KR20030027007A - 엔도텔린 길항제를 사용하여 암 및 이와 관련된 통증을치료하는 방법 - Google Patents

엔도텔린 길항제를 사용하여 암 및 이와 관련된 통증을치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 사용하여, 암 환자를 포함한 환자에게서 골 전이의 억제 방법, 새로운 전이성 성장의 예방 방법, 골 대사적교체의 억제 방법, 및 골 손실의 예방 방법에 관한 것이다.

Description

엔도텔린 길항제를 사용하여 암 및 이와 관련된 통증을 치료하는 방법{Methods of treating cancer and the pain associated therewith using endothelin antagonists}
21개 아미노산 펩티드인 엔도텔린(ET)은, 엔도텔린 전환 효소에 의해 전구체 펩티드를 효소로 절단함으로써 생성된다. 맥관 내피 세포에서 처음으로 발견된 ET 및 ET/ET 수용체 결합은, 현재, 각종 조직 및 세포 유형, 예를 들면 난소, 전립선, 피부 및 뇌에서 평활근 긴장, 혈류량, 세포 증식 및 분화, 단백질 합성, 및 대사 기능을 조절하는 것으로 공지되어 있다.
ET/ET 수용체 결합은 동맥 및 정맥을 수축시키고; 평균 동맥혈압을 증가시키고; 심박 출량을 감소시키고; 시험관내에서 심 수축성을 증가시키고; 시험관내에서 혈관 평활근 세포의 유사분열을 자극하고; 시험관내에서 기니아 피그 기관, 사람방광대 및 랫트 자궁과 같은 비-혈관 평활근을 수축시키고; 생체내에서 기도 저항을 증가시키고; 위궤양의 형성을 유도하고; 시험관내 및 생체내에서 심방성 나트륨이뇨 인자의 방출을 자극하고; 바소프레신, 알도스테론 및 카테콜아민의 혈장 수준을 증가시키고; 시험관내에서 레닌의 방출을 억제하고; 시험관내에서 고나도트로핀의 방출을 자극한다는 것이 밝혀졌다.
또한, ET/ET 수용체 결합은, 혈관 평활근에서 혈관수축을 일으킨다[참조 문헌: Nature 332 411 (1988), FEBS Letters 231 440 (1988) 및 Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988)]. 사실, 항-ET 항체가, 신장 혈관저항 및 사구체 여과율에 미치는 신장 허혈의 부작용을 개선시킨다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: J. Clin. Invest. 83 1762 (1989)]. 또한, 항-ET 항체는, 정맥내 투여된 사이클로스포린의 신독성 효과[참조 문헌: Kidney Int. 37 1487 (1990)] 및 관상동맥 결찰-유도된 심근경색 모델에서 경색의 정도[참조 문헌: Nature 344 114 (1990)]를 모두 약화시킨다.
비-펩티드 ET 길항제는 경구 투여시, 랫트에서 허혈후 신장 혈관수축을 방지하고, 랫트에서 거미막하 출혈로 인한 뇌 혈류량의 감소를 방지하고, 나트륨-고갈된 다람쥐 원숭이에서 MAP를 감소시킨다[참조 문헌: Nature 365: 759-761 (1993)]. ET 길항제가 동맥 구경에 미치는 유사한 효과가 또한 최근에 보고되었다[참조 문헌: Biochem. Biophys. Res. Comm., 195: 969-75 (1993)].
ET 수용체 길항제는 결장염의 랫트 모델에서 손상을 감소시키고[참조 문헌: EUR. J. Pharmacol. 1996,309,261-269)], 신장 이식에서 허혈-재관류 손상을 방지한다[참조 문헌: Transplant Int 1996, 9, 201-207]. 협심증, 폐 고혈압증, 레이노 병, 및 편두통의 치료에 ET 길항제를 사용하는 것이 또한 제시되었다[참조문헌: Drugs 1996, 51, 12-27]. 악성 증식 질환에서, ET 및 이의 성장 촉진 효과는 전립선 암에서 그 특징이 가장 잘 밝혀졌고[참조문헌: Nature Medicine 1995,1, 944-949], 이 경우에 ET는 골모세포의 골 병변에서 조절제로서 작용한다[참조문헌: UROLOGY 53: 1063-1069, 1999].
질환 상태에서 ET/ET 수용체 결합의 역할을 밝혀준 상기 보고서 및 기타 보고서의 결과, 및 ET/ET 수용체 결합의 차단이 엔도텔린-유도된 질환 상태의 개선 또는 길항을 초래한다는 지식을 고려할 때, ET/ET 수용체 결합 활성을 길항시키는 제제(ET 수용체 길항제로서 명명됨)는 여러 치료 분야에서 상당한 이점을 제공할 수 있다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 일 태양으로, 골전이의 억제가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 골 전이를 억제하는 방법이 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 새로운 골전이의 예방이 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 새로운 골 전이를 예방하는 방법이 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 전이성 성장의 억제가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 전이성 성장을 억제하는 방법이 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 골 손실의 억제가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 골 손실을 억제하는 방법이 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 골 대사적 교체의 억제가 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 골 대사적 교체를 억제하는 방법이 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 암 관련 통증의 경감이 필요한 환자에게 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 투여함을 포함하여, 환자에게서 암 관련 통증을 경감시키는 방법이 기술되어 있다.
본 발명의 또 다른 태양으로, 상기 방법들에서 사용하기 위한, 임의로 보조-치료제를 함유하는, 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제의 치료학적으로 허용되는 제형이 기술되어 있다.
본 발명은, 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 사용하여, 골 전이를 억제하는 방법, 새로운 전이의 성장을 예방하는 방법, 골 대사적 교체를 억제하는 방법, 및 암 환자를 포함한 환자에서 골 손실을 예방하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 위약 또는 2.5mg 또는 10mg의 ABT-627로 치료한 피험자 집단에서 인터루킨-6(IL-6)의 수준을 보여준다.
도 2는 위약 또는 2.5mg 또는 10mg의 ABT-627로 치료한 피험자 집단에서 전립선 특이적 항원(PSA)의 수준을 보여준다.
도 3은 위약 또는 2.5mg 또는 10mg의 ABT-627로 치료한 피험자 집단에서 통증 산정에 관한 VAS 스코어 값을 보여준다.
도 4는 위약 또는 10mg의 ABT-627로 치료한 피험자 집단에서 가교결합된 N-텔로펩티드(분해)를 보여준다.
도 5는 위약 또는 10mg의 ABT-627로 치료한 피험자 집단에서 골 알카리 포스파타제(BAP)(형성)을 보여준다.
도 6은 위약 또는 10mg의 ABT-627로 치료한 피험자 집단에서 골격 관련부를 보여준다.
도 7은 위약 또는 10mg의 ABT-627로 치료한 피험자 집단에서 산 포스파타제 수준을 보여준다.
엔도텔린 수용체 길항제는 본 발명을 수행하는데 사용된다. 엔도텔린은 내피 세포에 의해 주로 합성되고 방출된 펩티드 계열이다. 용어 "엔도텔린"은 3종의 상이한 이소형: ET-1, ET-2 및 ET-3에서 발견된 상동성 21개 아미노산 펩티드를 지칭한다.
용어 "엔도텔린 ET-A 수용체 길항제"는 선택적으로 ET-A 수용체를 길항시키는 화합물 및 비-선택적으로 ET-A 수용체를 길항시키는 화합물을 모두를 포함한다. 후자 유형의 화합물의 예로는 ET-A 수용체를 길항시키고 또한 ET-B 수용체를 길항시키는 화합물이 있다.
용어 "원발암"은, 발생의 시기 또는 순서에서 1차적인, 특정 조직에서의 암을 의미한다. 원발암은 유방, 전립선, 폐, 신장, 갑상선, 뇌, 심장, 장, 난소, 골수종, 림프종, 육종, 및 골육종을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "암-관련 통증"은 종양이 골이나 신경과 같은 조직으로 직접 침습하거나 확장됨으로써 유발되는 통증; 종양 침습 또는 확장의 결과, 예를 들면 암 침식으로 인한 골 붕괴 또는 통증을 조절하거나 일으키는 유독성제의 분비로 부터 유발되는 통증; 및 허혈, 즉 감소된 혈류량에 의해 매개되는 통증을 포함한다.
구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 본 발명을 수행하는데 사용될 수 있다.
상기식에서,
R은 -(CH2)m-W이고
Z는 -C(R18)(R19)- 및 -C(O)-중에서 선택되고;
R1및 R2는 수소, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 티오알콕시알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 디알킬아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알케닐, 알킬아미노카보닐알케닐, 디알킬아미노카보닐알케닐, 하이드록시알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬, 알킬설포닐아미도알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 및 (Raa)(Rbb)N-RCC- 중에서 독립적으로 선택되고, 단 R1및 R2중의 하나 또는 둘 모두가 수소가 아니며;
R3은 R4-C(O)-R5-, R4-R5a-, R4-C(O)-R5-N(R6)-, R6-S(0)2-R7-R26-S(0)-R27-, R22-0-C(0)-R23-, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 및 R13-C(O)-CH(R14)-중에서 선택되고;
R4및 R6은 (R11)(R12)N-, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, 및
중에서 독립적으로 선택되고;
R5는 공유결합, 알킬렌, 알케닐렌, -N(R20)-R8-, -R8a-N(R20)-R8-, -O-R9- 및 -R9a-O-R9- 중에서 선택되고;
R6은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬중에서 선택되고;
R7은 공유 결합, 알킬렌, 알케닐렌 -N(R21)-R1O- 또는 -R10a-N(R21)-R10- 이고;
R8은 알킬렌 및 알케닐렌중에서 선택되고;
R9는 알킬렌이고;
R1O은 알킬렌 및 알케닐렌중에서 선택되고;
R11및 R12는 수소, 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 아릴알킬, (헤테로사이클릭)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 및 카복시알킬중에서 독립적으로 선택되고;
R13은 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노중에서 선택되고;
R14는 아릴 및 R15-C(O)- 중에서 선택되고;
R15는 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 중에서 선택되고;
R16은 저급알킬, 할로알킬, 아릴 및 디알킬아미노 중에서 선택되고;
R17은 저급알킬이고;
R18및 R19는 수소 및 저급알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R20은 수소, 저급알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 중에서 선택되고;
R21은 수소, 저급알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
R22는 카복시 보호 그룹 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되고;
R23은 공유 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 -N(R24)-R25- 중에서 선택되고;
R24는 수소 및 저급알킬 중에서 선택되고;
R25는 알킬렌이고;
R26은 저급알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬 및 알콕시-치환된 할로알킬 중에서 선택되고;
R27은 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
R5a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
R7a는 알킬렌이고;
R8a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
R9a는 알킬렌이고;
R10a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
Raa는 아릴 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
Rbb는 수소 및 알카노일 중에서 선택되고;
Rcc는 알킬렌이고;
m은 0 내지 6이고;
n은 0 또는 1이고;
z은 0 내지 5이고;
E는 수소, 저급알킬 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
G는 수소 및 카복시 보호 그룹 중에서 선택되고;
W는 -C(O)2-G; -P03H2, -P(O)(OH)(E), -CN, -C(O)NHR17, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 테트라졸릴, 하이드록시, 알콕시, 설폰아미도, -C(O)NHS(O)2R16, -S(O)2NHC(O)R16,
및중에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 태양은 화학식 II의 화합물이다.
상기식에서,
치환체 -R2, -R 및 -R1은 트랜스, 트랜스 관계로 존재하고, Z, n, R, R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 I 및 II는 엔도텔린 길항제, 구체적으로 ETA-선택적 엔도텔린 길항제이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은, n이 0이고 Z가 -CH2-인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은, n이 1이고 Z가 -CH2-인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은, n이 0이고, Z가 -CH2-이고, R3이 R4-C(0)-R5-, R6-S(O)2-R7- 또는 R26-S(O)-R27- 이고, 이때 R4, R5, R6, R7, R26및 R27은 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은, n이 0이고, Z가 -CH2-이고, R3이 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시알킬인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 보다 바람직한 태양은, n은 0이고, Z는 -CH2-이고, R3은 R4-C(O)-R5-(여기서, R4는 위에서 정의한 바와 같은 (R11)(R12)N- 이고, R5는 알킬렌이다)이거나, R3은 R6-S(O)2-R7- 또는 R26-S(O)-R27-(여기서, R7는 알킬렌, R27은 알킬렌이고, R6및 R26은 위에서 정의한 바와 같다)인 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 보다 바람직한 태양은, n이 0이고, Z가 -CH2-이고, R3은 R4-C(O)-N(R20)-R8- 또는 R6-S(0)2-N(R21)-R10- 이고, 이때 R8및 R10은 알킬렌이고, R4, R6, R20및 R21은 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 보다 더욱 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R은 테트라졸릴 또는 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹이다)이거나, 테트라졸릴 또는 -C(O)-NHS(O)2R16(여기서, R16은 저급알킬, 할로알킬 또는 아릴이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1및 R2는 (i) 저급알킬, (ii) 사이클로알킬, (iii) 치환된 아릴(여기서, 아릴은 저급알킬, 알콕시, 할로, 알콕시알콕시 및 카복시알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이다), (iv) 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭, (v) 알케닐, (vi) 헤테로사이클릭(알킬), (vii) 아릴알킬, (viii)아릴옥시알킬, (ix) (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬 및 (x) 알킬설포닐아미도알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R3은 R4-C(O)-R5- (여기서, R4는 (R11)(R12)N- 이고, R11및 R12는 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬 및 트리알킬아미노알킬 중에서 독립적으로 선택되고, R5는 알킬렌이다)이거나, 또는 R3은 R4-C(O)-N(R20)-R8- 또는 R6-S(0)2-N(R21)-R1O- (여기서, R4는 저급알킬, 아릴, 알콕시, 알킬아미노, 아릴옥시 또는 아릴알콕시이고, R6은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, R8및 R10은 알킬렌이고, R20및 R21은 저급알킬다)이거나, 또는 R3은 R6-S(O)2-R7- 또는 R26-S(O)-R27- (여기서, R6은 저급알킬 또는 할로알킬이고, R7은 알킬렌이고, R26은 저급알킬이고, R27은 알킬렌이다)인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 보다 더욱 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R이 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹, 테트라졸릴 또는 -C(O)-NHS(O)2R16이고, R16은 저급알킬, 할로알킬 또는 아릴이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
Rl은 (i) 저급알킬, (ii) 알케닐, (iii) 알콕시알킬, (iv) 사이클로알킬,(v) 페닐, (vi) 피리딜, (vii) 푸라닐, (viii) 치환되거나 비치환된 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-에톡시페닐, 4-에틸페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 4-메톡시메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-t-부틸페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일 또는 디하이드로벤조푸라닐(여기서, 치환체는 알콕시, 알콕시알콕시 및 카복시알콕시 중에서 선택된다), (ix) 헤테로사이클릭 (알킬), (x) 아릴알킬, (xi) 아릴옥시알킬, (xii) (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬, 또는 (xiii) 알킬설포닐아미도알킬이고;
R2는 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 7-메톡시-1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 8-메톡시-1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐이고;
R3은 R4-C(O)-N(R20)-R8- 또는 R6-S(O)2-N(R21)-R10- 이고, 이때 R8및 R10은 알킬렌이고, R20및 R21은 저급알킬이고, R4는 저급알킬, 아릴, 알콕시, 알킬아미노, 아릴옥시 또는 아릴알콕시이고, R6은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 더욱 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R이 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹, 테트라졸릴 또는-C(O)-NHS(O)2R16이고, R16은 저급알킬, 할로알킬 또는 아릴이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 (i) 저급알킬, (ii) 알케닐, (iii) 알콕시알킬, (iv) 사이클로알킬, (v) 페닐, (vi) 피리딜, (vii) 푸라닐, (viii) 치환되거나 비치환된 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-에톡시페닐, 4-에틸페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 4-메톡시메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-t-부틸페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일 또는 디하이드로벤조푸라닐(여기서, 치환체는 알콕시, 알콕시알콕시 및 카복시알콕시 중에서 선택된다), (ix) 헤테로사이클릭(알킬), (x) 아릴알킬, (xi) 아릴옥시알킬, (xii) (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬 또는 (xiii) 알킬설포닐아미도알킬이고;
R2는 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 7-메톡시-1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 8-메톡시-1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐이고;
R3은 R4-C(0)-R5- 이고, 이때 R5는 알킬렌이고 R4는 (R11)(R12)N- 이고, R11및 R12는 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 및 트리알킬아미노알킬 중에서 선택된, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 보다 더욱 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R이 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹, 테트라졸릴 또는 -C(O)-NHS(O)2R16이고, R16은 저급알킬, 할로알킬 또는 아릴이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 (i) 저급알킬, (ii) 알케닐, (iii) 헤테로사이클릭(알킬), (iv) 아릴옥시알킬, (v) 아릴알킬, (vi) 아릴, (vii) (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬, 또는 (viii) 알킬설포닐아미도알킬이고;
R2는 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 7-메톡시-1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 8-메톡시-1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐(여기서, 치환체는 저급알킬, 알콕시 및 할로겐 중에서 선택된다)이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R5는 알킬렌이고 R4는 (Rll)(Rl2)N- 이고, R11은 저급알킬이고, R12는 아릴, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬 또는 헤테로사이클릭인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 보다 더욱 바람직한 태양은,
n은 0이고;
R은 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹, 테트라졸릴 또는-C(O)-NHS(O)2R16이고, R16은 저급알킬, 할로알킬 또는 아릴이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 (i) 저급알킬, (ii) 알케닐, (iii) 헤테로사이클릭(알킬), (iv) 아릴옥시알킬, (v) 아릴알킬, (vi) (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬 또는 (vii) 알킬설포닐아미도알킬, (vii) 페닐 또는 (ix) 치환되거나 비치환된 4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-플루오로-4-에톡시페닐, 2-플루오로페닐, 4- 메톡시메톡시페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일 또는 디하이드로벤조푸라닐(여기서, 치환체는 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알콕시 및 카복시알콕시 중에서 선택된다)이고;
R2는 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 7-메톡시-1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 8-메톡시-1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐(여기서, 치환체는 저급알킬, 알콕시 및 할로겐 중에서 선택된다)이고;
R3은 R6-S(O)2-N(R21)-R10- 이고, 이때 R1O은 알킬렌이고, R6은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, R21은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 보다 더욱 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R은 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹, 테트라졸릴 또는 -C(O)-NHS(O)2R16이고, R16은 저급알킬, 할로알킬 또는 아릴이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 (i) 치환되거나 비치환된 4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3- 플루오로페닐, 3-플루오로-4-에톡시페닐, 4-메톡시메톡시페닐, 1,3-벤조디옥솔릴 또는 1,4-벤조디옥산일(여기서, 치환체는 저급알킬, 할로알킬, 알콕시 및 알콕시알콕시 중에서 선택된다), (ii) 저급알킬, (iii) 알케닐, (iv) 헤테로사이클릭(알킬), (v) 아릴옥시알킬, (vi) 아릴알킬, (vii) (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬, (viii) 알킬설포닐아미도알킬 또는 (ix) 페닐이며;
R2는 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 7-메톡시-1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 8-메톡시-1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐(여기서, 치환체는 저급알킬, 알콕시 및 할로겐 중에서 선택된다)이고;
R3은 알콕시카보닐 또는 R6-S(O)2-N(R21)-R10- 이고, 이때 R1O은 알킬렌이고, R6은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고 R21은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 더욱 바람직한 태양은,
n은 0이고;
R은 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹, 테트라졸릴 또는 -C(O)-NHS(O)2R16이고, R16은 저급알킬 또는 할로알킬이다)이고;
Z는 -CH2-이고;
R1은 저급알킬, 알케닐, 헤테로사이클릭(알킬), 아릴옥시알킬, 아릴알킬, 아릴, (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬 또는 알킬설포닐아미도알킬이고;
R3은 R4C(O)-R5이고, 이때 R5는 알킬렌이고, R4는 (R11)(R12)N- 이고, R11및 R12는 알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되는, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 더욱 더 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R은 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹, 테트라졸릴 또는 -C(0)-NHS(O)2R16이고, R16은 저급알킬 또는 할로알킬이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 (i) 치환되거나 비치환된 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 4-메톡시메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-에틸페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일 또는디하이드로벤조푸라닐(여기서, 치환체는 알콕시, 알콕시알콕시 및 카복시알콕시이다), (ii) 저급알킬, (iii) 알케닐, (iv) 헤테로사이클릭(알킬), (v) 아릴옥시알킬, (vi) 아릴알킬, (vii) (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬, (viii) 알킬설포닐아미도알킬 또는 (ix) 페닐이고;
R2는 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R5는 알킬렌이고, R4는 (R11)(R12)N- 이고, R11및 R12는 저급알킬, 아릴, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬 또는 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되는, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 더욱 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R은 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹, 테트라졸릴 또는 -C(O)-NHS(O)2R16이고, R16은 저급알킬 또는 할로알킬이다)이고;
Z는 -CH2- 이고:
Rl은 저급알킬, 알케닐, 헤테로사이클릭(알킬), 아릴옥시알킬, 아릴알킬, (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬, 알킬설포닐아미도알킬, 페닐 또는 알콕시알킬이고;
R2는 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R5은 알킬렌이고, R4는 (R11)(R12)N- 이고, R1l및 R12는 저급알킬, 아릴, 아릴알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬 또는 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되는, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 가장 고도로 바람직한 태양은,
n은 0이고;
R은 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
Rl은 치환되거나 비치환된 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 4-메톡시메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-에틸페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일 또는 디하이드로벤조푸라닐(여기서, 치환체는 알콕시, 알콕시알콕시 및 카복시알콕시 중에서 선택된다)이고;
R2는 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐이고;
R3은 R4-C(0)-R5- 이고, 이때 R5는 알킬렌이고, R4는 (R11)(R12)N- 이고, R11및 R12는 저급알킬 중에서 독립적으로 선택되는, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R은 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 치환되거나 비치환된 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-펜타플루오로에틸페닐, 4-메톡시메톡시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-에틸페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일 또는 디하이드로벤조푸라닐(여기서, 치환체는 알콕시, 알콕시알콕시 및 카복시알콕시 중에서 선택된다)이고;
R2는 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐이며;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R5는 알킬렌이고, R4는 (R11)(R12)N- 이고, R11은 저급알킬이고, R12는 아릴인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R은 -C(0)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 치환되거나 비치환된 4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로-4-에톡시페닐, 4-메톡시메톡시페닐, 1,3- 벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일 또는 디하이드로벤조푸라닐(여기서, 치환체는 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알콕시 및 카복시알콕시 중에서 선택된다)이고;
R2는 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 7-메톡시-1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 8-메톡시-1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐(여기서, 치환체는 저급알킬, 알콕시 및 할로겐 중에서 선택된다)이고;
R3은 R6-S(O)2-N(R21)-R10- 이고, 이때 R1O은 알킬렌이고, R6은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고, R21은 저급알킬, 할로알킬 또는 알콕시알킬인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R은 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 치환되거나 비치환된 4-메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로-4-에톡시페닐, 4-메톡시메톡시페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일 또는 디하이드로벤조푸라닐(여기서, 치환체는 저급알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알콕시 및 카복시알콕시 중에서 선택된다)이고;
R2는 치환되거나 비치환된 1,3-벤조디옥솔릴, 7-메톡시-1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥산일, 8-메톡시-1,4-벤조디옥산일, 디하이드로벤조푸라닐, 4-메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 디플루오로페닐(여기서, 치환체는 저급알킬, 알콕시 및 할로겐 중에서 선택된다)이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R5는 알킬렌이고, R4는 (R11)(R12)N- 이고, R11은 알킬이고, R12는 아릴, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되는, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
R은 -C(O)2-G (여기서, G는 수소 또는 카복시 보호 그룹이다)이고;
Z는 -CH2- 이고;
Rl은 저급알킬, 알케닐, 헤테로사이클릭(알킬), 아릴옥시알킬, 아릴알킬, 아릴, (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬 또는 알킬설포닐아미도알킬이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R5는 알킬렌이고, R4는 (R11)(R12)N- 이고, R11및 R12은 알킬, 아릴, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬 및 헤테로사이클릭 중에서 독립적으로 선택되고, 단 R11및 R12중의 하나는 알킬인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
Z은 -CH2- 이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R4는 본원에서 정의된 바와 같은 (R11)(R12)N- 이고, R5는 알킬렌인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
Z는 -CH2- 이고;
Rl은 저급알킬이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R4는 본원에서 정의된 바와 같은 (Rll)(Rl2)N- 이고, R5는 알킬렌인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
Z은 -CH2- 이고;
R1은 알케닐이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R4는 본원에서 정의된 바와 같은 (Rll)(Rl2)N- 이고, R5는 알킬렌인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
Z는 -CH2- 이고;
Rl은 헤테로사이클릭(알킬)이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R4는 본원에서 정의된 바와 같은 (R11)(R12)N- 이고, R5는 알킬렌인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 아릴옥시알킬이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R4는 본원에서 정의된 바와 같은 (R11)(R12)N- 이고, R5는 알킬렌인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은,
n이 0이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 아릴알킬이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R4는 본원에서 정의된 바와 같은 (R11)(R12)N- 이고, R5는 알킬렌인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
Z은 -CH2- 이고;
R1은 아릴이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R4는 본원에서 정의된 바와 같은 (R11)(R12)N- 이고, R5는 알킬렌인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
Z은 -CH2- 이고;
Rl은 (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R4는 본원에서 정의된 바와 같은 (R11)(R12)N- 이고, R5는 알킬렌인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 가장 고도로 바람직한 태양은,
n이 0이고;
Z는 -CH2- 이고;
R1은 알킬설포닐아미도알킬이고;
R3은 R4-C(O)-R5- 이고, 이때 R4는 본원에서 정의된 바와 같은 (R11)(R12)N- 이고, R5는 알킬렌인, 화학식 I 또는 II의 화합물이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은, ABT-627로서 알려진 화학식 III의 화합물이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은, 참조로서 본원에서 인용된, 공동 소유의 미국 특허원 제09/048,955호(1998년 3월 27일 출원), 미국 특허원 제08/794,506호(1997년 2월 4일 출원), 미국 특허원 제08/600,625호(1996년 2월 13일 출원), 미국 특허원 제08/497,998호(1995년 8월 2일 출원), 미국 특허원 제08/442,575호(1995년 5월 30일 출원), 미국 특허원 제08/334,717호(1994년 11월 4일 출원) 및 미국 특허원 제08/293,349호(1994년 8월 19일 출원)에서 제공된 방법에 의해 합성될 수 있다.
미국 특허 제6,048,893호 제6,017,951호 및 제5,998,468호에 기재된 것과 같은 다른 적합한 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제가 사용될 수 있다.
용어 "억제하다"는 방지함, 금지함, 억제함, 및 진행 또는 중증도를 늦추거나, 정지시키거나 길항시킴, 및 관리하에 둠, 및/또는 현존 특징을 치료함을 포함하는 일반적으로 허용되는 의미를 포함하는 것으로 정의된다. 본 방법은, 경우에 따라, 의학적 치료 및/또는 예방적 처치 둘 모두를 포함한다.
본 발명의 방법은 남성 뿐 아니라 여성에서도 유용하다. 그러나, 바람직하게는 본 발명의 방법은 남성에게서, 보다 바람직하게는 전립선 암을 지닌 남성에게서 유용하다.
화학식 I, II 및 III의 화합물이 암을 치료할 수 있는 능력은 문헌[J. Clin. Invest. 87 1867 (1991)]에 기술된 방법에 따라 입증될 수 있다. 암의 유형에는 원발암, 예를 들면 유방, 전립선, 폐, 신장, 갑상선, 골수종, 림프종, 육종, 골육종 및 난소암이 포함된다.
본 발명의 화합물이 침해수용을 치료할 수 있는 능력은 문헌[J. Pharmacol. Exp. Therap. 271 156 (1994)]에 기술된 방법에 따라 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기 또는 유기 산으로 부터 유래된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염으로는 다음의 염이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 픽레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨로엔설포네이트 및 온데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은, 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 부아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 루우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 및 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 4급화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 유용성 제품 또는 분산성 제품이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성시키는데 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산 석신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다.
염기성 부가 염은, 화학식 I의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 동일계(in situ)에서 제조하거나, 또는 카복실산 작용기를 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 하이드록시드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 적합한 염기와 반응시키거나, 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시켜 별도로 제조할 수있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 알카리 및 알카리성 토금속계의 양이온, 예를 들면 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등 뿐만 아니라, 비독성 알루미늄, 4급 알루미늄, 및 아민 양이온, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 염기 부가 염을 형성시키는데 유용한 기타 대표적 유기 아민에는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 사람 또는 다른 포유동물에서 엔도텔린을 길항시키는데 유용하다. 단일 또는 분할 투여량으로 숙주에게 투여되는 총 1일 투여량은, 예를 들면 1일에 0.001 내지 1000mg/kg(체중), 보다 통상적으로 경구 투여의 경우 0.1 내지 100mg/kg이거나 비경구 투여의 경우 0.01 내지 10mg/kg일 수 있다. 투여 단위 조성물은 1일 투여량을 이루는 양을 균등하게 나눈 양을 함유할 수 있다.
약제학적 제형은 당업계에서 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여형을 제조하기 위하여 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자를 위한 구체적 투여량은 각종 인자, 예를 들면 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 분비 속도, 약물 배합, 및 치료중인 특정 질환의 중증도에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 화합물은, 경우에 따라 통상의 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 및 비히클을 함유하는 단위 투여 제형으로서, 경구, 구강, 비경구, 설하, 흡입 분무, 직장, 또는 국소로 투여될 수 있다. 또한, 국소 투여는 경피 패치 또는 이온삼투요법(iontophoresis) 장치와 같은 경피 투여 수단의 사용을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 '비경구'는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사, 경피, 피내, 또는 주입 기술을 포함한다.
주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액을, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-프로판디올중의 용액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매중에서, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 추가로, 통상적으로 멸균성 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 무자극성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에서 사용될 수 있음이 밝혀졌다.
약물의 직장 투여용 좌제는, 약물을 적합한 비자극성 부형제, 예를 들면 카카오 기름 및 폴리에틸렌 글리콜(이는 통상의 온도에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액체이어서, 직장내에서 용융되어 약물을 방출한다)과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여형에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 포함될수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면 수크로즈, 락토즈 또는 전분과 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 투여형은, 관행적으로, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제에는 추가로 장용피가 피복될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형에는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁액제, 시럽제, 및 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물을 함유하는 엘릭시르를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 보조제, 예를 들면 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여될 수 있다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로 부터 유래될 수 있다. 리포좀은, 수성 매질중에 분산된 단일- 또는 다중-판층의 수화된 액정에 의해 형성된다. 임의의 비-독성의 생리학적으로 허용되고 대사가능한, 리포좀을 형성할 수 있는 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은, 본 발명의 화합물에 추가하여, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은, 천연 및 합성 모두의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 et seq]을 참조한다.
대표적인 고체 투여형, 예를 들면 정제 또는 캡슐제는,
본 발명의 화합물 35%w/w
전분, 예비젤라틴화된, NF 50%w/w
미세결정성 셀룰로즈, NF 10%w/w
활석, 산제, USP 5%w/w를 포함한다.
본 발명의 화합물은 유일한 활성 치료제로서 투여될 수도 있고, 또한 이들은 하나 이상의 보조-치료제, 예를 들면 호르몬제(예: 레우프롤리드(LupronR)); 고나도렐린 길항제(예: 고세렐린(ZoladexR) 및 아브아렐릭스); 바이칼루타미드; 닐루타미드; 플루타미드; 비타민 D; 비타민 D 동족체; 에스트로겐 및 에스트로겐 동족체(예: 디에틸스티베스트롤); 프레드니손; 하이드로코르티손; 케토코나졸; 사이프로테론 아세테이트; 프로게스테론; 5-알파 리덕타제 억제제(예: 피나스테라이드); 골-탐색 방사선핵종(예: 사마륨(QuadrametR), 스트론튬(MetastronR), 및186레늄; 3차원의 공형(conformal) 방사선을 포함한 외부 빔 방사선; 방사성 시드(seed)를 전립선에 직접 이식하는 근접치료; 모노클로날 항체(예: 트라스투주마브(HerceptinR); 항-혈관형성제(예: 트롬보스폰딘 펩티드 또는 크린글 5; 매트릭스 메탈로프로테인아제 억제제; 파르네실 트랜스퍼라제 억제제; 리코펜; 우로키나제; 플라스미노겐 활성화제 억제제; 플라스미노겐 활성화제 수용체 차단제; 아팝토시스(apoptosis) 유도제; 선택적 및 비-선택적 알파 차단제; 백금제(예: 시스-백금 및 카르보-백금); 탁산 부류제(예: 도시탁실 및 파클리탁실); 에스트라무스틴; 겜사이타빈; 아드리아마이신; 독소루비신; 다우노루비신; 미토산트론; 빈블라스틴, 빈크리스틴; 카페시타빈; 이리노테칸; 토포테칸; 5-플루오로우라실; 인터페론; 시토산; 메토트렉세이트; 사이토킨(예: IL-2); PPAR 효능제(예: 티아졸리딘 디온); 레티노이드-형 제제, 5-리포옥시게나제 억제제(예: 지포(ZiluetonR), COX-2 억제제; 센스 및 안티센스 유전자를 포함하는 유전자-치료계 치료제; 콜레스테롤 저하 약물(예: 로바스타틴, 프라바스타틴 및 심비스타틴); 비스포스포네이트; 오스테오프로테그린; 및 모노클로날 및 폴리클로날 모두의 항체; 항체-결합된 방사선뉴클레오티드; 항체-결합된 세포독성제; 항체-결합된 방사선뉴클레오티드; 바이러스-벡터 전달된 제제; 단백질, 탄수화물, 또는 핵산 표적에 대한 백신; 아미노글루테티미드; 및 수라민을 포함하지만 이에 한정되지 않는 항암 약물 또는 방법과 함께 사용될 수 있다.
이들 배합물은 별개의 조성물로서 투여되거나 둘 또는 모든 제제를 함유하는 단일 투여형으로서 투여될 수 있다. 배합물로서 투여되는 경우, 당해 치료제는 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있는 별개의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 또는 당해 치료제는 단일 조성물로서 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 에스트로겐, 비스포스포네이트, 및 에스트로겐 수용체 조절제, 예를 들면 랄록시펜 및 칼시토닌과 같이 순 골 손실을 억제하는 하나 이상의 보조-치료제와 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 보조제로서 근차적 전립선적출술, 한랭요법, 전립선의 경요도 절제술과 같은 외과수술과 병용하여 투여되거나, 또는 신보강제(neoadjuvant agent)로서 외과수술 전에 투여될 수 있다.
일반인이 관심을 갖고 있는 현재의 주요 질환 또는 병리상태로는, 폐경후 골다공증, 난소절제 환자, 노인성 골다공증, 코르티코스테로이드의 장기간 치료를 받고 있는 환자, 글루코코르티코이드 또는 스테로이드 치료의 부작용, 쿠싱 증후군을 앓고 있는 환자, 생식선 이형성, 류마티스성 관절염에서의 특정 침식, 골관절염, 파제트병, 골연화증(osteohalisteresis), 골연화(osteomalacia), 악성 고칼슘혈증, 골 전이로 인한 골감소증, 치주 질환, 부갑상선기능항진증, 루프론(Lupron) 치료로 인한 골다공증, 및 기아가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이들 병리상태는 모두 골의 분해(골 흡수)와 새로운 건강한 골의 형성사이의 불균형으로 인한 골 손실을 나타내는 특징을 갖는다. 골의 이러한 대사적교체는 통상적으로 일생 동안 계속되며 골이 재생성되는 기전이다. 그러나, 상기한 병리상태는, 흡수된 골의 양이 새로운 골로 부적절히 대체되어, 상기 균형이 골 손실쪽으로 기울어져, 순 골 손실을 초래할 것이다.
무증상성 호르몬 불응성 전립선 암에 걸린, PSA 수준이 증가한 남성 피험자 및 증상성 호르몬 불응성 전립선 암에 걸린, PSA 수준과 통증이 증가한 남성 피험자를 대상으로 연구를 수행하였다. 제II기 연구에 있는 피험자들은,레우프롤리드(LupronR) 또는 고세렐린(ZoladexR)을 통한 약리학적 조정이나 외과적 거세에 의해 거세 수준의 테스토스테론을 가졌다. 피험자들에게 ABT-627 또는 위약을 투여하였다. 다음의 시험을 수행하였다:
ABT-627을 2.5 및 10mg의 용량으로 제형화하였다. ABT-627의 경구용 액체 제형은 다음과 같이 제조되었다: 1mg/ml ABT-627, 50% 글리세린, 14% 알코올 및 물. 또한, 상응하는 위약이 제공되었다.
질환 진행에 관한 수 많은 인식된 또는 추정상의 생화학적 마커를 사용하여 전립선 암에 걸린 개개인의 치료상황을 모니터하였다. 이들 마커중에는, 혈청 전립선 특이적 항원(PSA), 혈청 산 포스파타제, 인터루킨-6, 및 크로마그라닌-A가 있다. 현재 허용된 바와 같이, 바람직한 치료는 PSA, 산 포스파타제 및 인터루킨-6의 증가 속도의 감소 또는 느려짐에 의해 표시되는 한편, 바람직한 반응은 크로마그라닌-A의 증가로 표시된다.
PSA, 산 포스파타제, IL-6, 및 크로마그라닌-A 값을 측정하기 위하여, 혈청 샘플을 ET 길항제 ABT-627로 치료중인 피험자로 부터 수득하였다.
전립선 특이적 항원 수준 분석
ABT-627의 투여가 사람 피험자 혈청 샘플중의 전립선 특이적 항원(PSA) 수준에 미치는 효과를 문헌[Chiron Diagnostics ACS: Centaur PSA2 Assay]에 기술된 방법을 사용하여 측정하였다. 이러한 분석은 직접적인 화학발광성 및 일정한 양의두 개의 항체를 사용하는 2-부위 샌드위치 면역분석이다. 제1 항체, Lite 시약은 아크리디늄 에스테르로 표지된, 친화성 정제된 폴리클로날 양(sheep) 항-PSA 항체이다. Lite 시약은, 나트륨 아지드(0.1%)를 함유하는 완충 염수중의 폴리클로날 양 항-PSA 항체(3.1㎍)을 포함하는 5.0mL 시약 팩으로 구입한다. 제2 항체, 고체 상은 상자성 입자에 공유결합된 모노클로날 마우스 항-PSA 항체이다. 고체 상은, 나트륨 아지드(0.1%)를 함유하는 완충 염수중의 공유결합된 모노클로날 마우스 항-PSA 항체(316㎍)을 포함하는 25.0mL 시약 팩으로 구입한다. 당해 분석은, 장비[Chiron Diagnostics ACS: CentaurRAutomated Chemiluminescence System(자동 화학발광 시스템)]를 사용하여 연구기관[Quintiles Laboratories(Smyrna, GA)]에서 수행하였다.
요약하면, 피험자 집단을 위약으로 치료하거나 ABT-627 2.5mg 또는 10mg으로 치료하였다. 혈액 샘플을 수집하고, 적당히 응고시키고, 100 x g로 15 내지 20분간 원심분리한 후, 48시간내에 분석하지 않는 경우 -20℃에서 보관하였다. 큐벳을 혈청, Lite 시약(50㎕) 및 고체 상(250㎕)로 연속적으로 충전시켰다. 생성된 혼합물을 7.5분간 37℃에서 항온처리하고, 분리하고, 산 시약 및 염기 시약의 용액으로 처리하여 화학발광 반응을 개시시켰다. 직접적 관계는 환자 샘플중에 존재하는 PSA의 양과 검출된 RLU(상대적 광 단위) 사이에 존재한다. 도 2에서 곡선 아래의 면적(AUC)에 의해 제시된 바와 같이, 혈청 샘플중의 PSA의 증가 속도는 ABT-627의 투여 후 감소하며, 이는 전립선 암 치료제로서의 ABT-627의 효과를 입증해주는 것이다.
산 포스파타제 수준
ABT-627의 투여가 사람 피험자 혈청 샘플중의 산 포스파타제 수준에 미치는 효과를 문헌[Sigma Diagnostics Acid Phosphatase (ACP) Procedure No. 435]에 기술된 화학 시험을 사용하여 연구기관[Quintiles Laboratories]에서 측정하였다. 효소 산 포스파타제(ACP)는 알파-나프틸 포스페이트의 가수분해를 촉매하여, 알파-나프톨 및 무기 포스페이트가 생성되었다. 알파-나프톨은 즉시 적색 TR 염과 신속히 반응하여, 405nm에서 최대 흡광도를 지닌 황색 발색단이 생성된다. 405nm에서 흡광도의 증가 속도는 샘플중의 ACP 활성에 직접 비례한다. ACP 활성을 L-타르트레이트의 존재 또는 부존재하에서 측정하였으며, 차이점은 전립선의 산 포스파타제 활성에 기인한 것이다.
요약하면, 피험자 집단을 위약으로 치료하거나 ABT-627 2.5mg 또는 10mg으로 치료하였다. 혈액 샘플을 수집하고, 적당히 응고시키고, 1000 x g로 15 내지 20분간 원심분리한 후, 48시간내에 분석하지 않는 경우 -20℃에서 보관하였다. 히타치(Hitachi) 분광광도계로 분석을 수행하였다. 큐벳을, 당해 분석 프로토콜에 기술된 바와 같이 제조된 ACP 시약(1mL), 및 혈청(0.1mL)으로 연속적으로 충전시켰다. 당해 혼합물을 교반하고 5분간 항온처리하고, 405nm에서의 흡광도(A)(참조로서 물에 대한 값)을 판독하여 초기 흡광도를 구하였다. 당해 혼합물을 추가로 5분간 항온처리하고 제2 흡광도를 판독하여 최종 흡광도를 구한다. 최종 흡광도로 부터 초기 흡광도를 공제하여 A 변화/5분 값을 구하고, 이를 사용하여 총 ACP 활성을 계산하였다.
타르트레이트-내성 산 포스파타제 활성을 수득하기 위하여, 상기 과정을 반복하며, ACP 시약을 함유하는 큐벳에 ACP 타르트레이트 시약(0.01mL)을 첨가하고, 혼합한 후 혈청을 첨가한다. ACP 활성으로 부터 타르트레이트-내성 산 포스파타제 활성을 공제하여 전립선의 산 포스파타제 활성을 계산하였다. 도 7에서 AUC에 의해 제시된 바와 같이, 산 포스파타제에 대한 증가 속도 및 산 포스파타제에 대한 기준선으로 부터의 평균 변화가 ABT-627로 치료된 이들 피험자에서 감소하였으며, 이는 또한 전립선 암 치료제로서의 ABT-627의 효과를 입증해주는 것이다.
크로마그라닌-A 수준
ABT-627의 투여가 사람 혈청 샘플중의 크로마그라닌-A 수준에 미치는 효과를 연구소[Nichols Institute]에서 수행된 독점적 분석에 의해 측정하였다. 당해 과정은, 비오틴과 접합된 모노클로날 항체, 아크리디늄 에스테르로 표지시킨 또 다른 모노클로날 항체, 및 아비딘-피복된 고체 상을 사용하는 2 부위 화학발광 분석(ICMA)이다. 항체/크로마그라닌-A/항체 복합체는 아비딘-비오틴 상호작용에 의해 고체 상에 결합되고, 결합되지 않은 물질은 세척하여 제거한다. 결합된 아크리디늄-표지된 물질은 빛을 방출하며, 이는 촉진제의 첨가 후 조도계에서 검출된다. 당해 분석에 대한 검출 한도(LOD)는 0.07ng/ml 이였다. 도 8에서 AUC에 의해 제시된 바와 같이, 크로마그라닌-A에 대한 기준선으로 부터의 평균 변화는 ABT-6272.5mg/일로 치료한 피험자에서 보다 컸으며, 이는 전립선 암 치료제로서의 ABT-627의 효과를 입증해주는 것이다.
인터루킨-6 수준
ABT-627의 투여가 사람 혈청 샘플중의 인터루킨-6 수준에 미치는 효과를 샌드위치 면역분석을 사용하여 연구기관[Quintiles Laboratories]에서 측정하였다. 사람 혈청 샘플 및 표준물을, 모노클로날 항-IL-6 항체로 피복된 미세역가 플레이트 웰속에서 아세틸콜린에스터라제에 연결된 제2 모노클로날 항 IL-6 항체의 존재하에 항온처리하였다. 항온처리 후, 당해 웰을 세척하고, 결합된 효소 활성을 발색 물질을 사용하여 측정하였다. 색의 강도는 샘플 또는 표준물중의 IL-6의 농도에 비례하였다. 도 1에서 AUC에 의해 제시된 바와 같이, 인터루킨-6에 대한 기준선에서의 평균 변화는 ABT-627로 치료한 이들 피험자에서 보다 작았으며, 이는 염증 감소 및 통증 경감제로서의 ABT-627의 효과를 입증해주는 것이다.
골 스캔 방법론
NDA 승인된, Tc-99m 포스포네이트 형 방사성약물을 사용하여 골 스캔을 수행하였다. 이러한 기법은, 510 K-승인된 감마 카메라를 사용할 때 전면 및 후면 상이 제시되도록 전신 포맷(머리에서 발까지)을 사용한다. 달리, 전신의 전면 및 후면 영상을 둘 모두 포함하는 스폿 뷰(spot view)가 수득될 수 있다. 표준 핵의학 기준에 따라, 골을 기준으로 하여 골상에서 각 부위의 병소의 수를 기록하여 해석을 수행하였다. 각 부위를 1 내지 5의 신뢰 스코어로 평가하였으며, 여기서 1은 네가티브이고, 2는 대개 네가티브이고, 3은 분명치 않고, 4는 대개 포지티브이고, 5는 확실히 포지티브이다. MSKCC[참조: Clin. Can. Res. 1998; 4:1765-1772]을 사용하여 이들 결과를 기록하였다. 질환의 정도 또는 치료에 대한 반응을 스코어로 나타내기 위하여, 신뢰 스코어가 4 및 5인 병소를 포지티브로 간주하고, 모든 다른 병소를 네가티브로 간주하였다. 또한, 블라인드 연구에서, 참관 핵의학 의사는 골 스캔을 다음과 같이 정량적으로 해석하였다: 관련 골의 %를 각 개개인 골에 대해 평가하고, 개개인의 골 관련부를 합하여, 전체 골 스캔 지수(BSI) %를 계산하였다. 보다 구체적으로, 골 스캔을 3종의 지수로 분리하였다. 제1은 팔과 다리(즉, 상완골 및 대퇴골 아래의 체액과 모든 골 및 대퇴골 아래의 모든 것)에 관한 부속지 스캔이다. 제2는 축 스캔(팔과 다리를 제외한 모든 것)이다. 이들 스캔의 결과를 합하여 총 BSI를 수득하였다.
연구 첫날과 연구 마지막 날에 각 피험자에 대해 골 스캔을 수행하고, 골 스캔 지수 스코어에서 기준선으로 부터의 변화를, SAS 버젼 XXX 소프트웨어를 사용하여 보조-변량으로서 기준선 특징을 조정하면서, 평균 변화 및 평균 변화%로 분석하였다.
도 6에서 도시된 바와 같이, 골 스캔은, 위약에 비해 ABT-627를 투여한 이들 피험자에게서 총 골격 관련부의 비율이 감소함을 나타내는데, 이는 종양에 의한 총 골격 관련부의 부분을 감소시키는 제제로서의 ABT-627의 효과를 입증해준다.
VAS 방법론/투여/분석
시각적 아날로그 스케일(VAS: Visual Analog Scale)은, 피험자가 최종 24시간 동안 자신의 통증을 평균적으로 가장 잘 나타낸 시점에서 10cm 스케일상에 수직선을 그리도록하여 수행된 통증 평가의 일반적인 도구이다. 스케일의 약도는 아래에 제시된다:
무통증 I ---------------------------- I 가능한 최악의 통증
(스케일링하지 않음)
당해 연구 동안에, 통증 평가는 피험자의 취침시간에 매일 수행하였다. 만일 피험자가 일지(log)를 계속하여 작성할 수 없다면, 간병인이 피험자를 위하여 일지를 완성시킬 수 있다. 또한, 일지는, 환자가 매일 소비한 통증 치료약물을 모두 기록한 표를 포함하였다. 매일의 VAS 스코어 및 진통제 소비의 일지를 피험자가 진료실에 2주마다 방문하는 때에 수집하였으며, 이때 새로운 일지가 배부되었다. 일지를 접수한 임상 직원은, "무통증" 끝 표시로 부터 환자의 선과 VAS 선이 교차하는 지점까지의 거리(mm)를 측정하는 방식으로 스코어를 측정하였다. 피험자가 일지의 당해 면을 끝낸 날짜 옆에 번호를 각 보고서에 기록하였다.
통증을 느끼는 피험자는 이들의 통증을 초기에 안정화시켜, 이들의 통증이 견딜수 있고 일정한 수준으로 치료되도록 하였다. 이러한 연구의 경우, "견딜 수 있고 일정한"이란, 1일당 통증 치료약물의 구조(rescue) 투여량을 4회 이하로 사용하면서, 7일 연속의 평균에 대한 VAS상에서 5cm 이하의 통증 스코어를 의미한다. 구조 치료약물 투여량은 환자가 통상의 정기적 통증 완화를 위해 사용한 1회 단일투여량과 동일한 투여량을 의미한다.
1주 VAS 스코어를, 각 주에서 최저 스코어 및 최고 스코어를 배제하고 나머자 5개의 스코어의 평균을 구하여 계산하였다. 만일 동일한 스코어를 갖는 날이 2번 있으면, 가장 많은 진통제를 사용한 날을 제외하였다.
1주 평균 VAS 스코어를 사용하여 피험자를 반응인 또는 비-반응인으로 정의하였다. 피험자는 다음의 통증 강도의 감소를 기준으로 반응인으로 간주되었다: (기준선에 비해) 동일한 기간 동안 진통제 사용의 증가 없이 연속하여 2주 이상 동안 25% 이상의 1주 VAS 스코어 감소. 달리, 부수적인 VAS 스코어의 증가없이 연속하여 2주 이상 동안 피험자의 진통제 소비가 25% 이상 감소하였다면, 피험자는 반응인으로 간주되었다.
각 치료 그룹에서 반응인의 %를 비교하여 약물의 효능을 평가하였다. 당해 비교를, 보조-변량으로서 예후 인자 및 기준선 특징에 대해 조정하였으며, 콕란-만텔-핸스젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 시험 또는 일반화된 선형 모델을 사용하여 당해 분석을 수행하였다.
1주 VAS 스코어를 종축 분석을 사용하여 조사하여, 시간에 따른 경향을 알아보았다. 기준선으로 부터 반응인 정의를 만족시키는 최종 1주 평가까지의 시간으로서 정의되는 반응의 지속 기간을 카프란-메이어(Kaplan-Meier) 방법론 및 로그랭크(logrank)를 사용하여 분석하였다. 필요한 경우, 콕스(cox) 비례 위험 모델을 사용하였다[참조: U. S. Department of Health and Human Services. Management of Cancer Pain Clinical Practice Guidelines. AHCPR Publication #94-0592,Rockville, MD (1994)]. 도 3에서 AUC에 의해 제시된 바와 같이, VAS 스코어는, ABT-627를 사용한 치료 후, 모르핀의 효과와는 무관한 통증의 감소를 보여주는데, 이는 통증 완화제로서의 ABT-627의 효과를 입증해주는 것이다.
조골성 활성 및 골 마커
조골성 활성의 마커를 소변 샘플을 사용하여 평가하였다. 골 마커는 골 알카린 포스파타제(BAP), 데옥시피리디놀린 및 I형 콜라겐의 N-텔로펩티드를 포함한다. 혈액 샘플을 1일째, 42일째, 84일째, 168일째, 및 168일 후 28일 마다 투여하기 전에 수집하고, 당해 연구의 최종일에 최종적으로 수집하였다.
골 알카린 포스파타제
골 알카린 포스파타제 수준을, Metra Biosystems(Mountain View, CA)에 의해 공개된 골-특이적 알크파제(Alkphase)-BR분석을 사용하여 입증하였다. 도 5에서 AUC에 의해 제시된 바와 같이, BAP 수준은 ABT-627로 치료한 피험자에서 감소하였으며, 이는 비정상적 골 재형성(remodeling) 억제제로서의 ABT-627의 효과를 입증해주는 것이다.
가교결합된 N-텔로펩티드 수준
가교결합된 N-텔로펩티드 수준을, 평형 방사선면역분석(RIA)에 의해 사람 혈청중의 I형 콜라겐의 카복시말단 가교결합된 텔로펩티드(ICTP)를 정량적으로 측정하기 위한 DiaSorin(Stillwater, MN) 분석을 사용하여 측정하였다. 요약하면, 샘플을125I ICTP 추적자 및 ICTP 1차 항체와 함께 2시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 2시간의 항온처리 후, 예비-침전된 제2 항체 복합체를 가하여, 유리 추적자로 부터 결합된 추적자를 분리하였다. 이어서, 당해 분석물을 원심분리하고, 실온에서 30분간 항온처리한 후 경사분리하였다. 펠릿중의 결합된 추적자를 감마 계수기로 계수하였다. 당해 계수는 각 샘플중에 존재하는 ICTP의 양과 반비례하였다. 도 4에서 AUC에 의해 제시된 바와 같이, 가교결합된 N-텔로펩티드 수준은 ABT-627로 치료한 피험자에서 감소하였으며, 이는 골 질환과 관련된 골 재형성의 억제제로서의 ABT-627의 효과를 입증해주는 것이다.

Claims (58)

  1. 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 골 전이 및 전이성 성장의 억제가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 골 전이 및 전이성 성장을 억제하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 골 전이가 조골성인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 조골성 골 전이가 유방, 전립선, 폐, 신장, 갑상선, 골수종, 림프종, 육종, 골육종, 및 난소중에서 선택된 원발암의 확산으로부터 발생하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 원발암이 전립선 암이고, 환자가 남성인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 항암제의 공동-투여를 추가로 포함하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 항암제가 레우프롤리드, 고세렐린, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 비타민 D, 비타민 D 동족체, 에스트로겐, 에스트로겐 동족체, 프레드니손, 하이드로코르티손, 케토코나졸, 사이프로테론 아세테이트, 및 프로게스테론중에서 선택되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 방사선 치료의 수행을 추가로 포함하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 순 골 손실을 억제하는 하나 이상의 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 치료제가 비스포스포네이트인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 엔도텔린 길항제가 ETA-선택적 엔도텔린 길항제인 방법.
  11. 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 골 손실의 억제가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 골 손실을 억제하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 환자가 암에 걸린 방법.
  13. 제11항에 있어서, 암이 전립선 암이고, 환자가 남성인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 순 골 손실을 억제하는 하나 이상의 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 치료제가 비스포스포네이트인 방법.
  16. 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 암-관련 통증의 경감이 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 암-관련 통증을 경감시키는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 암이 전립선 암이고, 환자가 남성인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 항암제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 항암제가 레우프롤리드, 고세렐린, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 비타민 D, 비타민 D 동족체, 에스트로겐, 에스트로겐 동족체, 프레드니손, 하이드로코르티손, 케토코나졸, 사이프로테론 아세테이트, 및 프로게스테론중에서 선택되는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 방사선 치료의 수행을 추가로 포함하는 방법.
  21. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 골 전이의 억제가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 골 전이를 억제하는 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 -(CH2)m-W이고;
    Z는 -C(R18)(R19)- 및 -C(O)-중에서 선택되고;
    R1및 R2는 수소, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 티오알콕시알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 디알킬아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알케닐, 알킬아미노카보닐알케닐, 디알킬아미노카보닐알케닐, 하이드록시알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬, 알킬설포닐아미도알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 및 (Raa)(Rbb)N-RCC- 중에서 독립적으로 선택되고, 단 R1및 R2중의 하나 또는 둘 모두가 수소가 아니며;
    R3은 R4-C(O)-R5-, R4-R5a-, R4-C(O)-R5-N(R6)-, R6-S(0)2-R7-R26-S(0)-R27-, R22-0-C(0)-R23-, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 및 R13-C(O)-CH(R14)-중에서 선택되고;
    R4및 R6은 (R11)(R12)N-, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, 및
    중에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 공유결합, 알킬렌, 알케닐렌, -N(R20)-R8-, -R8a-N(R20)-R8-, -O-R9- 및 -R9a-O-R9- 중에서 선택되고;
    R6은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬중에서 선택되고;
    R7은 공유 결합, 알킬렌, 알케닐렌 -N(R21)-R1O- 또는 -R10a-N(R21)-R10- 이고;
    R8은 알킬렌 및 알케닐렌중에서 선택되고;
    R9는 알킬렌이고;
    R1O은 알킬렌 및 알케닐렌중에서 선택되고;
    R11및 R12는 수소, 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬알케닐,알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 아릴알킬, (헤테로사이클릭)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 및 카복시알킬중에서 독립적으로 선택되고;
    R13은 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노중에서 선택되고;
    R14는 아릴 및 R15-C(O)- 중에서 선택되고;
    R15는 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 중에서 선택되고;
    R16은 저급알킬, 할로알킬, 아릴 및 디알킬아미노 중에서 선택되고;
    R17은 저급알킬이고;
    R18및 R19는 수소 및 저급알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R20은 수소, 저급알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 중에서 선택되고;
    R21은 수소, 저급알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
    R22는 카복시 보호 그룹 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되고;
    R23은 공유 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 -N(R24)-R25- 중에서 선택되고;
    R24는 수소 및 저급알킬 중에서 선택되고;
    R25는 알킬렌이고;
    R26은 저급알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬 및 알콕시-치환된 할로알킬 중에서 선택되고;
    R27은 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    R5a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    R7a는 알킬렌이고;
    R8a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    R9a는 알킬렌이고;
    R10a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    Raa는 아릴 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
    Rbb는 수소 및 알카노일 중에서 선택되고;
    Rcc는 알킬렌이고;
    m은 0 내지 6이고;
    n은 0 또는 1이고;
    z은 0 내지 5이고;
    E는 수소, 저급알킬 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
    G는 수소 및 카복시 보호 그룹 중에서 선택되고;
    W는 -C(O)2-G; -P03H2, -P(O)(OH)(E), -CN, -C(O)NHR17, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 테트라졸릴, 하이드록시, 알콕시, 설폰아미도, -C(O)NHS(O)2R16, -S(O)2NHC(O)R16,
    및중에서 선택된다.
  22. 제21항에 있어서, 골 전이가 조골성인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 조골성 골 전이가 유방, 전립선, 폐, 신장, 갑상선, 골수종, 림프종, 육종, 골육종, 및 난소중에서 선택된 원발암의 확산으로 부터 발생하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 원발암이 전립선 암이고, 환자가 남성인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 항암제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 추가의 항암제가 레우프롤리드, 고세렐린, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 비타민 D, 비타민 D 동족체, 에스트로겐, 에스트로겐 동족체, 프레드니손, 하이드로코르티손, 케토코나졸, 사이프로테론 아세테이트, 및 프로게스테론중에서 선택되는 방법.
  27. 제21항에 있어서, 방사선 치료의 수행을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제21항에 있어서, 순 골 손실을 억제하는 하나 이상의 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 치료제가 비스포스포네이트인 방법.
  30. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 골 손실의 억제가 필요한 암 환자에게 투여함을 포함하여, 암 환자에게서 골 손실을 억제하는 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 (CH2)m-W이고;
    Z는 -C(R18)(R19)- 및 -C(O)-중에서 선택되고;
    R1및 R2는 수소, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 티오알콕시알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 디알킬아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알케닐, 알킬아미노카보닐알케닐, 디알킬아미노카보닐알케닐, 하이드록시알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬, 알킬설포닐아미도알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 및 (Raa)(Rbb)N-RCC- 중에서 독립적으로 선택되고, 단 R1및 R2중의 하나 또는 둘 모두가 수소가 아니며;
    R3은 R4-C(O)-R5-, R4-R5a-, R4-C(O)-R5-N(R6)-, R6-S(0)2-R7-R26-S(0)-R27-, R22-0-C(0)-R23-, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 및 R13-C(O)-CH(R14)-중에서 선택되고;
    R4및 R6은 (R11)(R12)N-, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, 및
    중에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 공유결합, 알킬렌, 알케닐렌, -N(R20)-R8-, -R8a-N(R20)-R8-, -O-R9- 및 -R9a-O-R9- 중에서 선택되고;
    R6은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬중에서 선택되고;
    R7은 공유 결합, 알킬렌, 알케닐렌 -N(R21)-R1O- 또는 -R10a-N(R21)-R10- 이고;
    R8은 알킬렌 및 알케닐렌중에서 선택되고;
    R9는 알킬렌이고;
    R1O은 알킬렌 및 알케닐렌중에서 선택되고;
    R11및 R12는 수소, 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 아릴알킬, (헤테로사이클릭)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 및 카복시알킬중에서 독립적으로 선택되고;
    R13은 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노중에서 선택되고;
    R14는 아릴 및 R15-C(O)- 중에서 선택되고;
    R15는 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 중에서 선택되고;
    R16은 저급알킬, 할로알킬, 아릴 및 디알킬아미노 중에서 선택되고;
    R17은 저급알킬이고;
    R18및 R19는 수소 및 저급알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R20은 수소, 저급알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 중에서 선택되고;
    R21은 수소, 저급알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
    R22는 카복시 보호 그룹 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되고;
    R23은 공유 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 -N(R24)-R25- 중에서 선택되고;
    R24는 수소 및 저급알킬 중에서 선택되고;
    R25는 알킬렌이고;
    R26은 저급알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬 및 알콕시-치환된 할로알킬 중에서 선택되고;
    R27은 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    R5a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    R7a는 알킬렌이고;
    R8a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    R9a는 알킬렌이고;
    R10a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    Raa는 아릴 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
    Rbb는 수소 및 알카노일 중에서 선택되고;
    Rcc는 알킬렌이고;
    m은 0 내지 6이고;
    n은 0 또는 1이고;
    z은 0 내지 5이고;
    E는 수소, 저급알킬 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
    G는 수소 및 카복시 보호 그룹 중에서 선택되고;
    W는 -C(O)2-G; -P03H2, -P(O)(OH)(E), -CN, -C(O)NHR17, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 테트라졸릴, 하이드록시, 알콕시, 설폰아미도, -C(O)NHS(O)2R16, -S(O)2NHC(O)R16,
    및중에서 선택된다.
  31. 제30항에 있어서, 암이 전립선 암이고, 환자가 남성인 방법.
  32. 제30항에 있어서, 순 골 손실을 억제하는 하나 이상의 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 치료제가 비스포스포네이트인 방법.
  34. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 암-관련 통증의 경감이 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 암-관련 통증을 경감시키는 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    R은 -(CH2)m-W이고;
    Z는 -C(R18)(R19)- 및 -C(O)-중에서 선택되고;
    R1및 R2는 수소, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카보닐알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 티오알콕시알콕시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노카보닐알킬, 디알킬아미노카보닐알킬, 아미노카보닐알케닐, 알킬아미노카보닐알케닐, 디알킬아미노카보닐알케닐, 하이드록시알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시알킬, (N-알카노일-N-알킬)아미노알킬, 알킬설포닐아미도알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 및 (Raa)(Rbb)N-RCC- 중에서 독립적으로 선택되고, 단 R1및 R2중의 하나 또는 둘 모두가 수소가 아니며;
    R3은 R4-C(O)-R5-, R4-R5a-, R4-C(O)-R5-N(R6)-, R6-S(0)2-R7-R26-S(0)-R27-, R22-0-C(0)-R23-, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 및 R13-C(O)-CH(R14)-중에서 선택되고;
    R4및 R6은 (R11)(R12)N-, 저급알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시알킬, 할로알콕시, 알콕시할로알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시, 및
    중에서 독립적으로 선택되고;
    R5는 공유결합, 알킬렌, 알케닐렌, -N(R20)-R8-, -R8a-N(R20)-R8-, -O-R9- 및 -R9a-O-R9- 중에서 선택되고;
    R6은 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 또는 아릴알킬중에서 선택되고;
    R7은 공유 결합, 알킬렌, 알케닐렌 -N(R21)-R1O- 또는 -R10a-N(R21)-R10- 이고;
    R8은 알킬렌 및 알케닐렌중에서 선택되고;
    R9는 알킬렌이고;
    R1O은 알킬렌 및 알케닐렌중에서 선택되고;
    R11및 R12는 수소, 저급알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬알케닐,알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 아릴알킬, (헤테로사이클릭)알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아미노알킬, 트리알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 및 카복시알킬중에서 독립적으로 선택되고;
    R13은 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노중에서 선택되고;
    R14는 아릴 및 R15-C(O)- 중에서 선택되고;
    R15는 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노 중에서 선택되고;
    R16은 저급알킬, 할로알킬, 아릴 및 디알킬아미노 중에서 선택되고;
    R17은 저급알킬이고;
    R18및 R19는 수소 및 저급알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
    R20은 수소, 저급알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 중에서 선택되고;
    R21은 수소, 저급알킬, 알케닐, 할로알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 아릴 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
    R22는 카복시 보호 그룹 및 헤테로사이클릭 중에서 선택되고;
    R23은 공유 결합, 알킬렌, 알케닐렌 및 -N(R24)-R25- 중에서 선택되고;
    R24는 수소 및 저급알킬 중에서 선택되고;
    R25는 알킬렌이고;
    R26은 저급알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, (헤테로사이클릭)알킬, 알콕시알킬 및 알콕시-치환된 할로알킬 중에서 선택되고;
    R27은 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    R5a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    R7a는 알킬렌이고;
    R8a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    R9a는 알킬렌이고;
    R10a는 알킬렌 및 알케닐렌 중에서 선택되고;
    Raa는 아릴 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
    Rbb는 수소 및 알카노일 중에서 선택되고;
    Rcc는 알킬렌이고;
    m은 0 내지 6이고;
    n은 0 또는 1이고;
    z은 0 내지 5이고;
    E는 수소, 저급알킬 및 아릴알킬 중에서 선택되고;
    G는 수소 및 카복시 보호 그룹 중에서 선택되고;
    W는 -C(O)2-G; -P03H2, -P(O)(OH)(E), -CN, -C(O)NHR17, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 테트라졸릴, 하이드록시, 알콕시, 설폰아미도, -C(O)NHS(O)2R16, -S(O)2NHC(O)R16,
    및중에서 선택된다.
  35. 제34항에 있어서, 암이 전립선 암이고, 환자가 남성인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 항암제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 추가의 항암제가 레우프롤리드, 고세렐린, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 비타민 D, 비타민 D 동족체, 에스트로겐, 에스트로겐 동족체, 프레드니손, 하이드로코르티손, 케토코나졸, 사이프로테론 아세테이트, 및 프로게스테론중에서 선택되는 방법.
  38. 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물을 골 전이의 억제가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 골 전이를 억제하는 방법.
    화학식 III
  39. 제38항에 있어서, 골 전이가 조골성인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 조골성 골 전이가 유방, 전립선, 폐, 신장, 갑상선, 골수종, 림프종, 육종, 골육종, 및 난소중에서 선택된 원발암의 확산으로 부터 발생하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 원발암이 전립선 암이고, 환자가 남성인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 항암제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 추가의 항암제가 레우프롤리드, 고세렐린, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 비타민 D, 비타민 D 동족체, 에스트로겐, 에스트로겐 동족체, 프레드니손, 하이드로코르티손, 케토코나졸, 사이프로테론 아세테이트, 및 프로게스테론중에서 선택되는 방법.
  44. 제40항에 있어서, 방사선 치료의 수행을 추가로 포함하는 방법.
  45. 제40항에 있어서, 순 골 손실을 억제하는 하나 이상의 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 치료제가 비스포스포네이트인 방법.
  47. 제40항에 있어서, 엔도텔린 길항제가 ETA-선택적 엔도텔린 길항제인 방법.
  48. 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물을 골 손실의 억제가 필요한 암 환자에게 투여함을 포함하여, 암 환자에게서 골 손실을 억제하는 방법.
    화학식 III
  49. 제48항에 있어서, 암이 전립선 암이고, 환자가 남성인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 순 골 손실을 억제하는 하나 이상의 치료제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 치료제가 비스포스포네이트인 방법.
  52. 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물을 암-관련 통증의 경감이 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 암-관련 통증을 경감시키는 방법.
    화학식 III
  53. 제52항에 있어서, 암이 전립선 암이고, 환자가 남성인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 항암제의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 항암제가 레우프롤리드, 고세렐린, 바이칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 비타민 D, 비타민 D 동족체, 에스트로겐, 에스트로겐 동족체, 프레드니손, 하이드로코르티손, 케토코나졸, 사이프로테론 아세테이트, 및 프로게스테론중에서 선택되는 방법.
  56. 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 새로운 골 전이의 예방이 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 새로운 골 전이를 예방하는 방법.
  57. 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 전이성 성장의 억제가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 전이성 성장을 억제하는 방법.
  58. 치료학적 유효량의 엔도텔린 ET-A 수용체 길항제를 골 대사적교체의 억제가 필요한 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에게서 골의 대사적교체를 억제하는 방법.
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