TWI306760B

TWI306760B - Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same

Info

Publication number: TWI306760B
Application number: TW090118053A
Authority: TW
Inventors: J Janus Todd; J Padley Robert
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2000-08-07
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2009-03-01
Also published as: PE20020273A1; IL153769A0; WO2002011713A2; NZ523562A; JP2007084564A; DE60141979D1; MXPA03000984A; KR20030027007A; NO20030593D0; SK1782003A3; BR0108865A; CA2416879A1; PL366160A1; JP2007063288A; JP4217068B2; JP2004520266A; BG107577A; WO2002011713A3; CN1635878A; ZA200300253B

Description

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發明範t 本發明係關於使用内皮素ET_A受體括抗劑抑制骨轉移之方法、防止新轉移生長之方法、抑制骨質更新之方法以及防止病患，包括癌症病患，骨質流失之方法。發明背景_ 内皮素（ET)係由内皮素轉變酵素對前驅胜肽進行酵素性切割所產生的21個胺基酸之胜肽。ET&ET/ET受體結合作用最初在血^内皮細胞中被發現，目前已知其在各種组織及細胞種類中，諸如印巢、前列腺、皮膚及腦，調控平滑肌狀態、血流、細胞增殖與分化、蛋白質合成以及代謝功能。已知ET/ET受體結合作用可收縮動脈與靜脈；提高平均動脈血壓；降低非心輸出；增加心臟收縮（活體外）；刺激血管平滑肌細胞之細胞分裂（活體外）；收縮非血管平滑肌細胞，如天竺鼠的氣管、人類的膀胱肌條及大鼠的子宮 (活體外）；誘發胃潰療的形成；刺激心房利鈉尿因子的釋放（活體外及活體内）；提高抗利尿激素、醛筲酮及兒茶酚胺之血衆水平；抑制血管緊張肽原酶的釋放（活體外）；以及刺激促性腺激素的釋放（活體外）。 ΕΊ7 ET受體結合作用亦可引起血管平滑肌的收縮作用 (Nature 332. 41 1(1988), FEBS Letters 231 440(1988)和 Biochem. Biophys. Res. Commun. 154 868 (1988))。事實上，抗ET抗體已被證明可改善腎臟局部缺血的腎臟血管抗性以及腎小球過濾速率（J. Clin· Invest. 81 1762 (1989))。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) A7 B7 1306760 五、發明説明（2 ) 此外，抗ET抗體可降低靜脈内注射環胞素所引起的腎臟毒性反應（Kidney Int. II 1487 (1990))，以及降低由冠狀動脈結紮所引起的拴塞模式中的拴塞大小（Nature 3_li 114 (1990))。口服非胜肽之ET拮抗劑可以防止大鼠局部性缺血後_引起的腎臟血管收縮作用，防止大鼠蛛網膜下出血所引起的腦部血流減少，以及降低鈉缺乏松鼠猴之MAP (Nature 3,65.: 7 59-761 (1993))。最近亦報導ET拮抗劑對動脈口徑有類似效果（Biochem. Biophys· Res. Comm. 195; 969-75 (1993))。 ET受體拮抗劑可在大鼠結腸炎模型中減低傷害（EUR. J. Pharmacol. 1996, 309, 261-269)，及在腎臟移植中防止局部缺血-再灌流作用（Transplant Int 1996，兒，201-207)。亦有建議於心絞痛、肺部高血壓、雷諾氏（Raynaud's)症及偏頭痛之治療中使用ET受體拮抗劑（Drugs 1996, 11, 12- 27)。在惡性生長病症中，ET及其生長促進效果在前列腺癌中最爲顯著（Nature Medicine 1995，1，944-949) ’ 其中 ET係作爲骨母細胞骨損害之調控劑（UROLOGY 53; 1063-1069， 1999)。由將ET/ ET受體結合作用在病況中的角色釐清之該等結果及其他報告，以及阻斷ET/ ET受體結合作用可改善或逆轉内皮素所引起病況的認知可知’拮抗ET/ ET受體結合活性之藥劑，即稱爲ET受體拮抗劑者，在諸多治療領域中皆可提供貫質的效益。發明概述 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) 1306760

因此，本發明夕方法，其包括對體例舉係揭示抑制病患之骨轉移之素ET-A受體拮抗劑。""要义病患投予治療上有效量之内皮本發明之另—且* 法，其包括f+古舉係揭示防止病患之新骨轉移之方、士有此需要之病患投予产瘠上右#蚤由士喜 ET-A受體拮抗劑。 ^了/口療上有效量< 内皮素因此.，本發明> 2 —具體例舉係揭示抑制病患之轉移生長乙万法，其句扛#丄士， TTV 土 Λ * -i-FT 士有此需要之病患投予治療上有效量之内皮素ΕΤ-Α党體拮抗劑。本發明之另—且^Βφ t . ，、隨例舉係揭示抑制病患之骨質流失之方 '〃。括對有此f要之病患投予治療 £Τ-Α受體拮抗劑。 j反京本發月之另一具體例舉係揭示抑制病患之骨質更新之方法’、匕括對有此需要之病患投予治療上有效量之内皮专 ET-A受體指抗劑。、本發明之另一具體例舉係揭示降低有此需要之病患之癌症相關疼痛之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之内皮素ET-A受體拮抗劑。本發明之另一具體例舉係揭示用於該等方法之治療上可接受之内皮素ET-A受體拮抗劑配方，可視需要存在有共治療劑。圖示簡單説明圖1示以安慰劑或2.5毫克或10毫克ABT-627治療之目標族群之間白素-6(IL-6)水平。本纸银A度適財® g家料(CNS) “格(21G X297公爱)

1306760 A7 B7 五、發明説明（4 圖2示以安慰劑或2.5毫克或10毫克ABT-627治療之目標族群之前列腺專一性抗原（PSA)水平。圖3示以安慰劑或2.5毫克或10毫克ABT-627治療之目標族群之疼痛評估相關VAS分數水平。圖4示以安慰劑或1〇毫克ABT-627治療之目標族群之交聯之N-端胜肽（降解）。圖5示以安慰劑或1〇毫克ABT-627治療之目標族群之骨鹼性磷酯酶（B$P)(形成）。圖6示以安慰劑或1 〇毫克ABT-627治療之目標族群之骨路包含度（skeletal involvement)。圖7示以安慰劑或10毫克ABT-627治療之目標族群之酸性磷酯酶水平。發明詳細説明本發明中使用内皮素受體拮抗劑。内皮素爲主要由内皮細胞合成及釋放的一族胜肽。"内皮素"一詞係指一族同源的21個胺基酸之胜肽’其具有3種不同·同功形態：ET_ t、 ET-2 及 ET-3。 "内皮素ET-A受體拮抗劑"一詞包含對ET_A受體爲選擇性拮抗的化合物，以及對ET_A受體爲非選擇性拮抗的化合物。後者之一例爲拮抗ET_A受體亦拮抗ET_B受體之化合物。. "初發性癌症” 一詞係指在特一次發生的癌症。初發性癌症腺、肺、腎臟 '曱狀腺、腦、定組織中時間上或順序上第包含但不限於：乳房、前列心 '小腸、卵巢、骨髓瘤、

1306760 __ A7 了、發明1^7^1 ~~~~-^ 淋巴瘤、肉瘤及骨肉瘤。癌症相时痛"—詞包含因腫瘤直接侵人或擴張入組 ·我例如月或神故’所產生的疼痛；因腫瘤侵略或擴張的例如癌症彳丈蝕所導致的骨崩壞或調控或產生疼痛之有》媒；丨物的分泌，所產生的疼痛；以及局部缺血，如血流減少所媒介之疼痛。具體而言，本發明之實施可使用式I化合物或其醫藥上可接受之鹽： R2Yz\n/R3

I 其中 R爲-(CH2)m-W ; Z係選自-C(RI8)(R19)_及 _c(〇)-; R〗及R2係各別獨立選自氫、低級烷基、埽基、炔基、烷氧基；^基、虎氧談基垸基、經燒基、自坡基、由炊氧基炊基、規•氧基烷氧基烷基、硫烷氧基烷氧基烷基、環烷基、環燒基坑基、胺基羰基烷基、烷胺基羰基烷基、二烷胺基羰基烷基、胺基羰基烯基、烷胺基羰基烯基、二烷胺基叛基晞基、羥烯基、芳基、芳烷基、芳氧基燒基、芳烷氧基 •坑基、（N-境Si；基-N-燒基）胺基規基、炫1績酿胺基燒基、雜環基、（雜環基）烷基、及（Raa)(Rbb)N-Rec-， -8· 1306760 A7 I----- B7 五'發明説明（6 ) 附帶條件爲R!及Rz之一或二者皆不爲氫； R3係選自 R4-C(0)-R5-、R4_R5a_、R4_C⑼_R5_N(R6)_、R6_ S(0)2-R7-R26-S(0)2-R27-、r22_〇-C(〇)_R23.、低級烷基、缔基、決基、環燒基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基坑基、雜環基、（雜環基）燒基、燒氧基垸基、燒氧基燒氧基烷基、及R13-C(0)-CH(R14)-; R4及R6係各別獨立選自（Rn)(R12)N_ '低級烷基、晞基、炔基、環气基 '環烷基烷基 '芳基、芳烷基、雜環基、 (雜環基）烷基、烷氧基烷基、羥烷基、函烷基、函烯基、鹵烷氧基烷基、_烷氧基、烷氧基由烷基、烷胺基烷基、二烷胺基烷基、烷氧基、及

R5係選自共價鍵、伸烷基、伸#*、-N(R2〇)-R8-、-R8a-N(R2〇)-R8-、-O-R9-、及-R9a-〇-R>9-; 116係選自低級烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳基或芳燒基；尺7爲共價鍵、伸烷基、伸烯基' -N(R21)-R1()-、及-R10a-N(R2i)-ri°': r8係選自伸烷基及伸晞基； r9爲伸烷基； R丨〇係選自伸燒基及伸烯基； -9- 13〇676〇 A7

Ri I及Ru係各別獨立選自氫、低級烷基、南烷基、烷氧基境*基、自烷氧基烷基婦基、炔基、環烷基、環烷基烷基、芳基、雜環基、芳烷基、（雜環基）烷基、羥烷基、烷氧基 '胺基境基、三燒胺基;t充基、燒胺基燒基、二故胺基境*基、及羧基烷基； R13係選自胺基、烷胺基及二烷胺基；汉14係'選自芳基及Ri5_C(〇)-; R15係選自胺基、烷胺基及二烷胺基；

Ru係選自低級烷基、函烷基、芳基及二烷胺基；

Rn爲低級烷基；汉18及1119係各別獨立選自氫及低級院基；民2〇係選自氫、低級烷基、烯基、自烷基、烷氧基烷基、自烷氧基烷基、環烷基及環烷基烷基；

Ru係選自氫、低級烷基、烯基、_烷基、烷氧基烷基、鹵·坑氧基烷基、芳基及芳烷基； R·22係選自羧基保護基及雜環基； R·23係選自共價鍵、伸烷基、伸烯基及_n(r24)_R25_ ; R24係選自氫及低級烷基； R25爲伸燒基； R26係選自低級烷基、自烷基、烯基、炔基 '環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、（雜環基）烷基、烷氧基烷基及經烷氧基取代之卣烷基； R27係選自伸烷基及伸烯基； R5a係選自伸烷基及伸缔基； ___-10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董)_ 1306760 A7 B7 五、發明説明（8 ) R7a爲伸烷基； R8a係選自伸烷基及伸烯基； R9a爲伸烷基；

Rioj選自伸烷基及伸烯基；

Raa係選自芳基及芳烷基；

Rbb係選自氫及纪醯基；

Rcc係選自伸烷基； m爲0至6 ; η爲0或1 ; Ζ爲0至5 ; Ε係選自氫、低級烷基及芳烷基； G係選自氫及羧基保護基；以及 W係選自- C(0)2-G、-P03H2 ' -P(0)(0H)(E) ' -CN、 -c(o)nhr17、烷胺基羰基、二烷胺基羰基、四唑基、羥基、烷氧基、磺醯胺基、-c(o)nhs(o)2r16、-S(0)2NHC(0)R16、

NHSOoCF. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1306760 A7 ----... B7五、發明説明（9 ) 式I化合物之一較佳具體例舉爲式Η化合物：

II 其中取代基-R·2、-R及-I以反式、反式之關係存在，及Ζ、 η、R、R|、R2、及R3皆如上述定義。式I及II之化合物爲内皮素拮抗劑，特別是£1^_選擇性内皮素拮抗劑。本發明之另一較佳具體例舉爲式1或π之化合物，其中η 爲0及Ζ爲-CH〗-。本發明之另一較佳具體例舉爲式1或π之化合物，其中η 爲1及Ζ爲-CH2-。本發明之另一較佳具體例舉爲式I或„之化合物，其中η 爲 0 ’ Ζ 爲-CH2-及 R3 爲 r4_ c(0)-r5_、r6_S(〇)2_R7_ 或 r26_ S(0)-R27-(其中R4、R5 ' r6、R7、&及&係如上述定義）。本發明之另一較佳具體例舉爲式1或n之化合物，其中η 爲0，Ζ爲-CH2-及R3爲烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷基。本發明之一更佳具體例舉爲式I或〗〗之化合物，其中η爲 ο，ζ爲-ch2-及r3爲r4_ C(0)_R5_(其中尺4爲如上述定義之 (RuXRJN-及 115爲伸烷基）或尺3爲 R6_s(〇)2_m6_s(〇)· R·27·(其中R·7爲伸烷基’ r27爲伸烷基及R6&r26係如上述定

裝訂

-12- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1306760 五、發明説明義）。本發明之另一更佳具體例舉爲式j或〗〗之化合物，其中η 爲 ο，ζ 爲-ch2-及 r3 爲 r4_c(0)_n(R2〇) R8 或 R6_s(〇)2_ N(R21)-R10-(其中R8及R10爲伸烷基及r4、r6、r2(^R2丨係如上述定義）。本發明之另一又更佳具體例舉爲式；!或„之化合物，其中 η爲0，R爲四唑基或-C(0)2-G(其中G爲氫或羧基保護基）或 R爲四唑基冬尺爲-C(0)-NHS(0)2Rl6(其中r16爲低級燒基、鹵烷基或芳基），2爲-CH” ； 1^及汉2係各別獨立選自⑴低級烷基、（Π)環烷基、（iii)經取代之芳基（其中芳基爲經一、二或三個取代基取代之苯基，該等取代基係各別獨立選自低級纪基、燒氧基、自素、燒氧基燒氧基及幾基燒氧基）、（iv)經取代或未取代之雜環基、（v)埽基、（vi)雜環基 (垸基）、（vii)芳烷基、（Viii)芳氧基烷基、（ix)(N_烷醯基-N_ 烷基）胺基烷基及（X)烷磺醯胺基烷基，及尺3爲尺4_(：(0)-115-其中R4爲（RnKUN-(其中Rn&R12係各別獨立選自低級烷基、i烷基、烷氧基烷基、由烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、羥烷基、烷氧基、胺基烷基及三烷胺基烷基）及 r5 爲伸烷基；或 r3 爲 r4-c(o)-n(r2〇)-r8-或 r6-s(o)2-N(R2I)-Ri〇-其中R4爲低級燒基、芳基、燒氧基、烷胺基、芳氧基或芳燒氧基及R6爲低級燒基、鹵燒基、燒氧基燒基、鹵烷氧基烷基、芳基或芳烷基，RS&R1G爲伸烷基及 R20 及 Κ·21 爲低級燒基；或 R3 爲 S(〇)2_R7_ 或 R26_S(0)-R27_ 其中R6爲低級烷基或鹵烷基，R7爲伸烷基，R26爲低級烷 -13- 1306760 A7 B7 五、發明説明（ .基及R27爲伸炫•基。本發明之另一又更佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中 η爲0 ’ R爲-C(0)2_G(其中G爲氫或羧基保護基）、四唑基或 -C(0)-NHS(0)2R16(其中R16爲低級烷基、_烷基或芳基）， Z爲-CH2-，R^(i)低級烷基、（ii)晞基、（iii)烷氧基垸基、 (iv)環燒基、（v)苯基、（vi)^症基、（vii)p夫喃基、（viii)經取代或未.取代之4-甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、4-乙氧基笨基、十乙基苯基、4-曱基苯基、4-三氟甲基笨基、 4_五氟乙基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、2-氟苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥苯基、4-第三丁基苯基、1，3-苯并二噁茂基、1，4-苯幷二噁烷基或二氫苯幷呋喃基，其中取代基係選自烷氧基、烷氧基烷氧基及羧基烷氧基' (ix)雜環基（烷基）、（X)芳烷基、（xi)芳氧基烷基、（xii)(N-烷醯基-N-烷基）胺基烷基或（xiii)烷磺醯胺基烷基，R2爲經取代或未取代之1，3-苯并二噁茂基、7-曱氧基-1,3-苯幷二噁茂基、1,4-苯幷二噁烷基、8-甲氧基-1,4-苯幷二噁烷基、二氫苯并呋喃基、苯幷呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，及R3爲R4- C(O)-叫尺2〇)-汉8-或1^6-8(0)2-1'1(1121)-111〇-(其中尺8及11|〇爲伸燒基，尺2〇及R21爲低級烷基，R·4爲低級烷基、芳基、烷氧基 '烷胺基、芳氧基或芳烷氧基及r6爲低級烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、芳基或芳烷基）。本發明之另一又更佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中 η爲0’ R爲-C(0)2_G(其中G爲氫或叛基保護基）、四吐基或 *-14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公羞) 1306760 A7

-C(0)-NHS(0)2R16(其中r16爲低級烷基、鹵烷基或芳基）， Z爲-CH2-，R^(i)低級烷基、（ii)缔基、（iii)燒氧基院基' (iv)環烷基、（v)笨基、（Vi)吡啶基、（vii)呋喃基、（viH)經取代或未取代之4-甲氧基苯基、4_氟苯基、3·氟苯基、4_乙氧基苯基、4-乙基笨基、4-曱基苯基、4-三氟甲基苯基、 4_五氟乙基表基、3 -氟-4-甲氧基苯基、3 -氟-4-乙氧基苯基、2-氟笨基、4-甲氧基甲氧基苯基' 4_羥苯基、4_第三丁基苯基、丨，3-苯并二噁茂基、：^肛苯并二噁烷基或二氫苯幷咬喃基，其中取代基係選自燒氧基、燒氧基燒氧基及叛基：fe氧基、（IX)雜環基（烷基）、（χ)芳烷基、（xi)芳氧基烷基、（xii)(N-烷醯基-N-烷基）胺基烷基或（xiii)烷磺醯胺基烷基’ Rz爲經取代或未取代之1，3_苯并二噁茂基、7_曱氧基_ 1，3-苯幷二噁茂基 ' 丨，4_苯并二噁烷基、8_甲氧基_丨,4_苯并一噁烷基、二氫苯并呋喃基、苯幷呋喃基、4_甲氧基苯基、二曱氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，及尺3爲R4_c(0)_ Rs-其中&爲伸燒基及I爲（ru)(r12)n_(其中及Ru係各別獨互選自低級烷基、鹵烷基 '烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜環基、羥烷基、烷氧基、胺基烷基及三烷胺基烷基）。本發明之另一又更佳具體例舉爲式I或1](之化合物，其中 η爲0 ’ R爲-C(0)2-G(其中G爲氫或羧基保護基）、四唑基或 -(：(0)-?^5(0)211|6(其中1^6爲低級烷基、卣烷基或芳基）， Z爲-CH2-，R,爲⑴低級烷基、⑴）埽基、（⑴）雜環基（烷基）、（iv)芳氧基燒基、⑺芳烷基、（w)芳基、（νΗ) (N_炫醯

1306760 A7 B7 五、發明説明（13 ) ---- 基-N-；)：完基）胺基烷基或（νίϋ)燒磺酿胺基校基，尺2爲經取代或未取代之1，3-苯弁二噁茂基、7_甲氧基d，、笨并二噁茂基、1，4-苯并二噁烷基、8_甲氧基_丨，4_苯并二噁烷基、二氫苯幷吱喃基、苯并吱喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，其中取代基係選自低級烷基、烷氧基及鹵素’及I爲R4_C(0>R5-其中R5爲伸烷基及以爲 (Rm)(R'i2)N-(其中R"爲低級燒基及ri2爲芳基、芳燒基、經烷基、烷氧参、胺基烷基、三烷胺基烷基或雜環基）。本發明之另一又更佳具體例舉爲式1或π之化合物，其中 η爲0，R爲-C(0)2_G(其中G爲氫或羧基保護基）、四唑基或 -C^CO-NHSCO)2!^〆其中Rl0爲低級烷基、卣烷基或芳基）， Z爲-CH2-，R|爲⑴低級烷基、（ii)晞基、（Hi)雜環基（烷基）、（iv)芳氧基坑基、⑺芳烷基' (vi) (Ν·燒醯基_N_虎基）胺基烷基、（vii)烷磺醯胺基烷基、（viii)笨基或（ix)經取代或未取代之4-曱氧基苯基' 3_氟_4_甲氧基苯基、3_氟苯基、3 -氟-4-乙氧基苯基、2-氟笨基、4_甲氧基曱氧基苯基、1,3-苯并二噁茂基、丨，4_苯幷二噁烷基或二氫苯并呋喃基，其中取代基係選自低級烷基、卣烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基及羧基烷氡基，R_2爲經取代或未取代之丨,3-苯幷二噁茂基、7-曱氧基_;i，3_苯幷二噁茂基、丨，4_苯并二噁烷基、8-甲氧基-1,4-苯并二嚼燒基、二氯苯并咬喃基、心甲氧基苯基、二曱氧基苯基、氟笨基或二氟苯基，其中取代基係選自低級烷基、烷氧基及函素，及1爲^(〇)2_ NdO-Rw(其中R10爲伸烷基，&爲低級烷基、卣烷基、

1306760 A7 B7 五、發明説明（14 烷氧基烷基、自烷氧基烷基、芳基或芳烷基，及R21爲低級統基' i烷基、烷氧基烷基 '卣烷氧基烷基 '芳基或芳炫基）。本發明之另一又更佳具體例舉爲式I或π之化合物，其中 η爲0，R爲-C(0)2-G(其中G爲氫或羧基保護基）、四唑基或其中Ri0爲低級烷基、卣烷基或芳基）， Z爲-CH2- ’ Ri爲⑴經取代或未取代之4_甲氧基苯基、3_氣· 4-甲氧基苯美、3-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基' 4_甲氧基甲氧基苯基、1，3-苯幷二噁茂基或苯幷二噁烷基，其中取代基係選自低級烷基、函烷基、烷氧基及烷氧基烷氧基、（ii)低級L基、（iii)稀基、（iv)雜環基（虎基）、（v)芳氧基烷基、（vi)芳烷基、（νπ)(Ν_烷醯基_N_校基）胺基烷基、 (viii)烷磺醯胺基烷基或（ix)苯基，&爲經取代或未取代之 1，3-笨并二噁茂基、7-曱氧基-1,3-苯幷二噁茂基 ' 丨，4_苯并二噁烷基、8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷基、二氫苯幷呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，其中取代基係選自低級烷基、烷氧基及鹵素，及爲烷氧羰基或^(Oh-Ndd-Rw(其中R1〇爲伸烷基，r6爲低級烷基、卣烷基、烷氧基烷基或_烷氧基烷基，及R21爲低級烷基、自烷基、烷氧基烷基或卣烷氧基烷基）。本發明之另一又更佳具體例舉爲式化合物，其中 π爲0，R爲-C(0)2_G(其中G爲氫或羧基保護基）、四唑基或 -C(0)-NHS(0)2Rl6(其中R16爲低級烷基或南烷基），乙爲_ CH2_，R,爲低級烷基、烯基、雜環基（烷基）、芳氧基烷 _______-17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) l3〇6760 A7 B7 五、發明説明（15 基、芳烷基、芳基、（N_烷醯基_N_烷基）胺基烷基或烷磺醯胺基烷基，及&爲其中爲伸烷基及心爲 (Rn)(R〖2)N-(其中Rn&Ri2係各別獨立選自烷基、芳基、羥涎基、烷氧基、胺基烷基、三烷胺基烷基及雜環基）。本發明之另一又更佳具體例舉爲式1或π之化合物，其中 η爲0，R爲-C(〇)2_G(其中G爲氫或羧基保護基）、四唑基或 -c(o)-nhs(o)2r16(其中Rl6爲低級烷基或齒烷基），2爲_ CHZ-，R,爲、(1)經取代或未取代之4_甲氧基苯基、4·氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4_五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4_羥苯基、4_乙基苯基、 I，3-苯幷二噁茂基、1，4_苯幷二噁烷基或二氫苯幷呋喃基，其中取代基係選自烷氧基、烷氧基烷氧基及羧基烷氧基、 (ii)低級fe基、（iii)晞基、（iv)雜環基（娱_基）、（v)芳氧基垸基、（W)芳燒基、（vii) (N-坡酿基_N_燒基）胺基燒基' (viH) 烷磺醯胺基烷基或（ix)苯基’ Rz爲丨，3_苯弁二噁茂基、丨，4_ 苯并一》惡坑基、二氫苯并吱喃基、苯并吱喃基、甲氧基笨基、二曱氧基笨基、氟苯基或二氟苯基，及1爲尺4_ c(o)-r5-其中r5爲伸烷基及尺4爲（R||)(Ri2)N_(其中Ri丨及R|2 係各別獨立選自低級烷基、芳基、芳烷基、羥烷基、燒氧基、胺基烷基 '三烷胺基烷基及雜環基）。本發明之另一又更佳具體例舉爲式丨或〗〖之化合物，其中 η爲0 ’ R爲-C(〇h-G(其中G爲氫或羧基保護基）' 四唑基或 -C(0)-NHS(0)2R16(其中R16爲低級烷基或鹵烷基），z爲 -CH2·，R!爲低級烷基、烯基 '雜環基（烷基）' 芳氧基烷 -18-

1306760 A7 B7 五、發明説明（16 .基 '芳烷基、（N-炫.酷基-N-fe基）胺基炫(基、燒場酿胺基虎基、苯基或烷氧基烷基，及2爲1，3-苯幷二噁茂基、L4-苯并二噁烷基、二氫苯幷呋喃基、苯弁呋喃基、4_甲氧基苯基、一曱氧基表基、氟苯基或二氟苯基，及爲R4_C(〇)-R5-其中R5爲伸烷基及R4爲（ru)(r12)n-(其中及Ri2係各別獨立選自低級烷基、芳基、芳烷基、羥烷基'烷氧基、胺基烷基、三烷胺基烷基及雜環基）。本發明之*佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中η爲0， R爲-C(0)2-G(其中G爲氫或複基保護基），ζ爲-CH2-，Ri爲經取代或未取代之4-甲氧基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、 4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羥苯基、4-乙基苯基、l，3-苯并二噁茂基、1,4-苯并二噁烷基或二氫苯并呋喃基，其中取代基係選自烷氧基、烷氧基烷氧基及羧基烷氧基，R2爲1，3-苯幷二噁茂基' 1,4-笨幷二噁烷基、二氫苯幷呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基，及R3爲R4-C(0)-R5-其中R5爲伸烷基及 (其中Rm及R12係各別獨立選自低級烷基）。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中η 爲0，R爲-C(0)2-G(其中G爲氫或羧基保護基），Ζ爲-CH2-， R,爲經取代或未取代之4-曱氧基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-曱氧基甲氧基苯基、4-羥苯基、4-乙基苯基' 1,3-苯幷二噁茂基、1，4-苯并二噁烷基或二氫笨并呋喃基，其中取代 ___ -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1306760

五、發明説明（ 17 基係選自燒氧基 '烷氧基烷氧基及羧基烷氧基，尺2爲丨，3_ 笨幷二噁茂基、1，4-苯幷二噁烷基 '二氫苯并呋喃基、苯幷吱喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基或二氟苯基’及R3爲R4_C(0)_R5-其中r5爲伸烷基及R4爲 (RuXRdN-(其中Ru爲低級烷基及Ri2爲芳基）。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或π之化合物，其中η 爲〇 ’ R爲-C(0)2-G(其中G爲氫或羧基保護基），ζ爲-CH2-， Ri爲經取代_或未取代之4_甲氧基苯基、3_氟_4_甲氧基苯基' 3-氟苯基、2-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-曱氧基甲氧基苯基、1,3-苯幷二噁茂基、丨,4-苯并二噁烷基或二氫苯幷啥喃基’其中取代基係選自低級烷基、自烷基、烷氧基、坑氧基烷氧基及羧基烷氧基，r2爲經取代或未取代之苯并二噁茂基、7-曱氧基-1,3-苯幷二噁茂基、1，4-苯并二鳴燒基、8-曱氧基_ 1，4-苯并二噁烷基 '二氫苯幷呋喃基' 4-曱氧基苯基、二甲氧基苯基、氟笨基或二氟苯基，其中取代基係選自低級烷基、烷氧基及鹵素，及R3爲r6_ S(〇)2-N(R21)-Ri〇-(其中Rio爲伸烷基，R6爲低級烷基、鹵烷基、坑氧基烷基或卣烷氧基烷基，及r2 i爲低級烷基、鹵烷基或烷氧基烷基）。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或化合物，其中η 爲0 ’ R爲-C(0)2-G(其中G爲氫或羧基保護基），ζ爲-CH2-， R!爲經取代或未取代之4_曱氧基苯基、3_氟_4•甲氧基苯基、3-氟苯基' 2-氟苯基、3-氟-4-乙氧基苯基、4-甲氧基曱氧基笨基' 1，3-苯并二噁茂基、1,4-苯并二噁烷基或二氫 --- ... _ ___- ^ \J - 本紙張尺度適財S固家標準(CNS) A4規格(21GX297公爱) 1306760

苯幷呋喃基，其中取代基係選自低級烷基、_烷基、境氧基、fe氧基坑氧基及叛基统氧基，R_2爲經取代或未取代之 1，3-苯并二噁茂基、7_曱氧基-i，3_苯并二噁茂基、丨，肛笨弁一 °惡坑基、8-甲氧基-1,4-苯幷二嗓燒基、二氫苯并咬喃基、4-曱氧基苯基、二〒氧基苯基、氟苯基或二氟笨基，其中取代基係選自低級烷基、烷氧基及鹵素，及r3爲Rp C(0)-R5-其中R_5爲伸虎基及尺4爲（Rn)(Ri2)N_(其中Rn爲燒基及Ru係ΐ|自芳基、胺基燒基、三境胺基燒基及雜環基）。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中n 爲0 ’ R爲-C(0)2-G(其中G爲氫或羧基保護基），z爲-CH2-， Ri爲低級烷基、烯基、雜環基（烷基）、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、（N-烷醯基-N-烷基）胺基烷基或烷磺醯胺基烷基，及113爲尺4-(：(0)-115-其中R5爲伸烷基及 (其中R I 1及Rl 2係各別獨立選自燒基、芳基、幾燒基、燒氧基、胺基烷基、三烷胺基烷基及雜環基，附帶條件爲Ru 及R|2之一爲炫•基）。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或π之化合物，其中η 爲0，Ζ爲-CH2- ’及R3爲R4- C(0)-R5-其中R4爲如此處所定義之（Rll)(Rl2)N-及R5爲伸;I完基。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中η 爲0，Ζ爲-CH2-’ Ri爲低級'j：完基，及尺3爲1^4-(1；(0)-115-其中 R·4爲如此處定義之（RU)(R12)N-及R5爲伸烷基。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中η _______-21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公爱) 1306760 A7 ___B7 五、發明説明（19 ) 爲〇，Z爲-CH2-，Ri爲伸烷基，及R3爲R4-C(0)-R5-其中汉4 爲如此處定義之（Rll)(Rl2)N-及R5爲伸、烷基。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中n 爲〇，Z爲- CH〗-，Ri爲雜環基（’反•基），及R3爲R4_ C(0)-R5-其中爲如此處定義之（Rll)(Rl2)N-&R5爲伸烷基。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中n 爲0，Z爲-CH2-，Ri爲芳氧基烷基，及r3爲R4-C(0)-R5_^^ 中R4爲如此處定義之（Rll)(Rl2)N-&R5爲伸烷基。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中n 爲0，Z爲-CH2-，Ri爲芳烷基，及R3爲R4-C(0)-R5-其中汉4 爲如此處定義之（Rll)(R!2)N-及R5爲伸燒基。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中n 爲0，Z爲-CH2-，Ri爲芳基，及R3爲R4-C(0)-R5-其中尺4爲如此處定義之（Rll)(Rl2)N-及R5爲伸嫁基。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中n 爲0，Z爲-CH2-，Ri爲（N-烷醯基-N-烷基）胺基烷基，及良3 爲R·4- C(0)-R5_其中R·4爲如此處定義之（Ru)(Ri2)N-及Rs爲伸烷基。本發明之另一最佳具體例舉爲式I或II之化合物，其中n 爲0，Z爲-CH2-，Ri爲烷磺醯胺基烷基，及113爲r4_c(〇)-Rs-其中R4爲如此處定義之（R|1)(R|2)N-及R5爲伸烷基。特佳的式I化合物爲式III化合物，亦稱爲ABT-627 : _______-22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4规格(210X 297公爱) 1306760

式I、II及III之化合物可藉由下列公認專利合成：美國專利申請案序號第09/048,955號（1998年3月27曰申請）、美國專利申請案序號第08/794,506號（1997年2月4曰申請）、美國專利申請案序號第08/600,625號（1996年2月13日申請）、美國專利申請案序號第08/497,998號（1995年8月2日申請）' 美國專利申請案序號第08/442,575號（1995年5月30曰申請）、美國專利申請案序號〇8/334,717號（1994年11月4曰申請）及美國專利申請案序號第〇8/293,349號（1994年8月19 曰申請），其内容併述於此供作參考。可使用其他適合的内皮素ET-A受體拮抗劑，例如美國專利第 6,048,893、6,017,951 及 5,998,468號中所揭示者。 ”抑制” 一詞係定義爲包括其爲一般所接受之意義，包括防止、禁止、限制及減缓、停止或反轉發展或嚴重度，及抑制及/或治療存在之特徵。本方法包括醫藥治療及/或預防性治療，視惰況而定。 ___-23- 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS) A4規格(210X 297公董) 1306760 A7 B7 五、發明説明（2ι ) 本發明方法可用於男人及女人。然而本發明方法較佳用於男人，以患有前列腺癌的男人更佳。式ϊ、Π及III之化合物治療癌症的能力可依據几^匕

Invest. 1867C 1991)中所述方法加以證明。癌症種類包含初發性癌症如乳房、前列腺、肺、腎、甲狀腺、骨髓瘤、淋巴瘤、肉瘤、骨肉瘤及卵巢。本發 '明化合物治療疼痛感受的能力可依據J. Pharmacol.

Exp. Therap: 221 156 ( 1994)中所述方法加以證明。本發明化合物可以有機或無機酸鹽的形式使用。該等鹽包含但不限於下列：乙酸鹽、己二酸鹽'藻酸鹽、擰檬酸鹽、天冬胺酸鹽、笨甲酸鹽、苯確酸鹽、硫酸氫鹽'丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、環戊基丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、帕莫酸鹽（pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3_苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。鹼性含氮基亦可與如下列之藥劑季銨化（qUaternized):低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基及丁基之氣化物、溴化物及碘化物；二奴基硫酸醋如二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；長鏈卣化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂基氣化物、溴化物及峨化物；芳坑基自化物如苯曱基及苯乙基 -24- 本紙張尺度適用中圃固家揉準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1306760 A7 B7 五、發明説明（22 ) 溴化物；及其他。由而得到水或油溶性或分散性產物。可用以形成醫藥上可接受之酸加成鹽之酸實例包含如發酸、硫酸及碍酸之無機酸，及如草酸、馬來酸、號拍酸及檸檬酸之有機酸。鹼加成鹽可在最終分離及純化式I化合物時就地製備，或另外使羧酸官能基與適當之驗反應，如醫藥上可接受之金屬陽離'子之氫氧化物 '碳酸鹽或二碳酸鹽，或氨，或一級、二級或戶級有機胺。該等醫藥上可接受之鹽包含但不限於鹼金族及鹼土族金屬之陽離子，如鈉 '鋰、却、妈、鎂、鋁之鹽等，以及無毒之銨、四級銨及胺離子，包含但不限於銨、四甲銨、四乙銨、曱胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。可用於形成鹼加成鹽之其他代表性之有機胺包含二乙胺、乙晞二胺、乙醇二胺、二乙醇胺、哌4 等。式I、II及III之化合物可用於拮抗人類或其他哺乳動物之内皮素。以單劑或分爲多㈣予宿主之每日總㈣可爲例如每日口服0.0G1至ΙΟΟΟ毫克/公斤體重，或更f爲01至刚毫克/ 公斤’或非經腸投予〇.〇1至1〇毫克/公斤之量。劑量單位組合可包含每日劑量的因數之量。，醫樂^劑可以業界公知之方法製備。可與載劑材料組合製匕出早-劑型之活性成份量，係取決於治療之宿主及投藥之特定形式而有所不同。然而’須了解任-特定病患之特定劑量縣決於多種因

_____ 1306760 A7 ________ Β7 五、發明説明（23 ) 素’包括所用特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、藥物併用及欲治療之特定疾病的嚴重度。本發明化合物可以下列途徑投藥：口服、頰内、非經腸、舌下、吸入噴霧、直腸内或局部，單位劑型配方視需要可包含傳統無毒性醫藥上可接受之載劑'佐劑及媒劑。局部投藥亦可包含表皮投藥如表皮貼片或離子透入裝置。此處所用之」，非經腸"一詞包含皮下注射、靜脈内、肌肉内、胸腔内注射、經皮、皮内或浸入技術。注射製劑如無菌注射水或油性懸浮液可使用分散或溼潤劑及懸浮劑，依據習知技藝調製。無菌注射製劑亦可爲無母性醫藥上可接受之稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丙二醇之溶液。可用之可接受之媒劑及溶劑爲水、林格氏（Ringeris)液及等張氣化鈉溶液。此外，慣例上使用無菌固定化油作爲溶劑或懸浮介質。爲此目的任何揲刺激性固定化油均可使用，包括合成之單或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸亦用於注射物之製備。 ,直腸内投藥用之栓劑可藉由將藥物與適當之無刺激性賦形劑此合而製備，該等赋形劑之例爲可可油及聚乙二醇，其在常溫下爲固體但在肛溫下爲液體，因此會溶解於直腸中並釋出藥物。口服I固體劑形可包含膠囊、片劑 '丸劑、粉劑及粒釗。在該等固體劑形中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋扣δ，例如蔗糖、乳糖或澱粉。—般習慣上該等劑形

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五、發明説明（24 ) ' 亦可包括除惰性稀釋劑外之添加物，例如潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑及丸劑的情形，該等劑形亦可包括缓衝劑。另片劑及丸劑可製備爲外包腸衣。口服之液體劑形可包含醫藥上可接受之乳液、落液、懸洋液、漿液及藥液，其含有業界習用之惰性稀釋劑如水。该等级合物亦可包括佐劑如溼潤劑、乳化及懸浮劑及甜味、風味及香味劑。本發明化，物亦可以脂肪體形式投藥。如業界習知者，脂肪體一般係由磷脂類或其他脂肪物質而得。脂肪體係由分散於水性介質中之單或多層水合脂肪結晶所成。可使用任何無毒性生理上可接受及可代謝之脂肪膠囊形成脂肪體。脂肪體形式之本組合物除本發明化合物外，尚可含有安定劑、防腐劑、賦形劑等。較佳脂肪爲天然及合成之磷脂及嶙酿膽驗（卵磷脂）。形成脂肪體之方法係業界習知者。例如見於presc〇tt编著之jgj包生物學方·法·第XIV卷’ Academic Press，紐約，Ν· Y. (1976)，第33頁以下。一代表性固體劑-形（如片劑或膠囊）包括：本發明化合物：3 5 % w/ w 殺粉（膠化前，NF) : 50% w/w 微晶纖維素（NF) : 10% w/w 滑石（粉狀，USP) : 5% w/w 治療劑投藥，亦可與一方法，包含但不限於：本發明化合物可作爲單獨之活性治療或多種共治療劑併用，如抗癌藥或方法 1306760 A7 __ B7 五、發明説明（25~~) ' ^ 荷爾蒙劑，如路波來（leuprolide，Lupron®);促性昧激素才士抗劑，如勾斯林（goserelin，Zoladex®)及阿巴利斯 (abarelix);拜卡路塔麥（bicalutamide);尼路塔麥 (ni丨utamide);弗路塔麥（flutamide);維生素D;維生素類似物；雌激素及雌激素類似物，如二乙基己晞雌紛；波尼松（prednisone);氫化可體松；凱托可納左（ketoconazole); 塞波特隆（cyproterone)乙酸鹽；黃體激素；5-(還原酶抑制劑，如非納、史特來（finasteride);尋骨性放射性核素，如彩 (Quadramet®)、锶（Metastron®)及186銖；外用雷射光束，包括三維正形（conformal)雷射；短治療（brachytherapy)，其係將放射性種核直接植入前列腺中；單株抗體，如托特祖馬 (trastuzumab，Herceptin®);抗血管生成劑，如凝血潘汀 (thrombospondin)或克林格（kringle) 5 ;基質金屬蛋白酶抑制劑；法呢基移轉酶抑制劑；番％紅素（lycopenes);尿激酶：血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑；血纖維蛋白溶酶原活化子受體阻斷劑；細胞凋零誘發劑；選擇性及非選擇性 (阻斷劑；鉑藥劑，如順式-鉑及碳-鉑；紫杉烷（taxane)類藥劑，如多西塔索（docitaxil)及帕利塔索（paclitaxii);雌二醇氪介（estramustine);結西塔並（gerncytabine);阿黴素 (adriamycin);亞德里亞黴素（doxorubicin);定徽素 (daunorubicin);麥托仙壯（mitoxantrone);長春花驗 (vinblastine);長春新驗（vincristine);卡佩西塔並 (capecitabine);伊利諾地根.（irinotecan);多波地根 (topotecan) ; 5-氟尿嘧啶；干擾素：環磷醯胺（cyt〇xan); i紙張尺度適財@ S家料(CNS) A4規格(21·〇 X 29^)------— 26 1306760 五、發明説明（葉酸衍生物（methotrexate);細胞素，如IL-2 ; PPAR拮抗劑，如鰓嘍唑啶二酮；類視色素型藥劑，5_脂加氧酶抑制劑’如塞弗（zyfo，Zilueton®)、C〇x_2抑制劑；基於基因治療之療法，包括意義及反義基因：降膽固醇藥物，如勒華塔/Γ (lovastatin)、帕華塔汀（pravastatjn)及西維塔汀 (simvistatin);雙膦酸酯；oste〇pr〇tegrin;及抗體（單株及多株）；抗體偶合之放射性核苷酸；抗體偶合之細胞毒性藥劑；抗體雋合之放射性核甞酸；病毒載體傳送劑；針對蛋白貝、醣類或核酸之疫苗；胺基乙哌啶酮；及蘇拉明 (suramin) 〇該等合併可以分別之組合物或含有二者或全部藥劑之單 -劑型投藥。當合併投藥時，該等治療劑可調製爲分別之組合物而同時或不同時投予，或該等治療劑可以單—組合物投予。 σ 此外本發明化合物可與—或多種阻止淨骨質流失之共治療劑併用’如雌激素、雙膦酸醋及雌激素受體調控劑^ 拉洛西分（raloxifene)及降血鈣素（calch〇nin)。此外本發明化合物可與外科手術併用（如根本式前列腺切，術 '寒冷療法、前列腺之經由尿道切除術）而作爲佐劑等，或在外科手術前作爲新佐劑。目前大眾所關注之主要骨疾病或情況包含但不限於經後骨質疏怒'卵巢切除病患、老年骨質疏鬆、長期接受類皮質脂酮治療之病患、類皮質糖或類固醇治療用 '患有克興氏（Cushing’s)症候群之病患、睪丸發育不 -29- 本紙依尺度適种Η冢標準(CNS) A4»(21〇^i^) 1306760 A7 -—_____ B7 五、發明説明（T1 ' ~ 良 '風濕性關節炎之關節周圍糜爛、骨關節炎、柏琪氏 (Paget's)病、骨内鈣質耗損、軟骨病、惡性高血鈣症、骨轉移導致之骨質減少症、齒周疾病、甲狀旁腺機能過旺、 L.upron冶療導致之骨質石化（〇ster〇per〇sis)、及叙餓。所有該等情況之特徵均爲骨質流失，其係由於骨質降解（骨質再吸收）及新的健康骨質形成間之不平衡。該骨質更新正常爲在一生中持續進行，且其爲骨質再生的機制。然而’上述情j兄將使平衡傾向於骨質流失，而使新骨質不足以取代再吸收之骨質量，由而造成淨骨質流失。實施例以患有無症狀之荷爾蒙反抗前列腺癌而具有升高之psA 水平t男性實驗對象，以及患有無症狀之荷爾蒙反抗前列腺癌而具有升高之PSA水平及疼痛之男性實驗對象進行研究。第Π期研究的實驗對象具有去勢水平之睪固酮，不是由於藥物介入（路波來（Lupron®)或勾斯林（2〇ia(}ex®))就是由於外科去勢手術。給予實驗對象ABT_627或安慰劑，進行下列試驗：將ABT-627調製爲2·5及10毫克之劑量。亦製備如下之 ΑΒΤ-627液體配方：1毫克/毫升ΑΒΤ-627、50%甘油、14〇/〇乙醇及水。亦製備對應之安慰劑。使用數種確認或推測之疾病發展生化標識以監控患有前列腺癌之個體的治療。該等生化標識包括血清前列腺專_ 性抗原（PSA)、血清酸性蹲酯酶、間白素_6及色原素 (Chromagranin)-A。就目前所接受者而言，較佳治療係以 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公爱) ----- — 1306760 A7 B7 五、發明説明（28 ) PSA、酸性磷酯酶及間白素-6增加速率之降低或減缓爲標識，而較佳反應係以色原素-A之增加爲標識。由接受ET拮抗劑ABT-627治療中之實驗對象取得血清樣品，以測定PSA、酸性鱗醋酶、IL-6及色原素-A之値。前列線專一性抗原水平試驗使用Chiron診.斷法ACS: Centaur PSA2試驗中所述方法測定投予ABT-627對人類實驗對象之血清樣品中之前列腺專一性抗原（PSA)水平的效果。該試驗係使用定量之兩種抗體之直接化學性冷光的二點三明治免疫試驗。第一抗體來特（Lite)試劑係經親和性純化之吖啶鑌酯標定之多株羊抗 PSA抗體。來特試劑係以包含多株羊抗PSA抗體（3.1微克）於含疊氮化鈉（0.1%)之缓衝鹽溶液之5.0毫升試劑包裝購得。第二抗體"固相"係與順磁性粒子共價偶合之單株小鼠抗PS A抗體。”固相”係以包含共價偶合之單株小鼠抗PS A 抗體（316微克）於含疊氮化鈉（0.1%)之緩衝鹽溶液之25.0毫升試劑包裝購得。該試驗係於Quintiles實驗室（Smyrna，GA) 使用Chiron診斷法ACS: Centaur®(自動化化學性冷光系統進行。簡言之，以安慰劑或2.5毫克或10毫克之ABT-627治療實驗對象族群。收集血液樣品，使其充分凝血後於1 〇〇〇 X g 離心1 5至20分鐘，若於48小時内未加以分析則儲存於-20°C 下。於透明小管中依序注入血清、來特試劑（50微升）及"固相"（250微升）。所得混合物於37°C溫育7.5分鐘，分離，並以酸試劑及鹼試劑處理以開始化學性冷光反應。病患樣品

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1306760 A7 B7 五、發明説明（29 ) 中之PSA量與測得之RLU(相對光單位）有直接關係。如第2 途中曲線下方區域（AUC)所示，血清中PSA之增加速率在投予ABT-627後下降，顯示出ABT-627作爲前列腺癌治療劑之效果。酸性磷酯酶水平於Quintiles實胃驗室使用Sigma診斷法之酸性辯醋酶（ACP) 方法第435號中所述化學試驗，測定投予ABT-627對人類實驗對象之血清樣品中之酸性磷酯酶水平的效果。酵素"酸性磷酯酶"（ACP)係催化（-磷酸苯酯水解爲α -茬酚及無機磷酸鹽。α -茬酚立即與''快紅TR鹽"反應而產生黃色發色團，其於405 nm處有最大吸收。405 nm處之最大吸收之增加速率係與樣品中ACP活性成正比。ACP活性係於L-酒石酸酯的存在或不存在下測定，其差値即歸因於前列腺酸性 ί粦g旨酶之活性。簡言之，以安慰劑或2.5毫克或10毫克之ABT-627治療實驗對象族群。收集血液樣品，使其充分凝血後於1 〇〇〇 X g 離心1 5至20分鐘，若於48小時内未加以分析則儲存於-20°C 下。試驗係使用日立牌分光光度計進行。於透明小管中依序注入ACP試劑（1毫升，如試驗步驟中所述般製備）及血清 (0.1毫升）。震盪混合物並溫育5分鐘，讀取405 nm處之吸收値（A)(以水作爲參考値）以提供初始吸收値。混合物再溫育5分鐘，然後讀取第二個吸收値以提供最終吸收値。由初始吸收値減去最終吸收値即得一 M A改變/ 5分鐘"之値，用其計算總體ACP活性。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) l3〇676〇 A7

五、發明説明（30 ) B7 爲提供抗酒石酸酯之酸性磷酯酶活性，如下述般重複上述步驟：於内含ACP試劑之透明小管中添加ACp酒石酸酯試劑（0.01毫升），並於添加血清前先混合之。由ACp活性減去抗酒石酸酯之酸性構醋酶活性以計算前列腺酸性磷酯酶活性。如圖7之（AUC)所示，以ABT-627治療之實驗對象其由酸性磷酯酶基準線之增加速率及平均改變有降低，再度顯示.出ABT-627作爲前列腺癌治療劑之效果。色原素-A水平以在Nichols中心所進行之私有試驗測定投予abT-627對人類貫驗對象之血清樣品中之色原素-A水平的效果。該方法係使用一種與生物素結合之單株抗體、另一種以咬錐酿標定之單株抗體及抗生物素蛋白被覆之固相之二點化學性冷光試驗（ICMA)。抗體/色原素-A/抗體複合物藉由抗生物素蛋白-生物素之相互作用而結合至固相，未結合之材料則予以洗去。結合之吖啶鏘標定之材料在添加觸發劑後會產生可爲光度計偵測之光。該試驗之測定限度（L〇D)爲〇·〇7毫微克/毫升。如第8圖之（AUC)所示，以2.5毫克/天之 ABT-627治療之實驗對象其由色原素-Α基準線之平均改變有升高’再度顯示出ABT-627作爲前列腺癌治療劑之效果。間白素-6 平於Quintiles實驗室使用三明治免疫試驗測定投予ABT-627對人類實驗對象之血清樣品中之間白素-6水平的效果。人類血清樣品及標準物於以單株抗IL-6抗體被覆之微 _____-33- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1306760 A7 - __________B7 _ 五、發明説明（31 ) 滴疋盤孔中，在第二種與乙醯膽鹼酯酶連結之單株抗il_6 抗體存在下溫育。溫育後清洗該孔，並使用發色受質測定、’。合酵素活性。顏色強度係與樣品或標準品中IL_6之濃度成正比。如圖1之AUC所示，以ABT_627治療之實驗對象其由間白素-6基準線之平均改變有降低，顯示出ABT 627作爲降低發炎反應及改善疼痛之藥劑之效果。免掃描方法

月掃描係$ NDA認可之Tc_99m膦酸酯型放射性醫藥品進仃及技術使用全身形式（從頭至腳），因此當使用5丨οκ認 I之Γ相機時可呈現前面及後面之影像。或者亦可得到包 3全身則面及後面之投影之點梘野。闡釋之進行係依據標準核子醫子準則，在—骨接一骨的基礎上記錄各點之損 °各點以1至5的信賴分數評估，其中1爲無，2爲大概、3爲不確疋’ 4爲大概有，5爲確定有。使用MSKCC (lin. Can. Res. 1998; 4: 1765-1772)記錄該等結果。爲了評分疾病程度或對治療之反應，信賴分數爲4及5之損害係視Μ，，而其他所有損害皆視爲無。此外，在一盲目試驗中^ t考核子醫學醫師將骨掃#定量闡釋令0下：對各骨，獨評估其包含骨之百分比，加總各單獨之骨包含度以十：:百刀比骨掃描指數（BSI)。更詳言之，係將骨掃描爲固第一爲四肢掃描，其包括手臂及腿（亦即耽月（hUm〇r〇US)及尸斤有胜骨（humer〇us)遠端之骨，以及股斤有入股骨遠端者)。第二爲中軸(除手臂及腿以外之所有者）。合併該等掃描之結果而得到總體B.

1306760 A7 B7 五、發明説明（32 ) 在研究的第一天及最後一天對每位實驗對象進行骨掃描，並以平均改變及平均改變百分比分析由骨掃描指數基準線之改變，並使用SAS版之XXX軟體調整基準線特徵以作爲共變量。如圖6所示，骨掃描指出接受ABT-627之實驗對象較之接受安慰劑者，其總體骨骼包含度比例有所降低，顯示出 ABT-627作爲降低腫瘤總體骨骼包含度之藥劑之效果。 VAS方法/投藥/分析視覺類比刻度（VAS)爲一種常用之疼痛評估設備，其係令實驗對象在10公分之刻度上最能表示他或她在過去24小時内的平均疼痛之點處畫一條垂直線。如下所示爲該刻度之一圖示：無疼痛I......................................I可能之最大疼痛 (未按比例）在研究過程中，每天令實驗對象在就寝前進行疼痛評估。若實驗對象無法維持其記錄簿，則由看護人代表他或她完成記錄簿。該記綠簿亦包括該名病患每日消耗之疼痛藥物之記錄表。每兩週實驗對象拜訪診所時收集該每曰 V AS分數及止痛劑消耗記錄簿及給予一新的記錄簿。收到記錄簿之診所人員測量由"無疼痛”端之記號至實驗對象之線與VAS線交叉之點間的距離（以毫米計），以測量分數。該實驗對象完成記綠簿之該頁之次曰，將該數字填寫於病歷報告表中。開始時即穩定具有疼痛之實驗對象，使其疼痛治療至一 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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可谷忍且固定之水平。在本命 ^7^ , 在尽研九中，”可容忍且固定，，係指運續7天中，每天使用4次戋、 ^ 4吏；又疼痛藥物挽救劑量，其十均疼痛分數在VAS上少於式鍫·λ c ' . 乂於次寺於5公分者。藥物挽救劑量係和寺相患平日緩解疼痛所用單_劑量之劑量。週VAS分數係排除每週最俏 θ 一认τ , 母k取低及瑕咼心分數後，平均剩餘

的五個分數而针笪 >。I θ 十异之右有兩天的VAS分數相同，則捨棄使用取鬲量止痛劑的那天。 /t均Μ分數係1於定義實驗對象爲反應者或非反應 …實對象（疼痛程度有所降低時即視爲反應者：至少連續兩週（週VAS分數降低均超過或等於25%，且在同時 1内止痛劑之用量並未增加(·相較於基準線）。或者，若實驗對象乏止痛劑消耗在至少連續兩週内降低至少25%，且未伴隨有VAS分數之增加’則他亦被視爲反應者。比車X各別治療族群中反應者所占百分比以供藥物效果。及比較須接焚基準線特徵之調整以及預後因素作爲共變里及11衾刀析係使用Cochran-Mantel-Haenszel試驗或一般化線性模型進行。使用縱向分析方法檢查週VAS分數，以發現隨時間的走向。使用Kaplan-Meier方法及對數階級試驗分析反應期間 (定義爲由基準線至反應者定義爲滿意之最後週評估之時間）。視需要可使用Cox比例機會模型（見美國健康及人類服務部，癌症疼痛控制臨床實施準則，AHCPR出版第94_ 0592號 ’ R0CkviUe，MD (1994))。如圖 3 之 AUC所示，經以 ABT-627治療後VAS分數顯示疼痛的降低，與嗎啡的效果 -36-

本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1306760 A7 B7 五、發明説明（34 ) 無關，顯示出ABT-627作爲減輕疼痛之藥劑之效果。骨母細胞活性及骨標識骨母細胞活性之標識係使用尿液樣品評估。骨標識包含骨驗性磷酯酶（BAP)、去氧皮地語林（deoxypridinoline)及第 I型膠原蛋白之N-端胜肽。在第1、42' 84、168天及第168 天後每28天時，於給藥前收集血液樣品，並於研究的最後一天做最後收集。骨鹼性磷酯酶骨驗性磷醋酶水平係使用由Metra Biosystems (Mountain View, CA)所出版之骨專一性Alkphase-B®(分析測定。如圖 5之AUC所示，以ABT-627治療之實驗對象其BAP水平有降低，顯示出ABT-627作爲抑制異常骨重塑之藥劑之效果。交聯之N-端胜肽水平交聯之N-端胜肽水平的測定係使用DiaSorin (Stillwater， MN)分析，藉由平衡放射性免疫分析（RIA)定量測定人類血清中第I型膠原蛋白之羧基端交聯之端胜肽（ICTP)。簡言之，將樣品與1251追蹤劑及ICTP—級抗體一同於37°C溫育2 小時。溫育2小時後，加入預沈澱之二級抗體複合物以將結合之追縱劑與游離者分離。將試驗物離心後於室溫下溫育30分鐘，然後倒出。以r計數器計數沈澱粒中結合之追蹤劑。計數與各樣品中ICTP之量成反比。如圖4之AUC所示，以ABT-627治療之實驗對象其交聯之N-端胜肽水平有降低，顯示出ABT-627作爲抑制骨疾病相關之骨重塑之藥劑之效果。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

Claims

年案(97 請和申換利替 #圍號範 531 ο專 8請| 中文中 3 月 ABCD 六、申請專利範圍

一種式III化合物或其醫藥上可接受之鹽類於製造用於抑制因前列腺癌所導致的骨母細胞之骨移轉之口服傳遞藥物之用途：

2.如申請專利範圍第1項之用途’其中該藥物另包含一額外抗癌藥。 3 ·如申請專利範圍第2項之用途’其中該額外抗癌藥係選自路波來（leuprolide)、勾斯林（goserelin)、拜卡路塔麥 (bicalutamide)、尼路塔麥（niiutamide)、弗路塔麥 (flutamide)、維生素D、維生素d類似物、雌激素、雌激素類似物、波尼松（prednisone)、氫化可體松、凱托可納左（ketoconazole)、塞波特隆（Cypr〇terone)乙酸鹽及黃體激素。。 4 _如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥物係與放射性治療併用。 72460-970910.DOC 小本紙張尺度適用中琴國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐) 1306760 B8 C8 I__________D8 六、申請專利範園 5. 如申請專利範圍第丨項之料，其中該㈣另包含至少一種阻止淨骨質流失之治療劑。 6. 如申6月專利範圍第5項之用途，其中該治療劑為雙膦酸酉旨。 7. —種用於抑制因前列腺癌所導致的骨母細胞之骨轉移之口服傳遞醫藥組合物’其包含治療上有效量之式ΠΙ化合物： °

或其醫藥上可接受之鹽類。 8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其另包含一額外抗癌藥。 9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其中該額外抗癌藥係選自路波來（leuprolide)、勾斯林（goserelin)、拜卡路塔麥（bicalutamide)、尼路塔麥（nilutamide)、弗路塔麥 (flutamide)、維生素D、維生素D類似物、雌激素、雌激 •1· 72460-970910.DOC 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A B c D 1306760 r、申請專利範圍素類似物、波尼松（prednisone)、氫化可體松、凯托可納左（ketoconazole)、塞波特隆（cyproterone)乙酸鹽及黃體激素。 10. 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其係與放射性治療併用。 11. 如申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其另包含至少一種阻止淨骨質流失之治療劑。 12. 如申請專利範圍第1 1項之醫藥組合物，其中該治療劑為雙膦酸酯。 72460-970910.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)