KR20050032507A

KR20050032507A - 스테로이드 화합물을 이용한 골소실의 예방 및 치료 방법

Info

Publication number: KR20050032507A
Application number: KR1020047005231A
Authority: KR
Inventors: 엔리코 디살레; 죠르지오 마시미니; 콜린 로우어리; 폴 에드워드 고스
Original assignee: 파마시아 이탈리아 에스.피.에이.; 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨
Priority date: 2001-10-10
Filing date: 2002-09-30
Publication date: 2005-04-07
Also published as: EP1435967A2; BR0213162A; CN1713915A; JP2005508958A; MXPA04003405A; ZA200402734B; WO2003032961A3; IL161162A0; PL370080A1; NZ532064A; CA2463142A1; WO2003032961A2

Abstract

본 발명은 유효량의 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄을 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 폐경후 또는 난소 절제 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

스테로이드 화합물을 이용한 골소실의 예방 및 치료 방법 {Methods for Preventing and Treating Bone Loss with Steroid Compounds}

본 발명은 자연적인 또는 유도된 폐경후의 여성에서 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형을 조절하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 필요가 있는 여성에게 치료학적 유효량의 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄을 단독으로 또는 추가의 생물학적 활성 화합물과 조합으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 상기 방법을 수행하는데 유용한 제약 조성물 및 키트를 제공한다.

인간의 골 (bone)은 끊임없이 재형성된다. 골 흡수와 골 형성 간의 적합한 균형은, 국소적 및 전신적 인자에 의해, 그리고 골 환경에서 파골세포 및 골모세포, 그리고 골 리닌 세포 및 골세포와 같은 특정한 형태의 골모세포를 포함한 다양한 세포에 작용하는 물리력에 의해 조절된다. 그러나, 골다공증, 인공관절주위 골소실 또는 골용해, 고칼슘혈증 및 골용해성 골 전이를 포함하나 이에 제한되지 않는 인간 및 기타 포유동물의 몇몇 대사성 골 장애에서는, 파골세포와 골모세포 활성 간의 적합한 균형이 붕괴되어 지속적인 병리학적 골 흡수 또는 형성을 초래한다.

골다공증은 낮은 골 질량 및 골 조직의 미세구성적 열화와, 후속적인 골 부서짐 및 골절 민감성의 증가를 특징으로 하는 전신적 골격 질환이다. 폐경후 골다공증은 세계의 수백만의 여성을 침범하는 만성 질환이며, 이는 사회에 많은 경제적 및 사회적 영향을 준다. 폐경 후 척주의 골소실은 해마다 2％의 비율로 발생한다.

골 전이는 1차 종양이 골로 확산되는 것에 기인하는데, 이 경우 암 세포가 골모세포 및(또는) 파골세포 활성의 국소적 조절을 통해 정상 골 재형성 과정을 방해할 수 있다. 이는 결과적으로 각각 골경화성 전이 및 골용해성 전이의 경우와 같이 골 흡수에 비한 골 형성의 급성 국소성 과잉증 또는 그 역의 경우를 초래한다. 유방암은 해마다 대략 500,000건이 새로 발병하는 산업화된 국가의 여성 인구에서 가장 빈번한 비피부암이며, 유방암으로 사망하는 환자의 90％가 골 전이를 가진다. 이러한 심각한 예후로 인해 치료는 필수적이며, 대부분의 경우 예방 조치는 1차 종양을 확인할 때 이미 주어진다. 골 형성 또는 흡수의 감소는, 골다공증 및 골용해성 골 전이를 포함한 몇몇 대사성 골 질환을 예방 및 치료하는 적절한 방법이라고 믿어진다.

칼시토닌 및 비스포스포네이트와 같은 약제는 골 흡수를 억제할 수 있으며, 골다공증 및(또는) 골용해성 골 전이의 예방 및 치료에 사용되어 왔다. 그리고, 호르몬 대체 요법에서 스테로이드 호르몬 (특히 오에스트로겐)의 사용은 폐경후 골다공증을 위한 확립된 예방 방법이다. 그러나, 이러한 치료제는 대상의 제한 또는 불확실한 효능 때문에 일부의 경우에 만족스러운 효과를 달성하지 못하며, 특히 골다공증 위험군에서 예방적 약물 치료에 대한 수용 정도가 낮다. 그리고, 골 전이에 대해 치료성 있는 치료법이 아직 없으며, 골 전이 환자를 위해 현재 사용되는 모든 수단은 완화제에 불과하다. 따라서, 폐경후 및 난소 절제 여성에서 강화된 골 흡수를 예방 및 치료하는 신규의 예방/치료 방법에 대한 요구가 있다.

본 발명의 발명자들은 본 발명에 이르러 엑세메스탄 및 17-히드로-엑세메스탄이 자연적인 또는 유도된 폐경후 여성에서 골 흡수와 골 형성 간의 교란된 균형을 조절하며, 따라서 정상화할 수 있음을 밝혀내었다. 이러한 방법으로, 특히 골 흡수 및 골 부서짐의 진행이 감소되며 이러한 환자의 증상이 개선될 수 있다.

상기 발견은 엑세메스탄 및 17-히드로-엑세메스탄이 아로마타제 억제제인 점에서 놀라우며, 비스테로이드성 및 스테로이드성 아로마타제 억제제 둘 다가 골 흡수를 증가시킨다는 것이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Fertility and Sterility, 1998, 69/4 (709-713); Calcified Tissue International, 1996, 59/3 (179-183); J. Am. Geriatr. Soc., 46, No. 9, S79, 1998; Journal of Bone and Mineral Research, January 2001, vol. 16, no. 1, p. 89-96; 및 Osteoporosis, 2000, 11: 637-659]를 참조한다.

따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 폐경후 또는 난소 절제 여성에게 치료학적 유효량의 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄을 투여함으로써, 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형의 치료가 필요한 상기 여성의 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형을 정상화하는 방법을 제공하는 것이다.

추가의 목적은 폐경후 또는 난소 절제 여성에게 치료학적 유효량의 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄을 투여함으로써, 비정상적 대사성 골 장애의 치료가 필요한 상기 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "비정상적 대사성 골 장애"는 특히 골 흡수와 골 형성 간의 교란된 균형이 국소적으로 또는 전체로서의 골격에서 골 형성을 초과하는 정도의 골 흡수를 야기하고, 따라서 골소실 및 골 부서짐을 초래하는 질환 상태를 의미한다. 이러한 대사성 골 장애의 예로는 골다공증, 인공관절 주위 골소실 또는 골용해, 및 골용해성 골 전이를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 예는 골다공증이다.

따라서, 본 발명은 또한 상기 질환의 치료에 적합한 제약 조성물 중에 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

그리고, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄은 다른 치료제와 조합 요법으로 사용되어 골 질량에 유리한 효과를 제공할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 폐경후 또는 난소 절제 여성에게 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 및 추가의 치료제를 치료학적으로 유용한 효과를 달성하기 위한 양 및 시간 간격으로 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여함으로써, 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형의 치료가 필요한 상기 여성의 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형을 정상화하는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 목적은 폐경후 또는 난소 절제 여성에게 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 및 추가의 치료제를 치료학적으로 유용한 효과를 달성하기 위한 양 및 시간 간격으로 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여함으로써, 비정상적 대사성 골 장애의 치료가 필요한 상기 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료 방법을 제공하는 것이다.

용어 "난소 절제" 여성은 외과적 난소 절제술을 한 환자 및 예를 들어 GnRH 작용제, 예를 들어 트립토렐린, 류프로렐린 또는 고세렐린에 의해 유도된 "내과적" 난소 절제술을 한 환자 모두를 포함하는 것을 의미한다.

본 발명에 따라, 용어 "치료학적 유효량"은 엑세메스탄, 17-히드로-엑세메스탄 및 존재할 경우 "치료학적으로 유용한 효과"를 유도할 수 있는 "추가의 치료제"의 양을 의미한다. 즉, 골 흡수와 골 형성의 교란된 균형을 정상화할 수 있는 양이다. 따라서, 본 명세서에 사용된 용어 "정상화"는 특히 골 흡수를 감속, 중지 또는 억제하고 골 형성을 회복하는 방법을 의미한다.

용어 "치료학적으로 유용한 효과를 달성하기 위한 시간 간격"은 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 및 "치료학적으로 유용한 효과"를 유도할 수 있는 "추가의 치료제"의 조합된 투여 일정을 의미한다. 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 및 "추가의 치료제"는 어느 순서로든 동일한 날 동안 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 폐경후 또는 난소 절제 여성의 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형을 정상화하기 위한 의약의 제조를 위한, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가의 목적은 폐경후 또는 난소 절제 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료용 의약의 제조를 위한, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄의 용도에 대한 것이다.

본 발명은 또한 또다른 치료제와 함께 동시의, 개별적 또는 연속적 치료를 받는 폐경후 또는 난소 절제 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료용 의약의 제조를 위한, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄의 용도를 제공한다.

본 발명에 따른 조합 제제는 또한 성분이 나란히 위치되고 하나의 동일한 여성에게 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있는 조합 팩 또는 조성물을 포함한다. 따라서, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 및 추가의 치료제는 단독 또는 개별 용기에 존재할 수 있다.

본 발명의 발명자들은 또한 본 발명에 이르러 치료학적 유효량의 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 및 치료학적 유효량의 추가의 치료제의 조합 투여에 의한 상술한 장애의 예방 및 제어가, 치료학적 유효량의 단독의 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 또는 단독의 "추가의" 치료제 중 하나의 단독 투여에 의해 얻을 수 있는 것보다 더 큰 치료 효과를 가져올 수 있음을 밝혀내었다. 즉, 이러한 조합 요법은 상승적 또는 초추가적 치료 효과를 제공한다.

가장 중요하게는, 본 발명자들은 본 발명에 이르러 이러한 신규하게 얻을 수 있는 치료 효과가 치료학적 유효량의 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 또는 "추가의" 치료제 중 하나의 단독 투여에 의해 다른 식으로 유발되는 중독 효과와 유사하지 않음을 밝혀내었다.

생성물 엑세메스탄은 예를 들어 미국 특허 제 4,808,616호로부터 공지된 화합물 6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-3,17-디온이다. 생성물 17-히드로-엑세메스탄은 엑세메스탄의 활성 대사산물이며 유럽 특허 제 307135호로부터 공지된 화합물 6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온이다.

화합물 6-메틸렌안드로스트-1,4-디엔-17β-올-3-온은 필요할 경우 유럽 특허 제 307135호에 기재된 것과 같이 제약학적으로 허용되는 염기로, 특히 나트륨염 또는 칼륨염으로 염화될 수 있다. 그러나, 편이상 본 명세서에 사용된 용어 "17-히드로-엑세메스탄"은 유리 알코올 및 그의 제약학적으로 허용되는 염 둘 다로서의 화합물을 지칭한다.

상술한 골 장애의, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄과의 조합 요법을 위한 "추가의" 치료제는 예를 들어 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), αvβ3 억제제 또는 길항제, 비타민 D 또는 비타민 D 유도체, 플루오르화나트륨, COX-2 억제제 및 비포스포네이트 화합물 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄과 조합으로 투여될 수 있는 본 발명에 따른 치료제 혼합물은 하나 이상의, 바람직하게는 2 내지 4의, 특히 2 내지 3의 상기 정의된 것과 같은 치료제를 포함할 수 있다.

비타민 D는 예를 들어 에르고칼시페롤 또는 콜레칼시페롤이다. 비타민 D 유도체는 예를 들어 1,25-디히드로칼시페롤 (칼시트롤) 또는 로슈 바이오사이언스 (Roche Bioscience) 화합물 Ro-26-9228이다.

선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)는 예를 들어 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 이독시펜, 풀베스트란트, 드롤록시펜 및 유니버사이트 라발 (Universite Laval) 화합물 EM-800, 즉 프로판산, 2,2-디메틸-4-[(2S)-7-(2, 2-디메틸-1-옥소프로폭시)-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 에스테르이다.

αvβ3 인테그린 억제제 또는 길항제는 예를 들어 비탁신 (Vitaxin) 항체 (익시스 (Ixsys)); 실렌기티드, 즉 (시클로[RGDf-N(Me)V-] (머크 (Merck)); 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline) 화합물 SB-273005; 아벤티스 (Aventis) 화합물 HMR 1392; 머크 화합물 L 806977; (1OS)-10,11-디히드로-3-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-10-아세트산; (2S)-7-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산; (2S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[(5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산; (bR)-b-[[[(3R)-2-옥소-3-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘-2-일)에틸]1-1-피롤리디닐]아세틸]아미노]-d-(1H-인돌-3-일)펜타노산; 및 (3R)-N- [3-히드록시-5-[(1,4,5,6-테트라히드로-5-히드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-글리실-3-(3-브로모-5-클로로-2-히드록시페닐)-b-알라닌 (화합물 SD 7784); 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.

비포스포네이트 화합물은 예를 들어 알렌드론산, 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드론산, 클로드로네이트, 레오 파마슈티칼 프로덕츠 (Leo Pharmaceutical Products) 화합물 EB-1053, 에티드론산, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 피리드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트 및 졸렌드로네이트 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는 이는 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, 틸루드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 네리드로네이트, 리세드로네이트, 피리드로네이트, 파미드로네이트 및 파미드로네이트 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된다. 특히 알렌드로네이트, 파미드로네이트, 클로드로네이트, 이반드로네이트, 리세드로네이트 및 파미드로네이트 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 그의 혼합물로부터 선택된다. 상기 화합물은 예를 들어 WO 01/15703호로부터 공지되어 있다.

COX-2 억제제는 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브 및 발데콕시브, 특히 셀레콕시브이다.

약리학

비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료에 있어서 본 발명에 따른 엑세메스탄 및 17-히드로-엑세메스탄의 치료 효과는 예를 들어 하기 생물학적 활성 시험 데이타에 의해 나타난다.

난소 절제 래트에서 골에 대한 엑세메스탄의 효과

상기 연구의 목적은 시클링 및 난소 절제 (OVX) 래트의 골에 대한 엑세메스탄의 효과를 평가하는 것이다.

방법:

10월령 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 암컷 래트를 각각 14 내지 16 마리로 하기 실험군으로 분류하였다: 그대로의 대조군, OVX 대조군, OVX 및 엑세메스탄 (투여량 100 mg/kg으로 매주 근육내 주사). 처리 16주 후, 모든 래트를 안락사시켰다. 혈액 샘플을 밤새 절식시킨 동물로부터 수집하였다. 대퇴골 및 전체 요추를 부검으로 제거하고, 이중 에너지 x-선 골밀도 측정기에 의해 주사하였다. 각각의 남은 대퇴골 및 요추의 골 무기질 밀도 (BMD)를 측정하였다. 미국 소재 메트라 바이오시스템, 인크. (Metra Biosystem, Inc.)로부터 입수한 Pyd 가교 키트를 이용한 경쟁적 효소 면역분석에 의해 골 흡수 바이오마커 피리디놀린 (Pyd)을 측정하였다.

결과:

1) 처리 16주 후, 요추의 BMD은 그대로의 대조군보다 OVX 대조군 래트에서 11％ 더 낮았다 (P<0.0001). 엑세메스탄이 주어진 OVX 동물은 그대로의 래트에서 관찰된 BMD 값의 99％를 가졌으며, BMD 값은 OVX 대조군 래트보다 상당히 높았다 (P<0.0001). 대퇴골 BMD에 대해 유사한 효과가 관찰되었다.

2) 혈청 Pyd 분비는 그대로의 대조군보다 OVX 대조군에서 41％ 더 높았으며 (P<0.0001), 따라서 이는 OVX 래트에서 과도한 골 흡수가 일어났음을 암시한다. 엑세메스탄이 주어진 OVX 동물은 Pyd의 OVX 유도 증가를 29％ 감소시켰으며 (P< 0.0001), 따라서 이는 골 흡수의 방지를 암시한다.

결론:

본 데이타는 골소실의 예방에 있어서의 엑세메스탄의 강력한 효과를 보여준다. 따라서, 엑세메스탄 및 17-히드로-엑세메스탄은 특히 보조 암 요법 또는 화학예방을 받고 있는 폐경후 또는 난소 절제 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료에 유용할 것으로 예상된다.

방법 및 투여

본 발명에 따른 요법/예방 방법에서 환자의 치료를 수행하는데 있어서, 엑세메스탄, 17-히드로-엑세메스탄, 존재할 경우 다른 치료제는 경구, 비경구 및 직장 경로를 포함한, 화합물을 치료학적 유효량으로 생체이용가능하게 하는 임의의 형태 또는 방식으로 투여될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "투여되는" 또는 "투여하는"은 의학적으로 허용가능한 환자에게 약물을 투여하는 임의의 허용가능한 방법을 의미하는 것으로서, 비경구, 경구 및 직장 투여를 들 수 있다.

"비경구"는 정맥내, 피하, 비강내, 폐내, 피내 또는 근육내 투여를 의미한다.

경구 투여는 엑세메스탄, 17-히드로-엑세메스탄 또는 존재할 경우 조합 제제의 성분을 예를 들어 정제, 캡슐제, 현탁액, 용액, 에멀젼, 분말제, 시럽제 등과 같은 적합한 경구 제형으로 투여하는 것을 포함한다.

실제의 바람직한 방법 및 본 발명의 조합 제제의 투여 순서는 특히 사용되는 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄의 특정한 제약학적 제형, 사용되는 추가의 치료제의 특정한 제약학적 제형, 예방 또는 치료될 특정한 대사성 골 장애 및 치료될 특정한 환자에 따라 다양할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 예방 또는 치료의 조합 방법에서, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄은 각각 추가의 치료제와 동시에 또는 동반하여 투여될 수 있거나, 화합물들은 어느 순서로든 연속적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물들은 어느 순서로든 동일한 날 동안에 동반하여 투여된다.

투여량

엑세메스탄, 17-히드로-엑세메스탄 및 존재할 경우 치료학적으로 유용한 효과를 달성하기 위한 추가의 치료제의 투여를 위한 투여량 범위는 환자의 연령, 증상 및 질환의 정도에 따라 다양할 수 있으며, 당업자에 의해 결정될 수 있다.

따라서, 투여량 처방은 임의의 요법에 통상적인 방식으로 특정한 환자의 증상, 반응 및 수반되는 치료에 맞추어져야 하며, 증상의 변화에 따라 및(또는) 다른 임상 조건에 비추어 조정될 필요가 있을 수 있다.

본 발명이 제공하는 방법에 따라, 엑세메스탄은 예를 들어 일일 약 2.5 mg 내지 일일 약 600 mg의 다양한 투여량 범위로, 특히 약 10 내지 약 50, 보다 바람직하게는 일일 약 10 내지 약 25 mg로 경구적으로, 또는 주사 당 약 50 내지 약 500 mg의 범위의 투여량으로 비경구적으로 투여될 수 있다.

17-히드로-엑세메스탄은 예를 들어 약 0.25 내지 약 100 mg의 다양한 투여량 범위로, 특히 일일 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하게는 일일 약 1 내지 약 5 mg로 경구적으로, 또는 주사 당 약 5 내지 약 50 mg의 투여량 범위로 비경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 각각과 조합으로 사용되는 치료적 유효량의 추가의 치료제는 일반적으로 이러한 화합물을 위한 요법에 통상적으로 사용되는 것들이다. 보다 구체적으로, 또다른 치료제의 치료학적 유효량은 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄과 조합으로 투여될 경우 본 명세서에 정의된 것과 같은 비정상적 대사성 골 장애의 예방 또는 치료에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양을 정하는 것은 당업자의 능력 내에 있다.

비타민 D 및 비타민 D 유도체에 관해서, 예를 들어 1,25-디히드로칼시페롤 (칼시트롤)은 약 0.20 내지 약 0.30 mcg/일 또는 하루 걸러, 특히 0.25 내지 0.5 mcg/일의 범위의 양으로 투여될 수 있다.

플루오르화나트륨에 관해서, 예를 들어 약 0.5 내지 약 2.5 mg/일의 범위의 양이 투여될 수 있다.

αvβ3 인테그린 억제제 또는 길항제에 관해서, 예를 들어 화합물 SD 7784의 유효량은 약 10 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 경구로, 특히 약 20 내지 약 200 mg/kg이다.

선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM)는 일반적인 관행에 따른 투여량으로, 예를 들어 1일당 약 0.1 내지 약 30 mg/체중 Kg의 투여량으로 투여될 수 있다.

타목시펜의 유효량은 약 10 내지 약 40 mg/일일 수 있다.

풀베스트란트의 유효량은 약 50 mg 내지 약 300 mg/일 (근육내 투여), 특히 약 100 내지 약 250 mg/일 (근육내 투여)의 범위일 수 있다.

랄록시펜의 유효량은 약 5 내지 약 350 mg/일의 범위, 특히 약 60 mg/일일 수 있다.

비포스포네이트 화합물, 예를 들어 알렌드로네이트는 투여 간격에 따라 약 3 mg 내지 약 250 mg, 특히 약 5 내지 약 20 mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.

COX-2 억제제의 유효량은 약 0.1 내지 약 2000 mg의 범위, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 500의 범위, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 200 mg일 수 있다. 특히 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브 및 발데콕시브에 관해서, 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 Kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg/체중 Kg의 일일 투여량이 적절할 수 있다. 일일 투여량은 1일당 1 내지 4회 투여로 투여될 수 있다.

보다 구체적으로, 셀레콕시브에 관해서 약 50 내지 약 500 mg, 특히 약 200 mg의 투여량을 1일당 1회 또는 2회로 투여하는 것이 적절할 것이다.

로페콕시브에 관해서 투여량은 일반적으로 약 12.5 내지 약 50 mg/일의 범위이다. 투여 경로는 바람직하게는 전신적, 예를 들어 경구적 또는 비경구적, 특히 정맥내 또는 근육내이다.

본 발명에 따른 엑세메스탄 및(또는) 또다른 치료제를 함유하는 제약 조성물은 당업자에게 널리 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다.

예를 들어, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄을 함유하는 제약 조성물은 각각 미국 특허 제 4,808,616호 또는 유럽 특허 제 307135호에 따라 제조할 수 있다.

Claims

폐경후 또는 난소 절제 여성에게 치료학적 유효량의 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄을 투여하는 것을 포함하는, 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형의 치료가 필요한 상기 여성의 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형을 정상화하는 방법.
폐경후 또는 난소 절제 여성에게 치료학적 유효량의 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 대사성 골 장애의 치료가 필요한 상기 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료 방법.
폐경후 또는 난소 절제 여성에게 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 및 추가의 치료제를 치료학적으로 유용한 효과를 달성하기 위한 양 및 시간 간격으로 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형의 치료가 필요한 상기 여성의 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형을 정상화하는 방법.
폐경후 또는 난소 절제 여성에게 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄 및 추가의 치료제를 치료학적으로 유용한 효과를 달성하기 위한 양 및 시간 간격으로 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 대사성 골 장애의 치료가 필요한 상기 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 비정상적 대사성 골 장애가 골다공증, 인공관절 주위 골소실 또는 골용해 및 골용해성 골 전이로부터 선택된 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 비정상적 대사성 골 장애가 골다공증인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 엑세메스탄이 일일 약 2.5 mg 내지 약 600 mg의 범위의 양으로 경구적으로 투여되는 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 엑세메스탄이 일일 약 10 mg 내지 약 50 mg의 범위의 양으로 경구적으로 투여되는 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 엑세메스탄이 일일 약 10 mg 내지 약 25 mg의 범위의 양으로 경구적으로 투여되는 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 엑세메스탄이 약 50 mg 내지 약 500 mg의 범위의 양으로 비경구적으로 투여되는 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 17-히드로-엑세메스탄이 일일 약 0.25 mg 내지 약 100 mg의 범위의 양으로 경구적으로 투여되는 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 17-히드로-엑세메스탄이 일일 약 0.5 mg 내지 약 50 mg의 범위의 양으로 경구적으로 투여되는 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 17-히드로-엑세메스탄이 일일 약 1 mg 내지 약 5 mg의 범위의 양으로 경구적으로 투여되는 것인 방법.
제2항 또는 제4항에 있어서, 17-히드로-엑세메스탄이 약 5 mg 내지 약 50 mg의 범위의 양으로 비경구적으로 투여되는 것인 방법.
제4항에 있어서, 추가의 치료제가 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), αvβ3 억제제 또는 길항제, 비타민 D 또는 비타민 D 유도체, 플루오르화나트륨, COX-2 억제제 및 비포스포네이트 화합물 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
제15항에 있어서, SERM이 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 아르족시펜, 이독시펜; 프로판산, 2,2-디메틸-4-[(2S)-7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]페닐 에스테르 (EM 800); 풀베스트란트 및 드롤록시펜으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
제15항에 있어서, αvβ3 인테그린 억제제 또는 길항제가 비탁신 (Vitaxin) 항체 (익시스 (Ixsys)); 실렌기티드, 즉 (시클로[RGDf-N(Me)V-] (머크 (Merck)); 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline) 화합물 SB-273005; 아벤티스 (Aventis) 화합물 HMR 1392; 머크 화합물 L 806977; (1OS)-10,11-디히드로-3-[3-(2-피리디닐아미노)프로폭시]-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-10-아세트산; (2S)-7-[[(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)메틸아미노]카르보닐]-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산; (2S)-2,3,4,5-테트라히드로-4-메틸-7-[[[(5-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸]아미노]카르보닐]-3-옥소-1H-1,4-벤조디아제핀-2-아세트산; (bR)-b-[[[(3R)-2-옥소-3-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-[1,8]-나프티리딘-2-일)에틸]1-1-피롤리디닐]아세틸]아미노]-d-(1H-인돌-3-일)펜타노산; 및 (3R)-N- [3-히드록시-5-[(1,4,5,6-테트라히드로-5-히드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조일]-글리실-3-(3-브로모-5-클로로-2-히드록시페닐)-b-알라닌 (화합물 SD 7784); 또는 그의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
제15항에 있어서, 비타민 D가 에르고칼시페롤 또는 콜레칼시페롤이고, 비타민 D 유도체가 1,25-디히드로칼시페롤 (칼시트롤) 또는 로슈 바이오사이언스 (Roche Bioscience) 화합물 Ro-26-9228인 방법.
제15항에 있어서, 비포스네이트 화합물이 알렌드론산, 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드론산, 클로드로네이트, 레오 파마슈티칼 프로덕츠 (Leo Pharmaceutical Products) 화합물 EB-1053, 에티드론산, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 피리드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트 및 졸렌드로네이트; 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및 그의 혼합물로부터 선택된 것인 방법.
제15항에 있어서, COX-2 억제제가 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브 및 발데콕시브로부터 선택된 것인 방법.
폐경후 또는 난소 절제 여성의 골 흡수와 골 형성 간의 붕괴된 균형을 조절하기 위한 의약의 제조를 위한, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄의 용도.
폐경후 또는 난소 절제 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료용 의약의 제조를 위한, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄의 용도.
추가의 치료제와 함께 동시의, 개별적 또는 연속적 치료를 받는 폐경후 또는 난소 절제 여성의 비정상적 대사성 골 장애의 예방 및 치료용 의약의 제조를 위한, 엑세메스탄 또는 17-히드로-엑세메스탄의 용도.