EA029559B1 - Фторированные модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение - Google Patents

Фторированные модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA029559B1
EA029559B1 EA201491161A EA201491161A EA029559B1 EA 029559 B1 EA029559 B1 EA 029559B1 EA 201491161 A EA201491161 A EA 201491161A EA 201491161 A EA201491161 A EA 201491161A EA 029559 B1 EA029559 B1 EA 029559B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
cancer
substituted
formula
methyl
Prior art date
Application number
EA201491161A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491161A1 (ru
Inventor
Николас Д. Смит
Стивен П. Говек
Мехмет Караман
Джонни Ю. Нагасава
Андилли Г. Лай
Селин Боннефоус
Original Assignee
Серагон Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Серагон Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Серагон Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201491161A1 publication Critical patent/EA201491161A1/ru
Publication of EA029559B1 publication Critical patent/EA029559B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Описаны соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты:которые являются модуляторами рецепторов эстрогенов. Описаны также фармацевтические композиции лекарственных средств, которые включают описанные соединения, а также способы применения таких модуляторов рецепторов эстрогенов самих по себе или в комбинации с другими соединениями для лечения болезней или состояний, которые опосредованы рецепторами эстрогенов или зависят от рецепторов эстрогенов.

Description

данное изобретение предусматривает также способ, включающий введение соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, человеку с болезнью или состоянием, которые чувствительны к эстрогену, опосредованы рецептором эстрогена или зависят от рецептора эстрогена. Согласно некоторым вариантам такому человеку ранее уже вводили один или более терапевтических агентов, отличающихся от соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам предлагаемый способ включает также введение одного или более терапевтических агентов, отличающихся от соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам один или более терапевтических агентов, отличающихся от соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, выбраны из кортикостероидов, противорвотных средств, анальгетиков, противораковых агентов, противовоспалительных средств, ингибиторов киназы, антител, ингибиторов Н8Р90, ингибиторов деацетилазы гистонов (НИАС), ингибиторов поли(АДФ-рибоза)полимеразы (РАРР) и ингибиторов ароматазы.
Фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, вводятся млекопитающему различными путями, включая, но без ограничения, оральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), буккальный, топический или трансдермальный методы введения.
Фармацевтические композиции, описанные в данной заявке, включают, но без ограничения, водные жидкие дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твёрдые растворы, липосомальные дисперсии, твёрдые лекарственные формы, порошки, составы с немедленным высвобождением, составы с контролируемым высвобождением, быстро плавящиеся составы, таблетки, капсулы, пилюли, составы с замедленным высвобождением, составы с пролонгируемым высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы, состоящие из множества частиц и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.
Согласно некоторым вариантам соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.
Согласно некоторым вариантам соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемую соль вводят системно.
Согласно некоторым вариантам соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемую соль вводят внутривенно.
Согласно некоторым вариантам соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемую соль вводят подкожно.
Согласно некоторым вариантам соединения формулы (II) или их фармацевтически приемлемую соль вводят топическим путём.
Согласно этим вариантам соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в состав ряда вводимых топическим путём композиций, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, шампуни, скрабы, составы для втирания, мазки, палочки, насыщенные лекарствами, бинты, насыщенные лекарствами, бальзамы, кремы или мази.
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль вводят топическим путём в кожу млекопитающего.
Согласно другому аспекту данного изобретения предусмотрено применение соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни, расстройства или состояний, при наличии которых активность рецепторов эстрогенов участвует в появлении патологии и/или симптомов этой болезни или состояния. Согласно одному из аспектов болезнь или состояние могут быть любыми из болезней или состояний, указанных в данной заявке.
Согласно любому из указанных выше аспектов предусмотрены другие варианты, в которых эффективное количество соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли: (а) системно вводится млекопитающему; и/или (б) вводится орально млекопитающему; и/или (в) внутривенно вводится млекопитающему; и/или (г) вводится путём инъекции млекопитающему; и/или (д) вводится топическим путём млекопитающему; и/или (е) вводится несистемно или локально млекопитающему.
- 3 029559
Согласно любому из указанных выше аспектов предусмотрены другие варианты, включающие однократные введения эффективного количества соединения, включая варианты, в которых (ί) соединение вводится один раз; (ίί) соединение вводится млекопитающему многократно в течение дня; (ίίί) соединение вводится постоянно или (ίν) непрерывно.
Согласно любому из указанных выше аспектов предусмотрены другие варианты, включающие многократные введения эффективного количества соединения, включая варианты, в которых (ί) соединение вводится непрерывно или прерывисто: в виде однократной лозы; (ίί) время между многократными введениями равно 6 ч; (ίίί) соединение вводится млекопитающему каждые 8 ч; (ίν) соединение вводится млекопитающему каждые 12 ч; (ν) соединение вводится млекопитающему каждые 24 ч.
Согласно другим или альтернативным вариантам способ включает перерыв во введении лекарства, при этом введение соединения временно прекращается или доза вводимого соединения временно уменьшается; в конце указанного перерыва дозирование соединения возобновляется. Согласно одному из вариантов длина указанного перерыва во введении лекарства может быть равна от 2 дней до 1 года.
Данное изобретение предусматривает также способ снижения активации ЕК, включающий введение млекопитающему, по меньшей мере, одного соединения, имеющего структуру формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно некоторым вариантам способ включает снижение активации ЕК в клетках молочной железы, клетках лёгкого, клетках яичника, клетках толстой кишки, клетках простаты, эндометриальных клетках, а также в клетках матки у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам способ снижения активации ЕК у млекопитающего включает уменьшение связывания эстрогенов с рецепторами эстрогенов у млекопитающего.
Согласно некоторым вариантам способ снижения активации ЕК у млекопитающего включает уменьшение концентраций ЕК у млекопитающего.
Согласно одному аспекту изобретения предусмотрено применение соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли при лечении или профилактике болезней или состояний матки у млекопитающего.
Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние матки представляет собой лейомиому, лейомиому матки, эндометриальную гиперплазию или эндометриоз.
Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние матки представляет собой раковое заболевание или состояние матки.
Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние матки представляет собой не раковое заболевание или состояние матки.
Согласно одному аспекту применение соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезней или состояний, которые чувствительны к эстрогену, зависят от рецепторов эстрогенов или опосредованы рецепторами эстрогенов.
Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние представляют собой рак молочной железы, рак лёгкого, рак яичника, рак толстой кишки, рак простаты, эндометриальный рак или рак матки.
Согласно некоторым вариантам такие болезнь или состояние описаны в данной заявке.
Согласно некоторым вариантам, описанным в данной заявке, предусмотрено применение соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезней или состояний, которые чувствительны к эстрогену, зависят от рецепторов эстрогенов или опосредованы рецепторами эстрогенов. Согласно некоторым вариантам такие болезнь или состояние описаны в данной заявке.
Согласно любому из вариантов, описанных в данной заявке, млекопитающее является человеком.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для уменьшения или устранения активности рецепторов эстрогенов.
Согласно данному изобретению предусмотрены также изделия, которые включают: упаковочный материал; соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или его фармацевтически приемлемый сольват или композицию, их содержащую, внутри этого упаковочного материала; и этикетку, которая указывает, что соединение или его фармацевтически приемлемая соль, активный метаболит, пролекарство или его фармацевтически приемлемый сольват или композиция, их содержащая, применяются для снижения или устранения действия рецепторов эстрогенов или для лечения, профилактики или ослабления одного или более симптомов болезни или состояния, которые выиграют от снижения или устранения активности рецепторов эстрогенов.
Другие цели, признаки и преимущества соединений, способов и композиций, описанных в данной заявке, будут очевидны из следующего ниже подробного описания. Однако следует иметь в виду, что, подробное описание и конкретные примеры приведены только для иллюстрации изобретения, так как различные изменения и модификации в рамках данного изобретения и его сущности станут очевидны специалистам в данной области после ознакомления с этим подробным описанием.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Альфа-рецепторы эстрогенов (ЕК-α; ΝΚ3Α1) и бета-рецепторы эстрогенов (ЕК-β; ΝΚΑ2) представляют собой рецепторы стероидных гормонов, которые являются членами большого суперсемейства ядерных рецепторов. Ядерные рецепторы имеют общую модулярную структуру, которая минимально
- 4 029559
включает ДНК-связывающий домен (ΌΒΌ) и лиганд-связывающий домен (ΈΒΌ). Рецепторы стероидных гормонов являются растворимыми внутриклеточными белками, которые действуют как лигандрегулируемые транскрипционные факторы.
Позвоночные содержат пять близкородственных рецепторов стероидных гормонов (рецептора эстрогена, рецептора андрогена, рецептора прогестерона, рецептора глюкокортикоида, рецептора минералкортикоида), которые регулируют широкий спектр репродуктивной, метаболической активности и активности, связанной с развитием. Активность ЕК регулируется путём связывания эндогенных эстрогенов, включая 17в-эстрадиол и эстроны.
ЕК-а-ген распложен в области 6с|25.1 и кодирует белок 595 АА. ΕΚ-β-ген расположен в хромосоме 14с]23.3 и продуцирует белок 595 АА. Однако благодаря сайтам альтернативного сплайсинга и начала трансляции каждый из этих генов может давать начало образованию многих изоформ. Кроме ДНКсвязывающего домена (называемого доменом С) и лиганд-связывающего домена эти рецепторы содержат Ν-концевой (А/Β) домен, шарнирный (Ό) домен, который связывает домены С и Е, и С-концевое расширение (домен Р) (Огопешеуег апб Ьаибек; Ртокеш Ргой1е 2: 1173-1308, 1995). В то время как домены С и Е ЕК-α и ΕΚ-β являются консервативными (степень идентичности аминокислот равна 95 и 55%, соответственно), консервативность доменов А/Β, Ό и Р очень невелика (степень идентичности аминокислот менее 30%). Оба рецептора принимают участие в регулировании и развитии женского репродуктивного тракта, но также играют роль в состоянии центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы и метаболизма кости.
Лиганд-связывающий карман рецепторов стероидных гормонов замаскирован глубоко внутри лиганд-связывающего домена. После связывания лиганд становится частью гидрофобного ядра этого домена. Соответственно, большая часть рецепторов стероидных гормонов нестабильна в отсутствие гормона и требует содействия шаперонов, таких как Н§р90, для того, чтобы поддерживать гормон-связывающую компетентность. Взаимодействие с Н§р90 также контролирует ядерную транслокацию этих рецепторов. Связывание с лигандом стабилизирует рецептор и инициирует последовательные конформационные изменения, которые высвобождают шапероны, меняют взаимодействие между различными доменами рецептора и ремоделируют поверхности взаимодействия белков, что позволяет этим рецепторам перемещаться в ядро, связывать ДНК и участвовать во взаимодействиях с ремоделирующими комплексами хроматина и транскрипционными комплексами. Хотя ЕК может взаимодействовать с Н§р90, это взаимодействие не требуется для связывания гормонов и, в зависимости от клеточного контекста, аро-ЕК может быть и цитоплазменныи, и ядерным. Биофизические исследования показали, что ДНК-связывание в большей степени, чем связывание лигандов, вносит вклад в стабильность рецептора (Сгеепйе1б е( а1., Β^осЬет^8ί^у 40: 6646-6652, 2001).
ЕК может взаимодействовать с ДНК или непосредственно путём связывания со специфическим фрагментом последовательности ДНК, называемым элементом ответа на эстроген (ЕКЕ) (классический сигнальный путь), или косвенно через взаимодействия белок-белок (неклассический сигнальный путь) (Ае1Ьотеп е( а1., Епбосппе-Ке1а1еб Сапсег 16: 1073-1089, 2009). Было показано, что в неклассическом сигнальном пути ЕК связывается с другими факторами транскрипции, включая §Р-1, АР-1 и ΝΡ- κΒ. Оказалось, что эти взаимодействия играют решающую роль в способности ЕК регулировать пролиферацию и дифференцировку клеток.
Оба типа взаимодействий ЕК с ДНК могут привести к активации генов или репрессии в зависимости от корегуляторов транскрипции, которые мобилизуются соответствующим комплексом ЕК-ЕКЕ (К1шде, §1егснб 65: 227-251, 2000). Мобилизация корегуляторов, в основном, опосредуется двумя поверхностями взаимодействия белков, АР2 и АР1. АР2 расположен в Е-домене ЕК и его конформация непосредственно регулируется лигандом (Ег/о/озубб е( а1., №Лиге 389: 753-758, 1997). Оказывается, полные агонисты промотируют мобилизацию коактиваторов, в то время как слабые агонисты и антагонисты облегчают связывание корепрессоров. Регуляция белка с помощью АР1 менее понятна, но может контролироваться путём фосфорилирования серина (Аатб апб Аещек Β^оίасΐо^8 35: 528-536, 2009). Один из участвующих сайтов фосфорилирования (§118) контролирует активность транскрипции ЕК в присутствии антагонистов, таких как тамоксифен, которые играют важную роль в лечении рака молочной железы. Оказалось, что в то время как полные агонисты блокируют ЕК в некоторой конформации, слабые агонисты имеют тенденцию поддерживать равновесие ЕК между различными конформациями, позволяя осуществлять зависящее от клеток различие в репертуаре корегуляторов для модулирования активности ЕК образом, зависящим от природы клеток (Татга/ί е( а1., Мо1. Епбостшо1. 17: 2593-2602, 2003). Взаимодействия ЕК с ДНК являются динамичными и включают, но без ограничения, разложение ЕК протеасомой (Ке1б е( а1., Мо1 Се11 11: 695-707, 2003). Разложение ЕК лигандами обеспечивает эффективную стратегию лечения для болезни или состояния, которые чувствительны к эстрогену и/или стойки к действию доступных способов лечения антигормональными средствами.
Сигнальная система ЕК является решающей для развития и сохранения женских репродуктивных органов, включая молочные железы, овуляцию и утолщение эндометрия. Сигнальная система ЕК играет также роль в сохранении костной массы, метаболизме липидов, возникновении рака и т. д. Примерно
- 5 029559
70% рака молочной железы характеризуются экспрессией ΕΚ-α (ΕΚ-α-положительны) и зависят от эстрогенов в процессе роста и выживания.
Полагают, что другие виды рака зависят от сигнальной системы ΕΚ-α в процессе роста и выживания, например, рак яичника и эндометриальный рак. Тамоксифен, антагонист ΕΚ-альфа, применяли для лечения ранних или поздних стадий ΕΚ-α-положительного рака молочной железы у женщин в доменструальный и пост-менструальный периоды. Фулвестрант (Рав1обех™), антагонист ΕΚ на основе стероида, применяется для лечения рака молочной железы у женщин, который прогрессировал несмотря на лечение тамоксифеном. Стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы также используют для лечения рака у людей. Согласно некоторым вариантам стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы блокируют образование эстрогена из андростендиона и тестостерона у женщин в пост-менструальный период, тем самым блокируя зависимое от ΕΚ развитие ракового заболевания.
В дополнение к этому развившийся ΕΚ-положительный рак молочной железы в некоторых случаях лечат различными химиотерапевтическими агентами, такими как, например, антрацилины, платины, а также таксаны. В некоторых случаях ΕΚ-положительный рак молочной железы, который характеризуется генетической амплификацией рецептора тирозин-киназы ΕΚΒ-Β/ΗΕΚ2, лечится с помощью моноклонального антитела трастузумаба (НегсерОп1™) или малой молекулы ингибитора рап-ΕΚΒ-Β лапатиниба.
Несмотря на наличие терапевтических антигормональных, химиотерапевтических агентов и терапии, использующей малые молекулы или антитела, у многих женщин с ΕΚ-положительным раком молочной железы развивается прогрессивное метаболическое заболевание, и они нуждаются в новых терапевтических средствах.
Важно отметить, что большинство ΕΚ-положительных опухолей, которые прогрессируют при применении существующих антигормональных средств, а также других терапевтических средств, остаются зависимыми от ΕΚ-α для роста и выживания. Таким образом, существует необходимость в новых нацеленных на ΕΚ-α агентах, которые обладают активностью при возникновении метастатической болезни и приобретённой резистентности.
Согласно одному из аспектов данного изобретения предусмотрены соединения, которые являются селективными модуляторами рецепторов эстрогенов (δΕΚΜβ). Согласно конкретным вариантам δΕΚΜβ, описанные в данной заявке, представляют собой селективные разрушители рецепторов эстрогена (δΕΚΌβ). Согласно некоторым вариантам при клеточных анализах соединения, описанные в данной заявке, приводят к уменьшению стационарных уровней ΕΚ-α (то есть разложения ΕΚ) и полезны при лечении болезней или состояний, чувствительных к эстрогену, и/или болезней или состояний, которые стали резистентными к антигормональным средствам.
С учётом центральной роли ΕΚ-α в возникновении и развитии рака молочной железы соединения, описанные в данной заявке, пригодны при лечении рака молочной железы или в отдельности, или в комбинации с другими агентами, которые могут модулировать другие критические сигнальные пути при раке молочной железы, включая, но без ограничения, те, которые нацелены на ΙΟΡ1Κ, ΕΟΡΚ, егВ-В2 и 3 сигнальный путь ΡΙ3Ι</ΑΙ<Τ/ιηΤΟΚ ΗδΡ90, ΡΑΚΡ или деацетилазы гистона.
С учётом центральной роли ΕΚ-α при возникновении и развитии рака молочной железы соединения, описанные в данной заявке, полезны при лечении рака молочной железы или в отдельности, или в комбинации с другим агентом, применяемым для лечения рака молочной железы, включая, но без ограничения, ингибиторы ароматазы, антрацилины, платины, алкилирующий азотистый иприт, таксаны. Примеры агентов, применяемых при лечении рака молочной железы, включают, но без ограничения, паклитаксел, анастрозол, эксеместан, циклофосфамид, эпирубицин, фулвестрант, летрозол, гемцитабин, трастузумаб, пегфилгастим, филгратим, тамоксифен, доцетаксел, торемифен, винорелбин, капецитабин, иксабепилон, а также другие агенты, описанные в данной заявке.
Болезни или состояния, связанные с ΕΚ, включают дисфункцию ΕΚ-α, связанную с раком (раком кости, раком молочной железы, раком лёгкого, колоректальным раком, эндометриальным раком, раком простаты, раком яичника и матки), с дефектами центральной нервной системы (ΟΝδ) (алкоголизм, мигрень), с дефектами сердечнососудистой системы (аневризм аорты, склонность к инфаркту миокарда), со склерозом аортальных клапанов, с сердечнососудистым заболеванием, с болезнью коронарных артерий, гипертонией, с дефектами гематологической системы (тромбоз глубоких вен), с иммунными и воспалительными заболеваниями (болезнь Гревса, артрит, рассеянный склероз, цирроз), с восприимчивостью к инфекции (гепатит Β, хроническое заболевание печени), с метаболическими дефектами (плотность костной ткани, холестаз, гипоспадия, ожирение, остеоартрит, остеопения, остеопороз), с неврологическими дефектами (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, мигрень, вертиго), с психиатрическими дефектами (нервная анорексия, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (ΑΌΗΌ), деменция, большое депрессивное расстройство, психоз), с болезнями матки (например, лейомиома, лейомиома матки, эндометрическая гиперплазия, эндометриоз) и с дефектами репродукции (нарушение менструаций, эндометриоз, бесплодие).
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются при лечении болезни или состояния у млекопитающих, которые зависят от рецептора эстрогена или опосредованы
- 6 029559
рецептором эстрогена.
Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние у млекопитающих, которые зависят от рецептора эстрогена или опосредованы рецептором эстрогена, выбираются из ракового заболевания, дефектов центральной нервной системы (ΟΝδ), дефектов сердечно-сосудистой системы, дефектов гематологической системы, иммунных и воспалительных заболеваний, восприимчивости к инфекции, метаболических дефектов, неврологических дефектов, психиатрических дефектов и дефектов репродукции.
Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние у млекопитающих, которые зависят от рецептора эстрогена или опосредованы рецептором эстрогена, выбираются из рака кости, рака молочной железы, рака лёгкого, колоректального рака, эндометриального рака, рака простаты, рака яичника, рака матки, алкоголизма, мигрени, аневризмы аорты, склонности к инфаркту миокарда, склероза аортальных клапанов, сердечнососудистой болезни, болезни коронарных артерий, гипертонии, тромбоза глубоких вен, болезни Гревса, артрита, рассеянного склероза, цирроза, гепатита В, хронического заболевания печени, изменения плотности костной массы, холестаза, гипоспадии, ожирения, остеоартрита, остеопении, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, мигрени, мигрени, вертиго, нервной анорексии, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (ΛΌΗΌ), деменции, большого депрессивного расстройства, психоза, нарушения менструаций, эндометриоза и бесплодия.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения ракового заболевания у млекопитающих. Согласно некоторым вариантам раком является рак молочной железы, рак яичника, эндометриальный рак, рак простаты или рак матки. Согласно некоторым вариантам раком является рак молочной железы, рак лёгкого, рак яичника, эндометриальный рак, рак простаты или рак матки. Согласно некоторым вариантам раком является рак молочной железы. Согласно некоторым вариантам раком является гормонозависимый рак. Согласно некоторым вариантам раком является рак, который зависит от эстрогенов. Согласно некоторым вариантам раком является рак, который чувствителен к эстрогенам. Согласно некоторым вариантам раком является рак, который является резистентным к лечению с помощью антигормональных средств. Согласно некоторым вариантам раком является рак, который чувствителен к эстрогенам или рак, который зависит от эстрогена и резистентен к лечению с помощью антигормональных средств. Согласно некоторым вариантам раком является рак, который чувствителен к гормонам или рак, зависящий от рецепторов гормонов и резистентный к лечению с помощью антигормональных средств. Согласно некоторым вариантам лечение с помощью антигормональных средств включает лечение с помощью по меньшей мере одного агента, выбранного из тамоксифена, фулвестранта, ингибиторов ароматаз стероидного типа и ингибиторов ароматаз нестероидного типа.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения метастатического рака молочной железы, положительного по рецепторам гормонов или злокачественного заболевания молочной железы или репродуктивного тракта у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения метастатического рака молочной железы, положительного по рецепторам гормонов у женщин в постменструальный период, у которых болезнь прогрессирует после проведения лечения с помощью антиэстрогенов. Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения доброкачественного или злокачественного гормонально зависимого заболевания молочной железы, или репродуктивного тракта у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой рак молочной железы.
Согласно некоторым вариантам соединение по изобретению, применяемое при осуществлении любого из способов, описанных в данной заявке, представляет собой разрушитель рецептора эстрогена, антагонист рецептора эстрогена, обладает минимальной или незначительной активностью агониста рецептора эстрогена или обладает комбинацией этих свойств.
Согласно некоторым вариантам способы лечения соединениями, описанными в данной заявке, включают схему лечения, которая включает применение радиационной терапии для млекопитающего. Согласно некоторым вариантам способы лечения соединениями, описанными в данной заявке, включают применение соединения по изобретению до последующей хирургии.
Согласно некоторым вариантам способы лечения млекопитающего соединениями, описанными в данной заявке, включают применение по меньшей мере одного дополнительного противоракового агента. Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения рака у млекопитающего, при этом это млекопитающее ранее не проходило курс химиотерапии.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения рака у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения рака у млекопитающего, при этом млекопитающее ранее лечили от рака с помощью, по меньшей мере, одного противоракового агента. Согласно одному из вариантов раком является гормонорезистентный рак.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения или профилактики болезней или состояний матки у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние матки представляет собой лейомиому, лейомиому матки, эндометриальную гиперплазию или эндометриоз. Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние матки представляет
- 7 029559
собой раковое заболевание или состояние матки. Согласно другим вариантам болезнь или состояние матки представляет собой нераковое заболевание или состояние матки.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения эндометриоза у млекопитающего.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения лейомиомы у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам лейомиома представляет собой лейомиому матки, эзофагеальную лейомиому, кожную лейомиому или лейомиому тонкой кишки. Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения фиброидов у млекопитающего. Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, применяются для лечения фиброидов матки у млекопитающего.
Соединения
Соединения формулы (II), включая их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, активные метаболиты и фармацевтически приемлемые сольваты, представляют собой модуляторы рецепторов эстрогенов. Согласно конкретным вариантам соединения, описанные в данной заявке, представляют собой разрушители рецепторов эстрогенов. Согласно другим конкретным вариантам соединения, описанные в данной заявке, представляют собой антагонисты рецепторов эстрогенов. Согласно другим конкретным вариантам соединения, описанные в данной заявке, представляют собой разрушители рецепторов эстрогенов и антагонисты рецепторов эстрогенов с минимальной или незначительной активностью агонистов рецепторов эстрогенов.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, представляют собой разрушители рецепторов эстрогенов и антагонисты рецепторов эстрогенов, которые проявляют: отсутствие свойств агонистов по отношению к рецепторам эстрогенов; и/или антипролиферативную активность в случае наличия рака молочной железы, рака яичника, эндометриального рака, линий клеток рака шейки матки; и/или максимальную антипролиферативную эффективность против рака молочной железы, рака яичника, эндометриального рака, линий клеток рака шейки матки ΐη-νΐΐΓο; и/или минимальные свойства агонистов по отношению к линии клеток эндометриального рака у человека (линия клеток Ишикава (ЬЫкаиа)), и/или отсутствие свойств агонистов по отношению к линии клеток эндометриального рака у человека (линия ЬЫкаиа), и/или отсутствие свойств агонистов при проведении ΐη-νΐνο анализа шейки матки незрелой крысы; и/или обратный агонизм при проведении ΐη-νΐνο анализа шейки матки незрелой крысы; и/или противоопухолевую активность при наличии рака молочной железы, рака яичника, эндометриального рака, линий клеток рака шейки матки при ΐη-νΐνο анализе ксенографтов или в отношении других моделей этих видов рака у грызунов.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, проявляют пониженное или минимальное взаимодействие с каналом ЬЕКС (ген специфических калиевых каналов сердца человека). Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, проявляют пониженное или минимальное взаимодействие с каналом ЬЕКС (ген специфических калиевых каналов сердца человека) и/или проявляют пониженный потенциал при возникновении синдрома удлинённого интервала рт, и/или пониженный риск желудочковой тахиаритмии типа "пируэт".
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, проявляют пониженный или минимальный потенциал для доступа к гипоталамусу и/или проявляют пониженный или минимальный потенциал при модулировании оси яичник-гипофиз (НРО) и/или проявляют пониженный потенциал при проявлении гиперстимуляции яичников и/или проявляют проявления токсичности для яичников.
Согласно некоторым вариантам соединения, описанные в данной заявке, используемые для лечения болезни или состояния у женщин в постменструальный период, проявляют пониженный или минимальный потенциал для доступа к гипоталамусу и/или проявляют пониженный или минимальный потенциал при модулировании оси яичник-гипофиз (НРО), и/или проявляют пониженный потенциал при проявлении гиперстимуляции яичников, и/или проявляют проявления токсичности для яичников. Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние у женщин в доменструальный период представляет собой эндометриоз. Согласно некоторым вариантам болезнь или состояние у женщин в доменструальный период представляет собой заболевание или состояние матки. Согласно одному из аспектов данное изобретение предусматривает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль или сольват: Согласно некоторым вариантам соединение имеет структуру формулы (II)
или является его фармацевтически приемлемыми солью или сольватом. Согласно некоторым вариантам соединения формулы (II), К1 означает Н, или СщС6алкил, или СщСбфторалкил;
- 8 029559
г ' означает или ;
К23 означает -СН2Р;
ί обозначает 1; К5 означает Н, галоген, -С\, -ОН, -ОК11, -\НК, -ΝΚ11Κ12, -ЗК11, -3(=О)К12,
-3(=О)2К12, С1-С6алкил, С1-С6фторалкил, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси или С1-С6гетероалкил; К6 в
11 11 12 12
каждом случае независимо выбран из Н, галогена, -С\ -ОН, -ОК , -ЗК , -З(=О)К , -З(=О)2К , С1-С6 алкила, С1-С6фторалкила, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси и С1-С6гетероалкила;
К10 независимо выбран из Н, галогена, -С\ -ОН, -ОК11, -ЗК11, -З(=О)К12, -З(=О)2К12, С1-С6алкила, С1-С6фторалкила, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси и С1-С6гетероалкила;
К11 в каждом случае выбран из Н, -С(=О)К12, -С(=О)ОК12, -С( О)\НК12, С1-С6алкила, С1-С6гетероалкила, С1-С6фторалкила, замещённого или незамещённого С3-С10циклоалкила, замещённого или незамещённого С2-С10гетероциклоалкила, замещённого или незамещённого арила, замещённого или незамещённого гетероарила;
-С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого С3-С10циклоалкила), -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого С2-С10гетероциклоалкила), -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого арила) и -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого гетероарила);
К12 в каждом случае независимо выбран из замещённого или незамещённого С1-С6алкила, замещённого или незамещённого С1-С6гетероалкила, замещённого или незамещённого С1-С6фторалкила, замещённого или незамещённого С3-С10циклоалкила, замещённого или незамещённого С2-С10гетероалкила, замещённого или незамещённого арила, замещённого или незамещённого гетероарила, -С1-С2алкилен(замещённого или незамещённого С3-С10циклоалкила), -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого С2-С10гетероциклоалкила), -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого арила) и -С1-С2алкилен(замещённого или незамещённого гетероарила); т означает 0, 1, 2, 3 или 4; η означает 0, 1 или 2, причем термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более скелетных атомов выбраны из атома кислорода, азота, серы или их комбинаций; термин "гетероциклоалкил" относится к С4С10гетероциклоалкилу, в котором по меньшей мере один из углеродных атомов циклоалкила заменён на \Н-, -\К23-, -О-, -З-, -З(=О)- или -З(=О)2-;
термин "арил" относится к фенилу или нафталенилу;
термин "гетероарил" относится к С1-С9гетероарилу, который содержит 0-3 атома Ν, 0-1 атом О и 0-1 атом З в цикле;
термин "замещённый" означает, что референсная группа может быть замещена одной или более дополнительных групп, индивидуально и независимо выбранной из С1-С6алкила, С3-С10циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, гидрокси, С1-С6алкокси, арилокси, С1-С3алкилтио, арилтио, С1-С6алкилсульфоксида, арилсульфоксида, С1-С10алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогена, нитро, С1-С6 галогеналкила, С1-С6фторалкила, С1-С6фторалкокси и амино, где "арил", "гетероарил" и "гетероциклоалкил" такие, как определено выше.
Согласно некоторым вариантам соединение имеет одну из следующих структур:
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II) имеет следующую структуру:
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II) имеет следующую структуру:
- 9 029559
Согласно некоторым вариантам К5 обозначает -ОН; каждый К10 независимо выбран из Н, галогена, -ΟΝ, -ОН, -§(=О)К12, -§(=О)2К12, С1-С6алкила, С1-С6фторалкила, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси и С1-С6 гетероалкила; К11 обозначает Н. Согласно некоторым вариантам К5 обозначает -ОН; каждый К6 независимо выбран из Н и галогена; каждый К10 независимо выбран из Н и галогена; К11 обозначает Н.
Согласно некоторым вариантам
Согласно некоторым вариантам
Согласно некоторым вариантам
Согласно некоторым вариантам каждый К независимо обозначает Р, -СН3, -СН2СН3, -СН2Р, -СНР2
-СР3, -СНРСН3, -СН2СН2Р, -СН2СНР2,
-СН2СР3,
-СН2СН2СР3
-СН2СН2СН2СР3
-СНСН3СР3, -СН(СР3)2
или -СР(СН3)2. Согласно некоторым вариантам каждый К23 независимо обозначает Р, -СН3, -СН2Р, -СНР2 или -СР3. Согласно некоторым вариантам каждый К23 независимо обозначает Р, -СН2Р, -СНР2 или -СР3. Согласно некоторым вариантам каждый К23 независимо обозначает -СН2Р, -СНР2 или -СР3. Согласно некоторым вариантам каждый К23 независимо обозначает -СН2Р. Согласно некоторым вариантам каждый К23 независимо обозначает -СН3, -СН2Р, -СНР2 или -СР3. Согласно некоторым вариантам каждый К23 независимо обозначает -СН3.
Согласно некоторым вариантам К2 и К3, взятые вместе с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют замещённый или незамещённый пирролидинил. Согласно некоторым вариантам К1 обозначает -СН3. Согласно некоторым вариантам К1 обозначает -СН3; К4 обозначает -СН3.
Соединения формулы (II) включают, но без ограничения, соединения, перечисленные в следующей таблице.
- 10 029559
Таблица 1
Структура Название
ΗθγγΙγΟ ΐΠ 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1ил)этокси)фенил)-4-метил-3-фенил-2Нхромен-6-ол
Ηθγ^ΧΧ) 2-(4-(2-((К.)-3-(фторметил)пирролидин-1 ил)этокси)фенил)-4-метил-3-фенил-2Нхромен-6-ол
ΗΟ^γίΧχΪ 2-(4-((3)-2-((К_)-3-(фторметил)пирролидин-1ил)- пропокси)фенил)-4-метил-3-фенил-2Нхромен-6-ол
Η°ΤΥι^0Η νί 2- (4- (2-(3 -фтор азетидин-1 -ил)этокси)ф енил) 3- (3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Η°7Υι^0Η ^θ ιΓί г-г^г 2-(4-((8)-2-(3-(фторметил)азетидин-1ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγγΙΛΛΟΗ ^0¼. г/ 2-(4-(2-(4-фторпиперидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Η°γγΙΑΑ0Η 4Α°Λρι 2-(4-(2-(4-(фторметил)пиперидин-1 ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4метил -2Н-хромен-6-ол
Η°γ^ΛΧθΗ 2-(4-((3)-2-(4-(фторметил)пиперидин-1 ил)пропокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗγΑΑλ>Η , ιΠ 2-(4-(2-(3 -(дифтор метил)азетидин-1 ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Η°ΥΥι^0Η 2-(4-(2-((К)-3-(дифторметил)пирролидин-1ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Η0γγυ3\>Η τΠ η/ Μ-0-^γΝ^ν 2-(4-((3)-2-((К)-3-(дифторметил)пирролидин1 -ил)пропокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
НОууЦчЛон 2-(4-(2-(4,4-дифторпипер идин-1ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Η°γγυθ£ΟΗ ρ ^° (7 г/<г 3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-(3 (трифторметил)азетид ин-1 -ил)этокси)фенил)2Н-хромен-6-ол
- 11 029559
Η°τγ4τθ'οΗ 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-((К)-3(трифторметил)пирролидин-1 -ил)этокси) фенил)-2Н-хромен-6-ол
НО^ДХХон 0 ТО 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((8)-2-((К)3-(трифторметил)пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
πθγ^ΛΛΛθπ ιΠ ^0—Ν<Ρ 2-(4-(2-((8)-2-(фторметил)азетидин-1ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗθγγΕλΛοΗ с 2-(4-(2-((8)-2-(фторметил)пирролидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-
^Ε метил-2Н-хромен-6-ол
“γηΑΛΑ," 2-(4-((8)-2-((8)-2-(фторметил)пирролидин-1ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗθγγΙγΧΑ,Η XXX 2-(4-(2-((К)-3 -фторпиперидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроаксифенил-4метил-2Н-хромен-6-ол
Η°ΤΥι^°" Χι /-, X—% Ρ 2-(4-(2-((8)-2-(дифторметил)азетидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Μ'°ΛϊΊ ΓΛ 2-(4-(2-((8)-2-(дифторметил)пирролидин-1ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-
Е^Р метил-2Н-хромен-6-ол
Η°ΟχίΒ'0" 2-(4-((8)-2-((8)-2-(дифторметил)пирролидин1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-
метил-2Н-хромен-6-ол
н°УуДААон Π 2-(4-((8)-2-((К_)-3 -фторпиперидин-1 ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
НОуукХХоН 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-((8)-2(трифторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-
Ε Ε 2Н-хромен-6-ол
ΗΟγηΑΑΑ°Η ΓΛ 3-(3-гидроксифенил)-4-метил1-2-(4-(2-((8)-2(трифторметил)пирролидин-1 -
Α ил)этокси)ф енил)-2Н-хромен-6-ол
"°ΎΎι^0Η 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((8)-2-((8)2-(трифторметил)пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
НОуу1АХон ° ίθ Οί 2-(4-((8)-2-((К)-3 -(фторметил )пиперидин-1 ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
- 12 029559
ι Π но^ДАЛон 2-(4-(2-(3 -(2-фторэтил)азетидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенпл)-4метил-2Н-хромен-6-ол
%^0^ "С
но Мп О хон 2-(4-(2-((8)-3 -(2-фторэтил)пирролидпн-1 -
мм Ό О.,€^Р ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-
метил-2Н-хромен-6-ол
но Ό0 В ''он 2-(4-((8)-2-((8)-3-(2-фторэтил)пирролидин-1 -
Ό ГИЛР νγΜ ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
но. Оо о "он 2-(4-((8)-2-((8)-3-(2-фторэтил)пиперидин-1-
Οι Ό'^γ-ΝΧθ^'Ρ ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
но ТА У ЮН 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-(3-
мм Ό ν\χΌρ (2,2,2-трифторэтил)азетидин-1 ил)этокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
но Тм X) Юн 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-((8)-3-
мм Ό ,0^Мр (2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1 ил)этокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
но ΤΎί о Мэн 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((8)-2-((8)-
ММ Ό- гМ '0ДМ 3-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
но^ Ом О он 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((8)-2-((8)-
Ό 0-унСО 3 -(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-1 ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
но^ оО о. ОН Р 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-(3-
МО и ^Мр 0— (3,3,3 -трифторпропил )азетидин-1 ил)этокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
но^ ПГТ а, эн 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-(2-((К)-3-
00Л (0 ,чМ (3,3,3 -трифторпропил )пирролидин-1 -
ил)этокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
но^ ост СК ЭН 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((8)-2-((К)-
а ГЛ^/Нт р 3-(3,3,3-трифторпропил)пирролидин-1ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
нсц оЛс Ок эн 3-(3-гидрофенил)-4-метил-2-(4-((8)-2-((8)-3-
η э^уО^м (3,3,3 -трифторпропил )пиперидин-1 ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
НО, мО Ό юн 2-(4-((К)-3-фтор-2-(3 -(фторметил)азетидин-1 -
ио Ό о^МР ж ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
но. иД Ό ЮН 2-(4-((К)-3-фтор-2-((К)-3-
мо О (фтор метил )пирролидин-1 -ил)пропокси)
фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил -2Н-
хромен-6-ол
- 13 029559
ноууЦчХон ° ιΓ^ί Οι Μ-ο-γΝ^Λρ 2-(4-((К)-3-фтор-2-((К)-3-фторпиперидин-1ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγηΛΛΛΟΗ гу'Х Ρ"4 2- (4-((К)-3,3-дифтор-2-(3(фторметил)азетидин-1 -ил)пропокси)фенил)3- (3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
"°ΤΥι^0Η υ ° С, ο' Ху/4'/"/ ρ^ρ 2-(4-((К)-3,3-дифтор-2-((К)-3(фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
ΗΟγ^ΛΛ^°Η ΐΠ гл/ ρΑρ 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((К)-3,3,3трифтор-2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
° τΊ Ο— Ρ·φρ 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((К)-3,3,3трифтор-2-((К)-3 -метилпирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
"0^γΐΑΧΟΗ ^°¼. гл 2-(4-(2-((К)-3 -фторазепан-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Ηθ^ΑΑΛοΗ ΐαΧνΧΙ, 2-(4-(2-((К)-3 -(фторметил)азепан-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗθγγΓΑΑο„ " 0 Хо^СХ 2- (4-(2-((К)-4-фторазепан-1-ил)этокси)фенил)3- (3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
нОу-ХЛАон ^οΛΑ Ο 7Αο^νΧ 2-(4-((8)-2-((К)-3-фторазепан-1-ил)пропокси) фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
ΗθγΧΧΧοΗ " °Χνγ’Χ 2-(4-((8)-2-((К)-3-(фторметил)азепан-1-ил) пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
η°ΥΥϊ^0Η ΧΛθ-γΝ^ ρΑρ 2-(4-((К)-3,3-дифтор-2-((К)-3метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
н°у-уХХон ^Λη гл ρ 2-(4-((К)-3-фтор-2-((К)-3-метилпирролидин-1ил)пропокси)фенил)-3 -(3 -гидроксиф енил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Ύή^0" 2-(4-((К)-3-фтор-2-((К)-2-метилпирролидин-1ил)пропокси)фенил)-3 -(3 -гидроксиф енил)-4-
метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγγυΧ°„ " θ^Ο-ο-γΟ 2-(4-((К)-3,3-дифтор-2-((К)-2метилпирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Ρ^Ρ
- 14 029559
н°опс/^он 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((К)-3,3,3трифтор-2-((К)-2-метилпирролидин-1 -
ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
ΗθγγΕΑΑο„ ууг ΉνγΌ 2-(4-((8)-2-((К)-4-фторазепан-1 -ил)пропокси) фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
"ΟγγψζΑοΗ 2-(4-((8)-2-((К)-4-(фторметил)азепан-1 ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
"θγγΕΑΑ,Η \ 2-(4-(2-((ЗК,4К)-3,4бис(фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси) фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
1 ГГ н°у,А2^2 м°Оо^.сгт 2-(4-(2-(3 -(фторметил)азетидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ι ГГ ΗΟγγΧΜ ιΠ π^ρ 2-(4-(2-((К)-3-(фтор метил )пирролидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ι ГГ Т4! ον 2-(4-((8)-2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ι Л°Н ΗΟγγ-νΜ ΐΠ χ"ρ 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
, Лон ЛИ Г\/ 3- (3-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3(фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
, Лон Η<νΥΑ> ^° |Π ΟΥ ΥγΟ 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)3 -(фтор метил )пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Р^^хДЭН Ηθγ^νυ 0 ΐίΥ Ορ 3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗθγγΕΑΑ 0'С0..О-р 3- (2-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3(фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
Ε^Χ/ΟΗ ΗΟγγίΧ/ ^° ΐΠ Υρ 3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3(фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
- 15 029559
С1 ι Аон ΐΠ 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
С1 1 Л°н «θγ^ΑγΜ 3- (3-хлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3(фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
С1 1 Лон 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
θΙχ^τχ,ΟΗ "ΟγΝγΜ υΎ,.-.υ'' 3-(2-хлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
С|\^#\^он Н°у^ДДД ДА ГЛ/Р 3- (2-хлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
С|\<<\х-Он н°^дри ^°Дп п^р 3-(2-хлор-4-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
МЛ" ^Л%О,Х' 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
уДД^^ОН но^^оАуу гдр 2-(4-(2-((К_)-3 -(фторметил)пирролидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
уДу^^он ^р 2-(4-((8)-2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
ууДу^^ОН но'^-'с/у'у 3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
ноЛЛ° и0^о-р 3- (4-фтор-3-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3(фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-7-ол
уДД^^он но-^МуЧ гду М-о-уИЖ'·' 3-(4-фтор-3-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол
3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
- 16 029559
ΗοΛΛ°^Οιο_0-ρ 3 -(4-хлор-З -гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3 (фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4-метил-2Н-хромен-7-ол
ЫС| 3-(4-хлор-З-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-
ноЛЛ° и п-р 3 -(фторметил)пирролид ин-1 ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол
Н0АЛ0А^у Р 2-(4-(2-(3 -(фторметил)азетидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
но^Х^о_0^ 2-(4-(2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
н0АА0Лр. ГЛ/р 2-(4-((8)-2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
НО^-^оА^ г^р 3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3 (фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
3 -(3 -фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3 (фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4-метил-2Н-хромен-7-ол
пг-уХ но'-^о'К-'Л Гл и Μ-ο^γΝ-^ 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол
3 -(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3 -
нОААоАыу Г^.Р (фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
РуХху-он "’^Χν-ζΛ 3 -(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3 (фтор метил )пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4-метил-2Н-хромен-7-ол
χ%α2χΖ^°η ноААоАуч, Гл р ^Α,-γΝ^ 3-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол
нсЫ^оАхЧ 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетилин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-7-ол
иЛС нои°С^./>р 3- (3-хлор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-7-ол
У^уАуААс, ноАЛоЛр. гж р Μ-ο-γΝ-^ 3-(3-хлор-4-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-7-ол
- 17 029559
ΗΟγ.ρ.ΧΥο„ γ,γγ 3-(2-фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγγ0ζ\>Η Ύ Υπ ГЛ-У 3- (2-фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγγύΟχ Α^γΚ·.- 3-(2-фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К_)-3(фтор метил )пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Ρ "ΟγηΑΑΑ,π ιΠ П"^Р 3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Ρ Н0^уХХХ°н 3 -(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3 (фторметил )пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4-метил-2Н-хромен-6-ол
ο Οο ο -ί · 3 -(3 -фтор-5 -гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К_)3 -(фторметил )пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
нотт\^он 3 -(4-фтор-З -гидроксифенил)-2-(4-(2-(3 (фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
"“γΥγΟζ" Άυρ 3- (4-фтор-З-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3(фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγηΑΧΧΗ ιΠ γυ/ 3 -(4-фтор-З -гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3 (фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
ноууООС τ3 с^р 3-(2,4-дифтор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ιΥί πγΑΑΚπ η гл/ 3 -(2,4-д ифтор-5 -гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)3 -(фторметил)пирролид ин-1 ил)этокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγγίΧΛοΗ ιΠ ον 3-(2,4-дифтор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2((К)-3 -(фторметил)пирролид ин-1 ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен -6ол
Ρ ηο^ΛΑΛοη τΊ ^ρ 3 -(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3 (фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
- 18 029559
нсЧу\ ιΥ Ρ ώ ο ,Ρ "он -0^Ο-Ρ 3-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)3-(φτορ метил )пирролидин-1 ил)этокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
и
но. гл ιΥ Ρ ώ ,Ρ "он 3 -(3,4-дифтор-5 -гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-
и Υ^4 Ύ -0^0-^ ((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 -
γΛ ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
но. /Ύ ,Ρ 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)
ΥΥ-
и фенил)-3-(4-фторфенил)-4-метил-2Н-хромен-
Υ"4 Ο θ^γ* 6-ол
но. ΓΊ γΥ ο ,Ρ 2-(4-(2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 -
Υ^ ο 0,,,€Υ ил)этокси)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-метил2Н-хромен-6-ол
но. О γΥ ο ,Ρ 2-(4-((8)-2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-
*ол ο .θ^,Ο-7 ил)пропокси)рфенил)-3-(4-фторфенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
но о Ό ХС| 3-(4-хлорфенил)-2-(4-(2-(3-(фторметил)
Υ, "Υ^ Ό °ΥΥΡ азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
γγ χ-θι
но. ΛΊ γΥ ли 3-(4-хлорфенил)-2-(4-(2-((К)-3-(фторметил)
М ο пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
но. ϋ Υγ -Ο ΧθΙ 3-(4-хлорфенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3-
Υ^ Υ ο-γΟ-7 (фтор метил)- пирролидин-1ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
С1 Д 3 -(3 -хлорфенил)-2-(4-(2-(3 -(фторметил)
но. Ό ιΎ ΥΥ азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4-метил-2Н-
чсг ο ..а,,А:Гг хромен-6-ол
но. χ+Υ С1 ό 3-(3-хлорфенил)-2-(4-(2-((К)-3-(фторметил)
и чсг ΥΥ пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)-4-метил-2Н-
Μ хромен-6-ол
но. лл Γί С1 -ό 3-(3-хлорфенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3-
и ΥΑ γ Ό^['0~/Ρ (фтор метил) пирролидин-1 -
\Υ ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
С1 Α ,Ρ 3-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4-(2-(3-
но. Ό Γ^ί" ΥΥ (фтор метил) азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4-
ό^" ο χΥτ метил-2Н-хромен-6-ол
- 19 029559
С1
Д 3-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4-(2-((К)-3-
но. ϊ ^ί' (фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)-
О θ Α^ 4-метил-2Н-хромен-6-ол
но. А С1 ώ А 3-(3-хлор-4-фторфенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3-
А/ ι ι о ΊϊΆ -ο-γΌ^ (фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси)
АА1 фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
но. /А О А 2-(4-(2-(3 -(фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)
I I фенил)-3 -(3 -фторфенил)-4-метил-2Н-хромен-
0 о 6-ол
но. и Л о А 2-(4-(2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1 -
Ах- Ό о^Са ил)этокси)фенил)-3-(3-фторфенил)-4-метил-
2Н-хромен-6-ол
но. -А О м А 2-(4-((8)-2-((К.)-3-(фторметил)пирролидин-1 -
0 Ό .о^СМ ил)пропокси)фенил)-3-(3-фторфенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
но. А А 3-(3,4-дифторфенил)-2-(4-(2-(3-(фторметил)
ААх хЧМ
11 0 о азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
но. -а А -О 'V А 3 -(3,4-дифторфенил)-2-(4-(2-((К)-3 -
Ах- Ό (фторметил) пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)-
4-метил-2Н-хромен-6-ол
но. А О 'ΐ А 3-(3,4-дифторфенил)-2-(4-(2-((К)-3-
Ах Ό (фторметил) пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)-
4-метил-2Н-хромен-6-ол
но. аА -'Αχ' Ос Р Р 3-(3,4-дифторфенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3-
аД О 0^ϊ,νΜ-'Ρ (фторметил )пирролид ин-1 -ил )пропокси)
и. фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
но. Р. η А 3-(2,4-дифторфенил)-2-(4-(2-(3-(фторметил)
-АА
Ах Г т 0 О л" азетидин- Аил )этокси)фенил)-4-етил-2Нхромен-6-ол
но. Р^ ГТ Р 3-(2,4-дифторфенил)-2-(4-(2-((К)-3-
АА '-АА
3 А'''4' а (фторметил) пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4-метил-2Н-хромен-6-ол
но. А~ Р. О о А 3-(2,4-дифторфенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3-
0 Ό .„Χγ-Ο--7 (фторметил )пирролид ин-1 -ил )пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
χΟΝ
но. Г ιϊ 4-(2-(4-(2-(3 -(фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)
тА^ /И -АА
С Г т о о хА-М фенил)-6-гидрокси-4-метил-2Н-хромен—3ил)бензонитрил
Шг χθΝ
но. А4 А ЛГ 4-(2-(4-(2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-
Щх о .ο^Ο-7 ил)этокси)фенил)-6-гидрокси-4-метил-2Н-3ил)бензонитрил
- 20 029559
ι ГТ ιΠ η^ρ 4-(2-(4-((8)-2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1ил)пропокси)фенил)-6-гидрокси-4-метил-2Нхромен- 3 -ил )бенз онитрил
хг\.5О2СН3 ΗΟγ^νΜ 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1ил)этокси)фенил)-4-метил-3-(4(метилсульфонил)фенил)-2Н-хромен-6-ол
_^ЧО2СН3 ΗθΥγΟυ м"0 О^,.см 2-(4-(2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 ил)этокси)фенил)-4-метил-3-(4(метилсульфонил)фенил)-2Н-хромен-6-ол
^х.ЗО2СН3 ΗΟγγψΜ м° г\р Μ-0^-»Ή 2-(4-((8)-2-((К.)-3-(фторметил)пирролидин-1ил)пропокси)фенил)-4-метил-3-(4(метилсульфонил)фенил)-2Н-хромен-6-ол
ндаАЛХн ° ΐΓ4] иАт АА0^даА 3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
НОуЫХХон м-° Ал ιΕΛ0^Ν'χ^ 3- (4-хлор-3-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К.)-3(фтор метил )пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
Η°Άγθ"°Η ΐΠ г-з,г 3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3(фтор метил )пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
С1 "γΧΑΑ,Η 4 0 η ιΎ^ΐ ЦА 3 -(3 -хлор-5 -гидроксифенил)-2-(4-(2-(3 (фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
С1 Η°ΤΥι^0Η 3 -(3 -хлор-5 -гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3 (фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4-метил-2Н-хромен-6-ол
о °>л о о 4 3 -(3 -хлор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3 (фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
н°даудХ^°н τΊ 3 -(2-хлор-5 -гидроксифенил)-2-(4-(2-(3 (фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγγϋΑ>Η 3- (2-хлор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3(фторметил)пирролидин-1 -ил1)этокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγ^ΧΧΐΟΗ [Π Αρ ΧΑ0^γΝΑ^ 3-(2-хлор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3(фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
- 21 029559
но. N0. СС о О о Υη Υχχ' ΥΥ'Ρ 2-(2-(4-(2-(3 -(фторметил)азетидин-1 ил)этокси)фенил)-6-гидрокси-4-метил-2Нхромен-3-ил)-4-гидроксибензонитрил
0Ν гЛ 3-(2-(4-(2-((К_)-3-(фторметил)пирролидин-1-
но. О АА он ил)этокси)фенил)-6-гидрокси-4-метил-2Н-
Υ^ а ο^ хромен-3-ил)-5-гидроксибензонитрил
Л /ΟΝ
но. о АА Υη 4-(2-(4-((8)-2-((К_)-3-(фторметил)пирролидин-
0 О .0^ί4Ρ 1-ил)пропокси)фенил)-6-гидрокси-4-метил2Н-хромен-3-ил)-2-гидроксибензонитрил
Р Лг он 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-(3-
но О А/ ЧА Ρ (фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-4-
Υ"Ύ Ос метил-2Н-хромен-6-ол
но. /Ч Р ό /ОН ^ρ 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К_)-
Г I 0 ύΑ 3-(фтор метил )пиррол идин-1 -
Μ Υ'"' ил)этокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
но. Лт Р ώ /ОН V 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-
Ч/. II 1 0 Ά γο-ρ ((К_)-3 -(фторметил)пирролидин-1 -
ЧА Υ^ ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Н°у Ίπ 0 "он 2-(2-фтор-4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-
АО 0 .'У:ГГ ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-
Ρ метил-2Н-хромен-6-ол
но. Υ=Ο τ^Υ ο 4 он 2-(3 -фтор-4-(2-(3 -(фторметил)азетидин-1 -
и С ^νΥ"Ρ ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-
ЧА Ρ Υ^ метил-2Н-хромен-6-ол
но. л /Ч ο Υη 2-(2-фтор-4-(2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-
Р' ο Υ'''"' .Α 1 -ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
но О Ό ΌΗ 2-(3 -фтор-4-(2-((К)-3 -(фторметил)пирролид ин-
0 Α ^ΑΡ 1 -ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-
Ρ метил-2Н-хромен-6-ол
но. Υ*Α Αν Α Υη 2-(2-фтор-4-((8)-2-((К)-3 -
и Т Т 0 "Л γΑ (фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси)
Р' ΑΑ Υ^ фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
но. Ау Α Υη 2-(3 -фтор-4-((8)-2-((К)-3 -
и II Ί 0 Ά γΑΡ (фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси)
ΟΑ Υ^ фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Н-
хромен-6-ол
но. л Γι' Ο Υη 2-(4-(2-((3-фторпропил)(метил)амино)
"Ο этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-
Υ'"'" 2Н-хромен-6-ол
- 22 029559
ΗΟ^γζΑΧΟΗ 2-(4-(2-(этил(3-фторпропил)амино)этокси) фенил)-3 -(3 -гдроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
но^АААж 'и°л3 άΥ 2-(4-(2-(этил(2фторэтил)амино)этокси)фенил)-3-(3гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Η0γί>γ4γΧΧ0Η ρ 2-(4-(2-(бис(2-фторэтил)амино)этокси)фенил)-
3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
НОу^ДХХон СА0А^ < \Αλ'0/'\/Ν -^ср3 2-(4-(2-(этил(3,3,3-трифторпропил)амино) этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил2Н-хромен-6-ол
πθγγ^ΑΑθπ Ο ^Ό^γΝ0^Η2Ρ 2-(4-((8)-2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγ^ΑΑΑ°Η * ср3 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((8)-2-((8)2-(трифторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-2Н-хромен-6-ол
"°'.ρΑγΟθΗ 1 СНР2 2-(4-((8)-2-((8)-2-(дифторметил)пирролидин1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγΑγζΑΟΗ О О • СН2Р 2-(4-((8)-2-((8)-2-(фторметил)пирролидин-1ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
О 3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2-(4-((К)-3,3,3трифтор-2-(пирролидин-1 -
СР3 ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
"ΟγγΟΑΛοΗ 0 ιΓ4! О СНР2 2-(4-((К)-3,3-дифтор-2-(пирролидин-1-ил) пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
"θγΧΧΑ,Η о СН2Р 2-(4-((К)-3-фтор-2-(пирролидин-1 ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
НО^ГО00„ р 2-(4-((28)-2-(6,6-дифтор-З-азабицикло[3.1,0]гексан-3-ил)пропокси)фенил)-3-(3гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
н°УукХл°н он (38,48)-4-фтор-1 -((28)-1 -(4-(6-гидрокси-3-(3гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-2ил)фенокси)пропан-2-ил)пирролидин-3-ол
Η°ίΥ"ι '0Η 2-(4-((8)-2-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
- 23 029559
ноучДАХон ιΧ гл 2-(4-((8)-2-фтор-2-((К)-3-метилпирролидин-1ил)этоксиуфенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-
Ρ метил-2Н-хромен-6-ол
“(Г'Х" ιΓ*ι гл 2-(4-(2,2-дифтор-2-((К)-3-метилпирролидин-1ил)этокси)фенил-3-(3-гидроксифенил)-4-
ν0^~Λ Ρ Ρ метил-2Н-хромен-6-ол
Η°ΎΎι^0Η Χχυ> 2-(4-( 1 -фтор-2-((К)-3-метилпирролидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγγΙγΓΧοΗ Αχο- 2-(4-(1,1 -дифтор-2-((К)-3-метилпирролидин-1 ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ноууЦ/Лон Лц 2-(4-((28)-2-(2-фторпирролидин-1ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγΧΑΑ>Η Л?. 2-(4-((8)-2-(2,2-дифторпирролидин-1 -ил) пропокси)ф енил)-3 - (3 -гидроксиф енил) -4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗΟγγΟΟζ, Λρι ο Ρ 2-хлор-5-(4-циклопропил-2-(4-((8)-2-фтор-2морфолиноэтокси)фенил)-6-гидрокси-2Нхромен-3-ил)бензонитрил
ноХХХГон г/ 3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-4-циклопропил-5фтор-2-(4-((8)-2-(4-фторпиперидин-1 ил)пропокси)фенил)-2Н-хромен-6-ол
ΗΟ^ΪΧΧΟΗ АА А Χ-0-γΝΧ 3-(4-хлор-3-гидроксифенил)-4-циклопропил-2(4-((8)-2-(4,4-дифторпиперидин-1 ил)пропокси)фенил)-7-фтор-2Н-хромен-6-ол
л Лр 3- (4-фтор-3-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-(3(фторметил)азетидин-1 -ил)пропокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
Р Η° Γ Γ ι ^ он 0 ιίΧ гЛ^р 3-(3-фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-(3-( фторметил)азетидин-1 -ил)пропокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
ΗγΧβ0Η АА Хр ХО^Х 3- (2-фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-(3(фторметил)азетидин-1 -ил)пропокси)фенил)4- метил-2Н-хромен-6-ол
XX АА л"р 3-(2,4-дифтор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2(3 -(фторметил)азетидин-1 ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Р н°^ЛЛн 0 ||Х Хр 3-(3,4-дифтор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2(3 -(фторметил)азетидин-1 ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
- 24 029559
Согласно некоторым вариантам любое из соединений 2Н-хромена, которые описаны в данной заявке, существует в виде рацемической смеси в соответствии со стереохимией в положении 2 в соединении 2Н-хромена.
Согласно другим вариантам любое из соединений 2Н-хромена, которые описаны в данной заявке, существует в виде одного стереомера в соответствии со стереохимией в положении 2 в соединении 2Н-хромена.
Согласно некоторым вариантам любое из соединений 2Н-хромена, которые описаны в данной заявке, существует в виде (8)-изомера в соответствии со стереохимией в положении 2 в соединении 2Нхромена. Согласно некоторым вариантам любое из соединений 2Н-хромена, которые описаны в данной заявке, существует в виде (К)-изомера в соответствии со стереохимией в положении 2 в соединении 2Нхромена.
Согласно некоторым вариантам фармацевтически приемлемая соль соединения формул (II) включает фармацевтически приемлемую соль любого из соединений, перечисленных в предыдущей таблице.
Синтез соединений
Соединения, описанные в данной заявке, синтезируют, используя стандартные способы синтеза или способы, известные из уровня техники, в комбинации со способами, которые описаны в данной заявке. Следует отметить, что растворители, величины температур и другие условия реакции, применяемые в данной заявке, могут меняться.
Исходные вещества, используемые для синтеза соединений, описанных в данной заявке, или синтезируются, или получаются из стандартных источников, таких как, но без ограничения, Ыдша-ЛШпсй, Пика, Асгоз Ог§ап1С8, А1£а Аезаг и т. п.
Соединения, описанные в данной заявке, и другие родственные соединения, содержащие различные заместители, получают с применением способов и материалов, описанных в данной заявке, или известных способов и материалов, включая описанные в Магсй, Айуапсей Огдашс Сйет1з1гу 41'1 Ей., (ШПеу 1992); Сагеу апй ЗипйЬегд, Лйуапсей Огдашс Сйет1з1гу 41'1 Ей., Уо1з. А апй В (Р1епит 2000, 2001 и Сгееп апй Ши1з, Рго!есйуе Сгоирз ΐη Огдашс 8уп1йез13 3гй Ей., (ШПеу 1999). Общие способы получения соединений могут быть модифицированы с применением соответствующих реагентов и условий для введения различных групп, указанных в формулах соединений.
Согласно некоторым вариантам соединения, соединения, описанные в данной заявке, получают, как показано на следующих схемах.
Обработка фенолов формулы I фенилуксусными кислотами формулы II в присутствии подходящей кислоты Льюиса в подходящем растворителе приводит к получению кетонов формулы III. Согласно некоторым вариантам подходящей кислотой Льюиса является ВЕ3-Е12О. Согласно некоторым вариантам подходящим растворителем служит толуол. Согласно некоторым вариантам реакцию проводят при нагревании до 90°С в течение 2 ч. Кетоны формулы III взаимодействуют с бензальдегидами формулы IV в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя с образованием соединений формулы V. Согласно некоторым вариантам подходящим основанием является пиперидин и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен (ИВИ). Согласно некоторым вариантам подходящим растворителем служит вторичный бутиловый спирт и изопропиловый спирт. Согласно некоторым вариантам кетоны формулы III реагируют с бензальдегидами формулы IV в присутствии пиперидина, ИВИ в среде вторичного бутилового спирта при нагревании в течение 3 ч и затем добавляют изопропиловый спирт и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-3 дн. Соединения формулы V обрабатывают подходящими металлоорганическими реагентами с получением третичных спиртов, которые затем дегидратируют с получением хроменов формулы VI. Согласно некоторым вариантам подходящим металлорганическим реагентом служит Κ4-Εΐ или К4-МдС1. Согласно некоторым вариантам подходящим металлорганическим реагентом служит метиллитий, метилмагнийхлорид или метилмагнийбромид. Согласно некоторым вариантам соединения формулы V растворяют в тетрагидрофуране и обрабатывают метиллитием при температуре от -78°С до комнатной температуры в течение 1 ч или метилмагнийхлоридом при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 2 ч, образующийся третичный спирт затем обрабатывают смесью уксусная кислота/вода для удаления хромена. Согласно некоторым вариантам бензальдегиды формулы IV получают, как показано на схеме 2.
- 25 029559
Согласно некоторым вариантам осуществляют сочетание 4-гидроксибензальдегидов формулы УПа с аминосодержащими соединениями формулы X в подходящих для сочетания условиях. Согласно некоторым вариантам подходящие для сочетания условия включают применение трифенилфосфина, диизопропилазодикарбоксилата и тетрагидрофурана. Согласно некоторым вариантам сочетание проводят при комнатной температуре.
Согласно некоторым вариантам 4-галоидбензальдегиды формулы УПЪ (например, где XI обозначает Вг или I) или 4-фторбензальдегиды формулы УПс сочетают с аминосодержащими соединениями формулы X в подходящих для сочетания условиях. Согласно некоторым вариантам, когда X1 обозначает I и X обозначает О, подходящие для сочетания условия включают применение Си! карбоната калия, бутиронитрила и нагревание примерно до 125°С.
Согласно альтернативному варианту, когда X1 обозначает I и X обозначает О, подходящие для сочетания условия включают применение Си! карбоната цезия, м-ксилолов и нагревание примерно до 125°С. Согласно некоторым вариантам в этих подходящих для сочетания условиях в присутствии меди применяют фенантролин. Согласно некоторым вариантам, когда X1 обозначает Вг и X обозначает Ν, подходящие условия реакции включают применение Рб(бЪа)3, ΒΓΝΆΡ, карбоната цезия и толуола и нагревание примерно до 100°С. Согласно некоторым вариантам, когда X1 обозначает Вг и X обозначает 8, подходящие условия реакции включают применение гидрида натрия и диметилформамида или карбоната цезия и Ν-метилпирролидона при нагревании. 4-фторбензальдегиды формулы УПс сочетают с аминосодержащими соединениями формулы X (где X обозначает О) при применении гидрида натрия и диметилформамида или трет.бутоксида калия в среде диметилформамида.
Согласно некоторым вариантам 4-фторбензальдегиды формулы УПс сочетают с аминосодержащими соединениями формулы X (где X обозначает Ν) при применении карбоната калия и диметилформамида при нагревании с обратным холодильником или карбоната калия в этаноле при нагревании с обратным холодильником или реакцию проводят при нагревании. Согласно некоторым вариантам 4фторбензальдегиды формулы УПс сочетают с аминосодержащими соединениями формулы X (где X обозначает 8) при применении гидрида натрия и диметилформамида при комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам соединения по изобретению получают, как показано на схеме 3.
Схема 3
- 26 029559
Согласно некоторым вариантам кетоны формулы III получают, как показано на схеме 1 и затем проводят их реакцию с 4-галоидбензальдегидами формулы УПй в присутствии подходящего основания и подходящего растворителя с получением соединений формулы VIII. Согласно некоторым вариантам подходящим растворителем служит пиперидин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ). Согласно некоторым вариантам подходящим растворителем(-ями) служит(-ат) вторичный бутиловый спирт и изопропиловый спирт. Соединения формулы VIII затем обрабатывают подходящими металлорганическими соединениями с последующей дегидратацией третичного спирта с получением хроменов формулы IX. Согласно некоторым вариантам подходящими металлорганическими реагентами являются К'-Ι.ί или МдС1-К4. Согласно некоторым вариантам соединения формулы VIII взаимодействуют с СзР и СР3ТМ8 в подходящем растворителе при комнатной температуре с последующим удалением защитной группы ТМ8 и дегидратацией полученного третичного спирта с получением хроменов формулы IX, где К4 обозначает -СР3. Хромены формулы IX затем реагируют с аминосодержащими соединениями формулы
X в условиях реакции Ульмана с получением хроменов формулы VI. Условия реакции Ульмана включают применение солей меди. Согласно некоторым вариантам условия реакции Ульмана включают применение СиЦ Сз2СО3 и бутиронитрила при нагревании примерно до 125°С. Согласно некоторым вариантам условия реакции Ульмана включают применение СиЦ дипиридина и К2СО3 при нагревании примерно до 140°С. Согласно некоторым вариантам условия реакции Ульмана включают применение СиЦ карбоната калия и бутиронитрила при нагревании примерно до 125°С в течение примерно 5 дн. Согласно альтернативному варианту хромены формулы IX реагируют с соединениями формулы XII в условиях реакции Ульмана с последующим превращением -ОН в подходящую удаляемую группу (ЬО1) с получением хроменов формулы XI. Согласно некоторым вариантам X обозначает О в соединениях формулы XII и условия реакции Ульмана включают применение СиЦ карбоната калия и бутиронитрила при нагревании примерно до 125°С. Примеры удаляемых групп (ЬО1) включают -С1, -Вг, -I, -ОТ£, -ОМз и ОТз. Согласно некоторым вариантам -ОН превращается в -ОМз путём обработки -ОН МзС1 и триэтиламином в среде дихлорметана при температуре около 0°С. Согласно некоторым вариантам -ОН превращается в -ОТ£ путём обработки группы -ОН Т£2О и триэтиламином при температуре около -78°С с нагреванием до комнатной температуры.
Хромены формулы XI затем обрабатывают аминами формулы XIII в подходящих условиях реакции с получением хроменов формулы VI. Согласно некоторым вариантам, когда ЬО1 обозначает -ОМз, условия реакции включают применение карбоната калия, ацетонитрила и нагревание примерно до 80°С. Согласно некоторым вариантам, когда ЬО1 обозначает -ОТ£, подходящие условия реакции включают применение диизопропилэтиламина и дихлорметана при температуре около -78°С и последующее нагревание до комнатной температуры.
Согласно некоторым вариантам изобретения кетоны формулы III получают как показано на схеме 4.
Соединения бензойной кислоты формулы XI превращают в амиды Вайнреба формулы XII. Согласно некоторым вариантам изобретения соединения бензойной кислоты формулы XI обрабатывают оксалилхлоридом, диметилформамидом (1)МР). дихлорметаном (ОСМ) при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей обработкой триэтиламином (Εΐ3Ν), НО-диметилгидроксиламином-НС1, ОСМ при температуре от 0°С до Γΐ (комнатной) в течение 1 ч, получая амиды Вайнреба формулы XII. Затем амиды Вайнреба формулы XII обрабатывают подходящими металлоорганическими реагентами формулы XIII, получая кетоны формулы XIV. Согласно некоторым вариантам изобретения К100 означает фенольную защитную группу. Согласно некоторым вариантам изобретения К100 означает метил. Согласно некоторым вариантам изобретения, когда К100 означает метил, тогда кетоны формулы XIV обрабатывают ВВг3, □СМ. при температуре от -78°С до 0°С, примерно, в течение 30 минут, получая кетоны формулы III.
Согласно некоторым вариантам изобретения кетоны формулы III получают как показано на схеме 5.
- 27 029559
Согласно некоторым вариантам изобретения защищенные соответствующим образом фенолы формулы XV обрабатывают полифосфорной кислотой и фенилуксусными кислотами формулы II, получая кетоны формулы XIV. Согласно некоторым вариантам изобретения К100 означает фенольную защитную группу. Согласно некоторым вариантам изобретения К100 означает метил. Затем кетоны формулы XIV превращают в кетоны формулы III как показано на схеме 4.
Согласно некоторым вариантам изобретения кетоны формулы III получают как показано на схеме
6.
Алкиловые эфиры фенилуксусных кислот, такие как соединения формулы XVII, обрабатывают соответствующим основанием, а затем проводят реакцию с хлорангидридами карбоновых кислот (ацилхлоридами) формулы XVI, получая кетоэфиры, которые декарбоксилируют, получая кетоны формулы XIV. Согласно некоторым вариантам изобретения К100 означает алкил. Согласно некоторым вариантам изобретения К100 означает метил. Согласно некоторым вариантам изобретения соответствующим основанием является лития бис(триметилсилил)амид (ΕίΗΜΌδ). Согласно некоторым вариантам изобретения соединения формулы XVII обрабатывают ΠΗΜΌδ в тетрагидрофуране -78°С примерно 15 мин, а затем проводят реакцию с хлорангидридами карбоновых кислот формулы XVI при -78°С примерно в течение 1 часа. Согласно некоторым вариантам изобретения декарбоксилирование кетоэфира проводят в условиях реакции декарбоксилирования по методу Крапчо. Согласно некоторым вариантам изобретения, условия реакции декарбоксилирования по Крапчо включают нагревание в смеси диметилсульфоксид-рассол примерно при 150°С около 5 ч. Другие условия декарбоксилирования включают нагревание в концентрированном растворе хлористоводородной кислоты в этаноле при 130°С в течение примерно 3 ч. Затем группу К100 удаляют из кетонов формулы XIV как описано на схеме 4, получая кетоны формулы III.
Согласно некоторым вариантам изобретения, когда К2 и К3 вместе с атомом Ν, с которым они связаны, образуют замещённый или незамещённый гетероцикл, этот замещённый или незамещённый гетероцикл получают как показано на схеме 7.
- 28 029559
Согласно некоторым вариантам изобретения гетероциклы формулы XXI, где К300 означает защитную группу, такую как ί-ВОС (трет-ВОС) или СЬ/, сначала депротекционируют, а затем вводят в реакцию с соединениями формулы XX, где ЬО1 означает уходящую группу, в подходящих условиях реакции, получая соединения формулы XXII. Согласно некоторым вариантам изобретения, когда К300 означает группу ί-ВОС, тогда защиту снимают (депротекцию осуществляют) хлористоводородной кислотой в диоксане при комнатной температуре. Согласно некоторым вариантам изобретения, когда ЬО1 означает -От§, тогда подходящие условия реакции включают применение карбоната калия (или карбоната цезия), ацетонитрила (или метанола, этанола, изопропанола или тетрагидрофурана) с необязательным нагреванием. Согласно некоторым вариантам изобретения, когда ЬО1 означает -От§, тогда подходящие условия реакции включают нагревание реагента в чистом виде (т.е. амин в качестве растворителя). Согласно некоторым вариантам изобретения, когда ЬО1 означает -ОД тогда подходящие условия реакции включают применение диизопропилэтиламина, дихлорметана, сначала реакцию проводят при температуре -78°С, затем нагревают до комнатной температуры. Согласно некоторым вариантам изобретения К200 означает соответствующую защитную группу при X. Согласно некоторым вариантам изобретения X означает кислород. Согласно некоторым вариантам изобретения К200 означает тритил или бензил. Согласно некоторым вариантам изобретения К200 удаляют из соединений формулы XXII, получая соединения формулы XXVII. Согласно некоторым вариантам изобретения подходящие условия депротекции включают применение хлористоводородной кислоты в диоксане (или тетрагидрофуране); или муравьиной кислоты в диэтиловом эфире; или ацетоуксусного эфира (когда К200 означает тритил). Или же реакция аминов формулы XXV с активированными алканами формулы XXVI, где ГО2 означает соответствующую уходящую группу, в подходящих условиях реакции даёт соединения формулы XXII. Соответствующие уходящие группы включают хлор, бром, иод, тозилат, мезилат и трифлат. Согласно некоторым вариантам изобретения подходящие условия реакции включают карбонат калия (поташ), растворитель ацетонитрил или без растворителя, комнатную температуру.
Или же реакция дикарбоновых кислот (дикислот) формулы XXIV с уксусным ангидридом при температуре около 85°С в течение примерно 30 мин даёт ангидрид, который затем реагирует с аминами формулы XXV с последующей реакцией с уксусным ангидридом с образованием амидов формулы XXIII. Затем амиды формулы XXIII восстанавливают, получая амины формулы XXII. Согласно некоторым вариантам изобретения восстановление проводят литийалюминийгидридом в тетрагидрофуране Ь1Л1Н4, ТНР или ИЮЛЬ, ТНР.
Согласно некоторым вариантам изобретения амины формулы XXV реагируют с соединениями формулы XXX в подходящих условиях реакции, давая соединения формулы XXIX. Согласно некоторым вариантам изобретения подходящие условия реакции включают карбонат калия в тетрагидрофуране или диметилформамиде. Согласно некоторым вариантам изобретения амиды формулы XXIX затем восстанавливают, получая амины формулы XXII как описано выше.
Согласно некоторым вариантам изобретения фторированные К1 группы вводят как показано на схеме 8.
Схема 8
К200 означает соответствующую защитную группу для атома кислорода. Согласно некоторым вариантам изобретения К200 означает тритил. К300 означает соответствующую защитную группу для атома
азота. Согласно некоторым вариантам изобретения К300 означает мезил, тозил или СЬ/. Согласно некоторым вариантам изобретения К200 и К300 вместе с атомами кислорода и азота, с которыми они связаны, образуют циклическую защитную группу. В некоторых случаях защищенный аминоспирт представляет собой оксазолидин, такой как в альдегиде Гарнера.
Согласно некоторым вариантам изобретения сложные эфиры формулы XXXI восстанавливают в подходящих условиях реакции, получая спирты формулы XXXII. Согласно некоторым вариантам изо- 29 029559
бретения подходящие условия реакции включают борогидрид натрия в тетрагидрофуране или ЭШАЙ-Н в тетрагидрофуране.
Окисление спирта в подходящих условиях даёт альдегиды формулы XXXIII. Типичные условия окисления включают периодинан Десса-Мартина, окисление по Сверну или РЭС.
Обработка спиртов формулы XXXII соответствующим фторирующим агентом даёт монофтористые соединения формулы XXXIV. Согласно некоторым вариантам изобретения подходящие условия фторирования включают применение диэтиламиносульфур трифторида (ЭА8Т) в дихлорметане при температуре около -78°С с нагреванием до комнатной температуры. Или же подходящие условия реакции фторирования включают применение бис(2-метоксиэтил)аминосульфур трифторида (реагент Иеохо-Пиог) в дихлорметане примерно при -78°С с нагреванием до комнатной температуры. Согласно ещё одному альтернативному варианту изобретения подходящие условия реакции фторирования включают применение §Р4, НР. Согласно ещё одному варианту изобретения подходящие условия реакции фторирования включают применение метансульфонилхлорида, триэтиламина в дихлорметане примерно при 0°С с последующим добавлением фторида тетрабутиламмония.
Согласно некоторым вариантам изобретения спирты формулы XXXII применяют для получения трифторсоединений формулы XXXVI. Согласно некоторым вариантам изобретения спирт формулы XXXII окисляют РЭС или перманганатом калия, а затем обрабатывают §Р4, НР, получая трифторсоединения формулы XXXVI. Согласно некоторым вариантам изобретения альдегиды формулы XXXIII применяют для получения дифторсоединений формулы XXXVIII. Согласно некоторым вариантам изобретения альдегиды формулы XXXIII обрабатывают диэтиламиносульфур трифторидом (ЭА§Т) в дихлорметане примерно при -78°С с нагреванием до комнатной температуры. Согласно некоторым другим вариантам изобретения альдегиды формулы XXXIII реагируют с бис(2-метоксиэтил)аминосульфур трифторидом (Оеохо-Ниог) в дихлорметане примерно при -78°С с нагреванием до комнатной температуры. К300 снимают (удаляют) в подходящих условиях депротекции (снятия защиты). Согласно некоторым вариантам изобретения, когда К300 означает Μδ или Т δ, тогда подходящие условия реакции депротекции включают применение гидроксида натрия и воды при нагревании. Согласно одному варианту изобретения, когда К300 означает СЬ/, тогда подходящие условия реакции депротекции включают применение газообразного водорода и катализатора палладия на угле.
Согласно некоторым вариантам изобретения фторированные К23 группы вводят как показано на схеме 9.
Обработка спиртов формулы XXXX соответствующим фторирующим агентом в подходящих условиях реакции даёт монофторсоединения формулы XXXXI. Согласно некоторым вариантам изобретения соответствующим фторирующим агентом является диэтиламиносульфур трифторид (ЭА§Т), а подходящие условия реакции включают дихлорметан примерно при -78°С с нагреванием до комнатной температуры. Согласно некоторым другим вариантам изобретения соответствующим фторирующим агентом является §Р4, НР. Согласно альтернативному варианту изобретения спирты формулы XXXX обрабатывают метилсульфонилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане примерно при 0°С с последующим прибавлением тетрабутиламмония фторида, получая монофтористое соединение формулы XXXXI.
Окисление XXXX даёт альдегиды формулы XXXXII, которые затем обрабатывают диэтиламиносульфур трифторидом (ЭА§Т) в дихлорметане примерно при -78°С с нагреванием до комнатной температуры, получают дифторсоединения формулы XXXXIII. Согласно некоторым другим вариантам изобретения альдегиды формулы XXXXII обрабатывают бис(2-метоксиэтил)аминосульфур трифторидом (Оеохо-Ниог) в дихлорметане примерно при -78°С с нагреванием до комнатной температуры, получая дифторсоединения формулы XXXXIII.
Трифторсоединения формулы XXXXV получают из кислот формулы XXXXIV или из альдегидов формулы XXXXII. Согласно некоторым вариантам изобретения кислоты формулы XXXXIV обрабатывают диэтиламиносульфур трифторидом (ЭА§Т) в дихлорметане примерно при -78°С с нагреванием до комнатной температуры, получают трифторсоединения формулы XXXXV. Согласно некоторым другим
- 30 029559
вариантам изобретения кислоты формулы XXXXIУ обрабатывают бис(2-метоксиэтил) аминосульфур трифторидом (Ώοοχο-Πηογ) в дихлорметане примерно при -78°С с нагреванием до комнатной температуры, получая трифторсоединения формулы XXXXУ. Согласно некоторым вариантам изобретения проводят реакцию альдегидов формулы XXXXII с пропан-1,3-дитиолом, ВР3-ОЕ12 в дихлорметане с последующим добавлением пиридина гидрофторида (1:9), дибромдиметилгидантоина в дихлорметане при 0°С, получая трифторсоединения формулы XXXXУ.
Согласно некоторым вариантам изобретения монофторсоединения формулы XXXXI превращали в соединения формулы XXXXУII или XXXXIX, как показано на схеме 10.
Хотя представлены монофторсоединения, понятно, что те же самые превращения можно применять для других фторированных соединений.
соединения формулы XXXXI обрабатывают хлористоводородной кислотой в диоксане при комнатной температуре, получая амины формулы XXXXУI. Затем амины формулы XXXXУI конденсируются с соединениями формулы XX, а защитную группу К200 удаляют (снимают), как показано на схеме 7. Согласно некоторым вариантам изобретения амины формулы XXXXУI обрабатывают бромэтанолом и карбонатом калия в ацетонитриле при нагревании примерно до 80°С. Согласно другим вариантам изобретения амины формулы XXXXУI обрабатывают бромэтанолом и карбонатом калия в этаноле при нагревании примерно до 80°С.
В одном аспекте соединения по настоящему изобретению синтезируют как показано в разделе Примеры.
По всему описанию группы и заместители в них выбираются специалистом в данной области техники таким образом, чтобы получить устойчивые фрагменты и соединения. Подробное описание методов, применяемых для получения защитных групп и их снятия, даётся в книгах Огеепе апй ШиК Рго1;есΙινο Огоирз ΐη Огдашс 8уп1йез13, 3гй Ей., .Ιοίτη Шйеу & 8οηδ, №и ΥοιΚ, ΝΥ, 1999, и Κο^ηδΉ, Рго1;ес1:гуе Огоирз, ТЫеше Уег1а§, №и Υο±, ΝΥ, 1994, описания которых вводятся в настоящее изобретение посредством отсылки.
Другие формы соединений
В одном аспекте соединения по настоящему изобретению имеют один или более стереоцентр, и каждый стереоцентр существует независимо либо в К, либо в 8 конфигурации. Соединения, представленные в данном описании, включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси.
Соединения и методы, представленные в настоящей заявке, включают все цис-, транс-, син-, антиизомеры, изомеры конфигурации еп1де§еп (напротив, нем.) (Е) и ζиδаттеη (вместе, нем.) (Ζ) изомеры, а также все их соответствующие смеси. Согласно некоторым вариантам изобретения соединения по настоящему описанию получают в виде их индивидуальных изомеров реакцией рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереомерные соединения/соли, разделением диастереомеров и выделением оптически активных энантиомеров. Согласно некоторым вариантам изобретения разделение энантиомеров проводят, используя ковалентные диастереомерные производные соединений по настоящему описанию. Согласно другому варианту изобретения диастереомеры разделяют методами разделения/разрешения, основываясь на разнице растворимости. Согласно другим вариантам изобретения разделение стереоизомеров проводят с помощью хроматографии или получая диастереомерные соли и разделяя их перекристаллизацией, или комбинацией этих методов. .1еап 1асциез, Апйге СοΠеΐ, 8атие1 Н. ШВеп, "Епап1;ютегз, Касета1ез аηй ΚΌδοΙπύοηδ", .Ιοίτη ШНеу Апй 8οηδ, Нпс., 1981. Согласно некоторым вариантам изобретения стереоизомеры получают стереоселективным синтезом.
Методы и композиции по настоящему изобретению включают применение аморфных форм, а также кристаллических форм (также известных как полиморфы). В одном аспекте соединения по настоящему изобретению находятся в виде фармацевтически приемлемых солей. Также в объём настоящего изобретения входят активные метаболиты этих соединений, имеющие такой же тип активности. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольвати- 31 029559
рованной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Следует принять во внимание, что сольватированные формы соединений по настоящему изобретению также раскрываются в настоящем изобретении.
Согласно некоторым вариантам соединения по настоящему изобретению готовят в виде пролекарств. Термин "пролекарство" относится к агенту, которые превращается в исходное лекарство ш у1уо. Пролекарства применяются часто, так как в некоторых ситуациях их легче вводить, чем исходное лекарственное вещество. Например, пролекарства могут быть биодоступны при пероральном приёме, тогда как исходное лекарственное вещество может не обладать биодоступностью. Пролекарство в фармацевтических композициях может иметь повышенную растворимость по сравнению с исходным лекарством. Согласно некоторым вариантам изобретения дизайн пролекарства повышает эффективную растворимость в воде. Примером пролекарства, но без ограничения, является соединение по настоящему изобретению, которое вводится в виде сложного эфира ("пролекарство"), но затем, в процессе метаболизма, гидролизуется, давая активное соединение. Согласно некоторым вариантам изобретения активное соединение представляет собой фенольное соединение по настоящему изобретению. Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислотной группой, где пептид метаболизируется, высвобождая активную частицу. Согласно некоторым вариантам изобретения при введении ш У1уо пролекарство в результате химических реакций превращается в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения. Согласно некоторым вариантам изобретения пролекарство ферментативно метаболизируется в ходе одной или более стадий в биологически, фармацевтически или терапевтически активную форму соединения.
Пролекарства соединений по настоящему описанию включают, но без ограничения, сложные эфиры, простые эфиры, карбонаты, тиокарбонаты, Ν-ацилпроизводные, Ν-ацилоксиалкилпроизводные, четвертичные аммониевые соединения, производные третичных аминов, Ν-основания Манниха, основания Шиффа, конъюгаты аминокислот, фосфатные эфиры и эфиры сульфокислот. См., например Осз1дп о£ Ргойгидз, Випйдаагй, А. Ей., Е1зсую\у. 1985 и Мсйюй ш Еп/уто1оду. ХУИйсг. К. с1 а1., Ей.; Асайетю, 1985, уо1. 42, р. 309-396; Випйдаагй, Н. "Осз1дп апй Аррйсайоп о£ Ргойгидз" в А. ТсХЬоок о£ Эгид Осз1дп апй Эсус1ортсп1. Кгоздаагй-Ьатзсп апй Н. Випйдаагй, Ей., 1991, СНарЮг 5, р. 113-191; и Випйдаагй, Н., Айуапсей Эгид Эсйусгу Ксу1С№, 1992, 8, 1-38, описания каждого из этих документов включено в настоящее изобретение посредством отсылки. Согласно некоторым вариантам изобретения гидроксильную группу в соединениях по настоящему изобретению используют для образования пролекарства в случае, если гидроксильная группа входит в состав ацилоксиалкилового эфира, алкоксикарбонилоксиалкилового эфира, сложного алкилового эфира, сложного арилового эфира, фосфатного эфира, сложного эфира Сахаров, простого эфира и т.п.
Пролекарственные формы соединений по данному изобретению, в которых пролекарство метаболизируется ш У1уо, давая соединение формулы (II), представленных в данном описании, входят в формулу изобретения. В некоторых случаях какое-нибудь из соединений по данному описанию может являться пролекарством для другого производного или активного соединения.
Согласно некоторым вариантам изобретения центры в ароматических циклических фрагментах соединений по данному изобретению являются неустойчивыми в различных метаболических реакциях. Включение подходящих заместителей в ароматические циклы замедлит, минимизирует или исключит этот метаболический путь. Согласно конкретным вариантам изобретения заместителем, подходящим для замедления или исключения восприимчивости ароматического цикла к метаболическим реакциям, является, например, галоген, дейтерий или алкильная группа.
Согласно одному варианту изобретения соединения по настоящему изобретению мечены изотопами (например, радиоизотопом) или другим способом, включая, но без ограничения, применение хромофоров или флуоресцентных частиц, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.
Соединения по настоящему изобретению включают соединения, меченные изотопами, которые идентичны соединениям, представленным в данном описании в виде различных формул и структур, за исключением того, что в соединениях, меченных изотопами, один или более атомов заменены на атом с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа элемента, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фтора и хлора, например, такие как Н, Н, С, С, Ν, О, О, 8, Р, С1. В одном аспекте изобретения меченные изотопами соединения по настоящему описанию, например, те, в которые включены такие радиоизотопы, как 3Н и 14С, применимы в анализах распределения лекарств и/или субстратов в тканях. В одном аспекте изобретения замена на изотопы, такие как дейтерий, даёт определённые преимущества для терапии, являющиеся результатом большей устойчивости в процессе обмена веществ, например, такие как повышенный ш у1уо период полужизни или уменьшенная дозировка. Согласно некоторым вариантам изобретения один или более водородных атомов, имеющихся в соединении по настоящему изобретению, заменяются на один или более атомов дейтерия.
Согласно дополнительным или другим вариантам соединения по настоящему изобретению метаболизируются при введении в организм, где должен продуцироваться метаболит, который затем использу- 32 029559
ется для достижения заданного эффекта, включая заданный терапевтический эффект.
Выражение "фармацевтически приемлемый" в данном контексте относится к материалу, такому как носитель или разбавитель, который не отменяет биологическую активность или свойства соединения и является сравнительно нетоксическим, т.е. материал можно вводить индивидууму, не вызывая нежелательного биологического эффекта или разрушительного взаимодействия с любым из компонентов композиции, в которой он (материал) содержится.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к соединению, которое не вызывает заметного раздражения в организме, в который она вводится, и не отменяет, не аннулирует биологическую активность и свойства соединения. Согласно некоторым вариантам изобретения фармацевтически приемлемые соли получают реакцией соединения по настоящему изобретению с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли также получают реакцией соединения по настоящему изобретению с основанием с образованием соли.
Соединения по настоящему изобретению могут получаться и/или применяться в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают, но без ограничения: (1) кислотно-аддитивные соли, образующиеся при реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой: неорганической кислотой с образованием соли, например, такой как соль хлористо-водородной кислоты, соль бромисто-водородной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль метафосфорной кислоты и т.п.; или с органической кислотой с образованием соли, например, такой как соль уксусной кислоты, соль пропионовой кислоты, соль капроновой (гексановой) кислоты, соль циклопентанпропионовой кислоты, соль гликолевой кислоты, соль пировиноградной кислоты, соль молочной кислоты, соль малоновой кислоты, соль янтарной кислоты, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль трифторуксусной кислоты, соль винной кислоты, соль лимонной кислоты, соль бензойной кислоты, соль 3-(4-гидроксибензоил)бензойной кислоты, соль коричной кислоты, соль миндальной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль 1,2-этандисульфоновой кислоты, соль 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль толуолсульфоновой кислоты, соль 2-нафталинсульфоновой кислоты, соль 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновой кислоты, соль глюкогептоновой кислоты, соль 4,4'метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновой кислоты), соль 3-фенилпропионовой кислоты, соль триметилуксусной кислоты, соль лаурилсерной кислоты, соль глюконовой кислоты, соль глутаминовой кислоты, соль гидроксинафтойной кислоты, соль салициловой кислоты, соль стеариновой кислоты, соль масляной кислоты, соль фенилуксусной кислоты, соль фенилмасляной кислоты, соль вальпроевой кислоты и т.п.; (2) соли, образующиеся в том случае, когда кислый протон в исходном соединении замещается на ион металла, например, ион щелочного металла (например, литиевая соль, натриевая соль или калиевая соль) или ион щелочноземельного металла (например, магниевая соль или кальциевая соль), или ион алюминия (например, алюминиевая соль). В некоторых случаях соединения по настоящему изобретению могут взаимодействовать с органическим основанием с образованием соли, например, такой, но без ограничения, как соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трометамина, соль Νметилглюкамина, соль дициклогексиламина, или соль трис(гидроксиметил)метиламина. В других случаях соединения по настоящему изобретению могут образовывать соли с аминокислотами, такие как, но без ограничения, соль аргинина, соль лизина и т.п. Приемлемые неорганические основания, применяемые для образования солей с соединениями, которые содержат кислый протон, включают, но без ограничения, гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и т.п.
Следует понимать, что ссылка на фармацевтически приемлемые соли включает формы присоединения растворителя. Сольваты содержат либо стехиометрические, либо нестехиометрические количества растворителя и могут образовываться в процессе кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, или алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений по настоящему изобретению удобно получать или готовить способами по настоящему описанию. Помимо этого, соединения, предусматриваемые в настоящем изобретении, могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме.
Некоторые термины
Если не указано иначе, следующие термины, применяемые в заявке, включая описание и формулу изобретения, имеют приведённые ниже значения. Следует отметить, что, если из контекста не вытекает противоположное, то применяемые в описании и в прилагаемой Формуле изобретения формы единственного числа включают объекты во множественном числе. Если не указано иначе, применяются обычные методы масс-спектроскопии, ЯМР (ХМК), ВЭЖХ (НРЬС), химии белков, биохимии, рекомбинантной ДНК и фармакологии. Если не указано иначе, употребление союзов "или" или "и" означает "и/или". Помимо этого, употребление термина "включающий", а также других его форм, таких как "включают", "включает" и "включая," не является ограничивающим. Заголовки разделов в настоящем описании применяются лишь с организационной целью, и их не следует рассматривать как ограничивающие описываемый предмет изобретения. "Алкильная" группа относится к алифатической углеводородной группе.
- 33 029559
Алкильная группа является насыщенной или ненасыщенной. Алкильная группа, насыщенная или ненасыщенная, может быть разветвлённой или линейной. "Алкильная" группа может содержать от 1 до 6 атомов углерода (всякий раз, когда встречается числовой интервал, такой как "от 1 до 6", он относится к каждому целому числу в данном интервале; например, выражение "от 1 до 6 атомов углерода (углеродных атомов)" означает, что алкильная группа может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до и включая 6 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает термин "алкил" без указания числового интервала). В одном аспекте изобретения алкил выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, вт.бутила и трет-бутила. Типичные алкильные группы включают, но ни в коем случае не ограничиваются этим, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вт.бутил, третичный бутил, пентил, неопентил, гексил, аллил, винил, ацетилен, бут-2-енил, бут-3-енил и т.п. Согласно некоторым вариантам изобретения 1 или более атомов водорода в алкильной группе заменены на 1 или более атомов дейтерия.
Термин "алкилен" относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из вышеуказанных одновалентных алкильных групп может стать алкиленовой группой, если у алкила отнять второй атом водорода. Типичные алкиленовые группы включают, но без ограничения, группы -СН2-, -СН(СН3)-, -С(СН3)2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- и т.п. Термин "алкокси" группа относится к группе (алкил)О-, где алкил имеет значение по определению выше.
Термин "алкиламин" относится к группе -\(алкил)хНу, где х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2,
у=0.
Термин "ароматический" относится к плоскому (планарному) циклу с системой делокализованных π-электронов, содержащей 4η+2% электронов, где η означает целое число. Ароматические циклы, необязательно, являются замещёнными. Термин "ароматический" включает как карбоциклическую арильную группу ("арил", например, фенил), так и гетероциклическую арильную группу (или "гетероарильную" или "гетероароматическую" группу) (например, пиридин). Термин включает моноциклические или конденсированные полициклические (т.е. циклы, содержащие общие пары смежных углеродных атомов) группы.
Термин "карбоциклический" или "карбоцикл" относится к циклу или к циклической системе, в которой все атомы, образующие цикл, являются углеродными атомами. Этим "карбоциклический" отличается от гетероциклического цикла, в котором цикл содержит по меньшей мере один атом, отличный от углеродного атома. Термин "арил" в данном контексте относится к ароматическому циклу, в котором каждый из атомов, образующих цикл, является углеродным атомом. Арильные группы, необязательно, являются замещёнными. В одном аспекте изобретения арил означает фенил или нафталенил. В одном аспекте арил означает фенил. В одном аспекте арил означает С6-С10арил. В зависимости от структуры арильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (бирадикальной) (т.е. ариленовой группой). Согласно некоторым вариантам изобретения 1 или более водородных атомов арильной группы замещены на 1 или более атомов дейтерия.
Термин "циклоалкил" относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, в котором каждый из атомов, образующих цикл (т.е. скелетных атомов), является углеродным атомом. Циклоалкилы могут быть насыщенными или частично ненасыщенными. Циклоалкилы могут быть конденсированными с ароматическим циклом, и связывание осуществляется по углеродному атому, который находится не в ароматическом цикле. Циклоалкильные группы включают группы, содержащие от 3 до 10 циклических атомов. Согласно некоторым вариантам изобретения циклоалкильные группы выбраны из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогептила и циклооктила. Циклоалкильные группы могут быть замещёнными или незамещёнными. В зависимости от структуры циклоалкильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (бирадикальной) (т.е. циклоалкиленовой группой, такой, но без ограничения, как циклопропан-1,1-диил, циклобутан-1,1-диил, циклопентан-1,1-диил, циклогексан-1,1-диил, циклогексан-1,4-диил, циклогептан1,1-диил и т.п.). В одном аспекте изобретения циклоалкил означает С3-С6циклоалкил.
Термин "галоген" или "галоид" означает фтор (Р), хлор (С1), бром (Вг) или иод (I). Согласно некоторым вариантам галоген означает Р или С1. Согласно некоторым вариантам галоген означает Р.
Термин "фторалкил" относится к алкилу, в котором один или более атомов водорода замещены на атом фтора. В одном аспекте фторалкил означает С1-С6фторалкил. Согласно некоторым вариантам фторалкил представляет собой монофторалкил, в котором один водородный атом алкильной группы замещён на атом фтора. Согласно некоторым вариантам фторалкил представляет собой дифторалкил, в котором два водородных атома алкильной группы замещены на атом фтора. Согласно некоторым вариантам фторалкил представляет собой трифторалкил, в котором три водородных атома алкильной группы замещены на атом фтора. Согласно некоторым вариантам фторалкил представляет собой монофторалкил, дифторалкил или трифторалкил. Согласно некоторым вариантам монофторалкил означает -СН2Р, -СНР2, -СР3, -СНРСН3, -СН2СН2Р, -СН2СНР2, -СН2СР3, -СН2СН2СР3, -СН2СН2СН2СР3, -СНСН3СР3, -СН(СР3)2 или -СР(СН3)2.
Термин "фторалкилен" относится к двухвалентному фторалкильному радикалу. Любая из вышеприведённых одновалентных фторалкильных групп может стать фторалкиленовой группой, если от фто- 34 029559
ралкильной группы отнять второй атом водорода. Типичные алкиленовые группы включают, но без ограничения, группы -СР2-, СНР-, -СН(СР3)-, -С(СР3)2-, -СНРСН2-, -СН2СНР-, -СР2СН2-, -СН2СР2-, -СН2СН(СР3)-, -СН2СН(СНР2)-, -СН2СН(СРН2)- и т.п.
Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более скелетных атомов выбраны из атома, отличного от атома углерода, например, из атома кислорода, азота (например, -№Н-, ^алкил)-), серы или их комбинаций. В одном аспекте гетероалкил означает С1-С6гетероалкил. Согласно некоторым вариантам гетероалкил означает С1-С4гетероалкил. Согласно некоторым вариантам гетероалкил означает алкильную группу, в которой один или более скелетных атомов означает кислород (например, гидроксиалкил или алкоксиалкил).
Термин "гетероцикл" или "гетероциклический" относится к гетероароматическим циклам (также известным как гетероарилы) и гетероциклоалкильным циклам (также известным как гетероалициклические группы), содержащим от одного до четырёх гетероатомов в цикле (циклах), причём каждый гетероатом в цикле (циклах) выбран из О, δ и Ν, а каждая гетероциклическая группа содержит от 4 до 10 атомов в циклической системе, и при условии, что любой цикл не содержит двух соседних атомов О или §. Неароматические гетероциклические группы (также известные как гетероциклоалкилы) включают группы, содержащие в циклической системе только 3 атома, тогда как ароматические гетероциклические группы должны иметь в своей циклической системе по меньшей мере 5 атомов. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные (конденсированные с бензольным кольцом) циклические системы. Примером 3-членной гетероциклической группы является азиридинил. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил. Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6- членной гетероциклической группы является пиридил, а примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, оксазолидинонил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинал, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеприведённые группы могут быть С-связанными (или С-соединёнными) или Ν-связанными там, где это возможно. Например, группа, образованная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (Ν-связанная) или пиррол-3-ил (С-связанная). Далее, группа, образованная из имидазола, может представлять собой имидазол-1-или или имидазол-3-ил (обе группы являются Ν-связанными) или имидазол-2-ил, имидазол-4-ил или имидазол-5-ил (все являются Ссвязанными). Гетероциклические группы включают бензоконденсированные циклические системы. Неароматические гетероциклы могут быть замещены одним или двумя оксо (=О) группами, такими как пирролидин-2-он.
Термины "гетероарил" или, в качестве альтернативы, "гетероароматический" относятся к арильной группе, которая включает один или более гетероатомов в цикле, выбранных из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают нижеприведённые группы:
и т.п. Моноциклические гетероарилы включают пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, пиридазинил, триазинил, оксадиазолил, тиадиазолил и фуразанил. Согласно некоторым вариантам гетероарил содержит 0-3 атома Ν в цикле. Согласно некоторым вариантам гетероарил содержит 1-3 атома Ν в цикле. Согласно некоторым вариантам гетероарил содержит 0-3 атома Ν, 0-1 атом О и 0-1 атом δ в цикле. Согласно некоторым вариантам гетероарил представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил. Согласно некоторым вариантам гетероарил представляет собой С1-С9гетероарил. Со- 35 029559
гласно некоторым вариантам моноциклический гетероарил представляет собой С1-гетероарил. Согласно некоторым вариантам моноциклический гетероарил представляет собой 5-членный или 6-членный гетероарил. Согласно некоторым вариантам бициклический гетероарил представляет собой С6-С9гетероарил. В зависимости от строения гетероарильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (бирадикальной) (т.е. гетероариленовой группой).
Термин "гетероциклоалкильная" или "гетероалициклическая" группа относится к циклоалкильной группе, в которой по меньшей мере один из углеродных атомов циклоалкила замещён на атом азота (незамещённый или замещённый, например, -ΝΗ-, -ΝΚ23-), кислорода (-О-) или серы (например, -8-, -8(=О)- или -8(=О)2-). Радикалы могут быть конденсированы с арилом или гетероарилом. Согласно некоторым вариантам гетероциклоалкил выбран из оксазолидинонила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, морфолинила, тиоморфолинила, пиперазинила и индолинила.
Термин "гетероалициклический" включает также все циклические формы углеводов, включая, но без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. В одном аспекте гетероциклоалкил представляет собой С2-С10гетероциклоалкил. В другом аспекте гетероциклоалкил представляет собой С4-С10 гетероциклоалкил. Согласно некоторым вариантам гетероциклоалкил содержит в цикле 0-2 атома Ν. Согласно некоторым вариантам гетероциклоалкил содержит в цикле 0-2 атома Ν, 0-2 атома О и 0-1 атом 8. Термин "связь" или "простая связь", "одинарная связь" относится к химической связи между двумя атомами, или двумя фрагментами (группами), когда атомы, соединённые связью, рассматриваются как часть тонкой структуры большего размера. В одном аспекте, когда группа по данному описанию представляет собой связь, контрольная (эталонная, референсная) группа отсутствует, что делает возможным образование связи между остальными идентифицированными группами.
Термин "группа, часть, фрагмент" относится к специфическому сегменту функциональной группы молекулы. Химические фрагменты (группы) часто являются распознаваемыми химическими группами, включёнными в молекулу или присоединёнными к молекуле.
Термин "необязательно замещённый" или "замещённый" означает, что референсная группа может быть замещена (может иметь в качестве заместителя) одной или более дополнительных групп, индивидуально и независимо выбранной из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогена, нитро, галогеналкила, фторалкила, фторалкокси и амино, включая моно- и дизамещённые аминогруппы, и их производные с защитными группами (защищенные производные). Согласно некоторым вариантам изобретения необязательные заместители, независимо, выбраны из галогена, -СИ, -ΝΗ2, -ΝΗ(ί'.Ή3). -Ν(ί'.Ή3)2. -ОН, -СО2Н, -СО2алкила, -Ο(=Θ)ΝΗ2, -С(=О)НН(алкила), -С(=О)Ы(алкила)2, -8(=О)2НН2, 8(=О)2НН(алкила), -8(=О)2Ы(алкила)2, алкила, циклоалкила, фторалкила, гетероалкила, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, алкилсульфона и арилсульфона. Согласно некоторым вариантам необязательные заместители, независимо, выбраны из галогена, -СЫ, -НН2, -ОН, -НН(СН3), -И(СН3)2, -СН3, -СН2СН3, -СР3, -ОСН3 и -ОСР3. Согласно некоторым вариантам замещённые группы замещены одной или двумя из приведённых выше групп. Согласно некоторым вариантам необязательный заместитель при алифатическом углеродном атоме (ациклическом или циклическом, насыщенном или ненасыщенном углеродном атоме, за исключением ароматических углеродных атомов) включает оксогруппу (=О).
Согласно некоторым вариантам соединения по настоящему изобретению имеют один или более стереоцентров, и каждый центр, независимо, существует либо в К, либо в 8 конфигурации. Соединения по настоящему изобретению включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующие смеси. Стереоизомеры, при необходимости, получают такими методами, как стереоселективный синтез и/или разделение стереоизомеров на хиральных хроматографических колонках. Методы и соединения по настоящему изобретению включают применение Ν-оксидов (при необходимости), кристаллических форм (также известных как полиморфы) или фармацевтически приемлемых солей соединений, имеющих структуру формулы (II), а также активных метаболитов этих соединений, имеющих активность того же типа. В некоторых случаях соединения могут существовать в виде таутомеров. Все таутомеры входят в объём соединений по настоящему изобретению. Согласно конкретным вариантам соединения по настоящему изобретению существуют в сольватированных формах в виде сольватов с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Согласно другим вариантам соединения по настоящему изобретению существуют в несольватированной форме.
Термин "приемлемый", по отношению к соединению, композиции или ингредиенту, в данном контексте означает отсутствие устойчивого вредного воздействия на общее состояние здоровья пациента, подлежащего лечению.
Термин "модулировать" в данном контексте означает взаимодействовать с мишенью либо непосредственно, либо опосредованно, с целью изменить активность мишени, в том числе, например, но без ограничения, повысить активность мишени, ингибировать активность мишени, ограничить активность мишени или продлить активность мишени.
Термин "модулятор" в данном контексте относится к молекуле, которая взаимодействует с мише- 36 029559
нью либо непосредственно, либо опосредованно. Взаимодействие включает, но без ограничения, взаимодействие агониста, частичного агониста, обратного агониста, антагониста, разрушителя или их комбинации. Согласно некоторым вариантам модулятор представляет собой антагонист. Согласно некоторым вариантам модулятор представляет собой разрушитель.
"Селективный модулятор рецепторов эстрогенов", или "8ЕКМ", в данном контексте относится к молекуле, которая дифференциально модулирует активность рецепторов эстрогена в различных тканях. Например, согласно некоторым вариантам, 8ЕКМ выявляет ЕК антагонистическую активность в некоторых тканях и ЕК агонистическую активность в других тканях. Согласно некоторым вариантам, 8ЕКМ выявляет ЕК антагонистическую активность в некоторых тканях и минимальную ЕК агонистическую активность или её отсутствие в других тканях. Согласно некоторым вариантам, 8ЕКМ выявляет ЕК антагонистическую активность в тканях молочной железы, тканях яичников, тканях эндометрия и/или тканях шейки матки, но минимальную ЕК агонистическую активность или её отсутствие в тканях матки.
Термин "антагонист" в данном контексте относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором и затем снижает индуцированную агонистом транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора. Термин "агонист" в данном контексте относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором, а затем повышает транскрипционную активность ядерного гормонального рецептора в отсутствие известного агониста. Термин "обратный агонист" в данном контексте относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором, а затем снижает базовый уровень транскрипционной активности ядерного гормонального рецептора, наблюдающийся в отсутствие известного агониста.
Термин "разрушитель" в данном контексте относится к низкомолекулярному агенту, который связывается с ядерным гормональным рецептором, а затем снижает равновесные (стационарные) уровни белка указанного рецептора. Согласно некоторым вариантам разрушитель по настоящему описанию снижает равновесные (стационарные) уровни рецепторов эстрогена по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50%, по меньшей мере на 60%, по меньшей мере на 65%, по меньшей мере на 70%, по меньшей мере на 75%, по меньшей мере на 80%, по меньшей мере на 85%, по меньшей мере на 90% или по меньшей мере на 95%. Согласно некоторым вариантам разрушитель по настоящему описанию снижает равновесные (стационарные) уровни рецепторов эстрогена по меньшей мере на 65%.
Согласно некоторым вариантам разрушитель по настоящему описанию снижает равновесные (стационарные) уровни рецепторов эстрогена по меньшей мере на 85%.
Термин "селективный разрушитель рецептора эстрогена", или "8ЕКЭ", в данном контексте относится к низкомолекулярному агенту, который преимущественно связывается с рецепторами эстрогена по сравнению с другими рецепторами, а затем снижает равновесные (стационарные) уровни рецепторов эстрогена.
Термин "ЕК-зависимый" в данном контексте относится к заболеваниям или состояниям, которые не наблюдались бы, или не наблюдались бы до некоторой степени, в отсутствие рецепторов эстрогена.
Термин "ЕК-опосредуемый" в данном контексте относится к заболеваниям или состояниям, которые не наблюдались бы в отсутствие рецепторов эстрогена, но могут наблюдаться в присутствии рецепторов эстрогена.
Термин "ЕК-чувствительный" в данном контексте относится к заболеваниям или состояниям, которые не наблюдались бы, или не наблюдались бы в той же самой степени, в отсутствие рецепторов эстрогена.
Термин "рак" в данном контексте относится к патологическому росту клеток, которые проявляют стремление к неконтролируемой пролиферации и, в некоторых случаях, к метастазированию (распространению). Типы рака включают, но без ограничения, солидные опухоли (такие как рак мочевого пузыря, кишечника, мозга, молочной железы, эндометрия, сердца, почки, лёгкого, матки, лимфатической ткани (лимфому), яичника, поджелудочной железы или другого эндокринного органа (щитовидной железы), простаты, кожи (меланому или базальноклеточный рак) или гематологические опухоли (такие как лейкозы и лимфомы) на любой стадии заболевания с метастазами или без них.
Другие неограничивающие примеры раковых заболеваний включают острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, карциному коры надпочечников (или адренокортикальную карциному), анальный рак, рак аппендикса, астроцитому, атипичную тератоидную/рабдоидную опухоль, базальноклеточный рак, рак желчного протока, рак мочевого пузыря, рак кости (остеосаркому и злокачественную фиброзную гистиоцитому), глиому ствола головного мозга, опухоли головного и спинного мозга, рак молочной железы, бронхиальные опухоли, лимфому Беркитта, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстой (ободочной) кишки, колоректальный рак, краниофарингиому, кожную Т-клеточную лимфому, эмбриональные опухоли, эндометриальный рак (рак тела матки, рак эндометрия), эпендимобластому, эпендимому, рак пищевода (эзофагеальный рак), семейство опухолей типа саркомы Юинга, рак глаза, ретинобластому, рак желчного пузыря, рак желудка, карциноидную опухоль желудка и кишок, гастроинтестинальную стромальную опухоль (0Σ8Τ, ГИСО), гастроинтестинальную стромальноклеточную опухоль, герминому, глиому, волосатоклеточный лейкоз, рак
- 37 029559
головы и шеи, печёночноклеточный рак, лимфому Ходжкина, подглоточный рак, меланому глаза, опухоль из островковых клеток (эндокринной ткани поджелудочной железы), саркому Капоши, рак почки, гистиоцитоз из клеток Лангерганса, рак гортани, лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз, рак печени, рак лёгкого, немелкоклеточный рак лёгкого, мелкоклеточный рак лёгкого, лимфому Беркитта, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, лимфому, макроглобулинемию Вальденстрёма, медуллобластому, медуллоэпителиому, меланому, мезотелиому, рак ротовой полости, хронический миелогенный лейкоз, миелоидный лейкоз, множественную миелому, назофарингеальную (носоглотки) карциному, нейробластому, неходжкинскую лимфому, немелкоклеточный рак лёгкого, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому кости, рак яичников, эпителиальный рак яичников, герминогенную опухоль яичников, потенциальную низкозлокачественную опухоль яичников, рак поджелудочной железы, папилломатоз, паратиреоидный рак, рак полового члена, фарингеальный рак, опухоль паренхимы шишковидной железы промежуточной дифференцировки, пинеобластому и супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, опухоль гипофиза, плазмоклеточную опухоль/множественную миелому, плевролёгочную бластому, первичную лимфому центральной нервной системы (ПЛЦНС), рак простаты, ректальный рак, почечноклеточный рак (почки), ретинобластому, рабдомиосаркому, рак слюнной железы, саркому, семейство опухолей типа саркомы Юинга, саркому Капоши, синдром Сезари, рак кожи, мелкоклеточный рак лёгкого, рак тонкого кишечника, саркому мягких тканей, плоскоклеточную карциному, рак желудка, супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли, Т-клеточную лимфому, рак яичек, рак горла (гортани), тимому и рак вилочковой железы (тимуса), тиреоидный рак, рак мочеиспускательного канала, рак матки, саркому матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрёма, опухоль Вильмса (нефробластому).
Предполагается, что термины "совместное введение" и т.п. в данном контексте охватывают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту и что они включают схемы лечения, в которых агенты вводят одинаковым способом или различными способами или одновременно или в разное время.
Выражения "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" в данном контексте относится к достаточному количеству вводимого агента или соединения, которое до некоторой степени облегчает один или более симптомов подлежащего лечению заболевания или состояния. Результатом может явиться ослабление и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое желательное изменение биологической системы. Например, "эффективное количество" для терапевтического применения означает количество композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. Соответствующее "эффективное" количество в любом индивидуальном случае можно определять такими методами, как исследование с эскалацией дозы.
Термины "усиливать (повышать)" или "усиление (повышение)" в данном контексте означает усиливать (повышать) или пролонгировать либо активность, либо продолжительность заданного (желательного, нужного) эффекта. Так, что касается усиления (повышения) действия терапевтических агентов, термин "усиление (повышение)" относится к способности повышать усиливать (повышать) или пролонгировать либо активность, либо продолжительность действия других терапевтических агентов на систему. Выражение "эффективное количество для усиления (повышения)" в данном контексте относится к количеству, достаточному для усиления (повышения) действия другого терапевтического агента в заданной системе.
Термин "фармацевтическая комбинация" в данном контексте означает продукт, полученный в результате смешения или объединения более чем одного активного ингредиента, и включает как фиксированные комбинации (комбинированные препараты), так и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, и совместный агент, оба, вводятся пациенту одновременно как единое целое или в виде единой лекарственной формы. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, и совместный агент вводятся пациенту в виде отдельных препаратов одновременно, параллельно или последовательно без каких-либо конкретных ограничений временнЫх интервалов между ними, причём такое введение обеспечивает эффективные уровни этих двух соединений в организме пациента. Последний также получает смесь лекарственных веществ (коктейль), например, введение трёх или более активных ингредиентов. Термины "набор" и "изделие" употребляются в качестве синонимов.
"Метаболит" соединения по настоящему изобретению означает производное этого соединения, которое образуется, когда это соединение метаболизируется (в процессе обмена веществ). Термин "активный метаболит" относится к биологически активному производному, которое образуется, когда это соединение метаболизируется. Термин "метаболизируется" в данном контексте относится к сумме процессов (включая, но без ограничения, реакции гидролиза и реакции, катализируемые ферментами), посред- 38 029559
ством которых конкретное вещество изменяется в организме. Так, ферменты могут обусловливать конкретные структурные изменения соединения. Например, цитохром Р450 катализирует различные окислительные и восстановительные реакции, тогда как уридин-дифосфат (УДФ) глюкуронилтрансферазы катализируют перенос активированной молекулы глюкуроновой кислоты к ароматическим спиртам, алифатическим спиртам, карбоновым кислотам, аминам и свободным сульфгидрильным группам. Метаболиты соединений по настоящему изобретению, необязательно, идентифицируются либо введением соединений хозяину и анализом образцов тканей хозяина, либо инкубацией соединений с печёночными клетками ίη νίίΓΟ и анализом полученных в результате соединений.
Термин "субъект" или "пациент" охватывает млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но без ограничения, любого члена класса Млекопитающих: людей, отличных от человека приматов, таких как шимпанзе и другие виды человекообразных и нечеловекообразных обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки, и т.п. В одном аспекте млекопитающим является человек.
Термины "лечить," "лечение" или "терапия" в данном контексте включают смягчение, ослабление или уменьшение интенсивности по меньшей мере одного симптома заболевания или патологического состояния, предупреждение новых симптомов, приостановление заболевания или патологического состояния, например, предотвращение развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или патологического состояния, регрессию (убыль симптомов) заболевания или патологического состояния, улучшение общего состояния здоровья, обусловленных заболеванием или патологическим состоянием, или прекращение симптомов заболевания или патологического состояния либо профилактическим, либо терапевтическим методом.
Способы введения
Подходящие способы введения включают, но без ограничения, пероральный, внутривенный ректальный, в виде ингаляций аэрозолей, парентеральный, офтальмологический, лёгочный, чресслизистый, трансдермальный, вагинальный, ушной, назальный и местный способ введения. Кроме того, парентеральная доставка включает, например, но без ограничения, внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, а также подоболочечные, прямые внутрижелудочковые, внутрибрюшинные, внутрилимфатические и интраназальные инъекции. Согласно некоторым вариантам изобретения соединение по настоящему изобретению вводят скорее местно, нежели системно, например, в виде инъекции соединения непосредственно в орган, часто в виде депо-препарата или препарата с пролонгированным высвобождением. Согласно конкретным вариантам изобретения препараты пролонгированного действия вводят с помощью имплантации (например, подкожной или внутримышечно) или внутримышечной инъекции. Кроме того, согласно другим вариантам лекарственное средство доставляют в системе нацеленной доставки лекарства, в виде липосом, покрытых специфическим к органу антителом. Согласно таким вариантам липосомы нацелены на орган и селективно поглощаются органом. Согласно другим вариантам соединение по настоящему изобретению предусматривается в виде препарата с быстрым высвобождением, препарата с замедленным высвобождением или в виде препарата с промежуточным высвобождением. Согласно другим вариантам соединение по настоящему изобретению вводят местно.
Фармацевтические композиции/препарата
Согласно некоторым вариантам соединения по настоящему изобретению приготовлены в виде фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции готовят обычным образом, используя один или более фармацевтически приемлемых неактивных ингредиентов, которые упрощают переработку активных соединений в препараты, которые можно применять в качестве фармпрепарата. Соответствующий препарат зависит от выбранного способа введения. Краткое описание фармацевтических композиций по данному описанию можно найти, например, в книгах КетшдФп: Тйе Зшепсе апб Ргасйсе оГ Рйагтасу, \|пс1ссп1й Еб (Еа81оп, Ра.: Маск РиЬйзйтд Сотрапу, 1995); Ηооνе^, ίοΐιη Е., КеттдФп'з Рйагтасеийса1 Зшепсез, Маск РиЬйзЫпд Со., ЕаЛоп, Реппзукаша 1975; ЬФегтап, Н.А. апб Ьасйтап, Ь., Ебз., Рйагтасеийса1 Эокаде Рогтз, Магсе1 Эескег, \е\у Уогк, Ν.Υ., 1980; и Рйагтасеийса1 Эокаде Рогтк апб Огид Ое1й'егу Зу81ет8, Зеνеηίй Еб. Юрртсой \УПНат5 & ХУПкпъ 1999), описания которых включены в настоящее изобретения посредством отсылки.
В настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические композиции, которые включают соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент. Согласно некоторым вариантам соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических композиций, в которых соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, находится в смеси с другими активными ингредиентами, в виде комбинированного лекарственного средства. Согласно другим вариантам фармацевтические композиции включают другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты, консерванты, стабилизирующие, увлажняющие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Согласно другим вариантам фармацевтические композиции включают другие терапевтически значимые вещества.
- 39 029559
"Фармацевтическая композиция" в данном контексте относится к смеси соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, с другими химическими компонентами (т.е. фармацевтически приемлемыми неактивными ингредиентами), такими как носители, эксципиенты, связующие, наполнители, суспендирующие агенты, ароматизаторы, подсластители, разрыхлители, диспергирующие агенты, поверхностно-активные вещества, смазки, красители, разбавители, солюбилизаторы, увлажнители, пластификаторы, стабилизаторы, усилители проницаемости (энхансеры всасывания), смачивающие агенты, антивспенивающие агенты, антиоксиданты, консерванты или комбинация одного или более этих агентов. Фармацевтическая композиция способствует введению соединения млекопитающему.
Терапевтически эффективное количество может изменяться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности применяемого соединения и других факторов. Соединения можно применять отдельно или в комбинации с одним или более терапевтических агентов в качестве компонентов смесей.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению вводят субъекту подходящим способом введения, включая, но без ограничения, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, трансбуккальный, местный, ректальный или трансдермальный способы введения. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению включают, но без ограничения, водные дисперсии, самоэмульгирующиеся дисперсии, твёрдые растворы, дисперсии липосом, аэрозоли, твёрдые лекарственные формы, порошки, препараты с немедленным высвобождением, препараты с контролируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, таблетки, капсулы, пилюли, препараты с отсроченным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим (импульсным) высвобождением, препараты, состоящие из множества частиц, и препараты со смешанным, немедленным и контролируемым, высвобождением.
Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, получают традиционным методом, например, но без ограничения, таким как обычные смешение, растворение, грануляция, изготовление драже, растирание в порошок, отмучивание, эмульгирование, инкапсулирование, включение (захват) или прессование.
Фармацевтические композиции включают по меньшей мере одно соединение формулы (II), в качестве активного ингредиента в форме свободного основания или свободной кислоты или в форме фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, способы и фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают применение Ν- оксидов (при необходимости), кристаллических форм, аморфных фаз, а также активных метаболитов этих соединений, проявляющих тот же тип активности. Согласно некоторым вариантам соединения по настоящему изобретению существуют в несольватированной форме или в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, таким как вода, этанол и т.п. Также предполагается, что сольватированные формы соединений по настоящему изобретению также раскрываются в настоящем описании. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, которые включают соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, готовят в виде любой растворимой лекарственной формы, включая, но без ограничения, водные дисперсии для перорального приёма, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, кашицы, суспензии, твёрдые лекарственные формы для перорального приёма, препараты с контролируемым высвобождением, легкоплавкие препараты, шипучие препараты, лиофилизированные препараты, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, препараты с отсроченным высвобождением, препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с пульсирующим высвобождением (в импульсном режиме), препараты в виде множества частиц и препараты со смешанным, немедленным и контролируемым, высвобождением. Фармацевтические препараты, которые вводятся перорально, включают твёрдые (вставные) желатиновые капсулы, а также мягкие капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твёрдые капсулы содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, со связующими, такими как крахмалы, и/или смазками, такими как тальк или стеарат магния, и, необязательно, стабилизаторами. Согласно некоторым вариантам твёрдые капсулы не включают никакого другого ингредиента, кроме оболочки капсулы и активного ингредиента. В мягких капсулах активные соединения растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкий полиэтиленгликоль. Согласно некоторым вариантам добавляются стабилизаторы.
Все препараты для перорального введения находятся в виде дозировок, подходящих для такого введения.
В одном аспекте твёрдые лекарственные формы готовят смешением соединения формулы (II), или их фармацевтически приемлемой соли, с одним или более нижеприведённых ингредиентов, выбранных из: антиоксидантов, ароматизаторов. И материалов носителей, таких как связующие, суспендирующие агенты, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазки, увлажняющие агенты и разбавители.
Согласно некоторым вариантам твёрдые лекарственные формы по настоящему описанию находятся в виде таблетки (включая суспендируемую таблетку, легкоплавкую таблетку, таблетку, распадающуюся во рту, быстрораспадающуюся таблетку, шипучую таблетку или каплету), пилюли, порошка, капсулы, твёрдой дисперсии, твёрдого раствора, биоразлагаемой лекарственной формы, препаратов с контроли- 40 029559
руемым высвобождением, лекарственных форм с пульсирующим высвобождением, лекарственных форм в виде множества частиц, бус, шариков, гранул. Согласно другим вариантам фармацевтический препарат имеет форму порошка. Согласно другим вариантам фармацевтический препарат имеет форму таблетки. Согласно другим вариантам фармацевтический препарат имеет форму капсулы.
Согласно некоторым вариантам твёрдые лекарственные формы, например, таблетки, шипучие таблетки и капсулы, готовят смешением частиц (крупиц) соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, с одним или более эксципиентов с образованием общей смеси композиции. Эту смесь можно легко переработать в стандартные (разовые) дозированные лекарственные формы с равной эффективностью, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Согласно некоторым вариантам стандартные (разовые) дозы включают плёночное покрытие. Эти препараты получают обычными методами приготовления лекарственного средства.
Обычные методы приготовления лекарственной формы включают, например, один из нижеприведённых методов или их сочетание: (1) сухое смешение, (2) прямое прессование, (3) размол (измельчение), (4) сухая или неводная грануляция, (5) влажная грануляция, или (6) сплавление. Другие методы включают, например, сушку распылением, дражирование, грануляцию из расплава, грануляцию, сушку или нанесение покрытия в псевдоожиженном слое (например, нанесение покрытия методом Вюрстера), тангенциальное покрытие, распыление сверху, таблетирование, экструзию и т.п.
Согласно некоторым вариантам таблетки включают плёнку, покрывающую готовую прессованную таблетку. Согласно некоторым вариантам плёночное покрытие может обеспечивать отсроченное высвобождение соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, из препарата. Согласно другим вариантам плёночное покрытие способствует соблюдению больным схемы лечения (например, покрытие ОраДгу® или сахарная глазурь). Плёночные покрытия, включая ОраДгу®, обычно составляют, примерно, от 1%, примерно, до 3% от веса таблетки.
Капсулу можно приготовить, например, помещая общую смесь (смесь навалом) препарата соединения, описанную выше, внутрь капсулы. Согласно некоторым вариантам препараты (неводные суспензии и растворы) помещают в мягкую желатиновую капсулу. Согласно некоторым вариантам препараты помещают в стандартные желатиновые капсулы или не желатиновые капсулы, такие как капсулы, содержащие НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозу, ГПМЦ). Согласно другим вариантам лекарственное средство помещают в капсулы с покрытыми частицами, причём капсулу проглатывают целиком или капсулу открывают и содержимое высыпают в пищу перед едой. Согласно некоторым вариантам получают сухую смесь частиц соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, и одного или более эксципиентов и прессуют её, например, в виде таблетки, твёрдость которой достаточна для получения композиции, практически распадающейся менее чем, примерно, за 30 мин, менее чем, примерно, за 35 мин, менее чем, примерно, за 40 мин, менее чем, примерно, за 45 мин, менее чем, примерно, за 50 мин, менее чем, примерно, за 55 мин, менее чем, примерно, за 60 мин после перорального введения, при этом лекарственное средство высвобождается в желудочно-кишечный сок.
Согласно другим вариантам готовят также шипучие порошки. Шипучие соли применялись для диспергирования лекарственных средств в воде для перорального введения. Согласно некоторым вариантам фармацевтические твёрдые лекарственные формы готовят таким образом, чтобы обеспечить контролируемое высвобождение активного соединения. Термин "контролируемое" высвобождение относится к высвобождению активного соединения из лекарственной формы, в которую оно заключено, в соответствии с заданным профилем в течение длительного периода времени.
Профили контролируемого высвобождения включают, например, профили длительного (замедленного) высвобождения, пролонгированного высвобождения, пульсирующего высвобождения и отсроченного высвобождения. В отличие от композиций с немедленным высвобождением композиции с контролируемым высвобождением позволяют доставлять агент субъекту в течение длительного периода времени в соответствии с заданным профилем. Такие скорости высвобождения могут обеспечить терапевтически эффективные уровни агента в течение продолжительного периода времени, и тем самым обусловливают более длительную фармакологическую реакцию при меньших побочных эффектах по сравнению с обычными лекарственными формами с немедленным высвобождением. Такие более длительные (пролонгированные) периоды реакции (отклика) дают множество характерных преимуществ, которых нельзя достичь с помощью соответствующих препаратов кратковременного действия с немедленным высвобождением. Согласно некоторым вариантам твёрдые лекарственные формы по данной заявке готовят в виде пероральных лекарственных форм с энтеросолюбильной оболочкой с отсроченным высвобождением, т.е. в виде пероральной лекарственной формы фармацевтической композиции по данной заявке, в которой используется энтеросолюбильное покрытие для воздействия на высвобождение в тонком кишечнике или толстом кишечнике. В одном аспекте лекарственная форма, покрытая энтеросолюбильной оболочкой, представляет собой прессованную или формованную или экструдированную таблетку/матрицу (форму) (покрытую или не покрытую оболочкой), содержащую гранулы, порошок, микросферы, бусины или крупинки активного ингредиента и/или других компонентов композиции, которые сами покрыты или не покрыты оболочкой). В одном аспекте покрытая энтеросолюбильной оболочкой пероральная лекарственная форма имеет форму капсулы, содержащей микросферы, бусины или гранулы.
- 41 029559
Для нанесения покрытия применяются обычные методы, такие как распыление и дражирование. Толщина покрытия должна быть достаточна для того, чтобы гарантировать, что пероральная лекарственная форма останется интактной до достижения заданной области местной доставки в кишечном тракте.
Согласно другим вариантам препараты по настоящему изобретению доставляются в виде лекарственной формы с пульсирующим высвобождением. Лекарственная форма с пульсирующим высвобождением способна обеспечить один или более импульсов с немедленным высвобождением в заданной временной точке после контролируемого времени задержки (лаг-периода) или в конкретных участках. Примеры лекарственных форм с пульсирующим высвобождением и способы их получения раскрываются в патентах США №. 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, 5,840,329 и 5,837,284. Согласно одному варианту лекарственная форма с пульсирующим высвобождением включает по меньшей мере две группы частиц (т.е. мультичастицы), каждая из которых содержит состав по настоящему изобретению. Первая группа частиц высвобождает дозу активного соединения практически сразу после проглатывания млекопитающим. Первая группа частиц может быть покрытой или не покрытой оболочкой или включать покрытие и/или силант (герметик). В одном аспекте вторая группа частиц содержит частицы, покрытые оболочкой. Оболочка частиц второй группы обеспечивает задержку примерно от 2 до 7 ч после проглатывания до высвобождения второй дозы. Подходящие покрытия (оболочки) для фармацевтических композиций описаны в настоящей заявке или в уровне техники. Согласно некоторым вариантам предусматриваются фармацевтические препараты, которые включают частицы (крупинки) соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере одного диспергирующего агента или суспендирующего агента для перорального введения субъекту. Препараты могут представлять собой порошки и/или гранулы для суспензии, и при смешении их с водой образуется практически однородная суспензия.
В одном аспекте жидкие лекарственные формы для перорального введения предусматриваются в виде водных суспензий, выбранных из группы, включающей, но без ограничения, фармацевтически приемлемые водные пероральные дисперсии, эмульсии, растворы, эликсиры, гели и сиропы. См., например, 8шдЬ с! а1.., Епсус1орсй1а о£ РЬаттассиИса1 ТссНпо1оду, 2пй Ей., рр. 754-757 (2002). Помимо частиц соединения формулы (I) жидкие лекарственные формы включают добавки, такие как: (а) разрыхлители (дезинтегрирующие агенты); (б) диспергирующие агенты; (в) увлажняющий агент; (г) по меньшей мере один консервант, (д) загустители, (ж) по меньшей мере один подсластитель и (з) по меньшей мере один ароматизатор. Согласно некоторым вариантам водные дисперсии могут дополнительно включать ингибитор кристаллизации. Трансбуккальные (защёчные) препараты, которые включают соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в виде различных составов (рецептур), известных в уровне техники. Например, такие составы включают, но без ограничения, составы, описанные в патентах США №. 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386 и 5,739,136. Помимо этого, трансбуккальные лекарственные формы по настоящей заявке могут дополнительно включать биоразлагаемый (гидролизуемый) полимерный носитель, который также служит для адгезии лекарственной формы к слизистой ротовой полости. Для трансбуккального или подъязычного применения композиции могут быть в виде таблеток, пастилок или гелей, приготовленных обычным способом.
Согласно некоторым вариантам соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемые соли, приготовлены в виде трансдермальных лекарственных форм. Согласно одному варианту трансдермальные препараты по настоящей заявке включают по меньшей мере три компонента: (1) препарат соединения формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), или его фармацевтически приемлемой соли; (2) энхансер всасывания; и (3) водный адъювант. Согласно некоторым вариантам трансдермальные препараты включают дополнительные компоненты, такие, но без ограничения, как желатинирующие агенты (гелеобразователи), основы кремов и мазей и т.п. Согласно некоторым вариантам трансдермальный препарат дополнительно включает тканый или нетканый материал подложки для усиления всасывания и предупреждения перемещения (удаления) трансдермального препарата с кожи. Согласно некоторым вариантам трансдермальные препараты по настоящей заявке могут сохранять насыщенное или пересыщенное состояние, стимулируя диффузию в кожу. В одном аспекте для трансдермального введения соединений по настоящей заявке применяют устройства для трансдермальной доставки и пластыри для трансдермальной доставки, и препараты, применимые для трансдермального введения, могут представлять собой липофильные эмульсии или буферные водные растворы, растворённые и/или диспергированные в полимере или в адгезиве (лейкопластырь). В одном аспекте такие пластыри выполнены для непрерывной, пульсирующей доставки фармацевтических агентов или доставки фармацевтических агентов по требованию. Помимо этого, трансдермальную доставку соединений по настоящей заявке можно осуществлять методом ионофореза, используя ионофоретические пластыри, и т.п. В одном аспекте трансдермальные пластыри обеспечивают контролируемую доставку активного соединения. В одном аспекте трансдермальные устройства имеют форму бандажа с поддерживающим элементом, резервуара, содержащего соединение, необязательно с носителями, необязательно регулирующего скорость барьера для доставки соединения к коже хозяина с контролируемой и заданной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства для фиксации устройства на коже.
В одном аспекте соединение формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), или его фармацевтически приемлемая соль, приготовлены в виде фармацевтической композиции, применимой для внутримышеч- 42 029559
ной, подкожной или внутривенной инъекции. В одном аспекте препараты, применимые для внутримышечной, подкожной или внутривенной инъекции, включают физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, и стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций. Примеры подходящих водных или неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, кремофор и т.п.), растительные масла и сложные эфиры органических кислот, такие как этилолеат. Согласно некоторым вариантам препараты, подходящие для подкожной инъекции, содержат добавки, такие как консерванты, увлажняющие средства, эмульгаторы и дозирующие(диспергирующие?) агенты. Пролонгированное всасывание инъецируемой фармацевтической формы можно осуществлять, используя агенты, задерживающие всасывание, такие как моностеарат алюминия и желатин.
Для внутривенных инъекций соединения по настоящей заявке готовят в виде водных растворов, предпочтительно, в физиологически совместимых буферных растворах, таких как раствор Хэнка, раствор Рингера или фосфатно-солевой буферный раствор. В препарате для чресслизистого введения применяются смачивающие вещества, подходящие для проникновения через барьер. Такие смачивающие вещества хорошо известны в уровне техники. Препараты, подходящие для других парентеральных инъекций, включают водные или неводные растворы, предпочтительно, с физиологически совместимыми буферами или эксципиентами. Такие эксципиенты известны. Парентеральные инъекции могут включать болюсную инъекцию или непрерывное вливание (инфузию). Препараты для инъекции могут быть в виде стандартной (разовой) лекарственной формы, например, в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавлением консерванта. Фармацевтическая композиция по настоящей заявке может быть в форме, подходящей для парентеральной инъекции в виде стерильных суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и может содержать вспомогательные вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В одном аспекте активный ингредиент находится в виде порошка для восстановления перед употреблением подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой. Согласно некоторым вариантам можно применять системы доставки фармацевтических соединений, например, такие как липосомы и эмульсии. Согласно некоторым вариантам композиции по настоящему изобретению могут включать также мукоадгезивный полимер, выбранный, например, из карбоксиметилцеллюлозы, карбомера (полимера акриловой кислоты), полиметилметакрилата, полиакриламида, поликарбофила, сополимера акриловой кислоты и бутилакрилата, альгината натрия и декстрана.
Согласно некоторым вариантам соединения по настоящему изобретению можно вводить местно и можно готовить в виде композиций для местного (топического) применения, таких как растворы, суспензии, лосьоны, гели, пасты, лекарственные карандаши, растирания, кремы и мази. Такие фармацевтические соединения могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, регулирующие тоничность, буферы и консерванты.
Методы дозирования и схемы лечения
Согласно одному варианту соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, применяется для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний или патологических состояний у млекопитающего, на которого снижение эстроген-рецепторной активности окажет благотворное воздействие. Методы лечения любого из заболеваний или патологических состояний по данному описанию у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включает введение указанному млекопитающему фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, активный метаболит, пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективных количествах.
Согласно некоторым вариантам композиции, содержащие соединение(-я) по настоящему изобретению, вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. В некоторых случаях терапевтического применения композиции вводят пациенту, уже страдающему заболеванием или патологическим состоянием, в количестве, достаточном для исцеления или по меньшей мере для частичного подавления по меньшей мере одного из симптомов заболевания или патологического состояния. Эффективные количества для этой цели зависят от тяжести и течения заболевания или патологического состояния, предыдущего лечения, состояния здоровья пациента, массы тела и реакции на лекарства и мнения лечащего врача. Терапевтически эффективные количества, необязательно, определяют методами, включающими, но без ограничения, клиническое исследование с эскалацией дозы.
Для применения с профилактической целью композиции, содержащие соединения по настоящей заявке, вводят пациенту, восприимчивому к конкретному заболеванию, нарушению или патологическому состоянию, или иным образом подверженному риску конкретного заболевания, нарушения или патологического состояния. Такое количество определяется как "профилактически эффективное количество или доза". При таком применении точное количество также зависит от состояния здоровья пациента, массы тела и т.п. В применении к пациенту эффективное количество в этом случае зависит от тяжести и течения заболевания, нарушения или патологического состояния, предыдущего лечения, общего состояния здоровья и реакции на лекарства и мнения лечащего врача. В одном аспекте профилактическое лечение включает введение млекопитающему, у которого ранее лечили по меньшей мере один симптом заболе- 43 029559
вания, в настоящее время находящийся в стадии ремиссии, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, с целью предупредить возвращение симптомов заболевания или патологического состояния.
Согласно некоторым вариантам, если у пациента состояние не улучшается, по усмотрению врача введение соединений проводят постоянно, то есть в течение продолжительного периода времени, в том числе в течение всей жизни пациента, чтобы уменьшить интенсивность или иным образом контролировать или ограничить симптомы заболевания или состояния пациента.
Согласно некоторым вариантам, если состояние пациента улучшается, дозу вводимого лекарственного средства можно временно понизить или отменить на определённый промежуток времени (т.е. "лекарственные каникулы"). Согласно конкретным вариантам продолжительность лекарственных каникул составляет от 2 дней до 1 года, включая, например, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней или более 28 дней. В течение лекарственных каникул доза снижается, только в качестве примера, на 10-100%, включая снижение, например, на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% и 100%. После улучшения состояния пациента при необходимости назначают поддерживающую дозу. Затем, в конкретных вариантах, дозу или частоту введения, или и то, и другое, снижают в зависимости от симптомов, до уровня, при котором улучшенное состояние сохраняется. Однако согласно некоторым вариантам при любом рецидиве симптомов пациенту требуется продолжительная интермиттирующая терапия.
Количество вводимого агента, которое соответствует такому количеству, меняется в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, состояние и тяжесть заболевания, особенности (например, масса тела, пол) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, может быть определено в зависимости от конкретных факторов, например, таких как конкретный вводимый агент, способ введения, пролечиваемое состояние и субъект или хозяин, проходящий лечение. Однако, как правило, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, находятся в диапазоне 0,01 мг-5000 мг в день. В одном аспекте дозы, применяемые для лечения взрослого человека, составляют примерно от 1 мг примерно до 1000 мг в день. Согласно одному варианту нужная доза обычно вводится в виде разовой дозы или в виде раздельных доз, вводимых одновременно или через определённые интервалы, например, в виде двух, трёх, четырёх или более частей дозы (субдоз) в день.
Согласно одному варианту адекватные суточные дозы соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, по настоящему изобретению составляют примерно от 0,01 примерно до 10 мг/кг массы тела. Согласно некоторым вариантам суточная доза или количество активного вещества в лекарственной форме ниже или выше указанных в настоящей заявке интервалов, в зависимости от переменных факторов, относящихся к индивидуальной схеме лечения. Согласно различным вариантам суточная доза и стандартная (разовая) доза меняются в зависимости от числа (переменных) факторов, включая, но без ограничения, активность применяемого соединения, заболевание или состояние, подлежащее лечению, способ введения, потребности отдельного субъекта, тяжесть пролечиваемого заболевания или состояния и мнение практического врача. Токсичность и терапевтическую эффективность таких схем лечения определяют стандартными фармакологическими методами на культурах клеток или на опытных животных, включая, но без ограничения, определение ТИ50 и ЕЭ50. Соотношение доз, вызывающих токсический и терапевтический эффект, представляет собой терапевтический индекс и выражается как соотношение между ТИ50 и ЕЭ50. Согласно некоторым вариантам результаты, полученные в анализах на культурах клеток и в исследованиях на животных, используют для определения интервала терапевтически эффективной суточной дозы и/или количественного определения терапевтически эффективной стандартной (разовой) дозы для млекопитающего, включая людей. Согласно некоторым вариантам суточная доза соединений по настоящему изобретению находится в интервале концентраций в кровотоке (циркулирующих), которые включают ЕИ50 с минимальной токсичностью. Согласно некоторым вариантам суточные дозы и/или разовые дозы меняются в этом интервале в зависимости от применяемой лекарственной формы и способа введения.
Комбинированная терапия
Согласно некоторым вариантам подобает вводить по меньшей мере одно соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с одним или более других терапевтических агентов.
Согласно одному варианту терапевтическая эффективность одного из соединений по настоящему изобретению повышается при введении адъюванта (т.е. адъювант сам по себе может оказывать минимальный терапевтический эффект, но в комбинации с другим терапевтическим агентом общий терапевтический эффект усиливается). Или, согласно некоторым вариантам, воздействие, испытываемое пациентом, повышается при введении одного из соединений по настоящему изобретению с другим терапевтическим агентом (который также включается в схему лечения), который также вызывает терапевтический эффект.
Согласно одному конкретному варианту соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, вводят совместно со вторым терапевтическим агентом, причём соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемая соль, и второй терапевтический агент модулируют различные ас- 44 029559
пекты пролечиваемого заболевания, нарушения или патологического состояния, тем самым вызывая более значительный общий положительный эффект, чем введение любого отдельного терапевтического агента. В любом случае независимо от пролечиваемого заболевания, нарушения или патологического состояния, общее положительное воздействие, испытываемое пациентом, может быть просто аддитивным, суммой эффектов двух терапевтических агентов, или пациент может испытывать синергический положительный эффект.
Согласно некоторым вариантам различные терапевтически эффективные дозы соединений по настоящему изобретению применяются при приготовлении фармацевтической композиции и/или в схемах лечения, когда соединения по настоящему изобретению вводятся в комбинации с одним или более дополнительных агентов, таких как дополнительные терапевтически эффективные лекарства, адъювант или т.п. Терапевтически эффективные дозы лекарств и других агентов для применения в комбинированной терапии можно определять методами, аналогичными методам, представленными выше, для самих активных соединений. Кроме того, методы предупреждения/лечения по данному описанию охватывают регулярное (метрономное) введение дозы, т.е. более частый приём более низких доз с целью минимизировать токсические побочные эффекты. Согласно некоторым вариантам комбинированная терапевтическая схема охватывает схемы лечения, в которых введение соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, начинают до, во время или после лечения вторым агентом по данному описанию, и продолжают до любого момента в процессе лечения вторым агентом или после окончания лечения вторым агентом. Комбинированная терапия включает также методы лечения, в которых в период лечения соединение формулы Εοπηιι1;·ι (II), или его фармацевтически приемлемую соль, и второй агент, применяемый в комбинации, вводят одновременно или в разное время и/или с уменьшающимися или с увеличивающимися интервалами. Кроме того, комбинированная терапия включает периодическое лечение, которое начинают и прекращают в различное время, чтобы содействовать клиническому ведению пациента.
Понятно, что схема приёма лекарственного средства для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности патологического(-их) состояния(-ий), облегчение которого(-ых), желательно, модифицируется в соответствии с различными факторами (например, с заболеванием, нарушением или патологическим состоянием, которым страдает субъект; с возрастом, массой тела, полом, диетой и состоянием здоровья субъекта). Так, в некоторых примерах фактически применяемая схема приёма лекарственного средства меняется и, в некоторых вариантах, отличается от схем приёма по данному описанию. В комбинированной терапии по настоящему описанию дозы совместно вводимых соединений меняются в зависимости от типа совместно применяемого лекарственного средства, от конкретного применяемого лекарственного средства, от пролечиваемого заболевания или патологического состояния и т.п. В других вариантах соединение, предусматриваемое в настоящем изобретении, при совместном его введении с одним или более терапевтических агентов вводят либо одновременно с одним или более других терапевтических агентов, либо последовательно.
При комбинированной терапии несколько терапевтических агентов (один из которых представляет собой одно из соединений по настоящему изобретению) вводят в любом порядке или даже одновременно. Если введение является одновременным, несколько терапевтических агентов предусматривают, например, в виде разовой лекарственной формы или в виде нескольких отдельных лекарственных форм (например, в виде одной пилюли или в виде двух отдельных пилюль).
Соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, а также комбинированные лекарственные средства вводят до, во время или после события заболевания или патологического состояния, и время введения композиции, содержащей соединение, меняется. Так, согласно одному варианту соединения по настоящему изобретению применяют для профилактики и вводят постоянно субъектам с предрасположенностью к развитию патологических состояний или заболеваний с целью предупредить событие заболевания или патологического состояния. Согласно другому варианту соединения и композиции вводят субъекту как можно скорее после появления симптомов. Согласно конкретным вариантам соединение по настоящему изобретению вводят как можно скорее после того, как было заподозрено или обнаружено проявление (дебют) заболевания или патологического состояния, и вводят его в течение времени, необходимого для лечения заболевания. Согласно некоторым вариантам время, необходимое для лечения, меняется, это время корректируется таким образом, чтобы оно соответствовало конкретным потребностям каждого субъекта. Например, согласно конкретным вариантам соединение по настоящему изобретению или препарат, содержащий это соединение, вводят по меньшей мере 2 недели, примерно от 1 месяца примерно до 5 лет.
Примеры агентов для применения в комбинированной терапии
Согласно некоторым вариантам методы лечения зависимых от рецепторов эстрогенов или опосредуемых рецепторами эстрогенов патологических состояний или заболеваний, таких как пролиферативные расстройства, в том числе рак, включают введение млекопитающему соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом.
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую
- 45 029559
соль, вводят в сочетании с гормон-блокирующей (гормон-подавляющей) терапией, химиотерапией, лучевой (радиационной) терапией, введением моноклональных антител или их комбинацией.
Г ормон-блокирующая терапия включает применение модуляторов рецепторов эстрогенов и/или ингибиторов ароматазы. Модуляторы рецепторов эстрогенов включают производные трифенилэтилена (например, тамоксифен, торемифен, дролоксифен, 3-гидрокситамоксифен, иодоксифен, ТАТ-59 (фосфорилированное производное 4-гидрокситамоксифена) и С\75638 (производное тамоксифена и карбоновой кислоты)); нестероидные модуляторы рецепторов эстрогенов (например, ралоксифен, ЬУ353381 (8ЕКМ3) и ЬУ357489); стероидные модуляторы рецепторов эстрогенов (например, 1С1-182,780). Ингибиторы ароматазы включают стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы. Стероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, экземестан. Нестероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, анастрозол и летрозол.
Химиотерапия включает применение противораковых агентов.
Моноклональные антитела включают, но без ограничения, трастузумаб (герцептин). Согласно некоторым вариантам по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент для применения в комбинации с соединением формулы (II), или его фармацевтически приемлемой солью, включает один или более из следующих агентов: абиратерона; абареликса; адриамицина; актиномицина; активицина; акларубицина; акодазола гидрохлорида; акронина; адозелезина; альдеслейкина; алемтузумаба; аллопуринола; алитретиноина; амбомицина; аметантрона ацетата; аминоглутетимида; аминолевулиновой кислоты; амифостина; амсакрина; анастрозола; антрамицина; апрепитанта; триоксида мышьяка; аспарагиназы; асперлина; азацитидина; азетепы; азотомицина; батимастата; бендамустина гидрохлорида; бензодепы; бевацизумаба; бексаротена; бикалутамида; бисантрена гидрохлорида; биснафида димезилата; бизелезина; блеомицина; блеомицина сульфата; бортезомиба; бреквинара натрия; бропиримина; бусульфана; кактиномицина; калустерона; карацемида; карбетимера; карбоплатина; кармустина; карубицина гидрохлорида; карзелезина; капецитабина; цедефингола; цетуксимаба; хлорамбуцила; циролемицина; цисплатина; кладрибина; клофарабина; кристанола мезилата; циклофосфамида; цитарабина; дакарбазина; дазатиниба; даунорубицина гидрохлорида; дактиномицина; дарбэпоэтина альфа; децитабина; дегареликса; денилейкина дифтитокса; дексормаплатина; декстразоксана гидрохлорида; дезагуанина; дезагуанина мезилата; диазиквона; доцетаксела; доксорубицина; доксорубицина гидрохлорида; дролоксифена; дролоксифена цитрата; дромостанолона пропионата; дуазомицина; эдатрексата; эфлорнитина гидрохлорида; элсамитруцина; элтромбопага оламина; энлоплатина; энпромата; эпипропидина; эпирубицина гидрохлорида; эпоэтина альфа; эрбулозола; эрлотиниба гидрохлорида; эзорубицина гидрохлорида; эстрамустина; эстрамустина натрия фосфата; этанидазола; этопозида; этопозида фосфата; этоприна; эверолимуса; экземестана; фладрозола гидрохлорида; фазарабина; фентретинида; филграстима; флоксуридина; флударабина фосфата; фторурацила; фторцитабина; фосквидона; фостриецина натрия; фульвестранта; гефитиниба; гемцитабина; гемцитабина гидрохлорида; гемцитабина-цисплатина; гемтузумаба озогамицина; гозерелина ацетата; гистрелина ацетата; гидроксимочевины; идарубицина гидрохлорида; ифосфамида; иимофосина (ишо&кше); ибритумомаба тиуксетана; идарубицина; ифосфамида; иматиниба мезилата; имиквимода; интерлейкина II (включая рекомбинантный интерлейкин II, или г1Ь2), интерферона альфа-2а; интерферона альфа -2Ь; интерферона альфа -п1; интерферона альфа -п3; интерферона бета-1а; интерферона гамма-1Ь; иброплатина; иринотекана гидрохлорида; иксабепилона; ланреотида ацетата; лапатиниба; леналидомида; летрозола; лейпролида ацетата; лейковорина кальция; левамизола; липосомного цитарабина; лиарозола гидрохлорида; лометрексола натрия; ломустина; лозоксантрона гидрохлорида; мазопрокола; майтанзина; мехлорэтамина гидрохлорида; мегестрола ацетата; меленгестрола ацетата; мелфалана; меногарила; меркаптопурина; метотрексата; метотрексата натрия; метоксалена; метоприна; метуредепы; митиндомида; митокарцина; митокромина; митогиллина; митомальцина; митомицина С; митоспера; митотана; митоксантрона гидрохлорида; микофеноловой кислоты; нандролона фенпропионата; неларбина; нилотиниба; нокодазола; нофетумомаба; ногаламицина; офатумумаба; опрелвекина; ормаплатина; оксалиплатина; паклитаксела; палифермина; палоносетрона гидрохлорида; памидроната; пегфилграстима; пеметрекседа динатрия; пентостатина; панитумумаба; пазопаниба гидрохлорида; плериксафора; пралатрексата; пегаспаргазы; пелиомицина; пентамустина; пепломицина сульфата; перфосфамида; пипобромана; пипосульфана; пироксантрона гидрохлорида; пликамицина; пломестана; порфимера натрия; порфиромицина; преднимустина; прокарбазина гидрохлорида; пиромуцина; пиромуцина гидрохлорида; пиразофурина; квинакрина; ралоксифена гидрохлорида; расбуриказы; рекомбинантной двухвалентной вакцины против ВПЧ (НРУ); рекомбинантной четырёхвалентной вакцины против ВПЧ (НРУ); рибоприна; роглетимида; ритуксимаба; ромидепсина; ромиплостима; сафингола; сафингола гидрохлорида; сарграмостима; семустина; симтразена; сипулейцела-Т; сорафениба; спарфосата натрия; спарсомицина; спирогермания гидрохлорида; спиромустина; спироплатина; стрептонигрина; стрептозоцина; сулофенира; сунитиниба малата; талисомицина; тамоксифена цитрата; текогалана натрия; тегафура; телоксантрона гидрохлорида; темозоломида; темопорфина; темсиролимуса; тенипозида; тероксирона; тестолактона; талидомида; тиамиприна; тиогуанина; тиотепы; тиазофурина; тирапамазина; топотекана гидрохлорида; торемифена; тозитумомаба и I131 иод тозитумомаба; трастузумаба; трестолона ацетата; третиноина; трицирибина фосфата; триметрексата; триметрексата глюкуроната; трипторелина; тубулозола гидрохлорида;
- 46 029559
урамустина (урацила мустарда); уредепы; валрубицина; вапреотида; вертепорфина; винбластина; винбластина сульфата; винкристина сульфата; виндезина; виндезина сульфата; винепидина сульфата; винглицината сульфата; винлейрозина сульфата; винорельбина тартрата; винрозидина сульфата; винзолидина сульфата; вориностата; ворозола; зениплатина; зиностатина; золедроновой кислоты или зорубицина гидрохлорида.
Согласно некоторым вариантам по меньшей мере один химиотерапевтический агент выбран, например, из алемтузумаба, триоксида мышьяка, аспарагиназы (пегилированной или непегилированной), бевацизумаба, цетуксимаба, соединений на основе платины, таких как цисплатин, кладрибин, даунорубицина/доксорубицина/идарубицина, иринотекана, флударабина, 5-фторурацила, гемтузумаба, метотрексата, таксола, темозоломида, тиогуанина, или классов лекарственных средств, включающих гормоны (аналоги антиэстроген-, антиандроген- или гонадотропин-рилизинг гормонов (факторов)), интерфероны, такие как альфа интерфероны, азотистые иприты, такие как бусульфан или мелфалан или мехлорэтамин, ретиноиды, такие как третиноин, ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан или топотекан, ингибиторы тирозинкиназ, такие как гефитиниб или иматиниб, или агенты для лечения признаков или симптомов, вызванных такой терапией, включая аллопуринол, филграстим, гранисетрон/ондансетрон/ поланосетрон, дронабинол. В одном аспекте соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят или готовят в комбинации с одним или более противораковых агентов. Согласно некоторым вариантам один или более противораковых агентов являются проапоптотическими агентами. Примеры противораковых агентов включают, но без ограничения, любой агент из нижеприведённой группы: госсипол, генасенс, полифенол Е, хлорофузин, полностью транс-ретиноевую кислоту (АТКА), бриостатин, родственный фактору некроза опухолей апоптоз-индуцирующий лиганд (ТКА1Ь), 5-аза-2'дезоксицитидин, доксорубицин, винкристин, этопозид, гемцитабин, иматиниб, гелданамицин, 17-Νаллиламино-17-деметокси- гелданамицин (17-ААС), флавопиридол, ЬУ294002,бортезомиб, трастузумаб, ΒΑΥ 11-7082, РКС412 или ΡΌ184352, паклитаксел и аналоги паклитаксела. Было показано, что соединения, имеющие основной таксановый скелет в качестве общего структурного признака, обладают способностью задерживать клетки в 02-М фазах благодаря стабилизированным микротрубочкам и могут применяться для лечения рака в комбинации с соединениями по настоящему изобретению.
Другие примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединениями формулы
(II) , или их фармацевтически приемлемыми солями, включают ингибиторы сигнального пути митогенактивированной протеинкиназы, например, И0126, ΡΌ98059, ΡΌ184352, ΡΌ0325901, АКЮ-142886. 8Β239063, 8Р600125, ΒΑΥ 43-9006, вортманнин или ΕΥ294002; ингибиторы §ук; ингибиторы тТОК; и антитела (например, ритуксан). Другие примеры противораковых агентов для применения в комбинации с соединениями формулы (II), или их фармацевтически приемлемыми солями, включают ингибиторы ароматазы. Ингибиторы ароматазы включают стероидные ингибиторы ароматазы и нестероидные ингибиторы ароматазы. Стероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, экземестан. Нестероидные ингибиторы ароматазы включают, но без ограничения, анастрозол и летрозол.
Другие противораковые агенты для применения в комбинации с соединениями формулы (II), или их фармацевтически приемлемыми солями, включают алкилирующие агенты, антиметаболиты, природные продукты, или гормоны, например, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и т.д.), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин и т.д.) или триазины (декарбазин и т.д.). Примеры антиметаболитов включают, но без ограничения, аналог фолиевой кислоты (например, метотрексат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин), аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин). Примеры природных продуктов для применения в комбинации с соединениями формулы (I), (II), (III), (IV), (V), ог (VI), или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, но без ограничения, алкалоиды барвинка (винка) (например, винбластин, винкристин), эпиподофиллотоксины (например, этопозид), антибиотики (например, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин), ферменты (например, Ь-аспарагиназу) или модификаторы биологического отклика (например, интерферон альфа).
Примеры алкилирующих агентов для применения в комбинации с соединениями формулы (I), (II),
(III) , (IV), (V), ог (VI), или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, но без ограничения, азотистые иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.), этиленимин и метилмеламины (например, гексаметилмеламин, тиотепу), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин и т.д.) или триазины (декарбазин и т.д.).
Согласно некоторым вариантам соединения формулы (II), или их фармацевтически приемлемые соли, применяются для лечения рака в комбинации со: вторым аналогом антиэстроген- (например, тамоксифеном), антиандроген- (например, бикалутамидом, флутамидом), гонадотропин-рилизинг гормона (например, лейпролидом). Другие агенты, которые можно применять в способах и композициях по настоящему изобретению для лечения или предупреждения рака, включают координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), антрацендион (например, митоксантрон), замещённую мочевину (например, гидроксимочевину), производные метилгидразина (например, прокарбазин), вещества, подавляющие функцию коры надпочечников (например, митотан, аминоглутетимид).
- 47 029559
Примеры противораковых агентов, которые задерживают клетки в 02-М фазах благодаря стабилизированным микротрубочкам, включают, без ограничения, нижеприведённые имеющиеся на рынке лекарственные средства и лекарственные средства, находящиеся в стадии разработки: эрбулозол, доластатин 10, мивобулин изетионат, винкристин, Νδί'.'-639829. дискодермолид, ΆΒΤ-751, альториртины (такие как альториртин А и альториртин С), спонгистатины (такие как спонгистатин 1, спонгистатин 2, спонгистатин 3, спонгистатин 4, спонгистатин 5, спонгистатин 6, спонгистатин 7, спонгистатин 8 и спонгистатин 9), цемадотин гидрохлорид, эпотилоны (такие как эпотилон А, эпотилон Β, эпотилон С, эпотилон Ό, эпотилон Е, эпотилон Р, эпотилон В Ν-оксид, эпотилон А Ν- оксид, 16-азаэпотилон Β, 21-аминоэпотилон Β, 21-гидроксиэпотилон Ό, 26-фторэпотилон, ауристатин РЕ, соблидотин, винкристина сульфат, криптофицин 52, витилевуамид, тубулизин А, канаденсол, центауреидин, онкоцидин А1, фиджианолид Β, лаулималид, наркозин, наскапин, гемиастерин, ванадоцена ацетилацетонат, инданоцин, элеутеробины (такие как десметилэлеутеробин, десэтилэлеутеробин, изоэлеутеробин А и Ζ-элеутеробин), карибеозид, карибеолин, галихондрин Β, диазонамид А, таккалонолид А, диозостатин, (-)-фенилагистин, миосеверин Β, ресверастатин фосфат натрия.
В одном аспекте соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят совместно с тромболитическим агентом (например, таким как альтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа или тканевый активатор плазминогена), гепарином, тинзапарином, варфарином, дабигатраном (например, дабигатрана этексилатом), ингибиторами фактора Ка (например, с такими как фондапаринукс, драпаринукс, ривароксабан, □N-90653, отамиксабан, ЬУ517717 или ΥΜ150), тиклопидином, клопидогрелем, С§-747 (прасугрел, ЬУ640315), ксимелагатраном или ΒIΒΚ 1048.
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, применяют в комбинации с противорвотными агентами для лечения тошноты или рвоты, которые могут появиться в результате применения соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, противоракового агента (противораковых агентов) и/или лучевой (радиационной) терапии.
Противорвотные агенты включают, но без ограничения: антагонисты рецепторов нейрокинина-1, антагонисты рецепторов 5НТ3 (такие как ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон и затисетрон), агонисты рецепторов 0АЕАн (такие как баклофен), кортикостероиды (такие как дексаметазон, преднизон, преднизолон и другие), антагонисты дофамина (такие, но без ограничения, как домперидон, дроперидол, галоперидол, хлорпромазин, прометазин, прохлорперазин, метоклопрамид), антигистаминные препараты (антагонисты Н1 гистаминовых рецепторов, таких, но без ограничения, как циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин, гидроксизин), каннабиноиды (такие, но без ограничения, как каннабис, маринол, дронабинол) и другие такие, но без ограничения, как триметобензамид; препарат имбиря, эметрол, пропофол).
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, применяют в комбинации с агентом, применимым для лечения анемии. Таким агентом для лечения анемии является, например, непрерывный активатор рецептора эйтропоэза (такого как эпоэтин-а).
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль применяют в комбинации с агентом для лечения нейтропении. Примеры агентов, применяемых при лечении нейтропении, включают, но без ограничения, гемопоэтический фактор роста, который регулирует продуцирование и функцию нейтрофилов, такой как человеческий колониестимулирующий фактор (0-С§Р, Г-КСФ). Примеры 0-ѧРвключают филграстим.
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят с кортикостероидами.
Кортикостероиды включают, но без ограничения: бетаметазон, преднизон, алклометазон, альдостерон, амцинонид, беклометазон, бутезонид, циклезонид, клобетазол, клобетазон, клокортолон, клопреднол, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезоксикортикостерон, дезонид, дезоксиметазон,дезоксикортон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, флукоролон, флудрокортизон, флудроксикортид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин, флуокортолон, флуорометолон, флуперолон, флупредниден, флутиказон, формокортал, хальцинонид, галометазон, гидроксикортизон/кортизол, гидроксикортизона ацепонат, гидроксикортизона бутепрат, гидроксикортизона бутират, лотепреднол, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацепонат, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизон/преднизолон, римексолон, тиксокортол, триамцинолон и улобетазол.
Согласно одному варианту соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят млекопитающему в комбинации с нестероидным противовоспалительным препаратом Щ§АГО, НСПВП, НСПВС). ΝδΜΌ включают, но без ограничения: аспирин, холина магния салицилат, холина салицилат, магния салицилат, натрия салицилат, дифлунизал, карпрофен, фенопрофен, фенопрофен кальций, флуробипрофен, ибупрофен, кетопрофен, набутон, кеторолак, кеторолака трометамин, напроксен, оксапрозин, диклофенак, этодолак, индометацин, сулиндак, толметин, меклофенамат, меклофенамат натрия, мефенамовую кислоту, пироксикам, мелоксикам, специфические ингибиторы СОX-2 (такие, но без ограничения, как целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб, лумиракоксиб, С§-502, ТТЕ-522, Ь-745,337 и Νδ398).
- 48 029559
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, вводят совместно с болеутоляющим средством.
Согласно некоторым вариантам соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, применяют в комбинации с лучевой (радиационной) терапией (или радиотерапией). Лучевая терапия является методом лечения рака и других заболеваний с помощью ионизирующей радиации. Лучевую терапию можно применять для лечения локализованных солидных опухолей, таких как раковые опухоли кожи, языка, гортани, мозга, молочной железы, простаты, толстой кишки, матки и/или шейки матки. Её можно также применять для лечения лейкоза и лимфомы (раковых заболеваний кроветворных клеток и лимфатической системы, соответственно).
Доставить радиацию к раковым клеткам означает поместить радиоактивные имплантаты непосредственно в опухоль или в полость тела. Этот метод называется внутренней радиотерапией (брахитерапия, внутреннее (внутритканевое) облучение и внутриполостное облучение представляют собой типы (методы) внутренней радиотерапии). При внутренней радиотерапии доза радиации концентрируется на малой площади, и пациент остаётся в больнице в течение нескольких (немногих) дней. Внутреннюю радиотерапию часто применяют для лечения рака языка, матки, простаты, прямой кишки и шейки матки.
Наборы/Изделия
Также в данном описании представлены наборы и изделия для применения в терапии по настоящему описанию. Такие наборы могут содержать тару, упаковку или контейнер, который разделён перегородками на отсеки для размещения одной или более ёмкостей (сосудов), таких как виалы, пробирки и т.п., причём каждая из этих ёмкостей содержит один из отдельных компонентов, применяемых в способе по настоящему изобретению. Подходящие ёмкости включают, например, флаконы, виалы, шприцы и пробирки. Ёмкости сделаны из любого приемлемого материала, включая, например, стекло или пластик. Например, ёмкость(-и) может (могут) содержать одно или более соединений по настоящему изобретению, необязательно в виде композиции или комбинации с другим агентом по настоящему описанию. Ёмкость(и), необязательно, имеют стерильное входное отверстие (например, ёмкость может представлять собой мешок с внутривенным раствором или виалу с пробкой, которые можно проколоть гиподермической иглой). Такие наборы, необязательно, содержат соединение с поясняющим описанием, или этикетку, или инструкции, относящиеся к применению этих наборов/изделий в способах по настоящему изобретению.
Как правило, набор содержит одну или более дополнительных ёмкостей с одним или более различных материалов (таких как реагенты, необязательно в концентрированном виде, и/или устройства), желательных с точки зрения производителя или пользователя для применения соединения по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но без ограничения, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы; этикетки с перечислением содержания тары, упаковки, ёмкости, виалы и/или пробирки и/или инструкции для применения, и вкладыши в упаковку с инструкциями по применению. Также обычно включается набор инструкций.
Этикетка (ярлык, информация) может быть на контейнере (ёмкости) или может прилагаться к контейнеру. Информация (ярлык, метка, этикетка) может быть на контейнере, когда буквы, цифры или другие знаки, образующие ярлык, фирменную марку, прикреплены к самому контейнеру, отлиты или вытравлены на нём; ярлык (этикетка) могут прилагаться к контейнеру, когда этот ярлык (этикетка) присутствует внутри коробки или тары, в которых также содержится контейнер, например, в виде листкавкладыша в упаковку. Ярлык (этикетка) может использоваться для указания, что содержимое также предназначается для специфического терапевтического применения. В ярлыке (этикетке) могут также содержаться указания о применении содержимого, например, в способах по настоящему изобретению.
Примеры
Эти примеры предусматриваются только для иллюстрации, а не для ограничения объёма прилагаемой формулы изобретения.
Интермедиат 1. ИДД-Триметокси-Л-метилбензамид
Оксалилхлорид (3.6 мл, 41.3 ммоль) прибавляли к раствору 2,5-диметоксибензойной кислоты (6.00 г, 33.0 ммоль) в Όί','Μ (100 мл) при комнатной температуре. Затем к смеси прибавляли ΌΜΡ (0.2 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и отгоняли растворитель на роторном испарителе. Сырую смесь выдерживали в вакууме в течение 30 мин, отгоняя остатки оксалилхлорида, получали сырой хлорангидрид кислоты. Сырой продукт растворяли в ΌΟΜ (100 мл) и охлаждали до 0°С. К этому раствору прибавляли соответственно Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорид (4.03 г, 41.32 ммоль) и триэтиламин (6.8 мл, 48.78 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре ещё 30 мин. Реакционную смесь разбавили ΌΟΜ (50 мл), промывали Н2О (2x100 мл), рассолом (100 мл), сушили Να28Ο4. фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получали ^2,5-триметокси-ГС
- 49 029559
метилбензамид (7.32 г, 99%) в виде прозрачного масла, которое со временем затвердевало. 1Н ЯМР (СБС13): δ 7.90 (т, 3Н), 3.82 (з, 3Н), 3.79 (з, 3Н), 3.58 (Ьг з, 3Н), 3.32 (Ьг з, 3Н).
Интермедиат 2. 1-(2-Гидрокси- 5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2-(3-((тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)фенил)этанон
Стадия 1. 1-(2,5-Диметоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанон
Порцию раствора 3-метоксибензилхлорида (12.8 мл, 88.1 ммоль) в ТНР (60 мл) объёмом 5 мл прибавляли к смеси магния (2.88 г, 118 ммолей) и иода (1 кристалл) в ТНР (30 мл). Реакционную смесь перемешивали до исчезновения цвета (иода), и в течение 45 мин прибавляли по каплям остальной раствор 3-метоксибензилхлорида. Смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°С. К этой смеси в течение 30 мин при 0°С прибавляли раствор Интермедиата 1 (6.65 г, 29.6 ммоль) в ТНР (70 мл). Реакционную смесь прибавляли в течение 30 мин при 0°С и прибавляли рассол (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединённые органические вытяжки промывали рассолом (50 мл), сушили Ха2804, фильтровали и упаривали на роторном испарителе, получали 1-(2,5-диметоксифенил)-2(3-метоксифенил)этанон (7.99 г, 95%) в виде твёрдого вещества белого цвета. 'И ЯМР (СИС13): δ 7.25 (т,
2Н), 7.01 (άά, 1Н), 6.92 (ά, 1Н), 6.83 (т, 3Н), 4.30 (з, 2Н), 3.90 (з, 3Н), 3.82 (з, 3Н), 3.79 (з, 3Н). Стадия 2. 1-(2,5-Дигидроксифенил)-2-(3-гидроксифенил)этанон
К раствору 1-(2,5-диметоксифенил)-2-(3-метоксифенил)этанона (3.35 г, 11.7 ммоль) в ОСМ (50 мл) при -78°С по каплям прибавляли трибромид бора (1М в ОСМ, 48.0 мл, 48.0 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С, перемешивали 30 мин, снова охлаждали до -78°С, а затем прибавляли метанол (15 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, упаривали на роторном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле, получали 1-(2,5-дигидроксифенил)-2-(3-гидроксифенил)этанон (1.78 г, 62%) в виде твёрдого вещества жёлтого цвета. 'О ЯМР (ΌΜ80-ά6): δ 11.24 (з, 1Н), 9.34 (з, 1Н), 9.20 (з,
1Н), 7.26 (т, 1Н), 7.10 (ΐ, 1Н), 6.98 (άά, 1Н), 6.83 (ά, 1Н), 6.70(т, 3Н), 4.24 (з, 2Н).
Стадия 3. 1 -(2-Гидрокси-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)фенил)этанон
3,4-Дигидро-2Н-пиран (2.65 г, 30.8 мл) в ОСМ (6 мл) прибавляли к смеси 1-(2,5-дигидроксифенил)2-(3-гидроксифенил)этанона (1.50 г, 6.15 ммоль) и пиридиний-н-толуолсульфоната (320 мг, 1.27 ммоль) в ОСМ (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и добавляли ОСМ (100 мл). Раствор промывали нас. №НС03 (2x50 мл), промывали рассолом (50 мл), сушили Ха2304, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получали 1-(2-гидрокси-5-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси) фенил)этанон (2.42 г, 96%) в виде жидкого масла, твердеющего со временем. 'О ЯМР (СИС13): δ 11.88 (з, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 7.00 (т, 2Н), 6.92 (т, 2Н), 5.42 (т, 1Н), 5.28 (т, 1Н), 4.25 (з, 2Н), 3.92 (т, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 1.55-2.07 (т, 12Н).
Интермедиат 3. 2-(4-Иодфенил)- 4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен
Стадия 1. 2-(4-Иодфенил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси)фенил)хроман-4-он
- 50 029559
Раствор Интермедиата 2 (2.41 г, 5.84 ммоль), 4-иодбензальдегида (1.37 г, 5.91 ммоль), пиперидина (166 мг, 1.95 ммоль) и ΏΒυ (301 мг, 1.98 ммоль) во вт.-бутаноле (10 мл) нагревали при кипении с насадкой Дина-Старка. Половину (5 мл) растворителя отобрали за 45 мин и реакционную смесь кипятили без дальнейшего упаривания ещё в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 90°С, прибавляли изопропанол (10 мл) и реакционную смесь оставили на ночь охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывали, получали 2-(4-иодфенил)-6-((тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)хроман-4-он (3.17 г, 87%) в виде твёрдого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (ПМ8О-й6): δ 7.63 (ά, 2Н), 7.42 (т, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 7.21 (ά, 2Н), 7.07 (т, 2Н), 6.79 (т, 3Н), 5.88 (т, 1Н), 5.48 (т, 1Н), 5.31 (т, 1Н), 4.60 (ά, 1Н), 3.40-3.80 (т, 4Н), 1.55-1.90 (т, 12Н).
Стадия 2. 3-(3-Гидроксифенил)-2-(4-иодфенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
К раствору 2-(4-иодфенил)-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси)фенил)хроман-4-она (1.99 г, 3.18 ммоль) в ТНЕ (40 мл) при 0°С по каплям прибавляли раствор метилмагнийхлорида (3М в ТНЕ, 4.0 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч раствор охлаждали до 0°С, "гасили" насыщенным раствором хлористого аммония, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Прибавляли этилацетат (100 мл) и Н2О (50 мл) и разделяли слои. Органические вытяжки сушили №28О4, упаривали на роторном испарителе и очищали хроматографией на силикагеле, получали продукт в виде белой пены (1.75 г). Этот очищенный продукт нагревали в течение ночи в 80% растворе уксусной кислоты/Н2О (50 мл) при 90°С. К раствору прибавляли этилацетат (100 мл), промывали Н2О (50 мл), нас. №НСО3 (50 мл), промывали рассолом (50 мл) и сушили №28О4, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получали 3(3-гидроксифенил)-2-(4-иодфенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол (0.99 г, 68%) в виде твёрдого вещества бежевого цвета. 1Н ЯМР (ОМ8ОД6): δ 9.46 (з, 1Н), 9.00 (з, 1Н), 7.62 (ά, 2Н), 7.17 (ΐ, 1Н), 7.01 (ά, 2Н), 6.70 (т, 4Н), 6.51 (з, 2Н), 5.90 (з, 1Н), 2.03 (з, 3Н).
Стадия 3. 2-(4-Иодфенил)-4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетра--гидро-2Н-пи-2ил)окси)фенил)-2Н-хромен
К раствору 3-(3-гидроксифенил)-2-(4-иодфенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ола (990 мг, 2.19 ммоль) и пиридиний-п-толуолсульфоната (115 мг, 0.458 ммоль) в ЭСМ (30 мл) прибавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (1.1 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, прибавляли ЭСМ (100 мл), промывали нас. №НСО3 (100 мл), Н2О (2x50 мл), рассолом (50 шЬ), сушили №28О4, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получали 2-(4-иодфенил)-4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран2-ил) окси)фенил)-2Н-хромен (1.30 г, 95%) в виде белой пены. 1Н ЯМР (ПМ8ОД6): δ 7.62 (ά, 2Н), 7.27 (ΐ,
1Н), 7.10 (ά, 2Н), 6.92 (т, 4Н), 6.81 (ά, 1Н), 6.63 (ά, 1Н), 6.04 (ά, 1Н), 5.43 (т, 1Н), 5.36 (з, 1Н), 3.75 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 2.05 (з, 3Н), 1.50-1.99 (т, 12Н).
Интермедиат 4. 2-(4-(4-Метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси)этанол
Колбу со смесью 2-(4-иодфенил)-4-метил-6-((тетрагидра-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромена (Интермедиат 3, 1.0 г, 1.6 ммоль), этан-1,2-диола (0.49 г, 8.0 ммолей), иодида меди (0.03 г, 0.16 ммоль), 1,10-фенантролина (0.058 г, 0.32 ммоль), карбоната калия (0.44 г, 3.2 ммоль) в бутиронитриле (3.2 мл) трижды откачивали в вакууме и заполняли азотом. Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 2 дней, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли этилацетат. Эту смесь фильтровали через целит. Органический слой дважды промывали водой, промывали рассолом, сушили №28О4, фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Затем сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получали 2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси)этанол. 1Н
- 51 029559
ЯМР (ЭМЗО-бб): δ 7.27-7.13 (т, 3Н), 6.98 (ΐ, 1Н), 6.93-6.84 (т, 3Н), 6.80-6.76 (т, 3Н), 6.59 (б, 1Н), 5.97 (б, 1Н), 5.43 (6ϊ, 1Н), 5.34 (Ьг, 1Н), 4.79 (ΐ, 1Н), 3.88 (ΐ, 2Н), 3.80-3.70 (т, 2Н), 3.64 (ς, 2Н), 3.54-3.50 (т, 2Н), 2.06 (з, 3Н), 1.86-1.66 (т, 6Н), 1.59-1.51 (т, 6Н).
Интермедиат 5. 2-(4-(4-Метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси)этил метансульфонат
К раствору 2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил) фенокси)этанола (Интермедиат 4, 0.7 г, 1.25 ммоль) в ЭСМ (25 мл) при 0°С добавляли, соответственно, триэтиламин (0.26 мл, 1.87 ммоль) и метансульфонилхлорид (0.146 мл, 1.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли ЭСМ. К этой смеси прибавляли воду (20 мл) и насыщенный раствор хлористого аммония (20 мл). Слои разделяли и органический слой промывали водой, насыщенным раствором №НСО3, рассолом, сушили №2ЗО4 и упаривали, получали 2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси) этил метансульфонат (0.7 г). 'И ЯМР (ЭМЗО-б6): δ 7.25 (б, 3Н), 6.99-6.98
(т, 1Н), 6.93-6.87 (т, 3Н), 6.85-6.78 (т, 2Н), 6.77-6.75 (бб, 1Н), 6.61 (б, 1Н), 5.98 (б, 1Н), 5.43 (б, 1Н), 5.34 (Ьг, 1Н), 4.47-4.45 (т, 2н), 4.16 (Ьг, 2Н), 3.83-3.70 (т, 2Н), 3.56-3.47 (т, 2Н), 3.18 (з, 3Н), 2.05 (з, 3Н), 1.921.65 (т, 6Н), 1.60-1.40 (т,6Н).
Интермедиат 6. 3-(Фторметил)азетидина 2,2,2-трифторацетат
ныи
ТРА
Стадия 1. трет-Бутил 3-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат
К раствору трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилата (8.8 г, 47 ммоль) в ЭСМ (188 мл) при 0°С одной порцией прибавили триэтиламин (7.8 мл, 56 ммоль). Затем из капельной воронки в течение 30 мин прибавляли чистый метансульфонилхлорид (4.38 мл, 56 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1.5 ч. По окончании реакции прибавляли, соответственно, воду (100 мл) и нас. водный раствор хлористого аммония (100 мл). Органический слой отделяли и дважды промывали водой, промывали рассолом, сушили ^гЗО^ фильтровали и упаривали, получали сырой трет-бутил 3(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат в виде масла бледно-жёлтого цвета (12.5 г). Это соединение непосредственно вводили в следующую стадию без дополнительной очистки. Стадия 2: третБутил 3-(фторметил)азетидин-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутил 3-(((метансульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилата (12.5 г, 47 ммолей) и 235 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор ТНР, 5 экв.) нагревали при кипении в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток ТНР отгоняли на роторном испарителе. Остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали нас. водн. №НСО3, водой, рассолом, сушили ^гЗО^ фильтровали, упаривали на роторном испарителе, получали сырой продукт. Этот сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получали трет-бутил 3-(фторметил) азетидин-1карбоксилат в виде прозрачного масла (7.5 д). 'И ЯМР (ЭМЗО-б6): δ 4.52 (бб, 2Н), 3.89 (Ьг, 2Н), 3.61 (Ьг, 2Н), 2.92-2.77 (т, 1Н), 1.36 (з, 9Н).
Стадия 3. 3-(Фторметил)азетидина 2,2,2-трифторацетат
ТРА
трет-Бутил 3-(фторметил)азетидин-1-карбоксилат (0.1 г, 0.53 ммоль) и смесь трифторуксусная кислота/ОСМ (1:1, 5.3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь упаривали на роторном испарителе, получали 3-(фторметил)азетидина 2,2,2-трифторацетат в виде прозрачного масла. 'И ЯМР (ЭМЗО-б6; ТРА соль): δ 8.74 (Ьг, 2Н), 4.54 (бб, 2Н), 4.08-3.98 (т, 2Н), 3.843.76 (т, 2Н), 3.20-3.06 (т, 1Н).
Интермедиат 7. 2-(3-(Фторметил)азетидин-1-ил)этанол
- 52 029559
Смесь 3-(фторметил)азетидина 2,2,2-трифторацетата (Интермедиат 6, 100 мг, 0.5 ммоль), 2-бромэтанола (60 мг, 0.5 ммоль) и карбоната калия (0.2 г, 1.5 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. По охлаждении осадок отфильтровывали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, получали остаток, который очищали хроматографией на силикагеле, элюент: от смеси 10:7 этилацетат/смесь гексанов до смеси 10:7:2:1 этилацетат/гексан/метанол/триэтиламин, получают 52 мг 2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этанол в виде бледно-жёлтого масла. 1Н ЯМР (ΏΜδΟ-ά6): δ 5.13 (ί, 1Н), 4.62 (ά, 1Н), 4.50 (ά, 1Н), 4.06 (ί, 2Н), 3.84 (άά, 2Н), 3.54 (ς, 2Н), 3.11 (ί, 2Н), 3.06-3.03 (т, 1Н).
Интермедиат 8. (Р)-3-(Фторметил)пирролидина гидрохлорид
ηνΟ^
НС1
Стадия 1. (Р)-трет-Бутил 3-(((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат
о
II
Смесь (Р)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (21.5 г, 107 ммолей) и триэтиламина (30 мл, 214 ммоль) в дихлорметане (250 мл) охлаждали до 0°С. По каплям из капельной воронки прибавляли метансульфонилхлорид (12.5 мл, 160.5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С, а затем постепенно нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Прибавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и два слоя отделяли друг от друга. Органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, нас. водн. №НС’Оз и рассолом. Органический слой сушили сульфатом натрия, фильтровали и растворитель отгоняли на роторном испарителе, получали 30 г (Р)-трет-бутил 3(((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилата в виде масла оранжевого цвета, которое использовали без дополнительной очистки. ’Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ 4.17 (т, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 3.20 (т, 1Н), 3.18 (δ, 3Н), 3.00 (т, 1Н), 2.55 (т, 1Н), 2.01 (т, 1Н), 1.53 (т, 1Н), 1.40 (δ, 9Н).
Стадия 2. (Р)-трет-Бутил 3-(фторметил)пирролидин-1-карбоксилат
Тетрабутиламмонийфторид (1Μ раствор в ТНР, 530 мл) прибавляли к (Р)-трет-бутил 3(((метилсульфонил)окси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (30 г с предыдущей стадии) и полученную смесь кипятили в течение ночи. По охлаждении растворитель отгоняли и остаток распределяли между водным раствором лимонной кислоты и дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили сульфатом натрия, фильтровали и растворитель отгоняли на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (в градиенте 0-50% этилацетат/смесь гексанов), получали 14.3 г (Р)-трет-бутил 3-(фторметил)пирролидин-1-карбоксилата в виде жёлтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜδΟ-ά6) δ 4.49-4.41 (т, 1Н), 4.37-4.29 (т, 1Н), 3.40-3.28 (т, 2Н), 3.24-3.18 (т, 1Н), 3.02-2.98 (т, 1Н), 2.58-2.52 (т, 1Н), 1.95-1.88 (т, 1Н), 1.67-1.54 (т, 1Н), 1.38 (δ, 9Н).
Стадия 3. (Р)-3-(Фторметил)пирролидина гидрохлорид
НС1
(Р)-трет-Бутил 3-(фторметил)пирролидин-1-карбоксилат (14.3 г, 70.4 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) охлаждали в бане со льдом. Затем прибавляли НС1 (4Μ в 1,4-диоксане, 44 мл, 176 ммоль) и полученный розовый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли на роторном испарителе и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфир удаляли в вакууме и твёрдое вещество розового цвета сушили, получали 9.5 г (Р)-3-(фторметил)пирролидина гидрохлорида. Ίί ЯМР (400 МГц, ϋΜδΟ-ά6; НС1 соль) δ 9.35 (Ьз, 2Н), 4.57-4.47 (т, 1Н), 4.44-4.33 (т, 1Н), 3.33-3.10 (т, 3Н), 2.95-2.87 (т, 1Н), 2.69-2.57 (т, 1Н), 2.005-1.97 (т, 1Н), 1.70-1.61 (т, 1Н). Интермедиа™ 2 получали из продажных аминов по общей методике, описанной для Интермедиата 8.
- 53 029559
Таблица 2
Инте рмедиат Фо рмула Название и данные Ή ЯМР- спектроскопии
9 н»О нс1 А % (8)-2- (Фторметил)пирролидина гидрохлорид: Ή ЯМР (ϋΜδΟ-άβ; НС1 соль): δ 9.52 (Ьг, 1Н), 9.15 (Ьг, 1Н), 4.774.22 (ш, 2Н), 3.88-3.73 (ш, 1Н), 3.17 (ί, 2Н), 2.08-1.98 (ш, 1Н), 1.98-1.82 (ш, 2Н), 1.67-1.59 (ш, 1Н).
10 НС1 4-(Фторметил)пиперидина гидрохлорид: Ή ЯМР (ϋΜδΟ-άβ; НС1 соль): δ 9.22 (Ьг, 1Н), 8.90 (Ьг, 1Н), 4.30 (άά, 2Н), 3.27-3.18 (ш, 2Н), 2.90-2.77 (ш, 2Н), 2.03-1.87 (ш, 1Н), 1.81-1.72 (ш, 2Н), 1.52-1.39 (ш, 2Н).
11 нСАр НС1 (К)-3-(Фторметил)пиперидина гидрохлорид: Ή ЯМР (ϋΜδΟ-άβ; НС1 соль): δ 9.11 (Ьг, 2Н), 4.49-4.24 (ш, 2Н), 3.21(1, 2Н), 2.80-2.62 (ш, 2Н), 2.22-2.07 (ш, 1Н), 1.82-1.63 (ш, ЗН), 1.32-1.21 (т, 1Н).
Интермедиат 12. (К)-3-(Дифторметил)пирролидина гидрохлорид
Стадия 1. (К)-трет-Бутил 3-формилпирролидин-1-карбоксилат
ЭМ8О (1.4 мл, 19.69 ммоль) в дихлорметане (2 мл) прибавляли по каплям к раствору оксалилхлорида (0.86 мл, 9.85 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С. Выдержали 10 мин при -78°С, а затем прибавляли по каплям раствор (К)-трет-бутил 3-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилата (1.8 г, 8.95 ммоль) в дихлорметане (6 мл). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем прибавили триэтиламин (6.2 мл, 44.75 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси прибавили воду и разделили слои. Органический слой промывали водой, сушили сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/смесь гексанов в градиенте 0-50%, получили 0.6 г (К)-трет-бутил 3-формилпирролидин-1-карбоксилата в виде прозрачного масла. ‘Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-Т) δ 9.60 (δ, 1Н), 3.54 (άά, 1Н), 3.32-3.21 (т, 2Н), 3.12 (т, 2Н), 2.04 (т, 2Н), ‘.39 (8,9Н).
Стадия 2. (К)-трет-Бутил 3-(дифторметил)пирролидин-1-карбоксилат
Раствор (К)-трет-бутил 3-формилпирролидин-1-карбоксилата (0.6 г, 3.06 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до 0°С. По каплям прибавили диэтиламиносульфур трифторид (ΏΆ8Τ, 0.52 мл, 3.98 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси прибавили воду и разделили два слоя. Органический слой промывали нас. водн. ΝαΙ 1СО3. сушили сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали на роторном испарителе. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат /смесь гексанов в градиенте 0-50%, получили 0.45 г (К)-трет-бутил 3-(дифторметил) пирролидин-1-карбоксилата в виде прозрачного масла. ‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-06) δ 6.08 (ΐά, 1Н), 3.34 (т, 2Н), 3.19 (т, 2Н), 2.70 (т, 1Н), 1.95 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н), 1.39 (δ, 9Н).
Стадия 3. (К)-3-(Дифторметил)пирролидина гидрохлорид
Η0Υ
НС1
(К)-трет-Бутил 3-(дифторметил)пирролидин-1-карбоксилат (0.45 г, 2.03 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) охлаждали до 15°С в бане со льдом. Затем прибавляли НС1 (4М раствор в 1,4-диоксане, 1.5 мл, 6.11 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли на роторном испарителе и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфир удаляли в вакууме и твёрдый остаток сушили, получили 0.31 г (К)-3-(дифторметил)пирролидина гидрохлорида в
- 54 029559
виде твёрдого вещества серого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 9.57 (Ьз, 2Н), 6.19 (ΐά, 1Н), 3.34 (т, 1Н), 3.22-3.06 (т, 3Н), 2.82 (т, 1Н), 2.05 (т, 1Н), 1.85 (т, 1Н).
Интермедиат 13. (К)-2-(3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)этанол
но
Смесь (К)-3-(фторметил)пирролидина гидрохлорида (Интермедиат 8, 4.26 г, 30.6 ммоль), 2бромэтанола (4.35 мл, 61.3 ммоль) и карбоната калия (12.7 г, 92 ммоль) в ацетонитриле (120 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. По охлаждении осадок отфильтровали и промыли ацетонитрилом. Фильтрат упаривали на роторном испарителе, получили остаток, который очищали хроматографией на силикагеле, элюент от смеси 10:7 этилацетат /смесь гексанов до смеси 10:7:2:1 этилацетат/гексан/метанол/триэтиламин, получали 2.9 г (К)-2-(3-(фторметил)пирролидин-1-ил)этанол в виде прозрачного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-й6) δ 4.44 (ΐ, 1Н), 4.34 (йй, 1Н), 4.22 (йй, 1Н), 3.44 (ц, 2Н), 2.58-2.51 (т, 1Н), 2.48-2.38 (т, 5Н), 2.32-2.28 (т, 1Н), 1.85-1.74 (т, 1Н), 1.39-1.31 (т, 1Н).
Интермедиат 14. (8)-2-((К)-3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)пропан-1- ол
Стадия 1. (К)-1-(Тритилокси)пропан-2-ол
К раствору (К)-пропан-1,2-диола (10.3 г, 135.4 ммоль) и тритилхлорида (трифенилхлорметана) (38.1 г, 136.7 ммоль) в ЭСМ (400 мл) при 0°С прибавляли диметиламинопиридин (165 мг, 1.35 ммоль). Затем к этой смеси по каплям прибавили триэтиламин (47.2 мл, 338.4 ммоль). Раствор оставили нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1.0 N ас] НС1 (200 мл), рассолом, сушили №28О4, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, получали (К)-1-(тритилокси)пропан-2-ол (36.4 г, 84%) в виде твёрдого вещества белого цвета. Ίί ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6): δ 7.43-7.39 (т, 6Н) 7.34-7.31 (т, 6Н) 7.26-7.22 (т, 3Н), 4.70 (й, 1Н), 3.82-3.76 (т, 1Н), 2.95-2.92 (йй, 1Н), 2.70-2.67 (йй, 1Н), 1.06 (й, 3Н).
Стадия 2. (К)-3 -(Фторметил)-1 -((8)-1 -(тритилокси)пропан-2-ил)пирролидин
Трифторметансульфоновый ангидрид (1.0М раствор в ЭСМ, 51.8 мл, 51.8 ммоль) по каплям прибавляли к раствору (К)-1-(тритилокси)пропан-2-ола (15.0 г, 47.1 ммоль) и диизопропилэтиламина (32.8 мл, 188.4 ммоль) в ЭСМ (190 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставили перемешиваться при -78°С в течение 1.5 ч. К реакционной смеси по каплям при -78°С прибавляли (К)-3-(фторметил)пирролидина гидрохлорид (Интермедиат 8, 7.9 г, 56.5 ммоль) в ЭСМ (20 мл). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду (200 мл) и нас. водн. №НСО2 (200 мл). Смесь выливали в делительную воронку и отделяли слои. Водный слой дважды экстрагировали ЭСМ. Органические вытяжки объединяли, сушили Nа28О4, фильтровали и упаривали на роторном испарителе, получали сырой продукт, который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. (8)-2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)пропан-1-ол
Смесь (К)-3-(фторметил)-1-((8)-1-(тритилокси)пропан-2-ил) пирролидина (19.0 г, 47.1 ммоль) и муравьиной кислоты/диэтилового эфира (4:1, 189 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 час. Эту реакционную смесь упаривали на роторном испарителе. Остаток растворяли в ЭСМ, промывали нас. водн. К2СО3 и рассолом. Органический слой сушили №28О4, фильтровали и упаривали, получали сырой продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (элюент от смеси 10:7 этилацетат/смесь гексанов до смеси 10:7:2:1 этилацетат/гексан/метанол/триэтиламин), получили (8)-2-((К)-3-(фторметил) пирролидин-1-ил)пропан-1-ол (3.9 г) в виде масла тёмно-оранжевого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ 4.38-4.32 (т, 2Н), 4.22-4.20 (т, 1Н), 3.49-3.44 (т, 1Н), 3.21-3.16 (т, 1Н), 2.65-2.61 (т, 1Н), 2.58-2.53 (т, 1Н), 2.52-2.47 (т, 1Н), 2.45-2.35 (т, 1Н), 2.34-2.30 (т, 1Н), 2.29-2.24 (т, 1Н), 1.83-1.75 (т, 1Н), 1.38-1.30 (т, 1Н), 0.98 (й, 3Н).
- 55 029559
Общая методика А. Ацилирование по Фриделю-Крафтсу
Смесь 1.8 эквивалента 1-метоксибензола (например, 1,4-диметоксибензола), соответствующей фенилуксусной кислоты (1.0 экв.) и полифосфорной кислоты (1.3-1.5Μ) нагревали при 75°С в течение 5-24 час и охлаждали до 50°С. Прибавляли воду (объём, равный 1-2- кратному объёму ΡΡΑ) и смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли ещё воду (объём, равный 1-2-кратному объёму ΡΡΑ) и смесь экстрагировали ЭСМ (или эфиром). Органические вытяжки промывали Η2Ο, рассолом, сушили №2δΟ4 (или Μ§δΟ4), фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий алкоксиарилкетон.
Общая методика Β.
Стадия 1. Синтез амида Вайнреба
Оксалилхлорид (1.25 экв.) прибавляли к раствору 1.0 эквивалента 2-алкоксибензойной кислоты (например, 2,5-диметоксибензойной кислоты) в ЭСМ (0.33 М). Затем к смеси прибавляли ЭМР (5% об/об оксалилхлорида). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час и растворитель удаляли в вакууме. Сырой материал выдерживали в вакууме в течение 30 мин для удаления остаточного оксалилхлорида. К раствору остатка и Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1.0 экв.) в ЭСМ (0.33 М) при 0°С по каплям прибавляли триэтиламин (1.2 экв.). Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре ещё в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ, дважды промывали водой, промывали рассолом, сушили №2δΟ4 (или Μ§δΟ4), фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий амид Вайнреба.
Стадия 2. Реакция Гриньяра с амидом Вайнреба
К раствору амида Вайнреба (1 экв.) в ΤΗΡ (0.5 М) при 0°С в течение 30 мин шприцем прибавляли соответствующий бензилмагнийхлорид (1.9 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1.0М водный раствор НС1. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединённые органические вытяжки промывали водой, рассолом, сушили №2δΟ4 (или Μ§δΟ4), фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий алкоксиарилкетон.
Общая методика С. Ρά-опосредуемое арилирование кетонов
Колбу, содержащую Ρά2άΙχι2 (0.015 экв.), ΒΙΝΑΡ (0.035 экв.) и ΝαΟ'ΊΒυ (1.3 экв.), трижды откачивали в вакууме и заполняли Ν2. Добавляли ΤΗΡ (0.3М), а затем раствор соответствующего арилбромида (1.0 экв.) и 1.2 эквивалента 2-метоксифенилэтанона (например, 1-(2,5-диметоксифенил)этанона) в ΤΗΡ (0.5 М). Полученную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Прибавляли воду (100% об/об ΤΗΡ) и смесь экстрагировали эфиром (3х). Объединённые органические вытяжки сушили безводным №2δΟ4, фильтровали и упаривали, получали сырой продукт, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получая соответствующий алкоксиарилкетон.
Общая методика Ώ.
Стадия 1. Деметилирование
- 56 029559
Чистый трибромид бора (3 экв.) по каплям добавляли к раствору алкоксиарилкетона (1.0 экв.) в ОСМ (0.25 М) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С, перемешивали в течение 30 мин, снова охлаждали до -78°С, а затем осторожно добавляли метанол (гасили метанолом) (примечание 1). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, промывали водой, дважды промывали нас. водн. \а11СО3, промывали рассолом, сушили Ла2ЗО4 (или МдЗО4) и упаривали, получали сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий фенол.
Примечание 1: в некоторых примерах, когда материал выпадал из раствора после гашения метанолом, для растворения материала перед обработкой добавляли этилацетат.
Стадия 2. Защита фенольной(-ых) группы (групп)
К смеси дигидроксиарилкетона (1 экв.) и пиридиний-п-толуолсульфоната (0.20 экв.) в ЭСМ (0.25 М) при комнатной температуре прибавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (5.0 экв.). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2-24 ч. Смесь промывали водой, нас. водн. ЛаНСО3, сушили ЛИЗО.) (или МдЗО4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий ТНР-защищенный гидроксиарилкетон.
Стадия 3. Циклизация в хроманон
Раствор защищенного гидроксиарилкетона (1.0 экв.), 4-иодарилальдегида (1.0 экв.), пиперидина (0.35 экв.) и ΌΒϋ (0.35 экв.) во вт-бутаноле (1.0 М) нагревали при кипячении с насадкой Дина-Старка. Половину растворителя удаляли через 30-40 мин, а затем реакционную смесь кипятили без концентрации ещё в течение 4-8 ч. Реакционную смесь охлаждали до 90°С, прибавляли изопропанол (в объёме, равном 0.7-1.0 объёму вт-бутанола) и реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Любые куски материала большого размера разбивали шпателем и суспензию перемешивали в течение ночи (примечания 1 и 2). Осадок отфильтровывали, получали соответствующий хроманон.
Примечание 1: в некоторых примерах перемешивание после охлаждения до комнатной температуры может быть более длительным (2-3 дня).
Примечание 2: в некоторых примерах применяли обработку, при которой не выпадало никакого осадка.
Смесь разбавляли органическим растворителем (ЭСМ или ЕЮАс) и промывали водой и рассолом. Органические вытяжки сушили Ла2ЗО4 (или МдЗО4), фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле.
Общая методика Е.
Стадия 1. Реакция Гриньяра и элиминирование
Раствор реагента Гриньяра (например, метилмагнийхлорида; 3.75 экв., 3М в ТНГ) по каплям прибавляли к раствору хроманона (1 экв.) в ТНГ (0.25 М) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15-30 мин и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Перемешивали в течение 22.5 ч, раствор охлаждали до 0°С и гасили нас. водным раствором хлористого аммония. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду и слои разделяли. Органический слой промывали водой, сушили Ла2ЗО4 (или МдЗО4), фильтровали и упаривали, получали соответствующий третичный спирт. Этот сырой продукт суспендировали в 80% растворе уксусная кислота/Н2О (0.1М) и нагревали при 90°С в течение 3-5 дней. Реакционную смесь упаривали в вакууме и добавляли
- 57 029559
этилацетат (примечание 1). Органическую фазу промывали водой, дважды промывали нас. водным раствором NаΗСОз, промывали рассолом, сушили Nа28О4 (или Мд8О4), фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий хромен.
Примечание 1: в некоторых примерах реакционную смесь сразу разбавляли водой и трижды экстрагировали этилацетатом.
Объединённые органические вытяжки дважды промывали смесью вода/рассол, дважды промывали нас. водным раствором \а11СО3, промывали рассолом, сушили \а28О2, фильтровали и упаривали, получали сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий хромен.
Стадия 2. Защита фенольной группы (фенольных групп)
3,4-Дигидро-2Н-пиран (1.5-5 экв.) прибавляли к раствору гидроксиарилхромена (1.0 экв.) и пиридиний-п-толуолсульфоната (0.20-0.25 экв.) в ОСМ (0.25М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4-5 ч. Смесь промывали нас. водным NаΗСО3, водой, рассолом, сушили Nа28О4 (или Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий ТНР- защищенный хромен.
Смесь ТНР-защищённого иодхромена (1.0 экв.), 1.5-2.0 экв. соединения с соответствующей аминоспиртовой боковой цепью (например, Интермедиата 7,13 или 14), иодида меди (0.10 экв.) и карбоната калия (2.0 экв.) в бутиронитриле (0.5 М) дегазировали, в течение 15 мин продувая через неё азот. Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 1-5 дней, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли этилацетат. Смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой, рассолом, сушили Nа28О4 (или Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий продукт реакции Ульмана. примечание: В некоторых случаях: ί) время реакции меняется в зависимости от аминоспирта (от одной ночи до 5 дней; за ходом реакции следили по ЬСМ8), и ίί) вместо карбоната калия применяли карбонат цезия.
Общая методика О.
Стадия 1. Реакция Ульмана
Смесь ТНР-замещённого иодхромена (1.0 экв.), диола (4.0 экв.), иодида меди (0.10 экв.), 1,10- фенантролина (0.20 экв.) и карбоната калия (2.0 экв.) в бутиронитриле (0.5М) дегазировали. Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 3 дней, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и прибавляли этилацетат. Органический слой дважды промывали водой, промывали рассолом, сушили №28О4, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий продукт реакции Ульмана.
Стадия 2. Мезилирование
- 58 029559
Метансульфонилхлорид (1.3 экв.) по каплям прибавляли к раствору спирта (1.0 экв.) и триэтиламина (1.5 экв.) в ОСМ (0.1 М) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 час при 0°С, затем прибавляли ЭСМ и гасили реакцию 1Ν водной НС1. Слои разделяли и органический слой промывали водой, нас. водн. раствором №НСО3, рассолом, сушили Ха28О4 и упаривали, получали нужный мезилат.
Стадия 3. Алкилирование
Суспензию мезилата (1.0 экв.), амина (2-3 экв.) и карбоната калия (2.0 экв.) в ацетонитриле (0.1М) нагревали при 80°С в течение 3-24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали в вакууме и добавляли ЭСМ (0.01М). Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали в вакууме, получая сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий продукт реакции алкилирования.
Общая методика Н. Цианирование арилгалогенидов и снятие ТНР группы (групп)
Смесь арилбромида (1.0 экв.), 1-бутилимидазола (20.0 экв.), иодида меди (1.0 экв.), тригидрата ферроцианида калия (2.0 экв.) и м-ксилола (0.1М) дегазировали, трижды откачивая в вакууме и заполняя азотом. Реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 1-3 дней. Смесь отфильтровывали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой, рассолом, сушили Ха28О4 (или Мд8О4), отфильтровывали и упаривали в вакууме. Сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий арилнитрил (примечание 1). Этот очищенный продукт (1.0 экв.) перемешивали в 80% растворе уксусная кислота/Н2О (0.25М) при комнатной температуре в течение 3-24 ч. Растворитель отгоняли в вакууме, а остаток очищали обращённо-фазовой ВЭЖХ (НРЬС, примечание 2). Очищенные фракции объединяли, упаривали в вакууме, примерно, до трети объёма и экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки промывали нас. водн. ХаНСО3, рассолом, сушили Ха28О4 (или Мд8О4), фильтровали и упаривали в вакууме. Полученное твёрдое вещество растворяли в этилацетате (0.05 М) и добавляли НС1 (2Ν в диэтиловом эфире, 2.0 экв.). Растворитель удаляли в вакууме, получая соответствующую хлористоводородную соль.
Примечание 1: можно применять альтернативную методику: смесь арилбромида (или арилхлорида) (1.0 экв.), цинкового порошка (0.72 экв.), [1,1'-бинафталин]-2-илди-трет-бутилфосфина (0.30 экв.), цианида цинка (2.1 экв.) и диметилацетамида (0.12-0.14 М) дегазировали, трижды откачивая в вакууме и трижды заполняя азотом. Добавляли трифторацетат палладия (0.13 экв.) и снова дегазировали, осуществляя три цикла вакуумирования/заполнения азотом. Реакционную смесь нагревали при 95°С в течение 3.55 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли этилацетат. Органическую фазу дважды промывали водой, сушили Ха28О4 (или Мд8О4), фильтровали и упаривали, получая сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий арилнитрил.
Примечание 2: для некоторых соединений после очистки обращённо-фазовой ВЭЖХ (НРЬС) фракции упаривали в вакууме, получая соответствующую соль трифторуксусной кислоты (трифторацетат) без какой-либо дополнительной обработки.
- 59 029559
Общая методика I. Ν-Алкилирование
Смесь амина (1.0 экв.), алкилиодида (1.5 экв.) и бикарбоната натрия (2.0 экв.) в ΌΜΑ нагревали при 50°С в течение 6 ч, оставляли охлаждаться до КТ и прибавляли этилацетат. Органические вытяжки промывали водой, рассолом, сушили Να2δΟ4 (или ΜβδΟ4), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, получая соответствующий продукт алкилирования.
Примечание 1: в некоторых примерах реакционную смесь нагревали при 80°С для сокращения времени реакции.
Примечание 2: в некоторых примерах для того, чтобы реакция прошла более полно, добавляли дополнительное количество йодистого алкила и бикарбоната натрия.
Общая методика 1. Снятие ТНР защитной(-ых) группы (групп)
ТНР-защищённый хромен (1.0 экв.) перемешивали в 80% растворе уксусная кислота/Н2О (0.25 М) при комнатной температуре в течение 3-24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали обращённо-фазовой ВЭЖХ (примечания 1 и 2). Очищенные фракции объединяли, упаривали в вакууме, примерно, до трети объёма и экстрагировали этилацетатом. Органические вытяжки промывали нас. водн. NаНСΟ3, рассолом, сушили Να2δΟ4 (или ΜβδΟ4), фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный твёрдый продукт растворяли в этилацетате (0.05 М) и прибавляли НС1 (2Ν в диэтиловом эфире, 2.0 экв.). Растворитель отгоняли в вакууме, получали соответствующую хлористоводородную соль (гидрохлорид).
Примечание 1: для некоторых соединений после очистки обращённо-фазовой ВЭЖХ (НРЬС) фракции упаривали в вакууме, получая соответствующую соль трифторуксусной кислоты (трифторацетат) без какой-либо дополнительной обработки.
Примечание 2: в некоторых примерах остаток растворяли в этилацетате и промывали нас. водн. NаНСΟ3, рассолом, сушили Να2δΟ4 (или ΜβδΟ4), фильтровали и упаривали в вакууме, получая сырой продукт. Этот сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле.
Пример 1. 2-(4-(2-(3 -(Фторметил)азетидин-1 -ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
Смесь Интермедиата 5 (0.11 г, 0.17 ммоль), Интермедиата 6 (0.32 мг, 0.25 ммоль), карбоната калия (70 мг, 0.51 ммоль) в ацетонитриле (1.7 мл) нагревали при 80°С в течение 6 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, прибавляли воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединённые органические вытяжки промывали водой, рассолом, сушили Να2δΟ4 и упаривали на роторном испарителе, получали сырой 3 -(фторметил)-1 -(2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3 -(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси)этил)азетидин. Этот сырой продукт перемешивали в 80% растворе уксусная кислота/НЮ (5 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворители отгоняли на роторном испарителе, а остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз, рассолом, сушили Να2δΟ4, фильтровали и упаривали в вакууме, получая сырой продукт. Этот сырой продукт затем очищали обращённо-фазовой С18 хроматографией (30-40% ацетонитрил/вода/0.1% ТРА). Фракции собирали, упаривали и растворяли в этилацетате. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз, рассолом, сушили Να2δΟ4, фильтровали и упаривали в вакууме, получали 2-(4-(2-(3-(фторметил)азетидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол в виде твёрдого вещества бледно-жёлтого цвета. 1Н ЯМР (ΌΜδΟ-ά6): δ 9.40 (з, 1Н), 8.94 (з, 1Н), 7.18 (ά, 2Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 6.75 (ά, 2Н), 6.73 (т, 1Н), 6.68-6.57 (т, 2Н), 6.60 (з, Ьг, 1Н), 6.47 (т, 2Н), 5.82 (з, 1Н), 4.53 (ά, 1Н), 4.41 (ά, 1Н), 3.81 (ΐ, 2Н), 3.26 (άά, 2Н), 2.94
- 60 029559
(ΐ, 2Η), 2.76-2.64 (т, 1Н), 2.63 (ΐ, 2Н), 2.02 (з, 3Н). ; ЬСМЗ: 462 (М+Н)+.
Пример 2. 2-(4-(2-((К)-3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Стадия 1. (3К_)-3-(Фторметил)-1-(2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси)этил)пирролидин
Смесь Интермедиата 3 (2.1 г, 3.35 ммоль), Интермедиата 13 (738 мг, 5.02 ммоль), иодида меди (127 мг, 0.67 ммоль) и карбоната калия (925 мг, 6.7 ммоль) в бутиронитриле (7 мл) трижды дегазировали, а затем нагревали при 125°С в течение 2 дней. По охлаждении добавляли этилацетат и воду и два слоя разделяли. Органический слой промывали рассолом, сушили сульфатом натрия, фильтровали и растворитель отгоняли. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (в градиенте 20-100% этилацетат/смесь гексанов), получили 1.87 г (3К)-3-(фторметил)-1-(2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси)этил)пирролидина в виде белой пены. ЬСМЗ: 644 (М+Н)+.
Стадия 2. (К)-2-(4-(2-(3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил2Н-хромен-6-ол
Смесь (3К_)-3-(фторметил)-1-(2-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси)этил) пирролидина (1.87 г, 2.9 ммоль) в уксусной кислоте (80% ад., 30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Уксусную кислоту отгоняли, а остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором №НСО3, Органический слой промывали насыщенным водным раствором №НСО3, сушили сульфатом натрия, фильтровали и растворитель отгоняли. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (в градиенте от 0 до 5% метанол/дихлорметан), получили 1.1 г (К)-2-(4-(2-(3-(фторметил)пирролидин-1-ил)этокси) фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол в виде розоватой пены. Х ЯМР (ИМЗО-й6): δ 9.43 (з, 1Н), 8.94 (з, 1Н), 7.18 (ά, 2Н), 7.14 (ΐ, 1Н), 6.78 (ά, 2Н), 6.73 (з, 1Н), 6.67-6.65 (т, 2Н), 6.65 (з, 1Н), 6.496.45 (т, 2н), 5.83 (з, 1Н), 4.35-4.30 (т, 1Н), 4.23-4.19 (т, 1Н), 3.96 (ΐ, 2Н), 2.71 (ΐ, 2Н), 2.60 (ΐ, 1Н), 2.462.40 (т, 3Н), 2.36-2.31 (т, 1Н), 2.02 (з, 3Н), 1.83-1.76 (т, 1Н), 1.39-1.30 (т, 1Н); ЬСМЗ: 476 (М+Н)+.
Пример 2а. (К_)-2-(4-(2-(К_)-3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение было диастереомером, элюирующимся первым при делении продукта из примера 2 на колонке КещзСеП (250x4.6 мм, 5 мкм) [смесь гексанов/этанол /диэтиламин (75/25/0.1%)]. Соотношение диастереомеров: >99:1. '11 ЯМР (ИМЗО-б6; НС1 соль): δ 10.61 (Ьг, 1Н), 9.47 (з, 1Н), 8.98 (з, 1Н), 7.23 (ά, 2Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 6.86 (ά, 2Н), 6.74 (Ьг, 1Н), 6.70-6.57 (т, 3Н), 6.47-6.45 (т, 2Н), 5.86 (з, 1Н), 4.53-4.47 (т, 1н), 4.46-4.36 (т, 1Н), 4.25 (Ьг, 2Н), 3.73-3.49 (т, 3Н), 3.34-3.22 (т, 1Н), 3.18-3.06 (т, 1Н), 2.98-2.86 (т, 1Н), 2.20-2.11 (т, 1Н), 2.02 (з, 3Н), 1.87-1.75 (т, 1Н), 1.67-1.55 (т, 1Н). ЬСМЗ: 476.1 (М+Н)+.
Пример 2Ь. (З)-2-(4-(2-((К_)-3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение было диастереомером, элюирующимся вторым при делении продукта из
- 61 029559
примера 2 на колонке КеддзСеП (250x4.6 мм, 5 мкм) [смесь гексанов/этанол /диэтиламин (75/25/0.1%)]. Соотношение диастереомеров: > 99:1. 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6; НС1 соль): δ 10.61 (Ьг, 1Н), 9.48 (з, 1Н), 8.98 (з, 1Н), 7.24 (ά, 2Н), 7.12 (1, 1Н), 6.86 (ά, 2Н), 6.75 (ά, 1Н), 6.70-6.57 (т, 3Н), 6.48-6.45 (т, 2Н), 5.86 (з, 1Н), 4.57-4.47 (т, 1н), 4.45-4.35 (т, 1Н), 4.30-4.22 (т, 2Н), 3.75-3.50 (т, 3Н), 3.33-3.21 (т, 1Н), 3.18-3.08 (т, 1Н), 2.97-2.86 (т, 1Н), 2.20-2.09 (т, 1Н), 2.03 (з, 3Н), 1.86-1.74 (т, 1Н), 1.66-1.58 (т, 1Н). ЬСМ8: 476.1 (М+Н)+.
Пример 3. 2-(4-((8)-2-((К_)-3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Стадия 1. (3К_)-3 -(Фторметил)-1 -((28)-1 -(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3 -(3 ((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси) пропан-2-ил)пирролидин
Смесь Интермедиата 3 (1.0 г, 1.6 ммоль), Интермедиата 14 (388 мг, 2.4 ммоль), иодида меди (61 мг, 0.32 ммоль) и карбоната калия (443 г, 3.2 ммоль) в бутиронитриле (3.2 мл) дегазировали, трижды откачивая в вакууме и заполняя колбу азотом. Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 2 дней, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли этилацетат. Осадок отфильтровывали через целит и целит промывали этилацетатом. Фильтрат дважды промывали водой, промывали рассолом, сушили Να28Ο4, фильтровали и упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс/гексан), получали (3К_)-3-(фторметил)-1-((28)-1-(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Нпиран-2-ил)окси)-3-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси)пропан-2-ил) пирролидин (785 мг, 74%) в виде пены бежевого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7.27-7.19 (т, 3Н), 6.99 (1, 1Н), 6.93-6.88 (т, 3Н), 6.81-6.76 (т, 3Н), 6.59 (ά, 1Н), 5.97 (ά, 1Н), 5.43-5.38(άΐ, 1Н), 5.34 (т, 1н), 4.32-4.30 (т, 1Н), 4.20-4.19 (т, 1Н), 3.99-3.93 (т, 1Н), 3.73-3.69 (т, 3Н), 3.58-3.47 (т, 2н), 2.69-2.60 (т, 2Н), 2.59-2.52 (т, 2Н), 2.45-2.30 (т, 2Н), 2.06 (з, 3Н), 1.90-1.65 (т, 7Н), 1.64-1.47 (т, 6н), 1.40-1.30 (т, 1Н), 1.06 (ά, 3Н); ЕСМ8: 658.3 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-(4-((8)-2-((К_)-3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
(3К_)-3 -(Фторметил)-1 -((28)-1 -(4-(4-метил-6-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3 -(3 -((тетрагидро2Н-пиран-2-ил)окси)фенил)-2Н-хромен-2-ил)фенокси)пропан-2-ил)пирролидин (785 мг, 1.19 ммоль) перемешивали в 80% растворе уксусная кислота/Н2О (6.0 мл) при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворители отгоняли на роторном испарителе, а остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз, водой, рассолом, сушили Να28Ο4, фильтровали и упаривали в вакууме. Этот сырой продукт затем очищали хроматографией на силикагеле (0-4% ΜеΟН/ ИСМ), получали 2-(4-((8)-2-((К_)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)4-метил-2Н-хромен-6-ол (410 мг, 70%) в виде твёрдого вещества бледно-розового цвета. 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6): δ 9.43 (з, 1Н), 8.94 (з, 1Н), 7.18 (ά, 2Н), 7.12 (1, 1Н), 6.79 (ά, 2Н), 6.73 (т, 1Н), 6.68 (άΐ, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 6.61 (т, 1Н), 6.49-6.45 (т, 2Н), 5.83 (з, 1Н), 4.35-4.30 (т, 1Н), 4.23-4.18 (т, 1Н), 3.99-3.93 (т, 1Н), 3.74-3.70 (т, 1Н), 2.69-2.60 (т, 2Н), 2.58-2.52 (т, 2Н), 2.45-2.32 (т, 2Н), 2.02 (з, 3Н), 1.82-1.75 (т, 1Н), 1.36-1.30 (т, 1Н), 1.07 (ά, 3н); ЕСМ8: 490.2 (М+н)+.
Пример 3 а. (К)-2-(4-((8)-2-((К)-3 -(Фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение было диастереомером, который элюировался первым при делении продукта
- 62 029559
из примера 3 на колонке Ке§1зСе11 (250x4.6 мм, 5 мкм) [смесь гексанов/этанол /диэтиламин (75/25/0.1%)]. Соотношение диастереомеров: > 99:1. 1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6; НС1 соль): δ 10.60 (Ьг, 1Н), 9.47 (з, 1Н), 8.98 (з, 1Н), 7.24 (ά, 2Н), 7.12 (1, 1Н), 6.87 (ά, 2Н), 6.74 (ά, 1Н), 6.70-6.60 (т, 3Н), 6.48-6.45 (т, 2Н), 5.86 (з, 1Н), 4.56-4.47 (т, 1Н), 4.47-4.36 (т, 1Н), 4.20-4.15 (т, 2Н), 3.74-3.66 (т, 1Н), 3.62-3.49 (т, 2Н), 3.28-3.12 (т, 1Н), 3.03-2.90 (т, 1Н), 2.15-2.07 (т, 1Н), 2.03 (з, 3Н), 1.84-1.73 (т, 1Н), 1.66-1.55 (т, 1Н), 1.35 (ά, 3Н); ЬСМ8: 490.1 (М+Н)+.
Пример 3Ь. (8)-2-(4-((8)-2-(К)-3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение было диастереомером, который элюировался вторым при делении продукта из примера 3 на колонке Ке§1зСе11 (250x4.6 мм, 5 мкм) [смесь гексанов/этанол /диэтиламин (75/25/0.1%)]. Соотношение диастереомеров: > 99:1. 1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6; НС1 соль): δ 10.65-10.60 (Ьг, 1Н), 9.47 (з, 1Н), 8.98 (з, 1Н), 7.24 (ά, 2Н), 7.12 (1, 1Н), 6.87 (ά, 2Н), 6.74 (ά, 1Н), 6.70-6.63 (т, 3Н), 6.48-6.45 (т, 2Н), 5.86 (з, 1Н), 4.56-4.47 (т, 1Н), 4.45-4.35 (т, 1Н), 4.22-4.11 (т, 2Н), 3.74-3.64 (т, 1Н), 3.62-3.49 (т, 2Н), 3.28-3.12 (т, 1Н), 3.03-2.90 (т, 1Н), 2.15-2.07 (т, 1Н), 2.03 (з, 3Н), 1.84-1.73 (т, 1Н), 1.66-1.55 (т, 1Н), 1.35 (ά, 3Н); ЬСМ8: 490.1 (М+Н)+.
Пример 4. 3-(4-Хлорфенил)-2-(4-(2-(К)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
Титульное соединение получали как описано в методиках Α, ϋ, Е, О и 1 (ζ = 0), применяя 1,4диметоксибензол и 2-(4-хлорфенил)уксусную кислоту в общей методике Α и Интермедиат 8 в общей методике О. 'Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 8.97 (з, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.31 (т, 2Н), 7.19 (ά, 2Н), 6.78 (т, 2Н), 6.75 (т, 1Н), 6.52-6.47 (т, 2Н), 5.91 (з, 1Н), 4.33-4.30 (т, 1Н), 4.21-4.18 (т,1Н), 3.95 (1, 2Н), 2.70 (1, 2н), 2.59 (1, 1Н), 2.55-2.47 (т, 1Н), 2.50-2.40 (т, 2Н), 2.35-2.31 (т, 1Н), 1.98 (з, 3Н), 1.83-1.77 (т, 1Н), 1.37-1.32 (т, 1Н); ^СΜ8: 494.1 (М+Н)+.
Пример 5. 3-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)фенил)4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение получали как описано в методиках Α, Ώ, Е, Е и 1 (ζ = 1), применяя 1,4- диметоксибензол и 2-(3-фтор-4-метоксифенил)уксусную кислоту в общей методике Α и Интермедиат 13 в общей методике Е. Ίϊ ЯМР (400 МГц, ϋΜ8Ο-ά«) δ 9.95 (з, 1Н), 8.93 (з, 1Н), 7.17 (ά, 2Н), 7.09 (т, 1Н), 6.93-6.86 (т, 2Н), 6.77 (т, 2Н), 6.71 (т, 1Н), 6.46 (т, 2Н), 5.89 (з, 1Н), 4.32-4.30 (т, 1Н), 4.20-4.18 (т, 1Н), 3.95 (1, 2Н), 2.69 (1, 2Н), 2.59 (1, 1Н), 2.55-2.47 (т, 1Н), 2.48-2.42 (т, 2Н), 2.35-2.31 (т, 1Н), 2.03 (з, 3н), 1.83-1.78 (т, 1Н), 1.37-1.34 (т, 1Н); ^СΜ8: 494.1 (М+Н)+.
Пример 6. 3-(3,4-Дифтор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)этокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение было синтезировано как описано в общих методиках С, Ώ, Е, Е и 1 (ζ = 1) с применением 1-(2,5-диметоксифенил)этанона и 5-бром-1,2-дифтор-3-метокси-бензола в общей методике С и Интермедиата 13 в общей методике Е. 'И ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 10.45 (Ьг з, 1Н), 8.97 (з, 1Н), 7.17 (ά, 2Н), 6.81-6.74 (т, 4Н), 6.61 (т, 1Н), 6.51-6.46 (т, 2Н), 5.83 (з, 1Н), 4.33-4.28 (т, 1Н), 4.23-4.16 (т, 1Н), 3.96 (1, 2Н), 2.70 (1, 2Н), 2.61 (1, 1Н), 2.55-2.47 (т, 2Н), 2.48-2.42 (т, 1Н), 2.36-2.32 (т, 1Н), 2.02 (з, 3н), 1.85-1.76 (т, 1Н), 1.39-1.31 (т, 1Н); ^СΜ8: 512.1 (М+Н)+.
Пример 7. 3-(2-Фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)фенил)- 63 029559
4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение синтезировали как описано в общих методиках С, ϋ, Ε, Р и 1 (ζ = 1), применяя 1-(2,5-диметоксифенил)этанон и 2-бром-1-фтор-4-метоксибензол в общей методике С и Интермедиат 13 в общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 9.41 (з, 1Н), 8.98 (з, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 6.99 (ί, 1Н), 6.79 (ά, 2Н), 6.74 (ά, 1Н), 6.68-6.64 (т, 1Н), 6.54-6.47 (т, 3Н), 5.77 (з, 1Н), 4.33-4.30 (т, 1Н), 4.21-4.18 (т, 1Н), 3.96 (ί, 2Н), 2.70 (ί, 2Н), 2.60 (ί, 1Н), 2.55-2.47 (т, 1Н), 2.48-2.42 (т, 2Н), 2.34-2.32 (т, 1Н), 1.92 (з, 3н), 1.83-1.78 (т, 1Н), 1.38-1.33 (т, 1Н); ЬСМ8: 494.1 (М+Н)+.
Пример 8. 3 -(4-Фтор-3 -гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение синтезировали как описано в общих методиках С, ϋ, Ε, Р и 1 (ζ = 1), применяя 1-(2,5-диметоксифенил)этанон и 4-бром-1-фтор-2-метоксибензол в общей методике С и Интермедиат 13 в общей методике Р. Ή ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 9.87 (з, 1Н), 8.94 (з, 1Н), 7.17 (ά, 2Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 6.79 (т, 3Н), 6.73 (т, 1Н), 6.68-6.65 (т, 1Н), 6.48-6.45 (т, 2Н), 5.81 (з, 1Н), 4.31-4.30 (т, 1Н), 4.214.18 (т, 1Н), 3.96 (ί, 2Н), 2.70 (ί, 2Н), 2.62 (ί, 1Н), 2.55-2.47 (т, 1н), 2.48-2.42 (т, 2Н), 2.35-2.32 (т, 1Н), 2.01 (з, 3Н), 1.83-1.79 (т, 1Н), 1.37-1.33 (т, 1Н); ЬСМ8: 494.1 (М+Н)+
Пример 9. 3-(3,4-Дифтор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К_)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение получали как описано в общих методиках С, ϋ, Ε, Р и 1 (ζ = 1), применяя 1(2,5-диметоксифенил)этанон и 5-бром-1,2-дифтор-3-метоксибензол в общей методике С и Интермедиат 14 в общей методике Р. Ή ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 10.45 (Ьг з, 1Н), 8.97 (з, 1Н), 7.17 (ά, 2Н), 6.81-6.74 (т, 4Н), 6.61 (т, 1Н), 6.51-6.46 (т, 2Н), 5.83 (з, 1Н), 4.33-4.30 (т, 1Н), 4.21-4.19 (т, 1Н), 3.99-3.94 (т, 1Н), 3.73 (т, 1Н), 2.69-2.53 (т, 4н), 2.41-2.32 (т, 2Н), 2.02 (з, 3Н), 1.82-1.77 (т, 1Н), 1.36-1.32 (т, 1Н), 1.07 (ά, 3Н); ЬСМ8: 526.1 (М+Н)+.
Пример 10. 3-(3-Фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-(2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)этокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение получали по общим методикам С, ϋ, Ε, Р и 1 (ζ =1 ), применяя 1-(2,5диметоксифенил)этанон и 1-бром-3-фтор-5- метоксибензол в общей методике С и Интермедиат 13 в общей методике Р. Ή ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 9.95 (з, 1Н), 8.96 (з, 1Н), 7.18 (ά, 2Н), 6.81 (ά, 2Н), 6.74 (ά, 1Н), 6.55-6.52 (άί, 1Н), 6.51-6.43 (т, 4Н), 5.84 (з, 1Н), 4.33-4.30 (т, 1Н), 4.21-4.18 (т, 1Н), 3.96 (ί, 2Н), 2.70 (ί, 2Н), 2.62 (ί, 1Н), 2.55-2.47 (т, 1Н), 2.48-2.42 (т, 2Н), 2.35-2.32 (т, 1Н), 2.03 (з, 3Н), 1.83-1.78 (т, 1Н), 1.39-1.33 (т, 1Н); 1.СМ8: 494.1 (М+Н)+.
Пример 11. 3-(4-Фтор-3-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
- 64
029559
Титульное соединение синтезировали в соответствии с общими методиками С, ϋ, Е, Р и ί (ζ = 1), применяя 1-(2,5-диметоксифенил)этанон и 4-бром-1-фтор-2-метоксибензол в общей методике С и Интермедиат 14 в общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80и6) δ 9.87 (з, 1Н), 8.95 (з, 1Н), 7.17 (ά, 2Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 6.79 (т, 3Н), 6.73 (т, 1Н), 6.69-6.65 (т, 1Н), 6.50-6.45 (т, 2н), 5.81 (з, 1Н), 4.33-4.30 (т, 1Н), 4.21-4.18 (т, 1Н), 3.97-3.93 (т, 1Н), 3.73-3.71 (т, 1Н), 2.69-2.60 (т, 2Н), 2.58- 2.54 (т, 2Н), 2.41-2.35 (т, 2Н), 2.01 (з, 3Н), 1.80-1.78 (т, 1Н), 1.40-1.33 (т, 1Н), 1.07 (ά, 3Н); РСМ8: 508.1 (М+Н)+.
Пример 12. 3 -(3 -Фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение синтезировали по общим методикам С, Ώ, Е, Р и ί (ζ = 1), применяя 1-(2,5диметоксифенил)этанон и 1-бром-3-фтор-5-метоксибензол в общей методике С и Интермедиат 14 в общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80и6) δ 9.95 (з, 1Н), 8.96 (з, 1Н), 7.18 (ά, 2Н), 6.80 (ά, 2Н), 6.74 (ά, 1Н), 6.55-6.52 (άΐ, 1Н), 6.51-6.43 (т, 4Н), 5.84 (з, 1Н), 4.33-4.30 (т, 1Н), 4.21-4.19 (т, 1Н), 3.98-3.94 (т, 1н), 3.73-3.71 (т, 1Н), 2.67-2.60 (т, 2Н), 2.58- 2.54 (т, 2Н), 2.38-2.35 (т, 2Н), 2.03 (з, 3Н), 1.85-1.74 (т, 1н), 1.40-1.33 (т, 1Н), 1.07 (ά, 3Н); РСМ8: 508.1 (М+Н)+.
Пример 13. 3-(3 -Фтор-4-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3 -(фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение синтезировали по общим методикам Α, Ώ, Е, Р и ί (ζ = 1), применяя 1,4диметоксибензол и 2-(3-фтор-4-метоксифенил)уксусную кислоту в общей методике Α и Интермедиат 14 в общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80и6) δ 9.95 (з, 1Н), 8.93 (з, 1Н), 7.17 (ά, 2Н), 7.10-7.07 (т, 1Н), 6.93-6.86 (т, 2Н), 6.78 (ά, 2Н), 6.71 (ΐ, 1Н), 6.46 (т, 2Н), 5.89 (з, 1Н), 4.32-4.30 (т, 1Н), 4.20-4.18 (т, 1н), 3.96-3.92 (т, 1Н), 3.74-3.70 (т, 1Н), 2.66-2.60 (т, 2Н), 2.58-2.52 (т, 2Н), 2.38-2.35 (т, 2Н), 2.03 (з, 3Н), 1.80-1.78 (т, 1Н), 1.35-1.33 (т, 1Н), 1.06 (ά, 3Н); РСМ8: 508.1 (М+Н)+.
Пример 14. 3-(2-Фтор-5-гидроксифенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)пропокси) фенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение синтезировали по общим методикам С, Ώ, Е, Р и ί (ζ = 1), применяя 1-(2,5диметоксифенил)этанон и 2-бром-1-фтор-4-метоксибензол в общей методике С и Интермедиат 14 в общей методике Р. Ή ЯМР (400 МГц, ПМ80и6) δ 9.41 (з, 1Н), 8.98 (з, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 6.99 (ΐ, 1Н), 6.79 (ά, 2Н), 6.74 (ά, 1Н), 6.68-6.64 (т, 1н), 6.52-6.46 (т, 3н), 5.76 (з, 1Н), 4.32-4.30 (т, 1Н), 4.20-4.19 (т, 1Н), 3.96-3.93 (т, 1Н), 3.93-3.71 (т, 1Н), 2.67-2.60 (т, 2Н), 2.58-2.52 (т, 2Н), 2.48-2.35 (т, 2Н), 1.91 (з, 3н), 1.87-1.73 (т, 1Н), 1.38-1.33 (т, 1Н), 1.07 (ά, 3Н); РСМ8: 508.1 (М+Н)+.
Пример 15. 3-(4-Хлорфенил)-2-(4-((8)-2-((К)-3-(фторметил)пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение получали по общим методикам Α, Ώ, Е, Р и ί (ζ = 0) с применением 1,4- диметоксибензола и 2-(4-хлорфенил)уксусной кислоты в общей методике Α и Интермедиат 14 в общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ80и6) δ 8.97 (з, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.31 (т, 2Н), 7.18 (ά, 2Н), 6.78 (т, 2Н), 6.75 (т, 1Н), 6.51-6.47 (т, 2Н), 5.92 (з, 1Н), 4.32-4.30 (т, 1Н), 4.21-4.18 (т,1Н), 3.96-3.92 (т, 1Н), 3.743.69 (т, 1Н), 2.68-2.60 (т, 2Н), 2.59-2.52 (т, 2Н), 2.48-2.35 (т, 2Н), 2.02 (з, 3Н), 1.81-1.76 (т, 1Н), 1.361.31 (т, 1Н), 1.06 (ά, 3Н); РСМ8: 508.1 (М+Н)+.
Пример 16. 4-(2-(4-((8)-2-((К)-3 -(Фторметил)пирролидин-1 -ил)пропокси)фенил)-6-гидрокси-4- 65 029559
Титульное соединение синтезировали по общим методикам А, I), Е, Р и Н (ζ = 0) с применением 1,4-диметоксибензола и 2-(4-хлорфенил)уксусной кислоты в общей методике А и Интермедиата 14 в общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ§О-б6) δ 9.01 (δ, 1Н), 7.81 (б, 2Н), 7.50 (б, 2Н), 7.19 (б, 2Н), 6.79 (б, 3Н), 6.52-6.49 (т, 2Н), 5.98 (δ, 1Н), 4.31-4.30 (т, 1Н), 4.20-4.18 (т, 1Н), 3.96-3.93 (т, 1Н), 3.73-3.72 (т, 1Н), 2.66-2.60 (т, 2Н), 2.57-2.52 (т, 2Н), 2.41-2.35 (т, 2Н), 2.03 (δ, 3Н), 1.85-1.75 (т, 1Н), 1.34-1.33 (т, 1Н), 1.06 (б, 3Н); ЬСМ§: 499.1 (М+Н)+.
Пример 17. 2-(4-(2-(4-Фторпиперидин-1 -ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4-метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение синтезировали по общим методикам О и 1 (ζ = 1) с применением 4фторпиперидина гидрохлорида и Интермедиата 3. 1Н ЯМР (ОМ§О-б6): δ 9.43 (δ, 1Н), 8.94 (δ, 1Н), 7.18 (б, 2Н), 7.13 (ί, 1Н), 6.79 (б, 2Н), 6.73 (т, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 6.65 (бб, 1Н), 6.62 (т, 1Н), 6.47 (т, 2н), 5.83 (δ, 1Н), 4.72-4.53 (т, 1Н), 3.97 (ί, 2Н), 2.63 (ί, 2Н), 2.60-2.53(т, 2Н), 2.38-2.28 (т, 2Н), 2.03 (δ, 3Н), 1.88-1.73 (т, 2Н), 1.71-1.58 (т, 2Н); ЬСМ§: 476.2 (М+Н)+.
Пример 18. 2-(4-(2-((§)-2-(Фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение получали по общим методикам О и 1 (ζ = 1) с применением Интермедиата 3 и Интермедиата 9. 1Н ЯМР (ПМ§О-б6; ТРА соль): δ 9.88 (δ, 1Н), 9.43 (Ьг, 1Н), 9.00 (Ьг, 1Н), 7.24 (б, 2Н), 7.13 (ί, 1Н), 6.86 (б, 2Н), 6.74 (т, 1Н), 6.69 (б, 1Н), 6.65 (бб, 1Н), 6.62 (т, 1Н), 6.46 (т, 2Н), 5.88 (δ, 1н), 4.88-4.59 (т, 2Н), 4.24 (т, 2Н), 4.00-3.84 (т, 1Н), 3.73-3.44 (т, 3Н), 3.26 (т, 1н), 2.20-2.08 (т, 1Н), 2.03 (δ, 3Н), 2.05-1.95 (т, 1Н), 1.90-1.79 (т, 1Н), 1.78-1.67 (т, 1Н); ЬСМ§: 476.1 (М+Н)+.
Пример 19. 2-(4-(2-(4-(Фторметил)пиперидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
Титульное соединение получали по общим методикам О и 1 (ζ = 1) с применением Интермедиата 3 и Интермедиата 10. 1Н ЯМР (ПМ§О-б6): δ 9.44 (δ, 1Н), 8.94 (δ, 1Н), 7.18 (б, 2Н), 7.13 (ί, 1Н), 6.78 (б, 2Н), 6.74 (т, 1Н), 6.69 (т, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 6.62 (т, 1Н), 6.48 (т, 2Н), 5.83 (δ, 1Н), 4.26 (бб, 2Н), 3.95 (ί, 2Н), 2.93-2.87 (т, 1Н), 2.61 (ί, 2Н), 2.03 (δ, 3Н), 2.00-1.92 (т, 2Н), 1.62-1.53 (т, 3Н), 1.22-1.13 (т, 3Н); ЬСМ§: 490.1 (М+Н)+.
Пример 20. 2-(4-(2-((К)-3 -(Фторметил)пиперидин-1 -ил)этокси)фенил)-3 -(3 -гидроксифенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение синтезировали по общим методикам О и 1 (ζ = 1) с применением Интермедиата 3 и Интермедиата 11. 1Н ЯМР (ПМ§О-б6): δ 9.43 (δ, 1Н), 8.94 (δ, 1Н), 7.21 (б, 2Н), 7.13 (ί, 1Н), 6.79 (б, 2Н), 6.73 (т, 1Н), 6.68 (т, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 6.61 (т, 1Н), 6.47 (т, 2Н), 5.83 (δ, 1Н), 4.38-4.17 (т, 2Н), 3.97 (ί, 2Н), 2.87-2.82 (т, 1Н), 2.78-2.72 (т, 1Н), 2.62 (ί, 2Н), 2.03 (δ, 3Н), 2.02-1.93 (т, 1Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 1.64-1.54 (т, 2Н), 1.48-1.37 (т, 1Н), 1.02-0.92 (т, 1Н); ЬСМ§: 490.2 (М+Н)+.
Пример 21. (К)-2-(4-(2-(3-(Дифторметил)пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4- 66 029559
метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение получали по методикам О и 5 (ζ = 1)с применением Интермедиата 3 и Интермедиата 12. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6) δ 9.43 (§, 1Н), 8.94 (δ, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 7.12 (ΐ, 1Н), 6.78 (ά, 2Н), 6.73 (δ, 1Н), 6.69-6.60 (т, 3Н), 6.47 (т, 2Н), 5.92 (ΐά, 1Н), 5.83 (δ, 1Н), 3.96 (ΐ, 2Н), 2.73-2.64 (т, 3Н), 2.54-2.44 (т, 4Н), 2.02 (δ, 3Н), 1.83 (т, 1Н), 1.61 (т, 1Н); ЬСМЗ: 494 (М+Н)+.
Пример 22. 2-(4-(2-((3-Фторпропил)(метил)амино)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
Титульное соединение получали по общим методикам Ρ, I и 5 (ζ = 1) с применением Интермедиата 3 и 2-(метиламино)этанола в общей методике Ρ и 1-фтор-3-иодпропана в общей методике I. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 9.44 (δ, 1Н), 8.95 (δ, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 7.13 (ΐ, 1Н), 6.79 (ά, 2Н), 6.75-6.72 (т, 1Н), 6.68 (ά, 1Н), 6.67-6.62 (т, 1Н), 6.62-6.60 (т, 1Н), 6.48 (δ, 2Н), 5.84 (δ, 1Н), 4.50 (ΐ, 1Н), 4.38 (ΐ, 1Н), 3.95 (ΐ, 2Н), 2.65 (ΐ, 2Н), 2.44 (ΐ, 2Н), 2.19 (δ, 3Н), 2.03 (δ, 3Н), 1.81-1.72 (т, 1Н), 1.72-1.69 (т, 1Н). ЬСМЗ: 464.2 (М+Н)+.
Пример 23. 2-(4-(2-(Этил(2-фторэтил)амино)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
Титульное соединение получали по общим методикам Ρ, I и 5 (ζ = 1) с применением Интермедиата 3 и 2-(этиламино)этанола в общей методике Ρ и 1-фтор-2-иодэтана в общей методике I. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 9.46 (δ, 1Н), 8.95 (δ, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 7.13 (ΐ, 1Н), 6.78 (ά, 2Н), 6.76-6.71 (т, 1Н), 6.78 (ά, 1Н), 6.78-6.62 (т, 1Н), 6.62-6.60 (т, 1Н), 6.58 (δ, 2Н), 5.83 (δ, 1Н), 4.50 (ΐ, 1Н), 4.38 (ΐ, 1Н), 3.92 (ΐ, 2Н), 2.83-2.77 (т, 3Н), 2.74 (ΐ, 1Н), 2.58 (ς, 2Н), 2.03 (δ, 3Н), 0.94 (ΐ, 3Н). ЬСМЗ: 464.1 (М+Н)+.
Пример 24. 2-(4-(2-(Этил(3-фторпропил)амино)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил-2Нхромен-6-ол
Титульное соединение получали по общим методикам Ρ, I и .1 (ζ = 1) с применением Интермедиата 3 и 2-(этиламино)этанола в общей методике Ρ и 1-фтор-3-иодпропана в общей методике I. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 9.43 (δ, 1Н), 8.94 (δ, 1Н), 7.19 (ά, 2Н), 7.13 (ΐ, 1Н), 6.78 (ά, 2Н), 6.76-6.72 (т, 1Н), 6.68 (ά, 1Н), 6.67-6.62 (т, 1Н), 6.62-6.60 (т, 1Н), 6.48 (δ, 2Н), 5.84 (δ, 1Н), 4.50 (ΐ, 1Н), 4.39 (ΐ, 1Н), 3.91 (ΐ, 2Н), 2.72 (ΐ, 2Н), 2.58-2.45 (т, 4Н), 2.03 (δ, 3Н), 1.80-1.71 (т, 1Н), 1.71-1.65 (т, 1Н), 0.93 (ΐ, 3Н). Π3Μ3: 478.1 (М+Н)+.
Пример 25. 2-(4-(2-(Этил(3,3,3-трифторпропил)амино)этокси)фенил)-3-(3-гидроксифенил)-4-метил2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение получали по общим методикам Ρ, I и .1 (ζ =1) с применением Интермедиата 3 и 2-(этиламино)этанола в общей методике Ρ и 1,1,1-трифтор-3-иодпропана в общей методике I. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ3Ο-ά6): δ 9.43 (δ, 1Н), 8.94 (δ, 1Н), 7.20 (ά, 2Н), 7.13 (ΐ, 1Н), 6.78 (ά, 2Н), 6.75-6.71 (т, 1Н), 6.68 (ά, 1Н), 6.66-6.62 (т, 1Н), 6.62-6.60 (т, 1Н), 6.46 (δ, 2Н), 5.84 (δ, 1Н), 3.93 (ΐ, 2Н), 2.76 (ΐ, 2Н), 2.70 (ΐ, 2Н), 2.57-2.49 (т, 2Н), 2.45-2.31 (т, 2Н), 2.03 (δ, 3Н), 0.94 (ΐ, 3Н). Π3Μ3: 514.1 (М+Н)+.
Пример 26. 2-(4-(2-((К)-3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-3-(4-фторфенил)-4-метил2Н-хромен-6-ол
- 67 029559
Титульное соединение получали по общим методикам А, Ό, Е, Р и I (ζ = 0) с применением 1,4диметоксибензола и 2-(4-фторфенил)уксусной кислоты в общей методике А и Интермедиата 13 в общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 8.96 (δ, 1Н), 7.35-7.29 (т, 2Н), 7.22-7.13 (т, 4Н), 6.78 (ά, 2Н), 6.75 (δ, 1Н), 6.49 (δ, 2Н), 5.91 (δ, 1Н), 4.35-4.28 (т, 1Н), 4.25-4.16 (т, 1Н), 3.96 (ΐ, 2Н), 2.70 (ΐ, 2Н), 2.60 (ΐ, 1Н), 2.57-2.38 (т, 3Н), 2.37-2.30 (т, 1Н), 2.01 (δ, 3Н), 1.87-1.76 (т, 1Н), 1.41-1.30 (т, 1Н). ЬСМ8: 478.1 (М+Н)+.
Пример 27. 2-(4-((8)-2-((К)-3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)пропокси)фенил)-3-(4-фторфенил)-4метил-2Н-хромен-6-ол
Титульное соединение получали по общим методикам А, Ό, Е, Р и I (ζ = 0) с применением 1,4диметоксибензола и 2-(4-фторфенил)уксусной кислоты в общей методике А и Интермедиата 14 в общей методике Р. 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 8.96 (δ, 1Н), 7.35-7.29 (т, 2Н), 7.22-7.14 (т, 4Н), 6.79 (ά, 2Н), 6.76-6.73 (т, 1Н), 6.52-6.46 (т, 2Н), 5.91 (δ, 1Н), 4.36-4.28 (т, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 3.99 (т, 1Н), 3.76-3.69 (т, 1Н), 2.70-2.51 (т, 4Н), 2.43-2.31 (т, 2Н), 2.02 (δ, 3Н), 1.88-1.75 (т, 1Н), 1.40-1.30 (т, 1Н), 1.07 (ά, 3Н). ЬСМ8: 492.2 (М+Н)+.
Пример 28. (К)-1-(4-(2-(3-(Фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3метил-1Н-индол-5-ол
Стадия 1. 5-(Бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-иодбензил)-3-метил-1Н-индол
Раствор 5-(бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-3-метил-1Н-индол (4.2 г, 10 ммоль; синтез см. в Международной Заявке РСТ/ϋδ 98/21609) в ОМР (40 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. Одной порцией прибавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 420 мг, 10.5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем баню со льдом убирали и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч подставляли баню со льдом, снова охлаждали до 0°С и медленно прибавляли 4-иодбензилбромид (3.7 г, 12.5 ммоль). Через 5 мин баню со льдом отставляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционной смеси прибавляли воду (200 мл) и этилацетат. Осадок подвергали действию ультразвука, отфильтровывали и сушили, получали 1.99 г заданного продукта. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (50 мл), органические вытяжки промывали водой, рассолом и сушили (М§ДО4), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (в градиенте 20%-70% ЭСМ в смеси гексанов), получали 2.62 г. Общий выход в реакции 4.6 г 5-(бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-иодбензил)-3-метил-1Ниндол в виде твёрдого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6): δ 7.56 (ά, 2Н), 7.51-7.46 (т, 4Н), 7.44-7.38 (т, 4Н), 7.38-7.32 (т, 2Н), 7.29 (ά, 2Н), 7.16 (ά, 1Н), 7.16-7.10 (т, 3Н), 6.82 (άά, 1Н), 6.62 (ά, 2Н), 5.20 (δ, 2Н), 5.14 (ά, 4Н), 2.17 (δ, 3Н).
Стадия 2. 2-(4-((5-(Бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-3-метил-1Н-индол-1-ил)метил)фенокси) этанол
Смесь 5-(бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-иодбензил)-3-метил-1Н-индола (1.01 г, 1.58 ммоль), этиленгликоля (0.44 мл, 7.89 ммоль), иодида меди (32 мг, 0.17 ммоль), 1,10-фенантролина (60 мг, 0.33 ммоль) и карбоната калия (436 мг, 3.15 ммоль) в бутиронитриле (3 мл) дегазировали, осуществляя три цикла вакуумирования/заполнения Ν2. Реакционную смесь нагревали при 125°С в течение 26 ч и по окончании оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Затем прибавляли воду. Водный слой
- 68 029559
трижды экстрагировали этилацетатом. Объединённые ЕΐΘΑс вытяжки промывали водой (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (в градиенте 0%-40% этилацетата в смеси гексанов), получали 554 мг 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-(бензилокси) фенил)-3-метил-1Н-индол-1-ил)метил)фенокси)этанола в виде пены бледно-жёлтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОД6): δ 7.48 (ά, 4Н), 7.45-7.37 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 2Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.15-7.10 (т, 3Н), 6.81 (άά, 1Н), 6.74 (з, 4Н), 5.20-5.10 (т, 6Н), 4.81 (ΐ, 1Н), 3.87 (ΐ, 2Н), 3.64 (ς, 2Н), 2.16 (з, 3Н). ЬСМ8: 570.0 (М+Н)+.
Стадия 3. 2-(4-((5-(Бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-3-метил-1Н-индол-1-ил)метил) си)этил метансульфонат
Фенок-
Раствор 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-3-метил-1Н-индол-1-ил)метил)фенокси) этанола (546 мг, 0.96 ммоль) в ЭСМ (10 мл) охлаждали до 0°С. Прибавляли триэтиламин (0.2 мл, 1.43 ммоль) и метансульфонилхлорид (0.1 мл, 1.29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавляли ЭСМ (30 мл), а затем промывали 1М НС1 (20 мл), водой (20 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали в вакууме, получали 597 мг 2-(4-((5-(бензилокси)-2(4-(бензилокси)фенил)-3-метил-1Н-индол-1-ил)метил)фенокси)этил метансульфоната в виде пены жёлтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8ОД6): δ 7.48 (ά, 4Н), 7.44-7.37 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 2Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.15-7.10 (т, 3Н), 6.83-6.74 (т, 5Н), 5.20-5.10 (т, 6Н), 4.50-4.45 (т, 2Н), 4.17-4.11 (т, 2Н), 2.16 (з, 3Н). ЬСМ8: 648.1 (М+Н)+.
Стадия 4. (К)-5-(Бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)пирролидин-1-ил) этокси)бензил)-3 -метил-1 Н-индол
Смесь 2-(4-((5-(бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-3-метил-1Н-индол-1-ил)метил) фенокси)этил метансульфоната, (К)-3-(фторметил)пирролидина (Интермедиат 8) и карбоната калия в ацетонитриле дегазировали, осуществляя три цикла вакуумирования/заполнения Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 10 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, а затем прибавляли воду (40 тЬ). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x40 мл) и объединённые этилацетатные вытяжки затем промывали водой (40 мл), рассолом (40 тЬ), сушили (Мд8О4), фильтровали, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле (0%-5% МеОН в ЭСМ), получали 274 мг (К)-5-(бензилокси)-2-(4(бензилокси)фенил)-1 -(4-(2-(3 -(фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)бензил)-3 -метил-1 Н-индола. 1Н ЯМР
(400 МГц, ЭМ8ОД6): δ 7.48 (ά, 4Н), 7.44-7.37 (т, 4Н), 7.37-7.32 (т, 2Н), 7.30 (ά, 2Н), 7.21 (ά, 1Н), 7.157.10 (т, 3Н), 6.81 (άά, 1Н), 6.74 (з, 4Н), 5.17-5.10 (т, 6Н), 4.33-4.30 (т, 1Н), 4.22-4.18 (т, 1Н), 3.94 (ΐ, 2Н), 2.70 (ΐ, 2Н), 2.56-2.40 (т, 3Н), 2.60 (ΐ, 1Н), 2.36-2.31 (т, 1Н), 2.16 (з, 3Н), 1.86-1.76 (т, 1Н), 1.40-1.30 (т, 1Н). ЬСМ8: 655.3 (М+Н)+.
Стадия 5. (К)-1 -(4-(2-(3 -(Фторметил)пирролидин-1 -ил)этокси)бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3 метил-1 Н-индол-5 -ол
Раствор (К)-5-(бензилокси)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-(2-(3-(фторметил)пирролидин-1-ил) этокси)бензил)-3-метил-1Н-индола (263 мг, 0.40 ммоль) в смеси этилацетат/этанол (4:1, 6 мл) дегазировали, осуществляя три цикла вакуумирования/заполнения Ν2. К этому раствору прибавляли 10% Ρά на угле (120 мг, 0.11 ммоль), а затем в реакционную колбу ввели иглу от баллона с Н2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем добавляли этилацетата, фильтровали через целит и упаривали. Остаток дополнительно сушили в высоком вакууме, получали 171 мг (К)-1-(4-(2-(3-(фторметил)пирролидин-1-ил)этокси)бензил)-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1Н-индол-5-ола в виде твёрдого вещества бежевого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8ОД6): δ 9.67 (з, 1Н), 8.69 (з, 1Н), 7.16 (ά, 2Н), 7.06 (ά, 1Н), 6.85 (ά, 2Н), 6.80 (ά, 1Н), 6.75 (з, 4Н), 6.57 (άά, 1Н), 5.10 (з, 2н), 4.35-4.30 (т, 1Н), 4.23-4.18 (т, 1Н), 3.94 (ΐ, 2Н), 2.70 (ΐ, 2Н), 2.62 (ΐ, 1н), 2.56-2.40 (т, 3Н), 2.38-2.31 (т, 1Н), 2.10 (з, 3Н), 1.87-1.76 (т, 1Н), 1.401.31 (т, 1Н). 1.СМ8: 475.2 (М+Н)+.
Пример 29. Анализ по репортёрному гену 3х ЕКЕ МСЕ-7.
Клетки МСЕ7 хранили в среде КРМХ 1640, дополненной 10% ЕС8. Анализы транскрипции осуществляли, засевая 100 мкл клеток при плотности 250,000 клеток/мл в 96- луночные планшеты для клеточных культур в среде КРМ! 1640, дополненной 10% истощённой активированным углем сыворотки, и остав- 69 029559
ляли связываться в течение ночи. Клетки транзиторно трансфицировали, применяя липофектин (ЫроГссИп. Ше ТссНпо1од1сз) согласно протоколу производителя. Трансфекцию проводили в тройном повторе, применяя 300 нг 3Х ЕРЕ-ТК-Ьис (репортёрный вектор), 50 нг ΟΜΥρΚΟ (вектор нормализации) и 130 нг рСМХ (филлер-ДНК). Трансфицированные клетки инкубировали в течение ночи, затем обрабатывали лигандом. Для анализов ЕР агонистической активности делали серийные разведения и к клеткам добавляли 50 мкл соединения плюс среду РРΜI 1640, дополненную сывороткой, истощённой активированным углем. Для анализов на ЕР антагонистическую активность делали серийные разведения соединений и к клеткам добавляли 50 мкл соединения со средой РРΜI плюс 17β- эстрадиол, дополненной сывороткой, истощённой активированным углём. Конечная концентрация 17β-эстрадиола, применяемая в анализах антагонистов, составляла 0.1 нМ. После инкубации в течение 24 ч среду удаляли и клетки лизировали в 40 мкл буфера для лизиса (25 мМ трис-фосфатного буфера (Тпз РЬозр^е), 2 мМ СИТА, 10% глицерина, 0.5% Тритона Х-100, 2 мМ ЭТТ). Люциферазную (светлячка) активность количественно определяли сразу же после добавления 40 мкл люциферазного буфера (20 мМ трицина, 0.1 мМ ЕИТА, 1.07 мМ ^^^β^Μ^Ο^^^Ο, 2.67 мМ Μ§δΟ4, 33.3 мМ ИТТ, 270 мкМ Кофермента А, 470 мкМ люциферина, 530 мкМ АТР). Ген люциферазы РеиШа количественно определяли после добавления 40 мкл буфера с целентеразином (1.1 М ЫаС1, 2.2 мМ Ыа2ЕПТА, 0.22 М КзРΟ4 (рН 5.1), 0.44 мг/мл В8А, 1.3 мМ ΝαΝ3, 1.43 мкМ целентеразина, конечное значение рН доводили до 5.0).
Пример 30. Анализы жизнеспособности клеток рака молочной железы.
Концентрацию клеток ΜСР-7 доводили до 20,000 клеток на мл в среде ΡΓΜΕ содержащей 10% РВ§ и 20 мМ НЕРЕ8. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 микролитров клеточной суспензии (320 клеток) и клетки оставляли инкубироваться в течение ночи, чтобы обеспечить адгезию клеток. На следующий день каждое соединение, в одиннадцатиточечном серийном разведении в полулогарифмическом масштабе, добавляли к клеткам в 16 мкл с конечной концентрацией в диапазоне 0.30.000003 мкМ. После экспозиции с соединением в течение 5 дней к клеткам добавляли 16 мкл тестсистемы С'е11ТЦег-С1о (Рготеда, Уа^зои VI) и определяли интенсивность люминесценции каждой лунки в относительных единицах люминесценции (РШз). Тест-систему ΟΧΙ^ί^Ε-Ο^, добавленную к 32 мкл среды, не содержащей клеток, использовали для получения фонового значения. Жизнеспособность каждого образца в процентах определяли следующим образом: (РЬИ образца-РЬИ фона/РЬИ необработанных клеток-РЬИ фона)х100 = жизнеспособность в%.
Воздействие на жизнеспособность в других ЕР+ клеточных линиях рака молочной железы, включая ВТ474, САΜА1, Μ^А-ΜВ-361, 2Р-75-1, Т47И, можно определить в анализах, аналогичных анализам в примере 30.
Типичные биологические данные для репрезентативных соединений по настоящему изобретению представлены в нижеприведённой таблице.
- 70 029559
Таблица 3
Пример МСР7 Анализ жизнеспособности 1С50 Анализ жизнеспособности МСР7 Мах отклик
1 А ++
2 А ++
2а В ++
2Ь А ++
3 А ++
За В ++
ЗЬ А ++
4 В ++
5 А ++
6 А ++
7 А ++
8 В ++
9 А ++
10 А ++
11 А ++
12 А ++
13 А ++
14 А ++
15 В ++
16 В ++
17 А ++
18 В ++
19 А ++
20 А +
21 А ++
22 А +
23 В ++
24 А ++
25 В +
26 В ++
27 В ++
28 А ++
А = одиночн. 1С50 <1 нМ; В = одиночн. 1С50 >1 нМ; + = одиночн.% значение < 50%; ++ = одиночн.% значение >50%.
Пример 31. Вестерн-блот анализ в ΕΚ-α клетках рака молочной железы (δΡ1).
Концентрацию клеток МСЕ-7 доводили до 200,000 клеток на мл в ΚΡΜΙ, содержащей 10% истощённой активированным углем ΕΒδ и 20 мМ ΗΕΡΕδ. В каждую лунку 384-луночного планшета с полиΌ-лизином добавляли 16 мкл клеточной суспензии (3200 клеток) и клетки оставляли инкубироваться в течение ночи, чтобы обеспечить адгезию клеток. На следующий день каждое соединение, в одиннадцатиточечном серийном разведении в полулогарифмическом масштабе, добавляли к клеткам в 16 мкл с конечной концентрацией в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 4 или 24 ч после добавления соединения клетки фиксировали (10% формалин в ΡΒδ) в течение 20 минут. Клетки пермеабилизовали в ΡΒδ 0.1% Тритон и блокировали Е1СОК блокирующим буфером (50 мкл/лунка, 90'). Затем лунки инкубировали в течение ночи при ί 4°С с кроличьим моноклональным ЛЬ к δΡ1 (ТНегто δοΐοηίΐίΐο) в разведении 1:1000 в ЫСОК блокирующем буфере/0.1% Т\уееп-20. Лунки, которые обрабатывали блокирующим буфером с Т\уееп. но в отсутствие антитела, применяли в качестве фонового контроля. Лунки промывали 0.1% Т^ееп-20/ΡΒδ, а затем инкубировали с антителом козы против кроличьего ГКОуе™ 800С\\' (ЫСОК 1пс.;1:1000) и красителем ДНК ΌΚΆΡ5 (1:2000 для 2 мМ исходного раствора), разведённым в ЫСОК блокирующем буфере, содержащем 0.1% Т^ееп-20 и 0.01% δΌδ, в течение 60 мин. Клетки отмывали (50 мкл/лунка, 5' каждая) в 0.1% Т^ееп-20/ΡΒδ. Планшеты считывали на системе визуализации изображений в ИК- области (ИК-ридере) ЫСОК Одуззеу. Определяли интегральную интенсивность в канале 800 нм и канале 700 нм, чтобы определить уровни ΕΚ и ΌΝΆ, соответственно. Уровни ΕΚ в процентах определяли следующим образом: (Интегральная интенсивность образца при 800 нм/интегральная интенсивность образца при 700 нм)/ (Интегральная интенсивность при 800 нм необработанных клеток / интегральная интенсивность при 700 нм необработанных клеток)х100= уровни ΕΚ в%.
Влияние на равновесные уровни ΕΚ-α в других ΕΚ+ клеточных линиях рака молочной железы,
- 71 029559
включая ВТ474, САМА1, МЭА-МВ-361, 2К-75-1, Т47Э, можно определить в анализах, аналогичных анализам в примере 31.
Типичные биологические данные для репрезентативных соединений по настоящему изобретению представлены в нижеприведённой таблице.
Таблица 4
А = одиночн. ТС50 <1 нМ; В = одиночн. ТС50 >1 нМ
+ = одиночн.% значение <60%; ++ = одиночн.% значение >60% - <85%;
+++ = одиночн.% значение >85%.
Пример 32. Анализ клеток Исикавы (клеток рака эндометрия) на щелочную фосфатазу.
Субконфлуэнтные клетки Исикавы в Т225 инкубировали 24 ч в не содержащей эстрогена мини- 72 029559
мальной (базальной) среде (НРВМ). включающей ОМРМ:Среду Хэма Р-12 50:50 без фенолового красного, содержащей ΡΒδ, обработанную 5% декстраном на активированном угле, и 20 мМ ΗΕΡΕδ. Клетки засевали на следующий день в ΕРΒΜ в чистых 384-луночных планшетах при концентрации 2.5х105 клеток на мл, 16 мкл на лунку (4000 клеток на лунку). Делали 12-точечное разведение в полулогарифмическом масштабе каждого соединения в ΩΙ^δΟ, а потом разводили в ΕРΒΜ. Сразу же после засевания клеток добавляли равный объём соединения в ΕРΒΜ, и клетки инкубировали в течение 3 дней. Клетки фиксировали 5% формалином и промывали ΡΒδ. Субстрат для щелочной фосфатазы, 4-нитрофенилфосфат динатриевую соль гексагидрат, прибавляли к раствору, содержащему 2 мМ М§С12, 1 М диэтаноламина, и доводили рН до 9.0. Раствор субстрата добавляли к клеточным культурам (16 мкл на лунку) и измеряли ΟΌ405 на спектрофотометре для чтения многолуночных планшетов, когда оптическая плотность при длине волны 405 нм для клеток, обработанных 17β- эстрадиолом, в интервале концентраций 1-30 нм достигнет 1.0-1.2 оптических единицы (о.е.). Клетки, обработанные одним ΩΙ^δΟ, служили в качестве в качестве фонового контроля. Активность в процентах в образцах за вычетом фонового уровня определяли следующим образом:% активности = ΟΌ405 образец/Ο^405 тах клеток, обработанных 17β-эстрадиолом, х100.
Пример 33. Анализы жизнеспособности клеток рака яичников.
Концентрацию клеток ΒΟ-1 доводили до 20,000 клеток на мл в среде ^Мф содержащей 10% ΡΒδ и 20 тМ ΗΕΡΕδ. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 мкл клеточной суспензии (320 клеток) и клетки оставляли инкубироваться в течение ночи, чтобы обеспечить адгезию клеток. На следующий день каждое соединение, в одиннадцатиточечном серийном разведении в полулогарифмическом масштабе, добавляли к клеткам в 16 мкл с конечной концентрацией в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. После экспозиции с соединением в течение 5 дней к клеткам добавляли 16 мкл тест-системы Се1ППег-С1о (Гготеда, МаЛвоп ΥΙ) и определяли интенсивность люминесценции каждой лунки в относительных единицах люминесценции (ИШв). Тест-систему Се1П11:ег-О1о, добавленную к 32 мкл среды, не содержащей клеток, использовали для получения фонового значения. Жизнеспособность каждого образца в процентах определяли следующим образом: (ИЬи образца-НЬи фона/НЬИ необработанных клеток-ΚΡυ фона) х 100 = жизнеспособность в%.
Воздействие на жизнеспособность в других ΕΚ+ клеточных линиях рака яичников, включая Α1847, δΚΟν3, δΥ626, Α2780, можно определять в анализах, аналогичных анализу, приведённому в примере 33.
Пример 34. Вестерн-блот анализ в ΕΚ-α клетках рака яичников.
Концентрацию клеток ΒΟ-1 доводили до 200,000 клеток на мл в среде ΚΡΜI, содержащей 10% истощённой активированным углем ΡΒδ и 20 мМ ΗΕΡΕδ. В каждую лунку 384-луночного планшета с поли-Э-лизином добавляли 16 мкл клеточной суспензии (3200 клеток) и клетки оставляли инкубироваться в течение ночи, чтобы обеспечить адгезию клеток. На следующий день каждое соединение, в одиннадцатиточечном серийном разведении в полулогарифмическом масштабе, добавляли к клеткам в 16 мкл с конечной концентрацией в диапазоне 0.3-0.000003 мкМ. Через 4 или 24 ч после добавления соединения клетки фиксировали (10% формалин в ΡΒδ) в течение 20 минут. Клетки пермеабилизовали в ΡΒδ 0.1% Тритон и блокировали υί'.ΌΚ блокирующим буфером (50 мкл/лунка, 90'). Затем лунки инкубировали в течение ночи при 4°С с ΕΚ1Ό5 (Кап1а Сти/ Β^οΐесЬηο1ο§у) в разведении 1:100 в ΡΙΡΌΚ блокирующем буфере/0.1% Τ\\^η-20. Лунки, которые обрабатывали блокирующим буфером с Пуееп, но в отсутствие антитела, применяли в качестве фонового контроля. Лунки отмывали 0.1% Τ\\^η-20/ΡΒδ, а затем инкубировали с антителом козы против мышиного ШОуе™ 800С\У (ΕΙΡΌΚ 1пс.;1:1000) и красителем ДНК ΌΚΑ05 (1:2000 для 2 мМ исходного раствора), разведённым в ΡΙΡΌΚ блокирующем буфере, содержащем 0.1% Τ\\^η-20 и 0.01% δΌδ, в течение 60 мин. Клетки отмывали (50 мкл/лунка, 5' каждая) в 0.1% Τ\\^η-20/ΡΒδ. Планшеты считывали на системе визуализации изображений в ИК-области (ИК-ридере) υΡΌΚ Οάу55еу. Определяли интегральную интенсивность в канале 800 нм и канале 700 нм, чтобы определить уровни ΕΚ и ΌΝΑ, соответственно. Уровни ΕΚ в процентах определяли следующим образом: (Интегральная интенсивность образца при 800 нм/интегральная интенсивность образца при 700 нм)/ (Интегральная интенсивность при 800 нм необработанных клеток/интегральная интенсивность при 700 нм необработанных клеток)х100= уровни ΕΚ в%. Влияние на равновесные уровни ΕΚ-α в других ΕΚ+ клеточных линиях рака молочной железы, включая Α1847, δΚΟν3, δΥ626, Α2780, можно определять в анализах, аналогичных анализу, приведённому в примере 34.
Другие линии раковых клеток, предполагаемые для тестирования соединений по настоящему изобретению, включают: ΕΚ-положительные клеточные линии рака эндометрия (ПЫкята, ΕСС1, ΗΕΟ-1, ΕηСа-101) и ΕΚ- положительные клеточные линии рака шейки матки (Савкц ^Ьа, δίΗπ).
Пример 35. Анализы жизнеспособности клеток ΡΕΟ.
Концентрацию клеточных линий ΡΕΟ-1, ΡΕΟ-4 и ΡΕΟ-6 рака яичников доводили до 20,000 клеток на мл в среде ΚΡΙ^Ι, содержащей 10% ΡΒδ. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 16 мкл клеточной суспензии (320 клеток) и клетки оставляли инкубироваться в течение ночи, чтобы обеспечить адгезию клеток. На следующий день каждое соединение, в 10-точечном серийном 1:5 разведении добав- 73 029559
ляли к клеткам в 16 мкл с конечной концентрацией в диапазоне 1-0.0000005 мкМ. После экспозиции с соединением в течение 7 дней к клеткам добавляли 16 мкл тест-системы СеИТПег-СО (Рготеда, Ι^-ιώδοη XVI) и определяли интенсивность люминесценции каждой лунки в относительных единицах люминесценции (КЬИз). Тест-систему Се11Τ^1е^-С1ο. добавленную к 32 мкл среды, не содержащей клеток, использовали для получения фонового значения. Жизнеспособность каждого образца в процентах определяли следующим образом: (КЬИ образца-КЬИ фона/КЬИ необработанных клеток-КИИ фона)х100 = жизнеспособность в%.
Пример 36. РЕО ЕК Вестерн-блот анализ.
Клетки засевали в КРМ1 5% С88 на 48 ч, затем клетки обрабатывали соединением в течение 4 или 24 ч. Клетки лизировали в модифицированном буфере для радиоиммунопреципитации (тКГРА; 10 мМ Тпз, 150 мМ ЫаС1, 1% (об/об) ЫР-40, 0.5% дезоксихолата, 0.1% 8Ό8, 5 мМ ЕЭТЛ, рН 7.4), содержащем одноразовый коктейль ингибиторов протеаз, На11, и фосфатаз (ТНегню 8с1еп1|Пс, СаЕ Νο. 78442). Общий белок в осветлённых лизатах количественно определяли методом Лоури (Εο\υγυ) (анализ белков Вюгай ОС). К лизатам добавляли буфер для образцов ЫиРАОЕ® ЬИ8 и агент для восстановления образцов и нагревали при 70°С в течение 10 мин. 15 мкг тотального клеточного белка выделяли электрофорезом, используя 4-12% геля бис-Трис ЫиРАОЕ в подвижном буфере МОР8 8Ό8, затем переносили его на нитроцеллюлозную мембрану в гибридизационном буфере, используя модуль для блоттинга XСе11 II. Мембраны инкубировали в блокирующем буфере (Ы-СОК, ΕίικΌΐη, ЫЕ) в течение 30 мин при комнатной температуре с последующими 60-минутными инкубациями с кроличьим антителом против ЕК альфа (8Р1, Τίκπιιο Р|зНег 8с1еп1|Пс, СаЕ Νο. КМ-9101), ЕК бета (Се11 81дпа1шд ТесНшЕду, СаЕ Νο. 5513) или мышиным антителом против альфа-тубулина (81дта, СаЕ Νο. Т6199). После инкубации с конъюгированным с ГКЭуе® козьим антителом против мышиного или кроличьего ОО (Ы-СОК) полосы белка количественно определяют, применяя систему визуализации изображений в ИК- области Ойуззеу® ЕгГгагей Енадтд 8уз1ет. Построение кривых по данным для определения уровней ЕК осуществляли с помощью программы ОгарНрай РЫ8М®. Уровни ЕК% рассчитывали следующим образом: %ЕК= (полоса флуоресценции ЕК образца - фон/полоса флуоресценции тубулина образца-фон)/(полоса флуоресценции ЕК необработанных клеток-фон/полоса флуоресценции тубулина необработанных клеток-фон).
Пример 37. Модель рака молочной железы. Анализ с применением ксенотрансплантата (МСР-7).
Микросферы (пеллеты) с высвобождением во времени, содержащие 0.72 мг 17-β эстрадиола, имплантировали подкожно пи/пи мышам. Клетки МСР-7 выращивали в среде КРМ£ содержащей 10% РВ8, при 5% СО2, 37°С. Клетки центрифугировали и ресуспендировали в 50% КΡМI (бессывороточной) и 50% матригеля при плотности 1 х 107 клеток/мл. Клетки МСР-7 инъецировали подкожно (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 после имплантации микросфер. Объём опухоли (длина х ширина2/2) контролировали раз в две недели. Когда опухоли достигли среднего объёма ~200 мм3, животных производно делили на группы и начали проводить исследование. Животные получали Носитель или Соединение в течение 4 недель. Объём опухоли и массу тела проверяли раз в две недели в ходе всего исследования. По завершении периода лечения отбирали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетических и фармакодинамических анализов, соответственно.
Пример 38. Модель рака молочной железы. Анализ с применением ксенотрансплантата (производное МСР-7).
Самок пи/пи мышей (с дополнительными микросферами 17-β эстрадиола; 0.72 мг; с медленным высвобождением в течение 60 дней), несущих МСР-7 опухоли (средний объём опухоли 200 мм) лечили тамоксифеном (цитрат) через оральный зонд. Объём опухоли (длина х ширина2/2) и массу тела контролировали дважды в неделю. После заметной противоопухолевой реакции, при которой объём опухоли оставался постоянным, наблюдали сначала очевидный рост опухоли, примерно, в первые 100 дней лечения. На 120 день лечения дозу тамоксифена увеличили. Быстрорастущие опухоли были признаны устойчивыми к тамоксифену и выбраны для ίη νίνο пассажа в новых животных-хозяев. Фрагменты устойчивых к тамоксифену опухолей (~100 мм3/животное) подкожно имплантировали в правый бок самок пи/пи мышей (с микросферами 17-β эстрадиола (0.72 мг; медленное высвобождение 60 дней)). Пассированные опухоли поддерживались под постоянным отбором тамоксифена и объём опухоли (длина х ширина2/2) контролировали еженедельно. Когда объём опухоли достиг ~150-250 мм3, животных произвольно делили на опытные группы (рандомизировали) (средний объём опухоли 200 мм3) и лечение тамоксифеном прекратили (за исключением контрольной группы, принимающей тамоксифен). Животные получали Носитель или Соединение ежедневно в течение 4 недель. Объём опухоли и массу тела контролировали дважды в неделю в течение исследования. По завершении периода лечения отбирали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетических и фармакодинамических анализов, соответственно.
Пример 39. Модель рака яичников. Анализ с применением ксенотрансплантата (ВО-1).
Микросферы (пеллеты) с высвобождением во времени (0.72 мг 17-β эстрадиола/60 дней) имплантировали подкожно пи/пи мышам. Клетки ВО-1 выращивали в ЭМЕМ:среде Хэма Р-12 50/50, содержащей 10% РВ8, 10 мМ пирувата натрия, 10 мМ заменимых аминокислот при 5% СО2, 37°С. Клетки центрифугировали и ресуспендировали в 50% ОМЕМ среда Хэма Р-12 (бессывороточная) и 50% Матригеля 5х107
- 74 029559
клеток/мл. Клетки ΒΟ-1 подкожно инъецировали (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации микросфер. Объём опухоли (длина х ширина2/2) проверяли раз в две недели. Когда опухоли достигли среднего объёма ~250 мм3, животных рандомизировали и начали лечение. Животные получали Носитель или Соединение ежедневно в течение 4 недель. Объём опухоли и массу тела контролировали раз в две недели в течение исследования. По завершении периода лечения отбирали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетических и фармакодинамических анализов, соответственно.
Пример 40. Модель рака эндометрия (рака тела матки). Анализ с применением ксенотрансплантата (ЕСС-1).
Клетки ЕСС-1 выращивали в среде ОМЕМ (феноловый красный, 4.5 г/л глюкозы и Ь-глутамин), содержащей 10% РВЗ, 1% заменимых аминокислот 100 Единиц пенициллина/стрептомицина, при 10% СО2, 37°С. Клетки отделяли центрифугированием и ресуспендировали в 50% ОМЕМ (бессывороточной) и 50% матригеля (ΒΌ, высокая концентрация) при плотности клеток 5х107 клеток/мл. Микросферы (пеллеты) с высвобождением во времени (0.72 мг 17-β эстрадиола/60 дней) имплантировали подкожно ии/ии мышам. Клетки ЕСС-1 инъецировали подкожно (100 мкл/животное) в правый бок через 2-3 дня после имплантации микросфер. Контролировали объём опухоли, и когда опухоль достигала подходящего размера, её иссекали. Иссечённые опухоли разрезали на небольшие части (~100 мм3) и серийно трансплантировали (10С троакар, правый бок) самкам ии/ии мышей, которым за 2-3 дня до этого ввели микросферы с эстрадиолом (0.72 мг 17-β эстрадиол/60 дней). Контролировали объём опухоли (длина х ширина х ширина/2), и когда опухоли пальпировались, животных произвольно делили на группы и начинали лечение. Животным давали Носитель или Соединение ежедневно в течение 4 недель или до тех пор, пока размер опухоли не достигал 2000 мм3 (в зависимости от того, что наступит раньше). Объём опухоли и массу тела контролировали раз в две недели в течение исследования. По завершении периода лечения отбирали образцы плазмы и опухоли для фармакокинетических и фармакодинамических анализов, соответственно.
Пример 41. Полный вес матки неполовозрелого животного. Метод с антагонистом.
Неполовозрелых самок крыс СО-ЮЗ (в возрасте 21 день) лечили в течение трёх дней. Животным ежедневно давали дозы в течение трёх дней. Носитель или тестируемое соединение вводили перорально через зонд, а через 15 минут перорально вводили этинилэстрадиол в дозе 0.1 мг/кг. На четвёртый день, через 24 часа после введения дозы, отбирали плазму для фармакокинетического анализа. Сразу после отбора плазмы животных умерщвляли, матку удаляли и взвешивали.
Пример 42. Полный вес матки неполовозрелого животного. Метод с агонистом.
Незрелые самки крыс СО-ЮЗ (в возрасте 21 день) лечили в течение трёх дней. Животным ежедневно давали дозы в течение трёх дней. Носитель или тестируемое соединение вводили перорально через зонд, а через 15 мин перорально вводили дозу носителя. На четвёртый день, через 24 ч после введения дозы, отбирали плазму для фармакокинетического анализа. Сразу после отбора плазмы животных умерщвляли, матку удаляли и взвешивали.
Пример 43. Полный вес матки взрослого животного -10 день.
Получали самок крыс СО-ЮЗ (возраст 69 дней, СЬаг1е8 РЬег ЬаЬогаЮпсД и распределяли по группам. Животные Группы 1 были подвергнуты овариэкстомии в поставившей их фирме (СЬаг1е8 Кщег ЬаЬогаЮпеД в возрасте 60 дней, и исследование было начато через 2 недели после хирургической операции, тогда как животные в группах 2-8 были интактными. Носитель или тестируемое соединение вводили перорально в течение 10 дней. Через два часа после 10й и последней дозы осуществляли пункцию сердца и отбирали сыворотку для фармакокинетических анализов и анализов на эстрадиол. Сразу же после взятия сыворотки животных умерщвляли, матку и яичники извлекали и взвешивали. Матки и яичники от 2 животных из группы фиксировали в 10% нейтральном забуференном формалине и отдавали для заключения в парафин, приготовления срезов и окрашивания на Н&Е (ЗОРаШ). Окрашенные ткани анализировали сами, а затем отдавали их для изучения сертифицированному патологоанатому. Матки и яичники 4 животных из группы быстро замораживали в жидком азоте (Ν2) для транскрипционного анализа, изучения отобранного набора генов, модулируемых рецептором эстрогена.
Пример 44. Клиническое исследование: рак молочной железы.
Цель. Целью данного исследования является: оценка эффективности соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве лекарственного средства первой или второй линии для лечения эстроген-рецептор-положительного (ЕК+) метастатического рака молочной железы, сбор информации о любых побочных эффектах, которые может вызвать это соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Процедура. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, ежедневно или дважды в день.
Критерии эффективности. Основные критерии эффективности: ответ опухоли (на лечение) и/или контроль заболевания.
Вторичные критерии эффективности: (а) побочные эффекты; (б) фармакокинетика; (в) доля пациентов, у которых наблюдается полный или частичный ответ опухоли на лечение или стабилизация заболе- 75 029559
вания в определённые моменты времени; (г) время до прогрессирования заболевания и общая выживаемость; (д) прогностические биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам давали соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, перорально один или два раза в день. Перед каждым циклом введения доз лекарственного средства проводили физикальное обследование, анализ крови и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель повторяли обследование больного раком либо с помощью СТ (КТ) сканирования, либо с помощью МЫ (МРИ, МРТ), чтобы определить, действует ли лечение. Участие в этом исследовании продолжается до тех пор, пока не станет наблюдаться либо прогрессирование болезни, либо неприемлемая токсичность.
Критерии отбора. Женщины в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Подтверждённый гистологически или цитологически диагноз инвазивного рака молочной железы, IV стадия заболевания; по меньшей мере одно поддающееся измерению целевое образование по определению КЕСЛЗТ, которое ранее не лечили локальной терапией; состояние постменопаузы; ЕК-положительный рак молочной железы; НЕК2-отрицательный рак молочной железы; предшествующая (до одного раза) гормональная терапия заболевания на поздней стадии или метастатического заболевания; общее состояние по шкале ЕСОО 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: АЗТ < 2.5 х ΌΡΝ; билирубин < 1.5 х ΌΡΝ; АNС > 1,500/мкл; содержание тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущего облучения и восстановление после токсического эффекта, обусловленного лечением.
Критерии исключения. НЕК2-положительный рак молочной железы; предшествующая (в анамнезе) химиотерапия метастатического заболевания; метастазы в мозге в анамнезе или в настоящее время; одновременное лечение новым экспериментальным лекарственным средством; трансплантация костного мозга или стволовых клеток в анамнезе; в анамнезе другая злокачественная опухоль за последние 5 лет, за исключением радикально (оперативно) пролеченной карциномы ίη зйи шейки матки или отличного от меланомы рака кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение, или кровотечение, требующее переливания крови, в анамнезе; активное заболевание сердца; серьёзное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 45. Клиническое исследование: карцинома эндометрия (рак тела матки).
Цель. Целью данного исследования является: оценка эффективности соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения запущенной (на поздних стадиях) или метастатической карциномы эндометрия, сбор информации о любых побочных эффектах, которые может вызвать это соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Процедура. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, ежедневно или дважды в день.
Критерии эффективности. Основные критерии эффективности: ответ опухоли (на лечение) и/или контроль заболевания.
Вторичные критерии эффективности: (а) побочные эффекты; (б) фармакокинетика; (в) доля пациентов, у которых наблюдается полный или частичный ответ опухоли на лечение или стабилизация заболевания в определённые моменты времени; (г) время до прогрессирования заболевания и общая выживаемость; и (д) прогностические биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам давали соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, перорально один или два раза в день. Перед каждым циклом введения доз лекарственного средства проводили физикальное обследование, анализ крови и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель повторяли обследование больного раком либо с помощью СТ (КТ) сканирования, либо с помощью МЫ (МРИ, МРТ), чтобы определить, действует ли лечение. Участие в этом исследовании продолжается до тех пор, пока не станет наблюдаться либо прогрессирование болезни, либо неприемлемая токсичность.
Критерии отбора. Женщины в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Подтверждённый гистологически или цитологически диагноз метастатической карциномы эндометрия; по меньшей мере одно поддающееся измерению целевое образование по определению КЕОЗТ, которое ранее не лечили локальной терапией; рецептор гормона-положительная карцинома эндометрия; общее состояние по шкале ЕСОО 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: АЗТ < 2.5 х ΌΡΝ; билирубин < 1.5 х ΌΡΝ; А^ > 1,500/мкл; содержание тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущего облучения и восстановление после токсического эффекта, обусловленного лечением.
Критерии исключения. Метастазы в мозге в анамнезе или в настоящее время; одновременное лечение новым экспериментальным лекарственным средством; трансплантация костного мозга или стволовых клеток в анамнезе; в анамнезе другая злокачественная опухоль за последние 5 лет, за исключением радикально (оперативно) пролеченной карциномы ίη 311и шейки матки или отличного от меланомы рака
- 76 029559
кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение, или кровотечение, требующее переливания крови, в анамнезе; активное заболевание сердца; серьёзное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 46. Клиническое исследование: рак яичников.
Цель. Целью данного исследования является: оценка эффективности соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения запущенного (на поздних стадиях) рака яичников, сбор информации о любых побочных эффектах, которые может вызвать это соединение, и оценка фармакокинетических свойств соединения.
Процедура. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, ежедневно или дважды в день.
Критерии эффективности. Основные критерии эффективности: ответ опухоли (на лечение) и/или контроль заболевания.
Вторичные критерии эффективности: (а) побочные эффекты; (б) фармакокинетика; (в) доля пациентов, у которых наблюдается полный или частичный ответ опухоли на лечение или стабилизация заболевания в определённые моменты времени; (г) время до прогрессирования заболевания и общая выживаемость; и (д) прогностические биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам давали соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, перорально один или два раза в день. Перед каждым циклом введения доз лекарственного средства проводили физикальное обследование, анализ крови (включая онкомаркеры, например, СА-125) и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель повторяли обследование больного раком либо с помощью СТ (КТ) сканирования, либо с помощью МЫ (МРИ, МРТ), чтобы определить, действует ли лечение. Участие в этом исследовании продолжается до тех пор, пока не станет наблюдаться либо прогрессирование болезни, либо неприемлемая токсичность.
Критерии отбора. Женщины в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Подтверждённый гистологически или цитологически диагноз рака яичников на поздней стадии (запущенного); по меньшей мере одно поддающееся измерению целевое образование по определению КЕС18Т, которое ранее не лечили локальной терапией; ЕК-положительный рак яичников; общее состояние по шкале ЕСОС 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: А8Т < 2.5 х иЬ-Ν; билирубин < 1.5 х иЬ-Ν; АNС > 1,500/мкл; содержание тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущего облучения и восстановление после токсического эффекта, обусловленного лечением.
Критерии исключения. Метастазы в мозге в анамнезе или в настоящее время; одновременное лечение новым экспериментальным лекарственным средством; трансплантация костного мозга или стволовых клеток в анамнезе; в анамнезе другая злокачественная опухоль за последние 5 лет, за исключением радикально (оперативно) пролеченной карциномы ш зПи шейки матки или отличного от меланомы рака кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение, или кровотечение, требующее переливания крови, в анамнезе; активное заболевание сердца; серьёзное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 47. Клиническое исследование; ЕК-положительный Ν8ί'.Έί'.'.
Цель. Целью данного исследования является: оценка эффективности соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве индивидуального (самостоятельного) агента или в комбинации, для лечения запущенного (на поздних стадиях) или метастатического эстроген-рецептор (ЕК)-положительного немелкоклеточного рака лёгкого Щ8СЬС), сбор информации о любых побочных эффектах, которые может вызвать это соединение, в качестве самостоятельного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения, в качестве индивидуального агента или в комбинации.
Процедура. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, ежедневно или дважды в день в качестве индивидуального агента или в комбинации.
Критерии эффективности. Основные критерии эффективности: ответ опухоли (на лечение) и/или контроль заболевания.
Вторичные критерии эффективности: (а) побочные эффекты; (б) фармакокинетика; (в) доля пациентов, у которых наблюдается полный или частичный ответ опухоли на лечение или стабилизация заболевания в определённые моменты времени; (г) время до прогрессирования заболевания и общая выживаемость; и (д) прогностические биомаркеры клинического ответа.
Подробное описание. Пациентам давали соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, перорально один или два раза в день в качестве индивидуального агента или в комбинации. Перед каждым циклом введения доз лекарственного средства проводили физикальное обследование, анализ крови и оценку любых побочных эффектов. Каждые 12 недель повторяли обследование больного раком либо с помощью СТ (КТ) сканирования, либо с помощью МЫ (МРИ, МРТ), чтобы определить, действует ли лечение. Участие в этом исследовании продолжается до тех пор, пока не станет наблюдаться либо прогрессирование болезни, либо неприемлемая токсичность.
Критерии отбора. Женщины в возрасте 18 лет и старше.
- 77 029559
Критерии включения. Подтверждённый гистологически или цитологически диагноз запущенного (на поздних стадиях) или метастатического (ЕК)-положительного (Νδί',ΈΑ'); по меньшей мере одно поддающееся измерению целевое образование по определению ΚΞΟδΤ, которое ранее не лечили локальной терапией; общее состояние по шкале ЕСΟС 0-1; предполагаемая продолжительность жизни > 12 недель; адекватная функция печени и костного мозга: ΑδΤ < 2.5 х υίΝ; билирубин < 1.5 х υίΝ; ΑNС > 1,500/мкл; содержание тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущего облучения и восстановление после токсического эффекта, обусловленного лечением.
Критерии исключения. Метастазы в мозге в анамнезе или в настоящее время; одновременное лечение новым экспериментальным лекарственным средством; трансплантация костного мозга или стволовых клеток в анамнезе; в анамнезе другая злокачественная опухоль за последние 5 лет, за исключением радикально (оперативно) пролеченной карциномы ίη зйи шейки матки или отличного от меланомы рака кожи; неконтролируемая инфекция; активное кровотечение, или кровотечение, требующее переливания крови, в анамнезе; активное заболевание сердца; серьёзное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 48. Клиническое исследование; эндометриоз.
Цель. Целью данного исследования является: оценка эффективности соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, в качестве индивидуального агента или в комбинации, для лечения больных симптоматическим/тяжёлым эндометриозом, сбор информации о любых побочных эффектах, которые может вызвать это соединение, в качестве самостоятельного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения, в качестве индивидуального агента или в комбинации.
Процедура. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, ежедневно или дважды в день в качестве индивидуального агента или в комбинации.
Критерии эффективности. Критерии эффективности в данном исследовании: симптомы улучшения и/или облегчение боли и сжатие эндометриальной ткани.
Подробное описание. Пациентам давали соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, перорально один или два раза в день в качестве индивидуального агента или в комбинации. Перед каждым циклом введения доз лекарственного средства проводили физикальное обследование, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.
Критерии отбора. Женщины в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Диагноз симптоматического эндометриоза; пре- или перименопаузальный статус; общее состояние по шкале ЕСΟС 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: ΑδΤ < 2.5 х ϋΈΝ; билирубин < 1.5 х υίΝ; Α^ > 1,500/мкл; содержание тромбоцитов > 100,000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущей хирургической операции или после токсического эффекта, обусловленного лечением.
Критерии исключения. Беременность или кормление грудью; в анамнезе другая злокачественная опухоль за последние 5 лет, за исключением радикально (оперативно) пролеченной карциномы ίη зйи шейки матки или отличного от меланомы рака кожи; одновременное лечение новым экспериментальным лекарственным средством; неконтролируемая инфекция; активное заболевание сердца; серьёзное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 49. Клиническое исследование; лейомиома (фибромиома) матки.
Цель. Целью данного исследования является оценка эффективности соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве индивидуального агента или в комбинации для лечения больных симптоматической лейомиомой матки, сбор информации о любых побочных эффектах, которые может вызвать это соединение в качестве самостоятельного агента или в комбинации, и оценка фармакокинетических свойств соединения в качестве индивидуального агента или в комбинации.
Процедура. Пациентам вводили 1-50 мг/кг соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, ежедневно или дважды в день в качестве индивидуального агента или в комбинации.
Критерии эффективности. Критериями эффективности в данном исследовании являются: симптомы улучшения и/или облегчение боли и сжатие лейомиомы.
Подробное описание. Пациентам давали соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, перорально один или два раза в день в качестве индивидуального агента или в комбинации. Перед каждым циклом введения доз лекарственного средства проводили физикальное обследование, анализ крови и оценку любых побочных эффектов.
Критерии отбора. Женщины в возрасте 18 лет и старше.
Критерии включения. Диагноз симптоматической лейомиомы матки; пре- или перименопаузальный статус; общее состояние по шкале ЕСΟС 0-1; адекватная функция печени и костного мозга: ΑδΤ < 2.5 х иЬЫ; билирубин <1.5 х иЬЫ; Α^ >1,500/мкл; содержание тромбоцитов >100,000/мкл; нормальное РТ и РТТ; по меньшей мере 2 недели с момента предыдущей хирургической операции или после токсического эффекта, обусловленного лечением.
Критерии исключения. Беременность или кормление грудью; в анамнезе другая злокачественная
- 78 029559
опухоль за последние 5 лет, за исключением радикально (оперативно) пролеченной карциномы ΐη δϊίιι шейки матки или отличного от меланомы рака кожи; одновременное лечение новым экспериментальным лекарственным средством; неконтролируемая инфекция; активное заболевание сердца; серьёзное медицинское или психиатрическое заболевание.
Пример 50. Фармацевтическая композиция для парентерального введения.
Для приготовления фармацевтических композиций для парентеральной доставки, применимых для введения с помощью инъекции (подкожной, внутривенной), 100 мг водорастворимого соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, растворяли в стерильной воде, а затем смешивали с 10 мл 0.9% стерильного физиологического солевого раствора. Смесь включали в состав стандартной лекарственной формы, применимой для введения с помощью инъекции.
Согласно другому варианту для приготовления препарата для инъекции смешивали следующие ингредиенты: 1.2 г соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, 2.0 мл раствора натрий-ацетатного буфера (ацетатного буфера) (0.4 М), НС1 (1Ν) или №О11 (1М) (ς.δ. (сколько требуется) до соответствующего рН), вода (дистиллированная, стерильная) (ς.δ. до 20 шЬ). Все вышеперечисленные ингредиенты, за исключением воды, смешивали и перемешивали, при необходимости, при слабом нагревании. Затем добавляли достаточное количество воды.
Пример 51. Раствор для парентерального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки готовили 20% раствор пропиленгликоля в воде. К этому раствору прибавляли соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, достаточном для получения раствора с концентрацией 20 мг/мл.
Пример 52. Капсула для парентерального введения.
Для приготовления фармацевтической композиции для пероральной доставки 100-500 мг соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли смешивали с крахмалом. Смесь включали в стандартную лекарственную форму для пероральной доставки, такую как твёрдая желатиновая капсула, которая применима для перорального введения.
Согласно другому варианту 100-500 мг соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, помещали в капсулу размера №4 или капсулу размера №1 (гипромеллозную или твёрдую желатиновую) и капсулу закрывали.
Пример 53. Таблетка для парентерального введения.
Таблетку готовили, смешивая 48 вес.% соединения формулы (II), или его фармацевтически приемлемой соли, 45 вес.% микрокристаллической целлюлозы, 5 вес.% низкозамещённой гидроксипропилцеллюлозы и 2 вес.% стеарата магния. Таблетки получали прямым прессованием. Общий вес прессованных таблеток поддерживали на уровне 250-500 мг.
Пример 54. Композиция для местного применения в виде геля.
Для приготовления фармацевтической композиции для местного применения в виде геля соединение формулы (II), или его фармацевтически приемлемую соль, смешивали с гидроксипропилцеллюлозой, пропиленгликолем, изопропилмиристатом и очищенным спиртом и8Р (Фармакопея США). Затем полученный гель помещали в ёмкости (контейнеры), такие как тубы, применимые для местного введения. Примеры и варианты, приведённые в настоящей заявке, даются лишь с целью иллюстрации, и различные модификации или изменения, подсказанные специалистам в данной области техники, должны быть включены в сущность изобретения и в сферу действия закона по отношению к настоящей заявке и входят в объём прилагаемой формулы изобретения.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват Р5
    (Р23^
    Формула (II)
    где К1 означает Н, или С1-С6алкил, или С1-С6фторалкил;
    □23
    (К23)!
    означает
    или
    К23 означает -СН2Р; ΐ обозначает 1;
    С1-С6фторалкил, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси или С1-С6гетероалкил;
    К6 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, -СН -ОН, -ОК11, -8К11, -8(=О)К12,
    - 79 029559
    -З(=О)2К12, С1-С6алкила, С1-С6фторалкила, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси и С1-С6гетероалкила;
    К10 независимо выбран из Н, галогена, -СК, -ОН, -ОК11, -ЗК11, -З(=О)К12, -З(=О)2К12, С1-С6алкила, С1-С6фторалкила, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси и С1-С6гетероалкила;
    К11 в каждом случае выбран из Н, -С(=О)К12, -С(=О)ОК12, -С(=О)ЫНК12, С1-С6алкила, С1-С6гетероалкила, С1-С6фторалкила, замещённого или незамещённого С3-С10циклоалкила, замещённого или незамещённого С2-С10гетероциклоалкила, замещённого или незамещённого арила, замещённого или незамещённого гетероарила;
    -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого С3-С10циклоалкила), -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого С2-С10гетероциклоалкила), -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого арила) и -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого гетероарила);
    К12 в каждом случае независимо выбран из замещённого или незамещённого С1-С6алкила, замещённого или незамещённого С1-С6гетероалкила, замещённого или незамещённого С1-С6фторалкила, замещённого или незамещённого С3-С10циклоалкила, замещённого или незамещённого С2-С10гетероалкила, замещённого или незамещённого арила, замещённого или незамещённого гетероарила, -С1-С2алкилен(замещённого или незамещённого С3-С10циклоалкила), -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого С2-С10гетероциклоалкила), -С1-С2алкилен-(замещённого или незамещённого арила) и -С1-С2алкилен(замещённого или незамещённого гетероарила);
    т означает 0, 1, 2, 3 или 4; η означает 0, 1 или 2, причем
    термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой один или более скелетных атомов выбраны из атома кислорода, азота, серы или их комбинаций; термин "гетероциклоалкил" относится к С4-С10гетероциклоалкилу, в котором по меньшей мере один из углеродных атомов циклоалкила заменён на -ΝΗ-, -ЫК23-, -О-, -З-, -З(=О)- или -З(=О)2-;
    термин "арил" относится к фенилу или нафталенилу;
    термин "гетероарил" относится к С1-С9гетероарилу, который содержит 0-3 атома Ν, 0-1 атом О и 0-1 атом З в цикле;
    термин "замещённый" означает, что референсная группа может быть замещена одной или более дополнительной группой, индивидуально и независимо выбранной из С1-С6алкила, С3-С10циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, гидрокси, С1-С6алкокси, арилокси, С1-С3алкилтио, арилтио, С1-С6алкилсульфоксида, арилсульфоксида, С1-С6алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогена, нитро, С1-С6галогеналкила, С1-С6фторалкила, С1-С6фторалкокси и амино, где "арил", "гетероарил" и "гетероциклоалкил" такие, как определено выше.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
    К5 означает -ОН;
    К10 в каждом случае независимо выбран из Н, галогена, -СЫ, -ОН, -З(=О)К12, -З(=О)2К12, С1-С6алкила, С1-С6фторалкила, С1-С6фторалкокси, С1-С6алкокси и С1-С6гетероалкила;
    К11 означает Н.
  3. 3. Соединение по п.1 или п.2 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где К1 означает Н или -СН3.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтические приемлемая соль или сольват, которое имеет одну из нижеприведённых структур:
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где К5 означает -ОН;
    К6 в каждом случае независимо выбран из Н и галогена;
    К10 в каждом случае независимо выбран из Н и галогена;
    К11 означает Н.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где (К2Х
    означает
    - 80 029559
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где
  8. 8. Соединение по п.1, которое имеет одну из нижеприведённых структур:
    - 81 029559
    - 82 029559
    - 83 029559
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  9. 9. Соединение по п.1, которое имеет одну из нижеприведённых структур:
    - 84 029559
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения болезней или состояний, которые чувствительны к эстрогену, зависят от рецепторов эстрогена или опосредованы рецептором эстрогена, содержащая соединение по любому из пп. 1 -9 или его фармацевтически приемлемые соль или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый неактивный ингредиент.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая предназначена для внутривенного введения, подкожного введения, орального введения или топического введения.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.10, которая изготовлена в виде таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, суспензии, геля, дисперсии, раствора, эмульсии, мази или лосьона.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения болезни или состояния у млекопитающего, зависимого от рецептора эстрогена или опосредованного рецептором эстрогена, причём болезнь или состояние, зависимое от рецептора эстрогена или опосредованное рецептором эстрогена выбрано из рака кости, рака молочной железы, колоректального рака, эндометриального рака, рака простаты, рака яичника, рака матки, рака шейки матки, рака лёгкого, лейомиомы, лейомиомы матки у млекопитающего.
EA201491161A 2011-12-14 2012-12-14 Фторированные модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение EA029559B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161570756P 2011-12-14 2011-12-14
PCT/US2012/069933 WO2013090836A1 (en) 2011-12-14 2012-12-14 Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491161A1 EA201491161A1 (ru) 2014-11-28
EA029559B1 true EA029559B1 (ru) 2018-04-30

Family

ID=48613247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491161A EA029559B1 (ru) 2011-12-14 2012-12-14 Фторированные модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9187460B2 (ru)
EP (2) EP2791133B1 (ru)
JP (2) JP6112625B2 (ru)
KR (1) KR20140101399A (ru)
CN (1) CN104114551B (ru)
AU (1) AU2012351942B2 (ru)
BR (1) BR112014014124A2 (ru)
CA (1) CA2857057A1 (ru)
EA (1) EA029559B1 (ru)
HK (1) HK1198165A1 (ru)
IL (1) IL232793A (ru)
MX (1) MX357496B (ru)
PH (1) PH12014501351B1 (ru)
SG (1) SG11201403002RA (ru)
WO (2) WO2013090836A1 (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101698238B1 (ko) 2010-06-10 2017-01-19 세라곤 파마슈티컬스, 인크. 에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도
SG11201403002RA (en) 2011-12-14 2014-07-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
MX2014007198A (es) 2011-12-16 2014-10-13 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos.
EP3010501B1 (en) 2013-06-19 2021-11-03 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulator and uses thereof
WO2014205136A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Azetidine estrogen receptor modulators and uses thereof
RU2016137122A (ru) * 2014-03-13 2018-04-18 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Терапевтические комбинации с модуляторами рецепторов эстрогена
BR112016020953A2 (pt) * 2014-03-13 2018-01-23 Hoffmann La Roche composto, kit, composição farmacêutica, uso de composto, método de tratamento e invenção
EP3215149A4 (en) 2014-11-06 2018-06-27 Northwestern University Inhibition of cancer cell motility
WO2016097071A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2016097073A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivatives of 2,3-diphenylchromene useful for the treatment of cancer
EP3233852B1 (en) * 2014-12-18 2020-07-15 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrahydro-pyrido[3,4-b]indoles as estrogen receptor modulators and uses thereof
EA038835B1 (ru) * 2015-04-02 2021-10-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ТЕТРАГИДРОПИРИДО[3,4-b]ИНДОЛОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ЭСТРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
JP6768711B2 (ja) 2015-05-26 2020-10-14 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 複素環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
WO2017000125A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
AU2016301195B2 (en) 2015-08-06 2022-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive T-cell therapy associated adverse inflammatory responses
KR20180071274A (ko) 2015-10-01 2018-06-27 올레마 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트라히드로-1H-피리도[3,4-b]인돌 항에스트로겐 약물
DK3368519T3 (da) * 2015-10-27 2022-05-23 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Hidtil ukendte, heterocykliske antiøstrogener
PT3386500T (pt) 2015-12-09 2023-01-06 Univ Illinois Supressores seletivos do recetor de estrogénio à base de benzotiofeno
ES2842579T3 (es) 2016-02-05 2021-07-14 Inventisbio Llc Degradadores de los receptores de estrógenos selectivos y sus usos
KR20220071293A (ko) 2016-04-01 2022-05-31 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 에스트로겐 수용체 조절제
US10125135B2 (en) 2016-04-20 2018-11-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
US20180002344A1 (en) 2016-06-16 2018-01-04 Genentech, Inc. Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3472162B1 (en) 2016-06-16 2021-11-17 F. Hoffmann-La Roche AG Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
US20170362228A1 (en) * 2016-06-16 2017-12-21 Genentech, Inc. TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF
WO2018005860A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 G1 Therapeutics, Inc. Pyrimidine-based antiproliferative agents
US10149839B2 (en) 2016-07-25 2018-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2018081168A2 (en) 2016-10-24 2018-05-03 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators
EP3433256B1 (en) 2016-10-24 2019-08-07 Astrazeneca AB 6,7,8,9-tetrahydro-3h-pyrazolo[4,3-f]isoquinoline derivative useful in the treatment of cancer
WO2018108954A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of 2-(3-(fluoromethyl)azetidin-1-yl)ethan-1-ol
WO2018129387A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 G1 Therapeutics, Inc. Combination therapy for the treatment of cancer
MA52555A (fr) 2017-01-30 2021-03-17 Astrazeneca Ab Modulateurs du récepteur des oestrogènes
EP3580212A4 (en) 2017-02-08 2021-03-17 Dana Farber Cancer Institute, Inc. REGULATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS
JP2020507566A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 ジー１ セラピューティクス， インコーポレイテッド ベンゾチオフェンエストロゲン受容体モジュレーター
BR112019027967A2 (pt) 2017-06-29 2020-07-14 G1 Therapeutics, Inc. forma b cristalina isolada, composição farmacêutica, método para o tratamento de um distúrbio, método de um composto ou composição, e, processo para produzir forma b cristalina.
CA3079407A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Novartis Ag Compositions and methods for selective protein degradation
SG11202006942WA (en) * 2018-01-22 2020-08-28 Radius Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor-modulating compounds
CA3098203A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Tartrate salt of 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropyl)azetidin-3-yl)amino)phenyl)-3-methyl-1,3,4,9-tetrahydro-2h-pyrido[3,4-b]indol-2-yl)-2,2-difluoropropan-1-ol and crystal forms thereof
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
EP3959320A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Novartis AG Compositions and methods for selective protein degradation
JP2022541938A (ja) 2019-07-22 2022-09-28 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド 選択的エストロゲン受容体分解剤
KR20220044528A (ko) 2019-08-06 2022-04-08 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 돌연변이체를 치료하기 위한 에스트로겐 수용체 조절제
WO2022140744A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Recurium Ip Holdings, Llc Estrogen receptor modulators
KR20240040768A (ko) 2021-07-26 2024-03-28 셀퀴티 인크. 암의 치료에 사용하기 위한 1-(4-｛[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐｝페닐)-3-[4-(4,6-디모르폴린-4-일-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아 (게다톨리십) 및 그의 조합물
WO2024030968A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Brystol-Myers Squibb Company Compounds for modulating ret protein

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
US6262270B1 (en) * 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
US20040259915A1 (en) * 2001-12-19 2004-12-23 Kanojia Ramesh M. Novel heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators

Family Cites Families (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686465A (en) 1988-10-31 1997-11-11 Endorecherche Inc. Sex steroid activity inhibitors
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
EP0470310B1 (en) * 1990-08-09 1995-11-29 Council of Scientific and Industrial Research Novel benzopyrans and process for their production
US5254568A (en) 1990-08-09 1993-10-19 Council Of Scientific & Industrial Research Benzopyrans as antiestrogenic agents
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
ZA944377B (en) 1993-06-24 1995-12-20 Lilly Co Eli Hypoglycemic agents
US5446061A (en) 1993-11-05 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5416098A (en) 1993-12-30 1995-05-16 Zymogenetics, Inc. Method for treating dermatitis and related conditions
US5389646A (en) 1993-12-30 1995-02-14 Zymogenetics, Inc. Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
NZ272608A (en) 1994-07-22 2000-05-26 Lilly Co Eli Inhibiting bone loss by administering a bisphosphonate and a second compound selected from various compounds, including 2-phenyl-3-aroylbenzothienes; bisphosphonate combination salts
US5637598A (en) 1994-11-18 1997-06-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting bone loss
US5446071A (en) 1994-11-18 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5980938A (en) 1996-07-15 1999-11-09 Eli Lilly And Company Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1)
JP2001502708A (ja) * 1996-10-28 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ エストロゲン関連の疾患または症候群の予防または治療に有用な新規なシス―３，４―クロマン誘導体
AU8102498A (en) 1997-07-09 1999-02-08 Central Drug Research Institute Preparation of diaryl-benzopyrans
AU8102398A (en) 1997-07-09 1999-02-08 Central Drug Research Institute (dl)-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
KR20010022956A (ko) 1997-08-15 2001-03-26 듀크 유니버시티 에스트로겐-의존성 질병 및 장애의 예방방법 또는 치료방법
ID24568A (id) 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
US6326392B1 (en) 1997-11-06 2001-12-04 American Home Products Corporation Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives
KR20010042373A (ko) 1998-03-30 2001-05-25 린다 에스. 스티븐슨 핵 수용체 활성을 조절하는 방법 및 화합물
JP2003523498A (ja) 1998-03-30 2003-08-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 核レセプター補助活性化因子の結合を調節するための方法及び化合物
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
AU5459399A (en) 1998-08-14 2000-03-06 Schering Corporation Enantioselective synthesis
AR021719A1 (es) 1998-12-18 2002-07-31 Schering Corp Composicion farmaceutica oral antiestrogenica.
US6638727B1 (en) 1999-01-26 2003-10-28 Cytyc Health Corporation Methods for identifying treating or monitoring asymptomatic patients for risk reduction or therapeutic treatment of breast cancer
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
DE19916419B4 (de) 1999-04-08 2005-06-16 Schering Ag Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose
TR200403328T2 (tr) 1999-07-06 2005-03-21 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları.
WO2001026651A2 (en) 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
CO5271696A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad
CO5271709A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CO5251465A1 (es) 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
NZ534348A (en) 2000-01-28 2006-06-30 Endorech Inc Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens
WO2001063292A2 (en) 2000-02-22 2001-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods of use of het, a novel modulator of estrogen action
DE10013782A1 (de) * 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US6528681B2 (en) 2000-04-05 2003-03-04 Bristol-Meyers Squibb Pharma Company Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
US20020013327A1 (en) 2000-04-18 2002-01-31 Lee Andrew G. Compositions and methods for treating female sexual dysfunction
US7863011B2 (en) 2000-05-10 2011-01-04 Signe Biopharma, Inc. Screening method for predicting susceptibility to breast cancer
US8119138B2 (en) 2000-05-10 2012-02-21 Signe Biopharma Inc. Anti-estrogen and immune modulator combinations for treating breast cancer
EP1177787A3 (en) 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
CA2416976C (en) 2000-08-11 2008-05-20 Wyeth Treatment of estrogen receptor positive carcinoma with a rapamycin and an antiestrogen
US20020099013A1 (en) 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU2001289865B2 (en) 2000-09-08 2007-03-01 Pharmacia Italia S.P.A. Exemestane as chemopreventing agent
EP1192945A3 (en) 2000-09-21 2004-03-03 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis
BR0114655A (pt) 2000-10-06 2004-02-10 Biomedicines Inc Método para a identificação de uma combinação de drogas para tratamento de câncer de mama em um animal, método para o tratamento de câncer de mama em um animal, método para a identificação de uma combinação de drogas para a prevenção de câncer de mama em um animal predisposto ao referido câncer, método de prevenção de câncer de mama em um animal predisposto ao referido câncer, método para a otimização de tratamento de um paciente com câncer de mama, método para a otimização de um regime de prevenção de câncer em um animal, conjunto útil para o tratamento de câncer de mama em um paciente em necessidade de tratamento e composição farmacêutica para tratamento ou prevenção de câncer de mama
IL145838A (en) 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
JP2004511501A (ja) 2000-10-19 2004-04-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド エストロゲン受容体モジュレーター
IL154984A0 (en) 2000-10-19 2003-10-31 Merck & Co Inc Estrogen receptor modulators
US6750213B2 (en) 2000-10-19 2004-06-15 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
MXPA03006607A (es) 2001-01-26 2003-09-22 Upjohn Co Metodo combinado para tratar trastornos dependientes de hormonas.
AU781168B2 (en) 2001-01-26 2005-05-12 Pfizer Products Inc. Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist
US20040082557A1 (en) 2001-01-26 2004-04-29 Wajszczuk Charles Paul Methods for treating estrogen-dependent disorders
GB2374412A (en) 2001-04-11 2002-10-16 Karobio Ab Hypertension treatment and assay
US6927224B2 (en) 2001-08-11 2005-08-09 Bristol Myers Squibb Company Selective estrogen receptor modulators
AU2002330031B2 (en) 2001-09-21 2007-07-05 Merck & Co., Inc. Androstanes as androgen receptor modulators
AU2002331916B2 (en) 2001-10-03 2008-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Androstane 17-beta-carboxamides as androgen receptor modulators
KR20050032507A (ko) 2001-10-10 2005-04-07 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 스테로이드 화합물을 이용한 골소실의 예방 및 치료 방법
WO2003034987A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2003053977A1 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tetracyclic heterocompounds as estrogen receptor modulators
EP1465619A1 (en) 2002-01-14 2004-10-13 Nordic Bioscience A/S Suppression of cartilage degradation via the estrogen receptor
AU2003206442A1 (en) 2002-02-21 2003-09-09 Pantarhei Bioscience B.V. Estrogenic component for treating decreased libido in women
AU2003218235B2 (en) 2002-03-13 2008-05-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
EP1483401A1 (en) 2002-03-13 2004-12-08 F.Hoffmann-La Roche Ag Method for selecting drug sensitivity-determining factors and method for predicting drug sensitivity using the selected factors
US20030225132A1 (en) 2002-04-11 2003-12-04 Dininno Frank P. Estrogen receptor modulators
SI1501819T1 (sl) 2002-04-24 2011-01-31 Merck Sharp & Dohme Modulatorji estrogen receptorjev
JP4516839B2 (ja) 2002-04-30 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション アンドロゲン受容体修飾因子としての４−アザステロイド誘導体
TW200407124A (en) 2002-06-25 2004-05-16 Wyeth Corp Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions
CN1662241A (zh) 2002-06-25 2005-08-31 惠氏公司 环硫代氨基甲酸酯衍生物在治疗与激素有关的病症中的用途
US7622592B2 (en) 2002-11-01 2009-11-24 Merck & Co., Inc. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
WO2004091488A2 (en) 2003-04-14 2004-10-28 Merck & Co., Inc. Estrogen receptor modulators
US7351698B2 (en) 2003-05-07 2008-04-01 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2005123193A2 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain
ES2394782T3 (es) 2003-05-07 2013-02-05 Osteologix A/S Composición con estroncio y vitamina D para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
CN1816528A (zh) 2003-06-30 2006-08-09 麦克公司 作为雄激素受体调节剂的17－乙酰氨基－4－氮杂甾类衍生物
WO2005005606A2 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Merck & Co., Inc. 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
CN100528168C (zh) 2003-06-30 2009-08-19 麦克公司 作为雄激素受体调节剂的17-乙酰氨基-4-氮杂甾类衍生物
CN1816370A (zh) 2003-06-30 2006-08-09 麦克公司 用作雄激素受体调节剂的17－乙酰氨基－4－氮杂甾族化合物衍生物
CN1849126A (zh) 2003-09-10 2006-10-18 默克公司 作为雄激素受体调节剂的17－杂环－4－氮杂甾族衍生物
CA2537660A1 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Merck & Co., Inc. 17-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
WO2005033056A2 (en) 2003-10-08 2005-04-14 Smithkline Beecham Corporation Triphenylethylene compounds as selective estrogen receptor modulators
EP1696925A4 (en) 2003-10-31 2009-11-18 Merck & Co Inc 21-Heterocyclic 4-AZASTEROID DERIVATIVES AS ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS
EP1713770A1 (en) 2004-01-29 2006-10-25 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2005123130A2 (en) 2004-06-17 2005-12-29 Osteologix A/S Improved treatments of rheumatic and arthritic diseases comprising combinations of a 5-lipoxygenase inhibitor
JP2008511615A (ja) 2004-09-03 2008-04-17 ホルモス メディカル リミテッド アンドロゲン欠乏症の治療法または予防法に使用する医薬調製物の製造に用いるエストロゲン受容体選択的調節物質
SG10201404796QA (en) 2004-10-20 2014-10-30 Endorech Inc Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
WO2006084937A1 (en) 2005-02-14 2006-08-17 Leskelae Hannu-Ville Method for diagnosing and treating women with increased response to hormonal replacement therapy
US20070078114A1 (en) 2005-09-02 2007-04-05 Myriad Genetics, Incorporated Combination therapy for alzheimer's disease and other diseases
WO2007098090A2 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Novacea, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases with n-oxides of estrogen receptor modulators
US20080268041A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Jens Hoffmann Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases
DE102007026877A1 (de) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung des Fibroblastenwachstumsfaktors 7 (Fgf7) und des Rezeptors Fgfr2b als Biomarker
WO2009143309A2 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Trustees Of Dartmouth College Female reproductive tract and anal prophylaxes
WO2010107474A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 The Research Foundation Of State University Of New York Antiestrogens for breast cancer therapy
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
KR101698238B1 (ko) 2010-06-10 2017-01-19 세라곤 파마슈티컬스, 인크. 에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2011-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
AU2011347718B2 (en) 2010-12-24 2016-06-23 Msd Oss B.V. N-substituted azetidine derivatives
SG11201403002RA (en) 2011-12-14 2014-07-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
MX2014007198A (es) 2011-12-16 2014-10-13 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
US6262270B1 (en) * 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
US20040259915A1 (en) * 2001-12-19 2004-12-23 Kanojia Ramesh M. Novel heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012351942B2 (en) 2017-07-06
MX2014007048A (es) 2015-01-16
WO2013090836A1 (en) 2013-06-20
EP2791132A4 (en) 2015-08-05
WO2013090829A1 (en) 2013-06-20
CN104114551A (zh) 2014-10-22
JP6112625B2 (ja) 2017-04-12
MX357496B (es) 2018-07-11
HK1198165A1 (en) 2015-03-13
EP2791132A1 (en) 2014-10-22
BR112014014124A2 (pt) 2017-08-22
US20140364427A1 (en) 2014-12-11
AU2012351942A1 (en) 2014-06-12
SG11201403002RA (en) 2014-07-30
EP2791133A1 (en) 2014-10-22
PH12014501351A1 (en) 2014-09-22
JP2015501847A (ja) 2015-01-19
US20150005286A1 (en) 2015-01-01
JP2015500346A (ja) 2015-01-05
EA201491161A1 (ru) 2014-11-28
KR20140101399A (ko) 2014-08-19
IL232793A0 (en) 2014-08-03
US9187460B2 (en) 2015-11-17
EP2791133B1 (en) 2019-04-17
IL232793A (en) 2016-09-29
US9193714B2 (en) 2015-11-24
PH12014501351B1 (en) 2014-09-22
CN104114551B (zh) 2017-01-18
CA2857057A1 (en) 2013-06-20
EP2791133A4 (en) 2015-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029559B1 (ru) Фторированные модуляторы рецепторов эстрогенов и их применение
EP3233828B1 (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
AU2011264858B2 (en) Estrogen receptor modulators and uses thereof
EP3010501B1 (en) Estrogen receptor modulator and uses thereof
US10053451B2 (en) Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU