,0.076mmol)溶于MeOH(体积:382μl,比例:1.000)和H2O(体积:382μl,比例:1.000)的溶液中加入LiOH.H2O(32.1mg,0.764mmol)。室温搅拌混合物1小时，然后用EtOAc稀释，用1N HCl和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。用反相HPLC(MeCN/水，含0.1％TFA)纯化粗产物。合并含有产物的级分，冷冻并冻干，获得(R)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-3H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5(12H)-二酮(3.7mg,0.006mmol,8.33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝10.1Hz,1H),7.39–7.30(m,3H),7.20(ddd,J＝24.4,19.0,9.8Hz,3H),7.09–6.92(m,2H),6.39(d,J＝10.8Hz,1H),4.80(d,J＝10.7Hz,1H),4.29(d,J＝11.9Hz,1H),3.20(d,J＝9.7Hz,1H),2.86(t,J＝11.1Hz,1H),2.43–2.27(m,1H),1.72–1.33(m,4H).MS m/z 439.1(M+1)。
实施例9.(S)-12-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10-四氢-12H-二哒嗪并[1,2-a:1',6'-d][1,2,4]三嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850000582
该化合物用制备实施例8的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J＝11.7Hz,1H),7.39–7.29(m,3H),7.29–7.11(m,3H),7.08–6.92(m,2H),6.39(d,J＝10.7Hz,1H),4.80(d,J＝10.8Hz,1H),4.29(d,J＝11.2Hz,1H),3.20(d,J＝10.1Hz,1H),2.86(t,J＝11.1Hz,1H),2.42–2.28(m,1H),1.70–1.35(m,4H)。MS:m/z＝439.1(M+1)。
实施例10.(9aR,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
中间体10.1.(R)-2,2-二苯基-1-((R)-1-三苯甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇和(S)-2,2-二苯基-1-((R)-1-三苯甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇
Figure BDA0003220581850000591
室温下，在二苯甲烷(2.155ml,12.89mmol)的THF(体积:58.6ml)溶液中加入正丁基锂(2.5M己烷溶液)(4.69ml,11.71mmol)溶液。10分钟后，在混合物中加入(R)-1-三苯甲基吡咯烷-2-甲醛(2g,5.86mmol:见J.Am.Chem.Soc.,2008,130,7562-7563)的THF(6mL)溶液。15分钟后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc提取(两次)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用ISCO(220g硅胶柱,0-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化残留物，获得黏性白色固态(R)-2,2-二苯基-1-((R)-1-三苯甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(1.64g,3.22mmol,54.9％产率)(峰1)(1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50–7.43(m,6H),7.41–7.36(m,2H),7.36–7.09(m,17H),5.90(s,1H),3.96–3.79(m,2H),3.62(t,J＝6.8Hz,1H),3.18(ddd,J＝12.9,9.3,6.9Hz,1H),3.04(ddd,J＝13.3,8.9,4.9Hz,1H),1.45–1.35(m,1H),0.76(ddd,J＝12.1,8.9,2.8Hz,1H),0.65(ddd,J＝13.0,5.9,2.6Hz,1H),0.59–0.46(m,1H))和白色固态的(S)-2,2-二苯基-1-((R)-1-三苯甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(0.62g,1.216mmol,20.77％产率)(峰2)(1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.41(dt,J＝6.2,1.6Hz,6H),7.30–7.01(m,17H),6.67–6.61(m,2H),4.81(dd,J＝10.9,2.4Hz,1H),3.64(d,J＝10.9Hz,1H),3.32(ddd,J＝8.9,6.8,2.4Hz,1H),3.16(ddd,J＝12.1,10.4,6.3Hz,1H),2.96(ddd,J＝11.6,7.8,2.5Hz,1H),2.65(s,1H),1.82(dddd,J＝12.4,10.0,8.0,6.6Hz,1H),1.23(ddp,J＝14.9,8.8,3.2Hz,1H),1.17–1.03(m,1H),-0.01–-0.15(m,1H))。
中间体10.2.(R)-2,2-二苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙醇
Figure BDA0003220581850000592
室温下，在(R)-2,2-二苯基-1-((R)-1-三苯甲基吡咯烷-2-基)乙-1-醇(348mg,0.683mmol)的MeOH(体积:6828μl)溶液中加入HCl(3.0M的水溶液)(683μl,2.048mmol)。白色悬液最终变澄清，之后又形成沉淀物。1小时后，旋转蒸发浓缩混合物，得到黄色油。加入甲苯，再次旋转蒸发浓缩混合物，得到油性白色固体。不经进一步次纯化即使用。MS:m/z＝268.2(M+1)。
中间体10.3. 1-苄基-5-(苄氧基)-3-((R)-2-((R)-1-羟基-2,2-二苯基乙基)吡咯烷-1-羰基)哒嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0003220581850000601
室温下，在1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(253mg,0.751mmol)的DCM(4mL)溶液中加入胡尼碱(477μl,2.73mmol)和HATU(338mg,0.888mmol)。室温搅拌15分钟，然后加入粗(R)-2,2-二苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙醇(208mg,0.683mmol)和胡尼碱(0.4mL)的DCM(4mL)溶液。室温搅拌混合物1小时，用DCM稀释，并用水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并旋转蒸发浓缩。用ISCO(40g硅胶柱,5-100％EtOAc(含有10％MeOH)的庚烷溶液)纯化残留物，获得油状1-苄基-5-(苄氧基)-3-((R)-2-((R)-1-羟基-2,2-二苯基乙基)吡咯烷-1-羰基)哒嗪-4(1H)-酮(315mg,0.538mmol,79％产率)。MS:m/z＝586.4(M+1)。
中间体10.4.(R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2,2-二苯基乙基甲磺酸酯
Figure BDA0003220581850000602
在1-苄基-5-(苄氧基)-3-((R)-2-((R)-1-羟基-2,2-二苯基乙基)吡咯烷-1-羰基)哒嗪-4(1H)-酮(315mg,0.538mmol)的吡啶(体积:5378μl)溶液中，于0℃加入MsCl(168μl,2.151mmol)。除去冰浴，室温搅拌混合物1小时。再加入100μl甲磺酰氯。搅拌超过30分钟。用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，然后用0.5N盐酸水溶液洗涤(2次)，再次用水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩。用ISCO(80g硅胶柱,5-100％EtOAc(含有10％MeOH)的庚烷溶液)纯化残留物，获得黄色固态(R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2,2-二苯基乙基甲磺酸酯(120mg,0.181mmol,33.6％产率)。MS:m/z＝664.3(M+1)。
中间体10.5.(R)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2,2-二苯基乙基甲磺酸酯
Figure BDA0003220581850000611
用氮气吹扫(R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2,2-二苯基乙基甲磺酸酯(102mg,0.154mmol)的MeOH(体积:5mL)溶液。加入一试剂匙尖的钯碳(10％)(32.7mg,0.031mmol)，和氢气球连接。烧瓶抽真空，重新填充氢气(3次)，然后室温下在氢气球下剧烈搅拌。30分钟后，用氮气吹扫反应物，然后滤过硅藻塞，用MeOH洗过塞。真空浓缩滤液，与甲苯共沸，不经进一步纯化即使用。MS:m/z＝484.3(M+1)。
实施例10.(9aR,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850000612
室温下，在粗(R)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2,2-二苯基乙基甲磺酸酯(61.4mg,0.127mmol)的DMF(体积:2mL)溶液中加入碳酸钾(52.7mg,0.381mmol)。室温过夜后，反应混合物滤过1微米滤膜，直接在反相制备HPLC(MeCN/H2O，含0.1％TFA洗脱液)上分两批纯化，获得灰色固态(9aR,10S)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮(18mg,0.036mmol,28.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.57(m,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.29–7.23(m,1H),7.22(s,1H),7.04(td,J＝4.9,2.3Hz,3H),6.95(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),5.68(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),4.55(d,J＝9.5Hz,1H),4.48(ddd,J＝10.1,5.9,4.0Hz,1H),3.76–3.58(m,2H),1.91(tdd,J＝9.5,5.0,3.0Hz,1H),1.82–1.63(m,2H),1.51–1.40(m,1H)。MS m/z＝388.3(M+1)。
实施例11.(9aR,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850000621
该化合物用制备实施例10的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.37–7.32(m,2H),7.32–7.17(m,8H),5.45(dd,J＝10.4,6.1Hz,1H),5.08(d,J＝6.1Hz,1H),4.04(td,J＝10.5,5.7Hz,1H),3.55–3.42(m,2H),1.89(dt,J＝12.6,7.4Hz,1H),1.74–1.59(m,1H),1.55–1.38(m,2H)。MS m/z＝388.3(M+1)。
实施例12.(9aS,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850000622
该化合物用制备实施例10的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.55(m,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.29–7.23(m,1H),7.21(s,1H),7.08–7.01(m,3H),6.96(dd,J＝7.6,2.0Hz,2H),5.68(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),4.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.48(ddd,J＝10.3,6.1,4.0Hz,1H),3.78–3.68(m,1H),3.62(td,J＝11.7,11.0,7.2Hz,1H),1.91(tdd,J＝9.1,5.7,1.7Hz,1H),1.82–1.64(m,2H),1.53–1.37(m,1H).MS m/z 388.3(M+1)。
实施例13.(9aR,10R)-10-二苯甲基-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850000631
该化合物用制备实施例10的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),7.37–7.32(m,2H),7.29(dd,J＝5.8,3.5Hz,6H),7.21(dtd,J＝7.1,4.5,2.1Hz,2H),5.45(dd,J＝10.4,6.1Hz,1H),5.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.04(td,J＝10.4,5.6Hz,1H),3.61–3.52(m,1H),3.46(ddd,J＝12.2,10.0,7.7Hz,1H),1.96–1.84(m,1H),1.75–1.58(m,1H),1.56–1.37(m,2H).MS m/z 388.3(M+1)。
实施例14.(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
中间体14.1.(R,E)-2-(3-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003220581850000632
在3-氟苄基膦酸二乙酯(2.60g,10.54mmol)的THF(体积:30mL)溶液中于0℃滴加LHMDS溶液(1.0M的THF溶液)(10.44mL,10.44mmol)。0℃搅拌反应混合物20分钟，然后滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2g,10.04mmol)的THF(10mL)溶液。反应混合物在1小时内缓慢温至室温，然后在室温下再搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc提取(两次)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用ISCO(80g硅胶柱,0-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化残留物，获得白色固态2-(3-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸(R,E)-叔丁酯(2.15g,7.23mmol,72.0％产率)。MS m/z 292.0(M+1)。
中间体14.2.(R)-2-((2S,3S)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003220581850000641
室温下，(R,E)-在2-(3-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(640mg,2.197mmol)的DCM(体积:20mL)溶液中加入mCPBA(1327mg,7.69mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用水淬灭并用DCM提取。用饱和硫代硫酸钠、碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机提取物。有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用ISCO(40g硅胶柱,0-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化残留物，获得(R)-2-((2S,3S)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(0.35g,1.025mmol,46.7％产率)。MS m/z308.3(M+1)。
中间体14.3.(R)-2-((1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯和2-((1S,2S)-2-(3氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003220581850000642
将(R)-2-((2S,3S)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(220mg,0.716mmol)和溴化亚铜(I)-二甲基硫醚复合物(169mg,0.823mmol)(在THF(体积：4mL)中)在丙酮浴中冷却到-20到-30℃之间，定期加入干冰。滴加氯化苯基镁溶液(2.0M的THF溶液)(2.86mL,5.73mmol)。在该温度下40分钟后，在30分钟内缓慢将反应混合物温至0℃，在0℃再保持60分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc提取两次。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。以ISCO(12g硅胶柱,0-40％EtOAc的庚烷溶液)纯化残留物，获得(R)-2-((1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.104mmol,14.50％产率,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.39(d,J＝7.73Hz,2H),7.27-7.36(m,2H),7.14-7.26(m,4H),6.91(td,J＝8.84,2.62Hz,1H),4.09-4.25(m,1H),4.01(d,J＝2.89Hz,1H),3.73-3.87(m,1H),3.50(br d,J＝4.84Hz,1H),3.19-3.34(m,1H),1.80-1.99(m,2H),1.68-1.80(m,2H),1.37-1.49(m,9H))和(R)-2-((1S,2S)-2-(3-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(85mg,0.221mmol,30.8％产率,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31(dt,J＝14.71,7.44Hz,4H),7.06-7.25(m,4H),6.77-6.96(m,1H),4.96(br d,J＝10.03Hz,1H),3.84(d,J＝10.32Hz,1H),3.74(br s,1H),3.55(br s,1H),3.20(dt,J＝10.66,7.46Hz,1H),2.00-2.20(m,1H),1.72-1.93(m,3H),1.57-1.68(m,1H),1.49(s,9H))。MS m/z 386.3(M+1)。
中间体14.4.(R)-2-((1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0003220581850000651
在(R)-2-((1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(85mg,0.221mmol)的DCM(体积:2mL)溶液中于0℃加入TEA(0.154mL,1.103mmol)和MsCl(0.052mL,0.662mmol)。该温度下10分钟后，从冰浴中取出反应混合物，室温搅拌1小时。加入额外的MsCl(0.052mL,0.662mmol)。在室温下再2小时后，用DCM稀释反应物，用水和盐水洗涤。DCM层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。用ISCO(12g硅胶柱,0-50％EtOAc的庚烷溶液)纯化残留物，获得(R)-2-((1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.2mg,0.022mmol,9.98％产率)。MS m/z 464.2(M+1)。
中间体14.5.(1R,2R)-2-(3-氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯
Figure BDA0003220581850000661
室温下，在(R)-2-((1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.2mg,0.022mmol)中加入HCl(1mL,4.0mmol,4.0M的二噁烷溶液)。室温下1小时后，真空浓缩混合物，进行下一步。MS m/z 364.3(M+1)。
中间体14.6.(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-苯基乙基甲磺酸酯
Figure BDA0003220581850000662
在1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(8.14mg,0.024mmol)的DCM(体积:1mL)溶液中在室温下加入胡尼碱(0.019mL,0.110mmol)和HATU(10.88mg,0.029mmol)。15分钟后，将混合物加到粗(1R,2R)-2-(3-氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯(8mg,0.022mmol)和胡尼碱(0.05mL)的DCM(0.5mL)溶液中。室温搅拌混合物1小时，用DCM稀释，并用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并旋转蒸发浓缩。用ISCO(4g硅胶柱,0-100％EtOAc(含有10％MeOH)的庚烷溶液)纯化残留物，获得(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-苯基乙基甲磺酸酯(14.2mg,0.021mmol,95％产率)。MS m/z 682.1(M+1)。
中间体14.7.(1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙基甲磺酸酯
Figure BDA0003220581850000671
用氮气吹扫(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(3-氟苯基)-2-苯基乙基甲磺酸酯(14.5mg,0.021mmol)的MeOH(体积:5mL)溶液。加入一试剂匙尖的钯碳(10％)(4.53mg,4.25μmol)，和氢气球连接。烧瓶抽真空，重新填充氢气(3次)，然后室温下在氢气球下剧烈搅拌。1小时后，反应混合物滤过硅藻土，用MeOH洗涤。过滤并蒸发。不经纯化进行下一步骤。MS m/z 502.3(M+1)。
实施例14.(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850000672
室温下，在(1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙基甲磺酸酯(10.6mg,0.021mmol)的DMF(体积:1mL)溶液中加入碳酸钾(8.76mg,0.063mmol)。混合物室温搅拌4小时，滤过1微米滤膜，直接用反相HPLC(MeCN/H2O，含0.1％TFA洗脱液)分两批纯化。合并含有产物的级分，冻干，获得灰白色固态(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮(3.9mg,7.36μmol,34.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝10.5Hz,1H),7.46–7.35(m,2H),7.18(s,1H),7.11–6.99(m,4H),6.97–6.90(m,2H),5.70(dd,J＝9.6,3.5Hz,1H),4.60(d,J＝9.6Hz,1H),4.45(dt,J＝10.1,5.5Hz,1H),3.78–3.66(m,1H),3.66–3.53(m,1H),1.91(dt,J＝12.6,6.7Hz,1H),1.85–1.60(m,2H),1.40(qd,J＝11.5,6.9Hz,1H)。MS m/z 406.2(M+1)。
实施例15.(9aR,10R)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850000681
该化合物用制备实施例14的相同方法制备。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.64(s,1H),7.26-7.40(m,2H),7.08-7.22(m,3H),6.94-7.07(m,3H),5.40(dd,J＝10.78,6.09Hz,1H),5.15(d,J＝6.06Hz,1H),4.09(td,J＝10.51,5.87Hz,1H),3.67-3.77(m,1H),3.53-3.65(m,1H),1.99-2.09(m,1H),1.58-1.85(m,3H)。MS m/z 424.3(M+1)。
实施例16.(9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850000682
该化合物用制备实施例14的相同方法制备。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.29-7.52(m,4H),7.01-7.12(m,2H),6.70-6.86(m,3H),5.76(dd,J＝9.59,3.62Hz,1H),4.61(d,J＝9.63Hz,1H),4.51(dt,J＝10.20,5.12Hz,1H),3.82-3.93(m,1H),3.67(td,J＝11.16,7.56Hz,1H),2.01-2.10(m,1H),1.78-1.97(m,2H),1.54-1.67(m,1H)。MS m/z 424.3(M+1)。
实施例17.(9aR,10R)-10-((S)-(3-氯苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850000691
该化合物用制备实施例14的相同方法制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(t,J＝1.9Hz,1H),7.66–7.60(m,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.36–7.29(m,1H),7.22(s,1H),7.12–7.00(m,3H),6.94(dd,J＝7.6,1.9Hz,2H),5.73(dd,J＝9.5,3.6Hz,1H),4.63(d,J＝9.5Hz,1H),4.47(ddd,J＝10.2,5.4,3.4Hz,1H),3.78–3.68(m,1H),3.62(td,J＝11.7,11.0,7.2Hz,1H),2.01–1.89(m,1H),1.87–1.78(m,1H),1.75–1.65(m,1H),1.44(qd,J＝11.6,6.8Hz,1H).MS m/z 422.3(M+1)。
实施例18.(10aS)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850000692
该化合物用制备实施例14的相同方法制备，除了用(R)-3-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯起始。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.29(t,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝6.6Hz,2H),7.17(s,1H),7.14(q,J＝6.1Hz,3H),5.51(d,J＝11.2Hz,1H),4.58(d,J＝11.1Hz,1H),4.36(d,J＝11.4Hz,1H),3.98(d,J＝8.5Hz,1H),3.75–3.67(m,4H),3.04–2.95(m,1H)。MS m/z 404.3(M+1)。
实施例19A和19B
Figure BDA0003220581850000701
中间体19.1. 3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二苯基丙-2-醇
室温下，在氮气气氛下，在二苯甲烷(8.69g,51.6mmol)的THF(258mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，19.6ml,49.0mmol)溶液。室温搅拌红色溶液3分钟，然后迅速用针筒加入2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(5.00,25.8mmol)。混合物再搅拌5分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用水稀释。将混合物用EtOAc提取两次，合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶柱层析(0-20％EtOAc溶于庚烷)提供了53％产率的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二苯基丙-2-醇(4.7g,无色油)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42–7.37(m,2H),7.34–7.17(m,8H),4.42(ddd,J＝9.3,6.2,3.5Hz,1H),4.04(d,J＝9.0Hz,1H),3.58(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),3.44(dd,J＝10.1,6.2Hz,1H),2.51(s,1H),0.90(s,9H),0.03–0.01(m,6H)。
中间体19.2. 3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸酯
在3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二苯基丙-2-醇(4.70g,13.7mmol)和三乙胺(3.8mL,27.4mmol)的DCM(137mL)溶液中于0℃滴加甲磺酰氯(1.4mL,17.8mmol)。溶液搅拌30分钟，然后用DCM稀释，并用水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤，真空浓缩，获得无色油状的粗3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸酯。不经再次纯化即使用。MS m/z 421.4(M+1)。
中间体19.3. 3-羟基-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸酯
室温下，在粗3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸酯(5.8g,13.7mmol)的甲醇(137mL)溶液中加入氯化氢(4.0M的二噁烷溶液,5.2mL,20.6mmol)。搅拌混合物1小时，然后真空浓缩。硅胶柱层析(25-80％EtOAc溶于庚烷)提供了91％产率的3-羟基-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸酯(3.81g,无色油)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45–7.38(m,2H),7.37–7.29(m,6H),7.29–7.20(m,2H),5.46(ddd,J＝10.2,5.4,2.6Hz,1H),4.33(d,J＝10.2Hz,1H),3.87(dd,J＝12.9,2.6Hz,1H),3.68(dd,J＝12.9,5.5Hz,1H),2.37(s,3H)。
中间体19.4. 2-((甲基磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙基5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸酯
在5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(700mg,1.86mmol)的DCM(6mL)溶液中于0℃加入胡尼碱(812μl,4.65mmol)和HATU(848mg,2.23mmol)。搅拌15分钟，然后加入3-羟基-1,1-二苯基丙-2-基甲磺酸酯(854mg,2.79mmol)的DCM(3mL)溶液。室温搅拌混合物过夜，用DCM稀释，并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。硅胶柱层析(5-80％EtOAc溶于庚烷)提供了71％产率的2-((甲基磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙基5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸酯(878mg,白色泡沫)。MS m/z 665.2(M+1)。
中间体19.5. 2-((甲基磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙基5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸酯
用氮气吹扫2-((甲基磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙基5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸酯(1.0g,1.5mmol)的甲醇(40mL)溶液。加入10％钯碳(160mg,0.15mmol)，烧瓶抽真空，重新用气球填充氢气(3次)。在氢气气氛下剧烈搅拌混合物30分钟。然后用氮气吹扫烧瓶，混合物滤过硅藻土塞，用甲醇洗涤滤饼。真空浓缩过滤物，得到粗2-((甲基磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙基5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸酯，不经进一步纯化即使用。MS m/z 575.4(M+1)。
中间体19.6. 2-((甲基磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙基5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸酯
室温下，在粗2-((甲基磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙基5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸酯(864mg,1.50mmol)的DCM(5mL)溶液中加入三氟乙酸(20mL)。搅拌混合物5小时，然后真空浓缩，得到粗2-((甲基磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙基5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸酯，不经进一步纯化即使用。MS m/z445.3(M+1)。
中间体19.7. 8-二苯甲基-4-(苄氧基)-7,8-二氢哒嗪并[6,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮
室温下，在粗2-((甲基磺酰基)氧基)-3,3-二苯基丙基5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸酯(840mg,1.50mmol)的DMF溶液中加入碳酸铯(5.39g,16.5mmol)。然后混合物在45℃搅拌3小时。然后加入苄基溴(1mL)，混合物在45℃再搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温，过滤除去固体。真空浓缩滤液，分批用反相制备HPLC(MeCN/H2O，含0.1％TFA洗脱液)纯化残留物，冻干后获得11％产率的8-二苯甲基-4-(苄氧基)-7,8-二氢哒嗪并[6,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮(91mg,白色固体)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.07(m,16H),5.63(ddd,J＝11.7,2.4,1.3Hz,1H),5.46(d,J＝11.3Hz,1H),5.33(d,J＝11.3Hz,1H),4.92(dd,J＝12.1,2.6Hz,1H),4.40(d,J＝11.5Hz,1H),4.23(dd,J＝12.2,1.3Hz,1H)。MS m/z439.2(M+1)。
中间体19.8. 4-(苄氧基)-2-(3-羟基-1,1-二苯基丙-2-基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
在8-二苯甲基-4-(苄氧基)-7,8-二氢哒嗪并[6,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮(34mg,0.062mmol)的2-丙醇(6mL)悬液中加入异丙氧基钛(0.11mL,0.37mmol)。混合物在75℃加热3小时，然后冷却至室温。用EtOAc和盐水稀释混合物。分离层，水相层用EtOAc提取两次，合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩获得白色残留物。用DCM研磨残留物，并吸出DCM层，真空浓缩，获得起始物质和粗4-(苄氧基)-2-(3-羟基-1,1-二苯基丙-2基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯的混合物，其不经进一步纯化即使用。MS m/z 499.3(M+1)。
中间体19.9. 4-(苄氧基)-5-氧代-2-(3-氧代-1,1-二苯基丙-2基)-2,5-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯
在粗4-(苄氧基)-2-(3-羟基-1,1-二苯基丙-2-基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯的DCM(1ml)溶液中于室温下加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(37mg,0.087mmol)。混合物搅拌1小时，然后用DCM稀释，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并真空浓缩，获得粗4-(苄氧基)-5-氧代-2-(3-氧代-1,1-二苯基丙-2基)-2,5-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯，其不经进一步纯化即使用。MS m/z497.2(M+1)。
中间体19. 12-二苯甲基-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮
Figure BDA0003220581850000731
室温下，在甲苯(9mL)中小心加入甲醇(2.4mL,60mmol)、3-氨基-1-丙醇(1.8mL,24mmol)和乙酸(1.15mL,20.1mmol)(放热)。振荡混合物，取出5mL混合物，并加到小瓶中的粗4-(苄氧基)-5-氧代-2-(3-氧代-1,1-二苯基丙-2基)-2,5-二氢哒嗪-3-羧酸异丙酯(0.1g,0.2mmol)中。小瓶加盖，在85℃加热混合物5小时。冷却反应物至室温，用EtOAc和水稀释。分离层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将残留物置于DMSO中，用反相制备HPLC(MeCN/水，含0.1％TFA洗脱液)纯化，获得12-二苯甲基-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮(白色固体)的两种非对映异构体。
非对映异构体1：LCMS Rt 0.91/1.50分钟,m/z 494.2(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.57(m,2H),7.53–7.48(m,2H),7.44–7.26(m,7H),7.16(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),7.09(dd,J＝5.0,1.9Hz,3H),5.45(dd,J＝11.4,1.3Hz,1H),5.35(d,J＝11.2Hz,1H),5.20(d,J＝11.1Hz,1H),4.77(d,J＝1.4Hz,1H),4.55–4.45(m,1H),4.37(d,J＝11.3Hz,1H),4.01(dd,J＝11.5,4.7Hz,1H),3.85–3.75(m,1H),3.00(td,J＝12.8,3.0Hz,1H),1.66(ddd,J＝17.0,8.4,4.7Hz,1H),1.44(d,J＝13.6Hz,1H)。
非对映异构体2：LCMS Rt 0.92/1.50分钟,m/z 494.2(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.51–7.44(m,4H),7.40–7.28(m,5H),7.27–7.20(m,1H),7.16–7.03(m,5H),5.61(dd,J＝7.2,3.3Hz,1H),5.07(d,J＝3.3Hz,1H),4.96(d,J＝1.9Hz,2H),4.88(d,J＝7.1Hz,1H),4.26(ddd,J＝13.4,5.1,2.9Hz,1H),3.94(dd,J＝11.1,4.5Hz,1H),3.45–3.39(m,1H),3.13(ddd,J＝13.2,11.7,4.0Hz,1H),1.93–1.79(m,1H),1.66(dt,J＝13.8,3.4Hz,1H)。
实施例19A和19B.12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮
Figure BDA0003220581850000741
室温下，在粗12-二苯甲基-7-(苄氧基)-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮(两种非对映异构体的混合物)中加入三氟乙酸(5ml)，搅拌混合物20分钟。然后真空浓缩反应物，并在DMSO中收集残留物。用反相制备HPLC(MeCN/H2O，含0.1％TFA洗脱液)纯化，冻干后获得12-二苯甲基-7-羟基-3,4,12,12a-四氢-2H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-6,8-二酮(白色固体)的两种非对映异构体的三氟乙酸盐。
实施例19A.LCMS Rt 0.80/1.50分钟,m/z 404.2(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.57(m,2H),7.42–7.25(m,7H),7.13(dd,J＝4.9,2.7Hz,2H),5.50(dd,J＝11.2,1.2Hz,1H),4.87(d,J＝1.3Hz,1H),4.48(dd,J＝11.9,7.0Hz,2H),4.04(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),3.91–3.79(m,1H),3.12(td,J＝12.8,3.1Hz,1H),1.64(dt,J＝12.8,6.6Hz,1H),1.54–1.45(m,1H)。
实施例19B.LCMS Rt 0.82/1.50分钟,m/z 404.2(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.50–7.44(m,2H),7.38–7.02(m,8H),5.64(dd,J＝7.0,3.5Hz,1H),5.11(d,J＝3.4Hz,1H),4.90(d,J＝7.0Hz,1H),4.28(qd,J＝7.1,6.0,3.7Hz,1H),3.98(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),3.43(td,J＝11.8,2.4Hz,1H),3.19(td,J＝12.9,3.8Hz,1H),1.93(dddd,J＝12.5,9.0,7.1,5.2Hz,1H),1.68(ddd,J＝14.1,4.0,2.1Hz,1H)。
注意：实施例19A和19B，以及其他包括A或B的实施例编号是作为独立的异构体分离和测试的，对于每种分离的异构体报道生物活性。然而，由于两种异构体的绝对立体化学并未被确定，这些实施例所示结构并不描述立体化学，因此A和B结构看起来是一样的，但是各自代表一种非对映异构体。
表1a.上述实施例的化合物
Figure BDA0003220581850000742
Figure BDA0003220581850000751
Figure BDA0003220581850000761
Figure BDA0003220581850000771
表1b.用实施例1的方法制备的其他实施例。
Figure BDA0003220581850000781
Figure BDA0003220581850000791
Figure BDA0003220581850000801
Figure BDA0003220581850000811
表1C：用实施例8-9的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850000812
Figure BDA0003220581850000821
手性N-Boc氨基醇的通用合成
Figure BDA0003220581850000822
步骤G-1：(R,E)-2-(2-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
于0℃将二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M的THF溶液,36.5mL,36.5mmol)的溶液滴加到2-氟苄基膦酸二乙酯(9.08g,36.9mmol)的THF(80mL)溶液中。0℃搅拌20分钟，然后滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7g,35.1mmol)的THF(30mL)溶液。在冰浴中搅拌反应混合物1小时，然后在1小时内缓慢温至室温，然后在室温下再搅拌1小时。用水淬灭反应并用EtOAc提取(两次)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了64％产率的(R,E)-2-(2-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.5g,白色固体)。MS m/z236.3(M-tBu+1)。
步骤G-2：(R)-2-((2S,3S)-3-(2-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(2-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在(R,E)-2-(2-氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.85g,6.35mmol)的DCM(60mL)溶液中加入mCPBA(7.83g,31.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。用水淬灭反应并用DCM提取(两次)。用饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤合并的有机提取物。然后经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了41％产率的(R)-2-((2S,3S)-3-(2-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(2-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的不可分离的混合物(1.6g，无色油)。混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤G-3：(R)-2-((1R,2R)-2-(-2氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(R)-2-((1S,2S)-2-(2-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
室温下，将溴化亚铜(I)-二甲基硫醚复合物(0.495g,2.408mmol)加到(R)-2-((2S,3S)-3-(2-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(2-氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的混合物(0.74g，2.41mmol)的THF(30mL)溶液中。在丙酮浴中冷却到-20℃到-30℃之间，定期加入干冰。滴加溴苯基镁溶液(1.0M的THF溶液，9.63mL，9.63mmol)。搅拌15分钟，升温至0℃。再加入2当量的溴苯基镁，再搅拌20分钟。再加入2当量的溴苯基镁，再搅拌20分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc提取两次。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率为38％的(R)-2-((1R,2R)-2-(-2氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(353mg,无色油，先洗脱)和产率为32％的(R)-2-((1S,2S)-2-(2-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,白色泡沫，后洗脱)。MS m/z 286.2(MH+-Boc)。
实施例32.(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850000841
步骤1：(R)-2-((1R,2R)-2-(2-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在(R)-2-((1R,2R)-2-(2-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(470mg,0.914mmol)的吡啶(9mL)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(1.069mL,13.72mmol)。5分钟后除去冰浴，室温搅拌反应2小时。然后在DCM和水之间分配反应混合物。分离DCM层并用饱和NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率为83％的(R)-2-((1R,2R)-2-(2-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(350mg,白色泡沫)。MS m/z 408.4(MH+-tBu)。
步骤2：盐酸(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯
将HCl(4.0M的二噁烷溶液,5ml,20mmol)加到(R)-2-((1R,2R)-2-(2-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(350mg,0.755mmol)中。室温搅拌1小时。然后浓缩反应物，得到盐酸(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯，其在下一步中不经进一步纯化使用。MS m/z 364.5(MH+)。
步骤3：(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2-氟苯基)-2-苯基乙基甲磺酸酯
室温下将胡尼碱(0.519mL,2.97mmol)和HATU(367mg,0.966mmol)加到1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(275mg,0.817mmol)的DCM(6mL)溶液中。室温搅拌15分钟，然后加入粗盐酸(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯(270mg,0.743mmol)的DCM(4mL)溶液和2当量的胡尼碱。在室温搅拌混合物1小时。然后用DCM稀释反应物，用水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/EtOH/庚烷)提供了产率为93％的(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2-氟苯基)-2-苯基乙基甲磺酸酯(470mg)。MSm/z 682.5(MH+)。
步骤4：(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙基甲磺酸酯
用氮气吹扫(1R,2R)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2-氟苯基)-2-苯基乙基甲磺酸酯(470mg,0.689mmol)的甲醇(12mL)溶液。加入10％钯碳(220mg,0.207mmol)，连接氢气球。烧瓶抽真空，重新填充氢气(3次)，然后室温下在氢气球下剧烈搅拌6小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用甲醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到粗(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙基甲磺酸酯，不经进一步纯化用于下一步。MS m/z 502.4(MH+)。
步骤5：(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
在(1R,2R)-2-(2-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙基甲磺酸酯(345mg,0.619mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(342mg,2.476mmol)，室温搅拌混合物过夜。反应物滤过1微米滤膜，并用反相HPLC纯化。合并产物级分，冷冻并冻干，经两步获得产率为44％的(9aR,10S)-10-((R)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮的甲酸盐(125mg,0.275mmol,白色固体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.91(td,J＝7.36,2.01Hz,1H)7.26-7.42(m,3H)7.02-7.17(m,4H)6.96(dd,J＝6.38,2.96Hz,2H)5.79(dd,J＝9.56,3.59Hz,1H)4.69(d,J＝9.63Hz,1H)4.52(dt,J＝9.96,5.12Hz,1H)3.84-3.99(m,1H)3.57-3.73(m,1H)2.01-2.12(m,1H)1.91-2.00(m,1H)1.78-1.91(m,1H)1.55(qd,J＝11.56,6.80Hz,1H)。MS m/z 406.4(MH+)。
表1d.用实施例32的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850000851
Figure BDA0003220581850000861
Figure BDA0003220581850000871
Figure BDA0003220581850000881
Figure BDA0003220581850000891
Figure BDA0003220581850000901
实施例51.(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850000902
步骤1：(R)-2-((1S,2S)-2-(2-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在(R)-2-((1S,2S)-2-(2-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.778mmol)的吡啶(9mL)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(0.910mL,11.67mmol)。5分钟后除去冰浴，室温搅拌反应2小时。在DCM和水之间分配反应混合物。分离DCM层，依次用1N盐酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率为90％的(R)-2-((1S,2S)-2-(2-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧代)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(325mg，白色泡沫)。MS m/z 408.3(MH+-tBu)。
步骤2：(1R,7aR)-1-((S)-(2-f氟苯基)(苯基)甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮
在微波反应器中，于120℃加热(R)-2-((1S,2S)-2-(2-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(325mg,0.701mmol)的吡啶(4mL)溶液2小时。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率69％的(1R,7aR)-1-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮(150mg)。MS m/z 312.4(MH+)。
步骤3：盐酸(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙-1-醇
在(1R,7aR)-1-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮(150mg,0.482mmol)的二噁烷(2mL)溶液中加入6N HCl水溶液，混合物于90℃在密封小瓶中加热2天，直到反应完成。然后浓缩反应物，得到粗盐酸(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙-1醇，其在下一步中不经进一步纯化使用。MS m/z 286.4(MH+)。
步骤4：1-苄基-5-(苄氧基)-3-((R)-2-((1R,2S)-2-(2-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羰基)哒嗪-4(1H)-酮
室温下将胡尼碱(0.331mL,1.892mmol)和HATU(234mg,0.615mmol)加到1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(175mg,0.520mmol)的DCM(2mL)溶液中。室温搅拌15分钟，然后加入粗盐酸(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-2-苯基-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙-1-醇(135mg,0.473mmol)的DCM(2mL)溶液和胡尼碱(0.331ml，1.892mmol)。在室温搅拌混合物30分钟。然后用DCM稀释混合物，用水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/EtOH/庚烷)提供了产率95％的1-苄基-5-(苄氧基)-3-((R)-2-((1R,2S)-2-(2-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羰基)哒嗪-4(1H)-酮(270mg，泡沫状固体)。MSm/z 604.7(MH+)。
步骤5：(1R,2S)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2-氟苯基)-2-苯基乙基甲磺酸酯
在1-苄基-5-(苄氧基)-3-((R)-2-((1R,2S)-2-(2-氟苯基)-1-羟基-2-苯基乙基)吡咯烷-1-羰基)哒嗪-4(1H)-酮(270mg,0.447mmol)的2,6-二甲基吡啶(6mL,51.5mmol)溶液中，于冰浴中加入甲磺酰氯(0.697mL,8.95mmol)。5分钟后除去冰浴，室温搅拌反应混合物3小时。LC-MS显示主要[M+H]+682.5/1.07分钟，与所需产物对应。然后在DCM和水之间分配反应混合物。分离DCM层，依次用1N盐酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后经Na2SO4干燥DCM层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率为80％的(1R,2S)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2-氟苯基)-2-苯基乙基甲磺酸酯(245mg，棕色固体)。MS m/z 682.6(MH+)。
步骤6：(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙基甲磺酸酯
在(1R,2S)-1-((R)-1-(1-苄基-5-(苄氧基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(2-氟苯基)-2-苯基乙基甲磺酸酯(245mg,0.359mmol)的甲醇(6mL)溶液中加入HCl(4.0M的二噁烷溶液，0.180ml,0.719mmol)，然后用氮气吹扫溶液。加入10％钯碳(115mg,0.108mmol)，连接氢气球。烧瓶抽真空，重新填充氢气(3次)，然后室温下在氢气球下剧烈搅拌2小时。加入更多钯碳(115mg，0.108mmol)，室温再拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并用甲醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到粗(1R,2S)-2-(2-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙基甲磺酸酯，不经进一步纯化即用于下一步。MS m/z 502.3(MH+)。
步骤7：(9aR,10S)-10-((S)-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
在粗(1R,2S-2-(2-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-苯基乙基甲磺酸酯(180mg,0.341mmol)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(188mg,1.364mmol)，室温搅拌混合物过夜。反应物滤过1微米滤膜，并用反相HPLC纯化。合并产物级分，冷冻并冻干，经两步获得产率为44％的(9aR,10S)-10-((S-(2-氟苯基)(苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮的甲酸盐(69mg,0.151mmol,白色固体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.55(d,J＝7.63Hz,2H)7.42(t,J＝7.65Hz,2H)7.37(s,1H)7.27-7.34(m,1H)7.03-7.13(m,2H)6.88-6.95(m,1H)6.83(dd,J＝10.37,8.31Hz,1H)5.82(dd,J＝9.88,3.57Hz,1H)4.92(br d,J＝9.98Hz,1H)4.49-4.62(m,1H)3.82-4.00(m,1H)3.57-3.73(m,1H)1.98-2.10(m,1H)1.77-1.94(m,2H)1.56-1.70(m,1H)。MS m/z 406.4(MH+)。
表1e用实施例51的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850000931
Figure BDA0003220581850000941
Figure BDA0003220581850000951
Figure BDA0003220581850000961
手性N-CBZ氨基醇的通用合成
Figure BDA0003220581850000962
步骤G-1：(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
于0℃将二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.0M的THF溶液,26.3mL,26.3mmol)的溶液滴加到2,3-二氟苄基膦酸二乙酯(7.13g,25.1mmol)的THF(84mL)溶液中。0℃搅拌1小时，然后滴加(R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g,25.1mmol)。在冰浴中搅拌反应混合物1小时，然后在1小时内缓慢温至室温，然后在室温下再搅拌2小时。用水淬灭反应并用EtOAc提取(两次)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了88％产率的(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.87g,白色固体)。MS m/z 254.3(M-tBu+H)。
步骤G-2：盐酸(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷
在室温下，将HCl(4.0M于二噁烷中,19.6ml,78mmol)的溶液加到(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.07g,19.6mmol)中，搅拌1小时。然后浓缩反应混合物，得到粗盐酸(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷，在下一步中不经进一步纯化即使用。MS m/z 210.2(MH+)。
步骤G-3：(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
0℃下，将氯甲酸苄酯(3.1ml,21.6mmol)滴加到三乙胺(6.84ml,49.1mmol)和盐酸(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷(4.11g,19.6mmol)的DCM(98ml)溶液中，将混合物温至室温，搅拌过夜。然后反应物用额外的DCM稀释，连续用水然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)经两步提供了99％产率的(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(6.67g,无色油)。MS m/z 344.3(MH+)。
步骤G-4：(R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
在(R,E)-2-(2,3-二氟苯乙烯基)吡咯烷-1-羧酸酯(5.9g,17.2mmol)的DCM(286mL)溶液中加入mCPBA(21.2g,86mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。用水淬灭反应并用DCM提取(两次)。用饱和Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤合并的有机提取物。然后经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了84％产率的(R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的不可分离的混合物(5.16g，无色油)。混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤G-5：(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
室温下，将溴化亚铜(I)-二甲基硫醚复合物(286mg,1.39mmol)加到(R)-2-((2S,3S)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯和(R)-2-((2R,3R)-3-(2,3-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯的混合物(500mg，1.39mmol)的THF(8mL)溶液中。在丙酮浴中冷却到-20℃到-30℃之间，定期加入干冰。滴加(4-氟苯基)溴化镁溶液(1.0M的THF溶液，8.35mL，8.35mmol)。搅拌10分钟，升温至0℃。再加入2当量的(4-氟苯基)溴化镁，再搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应并用EtOAc提取两次。将合并的有机提取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率为14％的(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(88mg,无色油，先洗脱)和产率为55％的(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(350mg,后洗脱)。MS m/z 456.4(MH+)。
实施例65.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850000981
步骤1：(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
在(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(88mg,0.19mmol)的吡啶(2.5mL)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(0.23mL,2.9mmol)。5分钟后除去冰浴，室温搅拌反应2小时。在DCM和水之间分配反应混合物。分离DCM层，依次用1N盐酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率为82％的(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(85mg)。MS m/z 534.5(MH+)。
步骤2：盐酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯
用氮气吹扫(R)-2-((1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(85mg,0.16mmol)溶于甲醇(4mL)和HCl(4.0M的二噁烷溶液，0.080ml，0.32mmol)的溶液。加入10％钯碳(68mg,0.064mmol)，连接氢气球。烧瓶抽真空，重新填充氢气(3次)，然后室温下在氢气球下剧烈搅拌。2小时后，通过硅藻土过滤反应混合物，并用甲醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到粗盐酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯，其在下一步中不经进一步纯化即使用。MS m/z400.4(MH+)。
实施例65.(9aR,10S)-10-((R)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
从盐酸(1R,2R)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯通过实施例32步骤3-5的方法制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.79–7.65(m,1H),7.42(s,1H),7.37–7.21(m,2H),7.02(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),6.85(t,J＝8.7Hz,2H),5.79(dd,J＝9.6,3.7Hz,1H),4.74(d,J＝9.6Hz,1H),4.62(s,1H),4.53(dt,J＝10.2,4.8Hz,1H),3.90(dd,J＝12.7,8.8Hz,1H),3.65(td,J＝11.1,7.0Hz,1H),2.04(ddt,J＝38.5,18.2,6.4Hz,2H),1.94(s,1H),1.51(qd,J＝11.7,6.7Hz,1H)。MS m/z 442.4(MH+)。
表1f用实施例65的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850000991
Figure BDA0003220581850001001
Figure BDA0003220581850001011
Figure BDA0003220581850001021
Figure BDA0003220581850001031
Figure BDA0003220581850001041
Figure BDA0003220581850001051
实施例91.(9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001052
步骤1：(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
在(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(350mg,0.77mmol)的吡啶(2.5mL)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(0.90mL,11.5mmol)。5分钟后除去冰浴，室温搅拌反应2小时。在DCM和水之间分配反应混合物。分离DCM层，依次用1N盐酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率为90％的(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(370mg)。MS m/z 534.5(MH+)。
步骤2：(1R,7aR)-1-((S)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮
在微波反应器中，于150℃加热(R)-2-((1S,2S)-2-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(370mg,0.693mmol)的吡啶(2mL)溶液3小时。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率83％的(1R,7aR)-1-((S)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮(200mg)。MS m/z 348.4(MH+)。
实施例91.(9aR,10S)-10-((S)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
用实施例51步骤3-7的方法从(1R,7aR)-1-((S)-(2,3-二氟苯基)(4-氟苯基)甲基)四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c]噁唑-3-酮制备。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.61(dd,J＝8.6,5.2Hz,2H),7.42(s,1H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),7.01(dtd,J＝9.9,7.9,1.7Hz,1H),6.96–6.80(m,2H),5.85(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),4.95–4.90(m,1H),4.54(dt,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.89(dd,J＝12.5,8.7Hz,1H),3.72–3.60(m,1H),2.04(qd,J＝7.3,3.2Hz,1H),1.98–1.78(m,2H),1.57(qd,J＝11.5,6.6Hz,1H)。MS m/z442.4(MH+)。
表1g.用实施例91的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850001071
Figure BDA0003220581850001081
Figure BDA0003220581850001091
Figure BDA0003220581850001101
实施例106. 10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001111
用实施例32的方法从2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。LCMS(m/z):424.3(MH+),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59–7.52(m,1H),7.51–7.37(m,2H),7.27(s,1H),7.12(td,J＝8.2,6.1Hz,2H),6.96–6.87(m,1H),6.86–6.76(m,2H),5.75(dd,J＝10.0,3.6Hz,1H),4.72(d,J＝10.0Hz,1H),4.48(dd,J＝10.3,5.3Hz,1H),3.79–3.68(m,1H),3.66–3.54(m,1H),1.96–1.86(m,1H),1.85–1.61(m,2H),1.36(td,J＝11.3,6.5Hz,1H)。
实施例107. 4-((R)-(3-氟苯基)((9aR,10S)-4-羟基-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-10-基)甲基)苄腈
Figure BDA0003220581850001112
步骤1：(R)-2-((1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在装有搅棒的微波小瓶中，室温下加入(R)-2-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(190mg,0.362mmol,用AA-1的通用方法制备)、Zn粉(23.67mg,0.362mmol)氰化锌(85mg,0.724mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦)-1,1'-联萘(28.8mg,0.072mmol)和二(2,2,2-三氟乙酰基)钯(10.88mg,0.036mmol)。密封盖，通5分钟N2。用针筒加入DMA(体积：4mL)，再通N2 5分钟。将微波小瓶置于加热块中，95℃加热1小时。用DCM稀释反应混合物，滤过硅藻土。该硅藻土用DCM洗涤，并浓缩滤液。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率为74％的(R)-2-((1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg)。MS m/z 411.2(MH+)。
步骤2：(R)-2-((1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在(R)-2-((1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(110mg,0.268mmol)的吡啶(4mL)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(0.251mL,3.22mmol)。5分钟后除去冰浴，室温搅拌反应2小时。然后在DCM和水之间分配反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液，然后用盐水洗涤DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了产率为80％的(R)-2-((1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(105mg)。MS m/z 489.3(MH+)。
步骤3：盐酸(1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯
将HCl(4.0M的二噁烷溶液,2ml,8mmol)加到(R)-2-((1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(105mg,0.215mmol)中。室温搅拌1小时。然后浓缩反应物，得到盐酸(1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯，其在下一步中不经进一步纯化即使用。MS m/z 389.3(MH+)。
步骤4：(1R,2R)-1-((R)-1-(5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)乙基甲磺酸酯室温下将胡尼碱(0.142mL,0.812mmol)和HATU(100mg,0.264mmol)加到5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(84mg,0.223mmol，见US 2015/0072982 A1)的DCM(1mL)溶液中。室温搅拌15分钟，然后加入粗盐酸(1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯(83mg,0.203mmol)的DCM(1mL)溶液和2当量的胡尼碱。在室温搅拌混合物1小时。然后用DCM稀释反应物，用水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/EtOH/庚烷)提供了产率86％的(1R,2R)-1-((R)-1-(5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)乙基甲磺酸酯(130mg)。MS m/z 747.4(MH+)。
步骤5：(1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯用氮气吹扫(1R,2R)-1-((R)-1-(5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)乙基甲磺酸酯(70mg,0.094mmol)的甲醇(5mL)溶液。加入10％钯碳(29.9mg,0.028mmol)，连接氢气球。烧瓶抽真空，重新填充氢气(3次)，然后室温下在氢气球下剧烈搅拌1小时。通过硅藻土过滤反应混合物并用甲醇洗涤滤饼。浓缩滤液，得到粗(1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯，不经进一步纯化即用于下一步。MS m/z 657.4(MH+)。
步骤6：(1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯
在粗(1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯(61mg,0.088mmol)中加入TFA(1.2ml,15.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩溶剂，用甲苯共沸残留物，得到粗(1R,2R)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯，不经进一步纯化即用于下一步。MS m/z 527.3(MH+)。
步骤7：4-((R)-(3-氟苯基)((9aR,10S)-4-羟基-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-10-基)甲基)苄腈
在粗(1R,2S)-2-(4-氰基苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯(49mg,0.084mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(46.3mg,0.335mmol)，室温搅拌混合物过夜。反应物滤过1微米滤膜，并用反相HPLC纯化。合并产物级分，冷冻并冻干，经三步获得产率为32.7％的4-((R)-(3-氟苯基)((9aR,10S)-4-羟基-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-10-基)甲基)苄腈(15.2mg,0.027mmol,白色固体)的TFA盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.36-7.53(m,5H)7.22(d,J＝8.27Hz,2H)7.00-7.14(m,1H)5.83(dd,J＝9.93,3.62Hz,1H)4.72(d,J＝9.93Hz,1H)4.46-4.59(m,1H)3.78-3.94(m,1H)3.68(td,J＝11.09,7.51Hz,1H)1.99-2.11(m,1H)1.73-1.96(m,2H)1.49-1.65(m,1H)。MS m/z 431.2(MH+)。
实施例108.(9aR,10S)-10-((S)-(4-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001141
步骤1：5-(苄氧基)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-4(1H)-酮
室温下将胡尼碱(0.360mL,2.064mmol)和HATU(255mg,0.671mmol)加到5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(214mg,0.568mmol，见US 2015/0072982 A1)的DCM(3mL)溶液中。室温搅拌15分钟，然后加入粗(1R,2R)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)乙醇(165mg,0.516mmol，根据实施例51步骤1-3的方法制备)的DCM(3mL)溶液和2当量的胡尼碱。在室温搅拌混合物1小时。然后用DCM稀释反应物，用水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/EtOH/庚烷)提供了产率80％的5-(苄氧基)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-4(1H)-酮(280mg)。MS m/z 678.6(MH+)。
步骤2：(1R,2S)-1-((R)-1-(5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)乙基甲磺酸酯
在5-(苄氧基)-3-((R)-2-((1R,2R)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-4(1H)-酮(280mg,0.413mmol)的2,6-二甲基吡啶(4mL)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(0.643mL,8.26mmol)。5分钟后除去冰浴，室温搅拌反应3小时。然后在DCM和水之间分配反应混合物。分离DCM层，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/EtOH/庚烷)提供了产率90％的(1R,2S)-1-((R)-1-(5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)乙基甲磺酸酯(280mg)。MS m/z 756.6(MH+)。
步骤3：(1R,2S)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯
在(1R,2S)-1-((R)-1-(5-(苄氧基)-4-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)乙基甲磺酸酯(240mg,0.286mmol)中加入TFA(4mL,51.9mmol)。室温搅拌反应混合物1小时，然后在微波反应器中80℃加热20分钟。浓缩溶剂，用甲苯共沸残留物，得到粗(1R,2S)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯，不经进一步纯化即用于下一步。MS m/z 536.2(MH+)。
步骤4：(9aR,10S)-10-((S)-(4-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
在粗(1R,2S)-2-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)乙基甲磺酸酯(175mg,0.327mmol)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸钾(181mg,1.306mmol)，室温搅拌混合物过夜。反应物滤过1微米滤膜，并用反相HPLC纯化。合并产物级分，冷冻并冻干，获得产率为29％的(9aR,10S)-10-((S-(4-氯苯基)(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮的甲酸盐(33.5mg,0.068mmol,白色固体)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.57(d,J＝8.46Hz,2H)7.35-7.48(m,3H)7.02-7.13(m,1H)6.78-6.86(m,1H)6.68-6.77(m,2H)5.74(dd,J＝9.59,3.52Hz,1H)4.60(d,J＝9.59Hz,1H)4.50(br dd,J＝10.47,5.18Hz,1H)3.82-3.94(m,1H)3.67(td,J＝11.00,7.58Hz,1H)2.01-2.13(m,1H)1.75-1.97(m,2H)1.51-1.64(m,1H)。MS m/z 440.3(MH+)。
表1h.用实施例108的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850001161
Figure BDA0003220581850001171
实施例111.(9aR,10S)-10-((R)-(2-溴苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850001172
用实施例107(步骤2-4)和实施例108(步骤3-4)的方法制备。LCMS(m/z):484.1(MH+),1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(s,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.03(s,2H),6.83(t,J＝8.3Hz,2H),5.78(d,J＝9.4Hz,1H),4.90(d,J＝9.6Hz,1H),4.52(s,1H),3.94(s,1H),3.67(s,1H),2.07(s,1H),1.89(s,2H),1.38(s,1H)。
实施例112.(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001181
步骤1：(1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(邻甲苯基)乙基甲磺酸酯
室温下将胡尼碱(0.102mL,0.583mmol)和HATU(72mg,0.189mmol)加到4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(66.8mg,0.160mmol，见US 2015/0072982 A1)的DCM(1mL)溶液中。室温搅拌15分钟，然后加入粗(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-吡咯烷-2-基)-2-(邻甲苯基)乙基甲磺酸酯(55mg,0.146mmol，根据实施例32步骤1-2的方法制备)的DCM(1mL)溶液和2当量的胡尼碱。在室温搅拌混合物1小时。然后用DCM稀释反应物，用水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/EtOH/庚烷)提供了产率42％的(1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(邻甲苯基)乙基甲磺酸酯(48mg)。MS m/z 776.5(MH+)。
步骤2：(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(邻甲苯基)乙基甲磺酸酯
在(1R,2R)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(邻甲苯基)乙基甲磺酸酯(48mg,0.062mmol)中加入TFA(1.2mL,15.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。浓缩溶剂，用甲苯共沸残留物，得到粗(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(邻甲苯基)乙基甲磺酸酯，不经进一步纯化即用于下一步。MS m/z 516.3(MH+)。
步骤3：(9aR,10S)-10-((S)-(3-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
在粗(1R,2S)-2-(3-氟苯基)-1-((R)-1-(5-羟基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羰基)吡咯烷-2-基)-2-(邻甲苯基)乙基甲磺酸酯(32mg,0.062mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(30mg,0.217mmol)，室温搅拌混合物过夜。反应物滤过1微米滤膜，并用反相HPLC纯化。合并产物级分，冷冻并冻干，经两步获得产率为21％的(9aR,10S)-10-((S-(3-氟苯基)(邻甲苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮的TFA盐(3mg,0.005mmol,白色固体)。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 1.49-1.68(m,1H)1.76-2.11(m,4H)2.14-2.39(m,3H)3.66(td,J＝11.36,7.12Hz,1H)3.80-3.96(m,1H)4.46-4.64(m,1H)5.74-6.02(m,1H)6.84-7.09(m,4H)7.16(br s,1H)7.25-7.55(m,4H),MS m/z420.3(MH+)。
表1i.用实施例112的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850001191
Figure BDA0003220581850001201
实施例115.(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001202
步骤1：(R)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将硼烷四氢呋喃复合物(1M的THF溶液)(15.41ml,15.41mmol)在氮气气氛下滴加到0℃的(R)-1-(叔丁氧基羰基)-5,5-二甲基吡咯烷-2-羧酸(2.2g,9.04mmol)的THF溶液中，室温搅拌混合物3小时。冷却溶液，加入2.5ml水，然后加入碳酸钠(1.960g,18.50mmol)，混合物在室温剧烈搅拌30分钟。用乙酸乙酯提取混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到无色油状的(R)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.1g,>99％产率)，其在下一步不经进一步纯化使用。LCMS[MH+]230.1/0.91分钟。
步骤2：(R)-5-甲酰基-2,2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将DMSO(1.431ml,20.15mmol)滴加到-78℃的草酰氯(0.942ml,10.99mmol)的DCM(体积:41.6ml,比例:10)溶液中,搅拌溶液15分钟。然后加入(R)-5-(羟基甲基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的DCM(体积:4.16ml,比例:1.000)的溶液，-78℃搅拌溶液1小时。然后加入DIPEA(6.40ml，36.6mmol)，将溶液温至室温。然后依次用1M HCl、水、盐水依次洗涤混合物，用Na2SO4干燥，浓缩，得到黄色油状的(R)-5-甲酰基-2,2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.9g,91％产率)，其在下一步不经进一步纯化即使用。LCMS[MH+]228.2/0.82分钟。
实施例115：(9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
用实施例32的方法从(R)-5-甲酰基-2,2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。LCMS(m/z):452.3(MH+),1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.45(q,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.34(m,3H),7.06(t,J＝8.1Hz,1H),7.04–6.98(m,2H),6.82(t,J＝8.5Hz,2H),5.70(d,J＝10.1Hz,1H),4.67–4.58(m,1H),4.42(d,J＝9.9Hz,1H),1.89–1.79(m,2H),1.75(d,J＝12.3Hz,1H),1.69(s,3H),1.63(s,3H),1.60–1.50(m,1H)。
实施例116.(9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,7-二甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001211
用实施例32的方法从(R)-5-甲酰基-2,2-二甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。LCMS(m/z):452.3(MH+),1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.66(s,1H),7.41–7.35(m,2H),7.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.5Hz,3H),6.99(d,J＝10.7Hz,1H),6.95(s,1H),5.32(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),5.09(d,J＝3.8Hz,1H),4.13(d,J＝6.5Hz,1H),1.93(q,J＝9.9,8.9Hz,1H),1.86(d,J＝6.4Hz,2H),1.82(s,1H),1.63(s,3H),1.56(s,3H)。
实施例117.(7S,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
(2R,5S)-2-甲酰基-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯：
Figure BDA0003220581850001221
用实施例115步骤2的方法从(2R,5S)-2-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。LCMS[M+Na]+236.2/0.70分钟。
实施例117：(7S,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
用实施例32的方法从(2R,5S)-2-甲酰基-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。LCMS(m/z):438.5(MH+),1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.47–7.37(m,4H),7.07–7.02(m,1H),7.00(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),6.81(t,J＝8.7Hz,2H),5.70(dd,J＝9.5,3.9Hz,1H),4.69–4.63(m,1H),4.56(d,J＝9.5Hz,1H),4.41(q,J＝6.4Hz,1H),2.26–2.18(m,1H),1.95–1.88(m,1H),1.63–1.55(m,2H),1.48(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例118.(7S,9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850001231
用实施例32的方法从(2R,5S)-2-甲酰基-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备。LCMS(m/z):438.4(MH+),1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.61(s,1H),7.37(dd,J＝8.0,5.5Hz,2H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),7.04–6.94(m,2H),5.37(dd,J＝9.8,5.8Hz,1H),5.05(d,J＝5.7Hz,1H),4.29(h,J＝6.5Hz,1H),4.10(td,J＝10.1,5.6Hz,1H),2.27(dd,J＝13.1,7.2Hz,1H),1.78–1.71(m,1H),1.68(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),1.51(ddd,J＝19.7,11.8,7.8Hz,1H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例119.(7R,9aR,10S)-10-((R)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850001232
用实施例32的方法从(2R,5R)-2-甲酰基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备(对于合成，见US 20120195857,使用(2R,5R)-2-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)。LCMS(m/z):438.4(MH+),1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.46(q,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.08(s,1H),7.05–6.95(m,2H),6.84(t,J＝8.5Hz,2H),5.74(dd,J＝10.2,3.1Hz,1H),4.51(dd,J＝7.4,4.6Hz,1H),4.47–4.36(m,2H),2.01(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),1.86–1.75(m,1H),1.68(dd,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.57(dd,J＝12.6,6.3Hz,1H),1.46(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例120.(7R,9aR,10R)-10-((S)-(3-氟苯基)(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-7-甲基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850001241
用实施例32的方法从(2R,5R)-2-甲酰基-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备(对于合成，见US 20120195857,使用(2R,5R)-2-(羟甲基)-5-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)。LCMS(m/z):438.4(MH+),1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.70(s,1H),7.37(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.30(td,J＝8.0,6.2Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝10.6Hz,1H),6.96(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.36(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),5.15(d,J＝4.5Hz,1H),4.37–4.26(m,1H),4.08(d,J＝5.4Hz,1H),2.07–1.96(m,1H),1.91(dd,J＝11.6,6.2Hz,1H),1.87–1.80(m,1H),1.73(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),1.38(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例121.(8S,9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮
Figure BDA0003220581850001242
用实施例32的方法从(2R,4S)-2-甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备(对于合成，见WO2014046441A1,使用(2R,4S)-2-(羟甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)。LCMS(m/z):454.3(MH+),1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.49–7.43(m,1H),7.43–7.34(m,3H),7.12–7.04(m,2H),6.82(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.80–6.73(m,2H),5.78(dd,J＝9.8,3.6Hz,1H),4.71(dt,J＝11.9,4.6Hz,1H),4.62(d,J＝9.8Hz,1H),4.06(t,J＝3.8Hz,1H),3.90(d,J＝13.5Hz,1H),3.83(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),3.30(s,3H),2.08(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),1.62(td,J＝12.9,4.0Hz,1H)。
实施例122.(8R,9aR,10S)-10-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-8-甲氧基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001251
用实施例32的方法从(2R,4R)-2-甲酰基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备(对于合成，见WO2014046441A1,使用(2R,4R)-2-(羟甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯)。LCMS(m/z):454.3(MH+),1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.53(s,1H),7.48–7.35(m,3H),7.06(t,J＝7.1Hz,2H),6.79(dd,J＝15.8,8.3Hz,2H),6.72(d,J＝10.1Hz,1H),5.67(s,1H),4.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,1H),4.13(d,J＝5.3Hz,1H),3.87(s,1H),3.85–3.79(m,1H),3.37(s,3H),2.42–2.31(m,1H),1.80(s,1H)。
实施例123.(10aR,11S)-11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001252
用实施例32的方法从(S)-3-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯制备。LCMS(m/z):404.2(MH+),1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.55(m,2H),7.39(t,J＝7.7Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.21(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.17(s,1H),7.17–7.10(m,3H),5.50(d,J＝11.1Hz,1H),4.58(d,J＝11.1Hz,1H),4.37(s,1H),3.98(d,J＝9.0Hz,1H),3.75–3.66(m,3H),3.48(s,1H),3.02–2.95(m,1H)。
实施例124A和124B
Figure BDA0003220581850001261
步骤1：2-(1-羟基-2,2-二苯基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下，以滴加方式将BuLi(2.5M的己烷溶液)(6.47mL,16.18mmol)加到二苯基甲烷(2.86g,16.99mmol)的THF(体积:35mL)溶液中。得到的溶液变红，再搅拌10分钟。在-78℃，通过针管将溶液滴定到2-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.45g,16.18mmol)的THF(体积:21mL)溶液中。搅拌反应物15分钟，然后用LCMS确定完成反应。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。使用二乙醚提取水层(3x)，用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了45％产率的2-(1-羟基-2,2-二苯基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.80g)。MS m/z 382.4(MH+)。
步骤2：2-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在5-10℃下，在2-(1-羟基-2,2-二苯基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.80g,7.34mmol)的DCM(体积:73.4mL)溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(DMP)(6.23g,14.68mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，用亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应，并搅拌1小时。然后用二氯甲烷萃取反应物(2×20mL)。将合并的有机层用水(20mL)洗涤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了63％产率的2-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.76g)。MS m/z 380.4(MH+)。
步骤3：2,2-二苯基-1-(哌啶-2-基)乙酮
将盐酸(4.0M的二噁烷溶液)(23.19ml,93mmol)溶液加到2-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.76g,4.64mmol)中，室温搅拌1.5小时。然后浓缩混合物，置于高真空下过夜，得到产率94％的2,2-二苯基-1-(哌啶-2-基)乙酮的盐酸盐(1.37g，白色粉末)。MSm/z 280.3(MH+)。
步骤4：3-(2-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-1-羰基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-4(1H)-酮
室温下将DIPEA(4.27mL,24.52mmol)和HATU(2.424g,6.37mmol)加到4-氧代-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(2.247g,5.39mmol，见US 2015/0072982 A1)的DCM(体积：50mL)溶液中。混合物在室温搅拌15分钟，然后加入粗2,2-二苯基-1-(哌啶-2-基)乙酮的盐酸盐(1.37g,4.90mmol)和DIPEA(2mL)的DCM(体积:25)溶液。室温搅拌混合物过夜，然后用DCM稀释，并用水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷/MeOH)提供了产率56％的3-(2-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-1-羰基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-4(1H)-酮(1.85g)。MS m/z 678.5(MH+)。
步骤5：3-(2-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-1-羰基)-5-羟基哒嗪-4(1H)-酮
室温搅拌3-(2-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-1-羰基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)哒嗪-4(1H)-酮(83.4mg,0.123mmol)的TFA(1.5ml,19.47mmol)溶液2天。浓缩反应物，残留物与苯共沸(3x)，得到粗3-(2-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-1-羰基)-5-羟基哒嗪-4(1H)-酮(51mg)，在下一步不经进一步纯化即使用。MS m/z 418.3(MH+)。
步骤6：11-(二苯基亚甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮和11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
在3-(2-(2,2-二苯基乙酰基)哌啶-1-羰基)-5-羟基哒嗪-4(1H)-酮(867mg,2.077mmol)的1,4-二噁烷(体积:29.7ml)溶液中加入浓硫酸(221μl,4.15mmol)。混合物在微波反应器中加热到115℃90分钟。过滤反应物，滤液用反相HPLC纯化。合并产物级分，冷冻并冻干获得11-(二苯基亚甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(峰1,MS m/z 400.3(MH+))和11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(峰2,MS m/z 400.3(MH+)。
步骤7A：11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
在11-(二苯基亚甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(22.8mg,0.044mmol)的甲醇(体积:1mL)溶液中加入碳载氢氧化钯(20％)(31.2mg,0.044mmol)和甲酸铵(28.0mg,0.444mmol)。密封小瓶，将反应加热到70℃2小时。反应物滤过硅藻土，并浓缩滤液。残留物溶于DMF，用反相HPLC纯化。合并产物级分，冷冻并冻干，获得产率为17％的11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮的TFA盐(4.1mg,白色固体)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.65–7.55(m,2H),7.51(s,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.33–7.26(m,1H),7.05(s,6H),5.58(dd,J＝8.0,3.1Hz,1H),4.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.40(d,J＝13.8Hz,1H),4.18(d,J＝9.6Hz,1H),3.15–3.06(m,1H),1.89(d,J＝13.6Hz,1H),1.83–1.75(m,1H),1.70–1.61(m,2H),1.51(qd,J＝12.9,3.9Hz,1H),1.37(tt,J＝12.2,3.6Hz,1H)。MS m/z 402.2(MH+)。
步骤7B：11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
在11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10-四氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(8.3mg,0.016mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入碳载氢氧化钯(20％)(11.35mg,0.016mmol)和甲酸铵(10.19mg,0.162mmol)。密封小瓶，将反应加热到70℃2小时。反应物滤过硅藻土，并浓缩滤液。将残留物溶于DMF，用反相HPLC纯化。合并产物级分，冷冻并冻干，获得产率为17％的11-二苯甲基-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮的TFA盐(1.5mg)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.53–7.49(m,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(s,1H),7.34–7.30(m,1H),7.15(tt,J＝5.5,2.6Hz,5H),5.37–5.27(m,1H),4.62(s,1H),4.48(d,J＝11.1Hz,1H),3.69(d,J＝11.4Hz,1H),2.81–2.67(m,1H),1.92(d,J＝18.0Hz,2H),1.70–1.49(m,4H)。MS m/z 402.1(MH+)。
实施例125A.11-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001291
用实施例124A的方法从二(3-氟苯基)甲烷制备。LCMS(m/z):438.0(MH+),1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.51–7.44(m,1H),7.42(s,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,2H),7.22–7.15(m,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝10.2Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,1H),6.95–6.89(m,1H),5.39(d,J＝11.3Hz,1H),4.67(s,1H),4.62(d,J＝11.2Hz,1H),3.67(d,J＝10.2Hz,1H),2.75(d,J＝12.2Hz,1H),1.94(s,1H),1.67(q,J＝11.7,10.0Hz,4H)。
实施例125B.11-(二(3-氟苯基)甲基)-4-羟基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001292
用实施例124B的方法从二(3-氟苯基)甲烷制备。LCMS(m/z):438.0(MH+),1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.22(d,J＝20.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.48–7.40(m,2H),7.38–7.33(m,2H),7.32–7.23(m,3H),5.63(d,J＝7.7Hz,1H),4.91(d,J＝8.2Hz,1H),4.42(d,J＝14.3Hz,1H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.15–3.06(m,1H),7.38–7.33(m,1H),1.76–1.60(m,4H)。
实施例126. 11-二苯甲基-4-羟基-7,8,10a,11-四氢-10H-哒嗪并[1',6':4,5]吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001301
用实施例124A的方法从3-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯制备。LCMS(m/z):404.2(MH+),1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.58(d,J＝7.4Hz,2H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.37(s,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,1H),7.06–7.01(m,3H),6.99(dd,J＝6.8,3.0Hz,2H),5.61(dd,J＝8.9,3.4Hz,1H),4.81(d,J＝8.9Hz,1H),4.47(dt,J＝11.2,3.9Hz,1H),4.24(dd,J＝13.9,3.0Hz,1H),4.04(dd,J＝11.9,4.7Hz,1H),3.63(td,J＝11.9,3.6Hz,2H),3.25(d,J＝11.5Hz,1H),3.23–3.17(m,1H)。
实施例127. 11-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
Figure BDA0003220581850001302
步骤1：2-(1-羟基-2,2-二苯基乙基)-6-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冷却到-78℃的2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1mL,4.70mmol)和TMEDA(0.745mL,4.94mmol)的无水Et2O(10mL)溶液中滴加异丙基锂(0.7M的戊烷溶液)(8.06mL,5.64mmol)。搅拌反应混合物15分钟，逐渐温至-20℃，在该温度下搅拌60分钟，再次冷却到-72℃。在反应混合物中加入2,2-二苯基乙醛(1.251mL,7.05mmol)，然后搅拌反应混合物30分钟，随后加入饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应。混合物温至室温，用乙醚(100ml)和水(50ml)稀释。用乙醚(2×25ml)提取水相。用Na2SO4干燥合并有机相并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/庚烷)提供了38％产率的2-(1-羟基-2,2-二苯基乙基)-6-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(711mg)。MSm/z 396.4(MH+)。
实施例127. 11-二苯甲基-4-羟基-7-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮
用实施例124A步骤2-7A的方法从2-(1-羟基-2,2-二苯基乙基)-6-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。LCMS(m/z):416.4(MH+),1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.57–7.53(m,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.19–7.15(m,2H),7.13(dd,J＝5.2,2.1Hz,4H),5.35–5.25(m,1H),4.35(d,J＝11.5Hz,1H),3.84(d,J＝10.1Hz,1H),1.88–1.81(m,1H),1.79–1.69(m,2H),1.65–1.58(m,2H),1.50–1.32(m,1H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例128.(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-5,7,8,9,9a,10-六氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯
Figure BDA0003220581850001311
在(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮(60mg,0.128mmol)的DCM(3mL)溶液中加入胡尼碱(0.054mL,0.307mmol)，然后加入3-甲基丁酰氯(0.019mL,0.160mmol)。室温搅拌反应混合物1小时，用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并浓缩。残留物溶于DMSO，用反相HPLC纯化。合并产物级分，冷冻并冻干，获得产率为76％的(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-5,7,8,9,9a,10-六氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基3-甲基丁酸酯的甲酸盐(55.5mg,0.099mmol,白色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.44-7.66(m,3H)7.16(t,J＝8.68Hz,2H)6.88-7.01(m,2H)6.77-6.90(m,2H)5.71(br dd,J＝9.85,2.91Hz,1H)4.43-4.58(m,2H)3.70-3.81(m,1H)3.64(td,J＝11.14,7.02Hz,1H)2.54(d,J＝6.94Hz,2H)2.21(dquin,J＝13.39,6.65,6.65,6.65,6.65Hz,1H)1.94-2.05(m,1H)1.85-1.93(m,1H)1.71-1.84(m,1H)1.48-1.63(m,1H)0.98-1.18(m,6H)。MS m/z 508.3(MH+)。
表1j.用实施例128的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850001321
Figure BDA0003220581850001331
实施例133. 1-(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯
Figure BDA0003220581850001332
室温下，将K2CO3(93mg,0.670mmol),KI(111mg,0.670mmol)和1-氯乙基乙基碳酸酯(90μl,0.670mmol)加到(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(90mg,0.167mmol)的DMF(体积:3.3mL)溶液中。60℃搅拌4小时，此时反应已完成。然后将反应混合物滤过烧结漏斗，并用SFC(CO2/MeOH)纯化，得到产率19％的1-(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)乙基乙基碳酸酯(17mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝2.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.28–7.13(m,2H),6.90(ddt,J＝27.1,8.7,4.6Hz,3H),6.68(dq,J＝15.4,5.2Hz,1H),5.71(ddd,J＝9.4,8.0,3.3Hz,1H),4.56(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),4.46(t,J＝7.8Hz,1H),4.09(dqd,J＝14.3,7.1,2.6Hz,2H),3.67–3.52(m,2H),1.91–1.58(m,3H),1.46(d,J＝5.2Hz,3H),1.37(t,J＝10.1Hz,2H),1.18(dt,J＝11.7,7.1Hz,3H)。MS m/z 540.6(M+1)。
表1k.用实施例133的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850001341
Figure BDA0003220581850001351
实施例137.(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯
Figure BDA0003220581850001352
于0℃，将碳酸钾(48.6mg,0.351mmol)和碘化甲基甲基碳酸酯(50.6mg,0.234mmol)加到(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(55mg,0.117mmol)的DMF(体积:586μL)溶液中。0℃搅拌1小时，然后室温再搅拌1小时。过滤反应混合物除去固体，用SFC(CO2/MeOH)纯化，得到产率68％的(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基甲基碳酸酯(41mg,白色固体)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.71–7.62(m,2H),7.52(s,1H),7.27–7.14(m,2H),6.98–6.85(m,4H),5.76(d,J＝6.5Hz,1H),5.64(dd,J＝9.7,3.4Hz,1H),5.57(d,J＝6.5Hz,1H),4.53(d,J＝9.7Hz,1H),4.44(ddd,J＝10.0,6.4,3.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.68–3.54(m,2H),1.93–1.75(m,2H),1.68(p,J＝9.5,8.8Hz,1H),1.45–1.33(m,1H)。MS m/z 512.3(M+1)。
表1l.用实施例137的方法制备的其他化合物。
Figure BDA0003220581850001361
Figure BDA0003220581850001371
Figure BDA0003220581850001381
实施例145.(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯
Figure BDA0003220581850001382
步骤1.(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸酯
在(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5-二酮(50mg,0.093mmol)的DMF(1.8mL)溶液中加入K2CO3(51.4mg，0.372mmol)和KI(15.44mg,0.093mmol)。将混合物冷却至0℃，加入碘甲基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸酯(133mg,0.372mmol)。室温搅拌反应物2小时，然后用EtOAc稀释。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。硅胶柱层析(DCM/MeOH)提供了产率63％的(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸酯(38mg)。MS m/z 653.7(MH+)。
步骤2.(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯
在(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸酯(38mg,0.058mmol)的DCM(体积:582μl)溶液中于0℃滴加HCl(1.0M溶于Et2O,2.9mL,2.9mmol)。0℃搅拌混合物5小时，维持在0℃过夜。浓缩反应物，用Et2O研磨残留物。滤去固体，高真空干燥，提供了产率46％的(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基L-缬氨酸酯的盐酸盐(15mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.20(t,J＝8.7Hz,2H),6.99–6.82(m,4H),5.77(d,J＝6.3Hz,1H),5.69(d,J＝6.2Hz,1H),5.64(dd,J＝9.8,3.4Hz,1H),4.52(d,J＝9.7Hz,1H),4.39(t,J＝9.6Hz,1H),3.66–3.50(m,2H),3.14(d,J＝5.1Hz,1H),1.92–1.72(m,1H),1.60(d,J＝33.1Hz,1H),1.35(dd,J＝19.1,8.7Hz,1H),1.21(d,J＝4.2Hz,2H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H),0.80(t,J＝7.3Hz,3H)。MS m/z553.4(M+1)。
实施例146.(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基二甲基氨基甲酸酯
Figure BDA0003220581850001391
在(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮(25mg,0.047mmol)的1.5ml干CH2Cl2溶液中，于0℃加入三甲基胺(0.1mL)、2滴N,N-二甲基氨基甲酰氯和催化量的DMAP。室温搅拌混合物过夜。再加入0.1ml Et3N和3滴N,N-二甲基氨基甲酰氯(x3)，搅拌直到完成。用5％NaHCO3水溶液淬灭反应，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。SFC纯化(CO2/MeOH)提供了产率50％的(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-5,7,8,9,9a,10-六氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基二甲基氨基甲酸酯(12mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝18.0Hz,1H),7.34(s,2H),7.12(t,J＝8.4Hz,2H),6.97–6.71(m,4H),5.32(s,1H),4.36(d,J＝58.5Hz,2H),3.89–3.77(m,1H),3.59(dq,J＝11.8,7.2Hz,1H),3.08(d,J＝73.7Hz,6H),1.89(d,J＝50.3Hz,3H),1.48(s,1H)。MS m/z 495.1(MH+)。
实施例147.(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-5,7,8,9,9a,10-六氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基(甲基)氨基甲酸酯
Figure BDA0003220581850001401
在(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮(50mg,0.093mmol)的DMF(体积：0.5mL)溶液中加入K2CO3(77mg，0.558mmol)、KI(61.8mg,0.372mmol)和氯甲基乙基(甲基)氨基甲酸酯(56.4mg,0.372mmol)。室温搅拌该混合物4小时。用2.5ml DMSO稀释反应物，过滤除去固体。SFC纯化(CO2/MeOH)和硅胶柱层析(DCM/MeOH)提供了产率17％的(((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-5,7,8,9,9a,10-六氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲基乙基(甲基)氨基甲酸酯(9mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.39(d,J＝25.3Hz,3H),7.11(t,J＝7.1Hz,2H),6.95–6.71(m,4H),5.92(s,1H),5.80(d,J＝3.9Hz,1H),5.28(d,J＝10.2Hz,1H),4.38(s,1H),4.25(d,J＝9.7Hz,1H),3.78(s,1H),3.63(s,1H),3.33(s,2H),2.91(d,J＝14.0Hz,3H),1.96(s,1H),1.80(d,J＝29.9Hz,2H),1.49(s,1H),1.27–1.06(m,3H)。MS m/z 539.2(MH+)。
实施例148. 2-(((((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)(乙氧基)磷酰基)氧基)乙酸甲酯
Figure BDA0003220581850001411
在二氯磷酸乙酯(45mg,0.279mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中于-78℃滴加三乙胺(0.078ml,0.558mmol)和2-羟基乙酸甲酯(35mg,0.279mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。室温下搅拌反应混合物2小时后，加入(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮(50mg,0.093mmol)和三乙胺(3当量)的DCM(1mL)溶液。混合物在室温下搅拌3h，过滤并浓缩。SFC纯化(CO2/MeOH)获得了产率46％的2-(((((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-3,5,8,9,9a,10-六氢-7H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)(乙氧基)磷酰基)氧基)乙酸甲酯(27mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45(d,J＝5.2Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.12(t,J＝8.5Hz,2H),6.87(q,J＝7.2Hz,2H),6.80(t,J＝8.4Hz,2H),5.33(dt,J＝10.0,3.1Hz,1H),5.01–4.90(m,2H),4.60–4.40(m,3H),4.27(dd,J＝10.1,2.3Hz,1H),3.80(d,J＝7.1Hz,4H),3.62(dq,J＝12.0,6.9Hz,1H),1.99(d,J＝13.6Hz,1H),1.92–1.78(m,2H),1.56–1.34(m,4H)。MS m/z 604.2(MH+)。
实施例149. 2-((((((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-5,7,8,9,9a,10-六氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure BDA0003220581850001421
在室温下，在(9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-4-羟基-8,9,9a,10-四氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-3,5(7H)-二酮(50mg,0.093mmol)的DMF(体积：0.5mL)溶液中加入K2CO3(77mg，0.558mmol)、KI(61.8mg,0.372mmol)和2-(((氯甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯(78mg,0.372mmol)。室温搅拌该混合物4小时。用2.5ml DMSO稀释反应物，过滤除去固体。SFC纯化(CO2/MeOH)和硅胶柱层析(庚烷/EtOAc)提供了产率20％的2-((((((9aR,10S)-10-(二(4-氟苯基)甲基)-3,5-二氧代-5,7,8,9,9a,10-六氢-3H-吡咯并[1',2':4,5]吡嗪并[1,2-b]哒嗪-4-基)氧基)甲氧基)羰基)氧基)-2-甲基丙酸甲酯(12mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.42(s,1H),7.37(dd,J＝8.3,5.2Hz,2H),7.12(t,J＝8.4Hz,2H),6.91–6.77(m,4H),6.01–5.80(m,2H),5.30(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H),4.40(d,J＝4.0Hz,1H),4.24(d,J＝10.0Hz,1H),3.76(s,4H),3.61(dq,J＝11.6,7.0Hz,1H),2.02–1.92(m,1H),1.85(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H),1.81–1.72(m,1H),1.67(d,J＝5.8Hz,6H),1.53–1.45(m,1H)。MS m/z 598.3(MH+)。
生物学实验和数据
可用下列体外和体内方法评估本发明化合物的活性。使用本文所述的测试法，本发明的化合物显示了表2和3所示的抑制效力。
流感病毒神经氨酸酶实验(NA实验)
对于流感NA实验，以384孔形式将MDCK细胞铺在无酚红(Phenol Red)的DMEM(Gibco公司)平板(补充有2mM L-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠(Cellgro公司,VA的马纳萨斯)和0.1％BSA)上，细胞密度为1.8×104个细胞/孔。感染前2小时加入化合物。以MOI 0.005进行感染，平板在37℃，5％CO2孵育48小时。孵育后，用NA测试试剂盒(ThermoFisher公司,CA的卡尔斯巴德)评估神经氨酸酶活性。为了测定细胞毒性，在处理细胞内根据厂商说明书加入CellTiter-
Figure BDA0003220581850001432
(Promega公司,WI的麦迪逊)。
流感病毒小基因组实验(RNP实验)
对于甲型流感病毒小基因组报道子实验，用编码PB2、PB1、PA、NP蛋白的表达载体和甲型流感荧光酶报道子质粒转染293T细胞。细胞收集在Dulbecco改良Eagles培养基(DMEM，无酚红，补充有10％热灭活FBS(胎牛血清)、1％丙酮酸钠和1％L-谷氨酰胺，Cellgro公司,VA的马纳萨斯)中。用Fugene 6转染试剂(Promega公司,WI的麦迪逊)在
Figure BDA0003220581850001433
(Gibco公司,CA的卡尔斯巴德)中共转染五个质粒，比例为1:3的DNA(μg)：Fugene 6(μl)。转染以384孔形式在细胞密度1.8×104个细胞/孔下进行。转染后2小时加入化合物，平板在37℃，5％CO2孵育48小时。孵育后，裂解细胞，加入Britelite
Figure BDA0003220581850001434
(Perkin-Elmer公司,MA的沃尔萨姆)定量荧光酶产生。为了测定细胞毒性，在处理细胞内根据厂商说明书加入CellTiter-
Figure BDA0003220581850001435
(Promega公司，WI的麦迪逊)。
表2.所选化合物对于多重流感毒株在NA实验中的活性。
Figure BDA0003220581850001431
表3.用RNP实验测定的所选化合物对于多种流感毒株的活性
Figure BDA0003220581850001441
Figure BDA0003220581850001451
Figure BDA0003220581850001461
Figure BDA0003220581850001471

Claims (10)

1.一种式(A)的化合物：
Figure FDA0003220581840000011
或其药学上可接受的盐，其中：
Y是下式基团：
Figure FDA0003220581840000012
其中虚线表示该基团与式(A)的连接键；
G是H或选自以下基团：–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、–C(RG)2-O-C(O)-OR0、-P(＝O)(OR0)2、-(CRG)2-O-P(＝O)(OR0)2、–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，
其中每个R0独立为H或选自以下的基团：C1-C6烷基、苯基、吡啶基、C3-C7环烷基和含有选自N、O、S作为环原子的一个或两个杂原子的3-6元杂环；且每个不是H的R0可任选被选自以下的一个或两个基团取代：卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、COOR、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
且每个RG独立选自H和C1-4烷基；
R1为H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2，或可任选地被选自卤素、–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基；
R*每次出现时，独立地是H或C1-C6烷基，其可任选地被–OR或–NR2取代；
Z1是N，且Z2是C(R)2；
或Z1是CH，且Z2是NR、O、S或CH2；
Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
Q选自–NR-、O、S、SO和SO2；
R2选自H、卤素、CN、可任选被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基、OR和C1-C4卤代烷基；
每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自卤素、–OR、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氧代、CN、-NR2、和可任选地被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；
n是0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且Ar1和Ar2各自独立地被最多三个以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自可任选地被最多两个独立地选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
R每次出现时，独立为H或可任选被最多三个独立选自以下的基团取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且
每个RL独立地是H或C1-2烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中G是H，或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G选自以下的基团：–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0、–C(RG)2-O-C(O)-OR0、–C(O)-N(R0)2和–C(RG)2-O-C(O)N(R0)2，其中每个R0独立为H或可任选地被选自以下的一个或两个基团取代的C1-C4烷基：卤素、CN、-OH、氨基、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基，或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，G选自–C(O)R0、–C(O)-OR0、-C(RG)2-O-C(O)R0和–C(RG)2-O-C(O)-OR0，其中每个R0独立是H或选自C1-C4烷基的基团，且每个RG是H或C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1-4任一所述的化合物，其中G选自–C(O)R0、–C(O)-OR0、-CH2-O-C(O)R0和–CH2-O-C(O)-OR0，其中每个R0是C1-C4烷基；或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1-5任一所述的化合物，其是下式：
Figure FDA0003220581840000031
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中Z2是CH2，Z3是CH2，n是0、1或2，且每个R3是Me；或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其是式(I)：
Figure FDA0003220581840000032
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、卤素、CN、COOR*、-CONR*2或可任选地被选自–OR*和–NR*2的一个或两个基团取代的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基；
R*每次出现时，独立地是H或可任选地被–OR或–NR2取代的C1-C6烷基；
Z1是N，且Z2是C(R)2；
或Z1是CH，且Z2是NR、O、S或CH2；
Z3是CH2、Q、-CH2-CH2-、-Q-CH2-、–CH2-Q-、-CH2-Q-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
Q选自–NR-、O、S、SO和SO2；
R2选自H、卤素、CN、可任选被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基、OR和C1-C4卤代烷基；
每个R3是可任选存在于含有Z2和Z3的环的任何碳原子上的取代基，且独立地选自–OR、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、氧代、CN、-NR2和可任选地被最多三个独立选自卤素、CN、C1-4烷基、-OR、C1-4卤代烷氧基、-NR2和C1-4卤代烷基的基团取代的C1-4烷基；
n是0-2；
Ar1和Ar2各自独立地代表苯基或含有1-3个选自N、O和S的作为环成员的杂原子的5-6元杂芳环，且各自独立地被最多三个以下基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
且Ar1和Ar2可任选地通过式–C(RL)2-L-的桥连接在一起，形成三环基团，其中Ar1和Ar2各自可任选地被最多两个独立选自以下的基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C2-4炔烃和CN；
R每次出现时，独立为H或可任选被最多三个独立选自以下的基团取代的C1-C4烷基：卤素、OH、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基；
L选自S、S＝O、SO2、O、NR、C(RL)2和CF2；且
每个RL独立地是H或C1-2烷基。
9.如权利要求1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是CH。
10.如权利要求1或权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是N。
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