KR20190025943A - 피리미딘-기재 항증식제 - Google Patents
피리미딘-기재 항증식제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190025943A KR20190025943A KR1020197002845A KR20197002845A KR20190025943A KR 20190025943 A KR20190025943 A KR 20190025943A KR 1020197002845 A KR1020197002845 A KR 1020197002845A KR 20197002845 A KR20197002845 A KR 20197002845A KR 20190025943 A KR20190025943 A KR 20190025943A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- alkylene
- pharmaceutically acceptable
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 0 CN(CC1)CCN1c1ccc(*C2=Nc([n](C3(CCOCC3)CNC3=*)c3c3)c3C=CC2*)nc1 Chemical compound CN(CC1)CCN1c1ccc(*C2=Nc([n](C3(CCOCC3)CNC3=*)c3c3)c3C=CC2*)nc1 0.000 description 21
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N C1CC=CCC1 Chemical compound C1CC=CCC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDUWRUIWNMGQIY-UHFFFAOYSA-N CCCN(CC1)CCN1C(C)CSN1CCN(CC)CC1 Chemical compound CCCN(CC1)CCN1C(C)CSN1CCN(CC)CC1 NDUWRUIWNMGQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXBDJWQOVQCOT-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1NCCO Chemical compound CN(CC1)CCC1NCCO JOXBDJWQOVQCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPOLRIBHDXZAV-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCN1C1CCCCC1 Chemical compound CN(CC1)CCN1C1CCCCC1 GYPOLRIBHDXZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N CN1CCNCC1 Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNXMLVUWSRQCQV-UHFFFAOYSA-N CN1SCNCC1 Chemical compound CN1SCNCC1 HNXMLVUWSRQCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
본 발명은 종양 및 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 증식을 수반하는 장애의 치료를 위한 피리미딘-기재 화합물의 분야에 속한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 7월 1일에 출원된 미국 가출원 62/357,630을 우선권 주장한다. 상기 가출원의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다
발명의 분야
본 발명은 종양 및 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 증식을 수반하는 장애의 치료를 위한 피리미딘-기재 화합물의 분야에 속한다.
정상 조직에서, 세포 증식은 일반적으로 조직을 보충하는데 요구되는 세포로 제한된다. 세포가 말단 분화되면, 이들은 특수한 기능을 갖고 더 이상 분열하지 않는다. 대부분의 조직은 비-분열 세포로 구성된다. 따라서 정상 세포 증식은 단지 필요한 세포만이 분열하는 것을 보장하도록 엄격하게 제어된다. 세포 분열과 프로그램화된 세포 사멸 (아폽토시스) 사이의 주의깊은 균형이 또한 존재한다.
때때로 세포 주기로 지칭되는 세포 분열은 4기를 갖는다: G1 기 (DNA 복제에 요구되는 다양한 효소의 합성), S 기 (2개의 동일한 염색체 세트를 생산하는 DNA 복제), G2 기 (미세관의 생산을 포함한 유의한 단백질 합성) 및 M 기 (핵 분열, 세포질 분열 및 새로운 세포 막의 형성). 세포 분열은 또한 세포가 수용체 단백질, 염증성 인자, 및 아폽토시스촉진 및 항아폽토시스 신호를 통한 것을 포함한 수많은 세포외 신호로부터의 정보를 해석하게 하는 세포 신호전달 네트워크의 복잡한 시스템을 포함한다. 기능장애성 신호는 유전자 돌연변이, 감염, 독소를 포함한 환경 요인에 대한 노출, 시스템 스트레스, 자가면역 장애 및 염증으로부터의 것을 포함한다.
세포 증식의 과정이 기능장애성이 될 때 양성 성장, 신생물, 종양발생, 발암, 자가면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부 및 섬유화 장애를 포함한 소정 범위의 장애가 발생할 수 있다.
다수의 넓은-스펙트럼의 항신생물제가 개발되었다. 세포골격 약물, 예컨대 파클리탁셀은 튜불린을 표적화하여 유사분열 세포 분열을 정지시키고, 난소, 유방, 폐, 췌장 및 고환 종양을 포함한 다양한 암을 치료하는데 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Jordan, Wilson, Nature Reviews Cancer (2004) 4: 253-265] 참조). 유기금속-기재 약물, 예컨대 시스플라틴은 림프종, 육종, 배세포 종양, 및 방광암, 소세포 폐암 및 난소암을 포함한 일부 암종을 치료하는데 사용되었다. 시스플라틴은 질소함유 염기에 결합하고 궁극적으로 아폽토시스를 유도하는 광범위한 DNA 가교를 유발하는 능력을 갖는다 (예를 들어, 문헌 [Siddick, Oncogene (2003) 22: 7265-7279] 참조). 삽입제 및 알킬화제는 또한 다양한 신생물의 치료를 위한 클리닉에서 광범위하게 사용되었으나, 이들 약물과 연관된 전반적 독성이 장기 요법을 요구하는 환자에 대해 중요한 우려를 제기한다.
팔보시클립 (PD-033299; 이브런스)은 레트로졸과 조합되어 에스트로겐-양성, HER2-음성 유방암의 치료를 위해 화이자(Pfizer)에 의해 판매되고 있다. 화합물은 CDK4 및 CDK6을 억제한다. 팔보시클립의 구조는 하기와 같다:
아베마시클립 (LY2835219)은 현재 다양한 유형의 암의 치료를 위한 인간 임상 시험에서 CDK 4/6 억제제이다. 그것은 IV기 비소세포 폐 암종에 대해 III상 시험 중이고; 유방암을 갖는 여성에 대해 풀베스트란트와 조합되어 사용되며; 유방암의 1차 치료를 위해 아나스트로졸 또는 레트로졸과 조합되어 사용된다. 아베마시클립의 구조는 하기와 같다:
리보시클립 (Lee011; 키스칼리)은 일부 전이성 유방암을 치료하기 위해 아로마타제 억제제와의 조합에 사용하도록 승인된 CDK 4/6 억제제이고, 특정 다른 종양의 치료를 위한 임상 시험 중이다. 리보시클립의 구조는 하기와 같다:
다양한 다른 피리미딘-기재 작용제가 과다증식성 질환의 치료를 위해 개발되었다. 타바레스(Tavares) 및 스트룸(Strum)에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스(G1 Therapeutics)에 양도된 미국 특허 번호 8,822,683; 8,598,197; 8,598,186; 8,691,830; 8,829,102; 8,822,683; 9,102,682; 9,499,564; 9,481,591; 및 9,260,442는 하기 화학식 (가변기는 식에 정의된 바와 같음)의 것을 포함한 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 시클린 의존성 키나제 억제제 부류를 기재한다:
발명의 명칭 "락탐 키나제 억제제"의 WO 2013/148748 (U.S.S.N. 61/617,657), 발명의 명칭 "락탐의 합성"의 WO 2013/163239 (U.S.S.N. 61/638,491) 및 타바레스에 의해 출원되고 또한 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2015/061407은 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성 및 락탐 키나제 억제제로서의 그의 용도를 기재한다.
다른 공개문헌은 하기를 포함한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144326은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 사용하는 화학요법 동안 정상 세포의 보호를 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144596은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 사용하는 이온화 방사선에 대한 조혈 줄기 및 전구 세포의 보호를 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144847은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 사용하는 비정상적 세포 증식의 HSPC-보존성 치료를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144740은 고도로 활성인 항신생물성 및 항증식성 피리미딘-기재 CDK 4/6 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161285는 방사선보호에 사용하기 위한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161287은 화학요법 동안 세포의 보호를 위한 유사한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161283은 RB-양성 비정상적 세포 증식의 HSPC-보존성 치료에 사용하기 위한 유사한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161288은 항신생물제 및 항증식제로 사용하기 위한 유사한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2016/040858은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제와 다른 항신생물제와의 조합의 용도를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 쥐원 쎄라퓨틱스에 양도된 WO 2016/040848은 특정 Rb-음성 암을 CDK4/6 억제제 및 토포이소머라제 억제제로 치료하기 위한 화합물 및 방법을 기재한다.
WO 03/062236은 FDA에 의해 신속-심사 승인이 주어지고 현재 전이성 유방암의 치료를 위해 화이자에 의해 이브런스 (팔보시클립)로서 판매되는 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도-[2,3-d]-피리미딘-7-온 (PD0332991)을 포함한, CDK4/6에 대한 선택성을 나타내는 Rb 양성 암의 치료를 위한 일련의 2-(피리딘-2-일아미노-피리도[2,3]피리미딘-7-온을 확인한다.
반더웰 등(VanderWel et al.)은 강력하고 선택적인 CDK4 억제제로서 아이오딘-함유 피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (CKIA)을 기재한다 (문헌 [VanderWel et al., J. Med. Chem. 48 (2005) 2371-2387] 참조).
노파르티스 아게(Novartis AG)에 의해 출원된 WO 2010/020675는 CDK 억제제로서의 피롤로피리미딘 화합물을 기재한다. 또한 노파르티스에 의해 출원된 WO 2011/101409는 CDK 4/6 억제 활성을 갖는 피롤로피리미딘을 기재한다.
존슨 등(Johnson et al.)은 CDK4/6 억제제인 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도-[2,3-d]-피리미딘-7-온 (PD0332991) 및 2-브로모-12,13-디히드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4]카르바졸-5,6-디온 (2BrIC)을 사용하는 CDK4/6의 약리학적 억제가 CDK4/6-의존성 세포주에서 IR 보호 특징을 나타냈다는 것을 보고하였다. (Johnson et al. Mitigation of hematological radiation toxicity in mice through pharmacological quiescence induced by CDK4/6 inhibition. J Clin. Invest. 2010; 120(7): 2528-2536).
종양 또는 암을 포함한 비정상적 세포 증식과 연관된 장애를 치료하기 위한 추가의 화합물에 대한 필요성이 남아있다.
항암 및 항종양 활성을 포함한 유리한 항증식 활성을 갖는 화합물이 제시된다. 이러한 발견에 기초하여, 종양 또는 암을 포함한 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 1종 또는 조합을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료를 위한 화합물 및 방법이 제시된다. 특정 실시양태에서 항증식성 장애는 양성 성장, 신생물, 종양, 암, 자가면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부 및 섬유화 장애로부터 선택된다. 전형적 실시양태에서 환자는 인간이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII 또는 화학식 XXIII의 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 포함한다. 한 실시양태에서, 활성 화합물 또는 그의 염, 조성물 또는 그의 전구약물은 비정상적 세포 증식을 수반하는 의학적 장애를 치료하기 위해 사용된다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII 또는 화학식 XIX의 항증식성 (항신생물성 포함) 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물을 포함한다:
여기서
X는 NH, NR9, S, 또는 O이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
Z는 독립적으로 CH, CR9, 또는 N이고;
Q는 CH2 또는 CO이고;
R은 수소, C1-C6알킬, -(C0-C2알킬)(C3-C8카르보시클릴), -(C0-C2알킬)(C3-C8헤테로시클릴), -(C0-C2알킬)(아릴), -(C0-C2알킬)(헤테로아릴), -COO알킬, -COO아릴알킬, 또는 -COOH이고;
각각의 R1은 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬 기는 쇄 내에 탄소 대신에 헤테로원자 O, N, 또는 S를 임의로 포함하고, 인접한 고리 원자 또는 동일한 고리 원자 상의 2개의 R1'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 3-8-원 사이클을 형성하거나 또는 인접한 고리 원자 상의 2개의 R1'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 형태 6-원 아릴 고리를 형성하거나;
또는 R1은 수소이고;
R2는 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4; -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬; -(알킬렌)m-O-R5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR3R4이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각의 경우에 독립적으로
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환된 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
R5는 독립적으로 각각의 경우에
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고;
Rx는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR5, -(알킬렌)m-O-알킬렌-OR5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-CN, -(알킬렌)m-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-R5, -(알킬렌)m-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-O-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-OR5, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-R5, -(알킬렌)m-O-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-O-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-OR5, 또는 -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 및 헤테로시클로알킬 기는 본원에 기재된 바와 같이 추가로 독립적으로 치환될 수 있고;
R6은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은
로부터 선택되거나;
또는 R7은 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬로부터 선택되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬 기는 아미노, -NHR14, -NR14R15, 히드록실, OR14, R6, 및 R2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고,
Y는 NH, O, S, 또는 NR9이고;
X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 N 또는 CR8이고, 여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 1개는 CR8이고;
R8은 독립적으로 각각의 경우에 R6 및 R2로부터 선택되고, 여기서 1개의 R8은 R2이고;
R9는 -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, -COO알킬, -COO아릴알킬, -COOH, -OH, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
화학식 VII의 화합물의 경우 y는 0, 1, 또는 2이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 또는 화학식 XXIV의 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 포함한다. 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 및 XXIV의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
여기서 m, R, R1, R7, Q, 및 y는 상기에 정의되어 있다.
한 실시양태에서, 화학식 XX의 화합물은 하기이다:
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 XXV의 활성 화합물을 포함한다:
여기서 R, R1, R2, R6, 및 y는 상기에 정의되어 있고;
R16은 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬로부터 선택되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬 기는 아미노, -NHR14, -NR14R15, 히드록실, OR14, R6, 및 R2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
또 다른 대안적 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
또 다른 대안적 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
대안적 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기이다:
또 다른 대안적 실시양태에서 본 발명의 화합물은 하기이다:
이들 화합물은 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에서 이러한 상태를 치료하는데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 활성 화합물은 시클린-의존성 키나제 (CDK), 예를 들어 CDK4 및/또는 CDK6의 억제제로서 작용한다. 한 측면에서, 화합물은 CDK4 및/또는 CDK6의 선택적 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 선택성은 CDK2 보다 CDK4 및/또는 CDK6에 대한 것이다. 이것에 기초하여, 한 실시양태에서, 하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, CDK4 및/또는 CDK6에 의해 매개되는 비정상적 세포 증식 장애의 치료 방법이 제공된다.
대안적 실시양태에서, 하기에 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, CDK4 및/또는 CDK6에 의해 매개되지 않는 비정상적 세포 증식 장애의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 숙주에서의 섬유화 장애의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 숙주에서의 류마티스 관절염 또는 건선의 치료 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 숙주에서의 자가면역 장애의 치료 방법이 제공된다.
주요 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 숙주에서의 종양 또는 암의 치료 방법이 제공된다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 암은 Rb-양성 종양 또는 암이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 암은 Rb-음성 종양 또는 암이다. 특정 측면에서, 암은 유방암, 전립선암 (안드로겐-내성 전립선암 포함), 생식기계의 또 다른 암, 예컨대 자궁내막, 난소 또는 고환 암, 소세포 폐 암종, 교모세포종 및 두부 및/또는 경부 암으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 활성 화합물의 1종 이상의 조합을 또 다른 활성 화합물과 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함하는, 숙주 예컨대 인간에서의 비정상적 세포 증식 장애의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 측면에서, 제2 화합물은 화학요법제이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 제2 활성 화합물은 체크포인트 억제제 예컨대 항-PD1, 항-CTLA, 항-LAG-3, 항-Tim 등 항체, 소분자, 펩티드, 뉴클레오티드 또는 다른 억제제 (이필리무맙 (예르보이), 펨브롤리주맙 (키트루다) 및 니볼루맙 (옵디보)을 포함하나 이에 제한되지는 않음)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 조정제이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 중 1종은 여성 생식기계의 비정상적 조직 예컨대 유방암, 난소암, 신장암, 자궁내막암, 또는 자궁암의 치료를 위한 유효량으로, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조정제), SERD (선택적 에스트로겐 수용체 분해제), 완전한 에스트로겐 수용체 분해제, 또는 부분적 또는 완전한 에스트로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 에스트로겐 억제제의 유효량과 조합되어 또는 교대로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 중 1종은 남성 생식기계의 비정상적 조직 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료를 위한 유효량으로, 선택적 안드로겐 수용체 조정제, 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 완전한 안드로겐 수용체 분해제, 또는 부분적 또는 완전한 안드로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안드로겐 (예컨대 테스토스테론) 억제제의 유효량과 조합되어 또는 교대로 투여된다. 한 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-내성이다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 시클린 의존성 키나제를 억제한다. 예를 들어, 본 발명에 기재된 화합물은 대상체의 CDK 복제 의존성의 건강한 세포, 예를 들어 HSPC 또는 신장 상피 세포에 대한 용량-의존성 G1-정지 효과를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 화학요법제 노출 동안, 예를 들어 DNA-손상 화학요법제가 대상체에서 CDK 복제 의존성의 건강한 세포에 대한 DNA-손상 영향을 나타낼 수 있는 기간 동안, 표적화된 CDK 복제 의존성의 건강한 세포에 화학보호를 제공하기에 충분하다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 용도 또는 방법은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 트롬보포이에틴, 인터류킨 (IL)-12, steel 인자 및 에리트로포이에틴을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 조혈 성장 인자 (EPO) 또는 그의 유도체의 용도와 조합된다. 한 실시양태에서, 화합물은 조혈 성장 인자의 투여 전에 투여된다. 한 실시양태에서, 조혈 성장 인자 투여는 HSPC에 대한 화합물의 영향이 소멸되도록 적시에 이루어진다.
본 발명은 따라서 적어도 하기 특색을 포함한다:
(a) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;
(b) 종양 또는 암을 포함한 비정상적 세포 증식 장애의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;
(c) 비정상적 세포 증식 장애, 예컨대 종양 또는 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물의 용도;
(d) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 종양 또는 암을 포함한 비정상적 세포 증식 장애를 치료하는 치료 용도를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법;
(e) 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 암의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;
(f) 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물의 용도;
(g) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 암을 치료하는 치료 용도를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법;
(h) 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 종양의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;
(i) 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 종양의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물의 용도;
(j) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 종양을 치료하는 치료 용도를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법;
(k) 섬유화 장애의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;
(l) 섬유화 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물의 용도;
(m) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 섬유화 장애를 치료하는 치료 용도를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법;
(n) 자가면역 또는 염증성 장애의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;
(o) 자가면역 또는 염증성 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물의 용도;
(p) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 자가면역 또는 염증성 장애를 치료하는 치료 용도를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법;
(q) 유효한 숙주-치료 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 제제;
(r) 라세미체를 포함한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (적절한 경우)의 혼합물로서의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물;
(s) 단리된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서의 것 (즉, 85, 90, 95, 97 또는 99% 초과로 순수한 것)을 포함한, 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질적으로 (적절한 경우) 풍부한 형태의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물;
(t) 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 치료 생성물의 제조 방법;
(u) 화학보호에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물;
(v) 화학보호를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물의 용도; 및
(w) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 화학보호의 치료 용도를 위해 의도된 의약을 제조하는 방법.
도 1은 대조군, 화합물 30, 화합물 36, 화합물 37, 화합물 38, 화합물 39, 화합물 40 및 화합물 41의 투여 후 아폽토시스 세포의 상대량을 측정하는 방식으로서 2N 미만의 DNA 함량을 갖는 세포, G0-G1 기의 세포, S 기의 세포 및 G2-M 기의 세포의 집단을 보여주는 막대 그래프이다. 화합물 번호 및 μM 및 nM로 측정된 용량은 x-축에 제시되고, 퍼센트로 측정된 세포 집단은 y-축에 제시된다.
도 2는 대조군, 화합물 31, 화합물 33 및 화합물 34의 투여 후 아폽토시스 세포의 상대량을 측정하는 방식으로서 2N 미만의 DNA 함량을 갖는 세포, G0-G1 기의 세포, S 기의 세포 및 G2-M 기의 세포의 집단을 보여주는 막대 그래프이다. 화합물 번호 및 μM 및 nM로 측정된 용량은 x-축에 제시되고, 퍼센트로 측정된 세포 집단은 y-축에 제시된다.
도 3은 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 및 화학식 XXV이다.
도 4는 대조군 및 화합물 28의 투여 후 아폽토시스 세포의 상대량을 측정하는 방식으로서 2N 미만의 DNA 함량을 갖는 세포, G0-G1 기의 세포, S 기의 세포 및 G2-M 기의 세포의 집단을 보여주는 막대 그래프이다. 화합물 28에 대한 노출 후 아폽토시스 세포의 집단은 투여된 모든 용량에서 70% 초과였다. 검정을 Hs68 세포의 집단에서 수행하였다. *는 <2000개 사건이다. 화합물 번호 및 μM 및 nM로 측정된 용량은 x-축에 제시되고, 퍼센트로 측정된 세포 집단은 y-축에 제시된다.
도 2는 대조군, 화합물 31, 화합물 33 및 화합물 34의 투여 후 아폽토시스 세포의 상대량을 측정하는 방식으로서 2N 미만의 DNA 함량을 갖는 세포, G0-G1 기의 세포, S 기의 세포 및 G2-M 기의 세포의 집단을 보여주는 막대 그래프이다. 화합물 번호 및 μM 및 nM로 측정된 용량은 x-축에 제시되고, 퍼센트로 측정된 세포 집단은 y-축에 제시된다.
도 3은 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 및 화학식 XXV이다.
도 4는 대조군 및 화합물 28의 투여 후 아폽토시스 세포의 상대량을 측정하는 방식으로서 2N 미만의 DNA 함량을 갖는 세포, G0-G1 기의 세포, S 기의 세포 및 G2-M 기의 세포의 집단을 보여주는 막대 그래프이다. 화합물 28에 대한 노출 후 아폽토시스 세포의 집단은 투여된 모든 용량에서 70% 초과였다. 검정을 Hs68 세포의 집단에서 수행하였다. *는 <2000개 사건이다. 화합물 번호 및 μM 및 nM로 측정된 용량은 x-축에 제시되고, 퍼센트로 측정된 세포 집단은 y-축에 제시된다.
I. 화합물
한 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII 또는 화학식 XIX의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물이 제공된다:
여기서 가변기는 상기 발명의 내용란에 정의된 바와 같다.
대안적 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII 또는 화학식 XXIV의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물이 제공된다:
여기서 가변기는 상기 발명의 내용란에 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중 화학식 I-1, 화학식 II-1, 화학식 III-1, 화학식 IV-1, 화학식 V-1, 화학식 VI-1, 화학식 VII-1, 화학식 VIII-1, 화학식 IX-1, 화학식 X-1, 화학식 XI-1, 화학식 XII-1, 화학식 XIII-1, 화학식 XIV-1, 화학식 XV-1, 화학식 XVI-1, 화학식 XVII-1, 화학식 XVIII-1, 화학식 XIX-1, 화학식 XX-1, 화학식 XXI-1, 화학식 XXII-1, 화학식 XXIII-1, 화학식 XXIV-1 또는 화학식 XXV-1의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물이 제공된다:
여기서
X는 NH, NR9, S, 또는 O이고;
y는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
Z는 독립적으로 CH, CR9, 또는 N이고;
Q는 CH2 또는 CO이고;
R은 수소, C1-C6알킬, -(C0-C2알킬)(C3-C8카르보시클릴), -(C0-C2알킬)(C3-C8헤테로시클릴), -(C0-C2알킬)(아릴), -(C0-C2알킬)(헤테로아릴), -COO알킬, -COO아릴알킬, 또는 -COOH이고;
각각의 R1은 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬 기는 쇄 내에 탄소 대신에 헤테로원자 O, N, 또는 S를 임의로 포함하고, 인접한 고리 원자 또는 동일한 고리 원자 상의 2개의 R1'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 3-8-원 사이클을 형성하거나 또는 인접한 고리 원자 상의 2개의 R1'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 6-원 아릴 고리를 형성하거나;
또는 R1은 수소이고;
R2는 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4; -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬; -(알킬렌)m-O-R5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR3R4이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 각각의 경우에 독립적으로
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고;
R5는 독립적으로
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고;
Rx는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR5, -(알킬렌)m-O-알킬렌-OR5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-CN, -(알킬렌)m-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-R5, -(알킬렌)m-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-O-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-OR5, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-R5, -(알킬렌)m-O-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-O-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-OR5, 또는 -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은
로부터 선택되거나;
또는 R7은 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬로부터 선택되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬 기는 아미노, -NHR14, -NR14R15, 히드록실, OR14, R6, 및 R2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R16은 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬로부터 선택되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬 기는 아미노, -NHR14, -NR14R15, 히드록실, OR14, R6, 및 R2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Y는 NH, O, S, 또는 NR9이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 CR8이고, 여기서 X1, X2, X3, 및 X4 중 적어도 1개는 CR8이고;
R8은 독립적으로 각각의 경우에 R6 및 R2로부터 선택되고, 여기서 1개의 R8은 R2이고;
R9는 -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, -COO알킬, -COO아릴알킬, -COOH, -OH, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
화학식 VII의 화합물의 경우 y는 0, 1, 또는 2이다.
추가의 실시양태에서, R7은 하기로부터 선택된다:
추가의 실시양태에서, R7은 하기로부터 선택된다:
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중 화학식 I-2, 화학식 II-2, 화학식 III-2, 화학식 IV-2, 화학식 V-2, 화학식 VI-2, 화학식 VII-2, 화학식 VIII-2, 화학식 IX-2, 화학식 X-2, 화학식 XI-2, 화학식 XII-2, 화학식 XIII-2, 화학식 XIV-2, 화학식 XV-2, 화학식 XVI-2, 화학식 XVII-2, 화학식 XVIII-2, 화학식 XIX-2, 화학식 XX-2 화학식 XXI-2, 화학식 XXII-2, 화학식 XXIII-2 또는 화학식 XXIV-2의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물이 제공된다:
여기서 R16, R7, Q, Z, R1, y, 및 X는 상기 화학식 X-1 및 화학식 XIX-1에 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, R6은 수소이다.
일부 측면에서, Rx는 추가로 치환되지 않는다.
일부 측면에서, R2는 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4; -(알킬렌)m-O-R5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR3R4이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고, 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이다.
일부 측면에서, R2는 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬 또는 -(알킬렌)m-OR5이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있다.
일부 측면에서, R2는 추가의 치환 없이 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬 또는 -(알킬렌)m-OR5이다.
일부 측면에서, R2에서의 m은 1이다. 추가의 측면에서, R2에서의 알킬렌은 메틸렌이다.
일부 측면에서, R2는 
이고, 여기서
R2*는 결합, 알킬렌, -(알킬렌)m-O-(알킬렌)m-, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-, -(알킬렌)m-S(O)2-(알킬렌)m- 및 -(알킬렌)m-NH-(알킬렌)m-이고, 여기서 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
P는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고;
각각의 Rx1은 독립적으로 -(알킬렌)m-(C(O))m-(알킬렌)m-(N(RN))m-(알킬)m (여기서 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이되, 단 적어도 1개의 m은 1임), -(C(O))-O-알킬, -(알킬렌)m-시클로알킬 (여기서 m은 0 또는 1임), -N(RN)-시클로알킬, -C(O)-시클로알킬, -(알킬렌)m-헤테로시클릴 (여기서 m은 0 또는 1임), 또는 -N(RN)-헤테로시클릴, -C(O)-헤테로시클릴, -S(O)2-(알킬렌)m (여기서 m은 1 또는 2임)이고, 여기서
RN은 H, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C6 헤테로알킬이고,
여기서 2개의 Rx1은 P 상에서 이들이 부착되는, 동일한 원자일 수 있는 원자와 함께 고리를 형성하고;
t는 0, 1 또는 2이다.
일부 측면에서, 각각의 Rx1은 비치환된 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 단지 임의로 치환된다.
일부 측면에서, Rx1은 수소 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다.
일부 측면에서, 적어도 1개의 Rx1은 -(알킬렌)m-헤테로시클릴이고, 여기서 m은 0 또는 1이다.
일부 측면에서, R2는 
이고, 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이다.
일부 측면에서, R2는 
이다.
일부 측면에서, R2는 
이다.
일부 측면에서, R2는 
이고, 여기서
R2*는 결합, 알킬렌, -(알킬렌)m-O-(알킬렌)m-, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-, -(알킬렌)m-S(O)2-(알킬렌)m- 및 -(알킬렌)m-NH-(알킬렌)m-이고, 여기서 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;
P는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고;
P1은 4- 내지 6-원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고;
각각의 Rx2는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
s는 0, 1 또는 2이다.
일부 측면에서, R2는 
이다.
일부 측면에서, P1은 적어도 1개의 질소를 포함한다.
일부 측면에서, 임의의 이전 측면에서의 R2*에서의 임의의 알킬렌은 추가로 치환되지 않는다.
일부 측면에서, R2는 하기이다:
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Ia를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, X1, X2 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Ib를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Ic를 갖는다:
여기서 R 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Id를 갖는다:
여기서 R, R2, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Ie를 갖는다:
여기서 R, R2, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 If를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIa를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, X1, X2, 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIb를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIc를 갖는다:
여기서 R 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IId를 갖는다:
여기서 R, R2, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIe를 갖는다:
여기서 R, R2, X1 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIf를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIIa를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, X1, X2, 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIIb를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, X, 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIIc를 갖는다:
여기서 R, X, 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIId를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIIe를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IIIf를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IVa를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, X1, X2 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IVb를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, X, 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IVc를 갖는다:
여기서 R, X, 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IVd를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IVe를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IVf를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Va를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, X1, X2 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Vb를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Vc를 갖는다:
여기서 R 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Vd를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Ve를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Vf를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIa를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIb를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIc를 갖는다:
여기서 R 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VId를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIe를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIf를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIIa를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIIb를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIIIa를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIIIb를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIIIc를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIIId를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIIIe를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 VIIIf를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IXa를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 IXb를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Xa를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 Xb를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIa를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIb를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIIa를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIIb를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIIIa를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIIIb를 갖는다:
여기서 R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIVa를 갖는다:
여기서 X, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIVb를 갖는다:
여기서 X, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVa를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVb를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVIa를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVIb를 갖는다:
여기서 R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVIIa를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVIIb를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVIIIa를 갖는다:
여기서 R1, R2, R10, X1, X2, X3, 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVIIIb를 갖는다:
여기서 R, R1, R2, R10 및 y는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVIIIc를 갖는다:
여기서 R, R2 및 R10은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVIIId를 갖는다:
여기서 R, R2, R10, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XVIIIe를 갖는다:
여기서 R, R2, R10 X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIVa를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIXb를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIXc를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIXd를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XIXe를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXa를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXb를 갖는다:
여기서 R, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXc를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXd를 갖는다:
여기서 R, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXIa를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXIb를 갖는다:
여기서 X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXIIa를 갖는다:
여기서 R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXIIb를 갖는다:
여기서 X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXIIIa를 갖는다:
여기서 R, R2, X1, 및 X2는 상기 정의된 바와 같다.
일부 측면에서, 화합물은 화학식 XXIIIb를 갖는다:
여기서 R, X1, X2, 및 X3은 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 N이고, X2는 CH이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 N이고, X2는 N이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 CH이고, X2는 CH이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 CH이고, X2는 N이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 CH이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH이고, X4는 CH이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 N이고, X4는 CH이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 CH이고, X2는 N이고, X3은 CH이고, X4는 N이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 N이고, X4는 CH이다. 다른 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, X1은 N이고, X2는 CH이고, X3은 CH이고, X4는 N이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, R2는 
이고, 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, R2*, Rx1 및 t는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, R2는 
이고, 여기서 P*는 4- 내지 8-원 모노- 또는 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기이고, Rx1은 수소 또는 비치환된 C1-C4 알킬이고, R2*는 상기 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, R2는 하기로부터 선택된다:
일부 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, R2는 하기로부터 선택된다:
일부 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, R은 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 상기 제시된 화학식으로부터 선택되고, R은 수소이다.
일부 실시양태에서, Rx는 하기로부터 선택된 치환기로 추가로 치환된다:
-(알킬렌)m-CN, -(알킬렌)m-OR5*, -(알킬렌)m-S(O)n-R5*, -(알킬렌)m-NR3*R4*, -(알킬렌)m-C(O)-R5*, -(알킬렌)m-C(=S)R5*, -(알킬렌)m-C(=O)OR5*, -(알킬렌)m-OC(=O)R5*, -(알킬렌)m-C(S)-OR5*, -(알킬렌)m-C(O)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-C(S)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(O)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(S)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(O)-R5*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(S)-R5*, -(알킬렌)m-O-C(O)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-O-C(S)-NR3*R4*, -(알킬렌)m-SO2-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-SO2-R5*, -(알킬렌)m-N(R3*)-SO2-NR3*R4*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(O)-OR5*, -(알킬렌)m-N(R3*)-C(S)-OR5*, 및 -(알킬렌)m-N(R3*)-SO2-R5*;
R3* 및 R4*는 각각의 경우에 독립적으로
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있거나; 또는 R3* 및 R4*는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 독립적으로 치환된 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있다.
R5*는 독립적으로 각각의 경우에
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
여기서
R2는
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
여기서
R2는
로부터 선택된다.
II. 용어
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 라세미체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, N-옥시드, 이성질체; 예컨대 회전이성질체를 각각이 구체적으로 기재된 것처럼 포함한다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하기 위한 약칭 방법으로서의 역할을 하도록 의도된 것이며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 상기 범위 내에 포함되며, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 농축 양으로의 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 및 화학식 XIX의 화합물을 포함한다. 동위원소는, 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다.
본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 및 125I를 포함한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)가 기재된 구조 내의 어느 곳에서나 사용될 수 있으며, 이는 목적하는 결과를 달성한다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분적 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 농축된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 농축된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 또는 화학식 XXIII에 제공될 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 임의의 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 Rx로부터 선택된 기 내에서 발생한다. 예를 들어, 임의의 기가, 예를 들어 치환을 통해, 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나 이를 함유하는 경우에, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정의 다른 실시양태에서, 2개의 치환기가 조합되어 사이클을 형성하는 경우에 비치환된 탄소는 중수소화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 비제한적 실시양태에서, 본 발명은 화합물의 용매화 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태로 존재할 수 있다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -(C=O)NH2는 케토 (C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
"알킬"은 분지형 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄 및 2,3-디메틸부탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알킬 기는 임의로 치환된다. 용어 "알킬"은 또한 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다. 예를 들어, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, "알크"를 포함하는 용어가 사용되는 경우에, "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭"도 정의의 일부로서 간주될 수 있다. 예를 들어 및 제한 없이, 문맥에 의해 명백히 제외되지 않는 한, 용어 알킬, 알콕시, 할로알킬 등은 모두 알킬의 시클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
"알케닐"은 쇄를 따라 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알케닐 기를 나타낸다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알케닐"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 알케닐 기하구조, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 알케닐 기하구조를 갖는 치환기를 포괄한다. 대안적 실시양태에서, 알케닐 기는 임의로 치환된다. 용어 "알케닐"은 또한 적어도 1개의 불포화 지점을 보유하는 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다.
"알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알키닐 기를 나타낸다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알키닐 기는 임의로 치환된다. 용어 "알키닐"은 또한 적어도 1개의 불포화 지점을 보유하는 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
"할로알킬"은 할로겐 원자의 최대 허용가능한 수까지, 상기 기재된 1개 이상의 할로 원자로 치환된 분지형 또는 직쇄 알킬 기이다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로알콕시"는 산소 가교 (알콜 라디칼의 산소)를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 나타낸다. 1개 이상의 융합된 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기는 독립적으로 질소, 산소, 인, 황, 규소 및 붕소로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 함유하여, 예를 들어 3,4-메틸렌디옥시페닐 기를 형성하는 4 내지 7 또는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기일 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 아릴 기는 펜던트이다. 펜던트 고리의 예는 페닐 기로 치환된 페닐 기이다. 대안적 실시양태에서, 아릴 기는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다. 아릴 기는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1개 이상의 관능기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릴" (또는 "헤테로시클로")은 포화 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭 6-8원 고리, 뿐만 아니라 5-16원 비시클릭 고리계 (가교 융합된 및 스피로-융합된 비시클릭 고리계를 포함할 수 있음)를 포함한다. 그것은 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 상기 "헤테로시클릴" 기는 히드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 알킬, 아르알킬, 옥소, 알콕시 및 아미노를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 포화 헤테로시클로 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 티아졸리디닐]을 포함한다. 부분 포화 헤테로시클릴 라디칼의 예는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴, 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부분 포화 및 포화 헤테로시클로 기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
헤테로시클로 기는 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합된 라디칼: 예컨대 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어, 인돌린, 이소인돌린, 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 및 불포화 축합 헤테로시클릭 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 아릴 고리계를 나타내며, 여기서의 고리 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6원 헤테로모노시클릴기, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "술포닐"은 단독으로 사용되든 알킬술포닐과 같이 다른 용어에 연결되어 사용되든 간에 각각 2가 라디칼 -SO2-를 나타낸다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 사용되든 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든 간에 -C(O)-OH를 나타낸다.
용어 "카르보닐"은 단독으로 사용되든 "아미노카르보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든 간에 -C(O)-를 나타낸다.
용어 "아미노카르보닐"은 화학식 -C(O)-NH2의 아미드 기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 헤테로시클릭-치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 예는 피페리딜메틸 및 모르폴리닐에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"아릴알킬"은 알킬 기를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 아릴알킬 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
"헤테로아릴알킬"는 알킬 기를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기이다. 헤테로아릴알킬 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
"아릴옥시"는 -O- 링커를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기이다. 아릴옥시 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
본원에 사용된 "카르보시클릴", "카르보시클릭", "카르보사이클" 또는 "시클로알킬"은 비-방향족 고리계에서 모든 탄소 고리 원자 및 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (즉, 방향족) 기이다 ("C3-14 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-9 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는 비제한적으로 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시한 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 포화일 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 대안적 실시양태에서, "카르보시클릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 나타낸다. 대안적 실시양태에서, 카르보사이클의 각각의 경우는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-14 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-14 카르보시클릴이다.
"시클로알킬알킬"은 알킬 기를 통해 부착된 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 기이다. 시클로알킬알킬 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
본원에 사용된 용어 "옥소"는 이중 결합으로 부착된 산소 원자를 고려한다.
III. 치료 방법
한 측면에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 중수소화 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 숙주에서의 증식성 장애의 치료 방법이 제공된다. 장애의 비제한적 예는 종양, 암, 비정상적 세포 증식과 관련된 장애, 염증성 장애, 면역 장애 및 자가면역 장애를 포함한다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 종양, 암 (고형, 비-고형, 미만성, 혈액 등), 비정상적 세포 증식, 면역 장애, 염증성 장애, 혈액 장애, 골수증식성 또는 림프증식성 장애 예컨대 B- 또는 T-세포 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, AML, ALL, ACL, 폐암, 췌장암, 결장암, 피부암, 흑색종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비스코트-알드리치 증후군, 또는 이식후 림프증식성 장애; 자가면역 장애, 예를 들어 루푸스, 크론병, 애디슨병, 복강 질환, 피부근염, 그레이브스병, 갑상선염, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 반응성 관절염 또는 제I형 당뇨병; 고콜레스테롤혈증을 포함한 심장 기능부전 질환; 바이러스 및/또는 박테리아 감염을 포함한 감염성 질환; 천식, 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 치주염, 궤양성 결장염 또는 간염을 포함한 염증성 상태를 치료하기 위해, 인간을 포함한 숙주에게 유효량으로 투여되는 경우에 치료제로서 유용하다.
예시적인 증식성 장애는 양성 성장, 신생물, 종양, 암 (Rb 양성 또는 Rb 음성), 자가면역 장애, 염증성 장애 이식편-대-숙주 거부 및 섬유화 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 암의 비제한적 예는 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종), 충수암, 양성 모노클로날 감마글로불린병증, 담도암 (예를 들어, 담관암종), 방광암, 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유방암, 유방의 수질성 암종), 뇌암 (예를 들어, 수막종; 신경교종, 예를 들어, 성상세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종), 융모막암종, 척삭종, 두개인두종, 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종), 상피 암종, 상의세포종, 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종), 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종), 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종), 유잉 육종, 안암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종), 가족성 과다호산구증가증, 담낭암, 위암 (예를 들어, 위 선암종), 위장 기질 종양 (GIST), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 구강 편평 세포 암종 (OSCC), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)), 조혈암 (예를 들어, 백혈병 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) - 또한 급성 림프모구성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병 (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)으로 공지됨; 림프종 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, "발덴스트롬 마크로글로불린혈증"), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합물; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, mu 쇄 질환), 혈관모세포종, 염증성 근섬유모세포성 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암 (예를 들어, 신모세포종 일명 윌름스 종양, 신세포 암종), 간암 (예를 들어, 간세포성암 (HCC), 악성 간세포암), 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐 선암종), 평활근육종 (LMS), 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증), 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과다호산구성 증후군 (HES)), 신경모세포종, 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 제1형 또는 제2형, 슈반세포종증), 신경내분비암 (예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양), 골육종, 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아성 암종, 난소 선암종), 유두상 선암종, 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 도세포 종양), 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병), 송과체종, 원시 신경외배엽 종양 (PNT), 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근육종, 타액선암, 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)), 소장암 (예를 들어, 충수암), 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지선 암종, 한선 암종, 활막종, 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아성 암종), 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선암), 요도암, 질암 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 장애는 골수이형성 증후군 (MDS)이다.
특정 실시양태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시양태에서, 조혈암은 림프종이다. 특정 실시양태에서, 조혈암은 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수구성 백혈병 (AML)이다.
특정 실시양태에서, 증식성 장애는 골수증식성 신생물이다. 특정 실시양태에서, 골수증식성 신생물 (MPN)은 원발성 골수섬유증 (PMF)이다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 본원에 사용된 바와 같은 고형 종양은, 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 덩어리를 지칭한다. 고형 종양의 상이한 유형은 이들을 형성하는 세포 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 부류의 예는, 본원 상기에 기재된 바와 같은 육종, 암종 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 추가의 예는 편평 세포 암종, 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 간암, 췌장암 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물로 치료되는 상태는 비정상적 세포 증식과 관련된 장애이다.
비정상적 세포 증식, 특히 과다증식은 유전자 돌연변이, 감염, 독소에 대한 노출, 자가면역 장애, 및 양성 또는 악성 종양 유도를 포함한 매우 다양한 인자의 결과로서 발생할 수 있다.
세포 과다증식과 연관된 수많은 피부 장애가 존재한다. 건선은, 예를 들어 일반적으로 두꺼워진 각질에 의해 덮힌 플라크를 특징으로 하는 인간 피부의 양성 질환이다. 질환은 원인 불명의 표피 세포의 증가된 증식에 의해 유발된다. 만성 습진은 또한 표피의 상당한 과다증식과 연관된다. 피부 세포의 과다증식에 의해 유발된 다른 질환은 아토피성 피부염, 편평 태선, 사마귀, 심상성 천포창, 광선 각화증, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종을 포함한다.
다른 과다증식성 세포 장애는 혈관 증식 장애, 섬유화 장애, 자가면역 장애, 이식편-대-숙주 거부, 종양 및 암을 포함한다.
혈관 증식성 장애는 혈관신생 및 혈관형성 장애를 포함한다. 혈관 조직에서 플라크의 발생의 과정에서 평활근 세포의 증식은, 예를 들어 재협착, 망막병증 및 아테롬성동맥경화증을 유발한다. 세포 이동 및 세포 증식 둘 다는 아테롬성동맥경화성 병변의 형성에서 역할을 한다.
섬유화 장애는 종종 세포외 매트릭스의 비정상적 형성으로 인한 것이다. 섬유화 장애의 예는 간 경변증 및 혈관간 증식성 세포 장애를 포함한다. 간 경변증은 세포외 매트릭스 구성성분의 증가로 간 반흔의 형성이 유발되는 것을 특징으로 한다. 간 경변증은 간의 경화증과 같은 질환을 유발할 수 있다. 간 반흔을 유발하는 증가된 세포외 매트릭스는 또한 바이러스 감염, 예컨대 간염에 의해 유발될 수 있다. 지방세포가 간 경변증에서 주요 역할을 하는 것으로 보인다.
혈관간 장애는 혈관간 세포의 비정상적 증식에 의해 초래된다. 혈관간 과다증식성 세포 장애는 다양한 인간 신질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 마이크로-혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증을 포함한다.
증식성 성분을 갖는 또 다른 질환은 류마티스 관절염이다. 류마티스 관절염은 일반적으로 자가반응성 T 세포의 활성과 연관되고 콜라겐 및 IgE에 대해 생산된 자가항체에 의해 유발되는 것으로 생각되는 자가면역 질환으로 간주된다.
비정상적 세포 증식성 성분을 포함할 수 있는 다른 장애는 일반적으로 베체트 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 허혈성 심장 질환, 투석후 증후군, 백혈병, 후천성 면역 결핍 증후군, 혈관염, 지질 조직구증, 패혈성 쇼크 및 염증을 포함한다.
특정 실시양태에서 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 이들 화합물을 함유하는 제약상 허용되는 제제는 또한 HBV 감염 및 다른 관련 상태, 예컨대 항-HBV 항체 양성 및 HBV-양성 상태, HBV에 의해 유발된 만성 간 염증, 간경변증, 급성 간염, 전격성 간염, 만성 지속성 간염 및 피로의 예방 및 치료에 유용하다. 이들 화합물 또는 제제는 또한 항-HBV 항체 또는 HBV-항원 양성이거나 또는 HBV에 노출된 적이 있는 개체에서 임상 질병의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상태는 면역 반응과 연관된다.
피부 접촉성 과민성 및 천식은 유의한 이환율과 연관될 수 있는 면역 반응의 단 2가지 예이다. 다른 것은 아토피성 피부염, 습진, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염, 및 약물 발진을 포함한다. 이들 상태는 하기 증상 또는 징후 중 어느 하나 이상을 유발할 수 있다: 가려움증, 종창, 발적, 물집, 딱지, 궤양화, 통증, 낙설, 균열, 탈모, 반흔형성, 또는 피부, 눈 또는 점막을 수반하는 유체의 삼출.
일반적으로 아토피성 피부염, 및 습진에서, 피부 내로 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤 (특히 단핵 세포, 림프구, 호중구 및 호산구의 침윤)은 중요하게는 이들 질환의 발병기전에 기여한다. 만성 습진은 또한 표피의 유의한 과다증식과 연관된다. 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤은 또한 피부 이외의 다른 부위, 예컨대 천식 시 기도 및 건성 각결막염 시 눈의 눈물샘에서 발생한다.
하나의 비제한적 실시양태에서 본 발명의 화합물은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 습진성 피부염, 건선, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 천식, 알레르기성 천식, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염, 및 약물 발진을 치료하는데 국소 작용제로서 사용된다. 신규 방법은 또한 질환 예컨대 균상 식육종에서 악성 백혈구에 의한 피부의 침윤을 감소시키는데 유용할 수 있다. 이들 화합물은 또한 화합물을 눈에 국소로 투여함으로써, 수분-부족성 안구 건조 상태 (예컨대 면역 매개 각결막염)를 앓고 있는 환자에서 이를 치료하는데 사용될 수 있다.
용어 "신생물" 또는 "암"은 본 명세서 전반에 걸쳐, 암성 또는 악성 신생물의 형성 및 성장을 유발하는 병리학적 과정, 즉, 정상적인 것보다 종종 더 급속하게 세포 증식에 의해 성장하고 새로운 성장을 개시한 자극이 중지된 후 계속해서 성장하는 비정상적 조직 (고형) 또는 세포 (비-고형)를 지칭하는 것으로 사용된다. 악성 신생물은 정상 조직과의 구조적 편성 및 기능적 조정의 부분적 또는 완전한 결여를 나타내고, 대부분 주위 조직을 침습하고, 여러 부위로 전이할 수 있고, 제거 시도 후 재발할 가능성이 있고, 적절하게 치료되지 않는 한 환자의 사망을 유발할 수 있다. 본원에 사용된 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 설명하고 악성 혈액성, 복수 및 고형 종양과 연관된 병리학적 과정을 포함 또는 포괄하는 것으로 사용된다. 단독으로 또는 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합되어 본 발명에 개시된 화합물에 의해 치료될 수 있는 예시적인 암은 편평-세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포성 암종 및 신세포 암종, 방광, 장, 유방, 자궁경부, 결장, 식도, 두부, 신장, 간, 폐, 경부, 난소, 췌장, 전립선 및 위의 암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비-호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 교모세포종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 수막 육종, 신경섬유종 및 슈반세포종을 포함한 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 윌름스 종양 및 기형암종을 포함한다. 개시된 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암은, 예를 들어 급성 과립구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 선암종, 선육종, 부신암, 부신피질 암종, 항문암, 역형성 성상세포종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, B-세포 림프종, 담관암, 방광암, 골암, 골수암, 장암, 뇌암, 뇌간 신경교종, 유방암, 삼중 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2) 음성 유방암, 이중 음성 유방암 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 2개가 음성), 단일 음성 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 1개가 음성), 에스트로겐-수용체 양성, HER2-음성 유방암, 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 전이성 유방암, 내강형 A 유방암, 내강형 B 유방암, Her2-음성 유방암, HER2-양성 또는 음성 유방암, 프로게스테론 수용체-음성 유방암, 프로게스테론 수용체-양성 유방암, 재발성 유방암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 담관암종, 연골육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 림프종, 피부 흑색종, 미만성 성상세포종, 관 상피내 암종 (DCIS), 자궁내막암, 상의세포종, 상피양 육종, 식도암, 유잉 육종, 간외 담관암, 안암, 난관암, 섬유육종, 담낭암, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드 암, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양 다형성 교모세포종 (GBM), 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 혈관내피종, 호지킨 림프종, 하인두암, 침윤 관 암종 (IDC), 침윤 소엽성 암종 (ILC), 염증성 유방암 (IBC), 장암, 간내 담관암, 침습/침윤 유방암, 도세포암, 악암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 평활근육종, 연수막 전이, 백혈병, 구순암, 지방육종, 간암, 소엽성 상피내 암종, 저등급 성상세포종, 폐암, 림프절암, 림프종, 남성 유방암, 수질성 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중간엽 연골육종, 중간엽종, 중피종 전이성 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 편평 경부암, 혼합 신경교종, 단배엽성 기형종, 구강암 점액성 암종, 점막 흑색종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 비강암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 신경내분비 종양 (NET), 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 귀리 세포 암, 안구암, 안구 흑색종, 핍지교종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골원성 육종, 골육종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 원발성 복막 암종, 난소 성삭 기질 종양, 파제트병, 췌장암, 유두상 암종, 부비동암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 말초 신경 암, 복막암, 인두암, 크롬친화세포종, 모양세포성 성상세포종, 송과체 부위 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체암, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 신우암, 횡문근육종, 타액선암, 연부 조직 육종, 골 육종, 육종, 부비동암, 피부암, 소세포 폐암 (SCLC), 소장암, 척추암, 척주암, 척수암, 편평 세포 암종, 위암, 활막 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종/흉선 암종, 갑상선암, 설암, 편도암, 이행 세포암, 관암, 관상 암종, 비진단 암, 요관암, 요도암, 자궁 선암종, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, T-세포 계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-세포 계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 전구-B ALL, 전구-B 림프종, 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T-세포 만성 백혈병, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT), 소세포 림프구성 림프종, 종격 대 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 분류가능하지 않은 비장 림프종/백혈병, 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어, 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, Mu 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종, T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종, 만성 염증과 연관된 DLBCL; 고령자의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형, ALK+ 대 B-세포 림프종, 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 일어나는 대 B-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종, 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 아폽토시스를 유도하기 위한 BIM 발현 (예를 들어, BCLC2L11 발현)을 증가시키는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 시험관내 방법이다. 특정 실시양태에서, 방법은 생체내 방법이다. BCL2L11 발현은 세포에서 엄격하게 조절된다. BCL2L11은 아폽토시스촉진 단백질인 BIM을 코딩한다. BCL2L11은 많은 암에서 하향조절되고, BIM은 만성 골수구성 백혈병 (CML) 및 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함한 많은 암에서 억제되며, BCL2L11 발현의 그러한 억제는 티로신 키나제 억제제에 내성을 부여할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Ng et al., Nat. Med. (2012) 18:521-528]을 참조한다.
또 다른 측면에서, 혈관신생과 연관된 상태, 예컨대, 예를 들어 당뇨병성 상태 (예를 들어, 당뇨병성 망막병증), 염증성 상태 (예를 들어, 류마티스 관절염), 황반 변성, 비만, 아테롬성동맥경화증 또는 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 혈관신생과 연관된 상태는 황반 변성이다. 특정 실시양태에서, 황반 변성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 혈관신생과 연관된 상태는 비만이다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 "비만" 및 "비만한"은 세계 보건 기구에 의해 정의된 바와 같은 부류 I 비만, 부류 II 비만, 부류 III 비만 및 비만전 (예를 들어, "과체중")을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 혈관신생과 연관된 상태는 아테롬성동맥경화증이다. 특정 실시양태에서, 아테롬성동맥경화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화증을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 혈관신생과 연관된 상태는 증식성 장애이다. 특정 실시양태에서, 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
IV. 화학요법과 관련된 부작용을 감소시키는 방법
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제 (전형적으로 DNA-손상제)에 노출될 것이거나, 노출되고 있거나, 노출되었던 대상체, 전형적으로 인간에서 CDK4/6 복제 의존성의 건강한 세포, 예컨대 조혈 줄기 세포 및 조혈 전구 세포 (함께 HSPC로 지칭됨) 및/또는 신장 상피 세포에 대한 화학요법제 독성의 영향을 감소시킨다.
한 실시양태에서, 대상체는 화학요법제에 노출되었고, 본원에 기재된 화합물을 사용하여, 대상체의 CDK4/6-복제 의존성의 건강한 세포는 노출 후 G1 정지에 놓여, 예를 들어 DNA 손상을 완화시킨다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학요법제 노출로부터 적어도 ½ 시간, 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 적어도 14시간, 적어도 16시간, 적어도 18시간, 적어도 20시간 또는 그 초과 후 투여된다.
한 실시양태에서, 화합물은 의학적으로 관련된 화학요법에서 용량 증강 (예를 들어, 보다 많은 요법이 고정된 기간 동안 주어질 수 있음)을 가능하게 할 수 있으며, 이는 보다 우수한 효능으로 해석될 것이다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 보다 덜 독성이고 보다 더 효과적인 화학치료 요법을 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 사용은, 예를 들어 CDK4 및/또는 CDK6 이외의 다른 키나제, 예컨대 CDK2의 억제와 관련된 오프-타겟 효과를 감소시키거나 또는 그러한 효과가 실질적으로 없게 할 수 있다. 추가로, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 사용은 CDK4/6 복제 비의존성 세포에서 세포 주기 정지를 유도하지 않을 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 사용은 장기간 독성, 항산화제 효과 및 에스트로겐 효과를 포함하나 이에 제한되지는 않는 바람직하지 않은 오프-타겟 효과의 위험을 감소시킨다. 항산화제 효과는 관련 기술분야에 공지된 표준 검정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 유의한 항산화제 효과를 갖지 않는 화합물은 자유-라디칼, 예컨대 산소 라디칼을 스캐빈징하지 않는 화합물이다. 화합물의 항산화제 효과는 공지된 항산화제 활성을 갖는 화합물, 예컨대 게니스테인과 비교될 수 있다. 따라서, 유의한 항산화제 활성을 갖지 않는 화합물은 게니스테인에 비해 약 2, 3, 5, 10, 30 또는 100배 미만의 항산화제 활성을 갖는 것일 수 있다. 에스트로겐 활성은 또한 공지된 검정을 통해 결정될 수 있다. 예를 들어, 비-에스트로겐 화합물은 에스트로겐 수용체에 유의하게 결합하지 않고 그를 활성화시키지 않는 것이다. 실질적으로 에스트로겐 효과가 없는 화합물은 에스트로겐 활성을 갖는 화합물, 예를 들어 게니스테인에 비해 약 2, 3, 5, 10, 20 또는 100배 미만의 에스트로겐 활성을 갖는 것일 수 있다.
V. T-세포, B-세포 및/또는 NK-세포의 비정상적 증식을 치료하는 방법
특정 측면에서, 본 발명은 선택된 암, 종양, 과다증식성 상태 또는 염증성 또는 면역 장애를 갖는 숙주, 전형적으로 인간을 치료하기 위한, 임의로 제약 조성물 중 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 동위원소 변형체의 용도를 포함한다. 개시된 화합물의 일부는 T-세포 증식에 대해 고도로 활성이다. T-세포 암 및 비정상적 증식에 대한 약물의 부족을 고려하면, 이러한 용도의 확인은 이들 질환의 의료 요법에서의 실질적인 개선을 나타낸다.
T-세포, B-세포 및/또는 NK-세포의 비정상적 증식은 광범위한 질환 예컨대 암, 증식성 장애 및 염증성/질환을 유발할 수 있다. 임의의 이들 장애를 앓고 있는 숙주, 예를 들어 인간은 증상의 감소 (완화제) 또는 기저 질환의 감소 (질환 조절제)를 달성하기 위해 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료될 수 있다.
예는, 예를 들어, 말초 T-세포 림프종; 역형성 대세포 림프종, 예를 들어 역형성 림프종 키나제 (ALK) 양성, ALK 음성 역형성 대세포 림프종, 또는 원발성 피부 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 피부 T-세포 림프종, 예를 들어 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 원발성 피부 CD30+ T-세포 림프증식성 장애; 원발성 피부 공격성 표피지향성 CD8+ 세포독성 T-세포 림프종; 원발성 피부 감마-델타 T-세포 림프종; 원발성 피부 소/중 CD4+ T-세포 림프종, 및 림프종성 구진증; 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL); 모구성 NK-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 비강 NK/T-세포 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 예를 들어 실질 기관 또는 골수 이식 후 출현하는 림프종; T-세포 전림프구성 백혈병; T-세포 거대 과립 림프구성 백혈병; NK-세포의 만성 림프증식성 장애; 공격성 NK 세포 백혈병; 소아기의 전신 EBV+ T-세포 림프증식성 질환 (만성 활성 EBV 감염과 연관됨); 우두모양물집증-유사 림프종; 성인 T-세포 백혈병/ 림프종; 장병증-연관 T-세포 림프종; 간비장 T-세포 림프종; 또는 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 T-세포 또는 NK-세포 림프종을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 염, 전구약물 또는 동위원소 변형체는 림프종 또는 림프구성 또는 골수구성 증식 장애 또는 이상을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위해 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 숙주에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 비-호지킨 림프종, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만: AIDS-관련 림프종; 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 모구성 NK-세포 림프종; 버킷 림프종; 버킷-유사 림프종 (비분할 소세포 림프종); 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종; 피부 T-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 여포성 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 비강 T-세포 림프종; 소아 림프종; 말초 T-세포 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; T-세포 백혈병; 전환된 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 또는 발덴스트롬 마크로불린혈증을 앓고 있을 수 있다.
대안적으로, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 염, 전구약물 또는 동위원소 변형체는 호지킨 림프종, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만: 결절성 경화성 전형적 호지킨 림프종 (CHL); 혼합 세포충실성 CHL; 림프구-고갈성 CHL; 림프구-충만성 CHL; 림프구 우세형 호지킨 림프종; 또는 결절성 림프구 우세형 HL을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위해 유효량으로 사용될 수 있다.
대안적으로, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 염, 전구약물 또는 동위원소 변형체는 특이적 B-세포 림프종 또는 증식성 장애, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만: 다발성 골수종; 미만성 대 B 세포 림프종; 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT); 소세포 림프구성 림프종;종격 대 B 세포 림프종; 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 모발상 세포 백혈병; 분류가능하지 않은 비장 림프종/백혈병; 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 모발상 세포 백혈병-변이체; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어, 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, Mu 중쇄 질환; 형질 세포 골수종; 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종; T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종; 만성 염증과 연관된 DLBCL; 고령자의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종; 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형; ALK+ 대 B-세포 림프종; 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 일어나는 대 B-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종; 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위해 유효량으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 염, 전구약물 또는 동위원소 변형체는 백혈병을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위해 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 림프구성 또는 골수 기원의 급성 또는 만성 백혈병, 예컨대, 이에 제한되지는 않지만: 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수 백혈병 (AML); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수 백혈병 (CML); 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML); 모발상 세포 백혈병 (HCL); 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형); 거대 과립 림프구성 백혈병; 또는 성인 T-세포 만성 백혈병을 앓고 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 급성 골수 백혈병, 예를 들어 미분화 AML (M0); 골수모구성 백혈병 (M1; 최소 세포 성숙 존재/부재); 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙 존재); 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]); 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]); 단핵구성 백혈병 (M5); 적백혈병 (M6); 또는 거핵모구성 백혈병 (M7)을 앓고 있다.
VI. 제약 조성물 및 투여 형태
본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물은 목적하는 치료 결과를 달성하는 임의의 적합한 접근법을 사용하여 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 투여된 활성 화합물의 양 및 시기는, 물론, 치료될 숙주, 감독 의료 전문가의 지침, 노출의 시간 경과, 투여의 방식, 특정한 활성 화합물의 약동학적 특성, 및 처방 의사의 판단에 좌우될 것이다. 따라서, 숙주 대 숙주 변동성 때문에, 하기 주어진 투여량은 가이드라인이고, 의사는 의사가 숙주에 적절한 것으로 간주하는 치료를 달성하기 위해 화합물의 용량을 적정할 수 있다. 목적하는 치료의 정도를 고려하는데 있어서, 의사는 다양한 인자 예컨대 숙주의 연령 및 체중, 기존 질환의 존재, 뿐만 아니라 다른 질환의 존재에 대해 균형을 맞출 수 있다.
제약 조성물은 임의의 제약상 유용한 형태로서, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔, 환제, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 의료 장치 중의 흡입 제제, 좌제, 협측 또는 설하 제제, 비경구 제제 또는 안과용 용액으로서 제제화될 수 있다. 일부 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 목적하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합하게 사이징된 단위 용량으로 세분된다.
본원에 기재된 임의의 활성 화합물의 치료 유효 투여량은 환자의 상태, 크기 및 연령 뿐만 아니라 전달 경로에 따라 건강 관리 진료의에 의해 결정될 것이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 투여량 약 0.1 내지 약 200 mg/kg이 치료 효능을 가지며, 여기서 모든 중량은 염이 사용되는 경우를 포함하여 활성 화합물의 중량을 기준으로 계산된다. 한 실시양태에서 투여량은 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 또는 200 mg/kg이거나 또는 그 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여량은 최대 약 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 30 μM, 또는 40 μM의 활성 화합물의 혈청 농도를 제공할 필요가 있는 화합물의 양일 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태에 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 활성 화합물 및 임의로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가의 활성제를 함유하는 투여 형태로 존재한다. 투여 형태의 예는 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 또는 750 mg의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는다. 제약 조성물은 또한 활성 화합물 및 추가의 활성제의 몰비를 목적하는 결과를 달성하는 비로 포함할 수 있다.
본원에 개시되거나 본원에 기재된 바와 같이 사용된 화합물은 경구로, 국소로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 설하로, 안구 임플란트를 포함한 임플란트를 통해, 경피로, 협측 투여를 통해, 직장으로, 안과용 용액으로서, 안구 주사를 포함한 주사, 정맥내, 근육내, 흡입, 대동맥내, 두개내, 피하, 복강내, 피하, 경비, 설하 또는 직장, 또는 다른 수단에 의해, 통상적인 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제 중의 것으로 투여될 수 있다. 안구 전달을 위해, 화합물은, 원하는 경우에, 예를 들어, 유리체내, 기질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구-후, 안구주위, 맥락막상, 결막, 결막하, 상공막, 안구주위, 경공막, 안구후, 후공막근접, 각막주위 또는 누관 주사를 통해, 또는 점액, 뮤신 또는 점막 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로 또는 안구 장치를 통해 투여될 수 있다.
본원에 개시된 방법에 따라, 경구 투여는 임의의 목적하는 형태 예컨대 고체, 겔 또는 액체, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 염은 흡입에 의해, 정맥내로 또는 근육내로 리포솜 현탁액으로서 투여된다. 흡입을 통해 투여되는 경우에 활성 화합물 또는 염은 임의의 목적하는 입자 크기, 예를 들어 약 0.01, 0.1 또는 0.5 내지 약 5, 10, 20 또는 그 초과 마이크로미터, 임의로 약 1 내지 약 2 마이크로미터를 갖는 복수의 고체 입자 또는 액적의 형태일 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은, 예를 들어 경구 또는 정맥내 경로에 의해 투여되는 경우에, 양호한 약동학적 및 약역학적 특성을 나타냈다.
제약 제제는 임의의 제약상 허용되는 담체 중에 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 용액이 바람직한 경우에, 물은 때때로 수용성 화합물 또는 염을 위해 선택되는 담체일 수 있다. 수용성 화합물 또는 염에 관하여, 유기 비히클, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 혼합물이 적합할 수 있다. 후자의 경우에, 유기 비히클은 실질적인 양의 물을 함유할 수 있다. 이어서, 어느 경우에서나 용액은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 방식으로, 예를 들어 0.22-마이크로미터 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 멸균 후에, 용액은 적절한 리셉터클, 예컨대 발열원제거된 유리 바이알로 분배될 수 있다. 분배는 무균 방법에 의해 임의로 수행된다. 이어서, 멸균된 마개가 바이알 상에 배치되고, 원하는 경우에, 바이알 내용물이 동결건조될 수 있다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료될 환자에 대한 투여에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나 또는 그 자체로 제약 이익을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 사용된 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제 및 습윤제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 담체는 1종 초과의 부류에 열거될 수 있으며, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제제에서는 윤활제로서 및 다른 제제에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 예시적인 제약상 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
추가적으로, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 생물학적 완충 물질, 계면활성제 등이 이러한 비히클 중에 존재할 수 있다. 생물학적 완충제는 약리학상 허용되며 목적하는 pH, 즉, 생리학상 허용되는 범위의 pH를 갖는 제제를 제공하는 임의의 용액일 수 있다. 완충제 용액의 예는 염수, 포스페이트 완충 염수, 트리스 완충 염수, 행크 완충 염수 등을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어, 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 크림, 연고, 로션 등의 형태로, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 조성물은 유효량의 선택된 약물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함할 것이고, 추가로, 다른 제약 작용제, 아주반트, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 조성물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 척수강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한 제약 제제로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여 요법을 사용하는 정맥내 또는 경구 투여이다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 비독성 고체 담체는, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체 제약상 투여가능한 조성물은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적인 제약 아주반트를 부형제, 예컨대, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중에 용해, 분산 등을 시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우에, 투여될 제약 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 이러한 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 분명할 것이며; 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조한다.
또 다른 실시양태는 중합체 예컨대: 다가양이온 (키토산 및 그의 4급 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 아미노화 젤라틴); 다가음이온 (N-카르복시메틸 키토산, 폴리-아크릴산); 및 티올화 중합체 (카르복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카르보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 키토산-글루타티온 접합체)를 포함하는 침투 증진제 부형제의 사용이다.
경구 투여의 경우, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 연질 젤 캡슐의 형태를 취할 것이거나, 또는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐은 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 1종 이상의 통상적으로 사용되는 담체, 예컨대 락토스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로, 본 개시내용의 조성물은 경구, 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용된 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체 현탁액이 사용되는 경우에, 활성제는 임의의 경구, 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등, 및 유화제 및 현탁화제와 조합될 수 있다. 원하는 경우에, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본원에서 경구 제제 내로의 혼입을 위한 다른 임의적인 성분은 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 제제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중의 가용화 또는 현탁에 적합한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 추가로, 비경구 투여는 투여량의 일정한 수준이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여는 관절내, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내 및 피하 경로를 포함하고, 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및 의도된 수용자의 혈액과 제제 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 특정 비경구 경로를 통한 투여는 멸균 시린지 또는 일부 다른 기계적 장치 예컨대 연속 주입 시스템에 의해 추진되는 바늘 또는 카테터를 통해 본 개시내용의 제제를 환자의 신체 내로 도입하는 것을 수반할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 제제는 비경구 투여를 위한 관련 기술분야에서 인식되는 시린지, 주사기, 펌프 또는 임의의 다른 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
활성 화합물 또는 그의 염 이외에, 제약 제제는 다른 첨가제, 예컨대 pH-조정 첨가제를 함유할 수 있다. 특히, 유용한 pH-조정제는 산, 예컨대 염산, 염기 또는 완충제, 예컨대 락트산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 글루콘산나트륨을 포함한다. 추가로, 제제는 항미생물 보존제를 함유할 수 있다. 유용한 항미생물 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질 알콜을 포함한다. 항미생물 보존제는 제제가 다중-투여 용도를 위해 설계된 바이알에 배치될 때 전형적으로 사용된다. 본원에 기재된 제약 제제는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 동결건조될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 용액 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 다양한 부형제 예컨대 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘을 함유하는 정제는 다양한 붕해제 예컨대 전분 (예를 들어, 감자 또는 타피오카 전분) 및 특정 복합 실리케이트와 함께, 결합제 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 타정의 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련된 물질은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 바람직한 경우에, 본원에 개시된 주 물질의 화합물은 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁화제, 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 조합과 같은 희석제와 함께 조합될 수 있다.
본원에 기재된 주 물질의 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 용기 내에 단위 투여 형태로 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 또는 그의 염을 포함하는 주사가능한 안정한 멸균 제제가 제공된다. 화합물 또는 염은 숙주 내로 주사하기에 적합한 액체 제제를 형성하기 위해 적합한 제약상 허용되는 담체를 사용하여 재구성할 수 있는 동결건조물 형태로 제공된다. 화합물 또는 염이 실질적으로 수불용성일 때, 충분한 양의 생리학상 허용되는 유화제가 수성 담체 중에 화합물 또는 염을 유화시키기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 특히 유용한 유화제는 포스파티딜 콜린 및 레시틴을 포함한다.
본원에 제공된 추가의 실시양태는 본원에 개시된 활성 화합물의 리포솜 제제를 포함한다. 리포솜 현탁액을 형성하는 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 화합물이 수성-가용성 염인 경우에, 통상적인 리포솜 기술을 사용하여, 이는 지질 소포 내로 혼입될 수 있다. 이러한 경우, 활성 화합물의 수용해도로 인해, 활성 화합물은 리포솜의 친수성 중심 또는 코어 내에 실질적으로 동반될 수 있다. 사용되는 지질 층은 임의의 통상적인 조성을 가질 수 있고, 콜레스테롤을 함유할 수 있거나 또는 콜레스테롤-무함유일 수 있다. 관심 활성 화합물이 수불용성인 경우에, 다시 통상적인 리포솜 형성 기술을 사용하여, 염은 리포솜의 구조를 형성하는 소수성 지질 이중층 내에 실질적으로 동반될 수 있다. 어느 경우에서나, 생성되는 리포솜은 표준 초음파처리 및 균질화 기술의 사용을 통해서와 같이 크기가 감소될 수 있다. 본원에 개시된 활성 화합물을 포함하는 리포솜 제제는 동결건조되어 동결건조물을 생성할 수 있으며, 이는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 물에 의해 재구성되어 리포솜 현탁액을 재생할 수 있다.
흡입에 의한 에어로졸로서의 투여에 적합한 제약 제제가 또한 제공된다. 이들 제제는 본원에 기재된 목적 화합물 또는 그의 염 또는 화합물 또는 염의 복수의 고체 입자의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 목적 제제는 소형 챔버에 배치되고 연무화될 수 있다. 연무화는 화합물 또는 염을 포함하는 복수의 액체 액적 또는 고체 입자를 형성하기 위해 압축 공기에 의해 또는 초음파 에너지에 의해 달성될 수 있다. 액체 액적 또는 고체 입자는, 예를 들어 약 0.5 내지 약 10 마이크로미터, 및 임의로 약 0.5 내지 약 5 마이크로미터 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 고체 입자는 분해성 중합체의 사용을 통한 제어 방출을 제공한다. 고체 입자는 고체 화합물 또는 그의 염을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방식으로, 예컨대 마이크로화에 의해 가공함으로써 수득될 수 있다. 임의로, 고체 입자 또는 액적의 크기는 약 1 내지 약 2 마이크로미터일 수 있다. 이와 관련하여, 상업용 네뷸라이저가 이러한 목적을 달성하는데 이용가능하다. 화합물은 미국 특허 번호 5,628,984에 제시된 방식으로 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 통해 투여될 수 있으며, 상기 특허의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 분해성 중합체의 사용을 통한 것을 포함한 본원에 기재된 화합물의 제어 방출을 제공하는 제약 제제가 또한 제공된다.
에어로졸로서의 투여에 적합한 제약 제제가 액체 형태인 경우에, 제제는 물을 포함하는 담체 중에 수용성 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연무화에 호스팅될 때 목적하는 크기 범위 내의 액적을 형성시키기에 충분하게 제제의 표면 장력을 낮추는 계면활성제가 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 숙주 (예를 들어, 인간 숙주)와 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적 이익/위험 비와 잘 맞으며, 그의 목적하는 용도에 효과적인 그러한 염, 뿐만 아니라 가능한 경우, 본원에 개시된 주 물질의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다.
따라서, 용어 "염"은 본원에 개시된 화합물의 비교적 비-독성의 무기 및 유기산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 개별적으로 그의 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시킨 후 그렇게 형성된 염을 단리하는 것에 의해 제조될 수 있다. 염기성 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 그의 각각의 염 형태와 상이할 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 히드록시드 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성시킴으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서 그의 각각의 염 형태와 상이할 수 있다.
염은 무기 산 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 인 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트 및 이세티오네이트 염 등을 포함한다. 염은 또한 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등, 뿐만 아니라 비-독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 아민 양이온을 기재로 하는 양이온을 포함할 수 있다. 아미노산 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등의 염이 또한 고려된다. 예를 들어, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]을 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 추가로, 비경구 투여는 투여량의 일정한 수준이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 개시내용에 따른 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 옥수수 오일, 젤라틴 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트이다. 이러한 투여 형태는 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 멸균제를 조성물 내로 혼입함으로써, 조성물을 조사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질을 사용하여 제조될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구량의 본 개시내용의 화합물 중 1종 이상을 요구에 따라 상기에 열거된 다양한 다른 성분을 갖는 적절한 용매에 혼입시키고 이어서 여과 멸균시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을, 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 따라서, 예를 들어, 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 제조된다. 용액은 염화나트륨을 사용하여 등장성으로 제조되고 멸균된다.
직장 투여에 적합한 제제는 전형적으로 단위 용량 좌제로 제공된다. 이들은 개시된 활성 화합물을 1종 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 다음 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
피부에의 국소 적용에 적합한 제제는 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 분무, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피 증진제 및 이들의 2종 이상의 조합물을 포함한다.
경피 투여에 적합한 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접한 접촉을 유지하도록 적합화된 개별 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)] 참조), 전형적으로 활성 화합물의 임의로 완충된 수용액의 형태를 취한다. 한 실시양태에서, 미세바늘 패치 또는 장치는 생물학적 조직, 특히 피부에 걸쳐 또는 그 내로 약물을 전달하기 위해 제공된다. 미세바늘 패치 또는 장치는 조직에 대한 손상, 통증 또는 자극이 최소이거나 부재하면서 피부 또는 다른 조직 장벽에 걸쳐 또는 그 내로 임상적으로 관련된 비율로 약물을 전달하도록 한다.
폐에 대한 투여에 적합한 제제는 폭넓은 범위의 수동적 호흡 구동 및 능동적 동력 구동 단일/-다중 용량 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의해 전달될 수 있다. 호흡 전달에 가장 통상적으로 사용되는 장치는 네뷸라이저, 계량-용량 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함한다. 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저 및 진동 메쉬 네뷸라이저를 포함한 여러 유형의 네뷸라이저가 이용가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은 파라미터, 예컨대 약물의 성질 및 그의 제제, 작용 부위, 및 폐의 병리생리상태에 좌우된다.
약물 전달 장치 및 방법의 추가의 비제한적 예는, 예를 들어, US20090203709 발명의 명칭 "티로신 키나제 억제제의 경구 투여를 위한 제약 투여 형태" (애보트 래보러토리즈); US20050009910 발명의 명칭 "전구약물의 결막하 또는 안구주위 전달을 통한 눈의 후안부로의 활성 약물의 전달", US 20130071349 발명의 명칭 "안내압을 낮추기 위한 생분해성 중합체", US 8,481,069 발명의 명칭 "티로신 키나제 마이크로구체", US 8,465,778 발명의 명칭 "티로신 키나제 마이크로구체의 제조 방법", US 8,409,607 발명의 명칭 "티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 안내 임플란트 및 관련 방법", US 8,512,738 및 US 2014/0031408 발명의 명칭 "생분해성 유리체내 티로신 키나제 임플란트", US 2014/0294986 발명의 명칭 "지속 안내 방출을 위한 마이크로구체 약물 전달 시스템", US 8,911,768 발명의 명칭 "확장된 치료 효과를 갖는, 망막병증의 치료 방법" (앨러간, 인크.); US 6,495,164 발명의 명칭 "개선된 주사가능성을 갖는 주사가능한 현탁액의 제조" (알케르메스 컨트롤드 테라퓨틱스, 인크.); WO 2014/047439 발명의 명칭 "충전 물질을 함유하는 생분해성 마이크로캡슐" (아키나, 인크.); WO 2010/132664 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 조성물 및 방법" (백스터 인터내셔널 인크. 백스터 헬스케어 에스에이); US20120052041 발명의 명칭 "증진된 약물 로딩을 갖는 중합체 나노입자 및 그의 사용 방법" (더 브리검 우먼스 호스피탈, 인크.); US20140178475, US20140248358, 및 US20140249158 발명의 명칭 "치료제를 포함하는 치료 나노입자 및 그의 제조 및 사용 방법" (바인드 테라퓨틱스, 인크.); US 5,869,103 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 중합체 마이크로입자" (단비오시스트 유케이 리미티드); US 8628801 발명의 명칭 "PEG화 나노입자" (유니베르시다드 드 나바라); US2014/0107025 발명의 명칭 "안구 약물 전달 시스템" (제이드 테라퓨틱스, 엘엘씨); US 6,287,588 발명의 명칭 "개선된 방출 프로파일을 갖는 마이크로입자 및 생분해성 겔로 구성된 작용제 전달 시스템 및 그의 사용 방법", US 6,589,549 발명의 명칭 "방출 프로파일을 개선시키기 위한 생분해제 내 마이크로입자로 구성된 생물활성제 전달 시스템" (마크로메드, 인크.); US 6,007,845 및 US 5,578,325 발명의 명칭 "비-선형 친수성 소수성 다중블록 공중합체의 나노입자 및 마이크로입자" (매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지); US20040234611, US20080305172, US20120269894, 및 US20130122064 발명의 명칭 "안구주위 또는 결막하 투여를 위한 안과용 데포 제제" (노파르티스 아게); US 6,413,539 발명의 명칭 "블록 중합체" (폴리-메드, 인크.); US 20070071756 발명의 명칭 "염증을 호전시키기 위한 작용제의 전달" (페이만); US 20080166411 발명의 명칭 "나노입자를 포함하는 난용성 약물의 지속 방출을 제공하기 위한 주사가능한 데포 제제 및 방법" (화이자, 인크.); US 6,706,289 발명의 명칭 "생물활성 분자의 증진된 전달을 위한 방법 및 조성물" (피알 파마슈티칼스, 인크.); 및 US 8,663,674 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 마이크로입자 함유 매트릭스" (서모딕스)를 포함한다.
VII. 조합 요법
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 개시된 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 숙주 예컨대 인간을 치료하기 위해 단독으로 또는 본 발명의 또 다른 화합물 또는 또 다른 생물활성제와 조합되어 유효량으로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 개시된 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 숙주 예컨대 인간을 치료하기 위해 단독으로 또는 본 발명의 또 다른 화합물 또는 또 다른 생물활성제와 조합되어 유효량으로 사용될 수 있다.
용어 "생물활성제"는 요법의 목적하는 결과를 달성하기 위해 본 발명의 화합물과 조합되어 또는 교대로 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 선택된 화합물 이외의 다른 작용제를 기재하는 것으로 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 생물활성제는 이들이 중복 기간 동안 생체내 활성인, 예를 들어 기간 중복 Cmax, Tmax, AUC 또는 다른 약동학적 파라미터를 갖는 방식으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 중복 약동학적 파라미터를 갖지 않지만 하나가 다른 것의 치료 효능에 치료 영향을 미치는 본 발명의 화합물 및 생물활성제가 그를 필요로 하는 숙주에게 투여된다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, 생물활성제는, 비제한적 예로서, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA) 억제제, 소분자, 펩티드, 뉴클레오티드 또는 다른 억제제를 포함한 체크포인트 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 조정제이다. 특정 측면에서, 면역 조정제는 항체, 예컨대 모노클로날 항체이다.
PD-1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하고 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-1 억제제는, 예를 들어, 니볼루맙 (옵디보), 펨브롤리주맙 (키트루다), 피딜리주맙, AMP-224 (아스트라제네카 및 메드이뮨), PF-06801591 (화이자), MEDI0680 (아스트라제네카), PDR001 (노파르티스), REGN2810 (레게네론), SHR-12-1 (지앙수 헨루리 메디칼 캄파니 및 인사이트 코포레이션), TSR-042 (테사로), 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170 (큐리스 인크.)을 포함한다. PD-L1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하고 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-L1 억제제는, 예를 들어, 아테졸리주맙 (테센트릭), 두르발루맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), KN035 (알파맙), 및 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅)를 포함한다. CTLA-4에 결합하고 면역 억제를 억제하는 CTLA-4 체크포인트 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), AGEN1884 및 AGEN2041 (아제누스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. LAG-3 체크포인트 억제제는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), GSK2831781 (글락소스미스클라인), IMP321 (프리마 바이오메드), LAG525 (노파르티스), 및 이중 PD-1 및 LAG-3 억제제 MGD013 (마크로제닉스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. TIM-3 억제제의 예는 TSR-022 (테사로)이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 중 1종은 여성 생식기계의 비정상적 조직, 예컨대 유방, 난소, 자궁내막 또는 자궁 암의 치료를 위한 유효량으로, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조정제), SERD (선택적 에스트로겐 수용체 분해제), 완전한 에스트로겐 수용체 분해제 또는 부분적 또는 완전한 에스트로겐 길항제 또는 효능제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 에스트로겐 억제제의 유효량과 조합되어 또는 교대로 투여될 수 있다. 부분적 항에스트로겐, 예컨대 랄록시펜 및 타목시펜은 자궁 성장의 에스트로겐-유사 자극을 포함한 일부 에스트로겐-유사 효과, 및 또한 일부 경우에 종양 성장을 실제로 자극하는 유방암 진행 동안의 에스트로겐-유사 작용을 보유한다. 대조적으로, 완전한 항에스트로겐인 풀베스트란트는 자궁에 대한 에스트로겐-유사 작용이 없으며, 타목시펜-내성 종양에 효과적이다. 항에스트로겐 화합물의 비제한적 예는 WO 2014/19176 (아스트라 제네카에 양도됨), WO2013/090921, WO 2014/203129, WO 2014/203132, 및 US2013/0178445 (올레마 파마슈티칼스에 양도됨), 및 미국 특허 번호 9,078,871, 8,853,423, 및 8,703, 810, 뿐만 아니라 US 2015/0005286, WO 2014/205136, 및 WO 2014/205138에 제공된다. 항에스트로겐 화합물의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: SERM 예컨대 아노르드린, 바제독시펜, 브로파레스트리올, 클로로트리아니센, 클로미펜 시트레이트, 시클로페닐, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 및 풀베스트란트; 아로마타제 억제제 예컨대 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 포르메스탄, 및 레트로졸; 및 항고나도트로핀 예컨대 류프로렐린, 세트로렐릭스, 알릴에스트레놀, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 노메게스트롤 아세테이트, 노르에티스테론 아세테이트, 프로게스테론, 및 스피로노락톤. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 에스트로겐 리간드는 미국 특허 번호 4,418,068; 5,478,847; 5,393,763; 및 5,457,117, WO2011/156518, 미국 특허 번호 8,455,534 및 8,299,112, 미국 특허 번호 9,078,871; 8,853,423; 8,703,810; US 2015/0005286; 및 WO 2014/205138, US2016/0175289, US2015/0258080, WO 2014/191726, WO 2012/084711; WO 2002/013802; WO 2002/004418; WO 2002/003992; WO 2002/003991; WO 2002/003990; WO 2002/003989; WO 2002/003988; WO 2002/003986; WO 2002/003977; WO 2002/003976; WO 2002/003975; WO 2006/078834; US 6821989; US 2002/0128276; US 6777424; US 2002/0016340; US 6326392; US 6756401; US 2002/0013327; US 6512002; US 6632834; US 2001/0056099; US 6583170; US 6479535; WO 1999/024027; US 6005102; EP 0802184; US 5998402; US 5780497, US 5880137, WO 2012/048058 및 WO 2007/087684에 기재되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 중 1종은 남성 생식기계의 비정상적 조직 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료를 위한 유효량으로, 선택적 안드로겐 수용체 조정제, 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 완전한 안드로겐 수용체 분해제, 또는 부분적 또는 완전한 안드로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안드로겐 (예컨대 테스토스테론) 억제제의 유효량과 조합되어 또는 교대로 투여된다. 한 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-내성이다. 항-안드로겐 화합물의 비제한적 예는 WO 2011/156518 및 미국 특허 번호 8,455,534 및 8,299,112에 제공된다. 항-안드로겐 화합물의 추가의 비제한적 예는 다음을 포함한다: 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토필루타미드, 아비라테론 아세테이트, 및 시메티딘.
한 실시양태에서, 생물활성제는 ALK 억제제이다. ALK 억제제의 예는 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, TAE684 (NVP-TAE684), GSK1838705A, AZD3463, ASP3026, PF-06463922, 엔트렉티닙 (RXDX-101), 및 AP26113을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 EGFR 억제제이다. EGFR 억제제의 예는 에를로티닙 (타르세바), 게피티닙 (이레사), 아파티닙 (글리오트리프), 로실레티닙 (CO-1686), 오시메르티닙 (타그리소), 올무티닙 (올리타), 나쿠오티닙 (ASP8273), 나자르티닙 (EGF816), PF-06747775 (화이자), 이코티닙 (BPI-2009), 네라티닙 (HKI-272; PB272); 아비티닙 (AC0010), EAI045, 타를록소티닙 (TH-4000; PR-610), PF-06459988 (화이자), 테세바티닙 (XL647; EXEL-7647; KD-019), 트랜스티닙, WZ-3146, WZ8040, CNX-2006, 및 다코미티닙 (PF-00299804; 화이자)을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 HER-2 억제제이다. HER-2 억제제의 예는 트라스투주맙, 라파티닙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 및 페르투주맙을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 CD20 억제제이다. CD20 억제제의 예는 오비누투주맙, 리툭시맙, 오파투무맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 및 오크렐리주맙을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 JAK3 억제제이다. JAK3 억제제의 예는 타소시티닙을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 BCL-2 억제제이다. BCL-2 억제제의 예는 베네토클락스, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]술포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-페닐술파닐부탄-2-일]아미노]-3-니트로페닐]술포닐벤즈아미드) (나비토클락스), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드), GX15-070 (오바토클락스 메실레이트, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄술폰산))), 2-메톡시-안티마이신 A3, YC137 (4-(4,9-디옥소-4,9-디히드로나프토[2,3-d]티아졸-2-일아미노)-페닐 에스테르), 포고신, 에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트, 닐로티닙-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]술포닐]페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-[[2-(1-메틸에틸)페닐]메틸]벤즈아미드), 아포고시폴론 (ApoG2), HA14-1, AT101, 사부토클락스, 감보그산, 또는 G3139 (오블리메르센)를 포함한다.
한 측면에서, 적어도 1종의 추가의 화학요법제와 조합한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물의 투여를 포함하는 치료 요법이 제공된다. 본원에 개시된 조합은 비정상적 세포 증식성 장애의 치료에서의 유익한, 상가적 또는 상승작용적 효과를 위해 투여될 수 있다.
구체적 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제와 조합한 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물의 투여를 포함하는 치료 요법이 제공된다. 한 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제는 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제 또는 비장 티로신 키나제 (Syk) 억제제, 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
본 발명에 사용될 수 있는 PI3k 억제제는 널리 공지되어 있다. PI3 키나제 억제제의 예는 워트만닌, 데메톡시비리딘, 페리포신, 이델라리십, 픽틸리십, 팔로미드 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, 및 AEZS-136, 두벨리십, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (타셀리십), (2-[4-[2-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드), MLN-1117 ((2R)-1-페녹시-2-부타닐 히드로겐 (S)-메틸포스포네이트; 또는 메틸(옥소) {[(2R)-1-페녹시-2-부타닐]옥시}포스포늄)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-1,2-피롤리딘디카르복스아미드), GSK2126458 (2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드) (오미팔리십), TGX-221 ((±)-7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-9-(1-페닐아미노에틸)-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온), GSK2636771 (2-메틸-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드), KIN-193 ((R)-2-((1-(7-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)에틸)아미노)벤조산), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모히드록시프로판-1-온), GS-1101 (5-플루오로-3-페닐-2-([S)]-1-[9H-퓨린-6-일아미노]-프로필)-3H-퀴나졸린-4-온), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-디메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4 메틸벤즈아미드), BAY80-6946 (2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나즈), AS 252424 (5-[1-[5-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), CZ 24832 (5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드), 부파를리십 (5-[2,6-디(4-모르폴리닐)-4-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민), GDC-0941 (2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6 일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (또한 RG7422로 공지됨)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(카르복시메틸)-8-(3-구아니디노프로필)-17-(히드록시메틸)-3,6,9,12,15-펜타옥소-1-(4-(4-옥소-8-페닐-4H-크로멘-2-일)모르폴리노-4-윰)-2-옥사-7,10,13,16-테트라아자옥타데칸-18-오에이트), PF-05212384 (N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아) (게다톨리십), LY3023414, BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴) (닥톨리십), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), 및 GSK1059615 (5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리덴디온), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[비스(프로프-2-에닐)아미노]메틸리덴]-5-히드록시-9-(메톡시메틸)-9a,11a-디메틸-1,4,7-트리옥소-2,3,3a,9,10,11-헥사히드로인데노[4,5h]이소크로멘-10-일]아세테이트 (또한 소놀리십으로 공지됨)) LY294002, AZD8186, PF-4989216, 필라랄리십, GNE-317, PI-3065, PI-103, NU7441 (KU-57788), HS 173, VS-5584 (SB2343), CZC24832, TG100-115, A66, YM201636, CAY10505, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226 (NVP-BGT226), AZD6482, 복스탈리십, 알펠리십, IC-87114, TGI100713, CH5132799, PKI-402, 코판리십 (BAY 80-6946), XL 147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-MA (3-메틸아데닌), AS-252424, AS-604850, 아피톨리십 (GDC-0980; RG7422), 및 WO2014/071109에 기재된 구조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 PIk3 억제제와 함께 단일 투여 형태로 조합된다.
본 발명에 사용하기 위한 BTK 억제제는 널리 공지되어 있다. BTK 억제제의 예는 이브루티닙 (또한 PCI-32765로 공지됨)(임브루비카(Imbruvica)™)(1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온), 디아닐리노피리미딘-기재 억제제 예컨대 AVL-101 및 AVL-291/292 (N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드) (아빌라 테라퓨틱스) (미국 특허 공개 번호 2011/0117073 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 다사티닙 ([N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드], LFM-A13 (알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-이브로모페닐) 프로펜아미드), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드], CGI-560 4-(tert-부틸)-N-(3-(8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)벤즈아미드, CGI-1746 (4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드), CNX-774 (4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드), CTA056 (7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (오노 파마슈티칼스), PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), QL-47 (1-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[h][1,6]나프티리딘-2(1H)-온), 및 RN486 (6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온), 및 BTK 활성을 억제할 수 있는 다른 분자, 예를 들어 문헌 [Akinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59] (이의 전문은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 그러한 BTK 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 BTK 억제제와 함께 단일 투여 형태로 조합된다.
본 발명에 사용하기 위한 Syk 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 세르둘라티닙 (4-(시클로프로필아미노)-2-((4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), 엔토스플레티닙 (6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민), 포스타마티닙 ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일]메틸 디히드로겐 포스페이트), 포스타마티닙 이나트륨 염 (소듐 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)-니코틴아미드 HCl), RO9021 (6-[(1R,2S)-2-아미노-시클로헥실아미노]-4-(5,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리다진-3-카르복실산 아미드), 이마티닙 (글리벡; 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)벤즈아미드), 스타우로스포린, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-(p-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PP2 (1-(tert-부틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PRT-062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), R112 (3,3'-((5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일))디페놀), R348 (3-에틸-4-메틸피리딘), R406 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온), 피세아타놀 (3-히드록시레스베라톨), YM193306 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 7-아자인돌, 피세아타놀, ER-27319 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 화합물 D (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), PRT060318 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 루테올린 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 아피게닌 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 퀘르세틴 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 피세틴 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 미리세틴 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 모린 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조, 그 전문이 본원에 포함됨)을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 Syk 억제제와 함께 단일 투여 형태로 조합된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 화학요법제는 단백질 세포 사멸-1 (PD-1) 억제제이다. PD-1 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 니볼루맙 (BMS), 펨브롤리주맙 (머크), 피딜리주맙 (큐어테크/테바), AMP-244 (암플리뮨/GSK), BMS-936559 (BMS), 및 MEDI4736 (로슈/제넨테크)을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 PD-1 억제제와 함께 단일 투여 형태로 조합된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 추가의 화학요법제는 B-세포 림프종 2 (Bcl-2) 단백질 억제제이다. BCL-2 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 ABT-199 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]술포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-페닐술파닐부탄-2-일]아미노]-3-니트로페닐]술포닐벤즈아미드), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드), GX15-070 (오바토클락스 메실레이트, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄술폰산))), 2-메톡시-안티마이신 A3, YC137 (4-(4,9-디옥소-4,9-디히드로나프토[2,3-d]티아졸-2-일아미노)-페닐 에스테르), 포고신, 에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트, 닐로티닙-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]술포닐]페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-[[2-(1-메틸에틸)페닐]메틸]벤즈아미드), 아포고시폴론 (ApoG2), 또는 G3139 (오블리메르센)를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 적어도 1종의 BCL-2 억제제와 함께 단일 투여 형태로 조합된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 암을 치료하기 위해 추가의 치료제와 추가로 조합될 수 있다. 제2 요법은 면역요법일 수 있다. 하기에서 보다 상세하게 논의된 바와 같이, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 이환된 또는 비정상적 증식성 세포에 화합물을 지시하는 항체, 방사성 작용제 또는 다른 표적화제와 접합될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조합은 조합 또는 상승작용적 접근법으로 치료 효능을 증가시키기 위해 또 다른 제약 또는 생물학적 작용제 (예를 들어 항체)와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 바와 같은 암 세포 집단을 제거하기 위해 불활성화된 자가반응성 T 세포를 사용한 면역화를 전형적으로 수반하는 T-세포 백신접종과 함께 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 바와 같은 내인성 T 세포 및 암 세포 상의 특이적 항원에 동시에 결합하여 2종의 유형의 세포를 연결시키도록 설계된 항체인 이중특이적 T-세포 연관체 (BiTE)와 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 MEK 억제제이다. MEK 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 트라메티닙/GSKl120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC 1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl 19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사지난-2일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드), U0126-EtOH, PD184352 (CI-1040), GDC-0623, BI-847325, 코비메티닙, PD98059, BIX 02189, BIX 02188, 비니메티닙, SL-327, TAK-733, PD318088을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 Raf 억제제이다. Raf 억제제는 공지되어 있고, 예를 들어 베무라페닙 (N-[3-[[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]-1-프로판술폰아미드), 소라페닙 토실레이트 (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;4-메틸벤젠술포네이트), AZ628 (3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일아미노)페닐)벤즈아미드), NVP-BHG712 (4-메틸-3-(1-메틸-6-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드), RAF-265 (1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민), 2-브로모알디신 (2-브로모-6,7-디히드로-1H,5H-피롤로[2,3-c]아제핀-4,8-디온), Raf 키나제 억제제 IV (2-클로로-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)페놀), 소라페닙 N-옥시드 (4-[4-[[[[4-클로로-3(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2피리딘카르복스아미드 1-옥시드), PLX-4720, 다브라페닙 (GSK2118436), GDC-0879, RAF265, AZ 628, SB590885, ZM336372, GW5074, TAK-632, CEP-32496, LY3009120, 및 GX818 (엔코라페닙)을 포함한다.
한 실시양태에서, 추가의 요법은 모노클로날 항체 (MAb)이다. 일부 MAb는 암 세포를 파괴하는 면역 반응을 자극한다. B 세포에 의해 자연적으로 생산되는 항체와 유사하게, 이들 MAb는 암 세포 표면을 "코팅"하여, 면역계에 의한 그의 파괴를 촉발한다. 예를 들어, 베바시주맙은 종양 혈관의 발생을 촉진하는 종양의 미세환경에서 종양 세포 및 다른 세포에 의해 분비되는 단백질인 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 표적화한다. 베바시주맙에 결합하는 경우에, VEGF는 그의 세포 수용체와 상호작용할 수 없어서, 새로운 혈관의 성장으로 이어지는 신호전달을 막는다. 유사하게, 세툭시맙 및 파니투무맙은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 표적화하고, 트라스투주맙은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2)를 표적화한다. 세포 표면 성장 인자 수용체에 결합하는 MAb는 표적화된 수용체가 그의 정상적인 성장-촉진 신호를 보내는 것을 막는다. 이들은 또한 아폽토시스를 촉발하고 면역계를 활성화시켜 종양 세포를 파괴할 수 있다.
암 치료 MAb의 또 다른 군은 면역접합체이다. 때때로 면역독소 또는 항체-약물 접합체로 불리는 이들 MAb는 세포-사멸 물질, 예컨대 식물 또는 박테리아 독소, 화학요법 약물 또는 방사성 분자에 부착된 항체로 이루어진다. 항체는 암 세포의 표면 상의 그의 특이적 항원에 래치되고, 세포-사멸 물질은 세포에 의해 흡수된다. 이러한 방식으로 작동하는 FDA-승인된 접합 MAb는 아도-트라스투주맙 엠탄신을 포함하며, 이는 HER-2 분자를 표적화하여, 세포 증식을 억제하는 약물 DM1을 전이성 유방암 세포를 발현하는 HER-2에 전달한다.
이중특이적 항체 (bsAb) 또는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 통해 암 세포를 인식하도록 조작된 T 세포를 사용한 면역요법은 암 세포의 분열 및 비/느린-분열 하위집단 둘 다를 제거하는 잠재력을 갖는 접근법이다.
이중특이적 항체는, 면역 이펙터 세포의 표면 상의 표적 항원 및 활성화 수용체를 동시에 인식함으로써, 암 세포를 사멸시키도록 면역 이펙터 세포를 재지시하는 기회를 제공한다. 또 다른 접근법은 세포외 항체를 세포내 신호전달 도메인에 융합시킴으로써 키메라 항원 수용체를 생성시키는 것이다. 키메라 항원 수용체-조작된 T 세포는 MHC-비의존성 방식으로 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합은 다른 화학요법제와 추가로 조합되어 대상체에게 투여될 수 있다. 편리한 경우, 본원에 기재된 조합은 치료 요법을 단순화하기 위해 또 다른 화학요법제와 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 및 다른 화학요법제는 단일 제제로 제공될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 사용은 다른 작용제를 사용한 치료 요법에 조합된다. 이러한 작용제는 타목시펜, 미다졸람, 레트로졸, 보르테조밉, 아나스트로졸, 고세렐린, mTOR 억제제, PI3 키나제 억제제, 이중 mTOR-PI3K 억제제, MEK 억제제, RAS 억제제, ALK 억제제, HSP 억제제 (예를 들어, HSP70 및 HSP 90 억제제 또는 그의 조합), BCL-2 억제제, 아폽토시스 유도 화합물, MK-2206, GSK690693, 페리포신, (KRX-0401), GDC-0068, 트리시리빈, AZD5363, 호노키올, PF-04691502 및 밀테포신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 AKT 억제제, 니볼루맙, CT-011, MK-3475, BMS936558 및 AMP-514를 포함하나 이에 제한되지는 않는 PD-1 억제제, 또는 P406, 도비티닙, 퀴자르티닙 (AC220), 아무바티닙 (MP-470), 탄두티닙 (MLN518), ENMD-2076 및 KW-2449를 포함하나 이에 제한되지는 않는 FLT-3 억제제, 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 mTOR 억제제이다. mTOR 억제제의 예는, 라파마이신 및 그의 유사체, 에베롤리무스 (아피니토르), 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스, 및 데포롤리무스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. MEK 억제제의 예는 트라메티닙/GSKl120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사지난-2 일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 RAS 억제제이다. RAS 억제제의 예는 레올리신 및 siG12D LODER을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 ALK 억제제이다. ALK 억제제의 예는 크리조티닙, AP26113, 및 LDK378을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 HSP 억제제이다. HSP 억제제는 겔다나마이신 또는 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 및 라디시콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 레트로졸 및/또는 타목시펜과 조합되어 투여된다. 본원에 기재된 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 화학요법제는 그의 항신생물성 효과를 위해 세포 주기 활성을 요구하지 않는 화학요법제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가의 생물활성 화합물은, 예를 들어, 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, 오로라 키나제 억제제, PIK-1 조정제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, 국소 부착 키나제 억제제, 맵 키나제 (mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉세드, 파니투무맙, 암루비신, 오레고보맙, Lep-etu, 놀라트렉세드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌기티드, 기마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드, 겜시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로미드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨 염, 7수화물, 캄프토테신, PEG-표지된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 시트레이트, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 접합된 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일아닐리드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나그렐리드, L-아스파라기나제, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 스피로노락톤, 피나스테리드, 시메티딘, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 게피티닙, 보르테조밉, 파클리탁셀, 크레모포르-유리 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비펜, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다르베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니-자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자, 히스트렐린, PEG화 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, PEG화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도미드, 겜투주맙, 히드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족산, 알렘투주맙, 올-트랜스레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역 글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 티욱세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에티드로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파 및 그의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 이에 제한되지는 않지만, 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)®), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 페르투주맙 (페르제타(Perjeta)™, 라파티닙 (타이커브(Tykerb)®), 게피티닙 (이레사(Iressa)®), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)®), 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®), 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®), 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®), 벡사로텐 (탈그레틴(Targretin)®), 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®), 트레티노인 (베사노이드(Vesanoid)®), 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)™), 프랄라트렉세이트 (폴로틴(Folotyn)®), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 지브-아플리베르셉트 (잘트랩(Zaltrap)®), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®), 수니티닙 (수텐트(Sutent)®), 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®), 레고라페닙 (스티바르가(Stivarga)®) 및 카보잔티닙 (코메트리크(Cometriq)™)으로부터 선택된 화학요법제와 조합될 수 있다.
특정 측면에서, 추가의 치료제는 항염증제, 화학요법제, 방사선요법제, 추가의 치료제 또는 면역억제제이다.
적합한 화학요법제는 방사성 분자, 세포독소 또는 세포독성제로도 지칭되며 세포의 생존율에 유해한 임의의 작용제를 포함하는 독소, 및 화학요법 화합물을 함유하는 리포솜 또는 다른 소포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일반적 항암 제약 작용제는 다음을 포함한다: 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®) 또는 리포솜 빈크리스틴 (마르퀴보(Marqibo)®), 다우노루비신 (다우노마이신 또는 세루비딘(Cerubidine)®) 또는 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®), 시타라빈 (시토신 아라비노시드, ara-C, 또는 시토사르(Cytosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®) 또는 PEG-L-아스파라기나제 (페가스파르가제 또는 온카스파르(Oncaspar)®), 에토포시드 (VP-16), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-메르캅토퓨린 (6-MP 또는 퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®), 프레드니손, 덱사메타손 (데카드론), 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 및 포나티닙 (이클루식(Iclusig)™). 추가의 적합한 화학요법제의 예는 1-데히드로테스토스테론, 5-플루오로우라실 데카르바진, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 알데스류킨, 알킬화제, 알로퓨리놀 소듐, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 안트라마이신 (AMC)), 항유사분열제, 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 디아미노 디클로로 백금, 안트라시클린, 항생제, 항대사물, 아스파라기나제, BCG 생 (방광내), 베타메타손 소듐 포스페이트 및 베타메타손 아세테이트, 비칼루타미드, 블레오마이신 술페이트, 부술판, 칼슘 류코보린, 칼리케아미신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 로무스틴 (CCNU), 카르무스틴 (BSNU), 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 콜키신, 결합형 에스트로겐, 시클로포스파미드, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시타라빈, 시토칼라신 B, 시톡산, 다카르바진, 닥티노마이신, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 다우노루비신 HCL, 다우노루비신 시트레이트, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 도세탁셀, 돌라세트론 메실레이트, 독소루비신 HCL, 드로나비놀, 이. 콜라이 L-아스파라기나제, 에메틴, 에포에틴-α, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스테르화 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 브로민화에티듐, 에티닐 에스트라디올, 에티드로네이트, 에토포시드 시트로보룸 인자, 에토포시드 포스페이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 겜시타빈 HCL, 글루코코르티코이드, 고세렐린 아세테이트, 그라미시딘 D, 그라니세트론 HCL, 히드록시우레아, 이다루비신 HCL, 이포스파미드, 인터페론 α-2b, 이리노테칸 HCL, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔 HCL, 리도카인, 로무스틴, 메이탄시노이드, 메클로레타민 HCL, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란 HCL, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸테스토스테론, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드 아세테이트, 온단세트론 HCL, 파클리탁셀, 파미드로네이트 이나트륨, 펜토스타틴, 필로카르핀 HCL, 플리카마이신, 폴리페프로산 20과 카르무스틴 임플란트, 포르피머 소듐, 프로카인, 프로카르바진 HCL, 프로프라놀롤, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 스트렙토조토신, 타목시펜, 탁솔, 테니포시드, 테노포시드, 테스토락톤, 테트라카인, 티오에파 클로람부실, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸 HCL, 토레미펜 시트레이트, 트라스투주맙, 트레티노인, 발루비신, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈 타르트레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 화합물과 조합되어 투여될 수 있는 추가의 치료제는 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, 2-메톡시에스트라디올 또는 2ME2, 피나수네이트, 바탈라닙, 반데타닙, 아플리베르셉트, 볼로식시맙, 에타라시주맙 (MEDI-522), 실렌기티드, 에를로티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 게피티닙, 트라스투주맙, 도비티닙, 피기투무맙, 아타시셉트, 리툭시맙, 알렘투주맙, 알데스류킨, 아틀리주맙, 토실리주맙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 루카투무맙, 다세투주맙, HLL1, huN901-DM1, 아티프리모드, 나탈리주맙, 보르테조밉, 카르필조밉, 마리조밉, 타네스피마이신, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 마파투무맙, 렉사투무맙, 둘라네르민, ABT-737, 오블리메르센, 플리티뎁신, 탈마피모드, P276-00, 엔자스타우린, 티피파르닙, 페리포신, 이마티닙, 다사티닙, 레날리도미드, 탈리도미드, 심바스타틴, 셀레콕시브, 바제독시펜, AZD4547, 릴로투무맙, 옥살리플라틴 (엘록사틴), PD0332991, 리보시클립 (LEE011), 아베마시클립 (LY2835219), HDM201, 풀베스트란트 (파슬로덱스), 엑세메스탄 (아로마신), PIM447, 룩솔리티닙 (INC424), BGJ398, 네시투무맙, 페메트렉세드 (알림타), 및 라무시루맙 (IMC-1121B)을 포함할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물은 적어도 1종의 면역억제제와 조합될 수 있다. 면역억제제는 바람직하게는 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 시클로스포린 A (네오랄(NEORAL)®), FK506 (타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 그의 유도체, 예를 들어 시롤리무스 (라파뮨(RAPAMUNE)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)®), 템시롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라파로그, 예를 들어, 리다포롤리무스, 아자티오프린, 캄파트 1H, S1P 수용체 조정제, 예를 들어 핑골리모드 또는 그의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염, 또는 그의 전구약물, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CELLCEPT)®), OKT3 (오르토클론 OKT3(ORTHOCLONE OKT3)®), 프레드니손, 아트감(ATGAM)®, 티모글로불린(THYMOGLOBULIN)®, 브레퀴나르 소듐, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(ARAVA)®, CTLAI-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙 (시뮬렉트(SIMULECT)®), 다클리주맙 (제나팍스(ZENAPAX)®), 미조빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)®), CTLA4lg (아바타셉트), 벨라타셉트, LFA3lg, 에타네르셉트 (이뮤넥스에 의해 엔브렐(Enbrel)®로서 판매됨), 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙 (안테그렌(Antegren)®), 엔리모맙, 가빌리모맙, 항흉선세포 이뮤노글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락 및 인도메타신, 아스피린 및 이부프로펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또 다른 화학요법제를 사용한 치료 전에, 또 다른 화학요법제를 사용한 치료 동안에, 또 다른 화학요법제의 투여 후에, 또는 그의 조합으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 다른 화학요법제가 보다 높은 용량으로 (증가된 화학요법제 용량 강도) 또는 보다 빈번하게 (증가된 화학요법제 용량 밀도) 투여될 수 있도록 대상체에게 투여될 수 있다. 용량-조밀 화학요법은 표준 화학요법 치료 계획에서보다 치료들 사이의 시간이 더 적도록 약물이 주어지는 화학요법 치료 계획이다. 화학요법 용량 강도는 단위 시간당 투여되는 화학요법의 단위 용량을 나타낸다. 용량 강도는 투여되는 용량, 투여 시간 간격 또는 둘 다를 변경하는 것을 통해 증가 또는 감소될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또 다른 작용제 예컨대 비-DNA-손상의 표적화된 항신생물제 또는 조혈 성장 인자 작용제와의 협동 요법으로 투여될 수 있다. 최근에, 조혈 성장 인자의 비적시 투여는 심각한 부작용을 가질 수 있는 것으로 보고되었다. 예를 들어, 성장 인자의 EPO 패밀리의 사용은 동맥 고혈압, 뇌 경련, 고혈압성 뇌병증, 혈전색전증, 철 결핍, 인플루엔자 유사 증후군 및 정맥 혈전증과 연관되었다. 성장 인자의 G-CSF 패밀리는 비장 확대 및 파열, 호흡 곤란 증후군, 알레르기 반응 및 겸상 적혈구 합병증과 연관되었다. 이에 따라, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 방법의 사용은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF, 예를 들어 뉴포젠 (필그라스틴), 뉴라스타 (peg-필그라스틴), 또는 레노그라스틴으로서 판매됨), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF, 예를 들어 몰그라모스팀 및 사르그라모스팀 (류킨)으로서 판매됨), M-CSF (대식세포 콜로니 자극 인자), 트롬보포이에틴 (거핵구 성장 발생 인자 (MGDF), 예를 들어 로미프롤스팀 및 엘트롬보팍으로서 판매됨) 인터류킨 (IL)-12, 인터류킨-3, 인터류킨-11 (지방생성 억제 인자 또는 오프렐베킨), SCF (줄기 세포 인자, steel 인자, kit-리간드, 또는 KL) 및 에리트로포이에틴 (EPO), 및 그의 유도체 (예를 들어 에포에틴-α (예를 들어 다르보포에이틴, 에포셉트, 나노킨, 에포핏, 에프렉스 및 프로크리트로서); 에포에틴-β (예를 들어 네오리코몬, 리코몬 및 미세라로서 판매됨), 에포에틴-델타 (예를 들어 디네포로서 판매됨), 에포에틴-오메가 (예를 들어 에포맥스로서 판매됨), 에포에틴 제타 (예를 들어 실라포 및 리액크리트로서 판매됨) 뿐만 아니라 예를 들어 에포셉트, 에포트러스트, 에리프로 세이프, 레포에이틴, 빈터, 에포핏, 에리킨, 웨폭스, 에스포겐, 렐리포에이틴, 샨포이에틴, 지롭 및 EPIAO로서 판매됨)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 조혈 성장 인자의 사용과 조합된다. 한 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 화학식 XVIII, 화학식 XIX, 화학식 XX, 화학식 XXI, 화학식 XXII, 화학식 XXIII, 화학식 XXIV 또는 화학식 XXV의 화합물은 조혈 성장 인자의 투여 전에 투여된다. 한 실시양태에서, 조혈 성장 인자 투여는 HSPC에 대한 화합물의 영향이 소멸되도록 적시에 이루어진다. 한 실시양태에서, 성장 인자는 본원에 기재된 화합물의 투여로부터 적어도 20시간 후에 투여된다.
원하는 경우에, 본원에 기재된 화합물의 다중 용량이 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 대상체에게 본원에 기재된 화합물의 단일 용량이 주어질 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본원에 개시된 화합물은 유익하게는 방사선요법, 화학요법 또는 다른 치료제를 수반하는 임의의 치료 요법과 조합되어 투여될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 유익하게는 자가면역 장애를 표적화하는 치료제와 조합되어 투여될 수 있다.
VIII. 합성
본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 비제한적 예에서 개시된 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다.
개시된 화합물은 하기 반응식에 의해 제조될 수 있다:
반응식 1A
반응식 1A에 나타난 바와 같이, 화학식 1을 고수하는 화합물은 용이하게 이용가능한 퓨린으로부터 제조될 수 있다. 단계 1에서, 적절하게 치환된 퓨린 A-1은 유기 용매 중 유기금속 촉매의 존재 하에 승온에서 적절한 치환된 올레핀과 반응하여 A-2를 제공할 수 있다. LG1 및 LG2는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 이탈기이다. 한 실시양태에서, LG1 및 LG2는 클로로이다. PG1은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기이다. 한 실시양태에서, PG1은 TBDMS이다. 한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 한 실시양태에서, 촉매는 적절한 리간드에 결합된 Au(I) 염이다. 한 실시양태에서, 온도는 80℃ 초과이다. 반응식 1에 제시된 올레핀은 비제한적 예이고, 다른 올레핀이 구조 A-2의 유도체를 생성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다. 단계 2에서, LG2는 또 다른 이탈기 LG3에 의해 대체되어 A-3을 생성한다. 한 실시양태에서, LG3은 아미노, -NH2이다. 단계 3에서, LG3은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제거되어 구조 A-4를 생성한다. 제한적 예에서, LG3은 수소에 의해 대체된다. 단계 4에서, 구조 A-4는 유기 용매 중 염기 및 유기금속 촉매의 존재 하에 승온에서 적절하게 치환된 아민과 커플링된다. 한 실시양태에서, 아민은 피리딘-2-아민이다. 한 실시양태에서, 염기는 포타슘 t-부톡시드이다. 한 실시양태에서, 촉매는 [1,1'-비페닐]-2-일디-tert-부틸포스판 리간드에 부착된 Pd(OAc)2이다. 한 실시양태에서, 온도는 60℃ 초과이다. 한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 이어서, 구조 A-5는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기에 의해 보호된다. 한 실시양태에서, PG2는 트리틸이다. 이어서, 구조 A-6은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 단계 6에서 구조 A-7로 변환된다. 한 실시양태에서, LG1은 페닐이다. 단계 7에서, PG1은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제거되어 A-8을 제공한다. 이어서, 알콜 A-8은 단계 8에서 이탈기, LG2로 전환되어 화합물 A-9를 제공한다. 한 실시양태에서, LG2는 브로모이다. 단계 9에서, LG2는 치환되어 화학식 I의 화합물인 A-10을 형성한다.
반응식 1B
반응식 1B에 나타난 바와 같이, 화학식 II를 고수하는 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질 예컨대 B-1로부터 제조될 수 있다. 단계 1에서, B-1은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기 PG1에 의해 보호되어 B-2를 제공한다. 한 실시양태에서, PG1은 TBDMS이다. 단계 2에서, B-2는 루이스 산의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드와 반응하여 B-3을 생성한다. 한 실시양태에서, 루이스 산은 보론 트리플루오라이드 에테레이트이다. 반응식 2에 제시된 에폭시드는 비제한적 예이고, 다른 에폭시드가 B-3의 유도체에 접근하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다. 단계 3에서, 알콜 B-3은 보호기 PG2에 의해 보호되어 B-4를 제공한다. 한 실시양태에서, PG2는 TBDMS이다. 이어서, B-4는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 구조 B-5로 변환된다. LG는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 이탈기이다. 한 실시양태에서, LG는 페닐이다. 단계 6에서, PG2는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제거되어 B-7을 생성한다. 단계 7에서, B-7은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 고리화되어 락탐 B-8을 생성한다. 단계 8에서, 술피드 B-8은 산화되어 B-9를 제공한다. 이어서, 술폰 B-9는 적절하게 치환된 아민에 의해 치환되어 화학식 II의 화합물인 화합물 B-10을 생성한다.
반응식 1C
반응식 IC에 나타난 바와 같이, 화학식 III을 고수하는 화합물은 용이하게 이용가능한 피리미딘으로부터 제조될 수 있다. 단계 1에서, 적절하게 치환된 피리미딘 C-1은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기, PG1에 의해 보호되어 C-2를 제공한다. 한 실시양태에서, PG1은 트리틸이다. LG1은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 이탈기이다. 한 실시양태에서, LG1은 클로로이다. 단계 2에서, C-2는 유기 용매 중 염기 및 유기금속 촉매의 존재 하에 승온에서 적절하게 치환된 아민과 커플링되어 구조 C-3을 생성한다. 한 실시양태에서, 아민은 피리딘-2-아민이다. 한 실시양태에서, 염기는 포타슘 t-부톡시드이다. 한 실시양태에서, 촉매는 [1,1'-비페닐]-2-일디-tert-부틸포스판 리간드에 부착된 Pd(OAc)2이다. 한 실시양태에서, 온도는 60℃ 초과이다. 한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 단계 3에서, 구조 C-3은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기 PG2에 의해 보호되어 구조 C-4를 생성한다. 한 실시양태에서, PG2는 트리틸이다. 단계 4에서, C-4는 루이스 산의 존재 하에 적절한 치환된 에폭시드와 반응하여 구조 C-5를 생성할 수 있다. 한 실시양태에서, 루이스 산은 트리플루오로보론 에테레이트이다. 반응식 3에 제시된 에폭시드는 비제한적 예이고, 다른 에폭시드가 구조 C-5의 유도체를 생성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다. 단계 6에서, 알콜 C-5는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기 PG3에 의해 보호되어 C-6을 생성한다. 한 실시양태에서, PG3은 TBDMS이다. 단계 6에서, C-6은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 LG2가 이탈기인 구조 C-7로 변환된다. 한 실시양태에서, LG2는 페닐이다. 단계 7에서, C-7은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 고리화되어 락탐 C-8을 제공한다. 단계 8에서, PG1 및 PG2는 제거되어 화학식 III의 화합물인 화합물 C-9를 제공한다.
반응식 1D
반응식 1D에 나타난 바와 같이, 화학식 III을 고수하는 화합물은 용이하게 이용가능한 피리미딘으로부터 제조될 수 있다. LG1 및 LG2는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 이탈기이다. 한 실시양태에서, LG1 및 LG2는 클로로이다. 단계 1에서, LG2는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제거되어 구조 D-2를 제공한다. 단계 2에서, D-2는 유기 용매 중 염기 및 유기금속 촉매의 존재 하에 승온에서 적절하게 치환된 아민과 커플링되어 구조 D-3을 생성한다. 한 실시양태에서, 아민은 피리딘-2-아민이다. 한 실시양태에서, 염기는 포타슘 t-부톡시드이다. 한 실시양태에서, 촉매는 [1,1'-비페닐]-2-일디-tert-부틸포스판 리간드에 부착된 Pd(OAc)2이다. 한 실시양태에서, 온도는 60℃ 초과이다. 한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 단계 3에서, 구조 D-3은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기 PG1에 의해 보호된다. 한 실시양태에서, PG1은 트리틸이다. 단계 4에서, 피리미딘 D-4는 루이스 산의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드와 반응하여 구조 D-5를 생성한다. 한 실시양태에서, 루이스 산은 트리플루오로보론 에테레이트이다. 반응식 3에 제시된 에폭시드는 비제한적 예이고, 다른 에폭시드가 구조 D-5의 유도체를 생성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다. 단계 5에서, 알콜 D-5는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기 PG2에 의해 보호되어 D-6을 생성한다. 한 실시양태에서, PG2는 TBDMS이다. 단계 6에서, D-6은 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 LG3이 이탈기인 구조 D-7로 변환된다. 한 실시양태에서, LG3은 페닐이다. 단계 7에서, 에스테르 D-7은 아미도 종으로 전환되고, 후속적으로 PG2가 제거되어 유리 알콜을 제공한 다음, 이것이 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 이탈기 LG4로 전환되어 구조 D-8을 생성한다. 한 실시양태에서, LG4는 브로모이다. 단계 9에서, D-8은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 고리화되어 화학식 III의 화합물인 락탐 D-9를 제공한다.
반응식 1E
반응식 1E에 나타난 바와 같이, 화학식 III을 고수하는 화합물은 용이하게 이용가능한 피리미딘으로부터 제조될 수 있다. 구조 E-1에서, LG1은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 이탈기이다. 한 실시양태에서, LG1은 클로로이다. 단계 1에서, E-1은 유기 용매 중 염기 및 유기금속 촉매의 존재 하에 승온에서 적절하게 치환된 아민과 커플링되어 구조 E-2를 생성한다. 한 실시양태에서, 아민은 피리딘-2-아민이다. 한 실시양태에서, 염기는 포타슘 t-부톡시드이다. 한 실시양태에서, 촉매는 [1,1'-비페닐]-2-일디-tert-부틸포스판 리간드에 부착된 Pd(OAc)2이다. 한 실시양태에서, 온도는 60℃ 초과이다. 한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 단계 2에서, E-2는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기, PG1에 의해 보호되어 E-3을 제공한다. 한 실시양태에서, PG1은 트리틸이다. 단계 3에서, E-3은 구조 루이스 산의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드와 반응하여 E-4를 생성할 수 있다. 한 실시양태에서, 루이스 산은 트리플루오로보론 에테레이트이다. 반응식 5에 제시된 에폭시드는 비제한적 예이고, 다른 에폭시드가 구조 E-4의 유도체를 생성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다. 단계 4에서, 알콜 E-4는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 보호기 PG2에 의해 보호되어 E-5를 생성한다. 한 실시양태에서, PG2는 TBDMS이다. 단계 5에서, E-5는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 LG1이 이탈기인 구조 E-6으로 변환된다. 한 실시양태에서, LG1은 페닐이다. 단계 6에서, 에스테르 E-6은 아미도 종으로 변환되고, PG2는 제거되어 E-7을 생성한다. 단계 7에서, 알콜은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 이탈기 LG2로 전환된다. 한 실시양태에서, LG2는 브로모이다. 단계 8에서, E-8은 고리화되어 화학식 III의 화합물인 락탐 E-9를 제공한다.
반응식 1F
반응식 1F에 나타난 바와 같이, 화학식 IV의 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질 예컨대 F-1로부터 제조될 수 있다. 단계 1에서, F-1은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 보호되어 F-2를 제공한다. 한 실시양태에서, LG는 염소이다. 한 실시양태 PG는 트리틸이다. 단계 2에서, F-2는 SNAr 친핵성 첨가를 받음으로써 F-3을 생성한다. 단계 3에서, F-3은 보호되어 F-4를 제공한다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 F-4는 적절한 치환된 에폭시드와 반응하여 F-5를 제공할 수 있다. 단계 5에서, F-5의 히드록실은 적절한 이탈기로 전환되어 F-6을 제공한다. 단계 6에서, F-6은 아지드 F-7로 전환된다. 단계 7에서, F-7은 친핵성 공격을 받음으로써 시아노 기를 설치하고 F-8을 생성한다. 단계 8에서, F-8은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 고리화되어 화학식 IV의 화합물인 F-9를 제공한다.
반응식 1G
반응식 1G에 나타난 바와 같이, 화학식 V의 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질 예컨대 G-1로부터 제조될 수 있다. 단계 1에서, G-1은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 보호되어 G-2를 제공한다. 한 실시양태에서, LG는 염소이다. 한 실시양태에서 PG는 트리틸이다. 단계 2에서, G-2는 SNAr 친핵성 첨가를 받음으로써 G-3을 생성한다. 단계 3에서, G-3은 보호되어 G-4를 제공한다. 단계 4에서, 적절하게 치환된 G-4는 유기 용매 중 유기금속 촉매의 존재 하에 승온에서 적절한 치환된 올레핀과 반응하여 G-5를 제공할 수 있다. 한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다. 한 실시양태에서, 촉매는 적절한 리간드에 결합된 Au(I) 염이다. 한 실시양태에서, 온도는 80℃ 초과이다. 반응식 1G에 제시된 올레핀은 비제한적 예이고, 다른 올레핀이 구조 G-5의 유도체를 생성하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다. 단계 5에서 G-5는 아지드 G-6으로 전환한다. 단계 6에서, G-6은 친핵성 공격을 받음으로써 시아노 기를 설치하고 G-7을 생성한다. 단계 7에서, G-7은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 고리화되어 G-8을 제공한다. 단계 8에서, G-8은 탈보호되어 화학식 V의 화합물인 G-9를 제공한다.
반응식 1H
반응식 1H에 나타난 바와 같이, 화학식 VI의 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질 예컨대 H-1로부터 제조될 수 있다. 단계 1에서, H-1은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 케톤으로 전환되어 H-2를 제공한다. 한 실시양태에서, LG는 염소이다. 단계 2에서, H-2는 후속 치환을 위해 적절한 할라이드로 전환되어 H-3을 생성한다. 단계 3에서, 할라이드 H-3은 글리신에 의해 치환되어 H-4를 제공한다. 이어서, H-4는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 보호되어 구조 H-5를 제공한다. 한 실시양태에서 PG는 에틸이다. 단계 5에서 H-5는 쯔비터이온 H-6으로 전환한다. 단계 6에서, H-6은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 고리화되어 H-7을 생성한다. 한 실시양태에서 실릴은 TMS이다. 단계 7에서, H-7은 탈수되어 H-8을 제공한다. 단계 8에서, H-8은 적절한 이탈기 함유 화합물 H-9로 전환된다. 한 실시양태에서 LG1은 히드록실이다. 단계 9에서, 2급 아민은 보호되고, 이어서 H-9의 LG1은 적절하게 치환된 아민에 의해 치환되어 화학식 H010의 화합물을 생성한다. 한 실시양태에서 PG1은 카르바메이트이다. 단계 10에서, H-10의 히드록실 기는 적절한 이탈기로 전환되어 H-11을 제공한다. 단계 11에서, H-11은 고리화되어 H-12를 제공한다. 단계 12에서 H-12의 이탈기를 치환시키는 아민의 SNAr 친핵성 첨가로 화학식 VI의 화합물을 제공한다.
반응식 2
반응식 2에 예시된 바와 같이, 적절하게 치환된 퓨린 (1)은 톨루엔 중에 용해되고, 승온에서 촉매 Ph3PAuOTf의 존재 하에 tert-부틸(시클로헥스-1-엔-1-일메톡시)디메틸실란으로 처리되어 2를 생성한다. 후속적으로 화합물 2는 수산화암모늄으로 아미노화되어 아민 3을 제공한다. 이어서, 아미노 모이어티는 아질산에 의한 상응하는 디아조늄 염으로의 전환에 의해 제거되고 이어서 히드로포스핀산에 의해 후속 환원되어 4를 생성한다. 이어서, 적절하게 치환된 아민은 염기 (NaOt-Bu) 및 팔라듐 공급원 예컨대 Pd(OAc)2와 적절한 리간드의 존재 하에 승온에서 4와 커플링되어 5를 생성한다. 이어서, 이 종은 트리틸 클로라이드에 의해 보호되어 화합물 6을 생성한다. 이어서, 트리틸-보호된 종은 유기리튬 시약에 의해 리튬화되고 적절하게 치환된 친전자체로 켄칭되어 화합물 7을 제공한다. 암모니아에 의한 7의 아미드화, 이어서 TBAF에 의한 실릴 에테르의 후속 탈보호는 아미도 알콜 8을 생성하고, 이는 트리페닐포스핀 및 사브로민화탄소에 의해 브로모 종 9로 전환된다. 최종적으로, 아미드 모이어티에 의한 알킬 브로마이드의 고리화, 이어서 트리틸의 산성 탈보호는 화학식 I의 대표적인 화합물인 표제 화합물 10을 제공한다.
반응식 3
반응식 3에 예시된 바와 같이, 화합물 11은 먼저 TBDMSCl에 의해 보호되어 실릴 에테르 12를 생성하고, 이는 적합한 루이스 산의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드와 반응하여 알콜 13을 생성한다. 13의 실릴화는 14를 제공하고, n-부틸리튬에 의한 방향족 고리의 후속 리튬화, 이어서 적절하게 치환된 친전자체에 의한 처리는 15를 생성한다. 과량의 TBAF에 의한 15의 처리는 두 실릴 에테르를 제거하고, 이어서 유리 아미드는 POCl3에 의해 클로라이드 16으로 전환된다. 클로라이드 16은 환원제로서 분자 수소 하에 탄소 상 미세하게 분산된 팔라듐의 존재 하에 화합물 17로 환원된다. 메탄올 중 암모니아에 의한 17의 처리, 이어서 PPh3 CBr4와의 후속 반응은 중간체 브로마이드를 생성하고, 이는 승온 하에서 염기 예컨대 NaH의 존재 하에 고리화를 겪어 락탐 18을 제공한다. 아미드는 Boc2O에 의해 카르바메이트로서 보호되고, 술피드는 후속적으로 대략 pH 4.5로 완충된 수성 매질 중 옥손의 작용에 의해 술폰으로 산화된다. 이 절차는 화합물 19를 제공하고, 이는 승온에서 적절하게 치환된 아민에 의해 방향족 치환을 용이하게 겪어 20을 생성한다. 이어서, Boc 보호기는 산성 조건 하에서 제거되어 화학식 II의 대표적인 화합물인 표제 화합물 21을 생성한다.
반응식 4
반응식 4에 예시된 바와 같이, 화합물 22는 염기의 존재 하에 트리틸 클로라이드에 의해 보호되어 23을 제공한다. 이어서, 적절하게 치환된 아민은 염기 (NaOt-Bu) 및 팔라듐 공급원 예컨대 Pd(OAc)2와 적절한 리간드의 존재 하에 승온에서 23과 커플링되어 24를 생성한다. 트리틸 클로라이드에 의한 24의 후속 보호는 25를 생성하고, 이는 이어서 적합한 루이스 산의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드와 반응하여 알콜 26을 생성한다. 26의 실릴화는 용이하게 27을 제공하고, 이는 n-부틸리튬 및 적절하게 치환된 친전자체에 의해 화합물 28로 변환된다. 28의 아미드화는 메탄올성 암모니아에 의해 수행되고, 실릴 에테르는 TBAF의 존재 하에 탈보호된다. 이 절차는 중간체 알콜을 제공하고, 이는 CBr4 및 PPh3에 의해 상응하는 브로마이드로 전환되고, 이는 염기 예컨대 NaH의 존재 하에 고리화를 겪어 화합물 29를 생성한다. 이어서, 트리틸 기는 승온 하에서 산으로 탈보호되어 화학식 III의 대표적인 화합물인 30을 제공한다.
반응식 5
반응식 5에 예시된 바와 같이, 화합물 31은 염기 (NaOt-Bu) 및 팔라듐 공급원 예컨대 Pd(OAc)2와 적절한 리간드의 존재 하에 승온에서 적절하게 치환된 아민에 용이하게 커플링되어 32를 생성한다. 이어서, 아미노 모이어티는 트리틸 클로라이드에 의해 보호되어 33을 제공하고, 이는 적합한 루이스 산의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드와 반응하여 알콜 34를 생성한다. 알콜 34의 실릴화는 35를 생성하고, 이는 n-부틸리튬 및 적절하게 치환된 친전자체에 의해 화합물 36으로 변환된다. 이어서, 에스테르 36은 메탄올성 암모니아에 의해 아미드로 전환되고, 실릴 에테르는 TBAF의 존재 하에 절단되어 37을 생성한다. CBr4 및 PPh3에 의한 알콜 37의 브로민화는 브로마이드 38을 제공하고, 이는 염기의 존재 하에 용이하게 고리화를 겪어 시클릭 락탐을 생성한다. 이 중간체 락탐은 승온에서 산으로 처리되어 트리틸 보호기가 제거되고, 이는 화학식 III의 대표적인 화합물인 화합물 39를 제공한다.
반응식 6
반응식 6에 예시된 바와 같이, 화합물 40은 분자 수소의 존재 하에 탄소 상 미세하게 분산된 팔라듐에 의해 환원되어 모노클로리데이트 41을 제공한다. 이어서, 적절하게 치환된 아민은 염기 (NaOt-Bu) 및 팔라듐 공급원 예컨대 Pd(OAc)2와 적절한 리간드의 존재 하에 승온에서 41과 커플링되어 42를 생성한다. 이어서, 화합물 42는 트리틸 클로라이드에 의해 보호되어 43을 생성하고, 이는 이어서 적합한 루이스 산의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드와 반응하여 알콜 44를 생성한다. 알콜 44의 실릴화는 45를 생성하고, 이는 n-부틸리튬 및 적절하게 치환된 친전자체에 의해 화합물 46으로 변환된다. 이어서, 에스테르 46은 메탄올성 암모니아에 의해 아미드로 전환되고, 실릴 에테르는 TBAF의 존재 하에 절단된다. CBr4 및 PPh3에 의한 중간체 알콜의 후속 브로민화는 브로마이드 47을 제공하고, 이는 염기의 존재 하에 용이하게 고리화를 겪어 시클릭 락탐을 생성한다. 이 중간체 락탐은 승온에서 산으로 처리되어 트리틸 보호기가 제거되고, 이는 화학식 III의 대표적인 화합물인 화합물 48을 제공한다.
반응식 7
반응식 7에 예시된 바와 같이, 화합물 49는 염기의 존재 하에 트리틸 클로라이드에 의해 보호되어 50을 생성한다. 이어서, 적절하게 치환된 아민은 염기 (NaOt-Bu) 및 팔라듐 공급원 예컨대 Pd(OAc)2와 적절한 리간드의 존재 하에 승온에서 50과 커플링되어 51을 생성한다. 51의 후속 트리틸 보호는 52를 제공하고, 이는 적합한 루이스 산의 존재 하에 적절하게 치환된 에폭시드와 반응하여 알콜 53을 생성한다. 53의 실릴화는 54를 용이하게 제공하고, 이는 n-부틸리튬 및 페닐아지드에 의해 화합물 55로 변환된다. 이어서, 실릴 에테르는 TBAF에 의해 절단되고, 생성된 알콜은 토실화되고, NaCN에 의해 치환되어 니트릴 56을 생성한다. 화합물 8을 산의 존재 하에 승온에서 가열하는 것은 트리틸 보호기를 절단하고, 니트릴 및 아조 모이어티의 가수분해를 촉진하여 화학식 IV의 대표적인 화합물인 락탐 57을 생성한다.
반응식 8
반응식 8에 예시된 바와 같이, 화합물 58은 염기의 존재 하에 트리틸 클로라이드에 의해 보호되어 59를 생성한다. 이어서, 적절하게 치환된 아민은 염기 (NaOt-Bu) 및 팔라듐 공급원 예컨대 Pd(OAc)2와 적절한 리간드의 존재 하에 승온에서 59와 커플링되어 60을 생성한다. 벤질 클로라이드에 의한 3의 후속 보호 및 기존 트리틸 보호기의 산-매개 가수분해는 61을 생성한다. 이어서, 화합물 61은 승온에서 촉매 Ph3PAuOTf의 존재 하에 tert-부틸(시클로헥스-1-엔-1-일메톡시)디메틸실란과 반응하여 62를 생성한다. n-부틸리튬에 이어서 페닐아지드에 의한 62의 처리는 63을 제공한다. 실릴 에테르는 TBAF에 의해 탈보호되고, 생성된 알콜은 PPh3 및 CB4에 의해 알킬 할라이드로 변환되고, NaCN에 의해 치환되어 니트릴 64를 생성한다. 승온에서 산의 존재 하에 니트릴 및 아조 모이어티의 가수분해는 락탐 65로의 고리화를 촉진한다. 분자 수소 하에 미세하게 분산된 팔라듐에 의한 벤질 보호기의 환원성 절단은 화학식 V의 대표적인 화합물인 화합물 66을 제공한다.
반응식 9
반응식 9에 예시된 바와 같이, 화합물 67은 감온으로 냉각되고 메틸 브로민화마그네슘으로 처리된다. 반응 혼합물의 산성 후처리는 68을 생성한다. 아질산에 의한 68의 디아조화, 이어서 승온에서 HBF4에 의한 후속 처리는 플루오라이드 69를 생성한다. 이 중간체는 염기의 존재 하에 글리신과 함께 가열되어 70을 제공한다. 카르복실산 70은 산 클로라이드로 전환되고, EtOH에 의해 에스테르화되어 에틸 에스테르 71을 제공한다. 2급 질소의 니트론 72로의 산화는 SeO2 및 t-BuOOH 하에 달성된다. 염기의 존재 하에 TMSCl에 의한 72의 고리화는 73을 생성하고, 이는 분자 수소의 존재 하에 Pd/C에 의해 환원되어 아민 74를 생성한다. 이어서, 에틸 에스테르 74는 수성 염기에 의해 가수분해되고 동시에 Boc에 의해 보호되어 카르복실산 75를 제공한다. 이어서, 산 75는 적절하게 치환된 아민과 커플링되어 아미드 76을 생성한다. 3급 알콜은 TBDMSCl에 의해 실릴화되고, 아미드는 수소화나트륨 및 벤질 브로마이드에 의해 벤질화되어 77을 제공한다. 수성 산에서 Boc 및 실란 보호기의 가수분해는 3급 탄소양이온을 생성하고, 이는 승온에서 고리화를 겪어 78을 생성한다. 이어서, 클로라이드 78은 적절하게 치환된 아민과 커플링되어 79를 생성하고, 이는 Pd 촉매된 환원을 겪어 벤질 보호기를 절단하여 화학식 VI의 대표적인 화합물인 화합물 80을 생성한다.
반응식 10
반응식 10에 제시된 바와 같이, 브로마이드 81은 알데히드 82로 전환되고, 이어서 후속 고리화 및 산화로 카르복실산 83을 제공한다. 이어서, 산 83은 알킬 에스테르 84로 변환되고 아미드교환되어 아미드 85를 생성한다. 보호기 P의 탈보호는 86을 생성하고, 이는 케톤의 존재 하에 아미날 형성을 겪어 아미날 87을 생성한다. 87의 술폰화는 88을 제공하고, 이는 후속적으로 친핵성 방향족 치환을 겪어 화학식 VII의 대표적인 화합물인 목적 화합물 89를 제공한다.
반응식 11
반응식 11에 제시된 바와 같이, 상업적으로 입수가능한 클로라이드 90은 친핵성 방향족 치환을 통해 적절한 아민과 커플링되어 중간체 91을 제공한다. 이어서, 아민 91은 탈보호되고, 글리옥살의 존재 하에 고리화를 겪고, 목적하는 아민과 커플링되어 화학식 VIII의 대표적인 화합물인 화합물 92를 생성한다.
반응식 12
대안적으로 화학식 VIII의 화합물은 반응식 12에 제시된 바와 같이 형성될 수 있다. 상업적으로 입수가능한 클로라이드 93은 친핵성 방향족 치환을 통해 적절한 아민과 커플링되어 중간체 94를 제공한다. 이어서, 아민 94는 탈보호되고, 브로민화시아노겐 또는 유사한 시약의 존재 하에 고리화를 겪어 화합물 95를 제공한다. 화합물 95는 염기의 존재 하에 추가로 고리화되어 화합물 96을 제공하고, 이는 환원되고 적절하게 치환된 아민을 받아 화학식 VIII의 화합물인 화합물 97을 제공한다.
반응식 13
반응식 13에 제시된 바와 같이, 비스클로라이드 98은 친핵성 방향족 치환을 통해 아민과 커플링되어 중간체 99를 제공하고, 이는 이어서 카르복실산의 존재 하에 아미드화를 겪어 아미드 100을 생성한다. Boc의 제거는 분자내 고리화를 촉발하여 중간체 101을 생성하고, 이는 이어서 공기 또는 다른 산화제에 대한 노출 시 산화되고 목적하는 아민과 커플링되어 화학식 IX의 화합물인 표적 102를 제공한다.
반응식 14
반응식 14에 제시된 바와 같이, 보호된 헤테로사이클 103은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 친전자체와 반응하여 중간체 104를 제공하고, 이는 이어서 탈보호를 겪어 아미드 105를 생성한다. 105에 의한 디브로모에탄의 친핵성 공격, 이어서 분자내 고리화는 106을 제공하고, 이는 목적하는 아민과 커플링되어 화학식 I의 화합물인 화합물 107을 제공한다.
반응식 15
반응식 15에 제시된 바와 같이, 보호된 헤테로사이클 108은 목적하는 아민과 커플링되어 중간체 109를 제공한다. 이어서, 중간체 109는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 아닐리노 화합물 110으로 전환된다. 아닐리노 화합물 110은 옥살레이트 유도체 111로 축합되고, 이는 후속적으로 탈보호되고 고리화되어 화학식 I의 화합물인 화합물 112를 형성한다.
반응식 16
반응식 16에 제시된 바와 같이, 공지된 화합물 113은 아미노 케탈과 반응하여 화합물 114를 형성할 수 있다. 화합물 114는 후속적으로 목적하는 아민과 반응하여 화학식 XI의 대표적인 화합물인 화합물 115를 형성한다.
반응식 17
디아제피논 118의 합성을 위한 일반적 절차. 9.0 mmol의 알라닌 유도체 117을 함유하는 피리딘 (40 mL) 중 적합한 2-아미노벤조페논 유도체 116 (6.0 mmol)의 혼합물을 질소 하에 20시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 빙수 내로 붓고, CH2Cl2로 추출한다. 유기 층을 0.1 N HCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시킨다. 잔류물을 적합한 용매로 용리시키는 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 예상된 화합물을 수득하고, 이를 적절한 용매로부터의 재결정화 후에 118을 수득한다.
이어서, 디아제피논 118을 피리미딘과 커플링시켜 119를 수득하고, 이는 친핵성 공격에서 적절한 아민을 받음으로써 화학식 XII의 화합물인 120을 제공한다.
하기 반응식 메틸에서 피페라진 생성물 및 중간체가 합성된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 상이한 헤테로사이클이 하기 반응식에서 헤테로아릴 아민 반응물의 선택에 의해 메틸피페라진 (예컨대 피페라진, 이소프로필피페라진, 모르폴린 등) 대신에 사용될 수 있었다는 것을 인지할 것이다.
반응식 18
반응식 18은 화학식 I의 화합물 126의 합성 제조를 제공한다. 먼저 상업적으로 입수가능한 디클로라이드 121은 친핵성 첨가를 겪어 디아민 모이어티를 설치하고 122를 제공한다. 이어서, 중간체 122는 아닐리노 화합물로 환원되고, 후속적으로 메틸 2,2-디클로로-2-메톡시아세테이트, 메틸 2,2,2-트리메톡시아세테이트, 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 또는 유사한 시약과 반응하여 고리화 전구체 124를 제공한다. 이어서, 124는 탈보호되고, 후속적으로 분자내 고리화를 겪어 125를 제공하고, 이는 이어서 친핵성 공격을 겪어 최종 화합물 126을 제공한다.
반응식 19
반응식 19는 화학식 III의 화합물 142의 합성 제조를 제공한다. 먼저 알데히드 127 및 카르복실산 128은 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry]에 기재된 바와 같이 반응하여 화합물 129를 제공한다. 화합물 129는 130으로 산화된 다음, 후속적으로 브로마이드 131로 알파 브로민화된다. 브로마이드 131은 친핵성 공격을 겪어 시아노 종 132를 제공한 다음, 후속적으로 환원 및 보호되어 카르바메이트 보호된 화합물 133을 제공한다. 화합물 133은 134로 실릴 보호된 다음, 탈할로겐화되어 티올 135를 제공한다. 티올 135는 알파 브로민화 에스테르의 반응에 의해 에스테르 136으로 전환된 다음, 후속적으로 탈보호되고 (137), 케톤 중간체 138로 산화된다. 케톤 138은 분자내 고리화를 겪어 140을 제공한 다음, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 술폰 141로 산화된다. 술폰 141은 친핵성 공격을 겪어 화합물 142를 제공한다.
반응식 20
반응식 20은 화학식 III의 화합물 150의 합성 제조를 제공한다. 먼저 알데히드 127 및 카르복실산 128은 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry]에 기재된 바와 같이 반응하여 화합물 129를 제공한다. 화합물 129는 130으로 산화된 다음, 후속적으로 브로마이드 131로 알파 브로민화된다. 브로마이드 131은 친핵성 공격을 겪어 시아노 종 132를 제공한 다음, 후속적으로 환원 및 보호되어 카르바메이트 보호된 화합물 133을 제공한다. 화합물 133은 134로 실릴 보호된 다음, 탈할로겐화되어 히드록실 143을 제공한다. 히드록실 144는 알파 브로민화 에스테르의 반응에 의해 에스테르 145로 전환된 다음, 후속적으로 탈보호되고 (146), 케톤 중간체 147로 산화된다. 케톤 147은 분자내 고리화를 겪어 148을 제공한 다음, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 술폰 149로 산화된다. 술폰 149는 친핵성 공격을 겪어 화합물 150을 제공한다.
반응식 21
반응식 21은 화학식 IV의 화합물 160의 합성 제조를 제공한다. 상업적으로 입수가능한 화합물 151은 라디칼 반응에서 브로민화되어 152를 제공하고, 이는 이어서 시아노의 친핵성 공급원 (예컨대 시안화칼륨)에 의해 치환되어 시아노 153을 제공할 수 있다. 이어서 시아노 153은 BMCL에 기재된 바와 같이 탈양성자화되어 알켄 154를 제공한다. 알켄 154는 금속 예컨대 아연과 커플링되어 에스테르 155를 제공한다. 이어서 에스테르 155는 또 다른 금속 (예컨대 철)에 의해 환원되어 아닐린 156을 제공한다. 이어서 아닐린 156은 분자내 고리화를 겪어 피라졸로피리미딘 157을 제공하고, 이는 이어서 염기 촉매된 분자내 고리화를 겪어 삼융합된 사이클 158을 제공한다. 이어서 화합물 158은 술폰 159로 산화되고, 이는 후속적으로 적절한 염기의 존재 하에 적절한 아민으로 치환되어 최종 화합물 160을 제공한다.
반응식 22
반응식 22는 화학식 V의 화합물 170의 합성 제조를 제공한다. 상업적으로 입수가능한 시약 161은 EP1754706에 기재된 바와 같이 염기 및 헤드를 받아 162를 제공한다. 이어서 화합물 162는 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 염소화되어 163을 제공한다. 화합물 163은 라디칼 반응에서 브로민화를 겪어 브로마이드 164를 제공한다. 브로마이드 164는 시아노 공급원 (예컨대 시안화칼륨)에 의한 친핵성 공격을 겪어 시아노 165를 제공한다. 시아노 165는 아민을 받아 166을 제공한 다음, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 분자내 고리화로 167을 제공한다. 화합물 167은 다시 분자내 고리화를 겪어 168을 제공한 다음, 후속적으로 산화되어 169를 제공한다. 산화의 선택성은 시약의 선택에 의해 제어될 수 있다. 이어서, 술폰 169는 친핵성 SNAr 유형 반응에서 치환되어 170을 제공한다.
반응식 23
반응식 23은 화학식 V의 화합물의 대안적 합성 제조를 제공한다.
반응식 24
반응식 24는 화학식 XV의 화합물 191의 합성 제조를 제공한다. 화합물 177은 시아노 기의 환원을 겪고, 이어서 생성된 아민이 보호되어 보호된 화합물 178을 제공한다. 화합물 178은 비누화되어 (전형적으로 수산화나트륨에 의함) 화합물 179를 제공한다. 화합물 179는 웨인렙 염 및 과량의 염기의 반응에 의해, 또는 대안적으로 HATU 또는 유사한 시약의 존재 하에 웨인렙 염과의 커플링에 의해 웨인렙 아미드 180으로 전환된다. 이어서 웨인렙 아미드는 친핵성 메틸 공급원, 예컨대 메틸 리튬 또는 메틸 브로민화마그네슘과 반응하여 케톤 181을 제공한다. 케톤 181은 탈보호되고 축합되어 화합물 182를 제공하고, 이는 히드라진과의 후속 고리화를 겪어 피라졸 183을 형성하고, 이는 니트로 기의 후속 설치를 겪어 화합물 184를 제공한다. 화합물 184는 WO2010/43633에서 수행된 바와 같이 아민 185로 환원되고, 이는 이어서 고리화되어 186을 제공한다. 화합물 186은 임의의 적합한 시약 (예컨대 POCl3)에 의해 염소화되어 클로라이드 187을 제공한다. 이어서, 클로라이드 187은 양성자 공급원에 의해 탈할로겐화되어 188을 제공한다. 화합물 188은 적절한 산에 커플링된 다음, 분자내 고리화를 겪어 화합물 189를 제공한다. 화합물 189는 화합물 190으로 산화되고, 후속 친핵성 공격을 겪어 화합물 191을 제공한다.
IX. 예시적인 화합물
X. 실시예
일반적 방법:
1H NMR 스펙트럼을 300 MHz 푸리에 변환 브루커 분광계 상에 기록하였다. 스펙트럼을 CDCl3, CD3OD 또는 DMSO-d6 중에서 5 mm 직경 튜브 내에 제조된 샘플로부터 수득하였다. 스핀 다중도는 기호 s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선) 및 br (넓음)로 나타내어진다. 커플링 상수 (J)는 Hz로 보고된다. MS 스펙트럼을 애질런트 테크놀로지스 6120 사중극자 MS 장치 상에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하여 수득하였다. 반응을 일반적으로 건조 질소 분위기 하에 시그마-알드리치 무수 용매를 사용하여 수행하였다. 모든 통상의 화학물질을 상업적 공급원으로부터 구입하였다.
입체중심을 갖는 본 발명의 화합물은 편의상 라세미로 도시된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 순수한 거울상이성질체가 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 광학 활성 물질을 수득하기 위한 방법의 예는 적어도 하기를 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별개의 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우에, 즉 물질이 집성체이고, 결정이 육안으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
ii) 동시 결정화 - 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 기술이며, 후자가 고체 상태의 집성체인 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분해 - 효소를 사용하여 거울상이성질체에 대한 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 1개의 합성 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 것인 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물 내에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성시키는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 구별되는 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터 부분입체이성질체를 평형화시켜 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체를 우선적으로 결정화시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터의 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 평형을 교란하는 기술. 이어서, 목적하는 거울상이성질체를 부분입체이성질체로부터 방출시킴;
viii) 동역학적 분해 - 이 기술은 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄 비-라세미 시약 또는 촉매의 동등하지 않은 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가의 분해)의 달성을 지칭함;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성 - 목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 또는 단지 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 거울상이성질체를 액체 이동상에서 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술 (키랄 HPLC를 통하는 것을 포함). 고정상은 키랄 물질로 만들어질 수 있거나, 또는 이동상은 상이한 상호작용을 일으키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출 - 특정한 키랄 용매 내로의 1종의 거울상이성질체의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 박막 장벽과 접촉시켜 배치하는 기술. 장벽은 전형적으로 2종의 혼화성 유체 (1종은 라세미체를 함유함)를 분리시키고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력이 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 야기함. 라세미체의 단지 1종의 거울상이성질체만 통과하도록 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생함.
모의 이동층 크로마토그래피를 포함한 키랄 크로마토그래피가 한 실시양태에 사용된다. 광범위한 키랄 고정상이 상업적으로 입수가능하다.
실시예 1. 치환된 2-아미노피리딘의 제조.
1-메틸-4-(6-니트로-3-피리딜)피페라진
DMF (20 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (4.93 g, 24.3 mmol)에 N-메틸피페라진 (2.96 g, 1.1 당량)을 첨가하고, 이어서 DIPEA (4.65 mL, 26.7 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가한 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 건조에 이어서 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 DCM/메탄올 (0-10%)을 사용하여 정제하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.15 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.50 (m, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민
에틸 아세테이트 (100 mL) 및 에탄올 (100 mL) 중 1-메틸-4-(6-니트로-3-피리딜)피페라진 3.4 g에 10% Pd/c (400 mg)를 첨가한 다음, 내용물을 수소 (10 psi) 하에 밤새 교반하였다. 셀라이트(Celite)®를 통해 여과한 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 MeOH 중 DCM/ 7N 암모니아 (0-5%)를 사용하여 정제하여 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (2.2 g)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (1H, d, J = 3 Hz), 7.13 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (brs, 2H), 2.88 (m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
tert-부틸 4-(6-아미노-3-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트
화합물을 WO 2010/020675 A1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
DMSO (4 mL) 중 5-브로모-2-니트로피리딘 (1.2 g, 5.9 mmol)에 1-(4-피페리딜)피페리딘 (1.0 g, 5.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.99 mL, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 CEM 디스커버리 마이크로웨이브 시스템에서 120℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 조 반응물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, DCM/메탄올 (0-20%)로 용리시켜 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘을 오일 (457 mg)로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 2 H) 1.43 (m, 6 H) 1.76 (m, 2 H) 2.37 (m, 5 H) 2.94 (t, J=12.74 Hz, 2 H) 4.06 (d, J=13.47 Hz, 2 H) 7.41 (dd, J=9.37, 2.64 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.64 Hz, 1 H).
5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘-2-아민
5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.37 (m, 6 H) 1.40 - 1.63 (m, 6 H) 1.71 (m, 2 H), 2.24 (m, 1H) 2.43 (m, 2 H) 3.33 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 261 (M + H).
4-[1-(6-니트로-3-피리딜)-4-피페리딜]모르폴린
4-[1-(6-니트로-3-피리딜)-4-피페리딜]모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (m, 2 H) 1.82 (m, 2 H) 2.42 (m, 5 H) 2.98 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 3.52 (s, 4 H) 4.04 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H).
5-(4-모르폴리노-1-피페리딜)피리딘-2-아민
5-(4-모르폴리노-1-피페리딜)피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.34 - 1.52 (m, 2 H) 1.78 (m, 2 H) 2.14 (m, 1 H) 2.43 (m, 4 H) 3.32 (d, J=12.30 Hz, 4 H) 3.47 - 3.59 (m, 4 H) 5.32 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.93, 2.78 Hz, 1 H) 7.47 - 7.62 (m, 1 H). LCMS (ESI) 263 (M + H).
4-[1-(6-니트로-3-피리딜)-4-피페리딜]티오모르폴린
4-[1-(6-니트로-3-피리딜)-4-피페리딜]티오모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.52 (m, 2 H) 1.71 (m, 2 H) 2.49 - 2.55 (m, 4 H) 2.56 - 2.63 (m, 1 H) 2.68 - 2.75 (m, 4 H) 2.88 - 2.98 (m, 2 H) 4.09 (d, J=13.18 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=3.22 Hz, 1 H).
5-(4-티오모르폴리노-1-피페리딜)피리딘-2-아민
5-(4-티오모르폴리노-1-피페리딜)피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.47 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 (m, 2 H) 2.22 - 2.38 (m, 1 H) 2.50 - 2.59 (m, 6 H) 2.68 - 2.82 (m, 4 H) 3.33 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 5.31 (s, 2 H) 6.33 (d, J=9.08 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 279 (M + H).
2-니트로-5-(1-피페리딜)피리딘
2-니트로-5-(1-피페리딜)피리딘을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.56 (m, 6 H) 3.49 (d, J=4.39 Hz, 4 H) 7.30 - 7.47 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 1 H) 8.15 - 8.26 (m, 1 H).
5-(1-피페리딜)피리딘-2-아민
5-(1-피페리딜)피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.51 - 1.62 (m, 4 H) 2.75 - 2.92 (m, 4 H) 5.30 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 178 (M + H).
4-(6-니트로-3-피리딜)티오모르폴린
4-(6-니트로-3-피리딜)티오모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 - 2.69 (m, 4 H) 3.79 - 3.92 (m, 4 H) 7.43 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
5-티오모르폴리노피리딘-2-아민
5-티오모르폴리노피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59 - 2.73 (m, 4 H) 3.04 - 3.20 (m, 4 H) 5.41 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.64 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 196 (M + H).
tert-부틸 (4R)-5-(6-니트로-3-피리딜)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (4R)-5-(6-니트로-3-피리딜)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J=32.21 Hz, 11 H) 1.91 (m, 2 H) 3.15 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 3.58 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.05 - 8.16 (m, 1 H).
tert-부틸 (4R)-5-(6-아미노-3-피리딜)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트
tert-부틸 (4R)-5-(6-아미노-3-피리딜)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (d, J=31.91 Hz, 11 H) 1.83 (m, 2 H) 2.71 - 2.82 (m, 1 H) 3.44 (m,1 H) 4.30 (d, 2H) 5.08 (s, 2 H) 6.35 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.77 - 6.91 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H). LCMS (ESI) 291 (M + H).
N,N-디메틸-1-(6-니트로-3-피리딜)피페리딘-4-아민
N,N-디메틸-1-(6-니트로-3-피리딜)피페리딘-4-아민을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 2 H) 1.79 (m, 2 H) 2.14 (s, 6 H) 2.33 (m, 1 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 4.03 (d, J=13.76 Hz, 2 H) 7.42 (dd, J=9.22, 3.07 Hz, 1 H) 8.04 - 8.11 (m, 1 H) 8.21 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]피리딘-2-아민
5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리딜]피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 - 1.50 (m, 2 H) 1.69 - 1.81 (m, 2 H) 2.00 - 2.10 (m, 1 H) 2.11 - 2.22 (s, 6 H) 3.17 - 3.36 (m, 4 H) 5.19 - 5.38 (s, 2 H) 6.34 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).
4-(6-니트로-3-피리딜)모르폴린
4-(6-니트로-3-피리딜)모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
5-모르폴리노피리딘-2-아민
5-모르폴리노피리딘-2-아민을 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.91 - 3.00 (m, 4 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 4.19 (br. s., 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.93 Hz, 1 H).
5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민
1-이소부틸-4-(6-니트로-3-피리딜)피페라진을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성한 다음, 이를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 5-(4-이소부틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민으로 전환시켰다.
1H NMR (600 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.88 (d, J=6.73 Hz, 6 H) 1.71 - 1.84 (m, 1 H) 2.10 (d, J=7.32 Hz, 2 H) 2.46 - 2.58 (m, 4 H) 2.97 - 3.07 (m, 4 H) 4.12 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 235 (M + H).
5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-아민
1-이소프로필-4-(6-니트로-3-피리딜)피페라진을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성한 다음, 이를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-아민으로 전환시켰다.
1H NMR (600 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.59 - 2.75 (m, 5 H) 2.97 - 3.10 (m, 4 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=9.08, 2.93 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=2.93 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 221 (M + H).
5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-아민
(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-니트로-3-피리딜)모르폴린을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성한 다음, 이를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 5-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]피리딘-2-아민으로 전환시켰다.
1H NMR (600 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.20 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 3.11 - 3.21 (m, 2 H) 3.70 - 3.84 (m, 2 H) 4.15 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 208 (M + H).
5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리딘-2-아민
(3S,5R)-3,5-디메틸-1-(6-니트로-3-피리딜)피페라진을 2-니트로-5-[4-(1-피페리딜)-1-피페리딜]피리딘의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 합성한 다음, 이를 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 합성에 사용된 것과 유사한 방식으로 5-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]피리딘-2-아민으로 전환시켰다.
1H NMR (600 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 2.20 (t, J=10.83 Hz, 2 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 3.23 (dd, J=11.71, 2.05 Hz, 2 H) 4.13 (s, 2 H) 6.45 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.78, 2.93 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.63 Hz, 1 H). LCMS (ESI) 207 (M + H).
실시예 2
본 발명의 화합물:
실시예 3
본 발명의 화합물에 대한 생물학적 데이터:
생물학적 표 1
생물학적 표 2
실시예 4. 최종 화합물의 제조
반응식 25: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1,2-e]퓨린]-6'-온 (화합물 10)의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (193)의 합성
THF (20 mL) 중 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (192, 3 g, 15.5 mmol)의 용액에, tert-부틸 ((1-아미노시클로헥실)메틸)카르바메이트 (3.5 g, 15.5 mmol)에 이어서 NaHCO3 (4.0 g, 47.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (193, 3.5 g, 9.1 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 386 [M + H]+.
단계 2: tert-부틸 ((1-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (194)의 합성
EtOH (30 mL) 중 tert-부틸 ((1-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (193, 3 g, 7.8 mmol)의 용액에 Fe 분말 (6 g, 107 mmol) 및 포화 수성 NH4Cl (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (194, 2.2 g, 6.2 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 356 [M + H]+.
단계 3: 메틸 2-((4-((1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-2-클로로피리미딘-5-일)아미노)-2-옥소아세테이트 (195)의 합성
THF (10 mL) 중 tert-부틸 ((1-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (194, 2 g, 5.6 mmol)의 용액에 메틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.7 g, 5.7 mmol) 및 NaHCO3 (3 g, 35.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-((4-((1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-2-클로로피리미딘-5-일)아미노)-2-옥소아세테이트 (195, 2.5 g, 5.6 mmol)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 442 [M + H]+.
단계 4: 2'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1,2-e]퓨린]-6'-온 (196)의 합성
NMP (50 mL) 중 메틸 2-((4-((1-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)시클로헥실)아미노)-2-클로로피리미딘-5-일)아미노)-2-옥소아세테이트 (195, 1.5 g, 3.4 mmol)의 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1,2-e]퓨린]-6'-온 (196, 300 mg, 1.0 mmol)을 수득하였다. MS (ESI +): m/z 292 [M + H]+.
단계 5: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1,2-e]퓨린]-6'-온 (화합물 10)의 합성
N2 분위기 하에, 톨루엔 (25 mL) 중 2'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1,2-e]퓨린]-6'-온 (196, 300 mg, 1.0 mmol), 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (193 mg, 1.0 mmol), Pd2(dba)3 (92.23 mg, 0.1 mmol) 및 BINAP (125.4 mg, 0.2 mmol)의 용액에 LHMDS (1.5 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc (25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1,2-e]퓨린]-6'-온 (화합물 10, 1.1 mg, 0.0025mmol)을 수득하였다. MS (ESI +): m/z 448 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 4H), 3.08 - 2.91 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 5H),1.47 - 1.39 (m, 3H).
반응식 26: (4aR,12aR)-10-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (화합물 22)의 합성
단계 1: (4aR,8aR)-옥타히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (198)의 합성
0℃에서 THF (40 mL) 중 (1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민 (197, 1 g, 8.75 mmol) 및 NaHCO3 (2.2 g, 26.2 mmol)의 혼합물에 THF (20 mL) 중 메틸 2-브로모아세테이트 (1.34 g, 8.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4aR,8aR)-옥타히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (198, 700 mg, 4.54 mmol)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-(메틸티오)-4-((4aR,8aR)-3-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (199)의 합성
DMF (140 mL) 중 (4aR,8aR)-옥타히드로퀴녹살린-2(1H)-온 (198, 4.7 g, 30.5 mmol)의 용액에 에틸 클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카르복실레이트 (7 g, 30.1 mmol) 및 K2CO3 (12.6 g, 91.2 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (250 mL)로 켄칭하고, EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-(메틸티오)-4-((4aR,8aR)-3-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (199, 7.6 g, 21.6 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI+): m/z 351 [M + H]+.
단계 3: tert-부틸(4aR,8aR)-4-(5-(에톡시카르보닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (200)의 합성
DCM (200 mL) 중 에틸 2-(메틸티오)-4-((4aR,8aR)-3-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-일)피리미딘-5-카르복실레이트 (199, 7.6 g, 21.6 mmol)의 용액에 Boc2O (7.1 g, 32.5 mmol) 및 DMAP (7.9 g, 64.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 켄칭하고, DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸(4aR,8aR)-4-(5-(에톡시카르보닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (200, 8.0 g, 17.7 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI+): m/z 451 [M + H]+.
단계 4: tert-부틸 (4aR,12aR)-7-히드록시-10-(메틸티오)-6-옥소-1,2,3,4,4a,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-카르복실레이트 (201)의 합성
0℃에서 THF (100 mL) 중 tert-부틸 (4aR,8aR)-4-(5-(에톡시카르보닐)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-2-옥소옥타히드로퀴녹살린-1(2H)-카르복실레이트 (200, 7.0 g, 15.5 mmol)의 용액에 DBU (3.5 g, 23.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (4aR,12aR)-7-히드록시-10-(메틸티오)-6-옥소-1,2,3,4,4a,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-카르복실레이트 (201, 4.8 g, 11.8 mmol)를 녹색 고체로서 수득하였다. MS (ESI+): m/z 405 [M + H]+.
단계 5: tert-부틸 (4aR,12aR)-10-(메틸티오)-6-옥소-7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1,2,3,4,4a,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-카르복실레이트 (202)의 합성
0℃에서 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 (4aR,12aR)-7-히드록시-10-(메틸티오)-6-옥소-1,2,3,4,4a,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-카르복실레이트 (201, 200 mg, 0.49 mmol) 및 Et3N (0.3 mL, 2.16 mmol)의 용액에 Tf2O (209 mg, 0.74 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (4aR,12aR)-10-(메틸티오)-6-옥소-7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1,2,3,4,4a,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-카르복실레이트 (202, 180 mg, 0.34 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 536 [M + H]+.
단계 6: tert-부틸 (4aR,12aR)-10-(메틸티오)-6-옥소-1,2,3,4,4a,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-카르복실레이트 (203)의 합성
N2 분위기 하에, DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (4aR,12aR)-10-(메틸티오)-6-옥소-7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1,2,3,4,4a,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-카르복실레이트 (202, 250 mg, 0.47 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (54 mg, 0.47 mmol)의 용액에 Et3SiH (81.4 mg, 0.70 mmol)를 첨가하였다. 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5 mL x 2) 및 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (4aR,12aR)-10-(메틸티오)-6-옥소-1,2,3,4,4a,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-카르복실레이트 (203, 70 mg, 0.18 mmol)를 수득하였다.
단계 7: (4aR,12aR)-10-(메틸티오)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (204)의 합성
DCM (1.5 mL) 중 tert-부틸 (4aR,12aR)-10-(메틸티오)-6-옥소-1,2,3,4,4a,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-카르복실레이트 (203, 70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 중화시키고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4aR,12aR)-10-(메틸티오)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (204, 70 mg, 0.24 mmol)을 수득하였다.
단계 8: (4aR,12aR)-10-(메틸술포닐)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (205)의 합성
DCM (5 mL) 중 (4aR,12aR)-10-(메틸티오)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (204, 70 mg, 0.24 mmol)의 용액에 m-CPBA (126 mg, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 중화시키고, DCM (10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4aR,12aR)-10-(메틸술포닐)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (205, 30 mg, 0.09 mmol)을 수득하였다. MS: m/z 321 (MH+).
단계 9: (4aR,12aR)-10-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (화합물 22)의 합성
0℃에서 톨루엔 (10 mL) 중 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (180 mg, 0.94 mmol)의 용액에 LHMDS (1.1 mL, 1.1 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 톨루엔 (5 mL) 중 (4aR,12aR)-10-(메틸술포닐)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (205, 300 mg, 0.94 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 12시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 켄칭하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 ((4aR,12aR)-10-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (화합물 22, 3.0 mg, 0.007 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 433 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD + CDCl3): δ 9.35 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.04 (m, 4H).
반응식 27: (4aS,12aS)-10-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (화합물 23)의 합성
화합물 23을 화합물 22의 합성에 대에 반응식 26에 기재된 실험 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI+): m/z 433 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD + CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H),7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 2.81 - 2.78 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.71 - 1.46 (m, 3H).
반응식 28: (4aS,12aR)-10-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1,3,4,4a,5,12a-헥사히드로피리미도[5',4':4,5]피롤로[1,2-a]퀴녹살린-6(2H)-온 (화합물 24)의 합성
화합물 24를 화합물 22의 합성에 대해 반응식 26에 기재된 실험 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI+): m/z 433 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOH + CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 2.80 - 2.78 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.83 (m, 3H).
반응식 29: N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5'H-스피로[시클로헥산-1,6'-이미다조[2",1":3',4']피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-9'-아민 (화합물 25)의 합성
단계 1: N6'-(2,2-디에톡시에틸)-N2'-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2',6'-디아민 (223)의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6'-(메틸티오)-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-아민 (222, 100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 2,2-디에톡시에탄-1-아민 (100 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 환류 하에 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 N6'-(2,2-디에톡시에틸)-N2'-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2',6'-디아민 (223, 70 mg, 0.12 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 562 [M + H]+.
단계 2: N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5'H-스피로[시클로헥산-1,6'-이미다조[2",1":3',4']피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-9'-아민 (화합물 25)의 합성
톨루엔 (3 mL) 중 N6'-(2,2-디에톡시에틸)-N2'-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2',6'-디아민 (223, 65 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA (3 방울)를 첨가하였다. 환류 하에 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-5'H-스피로[시클로헥산-1,6'-이미다조[2",1":3',4']피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-9'-아민 (화합물 25, 6.9 mg, 0.015 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 470 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.74 (s, 1H), 8.06 (d, J = 12.0 Hz,1H), 7.98 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 4H), 3.16 - 3.12 (m, 6H), 2.73 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 5H), 1.75 - 1.44 (m, 3H).
반응식 30: N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘]-2'-아민 (화합물 26)의 합성
단계 1: N4-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-2-클로로피리미딘-4,5-디아민 (225)의 합성
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 ((1-((5-아미노-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (224, 300 mg, 0.84 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 N4-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-2-클로로피리미딘-4,5-디아민 (225, 200 mg, 0.78 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 2'-클로로-6',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘] (226)의 합성
EtOH (10 mL) 중 N4-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-2-클로로피리미딘-4,5-디아민 (225, 200 mg, 0.78 mmol)의 용액에 글리옥살 (113 mg, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-클로로-6',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘] (226, 80 mg, 0.29 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 278 [M + H]+.
단계 3: 2'-클로로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘] (227)의 합성
톨루엔 (5 mL) 중 2'-클로로-6',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘] (226, 60 mg, 0.22 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg)를 첨가하였다. 110℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-클로로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘] (227, 20 mg, 0.07 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 276 [M + H]+.
단계 4: N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘]-2'-아민 (화합물 26)의 합성
N2 분위기 하에, 톨루엔 (20 mL) 중 2'-클로로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘] (227, 80 mg, 0.29 mmol), 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (55 mg, 0.29 mmol), Pd2(dba)3 (26.4 mg, 0.03 mmol) 및 BINAP (35.2 mg, 0.06 mmol)의 용액에 LHMDS (0.4 mL, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘]-2'-아민 (화합물 26, 11.1 mg, 0.02 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 432 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.47 (s, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 4H), 2.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.76 - 2.82 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.68 - 1.89 (m, 5H), 1.28 - 1.47 (m, 3H).
반응식 31: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘]-6'(8'H)-온 (화합물 27)의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1-((2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (230)의 합성
N2 분위기 하에, 톨루엔 (30 mL) 중 tert-부틸 ((1-((2-클로로-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (228, 1.0 g, 2.6 mmol), 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (229, 0.6 g, 3.1 mmol), Pd2(dba)3(120 mg, 0.13 mmol), 및 BINAP (160 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 LHMDS (0.52 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 유지한 다음, 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-((2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (230, 400 mg, 0.74 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 542 [M + H]+.
단계 2: tert-부틸 ((1-((5-아미노-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (231)의 합성
EtOH (10 mL) 중 tert-부틸 ((1-((2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-니트로피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (230, 180 mg, 0.33 mmol)의 용액에 Fe 분말 (200 mg, 3.57 mmol) 및 수성 NH4Cl 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 환류 하에 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1-((5-아미노-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (231, 40 mg, 0.08 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 512 [M + H]+.
단계 3: N4-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2,4,5-트리아민 (232)의 합성
포화 HCl/MeOH 용액 (5 mL) 중 tert-부틸 ((1-((5-아미노-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메틸)카르바메이트 (231, 270 mg, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 MeOH (5 mL) 및 K2CO3 (300 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 N4-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2,4,5-트리아민 (232, 180 mg, 0.44 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI): m/z 412 [M + H]+.
단계 4: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘]-6'(6a'H)-온 (233)의 합성
EtOH (3 mL) 중 N4-(1-(아미노메틸)시클로헥실)-N2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)피리미딘-2,4,5-트리아민 (232, 170 mg, 0.41 mmol), K2CO3 (300 mg, 2.17 mmol)의 혼합물에 톨루엔 (0.1 mL) 중 에틸 2-옥소아세테이트 (85 mg, 0.83 mmol)의 용액을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC에 의해 정제하여 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘]-6'(6a'H)-온 (233, 80 mg, 0.18 mmol)을 수득하였다. MS (ESI +): m/z 450 [M + H]+.
단계 5: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘]-6'(8'H)-온 (화합물 27)의 합성
DMSO (2 mL) 중 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-5'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘]-6'(6a'H)-온 (233, 65 mg, 0.14 mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5'H-스피로[시클로헥산-1,9'-이미다조[2,1-h]프테리딘]-6'(8'H)-온 (화합물 27, 6.1 mg, 0.014 mmol)을 수득하였다. MS (ESI +): m/z 448 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 5H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 5H), 1.40 - 1.30 (m, 3H).
반응식 32: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 28)의 합성
단계 1: 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (235)의 합성
N2 분위기 하에, 톨루엔 (200 mL) 중 5-브로모피리미딘-2-아민 (234, 2 g, 11.5 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 (32 g, 319.5 mmol), t-BuONa (1.8 g, 18.7 mmol), Pd2(dba)3 (520 mg, 0.57 mmol) 및 John-phos (680 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (235, 200 mg, 1.0 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 194 [M + H]+.
단계 2: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 28)의 합성
N2 분위기 하에, 디옥산 (40 mL) 중 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (235, 13 mg, 0.07 mmol), 2'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (20 mg, 0.07 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (3 mg, 0.01 mmol), X-Phos (6 mg, 0.01 mmol) 및 Cs2CO3 (45 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 28, 2.8 mg, 0.0063 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 448 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.89 (s, 1H), 8.40 (br s, 2H), 7.26 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 3.07 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.72 (m 4H), 2.45 (s, 3 H), 2.00 - 1.90 (m, 2 H), 1.86 - 1.76 (m, 3 H), 1.60 - 1.47 (m, 3H).
반응식 33: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6',8'(7'H)-디온 (화합물 30)의 합성
단계 1: 1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복스아미드 (237)의 합성
DMAc (260 mL) 중 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘 (236, 26 g, 94.6 mmol) 및 1-아미노시클로헥산-1-카르복스아미드 (15 g, 105.4 mmol)의 용액에 NaHCO3 (33 g, 392.8 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (700 mL)로 켄칭하고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (200 mL x 2), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복스아미드 (237, 12 g, 31.5 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 381 [M + H]+.
단계 2: 1-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복스아미드 (239)의 합성
N2 분위기 하에, THF (170 mL) 중 1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복스아미드 (237, 4 g, 10.5 mmol) 및 DIPEA (2.7 g, 20.9 mmol)의 용액에 CuI (200 mg, 1.05 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (294 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 3,3-디에톡시프로프-1-인 (238, 1.6 g, 12.5 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복스아미드 (239, 2.4 g, 6.3 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 381 [M + H]+.
단계 3: 1-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (240)의 합성
1-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복스아미드 (239, 2 g, 5.25 mmol)의 용액에 TBAF (20 mL, 20 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (70 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (240, 400 mg, 1.05 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 381 [M + H]+.
단계 4: 1-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (241)의 합성
THF (4 mL) 중 1-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (240, 800 mg, 2.1 mmol)의 용액에 물 (4 mL) 및 HOAc (4 mL)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (241, 527 mg, 1.72 mmol)를 수득하였다.
단계 5: 2'-클로로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6',8'(7'H)-디온 (242)의 합성
t-BuOH (5 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중 1-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복스아미드 (241, 100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 NaH2PO4 (405 mg, 3.38 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (183 mg, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃가 되게 하고, 물 (10 mL) 중 NaClO2 (405 mg, 4.48 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-클로로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6',8'(7'H)-디온 (242, 95 mg, 0.31 mmol)을 수득하였다.
단계 6: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6',8'(7'H)-디온 (화합물 30)의 합성
N2 분위기 하에, 디옥산 (5 mL) 중 2'-클로로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6',8'(7'H)-디온 (242, 100 mg, 0.33 mmol), 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (76 mg, 0.4 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (7.4 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3 (320 mg, 0.98 mmol) 및 X-Phos (62 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6',8'(7'H)-디온 (화합물 30, 2.9 mg, 0.0063 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 461 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD + CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 6H), 2.93 - 2.84 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 2 H), 2.00 - 1.91 (m, 1 H), 1.91 - 1.78 (m, 2 H), 1.70 - 1.59 (m, 1 H).
반응식 34: N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-아민 (화합물 31)의 합성
단계 1: (1-아미노시클로헥실)메탄올 중간체 (244)의 합성
5℃에서 무수 THF (300 mL) 중 1-아미노시클로헥산-1-카르복실산 (243, 10 g, 69.9 mmol)의 용액에 LiAlH4 (8 g, 210.5 mmol)를 조금씩 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응물을 12시간 동안 환류하였다. 빙조에 의해 5℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 H2O 8 mL, 15% NaOH 수성 8 mL를 첨가하고, 이어서 H2O 16 mL를 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 무수 황산마그네슘 (20 g)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 (1-아미노시클로헥실)메탄올 (244, 5.2 g, 40 mmol)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI+): m/z 130 [M + H]+.
단계 1: tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 중간체 (246)의 합성
THF (30 mL) 중 프로프-2-인-1-아민 (245, 2.1 g, 38.2 mmol)의 용액에 (Boc)2O (15 g, 68.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 (100%)에서 헥산 (80%) 및 EtOAc (20%)로의 구배 용리를 사용하여 정제하여 tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (246, 4.1 g, 26.4 mmol)를 수득하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.70 (s, 1H), 3.85 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H).
단계 1: (1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄올 (248)의 합성
DMA (20 mL) 중 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘 (247, 2.7 g, 9.8 mmol)의 용액에 (1-아미노시클로헥실)메탄올 (244, 1.4 g, 10.8 mmol) 및 NaHCO3 (5 g, 59.5 mol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (40 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄올 (248, 1.5 g, 4.1 mmol)을 수득하였다. MS (ESI): m/z 368 [M + H]+.
단계 2: 1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르브알데히드 (249)의 합성
실온에서 DCM (50 mL) 중 (1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)시클로헥실)메탄올 (248, 1 g, 2.7 mmol)의 용액에 PCC (1.1 g, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 고체를 제거하였다. 필터 케이크를 DCM (100 mL)으로 세척하고, 여과물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 (95%) 및 EtOAc (5%)에서 헥산 (80%) 및 EtOAc (20%)로의 구배 용리를 사용하여 정제하여 1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르브알데히드 (249, 0.3 g, 0.8 mmol)를 수득하였다. MS (ESI +): m/z 366 [M + H]+.
단계 3: tert-부틸 (3-(2-클로로-4-((1-포르밀시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-인-1-일)카르바메이트 (250)의 합성
N2 분위기 하에, 실온에서 무수 THF (15 mL) 중 1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르브알데히드 (249, 300 mg, 0.8 mmol) 및 TEA (165 mg, 1.6 mmol)의 용액에 CuI (15.5 mg, 0.1 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (28.7 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 이어서 tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (246, 165 mg, 1.1 mmol)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (3-(2-클로로-4-((1-포르밀시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-인-1-일)카르바메이트 (250, 165 mg, 0.4 mmol)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 393 [M + H]+.
단계 4: tert-부틸 ((2-클로로-7-(1-포르밀시클로헥실)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)카르바메이트 (251)의 합성
무수 THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3-(2-클로로-4-((1-포르밀시클로헥실)아미노)피리미딘-5-일)프로프-2-인-1-일)카르바메이트 (250, 800 mg, 2.0 mmol)의 용액에 TBAF (12 mL, 12 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸((2-클로로-7-(1-포르밀시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)카르바메이트 (251, 370 mg, 0.94 mmol)를 수득하였다. MS (ESI +): m/z 393 [M + H]+.
단계 5: 2'-클로로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘] (252)의 합성
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((2-클로로-7-(1-포르밀시클로헥실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸)카르바메이트 (251, 100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 중화시키고, EtOAc (5 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 정제용 TLC에 의해 정제하여 2'-클로로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘] (252, 55 mg, 0.20 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI +): m/z 275 [M + H]+.
단계 6: N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-아민 (화합물 31)의 합성
N2 분위기 하에, 무수 1,4-디옥산 (5 mL) 중 2'-클로로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘 (252, 100 mg, 0.36 mmol) 및 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (80 mg, 0.41 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (40 mg, 0.18 mmol), X-phos (100 mg, 0.21 mmol) 및 Cs2CO3 (520 mg, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-아민 (화합물 31, 15.2 mg, 0.03 mmol)을 수득하였다. MS (ESI +): m/z 431 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.17 - 3.14 (m, 4H), 2.83 (td, J = 13.5, 4.2 Hz, 2H), 2.62 - 2.59 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 6H), 1.59 - 1.46 (m, 2H).
반응식 35: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6',7'-디히드로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-8'-온 (화합물 33)의 합성
단계 1: 2,4-디클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘 (254)의 합성
N2 분위기 하에, THF (20 mL) 중 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘 (253, 1 g, 3.65 mmol) 및 DIEA (1.42 g, 10.99 mmol)의 용액에 CuI (70 mg, 0.37 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 3,3-디에톡시프로프-1-인 (470 mg, 3.67 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,4-디클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘 (254, 1.1 g, 4.0 mmol)을 수득하였다.
단계 2: 메틸 1-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트 (255)의 합성
DMAc (20 mL) 중 2,4-디클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘 (254, 600 mg, 2.18 mmol) 및 메틸 1-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 (336 mg, 2.14 mmol) 및 DIEA (619 mg, 4.8 mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트 (255, 200 mg, 0.50 mmol)를 수득하였다.
단계 3: 메틸 1-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (256)의 합성
THF (1 mL) 중 메틸 1-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)시클로헥산-1-카르복실레이트 (255, 50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TBAF (0.4 mL, 0.4 mmol, THF 중 1M)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (256, 20 mg, 0.05 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 396 [M + H]+.
단계 4: 메틸 1-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (257)의 합성
THF (4 mL) 중 메틸 1-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (256, 300 mg, 0.75 mmol)의 용액에 물 (4 mL) 및 HOAc (4 mL)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (257, 250 mg, 0.78 mmol)를 수득하였다.
단계 5: 메틸 (E)-1-(2-클로로-6-((히드록시이미노)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (258)의 합성
실온에서 EtOH (2 mL) 중 메틸 1-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (257, 250 mg, 0.78 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (107 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (E)-1-(2-클로로-6-((히드록시이미노)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (258, 220 mg, 0.65 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 337 [M + H]+.
단계 6: 2'-클로로-6',7'-디히드로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-8'-온 (259)의 합성
N2 분위기 하에, EtOH (4 mL) 중 메틸 (E)-1-(2-클로로-6-((히드록시이미노)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-카르복실레이트 (258, 200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 포화 수성 NH4Cl (8 방울) 및 Zn 분말 (193 mg, 2.95 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2'-클로로-6',7'-디히드로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-8'-온 (259, 150 mg, 0.52 mmol)을 수득하였다. MS (ESI-): m/z 289 [M - H]-.
단계 7: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6',7'-디히드로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-8'-온 (화합물 33)의 합성
N2 분위기 하에, 실온에서 디옥산 (4 mL) 중 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-아민 (40 mg, 0.21 mmol), 2'-클로로-6',7'-디히드로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-8'-온 (259, 50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (160 mg, 0.49 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0.02 mmol) 및 X-Phos (16 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6',7'-디히드로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-8'-온 (화합물 33, 4.6 mg, 0.01 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 447 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.64 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 4 H), 3.23 - 3.13 (m, 6 H), 2.75 (s, 3H), 2.25 - 2.02 (m, 4H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.67 - 1.45 (m, 1 H).
반응식 36: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2,3,5,6,7',8'-헥사히드로-6'H-스피로[피란-4,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 34)의 합성
단계 1: 4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (261)의 합성
N2 분위기 하에, 실온에서 NH3/EtOH (300 mL) 중 Ti(O-iPr)4 (68 g, 239 mmol)의 용액에 테트라히드로-4H-피란-4-온 (260, 20 g, 200 mmol)을 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 -5℃로 냉각시켰다. TMSCN (20.6 g, 208 mmol)을 적가하고, 반응물을 계속해서 -5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 필터 케이크를 EtOH (20 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (261, 20.8 g, 165 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (262)의 합성
실온에서 MTBE (120 mL) 중 LiAlH4 (9.1 g, 240 mmol)의 현탁액에 4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴 (261, 10 g, 80 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (9.1 mL) 및 15% 수성 NaOH (9.1 mL)로 켄칭하고, 이어서 물 (27.3 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (20 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (262, 6 g, 46.1 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 ((4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (263)의 합성
N2 분위기 하에, -78℃에서 DCM (230 mL) 중 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (262, 6 g, 46.1 mmol)의 용액에 Boc2O (8.5 g, 39 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 1 M HCl을 첨가하여 pH = 5로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 수성 상을 수집하고, 15% 수성 NaOH를 사용하여 pH = 10으로 조정하고, DCM (200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 ((4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (263, 6.05 g, 26.3 mmol)를 수득하였다.
단계 4: tert-부틸 ((4-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (265)의 합성
DMAc (200 mL) 중 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘 (264, 8.7 g, 31.6 mmol) 및 tert-부틸 ((4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (263, 5 g, 21.7 mmol)의 용액에 NaHCO3 (11.1 g, 132 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (200 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((4-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (265, 5.02 g, 10.7 mmol)를 수득하였다.
단계 5: tert-부틸 ((4-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (266)의 합성
N2 분위기 하에, THF (170 mL) 중 tert-부틸((4-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (265, 5.70 g, 12.2 mmol) 및 DIEA (3.11 g, 24.1 mmol)의 용액에 CuI (228 mg, 1.2 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (342 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 3,3-디에톡시프로프-1-인 (1.9 g, 14.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((4-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (266, 5.03 g, 10.7 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 469 [M + H]+.
단계 6: tert-부틸 ((4-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (267)의 합성
THF (50 mL) 중 tert-부틸 ((4-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (266, 4.90 g, 10.4 mmol)의 용액에 TBAF (50 mL, 50 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 65℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 수용액을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((4-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (267, 1.8 g, 3.84 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 491 [M+Na]+.
단계 7: tert-부틸 ((4-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (268)의 합성
THF (4 mL) 중 tert-부틸 ((4-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (267, 800 mg, 1.71 mmol)의 용액에 물 (4 mL) 및 AcOH (4 mL)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 ((4-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (268, 527 mg, 1.33 mmol)를 수득하였다.
단계 8: tert-부틸 2'-클로로-6'-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-6'H-스피로[피란-4,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (269)의 합성
0℃에서 t-BuOH (5 mL) 및 아세토니트릴 (1 mL) 중 tert-부틸 ((4-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (268, 200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 NaH2PO4 (610 mg, 5.08 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (280 mg, 3.99 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 H2O (3 mL) 중 NaClO2 (360 mg, 3.98 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2'-클로로-6'-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-6'H-스피로[피란-4,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (269, 130 mg, 0.33 mmol)를 수득하였다.
단계 9: tert-부틸 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6'-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-6'H-스피로[피란-4,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (270)의 합성
N2 분위기 하에, 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 2'-클로로-6'-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-6'H-스피로[피란-4,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (269, 20 mg, 0.05 mmol), 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (11 mg, 0.06 mmol) 및 Cs2CO3 (33 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2 (1.1 mg, 0.005 mmol) 및 X-Phos (9.6 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6'-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-6'H-스피로[피란-4,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (270, 10 mg, 0.02 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 549 [M + H]+.
단계 10: 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2,3,5,6,7',8'-헥사히드로-6'H-스피로[피란-4,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 34)의 합성
0℃에서 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6'-옥소-2,3,5,6-테트라히드로-6'H-스피로[피란-4,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (270, 10 mg, 0.02 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, i-PrOH/DCM = 1/3 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2,3,5,6,7',8'-헥사히드로-6'H-스피로[피란-4,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 34, 5.9 mg, 0.01 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 449 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD + CDCl3): δ 8.83 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.47 (td, J = 13.4, 5.1 Hz, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 4H), 2.92 - 2.82 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (d, J = 13.2 Hz, 2H).
반응식 37: 2'-(((1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 36) 및 2'-(((1S,4S)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 40)의 합성
단계 1: (1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥산-1-올 (272)의 합성
DMF (250 mL) 중 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산-1-올 (270, 30 g, 261 mmol) 및 K2CO3 (80 g, 575 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (44 g, 257 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 2 L에 부었다. 침전된 고체를 수집하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시켜 (1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥산-1-올 (272, 69.3 g, 234 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 296 [M + H]+.
단계 2: 4-(디벤질아미노)시클로헥산-1-온 (273)의 합성
DCM (250 mL) 중 (1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥산-1-올 (272, 40 g, 136 mmol)의 용액에 PCC (75 g, 348 mmol) 및 실리카 겔 (75 g)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (50 mL x 2)으로 세척하고, 여과물을 포화 중탄산나트륨 용액 100 mL로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 (90%) 및 EtOAc (10%)에서 헥산 (75%) 및 EtOAc (25%)으로의 구배 용리를 사용하여 정제하여 4-(디벤질아미노)시클로헥산-1-온 (273, 25 g, 85 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 294 [M + H]+.
단계 3: tert-부틸 4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 합성
실온에서 DCM (100 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (274, 32 g, 172 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (25 g, 185 mmol)의 용액에 TEA (20 mL, 144 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (275, 30 g, 124 mmol)를 수득하였다. MS (ESI): m/z 241 [M + H]+.
단계 4: 1-(시클로프로필메틸)피페라진 (276)의 합성
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (275, 30 g, 124 mmol)의 용액에 TFA (50 mL)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (500 mL)으로 중화시키고, DCM (200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-(시클로프로필메틸)피페라진 (276, 13 g, 92 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ESI +): m/z 141 [M + H]+.
단계 5: (1R,4R)-N,N-디벤질-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (277) 및 (1S,4S)-N,N-디벤질-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (278)의 합성
DCM (30 mL) 중 4-(디벤질아미노)시클로헥산-1-온 (273, 5 g, 17.0 mmol) 및 1-(시클로프로필메틸)피페라진 (276, 2.4 g, 17.1 mmol)의 용액에 HOAc (1 mL)를 첨가하였다. 이어서, NaHB(OAc)3 (20 g, 94.4 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1r,4r)-N,N-디벤질-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (277, 670 mg, 1.6 mmol) 및 (1s,4s)-N,N-디벤질-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (278, 1.2 g, 2.9 mmol)을 수득하였다.
(1R,4R)-N,N-디벤질-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (277): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 4H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 3.53 (s, 4H), 2.81- 2.60 (m, 6H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.29 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.58 - 1.29 (m, 4H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 0.88 - 0.77 (m, 1H), 0.50 - 0.42 (m, 2H), 0.10 - 0.02 (m, 2H).
(1S,4S)-N,N-디벤질-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (278): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.27 (m, 4H), 7.23 - 7.18 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 3.57 (s, 4H), 2.96 - 2.49 (m, 8H), 2.40 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 1.89 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.48 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 3H), 1.00 - 0.82 (m, 1H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.16 - 0.11 (m, 2H).
단계 6: (1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (279)의 합성
IPA (30 mL) 중 (1R,4R)-N,N-디벤질-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (277, 500 mg, 1.2 mmol)의 용액에 Pd/C (10%, 200 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 압력 1.8 MPa 하에 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 (1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (279, 160 mg, 0.67 mmol)을 수득하였다. MS (ESI +): m/z 238 [M + H]+.
단계 7: (1S,4S)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (280)의 합성
(1S,4S)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (280)을 (1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (279)의 합성에 대해 단계 6에 기재된 실험 절차에 따라 (1S,4S)-N,N-디벤질-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (278)으로부터 제조하였다. MS (ESI +): m/z 238 [M + H]+.
단계 8: 2'-(((1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 36)의 합성
95% EtOH (5 mL) 중 (1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (279, 40 mg, 0.17 mmol) 및 2'-클로로-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (280, 40 mg, 0.14 mmol)의 용액에 TEA (0.3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 140℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 잔류물로 농축시키고, 이를 정제용 TLC에 의해 정제하여 2'-(((1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 36, 4.3 mg, 0.008 mmol)을 수득하였다. MS (ESI +): m/z 492 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.60 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.73 - 3.72 (m, 1 H), 3.04 (td, J = 13.5, 3.9 Hz, 4H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.33 - 1.79 (m, 10H), 1.56 - 1.28 (m, 11H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.71 - 0.68 (m, 2H), 0.36 (s, 2H).
단계 9: 2'-(((1S,4S)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 40)의 합성
2'-(((1S,4S)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 40)을 화합물 36의 합성에 대한 단계 8에서의 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI +): m/z 492 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.62 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.04 (td, J = 13.5, 3.6 Hz,4H), 2.86 - 2.80 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 3H), 1.95 - 1.78 (m, 10H), 1.60 - 1.46 (m, 3H), 1.39 - 1.29 (m, 5H), 1.13 - 1.02 (m, 1H), 0.71 - 0.68 (m, 2H), 0.36 (s, 2H).
반응식 38: 2'-(((1R,4R)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 37) 및 2'-(((1S,4S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 41)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-((1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 (284) 및 tert-부틸 4-((1S,4S)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 (285)의 합성
DCM (30 mL) 중 4-(디벤질아미노)시클로헥산-1-온 (282, 5 g, 17.0 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (283, 3.17 g, 22.6 mmol)의 용액에 HOAc (1 mL)를 첨가하였다. 이어서, NaHB(OAc)3 (20 g, 94.4 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, DCM (50 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 (284, 400 mg, 0.86 mmol) 및 tert-부틸 4-((1S,4S)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 (285, 1.4 g, 3.02 mmol)를 수득하였다.
tert-부틸 4-((1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.20 (m, 8H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.41 - 3.29 (m, 4H), 2.47 - 2.33 (m, 4H), 1.95 - 1.81 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.31 - 1.06 (m, 6H).
tert-부틸 4-((1S,4S)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.21 (m, 8H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 3H), 2.60 - 2.46 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 4H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.92 - 1.87 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 - 1.14 (m, 4H).
단계 2: (1R,4R)-N,N-디벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (286)의 합성
빙수조 하에 무수 THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-((1R,4R)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 (284, 900 mg, 1.94 mmol)의 용액에 LiAlH4 (300 mg, 7.90 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 0.3 mL, 15% 수산화나트륨 수용액 0.3 mL로 켄칭하고, 이어서 물 0.6 mL를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 무수 황산마그네슘 1 g을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 여과한 후, 필터 케이크를 EtOAc (30 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc (100%)에서 EtOAc (83%) 및 MeOH (16%) 및 NH3.H2O (1%)로의 구배 용리를 사용하여 정제하여 (1R,4R)-N,N-디벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (286, 500 mg, 1.32 mmol)을 수득하였다. MS (ESI +): m/z 378 [M + H]+.
단계 3: (1S,4S)-N,N-디벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (287)의 합성
(1S,4S)-N,N-디벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (287)을 (1R,4R)-N,N-디벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (286)의 합성에 대한 단계 2의 실험 절차에 따라 4-((1S,4S)-4-(디벤질아미노)시클로헥실)피페라진-1-카르복실레이트 (285)로부터 제조하였다. MS (ESI +): m/z 378 [M + H]+.
단계 4: (1R,4R)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (288)의 합성
(1R,4R)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (288)을 (1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (279, 반응식 37, 단계 6)의 합성에 대한 실험 절차에 따라 (1R,4R)-N,N-디벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (286)으로부터 제조하였다. MS (ESI +): m/z 198 [M + H]+.
단계 5: (1S,4S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (289)의 합성
(1S,4S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (289)을 (1R,4R)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (279, 반응식 37, 단계 6)의 합성에 대한 실험 절차에 따라 (1S,4S)-N,N-디벤질-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (287)으로부터 제조하였다. MS (ESI +): m/z 198 [M + H]+.
단계 6: 2'-(((1R,4R)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 37)의 합성
2'-(((1R,4R)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 37)을 반응식 37, 단계 8에 제시된 바와 같은 화합물 36의 합성에 대한 실험 절차에 따라 (1R,4R)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (288)으로부터 제조하였다. MS (ESI +): m/z 452 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.60 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1 H), 3.03 (td, J = 13.2, 3.3 Hz, 4H), 2.67 (br s, 3H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H),1.96 - 1.92 (m, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 3H), 1.57 - 1.36 (m, 9H), 1.31 - 1.25 (m, 5H).
단계 7: 2'-(((1S,4S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 41)의 합성
2'-(((1S,4S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥실)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 41)을 반응식 37, 단계 8에 제시된 바와 같은 화합물 36의 합성에 대한 실험 절차에 따라 (1S,4S)-4-(4-메틸피페라진-1-일)시클로헥산-1-아민 (289)으로부터 제조하였다. MS (ESI +): m/z 452 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 8.64 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.00 (td, J = 13.2, 3.9 Hz, 4H), 2.69 (br s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 3H), 1.96 - 1.74 (m, 12H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.33 - 1.29 (m, 5H).
반응식 39: (1S,4S)-4-메톡시-2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 38) 및 (1R,4R)-4-메톡시-2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 39)의 합성
단계 1: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (291)의 합성
0℃에서 MeOH (100 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (290, 10 g, 64 mmol)의 용액에 NaBH4 (4.8 g, 128 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하였다. 12시간 동안 교반한 후, 수성 NaOH (26 mL, 2 N)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (291, 9.7 g, 61.3 mmol)을 수득하였다.
단계 2: 8-메톡시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (292)의 합성
0℃에서 THF (150 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-올 (291, 9.7 g, 61.3 mmol)의 용액에 NaH (4.3 g, 184.0 mmol)를 조금씩 1시간에 걸쳐 첨가하였다. CH3I (43 g, 306.5 mmol)를 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (200 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 물 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 8-메톡시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (292, 12 g, 69.7 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 4-메톡시시클로헥산-1-온 (293)의 합성
H2O (300 mL) 중 8-메톡시-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (292, 12.0 g, 69.7 mmol) 및 p-TsOH (1 g, 5.26 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-메톡시시클로헥산-1-온 (293, 7.01 g, 54.7 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 4: 1-아미노-4-메톡시시클로헥산카르보니트릴 (294)의 합성
1-아미노-4-메톡시시클로헥산카르보니트릴 (294)을 반응식 36의 단계 1에 기재된 4-메톡시시클로헥산-1-온 (261)의 합성에 따라 제조하였다.
단계 5: 1-(아미노메틸)-4-메톡시시클로헥산아민 (295)의 합성
1-(아미노메틸)-4-메톡시시클로헥산아민 (295)을 반응식 36, 단계 2에 기재된 4-(아미노메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민 (262)의 합성에 대한 실험 절차에 따라 1-아미노-4-메톡시시클로헥산카르보니트릴 (294)로부터 제조하였다.
단계 6: tert-부틸 ((1-아미노-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (296)의 합성
tert-부틸 ((1-아미노-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (296)를 반응식 36, 단계 3에 제시된 tert-부틸 ((4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)카르바메이트 (263)의 합성에 대한 실험 절차에 따라 1-(아미노메틸)-4-메톡시시클로헥산아민 (295)으로부터 제조하였다.
단계 7: tert-부틸 (((1S,4S)-1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (298) 및 tert-부틸 (((1R,4R)-1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (299)의 합성
DMAc (180 mL) 중 2,4-디클로로-5-아이오도피리미딘 (297, 10.3 g, 37.5 mmol) 및 tert-부틸 ((1-아미노-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (296, 9 g, 34.8 mmol)의 용액에 NaHCO3 (10.8 g, 128 mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (500 ml)로 켄칭하고, EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (200 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (((1S,4S)-1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (298, 3.2 g, 6.44 mmol) 및 tert-부틸 (((1R,4R)-1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (299, 5.1 g, 10.3 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 497 [M + H]+.
tert-부틸 (((1S,4S)-1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (298): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 3.53 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.23 - 3.22 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 5H), 1.52 - 1.47 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
tert-부틸 (((1R,4R)-1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (299): 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 3.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 8: tert-부틸 (((1S,4S)-1-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (300)의 합성
N2 분위기 하에, THF (70 mL) 중 tert-부틸 (((1s,4s)-1-((2-클로로-5-아이오도피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (298, 3.2 g, 6.45 mmol) 및 Et3N (1.4 g, 13.8 mmol)의 용액에 CuI (122 mg, 0.64 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (181 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20℃에서 10분 동안 교반한 후, 3,3-디에톡시프로프-1-인 (990 mg, 7.72 mmol)을 적가하고, 반응물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (((1s,4s)-1-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (300, 2.60 g, 5.23 mmol)를 수득하였다.
단계 9: tert-부틸 (((1S,4S)-1-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (302)의 합성
THF (50 mL) 중 tert-부틸 (((1s,4s)-1-((2-클로로-5-(3,3-디에톡시프로프-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (300, 2.60 g, 5.23 mmol)의 용액에 TBAF (25 mL, 25 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 65℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (((1s,4s)-1-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (302, 1.2 g, 2.41 mmol)를 수득하였다.
단계 10: tert-부틸 (((1S,4S)-1-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (304)의 합성
THF (4 mL) 중 tert-부틸 (((1s,4s)-1-(2-클로로-6-(디에톡시메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (302, 1.2 g, 2.41 mmol)의 용액에 H2O (4 mL) 및 HOAc (4 mL)를 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (((1s,4s)-1-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (304, 700 mg, 1.66 mmol)를 수득하였다.
단계 11: tert-부틸 (1S,4S)-2'-클로로-4-메톡시-6'-옥소-6'H-스피로 [시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (306)의 합성
t-BuOH (15 mL) 및 아세토니트릴 (3 mL) 중 tert-부틸 (((1S,4S)-1-(2-클로로-6-포르밀-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-4-메톡시시클로헥실)메틸)카르바메이트 (304, 240 mg, 0.57 mmol)의 용액에 NaH2PO4 (709 mg, 4.55 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (318 mg, 4.53 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, H2O (3 mL) 중 NaClO2 (318 mg, 3.52 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 실온으로 가온하고 추가로 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1S,4S)-2'-클로로-4-메톡시-6'-옥소-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (306, 200 mg, 0.47 mmol)를 수득하였다.
단계 12: tert-부틸 (1S,4S)-4-메톡시-2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6'-옥소-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (308)의 합성
N2 분위기 하에, 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (1S,4S)-2'-클로로-4-메톡시-6'-옥소-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (306, 100 mg, 0.24 mmol), 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (55.4 mg, 0.28 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (232 mg, 0.71 mmol), Pd(OAc)2 (5.3 mg, 0.02 mmol) 및 X-Phos (59 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (1s,4s)-4-메톡시-2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6'-옥소-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (308, 50 mg, 0.09 mmol)를 수득하였다. MS (ESI+): m/z 577 [M + H]+.
단계 13: (1S,4S)-4-메톡시-2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 38)의 합성
0℃에서 DCM (3 mL) 중 tert-부틸 (1S,4S)-4-메톡시-2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-6'-옥소-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-7'(8'H)-카르복실레이트 (308, 50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 중화시키고, i-PrOH/DCM = 1/3 (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 (1S,4S)-4-메톡시-2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 38, 6.7 mg, 0.01 mmol)을 수득하였다. MS (ESI+): m/z 477 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD + CDCl3): δ 8.84 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.46 (s, 3 H), 3.45 - 3.36 (m, 6 H), 3.23 - 3.06 (m, 5 H), 2.73 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H).
(1R,4R)-4-메톡시-2'-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 (화합물 39)의 합성
화합물 39를 화합물 38의 합성에서의 실험 절차에 따라 제조하였다. MS (ESI+): m/z 477 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, MeOD + CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 6H), 3.16 - 2.94 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H).
실시예 5. 화합물의 비제한적 예
표 3. 최종 화합물의 비제한적 예
실시예 6: CDK4/6 억제 시험관내 검정
선택된 본원에 개시된 화합물을 나노신 (캘리포니아주 산타 클라라)에 의해 CDK4/시클린D1, CDK2/CycA 및 CDK2/시클린E 키나제 검정에서 이들 CDK에 대한 그의 억제 효과를 결정하기 위해 시험하였다. 마이크로유체 키나제 검출 기술 (캘리퍼 검정 플랫폼)을 사용하여 검정을 수행하였다. 화합물을 ATP에 대한 Km에서 단일로 12-포인트 용량-반응 포맷으로 시험하였다. 사용된 인산수용체 기질 펩티드 농도는 모든 검정에 대해 1 μM이었고, 스타우로스포린을 모든 검정에 대해 참조 화합물로서 사용하였다. 각각의 검정의 세부사항은 하기에 기재된 바와 같다:
CDK2/시클린A: 효소 농도: 0.2 nM; ATP 농도: 50 μM; 인큐베이션 시간: 3시간.
CDK2/시클린E: 효소 농도: 0.28 nM; ATP 농도: 100 μM; 인큐베이션 시간: 1시간.
CDK4/시클린D1: 효소 농도: 1 nM; ATP 농도: 200 μM; 인큐베이션 시간: 10시간.
생물학적 표 3
Claims (35)
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
여기서
X는 NH, NR9, S, 또는 O이고;
y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Z는 CH, CR9, 또는 N이고;
Q는 CH2 또는 CO이고;
R은 수소, C1-C6알킬, -(C0-C2알킬)(C3-C8카르보시클릴), -(C0-C2알킬)(C3-C8헤테로시클릴), -(C0-C2알킬)(아릴), -(C0-C2알킬)(헤테로아릴), -COO알킬, -COO아릴알킬, 또는 -COOH이고;
각각의 R1은 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 할로알킬이고, 여기서 각각의 상기 알킬, 시클로알킬 및 할로알킬 기는 쇄 내에 탄소 대신에 헤테로원자 O, N, 또는 S를 임의로 포함하고, 인접한 고리 원자 또는 동일한 고리 원자 상의 2개의 R1'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 3-8-원 사이클을 형성하거나 또는 인접한 고리 원자 상의 2개의 R1'는 이들이 부착되어 있는 고리 원자(들)와 함께 임의로 6-원 아릴 고리를 형성하고;
R2는 -(알킬렌)m-헤테로시클로, -(알킬렌)m-헤테로아릴, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(O)-NR3R4; -(알킬렌)m-C(O)-O-알킬; -(알킬렌)m-O-R5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, 또는 -(알킬렌)m-S(O)n-NR3R4이고, 이들 중 임의의 것은 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 1개 이상의 Rx 기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, 여기서 동일한 또는 인접한 원자에 결합된 2개의 Rx 기는 임의로 조합되어 고리를 형성할 수 있고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
R3 및 R4는 각각의 경우에 독립적으로
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 조합되어 헤테로시클로 고리를 형성할 수 있고;
R5는
(i) 수소 또는
(ii) 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
Rx는 각각의 경우에 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, -(알킬렌)m-OR5, -(알킬렌)m-O-알킬렌-OR5, -(알킬렌)m-S(O)n-R5, -(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-CN, -(알킬렌)m-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-R5, -(알킬렌)m-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-O-C(O)-R5, -(알킬렌)m-C(S)-OR5, -(알킬렌)m-C(O)-(알킬렌)m-NR3R4, -(알킬렌)m-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-R5, -(알킬렌)m-O-C(O)-NR3R4, -(알킬렌)m-O-C(S)-NR3R4, -(알킬렌)m-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5, -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-NR3R4, -(알킬렌)m-N(R3)-C(O)-OR5, -(알킬렌)m-N(R3)-C(S)-OR5, 또는 -(알킬렌)m-N(R3)-SO2-R5로부터 선택되고;
R6은 독립적으로 각각의 경우에 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R7은
로부터 선택되거나;
또는 R7은 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬로부터 선택되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬 기는 아미노, -NHR14, -NR14R15, 히드록실, OR14, R6, 및 R2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
Y는 NH, O, S, 또는 NR9이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 또는 CR8이고, 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR8이고;
R8은 독립적으로 각각의 경우에 R6 및 R2로부터 선택되고, 여기서 1개의 R8은 R2이고;
R9는 -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R10은 수소, -COO알킬, -COO아릴알킬, -COOH, -OH, -C(O)H, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제4항에 있어서, X가 O인 화합물.
- 제4항에 있어서, X가 S인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제7항에 있어서, X가 O인 화합물.
- 제7항에 있어서, X가 S인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 전구약물 및/또는 제약상 허용되는 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 하기인 화합물.
- 비정상적 세포 증식과 연관된 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 세포 증식과 연관된 장애의 치료 방법.
- 제27항에 있어서, 숙주가 인간인 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 장애가 염증성 장애인 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 장애가 섬유화 장애인 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 장애가 자가면역 장애인 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 장애가 종양인 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 장애가 암인 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 방법.
- 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서의 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향를 감소시키는 방법이며, 여기서 상기 건강한 세포는 조혈 줄기 세포 또는 조혈 전구 세포이고, 방법은 인간에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것인, 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서의 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향를 감소시키는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662357630P | 2016-07-01 | 2016-07-01 | |
| US62/357,630 | 2016-07-01 | ||
| PCT/US2017/040093 WO2018005860A1 (en) | 2016-07-01 | 2017-06-29 | Pyrimidine-based antiproliferative agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190025943A true KR20190025943A (ko) | 2019-03-12 |
Family
ID=60787753
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197002845A KR20190025943A (ko) | 2016-07-01 | 2017-06-29 | 피리미딘-기재 항증식제 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10829490B2 (ko) |
| EP (2) | EP3478294A4 (ko) |
| JP (1) | JP2019520379A (ko) |
| KR (1) | KR20190025943A (ko) |
| CN (1) | CN109789143A (ko) |
| AU (1) | AU2017290748A1 (ko) |
| BR (1) | BR112018077136A2 (ko) |
| CA (1) | CA3028751A1 (ko) |
| EA (1) | EA201990187A1 (ko) |
| IL (1) | IL263910A (ko) |
| MX (1) | MX2019000200A (ko) |
| RU (1) | RU2019102647A (ko) |
| WO (1) | WO2018005860A1 (ko) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018005863A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
| AU2017290748A1 (en) * | 2016-07-01 | 2019-01-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based antiproliferative agents |
| JOP20170169A1 (ar) | 2016-08-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو |
| TWI823845B (zh) | 2017-01-06 | 2023-12-01 | 美商G1治療公司 | 用於治療癌症的組合療法 |
| JP2020527588A (ja) | 2017-07-18 | 2020-09-10 | ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッドＮｕｖａｔｉｏｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ． | アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物 |
| MX2020000693A (es) | 2017-07-18 | 2020-07-29 | Nuvation Bio Inc | Compuestos de 1,8-naftiridinona, y usos de los mismos. |
| CN112334451A (zh) | 2018-02-15 | 2021-02-05 | 诺维逊生物股份有限公司 | 作为激酶抑制剂的杂环化合物 |
| UA126253C2 (uk) | 2018-02-28 | 2022-09-07 | Новартіс Аг | ПОХІДНІ 10-(ДИ(ФЕНІЛ)МЕТИЛ)-4-ГІДРОКСИ-8,9,9а,10-ТЕТРАГІДРО-7H-ПІРОЛО[1',2':4,5]ПІРАЗИНО[1,2-b]ПІРИДАЗИН-3,5-ДІОНУ ЯК ІНГІБІТОРИ РЕПЛІКАЦІЇ ОРТОМІКСОВІРУСУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ГРИПУ |
| WO2019222521A1 (en) * | 2018-05-16 | 2019-11-21 | G1 Therapeutics, Inc. | Cdk inhibitors for the treatment of neoplastic disorders |
| CN109836400B (zh) * | 2018-09-17 | 2022-12-09 | 南通华祥医药科技有限公司 | 杂环化合物及其盐的制备方法 |
| US11066404B2 (en) | 2018-10-11 | 2021-07-20 | Incyte Corporation | Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors |
| CN111377921A (zh) * | 2018-12-29 | 2020-07-07 | 武汉光谷通用名药物研究院有限公司 | Cdk4-flt3抑制剂及其用途 |
| CN113939291A (zh) | 2019-01-18 | 2022-01-14 | 诺维逊生物股份有限公司 | 1,8-萘啶酮化合物及其用途 |
| MX2021008650A (es) | 2019-01-18 | 2021-11-03 | Nuvation Bio Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas de adenosina. |
| US11384083B2 (en) | 2019-02-15 | 2022-07-12 | Incyte Corporation | Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors |
| WO2020180959A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-09-10 | Incyte Corporation | Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors |
| WO2020205560A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Incyte Corporation | Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors |
| WO2020206034A1 (en) * | 2019-04-01 | 2020-10-08 | G1 Therapeutics, Inc. | Cell cycle inhibiting compounds for the treatment of medical disorders |
| WO2020223558A1 (en) * | 2019-05-01 | 2020-11-05 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors |
| US11440914B2 (en) | 2019-05-01 | 2022-09-13 | Incyte Corporation | Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors |
| US20220380382A1 (en) * | 2019-06-24 | 2022-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors |
| KR20220064369A (ko) | 2019-08-14 | 2022-05-18 | 인사이트 코포레이션 | Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물 |
| CA3145287A1 (en) * | 2019-08-16 | 2021-02-25 | Benjamin Skead | Process for the preparation of a pyrimidino-diazepine derivative |
| WO2021072232A1 (en) | 2019-10-11 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as cdk2 inhibitors |
| IL298294A (en) | 2020-05-19 | 2023-01-01 | G1 Therapeutics Inc | Cyclin-dependent kinase inhibitory compounds for the treatment of medical disorders |
| WO2022032071A1 (en) * | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Abm Therapeutics Corporation | Kinase inhibitors and uses thereof |
| WO2022120015A1 (en) * | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Telios Pharma, Inc. | Methods and compositions for treating an ophthalmic condition |
| CN117651556A (zh) * | 2021-05-11 | 2024-03-05 | 艾伯维公司 | 与cyp3a抑制剂和阿扎胞苷联合治疗骨髓增生异常综合征的维奈托克给药方案 |
| US11981671B2 (en) | 2021-06-21 | 2024-05-14 | Incyte Corporation | Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors |
| CN113788837B (zh) * | 2021-08-02 | 2022-08-26 | 深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心 | Trilaciclib的合成方法 |
| CN113786491B (zh) * | 2021-10-08 | 2023-03-28 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种含汉防己甲素、二氢槲皮素或槲皮素的抗肿瘤联用制剂 |
| US11976073B2 (en) | 2021-12-10 | 2024-05-07 | Incyte Corporation | Bicyclic amines as CDK2 inhibitors |
| WO2023249974A2 (en) * | 2022-06-20 | 2023-12-28 | Incyclix Bio, Inc. | Cyclin-dependent kinase 2 inhibitors for medical treatment |
Family Cites Families (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| TW366342B (en) | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| GB9412273D0 (en) | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
| US6007845A (en) | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
| US6413539B1 (en) | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| US5628984A (en) | 1995-07-31 | 1997-05-13 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of detecting lung disease |
| US5880137A (en) | 1996-04-19 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
| TW397821B (en) | 1996-04-19 | 2000-07-11 | American Home Produits Corp | 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof |
| US5998402A (en) | 1996-04-19 | 1999-12-07 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents |
| US5780497A (en) | 1996-04-19 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
| US6005102A (en) | 1997-10-15 | 1999-12-21 | American Home Products Corporation | Aryloxy-alkyl-dialkylamines |
| US6326392B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-12-04 | American Home Products Corporation | Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives |
| ID24568A (id) | 1997-11-06 | 2000-07-27 | American Home Prod | Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin |
| US6583170B1 (en) | 1998-05-15 | 2003-06-24 | Wyeth | 2-Phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol and estrogen formulations |
| US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| US6287588B1 (en) | 1999-04-29 | 2001-09-11 | Macromed, Inc. | Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof |
| CO5271696A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad |
| CO5271709A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos |
| CO5271697A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| CO5251465A1 (es) | 2000-01-26 | 2003-02-28 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol |
| WO2001068648A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituted beta-carbolines with ikb-kinase inhibiting activity |
| US20020013327A1 (en) | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| US6589549B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-07-08 | Macromed, Incorporated | Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| EP1990051A1 (en) | 2000-07-06 | 2008-11-12 | Wyeth | Combinations of SSRI and estrogenic agents |
| WO2002003989A2 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Wyeth | Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence |
| CN1468110A (zh) | 2000-07-06 | 2004-01-14 | 惠氏公司 | 他汀类、雌激素药物以及任选雌激素的联合应用 |
| AU2001271782A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-21 | Wyeth | Use of substituted insole compounds for treating excessive intraocular pressure |
| AU2001273144A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-21 | Wyeth | Use of substituted indole compounds for treating neuropeptide y-related conditions |
| CN1450913A (zh) | 2000-07-06 | 2003-10-22 | 惠氏公司 | 二膦酸酯、雌激素药物以及任选雌激素的联合应用 |
| AR030064A1 (es) | 2000-07-06 | 2003-08-13 | Wyeth Corp | Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos |
| WO2002003992A2 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Wyeth | Use of substituted indole compounds for treating prosthesis-related bone degeneration |
| JP2004502734A (ja) | 2000-07-06 | 2004-01-29 | ワイス | 一酸化窒素シンターゼ活性の増強方法 |
| US20020016318A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-02-07 | American Home Products Corporation | Methods of treating breast disorders |
| EP1177787A3 (en) | 2000-07-28 | 2003-09-10 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts |
| DK1318837T3 (da) | 2000-08-11 | 2005-01-10 | Wyeth Corp | Fremgangsmåde til behandling af östrogenreceptorpositivt carcinom |
| EP1192945A3 (en) | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
| IL145838A (en) | 2000-10-16 | 2008-11-03 | Pfizer Prod Inc | Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis |
| EP2316490A3 (en) | 2000-10-31 | 2012-02-01 | PR Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules |
| AU781168B2 (en) | 2001-01-26 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist |
| GB0122318D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20060111716A (ko) | 2002-01-22 | 2006-10-27 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-ｄ]피리미딘-7-온 |
| DE602004021558D1 (de) * | 2003-01-17 | 2009-07-30 | Warner Lambert Co | 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation |
| US20050009910A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Allergan, Inc. | Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug |
| ES2246694B1 (es) | 2004-04-29 | 2007-05-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Nanoparticulas pegiladas. |
| US7771742B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
| US8512738B2 (en) | 2004-04-30 | 2013-08-20 | Allergan, Inc. | Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants |
| US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
| US7709475B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-05-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Selective inhibitors against Cdk4 and Cdk6 having aminothiazole skeleton |
| EP1846397A1 (en) | 2005-01-21 | 2007-10-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel heterocyclic benzoy[c]chromene derivatives useful as modulators of the estrogen receptors |
| US20070071756A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Peyman Gholam A | Delivery of an agent to ameliorate inflammation |
| US7946916B2 (en) | 2006-01-12 | 2011-05-24 | Waterleaf Ltd. | Variable payout wager games |
| US8663674B2 (en) | 2006-01-13 | 2014-03-04 | Surmodics, Inc. | Microparticle containing matrices for drug delivery |
| AU2007211840B2 (en) | 2006-02-03 | 2012-03-01 | Bionomics Limited | Substituted benzofurans, benzothiophenes, benzoselenophenes and indoles and their use as tubulin polymerisation inhibitors |
| US20080166411A1 (en) | 2006-04-10 | 2008-07-10 | Pfizer Inc | Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles |
| WO2009100176A2 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor |
| BRPI0909957A2 (pt) | 2008-06-11 | 2016-04-19 | Genentech Inc | "composto, composição farmacêutica, método de inibir o crescimento anormal de células ou de tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero, método de tratamento do câncer em um mamífero" |
| KR101353857B1 (ko) | 2008-08-22 | 2014-01-21 | 노파르티스 아게 | Ｃｄｋ 억제제로서 피롤로피리미딘 화합물 |
| WO2010043633A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Palau Pharma, S. A. | 2h-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-amine derivatives as h4 histamine receptor antagonists for the treatment of allergic, immunological and inflammatory diseases |
| US20120052041A1 (en) | 2009-02-04 | 2012-03-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof |
| US10952965B2 (en) | 2009-05-15 | 2021-03-23 | Baxter International Inc. | Compositions and methods for drug delivery |
| RU2012114902A (ru) | 2009-09-16 | 2013-10-27 | Авила Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы |
| UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
| US20130071349A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-03-21 | Allergan, Inc. | Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure |
| EP3205648A1 (en) | 2010-06-10 | 2017-08-16 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| WO2011159769A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
| GB2483736B (en) | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| WO2012048058A2 (en) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | J-Pharma Co., Ltd. | Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action |
| EP3567042B1 (en) * | 2010-10-25 | 2021-07-07 | G1 Therapeutics, Inc. | Cdk inhibitors |
| US8691830B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-04-08 | G1 Therapeutics, Inc. | CDK inhibitors |
| US8829102B2 (en) | 2010-10-27 | 2014-09-09 | Cabot Corporation | High loading carbon black masterbatch for pressure pipe applications |
| WO2012078859A2 (en) | 2010-12-09 | 2012-06-14 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protein kinase d inhibitors |
| TW201500358A (zh) | 2010-12-16 | 2015-01-01 | Hoffmann La Roche | 三環ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法 |
| AU2011347718B2 (en) | 2010-12-24 | 2016-06-23 | Msd Oss B.V. | N-substituted azetidine derivatives |
| AU2012316912B9 (en) | 2011-09-30 | 2017-04-27 | C&C Research Laboratories | Novel heterocyclic derivatives and their uses |
| EA029559B1 (ru) | 2011-12-14 | 2018-04-30 | Серагон Фармасьютикалс, Инк. | Фторированные модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение |
| CA2857061A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
| EP2831080B1 (en) | 2012-03-29 | 2017-03-15 | Francis Xavier Tavares | Lactam kinase inhibitors |
| US20140107025A1 (en) | 2012-04-16 | 2014-04-17 | Jade Therapeutics, Llc | Ocular drug delivery system |
| WO2013163239A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Francis Xavier Tavares | Synthesis of lactams |
| EP2871891B1 (en) | 2012-08-01 | 2017-03-29 | Huawei Technologies Co., Ltd. | Synchronization method, apparatus, and system |
| JP2015529683A (ja) | 2012-09-17 | 2015-10-08 | バインド セラピューティックス インコーポレイテッド | 治療剤を含む治療用ナノ粒子とその製造方法および使用方法 |
| US20150265541A1 (en) | 2012-09-20 | 2015-09-24 | Akina, Inc. | Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material |
| RS58023B2 (sr) | 2012-11-01 | 2021-12-31 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Lečenje kancera korišćenjem modulatora izoformi pi3 kinaza |
| WO2014144596A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | G1 Therapeutics, Inc. | Transient protection of hematopoietic stem and progenitor cells against ionizing radiation |
| CN108434149B (zh) | 2013-03-15 | 2021-05-28 | G1治疗公司 | 针对Rb阳性异常细胞增殖的HSPC节制性治疗 |
| CA2906157C (en) | 2013-03-15 | 2022-05-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Highly active anti-neoplastic and anti-proliferative agents |
| JP6085391B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2017-02-22 | ノベリス・インコーポレイテッドＮｏｖｅｌｉｓ Ｉｎｃ． | ダル光沢仕上げの圧延肌 |
| JP6570513B2 (ja) | 2013-04-01 | 2019-09-04 | アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | 持続的眼内放出のためのマイクロスフェア薬剤送達システム |
| ES2654161T3 (es) | 2013-05-28 | 2018-02-12 | Astrazeneca Ab | Compuestos químicos |
| AU2014281511A1 (en) | 2013-06-19 | 2015-12-03 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulator and uses thereof |
| RU2015152171A (ru) | 2013-06-19 | 2017-07-25 | Серагон Фармасьютикалз, Инк. | Азетидиновые модуляторы эстрогеновых рецепторов и их применения |
| WO2014203129A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
| WO2014203132A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
| WO2015061407A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Francis Xavier Tavares | Process for synthesis of lactams |
| US9481591B1 (en) | 2013-12-16 | 2016-11-01 | Barbara Blake | Device and process to treat and disinfect sewage, food processing wastewater and other biologically contaminated water |
| MA39741A (fr) | 2014-03-13 | 2017-01-18 | Hoffmann La Roche | Combinaisons thérapeutiques avec des modulateurs du récepteur des œstrogènes |
| WO2015161288A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | G1 Therapeutics, Inc. | Tricyclic lactams for use as anti-neoplastic and anti-proliferative agents |
| KR101864589B1 (ko) | 2014-05-28 | 2018-07-04 | 상하이 포천 파마슈티컬 씨오 엘티디 | 특정한 단백질 키나아제 억제제 |
| WO2016040848A1 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Treatment of rb-negative tumors using topoisomerase inhibitors in combination with cyclin dependent kinase 4/6 inhibitors |
| WO2016040858A1 (en) * | 2014-09-12 | 2016-03-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
| KR102559719B1 (ko) | 2014-12-18 | 2023-07-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 테트라하이드로-피리도[3,4-b]인돌 에스트로겐 수용체 조절제 및 이의 용도 |
| WO2018005863A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
| AU2017290748A1 (en) * | 2016-07-01 | 2019-01-17 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based antiproliferative agents |
| WO2018089518A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of modulating anti-tumor immunity |
| CN110267659A (zh) | 2016-12-08 | 2019-09-20 | 西奈山伊坎医学院 | 用于治疗cdk4/6介导的癌症的组合物和方法 |
-
2017
- 2017-06-29 AU AU2017290748A patent/AU2017290748A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-29 WO PCT/US2017/040093 patent/WO2018005860A1/en unknown
- 2017-06-29 RU RU2019102647A patent/RU2019102647A/ru not_active Application Discontinuation
- 2017-06-29 MX MX2019000200A patent/MX2019000200A/es unknown
- 2017-06-29 BR BR112018077136-8A patent/BR112018077136A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-06-29 CN CN201780041481.2A patent/CN109789143A/zh active Pending
- 2017-06-29 EP EP17821288.2A patent/EP3478294A4/en not_active Withdrawn
- 2017-06-29 KR KR1020197002845A patent/KR20190025943A/ko active Search and Examination
- 2017-06-29 EA EA201990187A patent/EA201990187A1/ru unknown
- 2017-06-29 JP JP2018569079A patent/JP2019520379A/ja active Pending
- 2017-06-29 CA CA3028751A patent/CA3028751A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-29 EP EP20213600.8A patent/EP3858835A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-12-21 US US16/230,396 patent/US10829490B2/en active Active
- 2018-12-23 IL IL263910A patent/IL263910A/en unknown
-
2020
- 2020-11-03 US US17/088,298 patent/US20210047328A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201990187A1 (ru) | 2019-07-31 |
| CN109789143A (zh) | 2019-05-21 |
| EP3478294A1 (en) | 2019-05-08 |
| RU2019102647A3 (ko) | 2020-08-03 |
| EP3858835A1 (en) | 2021-08-04 |
| IL263910A (en) | 2019-01-31 |
| CA3028751A1 (en) | 2018-01-04 |
| US10829490B2 (en) | 2020-11-10 |
| RU2019102647A (ru) | 2020-08-03 |
| AU2017290748A1 (en) | 2019-01-17 |
| EP3478294A4 (en) | 2020-06-10 |
| WO2018005860A1 (en) | 2018-01-04 |
| MX2019000200A (es) | 2019-09-26 |
| US20190135811A1 (en) | 2019-05-09 |
| JP2019520379A (ja) | 2019-07-18 |
| BR112018077136A2 (pt) | 2019-04-30 |
| US20210047328A1 (en) | 2021-02-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10829490B2 (en) | Substituted dihydropyrazino[1 ′,2′:1,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-based antiproliferative agents | |
| US10618905B2 (en) | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer | |
| US10654831B2 (en) | Antiproliferative pyrimidine-based compounds | |
| JP7129420B2 (ja) | Ｈｐｋ１阻害剤としてのイソキノリン | |
| JP6878615B2 (ja) | Ｓｈｐ２阻害剤として有用な新規な複素環式誘導体 | |
| US20240166669A1 (en) | Quinazoline amine derivatives as kras inhibitors | |
| US20200331925A1 (en) | Heterocyclic compounds for the treatment of abnormal cellular proliferation | |
| JP2023123786A (ja) | Ｇ１ｔ３８の形態及びその製造方法 | |
| US11643416B2 (en) | Substituted 1′,2′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,4′-pyrimido[5′,4′:4,5]pyrrolo[2,1-c][1,2,4]triazin]-3′-ones as cyclin-dependent kinase inhibitors | |
| WO2019222521A1 (en) | Cdk inhibitors for the treatment of neoplastic disorders | |
| CA3142368A1 (en) | Heterocyclic compounds as kinase inhibitors, compositions comprising the heterocyclic compound, and methods of use thereof | |
| KR20180094036A (ko) | Cxcr4 수용체 길항제 | |
| CA3188313A1 (en) | Compounds for targeted degradation of ret | |
| NZ749590A (en) | Pyrimidine-based antiproliferative agents | |
| WO2024097980A1 (en) | Ret-ldd protein inhibitors | |
| WO2020206034A1 (en) | Cell cycle inhibiting compounds for the treatment of medical disorders | |
| WO2024097989A1 (en) | Ret-ldd protein degraders | |
| WO2024030968A1 (en) | Compounds for modulating ret protein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |