KR102157718B1 - 면역원성 소염 조성물 - Google Patents

면역원성 소염 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102157718B1
KR102157718B1 KR1020187029524A KR20187029524A KR102157718B1 KR 102157718 B1 KR102157718 B1 KR 102157718B1 KR 1020187029524 A KR1020187029524 A KR 1020187029524A KR 20187029524 A KR20187029524 A KR 20187029524A KR 102157718 B1 KR102157718 B1 KR 102157718B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
composition
macrophages
cells
infection
Prior art date
Application number
KR1020187029524A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180115354A (ko
Inventor
해롤드 데이빗 군
살름 단지
Original Assignee
큐 바이올로직스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US12/843,296 external-priority patent/US8501198B2/en
Priority claimed from US13/019,208 external-priority patent/US9107864B2/en
Application filed by 큐 바이올로직스 인코포레이티드 filed Critical 큐 바이올로직스 인코포레이티드
Publication of KR20180115354A publication Critical patent/KR20180115354A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102157718B1 publication Critical patent/KR102157718B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0002—Fungal antigens, e.g. Trichophyton, Aspergillus, Candida
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0008—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/002—Protozoa antigens
    • A61K39/008—Leishmania antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
    • A61K39/0258—Escherichia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
    • A61K39/0266—Klebsiella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
    • A61K39/0275—Salmonella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/085—Staphylococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/104—Pseudomonadales, e.g. Pseudomonas
    • A61K39/1045—Moraxella
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4615—Dendritic cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
    • A61K39/4622—Antigen presenting cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/464838—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/52—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells
    • A61K2039/521—Bacterial cells; Fungal cells; Protozoal cells inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/525—Virus
    • A61K2039/5252—Virus inactivated (killed)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/577—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 tolerising response
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
    • A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/49—Breast
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/54—Pancreas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/58—Prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 특정 장기 또는 조직에 있어서의 염증성 병태를 치료하기 위한 소염 조성물의 제조 방법을 제공한다. 이 방법은 특정 장기 또는 조직에서 병원성인 적어도 1종의 병원체를 선택하는 단계; 상기 병원체에 대해 함께 특이적인 항원결정기들을 포함하는 항원 조성물을 제조하는 단계; 및 상기 특정 장기 또는 조직에서 소염 반응을 도출할 수 있는 소염 조성물로서 투여되도록 항원 조성물을 제조하는 단계를 포함하여 이루어지며, 여기서 염증에 의해 특징지어지는 병태는 암이 아닌 것이다. 본 발명의 구체예에서, 암은 특정 장기 또는 조직에 위치한다.

Description

면역원성 소염 조성물{IMMUNOGENIC ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITIONS}
[0001] 여러 측면에서, 본 발명은 염증으로 특징지어지는 병태를 치료하기 위한 면역학적 치료법에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 염증성 병태를 치료하기 위한 항원 조성물을 조제하기 위한 방법을 제공한다.
[0002] 선진국에서는 세명 중 두명 이상이 암으로 진단을 받는다. 또한 네명 중 두명 이상은 암으로 인해 사망한다. 암의 치료법은 일차적으로 수술, 화학치료법 및 방사능 요법과 같은 치료에 의존한다. 이러한 접근법은 그러나, 암의 몇몇 유형과 진행 기수에 따라 이롭기도 하지만, 많은 흔한 암과 진행 기수에 있어서는 그 효능이 제한적인 것으로 나타났다. 예컨대, 종양의 외과수술에 의한 치료는 재발 방지를 위해 암 조직을 완전히 제거할 것을 필요로 한다. 마찬가지로, 방사능 요법은 암세포의 완전한 파괴를 필요로 한다. 이는 결코 쉽지 않은데, 이론상, 하나의 악성 세포만 남아있어도 암을 재발시키는데 충분할 정도로 증식할 수 있기 때문이다. 또한, 외과수술에 의한 치료와 방사능 요법은 두가지 모두 암의 국소 부위를 겨냥한 것이므로, 암이 전이될 경우에는 비교적 효과가 없다. 종종 화학요법과 같은 전신적 접근법과 함께 외과수술이나 방사능 요법 또는 이들 두가지 모두가 이용된다. 그러나 화학요법은 선택성이 없어 해로운 부작용을 수반한다는 문제점이 있을 뿐 아니라, 암세포가 약물에 대한 내성을 키울 가능성도 있다.
[0003] 화학요법의 이러한 내재적인 단점들로 인해 암을 치료하기 위해 면역계의 다양한 측면에 촛점을 맞추려는 이질적인 노력이 행하여져 왔다. 이러한 연구의 일부는 미생물 백신을 이용한 면역화이다. 비록 이 접근법은 그 역사가 비교적 길긴 하지만, 후술하는 바와 같이, 면역화는 때로는 흥미로운 성공과 많은 실패가 혼재된 분야로서, 종국적으로는 임상적으로 광범위하게 채택될만한 확고한 치료적 접근법으로 자리매김하지는 못하였다.
[0004] 암 치료를 위한 또 다른 접근법은 시토카인 요법(예컨대 신장암의 경우 재조합 인터류킨 2 및 γ 인터페론), 수지상 세포 요법, 자가 종양 백신 요법, 유전자 변형 백신 요법, 림프구 요법 및 미생물 백신 요법과 같은 면역계 기능을 항진시키는 것으로서, 후자는 비특이적인 방식으로 숙주계에 관여하는 것으로 여겨지고 있다. 미생물 백신은 인간 유두종바이러스와 같은, 암과 연관된 병원체에 대해 대상자를 예방접종하는데 이용되어 왔다. 암유발 생물체에 표적화되지 않은 면역자극성 미생물 백신, 즉 비특이적 면역자극성 백신, 예컨대 발열 백신은 임상적으로 역사가 오래되었으며 다양한 암 치료에서 성공 사례와 실패 사례가 보고되어 왔다. 예를 들어, Coley's 백신 (스트렙토코쿠스 파이로제네스 및 세라티아 마르세센스의 조합)은 육종, 및 림프종을 치료하는데 도움을 주는 것으로 보고된 바 있다 (예컨대, Nauts HC, Fowler GAA, Bogato FH. A review of the influence of bacterial infection and of bacterial products [Coley's toxins] on malignant tumors in man. Acta Med Scand 1953; 145 [Suppl. 276]:5 - 103 참조). 임상 시도로부터 림프종과 흑색종을 치료하는데 있어서 Coley's 백신이 유리하다는 것이 반복적으로 입증되었다 (예컨대, Kempin S, Cirrincone C, Myers J 등: Combined modality therapy of advanced nodular lymphomas: the role of nonspecific immunotherapy [MBV] as an important determinant of response and survival. Proc Am Soc Clin Oncol 1983;24:56; Kolmel KF, VehmeyerK. Treatment of advanced malignant melanoma by a pyrogenic bacterial lysate: a pilot study. Onkologie 1991;14:411 - 17 참조).
[0005] 몇몇 비특이적인 세균성 암 백신의 효능은 세균성 DNA 또는 내독소(LPS)와 같은 특정한 세균 성분 또는 생성물에 기인하는 것으로 제안되거나, 또는 이들이 종양 괴사 인자 (TNF) 또는 인터류킨 - 12와 같은 특정 인자의 발현을 유도하기 때문인 것으로 제안되어 왔다. 발열과 같은 일반화된 효과로부터 항 - 항원성 메카니즘에 이르기까지, 대응하는 광범위한 생리학적 메카니즘이 이러한 치료에 기인한다. 이러한 다양한 원리에 따라, 광범위한 미생물 백신이 암 치료를 위한 일반적인 면역 자극으로서 시험되었다. 대부분은 부정적인 결과를 나타내었으나, 소수는 후술하는 특정 맥락에서 흥미로운 긍정적인 결과를 나타내었다.
[0006] 내피 BCG (미코박테리움 보비스) 백신 치료가 위암 (예컨대, Ochiai T, Sato J, Hayashi R, et al: Postoperative adjuvant immunotherapy of gastric cancer with BCG - cell wall endoskeleton. Three - to six -년 follow - up of a randomized clinical trial. Cancer Immunol Immunother 1983; 14:167 - 171) 및 결장암 (Smith RE, Colangelo L, Wieand HS, Begovic M, Wolmark N. Randomized trial of adjuvant therapy in colon carcinoma: 10 -년 results of NSABP protocol C - 01. J. NCI 2004;96[15]:1128 - 32; Uyl - de Groot CA, Vermorken JB, Hanna MG, Verboon P, Groot MT, Bonsel GJ, Meijer CJ, Pinedo HM. Immunotherapy with autologous tumor cell - BCG vaccine in patients with colon cancer: a prospective study of medical and economic benefits 백신 2005; 23[17 - 18]:2379 - 87)을 치료하는데 효과적인 것으로 보고된 바 있다.
[0007] 미코박테리움 w 백신 치료법은, 화학요법 및 방사능 요법과 조합될 경우, 폐암 환자의 치료 응답성 및 삶의 품질을 유의적으로 향상시키는 것으로 밝혀졌다 (예컨대, Sur P, Dastidar A. Role of Mycobacterium w as adjuvant treatment of lung cancer [non - small cell lung cancer]. J Indian Med Assoc 2003 Feb;101[2]:118 - 120 참조). 마찬가지로, 미코박테리움 바카에 백신 치료법은 표준 화학치료법에 더해, 진행된 비소세포 폐암 환자에 있어서 생존능에 영향을 미침이 없이 삶의 품질을 증진시키고 (예컨대, O'Brien M, Anderson H, Kaukel E, 등 SRL172 [killed Mycobacterium vaccae] in addition to standard chemotherapy improves quality of life without affecting survival, in patients with advanced non - small - cell lung cancer: phase III results. Ann Oncol 2004 Jun;15[6];906 - 14 참조) 및 폐암 환자에 있어서 증상을 조절하는 것으로 나타났다 (Harper - Wynne C, Sumpter K, Ryan C, 등 Addition of SRL 172 to standard chemotherapy in small lung cancer [SCLC] improves symptom control. lung cancer 2005 Feb;47[2]:289 - 90).
[0008] 코리네박테리움 파르붐 백신은 흑색종 치료시 생존울을 증가시키는 경향이 있다 (예컨대, Balch CM, Smalley RV, Bartolucci AA, 등 A randomized prospective trial of adjuvant C. parvum immunotherapy in 260 patients with clinically 국소ized melanoma [stage I]. Cancer 1982 Mar 15;49[6]:1079 - 84 참조).
[0009] 내피 스트렙토코쿠스 파이로제네스 백신 요법은 위암을 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀진 바 있다 (예컨대, Hanaue H, Kim DY, Machimura T, 등 Hemolytic streptococcus preparation OK - 432; beneficial adjuvant therapy in recurrent gastric carcinoma. Tokai J Exp Clin Med 1987 Nov;12[4]:209 - 14 참조).
[0010] 노카르디아 루브라 백신은 폐암을 치료하는데 효과적으로 밝혀졌으며 (예컨대, Yasumoto K, Yamamura Y. Randomized clinical trial of non - specific immunotherapy with cell - wall skeleton of Nocardia rubra. Biomed Pharmacother 1984;38[1]:48 - 54; Ogura T. Immunotherapy of respectable lung cancer using Nocardia rubra cell wall skeleton. Gan To Kagaku Ryoho 1983 Feb;10[2 Pt 2]:366 - 72 참조) 급성 골수성 백혈병 치료시 생존률을 증가시키는 것으로 나타났다 (Ohno R, Nakamura H, Kodera Y, 등 Randomized controlled study of chemoimmunotherapy of acute myelogenous leukemia [AML] in adults with Nocardia rubra cell - wall skeleton and irradiated allogeneic AML cells. Cancer 1986 Apr 15;57[8]:1483 - 8 참조).
[0011] 락토바실러스 카제이 백신을 방사능 요법과 병행하면 방사능 요법을 단독 사용하는 경우에 비해 자궁경부암을 치료하는데 더 효과적인 것으로 밝혀졌다 (예컨대, Okawa T, Kita M, Arai T, 등 Phase II randomized clinical trial of LC9018 concurrently used with radiation in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. Its effect on tumor reduction and histology. Cancer 1989 Nov 1;64[9]:1769 - 76 참조).
[0012] 슈도모나스 아에루지노사 백신 치료법은 림프종 및 폐암 치료시 화학요법의 효능을 증강시키는 것으로 나타났다 (예컨대, Li Z, Hao D, Zhang H, Ren L, 등 A clinical study on PA_MSHA vaccine used for adjuvant therapy of lymphoma and lung cancer. Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao 2000 Sep;31[3]:334 - 7 참조).
[0013] 아동기에 천연두 백신 (즉, 백시니아 바이러스 백신)을 예방접종하면 나중에 흑색종에 걸릴 위험성이 감소하는 것으로 나타났다 (예컨대, Pfahlberg A, Kolmel KF, Grange JM. 등 Inverse association between melanoma and previous vaccinations against tuberculosis and smallpox: results of the FEBIM study. J Invest Dermatol 2002[119]:570 - 575) as well as decreased mortality in those patients who did develop melanoma (예컨대, Kolmel KF, Grange JM, Krone B, 등 Prior immunization of patients with malignant melanoma with vaccinia or BCG is associated with better survival. European Organization for Research and Treatment of Cancer cohort study on 542 patients. Eur J Cancer 41[2005]:118 - 125 참조).
[0014] 광견병 바이러스 백신을 이용하여 치료할 경우 흑색종 환자 30명 중 8명에서 증세가 일시적으로 완화된 것으로 나타났다 (예컨대, Higgins G, Pack G. 바이러스 therapy in the treatment of tumors. Bull Hosp Joint Dis 1951;12:379 - 382; Pack G. Note on the experimental use of rabies vaccine for melanomatosis. Arch Dermatol 1950;62:694 - 695 참조).
[0015] 비특이적 면역자극성 미생물 백신을 이용하여 암과 싸우기 위하여 면역계를 이용하려는 실질적인 노력에도 불구하고, 이러한 노력의 대부분은 실패로 끝났으며 암환자 집단의 생존능을 향상시키는데 있어서 광범위한 성공을 거둔 임상례나 연구례의 증거는 거의 없다. 면역자극성 미생물 백신을 이용한 접근법은 유망한 것으로 인식되어 왔지만, 이 분야는 난제가 많기로도 잘 알려져 있다 (예컨대, Ralf Kleef, Mary Ann Richardson, Nancy Russell, Cristina Ramirez. "Endotoxin and Exotoxin Induced Tumor Regression with Special 레퍼런스 to Coley Toxins: A Survey of the Literature and Possible Immunological Mechanisms." Report to the National Cancer Institute Office of Alternative and Complementary Medicine August 1997; DL Mager. "Bacteria and Cancer: Cause, Coincidence or Cure? A Review. "Journal of Translational Medicine 28 March 2006 4[14]:doi:10.1186/1479 - 5876 - 4 - 14 참조).
[0016] 염증성 장질환 (IBD)은 흔히 일련의 결장 및 소장의 염증성 병태를 지칭하는 병명으로서, 일반적으로, 유사한 증상과 뚜렷하지 않은 병인학을 특징으로 한다. IBD의 주요 서브타입은 크론씨병 및 궤양성 결장염으로서 임상적으로 인식되고 있다. 크론씨병 및 궤양성 결장염에 더해, IBD는 다음 중 어느 하나로 인식되는 병태를 포함할 수도 있다: 교원성 결장염, 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 전환 결장염, 베체트 증후군 또는 불확정 결장염. 이들 병태들 간의 차이점은 주로 위장관(GIT: gastrointestinal tract) 내의 염증성 변화의 위치와 성질과 관계가 있다. 예컨대, 크론씨 병은 일반적으로 입부터 항문에 이르는 위장관 중 어떤 부위든 잠재적으로 영향을 미치며, 대부분의 경우 막창자와 결장의 소화관의 육아종성 염증이 재발과 완화를 거듭한다는 특징이 있다. 이와 대조적으로, 궤양성 결장염은 일반적으로 결장과 직장에 국한되는 것으로 여겨지고 있다. 이들 염증성 병태가 나타나는 위장관 내의 다양한 부위에는 다음이 포함된다: 장 또는 내장, 예컨대: 소장 (십이지장, 공장 및 회장의 3부분으로 이루어짐); 대장 (맹장, 상행결장, 횡행결장 및 S자결장굴곡을 포함하는 결장; 및 직장의 3부분으로 이루어짐); 및 항문.
[0017] 염증성 장질환에 대한 지식이 생겨나고 있으나, 많은 부분에서 아직 불완전하다 (예컨대, Baumgart DC, Carding SR (2007) "Inflammatory bowel disease: cause 및 immunobiology" The Lancet 369 (9573): 1627-40; Baumgart DC, Sandborn WJ (2007) "Inflammatory bowel disease: clinical aspects 및 established 및 evolving therapies" The Lancet 369 (9573): 1641-57; Xavier RJ, Podolsky DK (2007) "Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease" Nature 448 (7152): 427-34; J. H. Cho (2008) "The genetics 및 immunopathogenesis of inflammatory bowel disease" Nature Reviews Immunology 8, 458 - 466 참조).
[0018] IBD 치료에는, 설파살라진 (AzulfidineTM), 메살라민((AsacolTM, RowasaTM), 코르티코스테로이드 (예컨대 프레드니손), 아자티오프린 (ImuranTM), 머캅토퓨린 (PurinetholTM), 인플릭시맙 (RemicadeTM), 아달리무맙 (HumiraTM), 세르톨리주맙 페골 (CimziaTM), 메토트렉세이트 (RheumatrexTM), 사이클로스포린 (GengrafTM, NeoralTM, Sand면역TM) 또는 나탈리주맙 (TysabriTM)와 같은 소염제 및 면역계 억제제가 이용될 수 있다.
[0019] 다양한 생물학적 제제를 사용하거나, 때로 프로바이오틱 치료법이라고도 칭해지는, 천연의 장내 미생물총을 변화시키는 것으로 주장되는 치료법을 비롯한 IBD의 대체 요법이 제안된 바 있다(US 2007/0258953; US 2008/0003207; WO 2007/076534; WO 2007/136719; WO 2010/099824). 예컨대 IBD는 Trichuris suis 기생충의 살아있는 오바를 소비함으로써, 기생충을 고의로 만연시키게 함으로써 처치될 수 있는 것으로 보고된 바 있다 (Summers 등 (2003) "Trichuris suis seems to be safe and possibly effective in the treatment of inflammatory bowel disease". Am. J. Gastroenterol. 98 (9): 2034 - 41; Buening 등, (2008) "Helminths as governors of inflammatory bowel disease" Gut 57:1182 - 1183; Weinstock and Elliott (2009) "Helminths and the IBD hygiene hypothesis" Inflamm Bowel Dis. 2009 Jan;15(1):128 - 33 참조).
[0020] 한가지 측면에서 특정 장기 또는 조직의 염증에 의해 특징지어지는 병태를 치료하기 위한 소염 조성물의 제조 방법이 제공된다. 이 방법은 특정 장기 또는 조직에 있어서 병원성인 적어도 1종의 병원체를 선택하는 단계; 함께 상기 병원체에 특이적인 항원결정기들을 포함하는 항원 조성물(antigenic composition)을 제조하는 단계; 및 특정 장기 또는 조직에서 소염 반응을 이끌어낼 수 있는 소염 조성물로서 투여되기 위한 항원 조성물을 제조하는 단계 (여기서 염증으로 특징지어지는 병태는 암이 아님)를 포함하여 이루어진다.
[0021] 이 방법은 항원 조성물 제조에 앞서서, 염증 증상이 있는 특정 장기 또는 조직을 동정하는 진단 단계를 더 포함할 수 있다. 임의로, 특정 장기 또는 조직에, 종양 또는 증식성 병태가 있을 수 있다.
[0022] 임의로, 피하 주사 또는 근육 주사용으로 항원 조성물을 조제할 수 있다. 임의로, 항원 조성물을 주사용으로 제조하여 투여 부위에서 국소화된 피부 면역반응을 일으킬 수 있다. 임의로, 본 명세서에 설명된 방법은, 특정 조직 또는 장기가 X일 경우, Y로 이루어지는 군으로부터 병원체가 선택되도록, 제공될 수 있다. 더욱 구체적으로, 다음의 조합이 본 발명의 범위에 포함된다:
Figure 112018100599995-pat00001
Figure 112018100599995-pat00002
Figure 112018100599995-pat00003
Figure 112018100599995-pat00004
Figure 112018100599995-pat00005
Figure 112018100599995-pat00006
Figure 112018100599995-pat00007
Figure 112018100599995-pat00008
Figure 112018100599995-pat00009
Figure 112018100599995-pat00010
Figure 112018100599995-pat00011
[0023] 또한, 본 발명의 방법은 특정 조직 또는 장기가 X일 경우, Y로 이루어지는 군으로부터 병원체가 선택되도록, 제공될 수 있다. 더욱 구체적으로, 다음의 조합이 본 발명의 범위에 포함된다:
Figure 112018100599995-pat00012
Figure 112018100599995-pat00013
Figure 112018100599995-pat00014
Figure 112018100599995-pat00015
Figure 112018100599995-pat00016
Figure 112018100599995-pat00017
Figure 112018100599995-pat00018
[0024] 임의로, 항원 조성물은 피하 또는 근육내로 반복 투여되도록 조성될 수 있다. 임의로, 항원 조성물은 장내(enteric) 경로가 아닌 투여 경로로 투여되도록 조성될 수 있다. 임의로, 본 발명에 설명된 병원체는 세균, 바이러스, 원생동물, 진균 또는 기생충이다. 또한, 본 발명의 방법은 항원 조성물을 완전히 사멸시킨 병원체 조성물로서 조성하도록, 병원체를 사멸시키는 것과 연관될 수 있다. 또한, 병원체는 특정 장기 또는 조직의 내인성 미생물총의 일원일 수 있다. 또한, 병원체는 외래종일 수도 있다.
[0025] 한가지 측면에서, 특정 장기 또는 조직의 염증으로 특징지어지는 병태의 치료방법이 제공된다. 이 방법은 개체에게 항원 결정기를 포함하는 소염 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 항원결정기들은 이들이 함께 특정 장기나 조직에서 병원성인 적어도 1종의 병원체에 특이적으로 되도록 선택 또는 조성된다. 임의로, 소염 조성물은 1시간 내지 1개월의 투여 간격으로 적어도 2주일의 투여 기간 동안, 연속적으로 투여 부위에 투여될 수 있다.
[0026] 또 다른 측면에서, 특정 장기 또는 조직의 염증으로 특징지어지는 병태를 치료하기 위한 소염 조성물의 용도가 개시된다. 이 소염 조성물은 특정 장기나 조직에서 병원성인 적어도 1종의 미생물 병원체에 대하여 함께 특이적으로 되도록 선택 또는 조성된 항원결정기들을 함유한다.
[0027] 또 다른 측면에서, 특정 장기 또는 조직의 염증으로 특징지어지는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 소염 조성물의 용도가 개시된다. 이 소염 조성물은 특정 장기나 조직에서 병원성인 적어도 1종의 미생물 병원체에 대하여 함께 특이적으로 되도록 선택 또는 조성된 항원결정기들을 함유한다.
[0028] 임의로, 본 발명에 개시된 용도들은 개체가 그의 장기 또는 조직에 암이 있는 경우를 포괄한다. 또한, 그리고 임의로, 소염 조성물은 1시간 내지 1개월의 투여 간격으로 적어도 2주일의 투여 기간 동안, 연속적으로 투여 부위에 투여될 수 있다.
[0029] 한가지 측면에서, 면역반응의 비교 방법이 제공된다. 이 방법은 장기나 조직을 갖는 동물에게, 특정 장기나 조직에서 병원성인 적어도 1종의 미생물 병원체에 대하여 함께 특이적으로 되도록 선택 또는 조성된 항원결정기들을 함유하는 항원 조성물을 갖는 의약을 투여하고, 의약 투여 후 정량화 가능한 면역 샘플 중 장기 또는 조직에서 면역반응의 특징을 측정한 다음, 정량화 가능한 면역 샘플 중의 면역반응의 특징을 대응하는 장기 또는 조직으로부터 수득된 레퍼런스 면역 샘플 중의 면역반응의 대응하는 특징과 비교하는 것을 포함하여 이루어진다. 임의로, 레퍼런스 면역 샘플은 의약 투여 단계 전에 동물의 대응하는 장기 또는 조직으로부터 수득할 수 있다. 임의로, 레퍼런스 면역 샘플은 제2 동물 중의 대응하는 장기 또는 조직으로부터 수득할 수도 있다. 임의로, 동물은 장기 또는 조직에 암이 있는 동물일 수 있다.
[0030] 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화 가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상의 수를 나타내는 것을 비교하는 것과 연관된 것일 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로, 대식세포는 다음 중 어느 하나를 포함할 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 또한, 면역반응 특징을 비교하는 것은 대식세포의 활성 상태의 전이(shift)를 비교하는 것을 포함할 수 있다. 임의로, 대식세포들은 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다. 또한, 그리고 임의로, 대식세포들은 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이할 수도 있다.
[0031] 임의로, 면역반응의 특성을 비교하는 것은 정량화 가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 대한 세포 마커를 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포에는 다음 중 1종 이상이 포함될 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포.
[0032] 임의로, 면역반응의 특성을 비교하는 것은 정량화 가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 의해 생산되는 시토카인을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 본 명세서에 상세히 설명되는 바와 같이, 대식세포들은 다음 중 1종 이상일 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 임의로, 시토카인은 대식세포의 활성 상태에서의 전이의 결과로서 생산된다. 임의로, 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이한다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이한다.
[0033] 임의로, 면역반응의 특성을 비교하는 것은 정량화 가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 의해 생성되는 차별적 유전자 발현을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포들은 다음 중 1종 이상일 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 임의로, 차별적 유전자 발현은 대식세포의 활성 상태에서의 전이의 결과로서 생산된다. 임의로, 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이한다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이한다.
[0034] 임의로, 의약은 1시간 내지 1개월의 투약 기간으로, 적어도 1주일간의 투약 기간에 걸쳐 연속적으로 투여 부위에 투여될 수 있다. 임의로, 의약은 피내 또는 피하 투여될 수 있다. 임의로, 의약은 매 투여가 투여 부위에서 가시적인 국소화된 염증성 면역반응을 일으키는데 효과적인 투여량으로 투여될 수 있다. 임의로, 투여 부위에서의 가시적인 국소화된 염증이 1 내지 48 시간 이내에 발생하도록 의약을 투여할 수 있다. 또한 및 임의로, 동물은 포유동물일 수 있다. 임의로, 동물은 인간 또는 마우스일 수 있다.
[0035] 또 다른 측면에서, 특정 장기 또는 조직에서 암을 치료하는데 적합한 치료 제제를 선별하는 방법이 제공된다. 이 방법은 특정 장기 또는 조직에 암이 있는 동물을 제공하는 단계, 건강한 개체의 해당하는 특정 장기 또는 조직에서 병원성인 미생물 병원체의 1개 이상의 항원결정기를 갖는 테스트 제제를 제공하는 단계, 해당 동물의 장기 또는 조직으로부터 수득된 레퍼런스 면역 샘플에서 면역반응의 특징을 측정하는 단계, 테스트 제제를 동물에게 투여하는 단계, 해당 동물의 대응하는 장기 또는 조직으로부터 수득된 정량화 가능한 면역 샘플에서의 면역반응의 특징을 측정하는 단계, 레퍼런스 샘플과 정량화 가능한 면역 샘플 중의 면역반응의 특징을 비교하는 단계, 및 레퍼런스 면역 샘플에 비해 정량화 가능한 면역 샘플 중의 면역반응의 특징이 개선된 경우 해당 테스트 제제가 치료 제제로서 적합성을 나타내는 것으로 판정하는 단계를 포함하여 이루어진다. 임의로, 정량화 가능한 면역 샘플을 수득하기 전에 동물을 희생시킬 수도 있다.
[0036] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화 가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 중 1종 이상의 세포들의 수를 비교하는 것을 포함한다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로, 대식세포는 다음 중 1종 이상일 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 대식세포의 활성 상태에서의 전이를 비교하는 것을 포함할 수 있다. 임의로, 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포들은 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[0037] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화 가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 중 1종 이상의 세포에 대한 세포 마커를 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로, 대식세포는 다음 중 1종 이상일 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포.
[0038] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화 가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 중 1종 이상의 세포에 의해 생산되는 시토카인을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상일 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 임의로, 시토카인은 대식세포의 활성 상태에서의 전이의 결과로 생산된다. 임의로, 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포들은 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[0039] 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화 가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 의해 생성되는 차별적 유전자 발현을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로, 대식세포들은 다음 중 1종 이상일 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 임의로, 차별적 유전자 발현은 대식세포의 활성 상태에서의 전이의 결과로서 일어날 수 있다. 임의로, 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이한다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이한다.
[0040] 또 다른 측면에서, 인간 대상자의 암 조직 또는 장기에 대한 면역반응을 선택적으로 표적화하는 방법이 제공된다. 이 방법은 대상장게 미생물 병원체 항원 조성물의 유효량을 함유하는 의약을 투여하는 것을 포함하되, 여기서, 상기 미생물 병원체는 대상자의 특정 암 조직 또는 장기에서 병원성인 것이고 항원 조성물은 상기 미생물 병원체에 대해 함께 특이적인 항원결정기들을 포함하는 것이다. 임의로, 항원 조성물은 전체 사멸된 세균성 세포 조성물을 포함할 수 있다. 임의로, 의약은 대상자의 암에 걸린 장기 또는 조직에서 면역반응을 상향 조절하는데 효과적인 기간 동안 효과적인 양으로 대상자에게 투여될 수 있다. 임의로, 이 방법은 면역반응의 특징을 측정하는 것을 더 포함할 수 있다. 이 방법은 또한 비제한적인 예로서 광선각화증, 자궁경부형성이상증 및 결장 선암종을 비롯한 비암성 병변을 치료하는 것도 포함한다.
[0041] 또 다른 측면에서, 인간 대상자의 조직 또는 장기에 존재하는 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 대상자에게 완전 사멸 세균 세포 조성물을 포함하는 미생물 병원체 항원 조성물의 유효량을 포함하는 의약을 투여하는 것을 포함하되, 여기서, 미생물 병원체는 암이 존재하는 대상자의 특정 장기 또는 조직에서 병원성인 것이다. 면역반응을 조절하는데 효과적인 기간 동안 의약의 유효량을 대상자에게 투여할 수 있다. 임의로, 면역반응의 조절은 대식세포의 활성 상태에서의 전이를 포함할 수 있다. 임의로, 면역반응의 조절은 M2 - 유사 대식세포 반응으로부터 M1 - 유사 대식세포 반응으로의 전이를 포함할 수 있다. 면역반응의 조절은 본 발명에 정의된 바와 같이 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로의 전이를 포함할 수 있다. 임의로, 그리고 비제한적으로, 이 방법은 면역반응의 특징을 측정하는 것을 더 포함할 수 있다.
[0042] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플 중에서, 다음 세포들 중 1종 이상의 수를 비교하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로, 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 대식세포의 활성화 상태에서의 전이를 비교하는 것을 포함할 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다. 임의로, 대식세포는 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이할 수도 있다.
[0043] 또한 및 비제한적으로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플 중에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 대한 세포 마커를 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플 중에서, 다음 세포들 중 1종 이상의 세포에 의해 생산되는 시토카인을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로, 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 또한, 시토카인은 대식세포의 활성화 상태의 전이 결과로서 생산될 수 있다. 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다. 임의로, 대식세포는 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[0044] 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 의해 발생되는 자별적 유전자 발현을 동정하는 것을 포함한다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 임의로, 차별적 유전자 발현은 대식세포의 활성화 상태에서의 변이의 결과로서 일어날 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다. 대식세포는 또한 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[0045] 또 다른 구체예에서, 특정 장기나 조직의 암 치료를 받고 있는 개ㅊ체체에서 치료 요법의 효과를 모니터링하는 방법이 제공된다. 이 방법은 개체가 일정 기간 동안 치료받은 후 특정 조직이나 장기로부터 수득된 치료후 면역 샘플에서의 면역반응의 특징을 측정하는 것을 포함하되, 여기서, 해당 치료를 받지 않은 대상자의 경우 예측된 것보다 강도가 더 큰 면역반응의 특징이 존재할 경우 , 치료법이 효과가 있는 것으로 판정하는 것으로서; 여기서 상기 치료법은 건강한 대상자의 해당하는 특정 조직이나 장기에서 병원성인 미생물 병원체의 1종 이상의 항원결정기들을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 것이다.
[0046] 본 발명에 설명된 방법은 치료법의 개시전, 개시와 동시 또는 개시 후에, 그러나, 치료후 면역 샘플(post - treatment 면역 샘플)을 얻기 전에, 특정 장기 또는 조직으로부터 수득된 치료전 레퍼런스 샘플(pre - treatment 레퍼런스 샘플)에서의 면역반응의 특징을 측정하는 단계, 및 치료전 샘플과 치료후 샘플에서의 면역반응의 특징을 비교하되, 치료전 레퍼런스 샘플에 비해 치료후 면역 샘플에서 면역반응의 강도가 증가한 경우 그 치료법이 효과가 있는 것으로 판정하는 단계를 포함하여 이루어진다. 임의로, 면역반응의 특징을 측정하는 것은 장기나 조직의 샘플 중 염증성 단핵구의 수를 측정하는 것을 포함하여 이루어진다. 임의로, 면역반응의 특징을 측정하는 것은 장기나 조직의 샘플 중 대식세포의 수를 측정하는 것을 포함하여 이루어진다. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포.
[0047] 임의로, 면역반응의 특징을 측정하는 것은 장기 또는 조직의 샘플 ㅈ중의 CD11b+ Gr - 1+ 세포의 수를 측정하거나 또는 장기나 조직의 샘플 중 수지상 세포의 수를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 측정하는 것은 장기 또는 조직 샘플 중의 CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포의 수를 측정하거나 또는 장기나 조직 샘플 중의 CD4+ T 세포의 수를 측정하거나 또는 장기나 조직 샘플 중의 CD8+ T 세포의 수를 측정하는 것을 포함할 수 있다.
[0048] 임의로, 면역반응의 강도를 측정하는 것은 장기 또는 조직 샘플 중의 NK 세포의 수를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 ㅂ비교하는 것은, 레퍼런스 샘플과 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 대한 세포 마커를 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로, 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포.
[0049] 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 레퍼런스 샘플과 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 의해 생산되는 시토카인을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 임의로, 시토카인은 대식세포의 활성화 상태에서의 변이의 결과로서 생성될 수 있다. 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이될 수 있다.
[0050] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 레퍼런스 샘플과 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 의해 야기되는 차별적 유전자 발현을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr - 1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1 - 유사 대식세포 또는 M2 - 유사 대식세포. 차별적 유전자 발현은 대식세포의 활성화 상태에서의 변이의 결과로서 일어날 수 있다. 대식세포는 M2 - 유사 대식세포로부터 M1 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다. 임의로, 대식세포는 M1 - 유사 대식세포로부터 M2 - 유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[0051] 다른 측면에서 설명되는 바와 같이, 본 발명은 포유동물, 예컨대 인간 환자의 특정 장기나 조직에 존재하는 암을 치료하기 위한 면역원성 조성물의 조성 방법을 제공한다. 이 방법은 암이 존재하는 포유동물의 장기나 조직에서 자연적으로 병원성인 적어도 1종의 미생물 병원체를 선택하는 것을 포함할 수 있다. 미생물 병원체에 대해 함께 특이적이거나 또는 특징적인 항원결정기들을 포함하는 항원 조성물을 생산할 수 있다.
[0052] 암 부위에 표적화된 항원 조성물을 제조하기에 앞서서, 암이 존재하는 특정 장기나 조직을 동정하기 위해 진단 단계를 이용할 수 있다. 암부위는 원발성 부위이거나 또는 전이가 일어난 2차 부위일 수 있다. 항원 조성물은 미생물성 병원체에 특이적인 포유동물에서 면역반응을 일으킬 수 있을 정도로 충분히 특이적일 수 있다. 항원 조성물은 예컨대 환자의 내재적인 미생물총인 세균종 또는 세균종들 또는 외래 종이나 종들로부터 유래된 세균 조성물일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 항원 조성물은 바이러스나 바이러스들로부터 유도될 수도 있다. 따라서, 항원 조성물의 기원이 되는 미생물 병원체는 바이러스로부터 유도될 수 있다. 미생물 병원체는 사멸된 것일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 미생물 병원체는 살아있거나 약독화된 (attenuated) 것일 수 있다. 본 발명의 면역원성 조성물은 NSAID와 같은 소염제 종류와 함께 투여되거나 조성될 수도 있다. 투여 부위는 예컨대 암이 존재하는 장기나 조직이 아닌 장기 또는 조직과 같이, 암 부위로부터 멀리 떨어진 부위, 예컨대 피부나 피내 조직에 투여될 수 있다.
[0053] 항원 조성물은 예컨대 피하 주사, 근육내 주사 또는 경구 투여용으로 조성될 수 있다. 피하주사 또는 근육내 주사 구체예의 경우, 예컨대 투여한지 2 - 48시간 후, 투여 부위에 직경 2 mm 내지 100 mm 크기의 염증이 예컨대 2 - 72시간 이상동안 유지되도록, 피부에 육안관찰 가능한 국소화된 면역반응이 나타나도록 항원 조성물의 투여량 또는 포뮬레이션을 조절할 수 있다. 항원 조성물은 예컨대 여러 부위에 교대로 연속적으로 피하 또는 근육내로 반복투여되도록 조성될 수도 있다.
[0054] 몇가지 구체예에서, 본 발명은 포유동물의 조직 또는 장기에 존재하는 암의 치료 방법을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 이 치료는 해당 조직에서 암의 발생을 예측하여, 예컨대 일차 종양 부위가 특정 조직이나 장기로의 전이 가능성을 시사할 경우, 그 장기나 조직으로의 전이를 예방 또는 완화하도록 환자에게 예방적 조치를 실시할 수 있다. 이 방법은 대상자에게 적어도 1종의 미생물 병원체에 대해 함께 특이적인 항원결정기들을 포함하는 항원 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 한가지 측면은 암이 존재하는 포유동물의 특정 장기나 조직에서 병원성인 미생물 병원체를 이용하는 것을 포함한다. 항원 조성물은 예컨대 투여 부위에 예컨대 1시간 내지 1개월의 간격으로, 예컨대 적어도 1주, 2주, 2개월, 6개월, 1, 2, 3, 4, 또는 5년 또는 그 이상의 투여 기간 동안 연속적으로 피하 또는 근육내 주사 경로로 투여될 수 있다. 각각의 주사 투여량은 예컨대 주사한지 1 - 48 시간 후에 투여 부위에 가시적인 국소화된 염증을 일으키는데 유효한 양이 되도록 정할 수 있다.
[0055] 또 다른 측면에서, 특정 장기나 조직에서 병원성인 세균종 또는 바이러스종과 같은 1종 이상의 미생물 병원체들인 1종 이상의 항원을 대상자에게 투여함으로써 대상자의 특정 장기나 조직의 암을 치료하는 방법이 제공된다.
[0056] 또 다른 구체예에서, 병원성 미생물 종들은 건강한 대상자의 특정 장기나 조직에서 자연적으로(즉, 인간의 개입없이) 감염을 일으킬 수 있는 것들이거나, 또는 건강한 대상자의 특정 장기나 조직에서 감염을 일으켰던 것들일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 전체 미생물 졸등을 투여함으로써 항원을 투여할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 이 방법은 예컨대 적어도 2종 이상의 미생물 종을 투여하거나 또는 적어도 3종 이상의 미생물 종들을 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 미생물은 세균 또는 바이러스일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 이 방법은 보조제 또는 아쥬반트를 투여하는 것을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 한가지 측면은 상기 대상자에 있어서 면역반응을 일으키도록 항원 조성물을 투여하는 것을 포함하는 것이다.
[0057] 또 다른 구체예에서, 항원 조성물 내의 미생물 병원체는 사멸된 것일 수 있으며 따라서 감염을 일으키지 않는 것일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 암 부위로부터 멀리 떨어진 부위에 투여되며, 몇몇 선별된 구체예의 경우, 본 발명의 방법은 암 부위에서 이 조성물들이 감염을 일으키지 않도록 수행될 수 있다.
[0058] 상술하는 바와 같이, 본 발명의 다양한 측면은 암 치료에 관한 것이다. 이와 관련하여, 치료는 다양한 결과를 제공하도록 실시될 수 있다. 예컨대, 치료는: 암의 성장 또는 증식을 억제 또는 경감시키는데 효과적인 면역반응을 유발하고; 삶의 질을 향상시키며; 암의 재발 위험성을 저하시키고; 암의 전이를 억제하며; 또는, 환자 집단에서 환자의 생존률을 증가시킬 수 있다. 이러한 맥락에서, 환자 또는 환자 집단의 삶의 기대수명을 연장시킨다 함은 해당 진단에 이어 주어진 기간 동안 생존하는 환자 수가 증가함을 의미한다. 몇몇 구체예에서, 치료는 예컨대 화학요법이나 외과수술이 효과적이지 않았던 환자들과 같이, 다른 치료에 응답하지 않은 환자들의 치료를 의미하는 것일 수 있다. 또 다른 구체예에서 치료는 예컨대 암의 개시 전 또는 후에 이루어질 수 있다. 예컨대 특정암의 발명 위험성이 높은 것으로 진단된 환자에게 예방적 차원에서 치료를 실시할 수 있다. 예컨대, 특정 조직이나 장기가 유전적 또는 생활습관으로 인해 암을 일으킬 소지가 있는 환자들을 그 장기 또는 조직에 병원성인 병원체의 항원결정기를 함유하는 면역원성 조성물로 치료할 수 있다. 마찬가지로, 특정 장기나 조직으로 전이될 소지가 있는 1차 암에 걸린 환자들을 그 장기나 조직에서 병원성인 병원체의 항원결정기들을 포함하는 면역원성 조성물로 처리하는 방식으로, 암의 전이를 예방적으로 치료할 수도 있다.
[0059] 또 다른 측면에서, 대상자의 폐에 존재하는 암의 치료방법이 제공된다. 이 방법은 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원의 유효량을 대상자에게 투여하고 그 대상자에게 백금 - 함유 화학요법 약물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어진다. 미생물 종은 바이러스 병원체이거나 세균성 병원체 또는 진균성 병원체일 수 있다.
[0060] 바이러스성 병원체의 비제한적인 예로는: 인플루엔자, 아데노바이러스, 호흡기세포 융합바이러스, 또는 파라인플루엔자를 들 수 있다. 세균성 병원체의 비제한적인 예로는: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 모락셀라 카타랄리스 , 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클렙시엘라 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 아우레우스 , 클라미디아 뉴모니아에, 또는 레지오넬라 뉴모필라를 들 수 있다. 진균성 병원체의 비제한적인 예로는: 아스퍼질러스 푸미가투스, 블라스토마이세스 sp., 콕시디오데스 임미티스 , 콕시디오데스 포사다시이 , 크립토코쿠스 네오포르만스, 크립토코쿠스 가티이 , 푸사리움 sp ., 히스토플라즈마 캅슐라툼 , 파에실로마이세스 sp ., 파라콕시디오데스 브라질리엔시스 , 페니실리움 마르네페이 , 뉴모시스티스 지로베치 , 슈달레체리아 보이디이 , 세도스포리움 아피오스퍼뭄 , 리조푸스 sp ., 뮤코 sp ., 앱시디아 sp ., 쿠닝가멜라 sp ., 세도스포리움 프롤리피칸스 , 스타키보트리스 챠타룸 , 트리코더마 롱기브라키아티움 , 또는 트리코스포론 sp .를 들 수 있다. 또한, 백금 - 함유 화학요법 약물의 비제한적인 예로는 : 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴을 들 수 있다.
[0061] 또 다른 측면에서, 폐에 병원성인 1종 이상의 미생물 종들의 항원으 유효량을 이용하여 대상자의 폐암을 치료하기 위한 백금 - 함유 화학요법 약물과 함께 사용되기 위한 의약을 제공할 수 있다. 또 다른 측면에서, 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원의 유효량을, 대상자의 폐암을 치료하기 위한 백금 - 함유 화학요법 약물과 함께 사용할 수 있다. 미생물 종은 바이러스 병원체이거나 세균성 병원체이거나 진균성 병원체일 수 있다.
[0062] 바이러스성 병원체의 비제한적인 예로는: 인플루엔자, 아데노바이러스, 호흡기세포 융합바이러스, 또는 파라인플루엔자를 들 수 있다. 세균성 병원체의 비제한적인 예로는: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 모락셀라 카타랄리스 , 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클렙시엘라 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 아우레우스 , 클라미디아 뉴모니아에, 또는 레지오넬라 뉴모필라를 들 수 있다. 진균성 병원체의 비제한적인 예로는: 아스퍼질러스 푸미가투스, 블라스토마이세스 sp., 콕시디오데스 임미티스 , 콕시디오데스 포사다시이 , 크립토코쿠스 네오포르만스, 크립토코쿠스 가티이 , 푸사리움 sp ., 히스토플라즈마 캅슐라툼 , 파에실로마이세스 sp ., 파라콕시디오데스 브라질리엔시스 , 페니실리움 마르네페이 , 뉴모시스티스 지로베치 , 슈달레체리아 보이디이 , 세도스포리움 아피오스퍼뭄 , 리조푸스 sp ., 뮤코 sp ., 앱시디아 sp ., 쿠닝가멜라 sp ., 세도스포리움 프롤리피칸스 , 스타키보트리스 챠타룸 , 트리코더마 롱기브라키아티움 , 또는 트리코스포론 sp .를 들 수 있다. 또한, 백금 - 함유 화학요법 약물의 비제한적인 예로는: 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴을 들 수 있다.
[0063] 또 다른 측면에서, 대상자의 폐암 치료를 위해 백금 - 함유 화학요법 약물과 함께 사용되기 위한 의약의 조성을 위해 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원의 유효량이 제공된다. 또 다른 측면에서, 대상자의 폐암 치료를 위해 백금 - 함유 화학요법 약물과 사용되도록 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원의 유효량이 제공된다. 미생물 종은 바이러스성 병원체 또는 세균성 병원체 또는 진균성 병원체일 있다.
[0064] 바이러스성 병원체의 비제한적인 예로는: 인플루엔자, 아데노바이러스, 호흡기세포 융합바이러스, 또는 파라인플루엔자를 들 수 있다. 세균성 병원체의 비제한적인 예로는: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 모락셀라 카타랄리스 , 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클렙시엘라 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 아우레우스 , 클라미디아 뉴모니아에, 또는 레지오넬라 뉴모필라를 들 수 있다. 진균성 병원체의 비제한적인 예로는: 아스퍼질러스 푸미가투스, 블라스토마이세스 sp., 콕시디오데스 임미티스 , 콕시디오데스 포사다시이 , 크립토코쿠스 네오포르만스, 크립토코쿠스 가티이 , 푸사리움 sp ., 히스토플라즈마 캅슐라툼 , 파에실로마이세스 sp ., 파라콕시디오데스 브라질리엔시스 , 페니실리움 마르네페이 , 뉴모시스티스 지로베치 , 슈달레체리아 보이디이 , 세도스포리움 아피오스퍼뭄 , 리조푸스 sp ., 뮤코 sp ., 앱시디아 sp ., 쿠닝가멜라 sp ., 세도스포리움 프롤리피칸스 , 스타키보트리스 챠타룸 , 트리코더마 롱기브라키아티움 , 또는 트리코스포론 sp .을 들 수 있다. 또한 백금 - 함유 화학요법 약물의 비제한적인 예로는: 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴을 들 수 있다.
[0065] 또 다른 구체예에서 키트가 제공된다. 키트는 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원, 백금 - 함유 화학요법 약물; 및 대상자에게 항원 및 백금 - 함유 화학요법 약물을 제공하기 위한 지침을 포함한다. 미생물 종은 바이러스성 병원체 또는 세균성 병원체 또는 진균성 병원체일 수 있다.
[0066] 바이러스성 병원체의 비제한적인 예로는: 인플루엔자, 아데노바이러스, 호흡기세포 융합바이러스, 또는 파라인플루엔자를 들 수 있다. 세균성 병원체의 비제한적인 예로는 : 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 모락셀라 카타랄리스 , 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클렙시엘라 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 아우레우스 , 클라미디아 뉴모니아에, 또는 레지오넬라 뉴모필라를 들 수 있다. 진균성 병원체의 비제한적인 예로는: 아스퍼질러스 푸미가투스, 블라스토마이세스 sp., 콕시디오데스 임미티스 , 콕시디오데스 포사다시이 , 크립토코쿠스 네오포르만스, 크립토코쿠스 가티이 , 푸사리움 sp ., 히스토플라즈마 캅슐라툼 , 파에실로마이세스 sp ., 파라콕시디오데스 브라질리엔시스 , 페니실리움 마르네페이 , 뉴모시스티스 지로베치 , 슈달레체리아 보이디이 , 세도스포리움 아피오스퍼뭄 , 리조푸스 sp ., 뮤코 sp ., 앱시디아 sp ., 쿠닝가멜라 sp ., 세도스포리움 프롤리피칸스 , 스타키보트리스 챠타룸 , 트리코더마 롱기브라키아티움 , 또는 트리코스포론 sp .를 들 수 있다. 또한, 백금 - 함유 화학요법 치료제의 비제한적인 예로는: 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴을 들 수 있다.
[0067] 다양한 측면에서, 본 발명은 IBD를 치료하기 위한 면역원성 조성물의 조제 방법 및 이용방법을 제공한다. IBD는 예컨대 크론씨 병, 궤양성 결장염, 교원성 결장염, , 림프구성 결장염, 허혈성 결장염, 전환 결장염, 베체트 증후군 또는 불확정 결장염과 같은 인간 환자의 GIT의 1개 이상의 개소에서 증상을 나타내는 IBD이다. 환자의 치료는 IBD가 증상을 나타내는 GIT의 부위를 동정하는 진단 단계를 포함할 수 있다. 포뮬레이션은 GIT의 문제의 부위에서 병원성인 세균, 바이러스, 원생동물 또는 기생충과 같은 1종 이상의 병원체에 대해 함께 특이적인 항원결정기들을 포함하는 항원 조성물을 포함할 수 있다. 이 포뮬레이션은 IBD 치료를 위해 면역반응을 유발할 수 있는 면역원성 조성물로서 투여될 수 있다. 이 조성물은 예컨대 장내 투여 경로가 아닌, 예컨대 피하 주사 또는 피내 주사와 같은 경로로 투여되어, 예컨대 투여 부위에서 염증반응과 같은 국소화된 피부 면역 반응을 일으킨다.
발명의 상세한 설명
[00116] 다양한 측면에서 본 발명의 한가지 구체예는 예컨대 암으로부터 멀리 떨어진 부위에, 특정 장기나 조직에서 병원성인 사멸된 미생물 병원체들과 같은 미생물 병원체들을 투여하는 것이 특정 조직이나 장기에 존재하는 암을 치료하는데 효과적이라는 놀라운 발견에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 전체 사멸된 세균종 또는 바이러스종 또는 이들의 성분을 포함하는, 이들 미생물 병원체들로부터 유래된, 암 치료를 위한 항원 조성물 및 이들의 이용 방법을 제공한다.
[00117] 치료되는 환자들을 관찰한 결과, 흔히 폐 감염을 일으키는 다수의 세균종을 포함하는 사멸된 세균 조성물을 투여하자, 놀랍고도 예기치 못하게 폐암의 임상적 경과를 개선시키는데 효과가 있는 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 뼈, 유방, 피부, 복막 및 림프절 감염 및 패혈증아 가장 흔한 유발 원인인 스타필로코쿠스 아우레우스의 사멸체를 포함하는 조성물이 놀랍고도 예기치 않게, 뼈암, 유방암, 피부암, 회음암, 및 림프종 (임파선의 암) 및 다발성 골수종 (혈액암의 일종)의 임상적 경과를 개선시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 결장, 신장, 복막, 간, 복부, 췌장 및 난소 감염의 흔한 원인인 에스케리치아 콜라이를 포함하는 조성물을 투여할 경우, 놀랍고도 예기치 못하게, 결장, 신장, 복막, 간, 복부 림프절, 췌장 및 난소의 암의 임상적 경과를 개선시키는데 효과적인 것으로 나타났다.
[00118] 이러한 결과는 특정 조직이나 장기의 감염을 일으키는 병원성 미생물 종의 항원들을 포함하는 조성물이 그 조직이나 장기의 암을 치료하기 위한 효과적인 포뮬레이션이 될 수 있음을 시사하는 것이다. 예를 들어, 폐의 암은 폐 감염을 흔히 일으키는 1종 이상의 병원성 종을 포함하는 미생물 조성물로 효과적으로 치료되는 반면, 결장의 암은 결장 감염을 흔히 일으키는 1종 이상의 병원성 종을 포함하는 미생물 조성물로 효과적으로 치료된다.
[00119] 미생물 병원체에 대해 함께 특이적이거나 특징적인 항원결정기들을 포함하는 본 발명의 항원 조성물이 제조될 수 있다. 본 발명에서 "특이적"이라 함은, 항원결정기들이 병원체에 충분히 특이적이어서, 항원결정기들이 그러한 효과를 갖도록 하는데 적절한 방식으로 투여될 경우, 환자에 있어서 병원체에 대해 후천성 면역반응과 같은 면역반응을 일으키는데 이용될 수 있음을 의미한다. 항원결정기들은 오직 하나의 특정한 병원체 균주 또는 병원체 종에만 특징적일 필요는 없는데, 이는, 특정 병원체에 대한 특이적 면역반응일지라도 종양이 존재하는 조직이나 장기에서 천연적으로 병원성일 수 있는 밀접히 관련된 다른 생명체와 교차반응적일 수 있고, 항원 조성물은 표적에 대해 조성되거나 선택되기 때문이다.
[00120] 몇몇 구체예에서, 병원성 미생물의 조성물은 원발암 부위 및/또는 전이 부위를 치료하는데 이용될 수 있다. 따라서, 예컨대, 암이 원발암인지 전이암인지와 관계없이, 특정 부위에서 암을 치료하는데 미생물 조성물을 이용할 수 있다. 조성물은 각각의 암 부위를 치료하도록 지향되거나, 또는 원발암과 전이 부위(들)의 양자 모두에 대한 조합 조성물일 수도 있다. 예컨대, 폐와 뼈로 전이된 신장암 치료를 위해, 신장 병원체로 알려진 1종 이상의 종, 폐 병원체로 알려진 1종 이상의 종 및 뼈 병원체로 알려진 1종 이상의 종을 포함하는 3가지 서로 다른 조성물들, 또는 이들의 조합 조성물들을 사용할 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 동시 또는 이시에 조성물들을 여러 위치에 투여할 수 있다.
[00121] 예컨대, 뼈로 전이된 폐암에 있어서, 또 다른 구체예에서는, 폐 감염을 흔히 일으키는 1종 이상의 세균종 (또는 바이러스)를 포함하는 미생물 조성물과 뼈 감염을 흔히 일으키는 1종 이상의 세균종 (또는 바이러스)를 포함하는 미생물의 양자 모두를 사용할 수 있다. 마찬가지로, 폐로 전이된 결장암의 경우, 폐 감염을 흔히 일으키는 1종 이상의 세균종 (또는 바이러스)를 포함하는 병원성 세균 (또는 바이러스) 조성물과 폐 감염을 흔히 일으키는 1종 이상의 세균종 (또는 바이러스)를 포함하는 미생물 조성물의 양자 모두를 사용할 수 있으며; 뼈로 전이된 전립선암의 경우, 전립선 감염을 흔히 일으키는 1종 이상의 세균종 (또는 바이러스)를 포함하는 병원성 세균 (또는 바이러스) 조성물과 뼈 감염을 흔히 일으키는 1종 이상의 세균종 (또는 바이러스)를 포함하는 병원성 세균 (또는 바이러스) 조성물의 양자 모두를 사용할 수 있다.
[00122] 다음의 목록에 원발암 및 그의 흔한 2차 확산(전이) 부위의 비제한적인 예를 예시하였다:
원발암 흔한 전이 부위
전립선 뼈, 폐
유방 뼈, 폐, 피부, 간, 뇌
폐 뼈, 뇌, 간, 폐
결장 간, 폐, 뼈, 뇌
신장 폐, 뼈, 뇌
췌장 간, 폐
흑색종 폐, 피부, 간, 뇌
자궁 폐, 뼈, 난소
난소 간, 폐
방광 뼈, 폐, 간
두경부 뼈, 폐
육종 폐, 뇌
위장 간
자궁경부 뼈, 폐
고환 폐
갑상선 뼈, 폐
[00123] 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 원발 부위의 암을 치료 또는 예방하거나 전이를 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 예컨대, 장기간 흡연자에 있어서, 폐의 암에 특이적인 항원 조성물 (예컨대 흔히 폐 감염을 일으키는 1종 이상의 세균종 또는 바이러스의 항원결정기들을 포함)을 이용하여 면역계를 적절히 자극함으로써 폐 조직 내의 암의 진행을 막을 수 있다. 또 다른 예로서, 유방의 암에 특이적인 항원 조성물 (예컨대 흔히 유방 감염을 일으키는 1종 이상의 세균종 또는 바이러스의 항원결정기들을 포함)을 이용하여 강력한 유방암 가족력이 있거나 유전적으로 유방암에 걸릴 소견이 있는 여성들의 유방암을 예방하는데 사용할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 흔히 뼈 감염을 일으키는 1종 이상의 세균종을 포함하는 항원 조성물을 이용하여 전립선암에 걸린 환자에 있어서 뼈 전이를 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 폐감염을 흔히 일으키는 1종 이상의 세균종 또는 바이러스를 포함하는 항원 조성물을 이용하여 악성 흑색종에 걸린 환자에 있어서 폐 전이를 예방 또는 치료하는데 사용할 수 있다.
[00124] 본 발명의 다양한 구체예와 실시예들을 이하에 설명한다. 이들 구체예와 실시예들은 설명 목적으로 제시된 것으로 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
암
[00125] 대부분의 암은 조직학적으로 크게 3가지, 즉: 가장 흔한 암이자 상피 세포의 암 또는 장기, 샘(glands) 또는 기타 체조직 (예컨대 피부, 자궁, 폐, 유방, 전립선, 위장, 창자)의 내외부 표면을 커버하는 세포의 암이면서, 전이하는 경향이 있는 암종; 연결 또는 지지 조직 (예컨대, 뼈, 연골, 힘줄, 인대, 지방, 근육)으로부터 유래된 육종; 및 골수 및 림프 조직으로부터 유래된 혈액 종양으로 분류된다. 암종은 선암종(유방, 폐, 결장, 전립선 또는 방광과 같이 분비 가능한 장기 또는 샘(glands)에서 일반적으로 일어난다)일 수 있고 또는 편평세포 암종 (편평상피에 기원하며 일반적으로 신체 대부분에서 일어난다)일 수도 있다. 육종은 골육종 또는 골원성 육종 (뼈), 연골육종(연골), 평활근육종(평활근), 횡문근육종 (골격근), 중피육종 또는 메조쎌리오마 (체강의 막 라이닝), 섬유육종 (섬유 조직), 혈관육종 또는 혈관내피종(혈관), 지방육종 (지방 조직), 신경아교종 또는 별아교세포종 (뇌에서 발견되는 신경성 연결조직), 점액육종(원시 배아 연결조직), 또는 중간엽 또는 혼합 중배엽 종양 (혼합 연결조직 유형)일 수 있다. 혈액 종양은 골수의 세포질 세포에 기원하는 골수종; "액체암"일 수 있고 골수의 암이며 골수기원 또는 과립구성 백혈병, 림프모구백혈병 (림프계 및 림프구 혈액 세포)일 수 있는 백혈병 또는 진성적혈구증가증 또는 적혈증(다양한 적혈구 생성물, 그러나 적혈구가 우세함); 또는 고형 종양일 수 있고 림프계통의 선(glands) 또는 절(nodes)에서 발병하며, 호지킨 또는 비호지킨 림프종일 수 있는 림프종이다. 이에 더해, 선 편평상피 암종, 혼합형 중배엽 종양, 암육종 또는 기형암종 역시도 존재한다.
[00126] 원발 부위에 기초하여 명명된 암들은 조직학적 분류와 연관될 수 있다. 예컨대, 폐암은 일반적으로 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암이며, 이들은 편평세포 암종, 선암종 또는 대형세포 암종일 수 있다; 피부암은 일반적으로 기저 세포암, 편평세포암 또는 흑색종이다. 림프종은 머리, 목, 흉부와 연관된 림프절 뿐만 아니라, 복부 림프절 또는 액와 또는 서혜부 림프절에서 일어날 수 있다. 암의 종류와 진행기를 동정 및 분류하는 것은 예컨대 국립암센터(National Cancer Institute)의 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program에 의해 제공되는 정보를 이용하여 수행할 수 있으며, 이것은 미국의 암 발병 및 생존에 대한 권위있는 정보원이며 전세계적으로 인정받고 있는 프로그램이다. SEER Program은 현재 14종의 인구 - 기반 암 레지스트리로 및 미국 인구의 약 26 퍼센트를 커버하는 보조 레지스트리로부터의 암 발병 및 생존 데이터를 수집 및 공표하고 있다. 이 프로그램은 환자 인구학, 원발 종양 부위, 모폴로지, 진단이 이루어진 진행기수, 최초의 치료 코스 및 바이탈 상태의 팔로우 - 업에 대한 데이터를 일상적으로 수집하며, 진단이 이루어진 암의 진행 단계와 각 진행 단계에서의 생존률을 포함하는, 미국내의 유일한 인구 - 기반 정보의 포괄적인 소스이다. 3백만명 이상에 대한 인 시투 정보와 침습성 암 사례가 SEER 데이터베이스에 포함되며 매년 약 170,000건의 새로운 사례가 SEER가 포괄하는 분야에 추가되고 있다. SEER Program의 발생 및 생존 데이터는 특정 암 부위 및 진행 단계의 표준 생존에 억세스하는데 이용될 수 있다. 예컨대, 최적의 비교 그룹을 확실히 하기 위해, 진단일과 정확한 진행단계를 비롯하여, 데이터베이스로부터 특이적인 기준들을 선택할 수 있다 (예컨대, 폐암의 경우, 타임 - 프레임을 소급적으로 맷치하기 위해 년도를 선택하고, 폐암 3B기 또는 4기를 선택하며; 예컨대 결장암의 경우, 타임 - 프레임을 소급적으로 맷치하기 위해 년도를 선택하고 결장암 4기를 선택하였다).
[00127] 암은 또한 이들이 기원한 장기, 즉 "원발 부위"에 따라 명명할 수도 있으며, 유방암, 뇌암, 폐암, 간암, 피부암, 전립선암, 고환암, 방광암, 결장암 및 직장암, 자궁경부암, 자궁암 등이 그 예이다. 이러한 명명은 원발 부위와 다른 신체 부위로 암이 전이된 경우에도 유지된다. 본 발명의 경우, 치료는 암의 부위에 관한 것이지 암의 종류에 관한 것이 아니므로, 예컨대 폐에 존재하는 암이면 어느 것이든, 이러한 폐 국소화에 기초하여 치료될 것이다.
[00128] "암" 또는 "신생물(neoplasm)"은 생리적으로 아무 기능도 하지 않는 세포가 원치않게 성장하는 것을 가리킨다. 일반적으로, 암세포는 그의 정상적인 세포 분열 컨트롤로부터 방출된 것이다, 즉, 세포 환경에서 생화학적 및 물리적 영향에 의해 그 성장이 조절되지 않는 세포. 따라서, "암"은 비정상적으로 제어되지 않는 세포 성장에 의해 특징지어지는 질병의 일반적인 용어이다. 대부분의 경우, 암세포는 증식하여 악성인 클론 세포들을 형성한다. 응어리 또는 세포 덩어리, "신생물", 또는 "종양"은 일반적으로 주변의 정상적인 조직에 침입하여 이를 파괴할 수 있다. 본 발명에서 "악성"이라 함은 해당 생명체에서 비정상적으로 성장하여 해로운 영향을 미치는, 세포종류 또는 조직의 비정상적인 성장을 의미하는 것이다. "악성" 또는 "암"이라는 용어는 기술적으로는 양성이지만 악성으로 변할 수 있는 위험성이 있는 세포 성장을 포괄한다. 암세포는 그의 본래의 부위로부터 림프계 또는 혈류를 따라 "전이"라 알려진 프로세스를 통해 체내의 다른 부위로 퍼질 수 있다. 많은 암들은 치료에 불응하여 치명적인 것으로 입증되고 있다. 암 또는 신생물의 비제한적인 예로는, 본 발명에 설명되거나 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 다양한 장기 및 조직에서 변형 및 불멸화된 세포, 종양, 암종을 들 수 있다.
[00129] "세포"는 살아있는 생명체의 기본적인 구조 및 기능적 단위이다. 고등 생명체, 예컨대 동물에서는, 유사한 구조와 기능을 갖는 세포들이 특정 기능을 수행하는 "조직"을 형성한다. 따라서, 조직은 유사한 세포들의 집합체와 주변의 세포간 물질들, 예컨대 상피 조직, 연결 조직, 근육, 신경을 포함한다. "장기(organ)"는 고등 생명체에서 완전히 분화된 구조적 및 기능적 단위로서 서로 다른 유형의 조직들로 이루어질 수 있고, 예컨대 신장, 심장, 뇌, 간 등과 같이 어떤 특정 기능을 위해 특화된다. 따라서, "특정 (특이적) 장기, 조직 또는 세포"라 함은 특정한 장기를 모두 포괄하며 그 장기에서 발견되는 세포와 조직도 이에 포함되는 것이다.
[00130] "병원성( pathogenic)" 물질이라 함은 자연에서 숙주를 감염시키는 것으로 알려진, 세균이나 바이러스와 같은 미생물 등의 물질이며, 이러한 의미로, 본 발명에서 "병원성"이라는 용어는 "자연적으로 병원성"인 것을 의미한다. 비록 광범위한 미생물들이 인공 조건, 예컨대 미생물을 조직에 접종시키는 등의 조건 하에서 감염을 일으킬 수 있으나, 자연적으로 감염을 일으키는 미생물의 범위는 필연적으로 국한되어 있으며, 의료 실무상 잘 확립되어 있다.
[00131] "감염"이라 함은 우호적인 조건 하에 증식하여 해로운 효과를 일으키는 병원성 물질 (예컨대 세균과 같은 미생물)에 의해 신체 또는 그의 일부가 침입된 상태 또는 병태이다 (Taber's Cyclopedic Medical Dictionary, 14th Ed., C.L. Thomas, Ed., F.A. Davis Company, PA, USA). 감염은 반드시 임상적으로 나타나는 것이 아닐 수 있고 국소화된 세포성 손상만 일으킬 수도 있다. 만일 신체의 방어 메카니즘이 효과적으로 작동할 경우, 감염은 무증상인채로 유지될 수도 있고 일시적일 수도 있다. 감염은 국소적으로 확산하여 임상적으로 급성, 아급성, 또는 만성 감염 또는 질병 상태가 될 수 있다. 국소 감염은 또한 병원성 물질이 림프계 또는 혈관계로 접근가능하게 될 경우 전신 감염이 될 수 있다 (On - Line Medical Dictionary, http://cancerweb.ncl.ac.uk/omd/). 감염은 대개 염증을 수반하지만, 염증은 감염 없이도 일어날 수 있다.
[00132] "염증"이라 함은 상처 (부기, 발적, 발열 및 통증으로 특징지어짐)에 대한 특징적인 조직 반응으로서, 살아있는 조직이 손상을 입을 경우 일어나는 연속적인 변화를 포함한다. 감염 및 염증은 비록 이들 중 하나가 다른 하나로부터 일어날 수는 있으나, 서로 다른 병태이다 (Taber's Cyclopedic Medical Dictionary, 상기문헌). 따라서, 염증은 감염 없이 일어날 수 있고 감염은 염증 없이 일어날 수 있다 (비록 염증은 대체로 병원성 세균이나 바이러스에 의한 감염으로부터 일어나기는 한다). 염증은 다음의 증상으로 특징지어진다: 발적(홍조), 발열 (열), 부기(종양), 동통(통증). 피부 상의 국소화된 육안관찰가능한 염증은 특히 투여 부위에서의 발적을 비롯한 이들 증상의 조합으로부터 명백히 파악될 수 있다.
[00133] 본 발명의 대안적인 측면에 따라 다양한 대상자가 치료될 수 있다. 본 발명에서 "대상자"라 함은 본 발명의 특이적인 병원성 세균, 세균성 항원, 바이러스, 바이러스성 항원 또는 이들의 조합이 투여되는 동물, 예컨대 포유동물이다. 따라서, 대상자는 환자, 예컨대 암에 걸린 환자이거나 암에 걸린 것으로 의심되는 환자이거나 또는 암 발명 위험이 있는 환자일 수 있다. 대상자는 또한 실시예 5에 설명된 바와 같이, 실험 동물, 예컨대 암의 동물 모델일 수 있다. 몇몇 구체예에서, "대상자" 및 "환자"는 호환적으로 사용되며, 인간, 비인간 포유동물, 비인간 영장류, 래트, 마우스, 개 등이 이에 포함된다. 건강한 대상자는 암에 걸리지 않거나 걸린 것으로 의심되지 않거나, 만성 질환 또는 병태에 걸리지 않은 인간일 수 있다. "건강한 대상자"는 또한 면역기능이 저하되지 않은 대상자일 수도 있다. 면역기능저하 (immunocompromised)라 함은 면역계가 비정상적으로 또는 불완전한 방식으로 기능하는 병태를 의미한다. 면역기능이 저하된 대상자들은 유아, 노인, 및 과다한 약물요법이나 방사능요법을 받는 개체들에서 보다 흔히 발견될 수 있다.
[00134] "면역반응"의 비제한적인 예로는 포유동물에서 다음 반응들 중 하나 이상이다: 항체, 호중구, 단핵구, 대식세포 (본 발명에 설명된 바와 같이 M1 - 유사 대식세포 및 M2 - 유사 대식세포를 모두 포함), B 세포, T 세포 (헬퍼 T 세포, 자연살해 세포, 세포독성 T 세포, γδ T 세포)의 유도 또는 활성화, 예컨대 조성물 또는 백신 투여 후 조성물 또는 백신 중의 항원(들)에 의한 유도 또는 활성화. 따라서 조성물이나 백신에 대한 면역반응은 일반적으로 숙주 동물에서 문제의 조성물 또는 백신에 대한 세포성 및/또는 항체 - 매개형 반응을 일으키는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 면역반응은 동물에서 암의 진행을 둔화 또는 중단시키기도 한다. 면역반응은 당업자에게 잘 이해되고 있는 바와 같이 세포성 면역반응과 체액성 면역반응의 양자를 모두 포함한다.
세균 및 세균 콜로니 형성 및 감염
[00135] 대부분의 동물들은 일반적으로 숙주 동물과 공생 또는 편리공생의 관계에 있는, 세균과 같은 다른 생명체에 의해 어느 정도 집락형성된다. 따라서, 보통 무해한 많은 세균 종들이 건강한 동물에서 발견되며, 특이적인 장기 및 조직의 표면에 위치한다. 종종, 이들 세균들은 신체의 정상적인 기능을 돕는다. 예를 들어, 인간의 경우, 공생하는 대장균, 즉 에스케리치아 콜라이 세균은 장내에서 발견될 수 있는데, 이 곳에서 이들은 면역성을 증진시키고 보다 발병력이 더 강한 병원체에 의한 감염 위험을 감소시켜준다.
[00136] 에스케리치아 콜라이와 같이 일반적으로 무해한 세균들은 건강한 대상자에서 감염을 일으킬 수 있는데 그 정도는 경증으로부터 사망에 이르게 할 정도의 심각한 감염도 결과될 수 있다. 어떤 세균이 병원성인지 (즉, 감염을 일으키는지)의 여부는 어느 정도는 특정 숙주 세포, 조직 또는 장기에 대한 유입 경로 및 접근방식; 세균의 선천적 발병력; 잠재적 감염 부위에 존재하는 세균의 양; 또는 숙주 동물의 건강에 의존한다. 따라서, 보통은 무해한 세균들도 감염되기 쉬운 조건하에서 병원성이 될 수 있으며, 가장 발병력이 큰 세균이라 할지라도 감염을 일으키는데는 특이 환경을 필요로 한다. 따라서, 정상적인 미생물총의 일원인 미생물 종들은 내인성 미생물 총에서의 그들의 정상적인 생태학적 역할을 넘어선 경우 병원성이 될 수 있다. 예컨대, 내인성 종들은 예컨대 접촉성 확산에 의해, 해부학적 근접 영역에서 그들의 생태학적 기생위치 외부에서 감염을 일으킬 수 있다. 이것이 일어나면, 이들 보통은 무해한 내인성 세균들이 병원성이 된 것으로 간주한다.
[00137] 특정한 세균종과 바이러스들이 달리 건강한 대상자의 특정 세포, 조직 또는 장기에서 감염을 일으키는 것으로 알려져 있다. 특정한 신체 장기 및 조직에서 감염을 흔히 일으키는 세균 및 바이러스의 예를 이하에 리스트로 만들어 놓았다; 이들 예들로 한정되는 것이 아니며, 당업자들은 예컨대 문헌 [Manual of Clinical Microbiology 8th Edition, Patrick Murray, Ed., 2003, ASM Press　American Society for Microbiology, Washington DC, USA; Mandell, Douglas, 및 Bennett's Principles 및 Practice of Infectious Diseases 5th Edition, G. L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin, Eds., 2000, Churchill Livingstone, Philadelphia, PA, USA - 이들 문헌은 모두 본 발명에 참고 병합되었다]에 설명된 바와 같이 당해 분야의 지식에 기초하여 건강한 성인의 다양한 장기와 조직에서 감염 또는 흔히 감염을 일으키는 감염성 또는 병원성 세균들을 쉽게 인식 및 동정 (및 각 세균 종에 의한 상대적 감염 빈도를 인식)할 수 있을 것이다.
[00138] 피부 감염은 다음의 세균 종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스, Beta 용혈성 스트렙토코쿠스 그룹 A, B, C 또는 G, 코리네박테리움 디프테리아, 코리네박테리움 울세란스, 또는 슈도모나스 아에루지노사; 또는 바이러스성 병원체: 홍역, 풍진, 바리셀라 - 조스터, 에코바이러스, 콕사키바이러스, 아데노바이러스, 백시니아, 헤르페스 심플렉스, 또는 파르보 B19.
[00139] 연조직(예컨대, 지방 및 근육)의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 스타필로코쿠스 아우레우스, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 또는 기타 클로스트리듐 spp.; 또는 바이러스성 병원체: 인플루엔자, 또는 콕사키바이러스.
[00140] 유방의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스, 또는 스트렙토코쿠스 파이로제네스.
[00141] 두경부의 림프절의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 또는 스트렙토코쿠스 파이로제네스 ; 또는 바이러스성 병원체: 엡스타인 - 바, 시토메갈로바이러스, 아데노바이러스, 홍역, 풍진, 헤르페스 심플렉스, 콕사키바이러스, 또는 바리셀라 - 조스터.
[00142] 팔/액와부의 림프절의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 또는 스트렙토코쿠스 파이로제네스; 또는 바이러스성 병원체: 홍역, 풍진, 엡스타인 - 바, 시토메갈로바이러스, 아데노바이러스, 또는 바리셀라 - 조스터.
[00143] 종격 림프절의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 비리단스 스트렙토코쿠스, 펩토코쿠스 spp., 펩토스트렙토코쿠스 spp., 박테로이데스 spp., 푸조박테리움 spp., 또는 미코박테리움 투베르쿨로시스; 또는 바이러스성 병원체: 홍역, 풍진, 엡스타인 - 바, 시토메갈로바이러스, 바리셀라 - 조스터, 또는 아데노바이러스.
[00144] 허파문 림프절의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 모락셀라 카타랄리스 , 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클렙시엘라 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자, 클라미도필라 뉴모니아에 , 보르데텔라 퍼투시스 또는 미코박테리움 투베르쿨로시스; 또는 바이러스성 병원체: 인플루엔자, 아데노바이러스, 리노바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자, 호흡기세포 융합바이러스, 인간 폐렴후바이러스, 또는 콕사키바이러스.
[00145] 복부내 림프절의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 예르시니아 엔테로콜리티카 , 예르시니아 슈도투베르쿨로시스 , 살모넬라 spp., 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 에스케리치아 콜라이 , 스타필로코쿠스 아우레우스 , 또는 미코박테리움 투베르쿨로시스; 또는 바이러스성 병원체: 홍역, 풍진, 엡스타인 - 바, 시토메갈로바이러스, 바리셀라 - 조스터, 아데노바이러스, 인플루엔자, 또는 콕사키바이러스.
[00146] 다리/서혜부의 림프절의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스, 또는 스트렙토코쿠스 파이로제네스; 또는 바이러스성 병원체: 홍역, 풍진, 엡스타인 - 바, 시토메갈로바이러스, 또는 헤르페스 심플렉스.
[00147] 혈액의 감염 (즉, 패혈증)은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 코아귤라제 - 음성 스타필로코쿠스, 엔테로코쿠스 spp., 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 spp., 엔테로박터 spp., 프로테우스 spp., 슈도모나스 아에루지노사 , 박테로이데스 프라길리스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 그룹 B 스트렙토코쿠스; 또는 바이러스성 병원체: 홍역, 풍진, 바리셀라 - 조스터, 에코바이러스, 콕사키바이러스, 아데노바이러스, 엡스타인 - 바, 헤르페스 심플렉스, 또는 시토메갈로바이러스.
[00148] 뼈의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스, 코아귤라제 - 음성 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 , 기타 스트렙토코쿠스 spp., 에스케리치아 콜라이 , 슈도모나스 spp., 엔테로박터 spp., 프로테우스 spp., 또는 세라티아 spp.; 또는 바이러스성 병원체: 파르보바이러스 B19, 풍진, 또는 B형 간염.
[00149] 수막의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 헤모필루스 인플루엔자, 네이세리아 메닝기티디스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 또는 리스테리아 모노시토제네스; 또는 바이러스성 병원체: 에코바이러스, 콕사키바이러스, 기타 엔테로바이러스, 또는 유행성이하선염.
[00150] 뇌의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 spp. (S. 안지노수스 , S. 콘스텔라투스 , S. 인터메디우스를 포함), 스타필로코쿠스 아우레우스, 박테로이데스 spp., 프레보텔라 spp., 프로테우스 spp., 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 spp., 슈도모나스 spp., 엔테로박터 spp., 또는 보렐리아 부르그도르페리; 또는 바이러스성 병원체: 콕사키바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 기타 엔테로바이러스, 유행성이하선염, 헤르페스 심플렉스, 바리셀라 - 조스터, 플라비바이러스, 또는 분야바이러스.
[00151] 척수의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 헤모필루스 인플루엔자, 네이세리아 메닝기티디스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 스트렙토코쿠스 아갈락티아에, 리스테리아 모노시토제네스 , 또는 보렐리아 부르그도르페리; 또는 바이러스성 병원체: 콕사키바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 기타 엔테로바이러스, 유행성이하선염, 헤르페스 심플렉스, 바리셀라 - 조스터, 플라비바이러스, 또는 분야바이러스.
[00152] 눈/안와의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 스트렙토코쿠스 밀레리, 에스케리치아 콜라이 , 바실러스 세레우스, 클라미디아 트라코마티스 , 헤모필루스 인플루엔자, 슈도모나스 spp., 클렙시엘라 spp., 또는 트레포네마 팔리둠; 또는 바이러스성 병원체: 아데노바이러스, 헤르페스 심플렉스, 바리셀라 - 조스터, 또는 시토메갈로바이러스.
[00153] 침샘의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스, 비리단스 스트렙토코쿠스 (예컨대, 스트렙토코쿠스 살리바리우스 , 스트렙토코쿠스 생귀스 , 스트렙토코쿠스 뮤탄스), 펩토스트렙토코쿠스 spp., 또는 박테로이데스 spp., 또는 기타 구내 혐기균; 또는 바이러스성 병원체: 유행성이하선염, 인플루엔자, 엔테로바이러스, 또는 광견병.
[00154] 입의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 프레보텔라 멜라니노제니쿠스, 혐기성 스트렙토코쿠스, 비리단스 스트렙토코쿠스, 악티노마이세스 spp., 펩토스트렙토코쿠스 spp., 또는 박테로이데스 spp., 또는 기타 구내 혐기균; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스, 콕사키바이러스, 또는 엡스타인 - 바.
[00155] 편도의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 파이로제네스, 또는 그룹 C 또는 G B - 용혈성 스트렙토코쿠스; 또는 바이러스성 병원체: 리노바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스, 아데노바이러스, 파라인플루엔자, 호흡기세포 융합바이러스, 또는 헤르페스 심플렉스.
[00156] 부비강의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자, 모락셀라 카타랄리스, α - 스트렙토코쿠스, 혐기성 세균 (예컨대, 프레보텔라 spp.), 또는 스타필로코쿠스 아우레우스; 또는 바이러스성 병원체: 리노바이러스, 인플루엔자, 아데노바이러스, 또는 파라인플루엔자.
[00157] 비인두의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 파이로제네스, 또는 그룹 C 또는 G B - 용혈성 스트렙토코쿠스; 또는 바이러스성 병원체: 리노바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스, 아데노바이러스, 파라인플루엔자, 호흡기세포 융합바이러스, 또는 헤르페스 심플렉스.
[00158] 갑상선의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에; 또는 바이러스성 병원체: 유행성이하선염, 또는 인플루엔자.
[00159] 후두의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 미코플라즈마 뉴모니아에, 클라미도필라 뉴모니아에 , 또는 스트렙토코쿠스 파이로제네스; 또는 바이러스성 병원체: 리노바이러스, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 아데노바이러스, 코로나 바이러스, 또는 인간 폐렴후바이러스.
[00160] 기관의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 미코플라즈마 뉴모니아에; 또는 바이러스성 병원체: 파라인플루엔자, 인플루엔자, 호흡기세포 융합바이러스, 또는 아데노바이러스.
[00161] 기관지의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클라미도필라 뉴모니아에 , 보르데텔라 퍼투시스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 또는 헤모필루스 인플루엔자; 또는 바이러스성 병원체: 인플루엔자, 아데노바이러스, 리노바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자, 호흡기세포 융합바이러스, 인간 폐렴후바이러스, 또는 콕사키바이러스.
[00162] 폐의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에, 모락셀라 카타랄리스 , 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클렙시엘라 뉴모니아에 , 또는 헤모필루스 인플루엔자; 또는 바이러스성 병원체: 인플루엔자, 아데노바이러스, 호흡기세포 융합바이러스, 또는 파라인플루엔자.
[00163] 흉막의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자, 박테로이데스 프라길리스, 프레보텔라 spp., 푸조박테리움 누클레아툼, 펩토스트렙토코쿠스 spp., 또는 미코박테리움 투베르쿨로시스; 또는 바이러스성 병원체: 인플루엔자, 아데노바이러스, 호흡기세포 융합바이러스, 또는 파라인플루엔자.
[00164] 종격의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 비리단스 스트렙토코쿠스, 펩토코쿠스 spp., 펩토스트렙토코쿠스 spp., 박테로이데스 spp., 푸조박테리움 spp., 또는 미코박테리움 투베르쿨로시스; 또는 바이러스성 병원체: 홍역, 풍진, 엡스타인 - 바, 또는 시토메갈로바이러스.
[00165] 심장의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 spp. (including S. mitior , S. 보비스 , S. 생귀스 , S. 뮤탄스 , S. 안지노수스), 엔테로코쿠스 spp., 스타필로코쿠스 spp., 코리네박테리움 디프테리아, 클로스트리듐 퍼프린젠스 , 네이세리아 메닝기티디스, 또는 살모넬라 spp.; 또는 바이러스성 병원체: 엔테로바이러스, 콕사키바이러스, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 아데노바이러스, 유행성이하선염, 홍역, 또는 인플루엔자.
[00166] 식도의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 악티노마이세스 spp., 미코박테리움 아비움 , 미코박테리움 투베르쿨로시스, 또는 스트렙토코쿠스 spp.; 또는 바이러스성 병원체: 시토메갈로바이러스, 헤르페스 심플렉스, 또는 바리셀라 - 조스터.
[00167] 위장의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 파이로제네스 또는 헬리코박터 파일로리; 또는 바이러스성 병원체: 시토메갈로바이러스, 헤르페스 심플렉스, 엡스타인 - 바, 로타바이러스, 노로바이러스, 또는 아데노바이러스.
[00168] 소장의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 클로스트리듐 디피실 , 박테로이데스 프라길리스 , 박테로이데스 불가투스 , 박테로이데스 테타이오타오미크론 , 클로스트리듐 퍼프린젠스 , 살모넬라 엔테리디티스 , 예르시니아 엔테로콜리티카 , 또는 시겔라 플렉스네리; 또는 바이러스성 병원체: 아데노바이러스, 아스트로바이러스, 칼리시바이러스, 노로바이러스, 로타바이러스, 또는 시토메갈로바이러스.
[00169] 결장/직장의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이 , 클로스트리듐 디피실 , 박테로이데스 프라길리스 , 박테로이데스 불가투스 , 박테로이데스 테타이오타오미크론 , 클로스트리듐 퍼프린젠스 , 살모넬라 엔테리디티스 , 예르시니아 엔테로콜리티카 , 또는 시겔라 플렉스네리; 또는 바이러스성 병원체: 아데노바이러스, 아스트로바이러스, 칼리시바이러스, 노로바이러스, 로타바이러스, 또는 시토메갈로바이러스.
[00170] 항문의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 파이로제네스, 박테로이데스 spp., 푸조박테리움 spp., 혐기성 스트렙토코쿠스, 클로스트리듐 spp., 에스케리치아 콜라이, 엔테로박터 spp., 슈도모나스 아에루지노사, 또는 트레포네마 팔리둠; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스.
[00171] 회음의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 spp., 엔테로코쿠스 spp., 박테로이데스 spp., 푸조박테리움 spp., 클로스트리듐 spp., 슈도모나스 아에루지노사, 혐기성 스트렙토코쿠스, 클로스트리듐 spp., 또는 엔테로박터 spp.; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스.
[00172] 간의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 spp., 스트렙토코쿠스 (안지노수스 그룹), 엔테로코쿠스, spp. 기타 비리단스 스트렙토코쿠스, 또는 박테로이데스 spp.; 또는 바이러스성 병원체: A형 간염, 엡스타인 - 바, 헤르페스 심플렉스, 유행성이하선염, 풍진, 홍역, 바리셀라 - 조스터, 콕사키바이러스, 또는 아데노바이러스.
[00173] 담낭의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 spp., 엔테로박터 spp., 엔테로코쿠스, 박테로이데스 spp., 푸조박테리움 spp., 클로스트리듐 spp., 살모넬라 엔테리디티스 , 예르시니아 엔테로콜리티카 , 또는 시겔라 플렉스네리.
[00174] 담도의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 spp., 엔테로박터 spp., 엔테로코쿠스, 박테로이데스 spp., 푸조박테리움 spp., 클로스트리듐 spp., 살모넬라 엔테리디티스 , 예르시니아 엔테로콜리티카 , 또는 시겔라 플렉스네리; 또는 바이러스성 병원체: A형 간염, 엡스타인 - 바, 헤르페스 심플렉스, 유행성이하선염, 풍진, 홍역, 바리셀라 - 조스터, 콕사키 바이러스, 또는 아데노바이러스.
[00175] 췌장의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 spp., 엔테로코쿠스 spp., 슈도모나스 spp., 스타필로코쿠스 spp., 미코플라즈마 spp., 살모넬라 타이피, 렙토스피로시스 spp., 또는 레지오넬라 spp.; 또는 바이러스성 병원체: 유행성이하선염, 콕사키바이러스, B형 간염, 시토메갈로바이러스, 헤르페스 심플렉스 2, 또는 바리셀라 - 조스터.
[00176] 비장의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 spp., 스타필로코쿠스 spp., 살모넬라 spp., 슈도모나스 spp., 에스케리치아 콜라이 , 또는 엔테로코쿠스 spp.; 또는 바이러스성 병원체: 엡스타인 - 바, 시토메갈로바이러스, 아데노바이러스, 홍역, 풍진, 콕사키바이러스, 또는 바리셀라 - 조스터.
[00177] 부신의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스트렙토코쿠스 spp., 스타필로코쿠스 spp., 살모넬라 spp., 슈도모나스 spp., 에스케리치아 콜라이, 또는 엔테로코쿠스 spp.; 또는 바이러스성 병원체: 바리셀라 - 조스터.
[00178] 신장의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가투스, 프로비덴티아 spp., 모르가넬라 spp., 엔테로코쿠스 파에칼리스 , 또는 슈도모나스 아에루지노사; 또는 바이러스성 병원체: BK 바이러스, 또는 유행성이하선염.
[00179] 요관의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가투스, 프로비덴티아 spp., 모르가넬라 spp., 또는 엔테로코쿠스 spp.
[00180] 방광의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가투스 , 프로비덴티아 spp., 모르가넬라 spp., 엔테로코쿠스 파에칼리스 , 또는 코리네박테리움 제케움; 또는 바이러스성 병원체: 아데노바이러스, 또는 시토메갈로바이러스.
[00181] 복막의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아 , 에스케리치아 콜라이 , 클렙시엘라 spp., 프로테우스 spp., 엔테로코쿠스, 박테로이데스 프라길리스 , 프레보텔라 멜라니노제니카 , 펩토코쿠스 spp., 펩토스트렙토코쿠스 spp., 푸조박테리움 spp., 또는 클로스트리듐 spp.
[00182] 후복막부의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 또는 스타필로코쿠스 아우레우스.
[00183] 전립선의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이 , 클렙시엘라 spp., 엔테로박터 spp., 프로테우스 미라빌리스, 엔테로코쿠스 spp., 슈도모나스 spp., 코리네박테리움 spp., 또는 네이세리아 고노로에아에; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스.
[00184] 고환의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 클렙시엘라 뉴모니아에 , 슈도모나스 아에루지노사 , 스타필로코쿠스 spp., 스트렙토코쿠스 spp., 또는 살모넬라 엔테리디티스; 또는 바이러스성 병원체: 유행성이하선염, 콕사키바이러스, 또는 림프구성 백락수막염 바이러스.
[00185] 음경의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 네이세리아 고노로에아에 , 또는 트레포네마 팔리둠; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스.
[00186] 난소/부속기의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 네이세리아 고노로에아에 , 클라미디아 트라코마티스 , 가르데네렐라 바기날리스 , 프레보텔라 spp., 박테로이데스 spp., 펩토코쿠스 spp. 스트렙토코쿠스 spp., 또는 에스케리치아 콜라이.
[00187] 자궁의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 네이세리아 고노로에아에 , 클라미디아 트라코마티스 , 가르데네렐라 바기날리스 , 프레보텔라 spp., 박테로이데스 spp., 펩토코쿠스 spp., 스트렙토코쿠스 spp., 또는 에스케리치아 콜라이.
[00188] 자궁경부의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 네이세리아 고노로에아에 , 클라미디아 트라코마티스 , 또는 트레포네마 팔리둠 ; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스.
[00189] 질의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 가르데네렐라 바기날리스 , 프레보텔라 spp., 박테로이데스 spp., 펩토코쿠스 spp., 에스케리치아 콜라이, 네이세리아 고노로에아에 , 클라미디아 트라코마티스 , 또는 트레포네마 팔리둠; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스.
[00190] 음문의 감염은 다음의 세균종에 의해 흔히 일어난다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 또는 트레포네마 팔리둠 ; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스.
세균 균주/바이러스 서브타입
[00191] 당업자들에게는 세균종이 유사한 균주들(일반적으로 동정가능한 생리학적 (그러나 대개 형태학적은 아님) 특징에 의해 공통의 조상을 갖는 것으로 추정되며, 세균 표면 항원에 대한 혈청학 기술을 이용하여 동정될 수 있다)의 집합으로서 작업적으로 분류된다는 것이 잘 알려져 있다. 따라서, 각각의 세균종 (예컨대, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에)에는 특정 장기/부위에서 감염을 일으킬 수 있는 능력에 차이가 날 수 있는 수많은 균주들(또는 혈청형)이 있다. 예를 들어, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에의 혈청은 적어도 90가지가 있으나, 혈청형 1, 3, 4, 7, 8, 및 12가 인간의 폐렴구균성 질환에 가장 흔히 책임이 있다.
[00192] 두번째 예로서, 장외 병원성 E. 콜라이 (ExPEC)라고 치해지는 에스케리치아 콜라이의 특정 균주들은 요로 감염 또는 신생아 뇌막염과 같은 기타 장외 감염을 더 잘 일으키는 반면, 장내 독성 E. 콜라이 (ETEC), 장내 병원성 E. 콜라이 (EPEC), 장출혈성 E. 콜라이 (EHEC), 시가 독소 - 생성 E. 콜라이 (STEC), 장내 응집성 E. 콜라이 (EAEC), 장내 침습성 E. 콜라이 (EIEC) 및 확산 부착성 E. 콜라이 (DAEC)는 위장관 감염/설사를 더 잘 일으킨다. ExPEC 균주의 하부 카테고리 가운데서도, 특정한 독력 인자 (예컨대 1형술 (type - 1 fimbriae) 의 생산)는 특정 균주로 하여금 방광 감염을 더 잘 일으키게 만드는 반면, 다른 독력 인자 (예컨대 P술 생산)는 다른 균주로 하여금 신장의 감염을 더 잘 일으키게 할 수 있다. 본 발명에 따라, 방광의 감염을 더 잘 일으키는 ExPEC 균주(들)은 방광암을 표적화하기 위한 조성물에 선택하는 반면, 신장 감염을 더 잘 일으키는 ExPEC 균주(들)은 신장암을 표적화시키기 위한 포뮬레이션으로선택할 수 있다. 마찬가지로, E. 콜라이 의 ETEC, EPEC, EHEC, STEC, EAEC, EIEC 또는 DAEC 균주들 중 1종 이상 (즉, 결장 감염을 일으키는 균주)은 결장암 치료용 포뮬레이션에 용으로 선택할 수 있다.
[00193] 마찬가지로, 특이적인 바이러스의 서브타입도 수없이 많을 수 있다. 예를 들어, 인플루엔자 바이러스에는 인플루엔자 A, 인플루엔자 B 및 인플루엔자 C의 3가지 인플루엔자 유형이 있는데, 이들은 역학적, 숙주 범위 및 임상적 특성면에서 서로 다르다. 예컨대, 인플루엔자 A는 바이러스성 폐 감염에 더 연관되어 있는 반면, 인플루엔자 B는 근염(즉, 근육 감염)과 보다 연관되어 있다. 뿐만 아니라, 이들 3종의 인플루엔자들 각각에는 다시 수많은 서브타입이 있고, 이들 역시 역학적, 숙주 범위 및 임상적 특성을 서로 달리한다. 본 발명에 따라, 폐암을 표적화하기 위해 폐 감염과 가장 흔히 관련된 인플루엔자 A 서브타입을 선택할 수 있는 반면, 근육/연조직의 암을 치료하는데는 근염과 가장 흔히 연관된 인플루엔자 B 균주를 선택할 수 있을 것이다.
[00194] 당해 분야의 숙련된 미생물학자라면 따라서 본 발명의 개시내용 및 각 세균 종에 대한 세균 균주 (및 각 바이러스 유형에 따른 바이러스의 서브타입)와 관련된 기술에 기초하여 특정 장기나 조직을 표적화하기 위하 특정 세균종 (또는 특정 바이러스의 서브타입)을 선택할 수 있을 것이다.
세균 조성물, 투여량 및 투여
[00195] 본 발명의 조성물은 특정 조직이나 장기에서 병원성인 병원성 미생물(세균 또는 바이러스) 종들의 항원을 포함한다. 조성물은 전체 세균종(whole bacterial species) 를 포함하거나 또는 세포벽 또는 세포막 추출물 또는 전세포, 또는 내독소 또는 전세포 및 내독소와 같은 본 발명의 병원성 세균 종의 추출물 또는 조제물을 포함할 수도 있다. 조성물은 또한 본 발명의 병원성 세균종의 1종 이상으로부터 1종 이상의 단리된 항원을 포함할 수도 있다; 몇몇 구체예에서, 이러한 조성물은 특정 항원의 특정 투여량을 정확히 계산하는데 필요할 수 있거나, 또는 전체 세균종이나 그의 성분 (예컨대 독소)를 투여하는 것이 해로울 때 유용할 수 있다. 병원성 세균종은 상업적으로 구입가능하거나 (예컨대 ATCC (Manassas, VA, USA)) 또는 조직 또는 장기가 세균에 감염된 (예컨대, 폐렴) 대상자로부터 수득된 임상적 단리물일 수도 있다.
[00196] 본 발명의 미생물 조성물은 포유동물 예컨대 인간에게 투여하기에 적합한 형태로 단독으로 또는 리포좀, 아쥬반트, 또는 기타 약학적으로 허용가능한 담체의 존재 하에 다른 화합물(예컨대 핵산 분자, 소형 분자, 펩타이드, 또는 펩타이드 유사체)와 조합하여 제공될 수 있다. 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "부형제"에는 생리학적으로 상용가능한 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 담체는 피하, 피내 , 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 설하, 흡입, 종양내 또는 경구 투여를 비롯한 적절한 투여 경로에 알맞는 것일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 주사용액 또는 분산액 및 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 조제를 위한 멸균 분말을 포함한다. 약학적 활성 물질에 사용되기 위한 이러한 매질 및 물질의 사용은 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다. 통상적인 매질이나 물질이 활성 화합물 (예컨대 본 발명의 특정 세균, 세균성 항원 또는 이들의 조합)과 상용성이 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 약학적 조성물에 이들을 사용할 수 있다. 보조 활성 화합물 역시도 조성물에 혼입될 수 있다.
[00197] 소망되는 경우, 본 발명에 따른 세균성 항원을 이용한 치료는, 보다 전통적인 기존의 암 치료법, 예컨대 화학요법, 방사능 요법, 외과수술등과, 또는 면역계를 자극하여, 염증을 감소시키거나 영양성분, 비타민 및 보조제와 같이, 대상자를 이롭게 하기 위한 의도로 사용되는 기타 치료법과 함께 병용될 수 있다. 예컨대, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 C, 비타민 B 복합체, 셀레늄, 아연, 코엔자임 Q10, β 카로틴, 어유, 커커민, 녹차, 브로멜라인, 레스베라트롤, 아마씨, 마늘, 라이코펜, 큰엉겅퀴, 멜라토닌, 기타 항산화제, 시메티딘, 인도메타신 또는 COX - 2 저해제 (예컨대, CelebrexTM [셀레콕시브] 또는 VioxxTM [로페콕시브]) 역시도 대상자에게 투여될 수 있다.
[00198] 통상적인 약학적 실무를 이용하여 암에 걸린 대상자에게 화합물을 투여하기 위한 적절한 포뮬레이션 또는 조성물을 제공할 수 있다. 적절한 투여경로의 예로는 예컨대, 비경구, 정맥내, 피내 , 피하, 근육내, 두개내, 안와내, 안구내, 심실(뇌실)내, 관절낭내, 척주내, 경막내, 수조내, 복강내, 비내, 흡입, 에어로졸, 국소, 종양내, 설하 또는 경구 투여를 들 수 있다. 치료용 포뮬레이션은 액상 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다; 경구 투여의 경우, 포뮬레이션은 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있고; 비내용 포뮬레이션의 경우, 분말, 비내용 드롭스 또는 에어로졸일 수 있으며; 설하용 포뮬레이션의 경우, 드롭스, 에어로졸 또는 정제일 수 있다.
[00199] 포뮬레이션을 제조하기 위한 공지 방법은 예컨대 "Remington's Pharmaceutical Sciences" (제20판), ed. A. Gennaro, 2000, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾아볼 수 있다. 비경구 투여용 포뮬레이션은 예컨대 부형제, 멸균수, 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 수소첨가된 나프탈렌을 포함할 수 있다. 생체적합성, 생물분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜리드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌 - 폴리옥시프로필렌 코폴리머를 이용하여 화합물의 방출성을 제어할 수 있다. 그 밖에 잠재적으로 유용한 비경구용 전달계는 예컨대 에틸렌 - 비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투압 펌프, 이식가능한 관주 시스템, 및 리포좀을 포함할 수 있다. 흡입용 포뮬레이션은 부형제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있으며 또는 예컨대 폴리옥시에틸렌 - 9 - 라우릴 에테르, 글리콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있고, 또는 코에 사용하기 위한 드롭서 또는 겔의 형태로 투여되기 위한 오일리한 용액일 수 있다. 치료용 또는 예방용 조성물의 경우, 질병에 따라, 병원성 세균종을 암의 진행 또는 전이를 중단 또는 둔화시키는데 효과적인 양, 또는 대상자의 생존능을 증가시키는데 효과적인 양으로 (예컨대 SEER 데이터베이스로부터 유래하는 예후에 상대적으로) 투여할 수 있다.
[00200] 본 발명에 따른 병원성 미생물 종 또는 그의 항원의 "유효량"에는 치료적 유효량 또는 예방적 유효량이 포함된다. "치료적 유효량"이라 함은 필요한 기간 동안 투여 용량에서, 예컨대 종양 세포나 조직을 저감 또는 제거하거나, 암 진행을 예방하고, 종양 성장을 둔화시키거나 예컨대 SEER 데이터베이스를 이용하여 예측되는 것보다 생존 시간을 연장시키는 것과 같은 목적하는 치료 결과를 얻는데 효과적인 양을 말한다. 병원성 미생물(세균성 또는 바이러스성) 종 또는 그의 항원(들)의 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 화합물의 능력과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 치료적으로 유리한 효과가, 병원성 세균종 또는 바이러스 또는 그의 항원의 독성 효과 또는 해로운 효과를 압도하는 양을 의미하는 것일 수도 잇다. "예방적 유효량"이라 함은 필요한 기간 동안 투여 용량에서, 목적하는 예방적 결과, 예컨대 암의 예방, 전이의 예방, 종양 성장 둔화, 암세포, 조직, 장기, 종양의 저감 또는 제거, 또는 예컨대 SEER 데이터베이스를 이용하여 예상된 것보다 생존 시간을 연장시키는 등의 효과를 달성하는데 유효한 양을 의미한다. 일반적으로, 예방적 투여량은 암의 조기 단계 이전 또는 조기 단계에서 대상자에게 사용되며, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 더 적을 수 있다.
[00201] 피하 또는 피내 주사 투여를 위해, 1종 이상의 병원성 세균 종의 치료적 또는 예방적 유효량의 예시적인 범위는 ml 당 약 100만 내지 1천억 개의 세균, 또는 ml 당 1억 내지 70억 개의 세균, 또는 ml 당 5억 내지 60억 개의 세균, 또는 ml 당 10억 내지 50억 개의 세균, 또는 ml 당 20억 내지 40억 개의 세균, 또는 이들 범위 내의 여하한 정수개의 세균일 수 있다. 1 ml 당 세균수는 ml 당 100만 내지 1천억 개의 세균, 또는 ml 당 5천만 내지 70억 개의 세균, 또는 ml 당 1억 내지 60억 개의 세균, 또는 ml 당 5억 내지 50억 개의 세균, 또는 ml 당 10억 내지 40억 개의 세균, 또는 ml 당 이들 범위 내의 여하한 정수개의 세균일 수 있다. 병원성 세균종의 항원의 치료적 또는 예방적 유효량 범위는 0.1 nM - 0.1 M, 0.1 nM - 0.05M, 0.05 nM - 15μM 또는 0.01 nM - 10μM이다.
[00202] 투여량 농도 및 범위는 경감시키고자 하는 병태의 위중도에 따라 달라지거나 또는 대상자의 면역 반응에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 그 목표는 적절한 면역 반응을 달성하기 위한 것이다. 피하 또는 피내 감염에 의한 투여를 위해, 면역 반응의 정도를 예컨대 주사 부위에서의 지연형 국소 면역 피부 반응의 크기 (예컨대 0.25 인치 내지 4 인치 직경)에 의해 측정할 수 있다. 적절한 면역 반응을 달성하는데 요구되는 투여량은 개체 (및 그들의 면역계) 및 원하는 반응에 따라 달라질 수 있다. 표준화된 투여량 역시 사용될 수 있다. 피하 또는 피내 투여의 관점에서, 만일 목표가 2 인치 국소 피부 반응을 얻기 위한 것이라면, 총 세균 조성물의 투여량은 예컨대 2백만개의 세균 (예컨대, ml 당 20개의 세균 농도를 갖는 백신 0.001 ml) 내지 2백억개 이상의 세균 (예컨대, ml 당 2백억개의 세균 농도를 갖는 백신 1 ml)이 될 수 있다. 조성물 중의 개별적인 세균 종 또는 그의 항원의 농도 역시도 고려될 수 있다. 예컨대, 만일 하나의 특정한 병원성 세균종의 농도, 그 세균 종의 세포 크기 또는 그의 항원 로드가 백신 내의 다른 병원성 세균 종들에 비해 훨씬 더 큰 경우에는, 개체의 국소적인 면역 피부 반응은 아마도 이 특이적인 세균 종에 대한 그의 반응에 기인하는 것일 것이다. 몇몇 구체예에서, 개체의 면역계는 예컨대 과거에 특정한 종에 의한 감염에 노출된 적이 있는지에 따라 하나의 세균 종에 더 강하게 반응할 수 있으므로, 투여량 또는 조성을 그 개체에 알맞게 조정할 수 있다. 그러나, 본 발명에 설명된 몇몇 구체예에서, 면역 반응은 피부 반응으로는 모니터링할 수 없을 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 사용된 몇몇 마우스 모델에서, 이러한 동물을 항원 조성물을 이용하여 효과적으로 처리하다고 해도 대응하는 피부 반응이 나타나지 않을 수 있다. 당업자라면 피부 반응의 유무에 의존하는 것 외에 면역반응을 모니터링할 수 있는 다른 대안들을 잘 알고 있을 것이다.
[00203] 특정 대상자의 경우, 치료 시간과 치료 투여량은 개체의 필요성 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정가능하다 (예컨대 타이밍은 매일, 하루 걸러, 매주, 매월 등이 될 수 있다). 예컨대, 피하 또는 피내 투여 관점에서, 조성물은 격일로 투여될 수 있다. 약 0.05 ml의 초기 투여량을 피하 투여한 다음, 주사 부위에 적절한 피부 반응이 나타날 때가지 격일로 0.01 - 0.02 ml씩 투여한다 (예컨대, 1 인치 내지 2 인치 직경은 주사 부위에서 육안관찰가능한 발적 반응을 지연시켰다). 이 적절한 면역반응이 달성되면, 이 투여량을 유지 투여량으로서 유지한다. 유지 투여량은 주사 부위에서 목적하는 육안관찰가능한 피부 반응(염증)이 얻어지도록 때때로 조절하기도 한다. 투여는 예컨대 1 주일, 2 주일, 2 개월, 6 개월, 1, 2, 3, 4, 또는 5년 또는 그 이상의 기간 동안 지속될 수 있다.
[00204] 경구 투여량은 예컨대 1회 투여 당 1천만 내지 1조 개 범위의 미생물 범위일 수 있고, 1종 이상의 항원결정기를 포함할 수 있다. 경구 투여는 예컨대 1일 4회로 매일 또는 매주 투여될 수 있다. 투여는 예컨대 적어도 예컨대 of 적어도 1 주일, 2 주일, 2 개월, 6 개월, 1, 2, 3, 4, 또는 5년 또는 그 이상의 투여 기간 동안 지속될 수 있다.
[00205] 몇몇 구체예에서, 본 발명은 동시에 또는 순차적으로 설하 또는 흡입에 의해 투여되거나, 또는 1종 이상의 상피 조직 (즉, 피내 또는 피하 주사에 의한 피부; 흡입에 의한 폐 상피; 경구 섭취에 의한 위장관 점막; 설하 투여에 의한 구내 점막)으로 투여되는 항원 조성물을 포함할 수 있다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 본 발명의 항원 조성물은 상피 조직에서 면역반응을 일으키도록 투여된다. 몇몇 구체예에서, 1종 이상의 상피 투여 경로를 종양내, 근육내 또는 정맥내 투여와 같은 1종 이상으다른 투여 경로와 병용할 수 있다.
[00206] 본 발명의 여러가지 측면에서, 환자에게 투여되는 항원 조성물은 항원 시그너쳐를 갖는 것으로 특징지어질 수 있다, 즉, 항원 또는 에피토프의 조합이 충분히 특이적이어서, 항원 조성물이 적응 면역반응과 같이, 특정 병원체에 대해 특이적인 면역반응을 유도할 수 있다. 본 발명의 놀랍고도 예기치 못한 측면은 이러한 특이적 항원 조성물들에 의해 매개되는 면역 반응의 비적응성- 또는 비특이적 활성화가 특정 병원체가 병원성을 나타내는 조직에 위치하는 암을 치료하는데 효과적이라는 것이다.
[00207] 본 명세서에 제시된 투여 경로 및 투여량 범위는 어디까지나 예시적인 것일 뿐 임상의에 의해 선택될 수 있는 투여 경로와 투여 범위를 제한하는 것은 아니다. 조성물 중의 활성 화합물 (예컨대, 병원성 세균 종 또는 바이러스 또는 그의 항원)은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응이 제공되도록 조정될 수 있다. 예컨대, 하나의 환제(bolus)가 투여될 수 있고, 수개의 분할된 투여량으로 투여될 수도 있으며 또는 치료 상황의 긴박성에 따라 투여량을 비례적으로 감소 또는 증가시킬 수도 있다. 투여를 용이하게 하고 투여량을 균일하게 하기 위해서 비경구용 조성물을 투여 단위 형태로 조성하는 것이 유리할 수 있다.
[00208] 항원 포뮬레이션(백신과 유사함)의 경우, 본 발명의 화합물의 면역원적 유효량을 단독으로 또는 다른 화합물, 면역원성 아쥬반트와 조합하여 제공할 수 있다. 화합물은 면역원성 증진을 위해, 또한 소혈청 알부민이나 키홀 림펫 헤모시아닌과 같은 담체 분자에 결합될 수도 있다. 항원 조성물("백신")은 소망되는 면역 반응을 도출하는 물질들을 포함한다. 항원 조성물은 예컨대 암세포 또는 조직의 성장 또는 증식을 감소 또는 제거하기 위해, 비제한적인 예로서: 면역계의 메모리 B, T 세포, 호중구, 단핵구 또는 대식세포를 선택, 활성화 또는 팽창시킬 수 있다. 몇몇 구체예에서, 특이적인 병원성 미생물, 바이러스, 바이러스 항원, 세균, 세균성 항원 또는 본 발명의 조성물은 다른 물질의 부재하에서도 목적하는 면역반응을 도출할 수 있으며 따라서 항원 조성물인 것으로 고려될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 비특이적인 방식으로 특이적 항원 또는 일군의 항원들에 대한 면역 반응을 증가시키는 작용을 하는 물질인 아쥬반트와 같은 적절한 담체를 포함함으로 해서, 주어진 백신 투여량에서 항원량을 감소시키거나, 또는 목적하는 면역 반응을 일으키는데 필요한 투여 회수를 감소시킬 수 있다. 세균성 항원 조성물은 세균과 보통 연관된 항원결정기들에 대한 면역반응을 유도할 수 있는 생균 또는 사균을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 독력이 덜한 균주 (약독화)의 생균을 포함함으로 해서, 덜 심한 감염을 일으킬 수 있다. 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 바이러스와 보통 연관된 항원결정기들에 대한 면역반응을 유도할 수 있는 살아있거나, 약독화되거나 또는 사멸된 바이러스를 포함할 수 있다.
[00209] 죽은 세균, 즉 사균을 포함하는 주사 투여용 항원 조성물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 세균을 적절한 배지에서 성장시킨 다음 생리식염수 용액으로 세척한다. 이어서 세균을 원심분리하고 염수 용액에 재현탁한다음 가열하여 사멸시킨다. 현탁액은 직접 현미경 계수에 의해 표준화될 수 있으며, 필요량으로 혼합한 다음, 적절한 용기에 보관하여, 안정성, 보관기간 및 멸균성을 적절한 방식으로 검사할 수 있다. 병원성 세균종 및/또는 그의 항원에 더해, 인간에게 투여하기에 적합한 사멸된 세균 백신은 0.4% 페놀 보존제 및/또는 0.9% 염화나트륨을 포함할 수 있다. 세균 백신은 또한 미량의 뇌 심장 인퓨젼 (소고기), 펩톤, 효모추출물, 한천, 양의 피, 덱스트로스, 인산나트륨 및/또는 기타 배지 성분들을 함유할 수도 있다.
[00210] 몇몇 구체예에서, 세균 백신은 경구 섭취용 정제 또는 캡슐 형태 또는 드롭스 형태로, 흡입용 에어로졸 형태로, 또는 설하 투여용 드롭스, 에어로졸, 또는 정제 형태로 이용될 수 있다.
[00211] 세균을 포함하는 항원 조성물에서, 피하 또는 피내 주사용 조성물 중의 특정 세균 종의 농도는 ml 당 약 100만 내지 1천억 개의 세균, 또는 ml 당 1억 내지 70억 개의 세균, 또는 ml 당 5억 내지 60억 개의 세균, 또는 ml 당 10억 내지 50억 개의 세균, 또는 ml 당 20억 내지 40억 개의 세균, 또는 ml 당 또는 이들 범위 내의 여하한 정수의 범위일 수 있다. 1 ml 당 세균의 총 농도는 ml 당 100만 내지 1천억 개의 세균, 또는 ml 당 5천만 내지 70억 개의 세균, 또는 ml 당 1억 내지 60억 개의 세균, 또는 ml 당 5억 내지 50억 개의 세균, 또는 ml 당 10억 내지 40억 개의 세균, 또는 이들 범위 내의 여하한 정수의 범위일 수 있다.
[00212] 몇몇 구체예에서, 폐조직의 암에 사용되기 위해 선택된 사멸된 세균 백신은 흔한 세균성 폐 병원체를 포함할 수 있으며, 예컨대 다음과 같을 수 있다: 1 ml 당 세균수
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 6억
헤모필루스 인플루엔자 4억
모락셀라 카타랄리스 4억
미코플라즈마 뉴모니아에 3억
클렙시엘라 뉴모니아에 3억
계: 20억
또는,
1 ml 당 세균수
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 6억
헤모필루스 인플루엔자 3억
모락셀라 카타랄리스 3억
미코플라즈마 뉴모니아에 4억
클렙시엘라 뉴모니아에 4억
계: 20억
몇몇 선택된 구체예에서, 폐조직의 암에 사용되기 위해 선택된 사멸된 세균 백신은 오직 더 흔한 세균성 폐 병원체만을 포함할 수 있으며, 예컨대 다음과 같을 수 있다: 1 ml 당 세균수
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 8억
헤모필루스 인플루엔자 6억
모락셀라 카타랄리스 6억
계: 20억
또는:
1 ml 당 세균수
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 8억
미코플라즈마 뉴모니아에 6억
클렙시엘라 뉴모니아에 6억
계: 20억
[00213] 또 다른 선택된 구체예에서, 폐조직의 암에 사용되기 위해 선택된 사멸된 세균 백신은 오직 가장 흔한 세균성 폐 병원체만을 포함할 수 있으며, 예컨대 다음과 같을 수 있다:
1 ml 당 세균수
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 20억
계: 20억
또는
1 ml 당 세균수
클렙시엘라 뉴모니아에 20억
계: 20억
또는
1 ml 당 세균수
미코플라즈마 뉴모니아에 20억
계: 20억
[00214] 몇몇 구체예에서, 특정 부위 (예컨대 폐 조직의 암)의 암을 치료하기 위한 항원성 미생물 조성물은 그 조직이나 장기 (예컨대 폐 조직의 감염에서는, 즉 폐렴)에서 흔하게, 더욱 흔하게, 또는 가장 흔하게 감염을 일으키는 병원성 미생물을 포함할 수 있다.
[00215] 일반적으로, 본 발명의 병원성 세균 종 및 그의 항원은 실제로 독성을 일으킴이 없이 사용되어야 한다. 본 발명의 화합물의 독성은 표준 기술, 예컨대, 세포 배양체 또는 실험 동물에서, 치료지수, 즉, LD50 (집단의 50%를 사멸시키는 양) 및 LD100 (집단 100% 전체를 사멸시키는 양) 사이의 비율을 구함으로써 측정할 수 있다.
[00216] 몇가지 측면에서, 본 발명은 예방접종과 관련한 소염성을 이용한다. 이 구체예에서는 비제한적인 예로서: 디클로페낙 포타슘, 디클로페낙 소듐, 에토돌락, 인도메타신, 케토롤락 트로메타민, 술린닥, 토메틴 소듐, 셀레콕시브, 멜록시캄, 발데콕시브, 플록타페닌, 메페남산, 나부메톤, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 페노프로펜 칼슘, 플루비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 옥사프로진, 티아프로펜산, 아세틸살리실산, 디플루니살, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 트리에탄올아민 살리셀레이트, COX1 억제제, COX2 억제제(예컨대, VioxxTM, 및 CelebrexTM)와 같은 비스테로이드계 소염 약물 (NSAIDs)의 유효량을 포함하는 광범위한 소염 치료제를 이용할 수 있다. 또한, 비제한적인 예로서: 녹차, 어유, 비타민 D, 항산화제 비타민 및 미네랄 (예컨대, B 카로틴, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 코엔자임 Q10, 셀레늄 등), 레스페라트롤, 투르메릭, 브로멜라인, 보스웰리아, 페버퓨, 케르세틴, 생강, 로즈매리, 오레가노, 붉은고추, 정향, 육두구, 버드나무수피와 같은 다양한 허브 및 천연 물질을 이용하여 소염 활성을 제공할 수도 있다. 또 다른 소염 방식은 생활습관을 바꾸는 것으로, 예컨대: 운동, 체중 감량, 흡연 중단, 스트레스 감소, 사회봉사 활동, 우울증 치료, 스트레스 관리, 복식 호흡 및 식습관 변화 (예컨대 지중해식 식단, 저혈당 식단, 태우지 않은 음식으로 된 식단, 오메가-3 지방산을 포함하는 식품 채택)이 이에 해당된다.
[00217] 본 발명에 설명된 바와 같이 그리고 한가지 측면에서, 면역반응의 비교 방법이 제공된다. 이 방법은 장기 또는 조직이 있는 동물에게 본 발명에 설명된 항원 조성물을 함유하는 의약을 투여하는 것을 포함한다. 항원 조성물은 해당 장기나 조직에서 병원성인 적어도 1종의 미생물성 병원체에 대해 함께 특이적인 항원결정기들을 선택 또는 포함하도록 조제되며, 상기 방법은 해당 장기나 조직으로부터 정량화가능한 면역 샘플을 추출한 다음, 의약 투여 후 정량가능한 면역 샘플에서 장기나 조직에 대한 면역반응의 특징을 측정하고, 정량화가능한 면역 샘플 중의 면역반응의 특징을 대응하는 장기나 조직으로부터 얻어진 레퍼런스 면역샘플 중의 면역반응의 대응하는 특징과 비교하는 단계를 포함하여 이루어진다. 본 발명에서, 면역 샘플은 면역반응의 특징을 구하는데 충분한 생물학적 물질을 함유할 것이다. 본 발명에서, 면역반응의 "특징"이라 함은 특정 면역 세포 유형 (예컨대, 대식세포)의 특정 수, 또는 특정 세포 마커 (예컨대, 인테그린의 상향조절) 또는 유전자산물(예컨대 시토카인)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 전술한 예시는 어디까지나 설명 목적을 위해 제공된 것으로 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[00218] 임의로, 레퍼런스 면역 샘플은 의약 투여 단계에 앞서서 동물의 대응하는 장기나 조직으로부터 수득될 수 있다. 또 다른 측면에서, 레퍼런스 면역 샘플은 제2의 동물의 대응하는 장기나 조직으로부터 수득될 수 있으며, 이 경우 이들 적어도 2 동물 (즉 레퍼런스 면역 샘플이 수득된 동물과 정량화가능한 면역 샘플이 수득된 두번째 동물)을 본 발명에 설명된 방법에 사용할 수 있다. 임의로, 동물들은 장기나 조직에 암이 있는 동물일 수 있다.
[00219] 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 당업자에게 알려진 다음 세포들 중 1종 이상의 수를 구하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로, 대식세포는 다음 중 1종 이상일 수 있다: M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포.
[00220] 당업자들은 대식세포가 "M1-유사 대식세포" 또는 "M2-유사 대식세포"로 정의될 수 있음을 이해할 것이다. 예컨대, M1-유사 대식세포는 일반적으로 당업자에게 Th1 CD4+ T 세포-매개형 반응을 촉진하는 것으로 이해되고 있다 (예컨대, Biswas 및 Mantovani (2010), Nature Immunology 10:889-96 참조). 또한, M1-유사 대식세포는 일반적으로 종양 파괴시의 면역학적 역할을 수행함에 있어서, 적어도 M2-유사 대식세포에 비해 더 우수한 효능을 나타내는 것으로 이해되고 있다. 당업자들은 M1-유사 대식세포와 M2-유사 대식세포를 구별하는데 이용가능한 생물학적 마커들이 많이 있음을 잘 이해할 것이다. 예컨대, 본 발명에 설명된 바와 같이, Nos2의 발현은 일반적으로 M2-유사 대식세포에 비해 M1-유사 대식세포에 더 연관이 있는 것으로 이해되고 있다 (예컨대, Laskin 등 (2010) Annual Rev. Pharmacol . Toxicol. 51: 267-288 참조). 또한, 그리고 예컨대, M1-유사 대식세포는 일반적으로 IL-12를 생산하며 IFN-γ 내지 IFN-γR에 의해 효과적으로 활성화되는 것으로 이해되고 있있다 (Biswas 및 Mantovain, 상기문헌).
[00221] M1-유사 대식세포와 대조적으로, 당업자들에게는 M2-유사 대식세포가 Th2 CD4+ T 세포-매개형 반응을 촉진하는 것이 잘 알려져 있다 (예컨대, 일반적으로: Biswas 및 Mantovani (2010), Nature Immunology 10:889-96 참조). 뿐만 아니라, M2-유사 대식세포는 세포외 기생충 등을 캡슐화하여 소거하는데 효과적인 것으로 일반적으로 알려져 있다. 또한, M1-유사 대식세포에 비해, M2-유사 대식세포는 대체로 당업자들에게 Treg 및 B 세포의 두가지 모두와 관련한 면역조절에 있어서 보다 유의적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다 (Biswas 및 Mantovain, 상기문헌). 당업자들은 M2-유사 대식세포와 M1-유사 대식세포를 구별하는데 이용될 수 있는 생물학적 마커가 많이 있음을 잘 알고 있을 것이다. 예컨대, 본 발명에 설명된 바와 같이, Nos2의 발현 감소는 일반적으로 M2-유사 대식세포와 연관이 있는데 비해, 이것의 높은 발현은 대체로 M1-유사 대식세포에서 발견된다. 또한, 본 발명의 실험란에 설명된 바와 같이, CD206의 발현은 대체로 M2-유사 대식세포와 연관이 있다 (예컨대, Choi 등 (2010) Gastroenterology 138(7) 2399-409). 또한, 본 발명의 실험란에 설명된 바와 같이, F4/80의 발현은 대체로 M2-유사 대식세포와 연관이 있다. 또한, 및 예컨대, M2-유사 대식세포는 대체로 IL-4 또는 IL-13 내지 IL-4R에 의해 효과적으로 활성화되는 것으로 이해되고 있다(Biswas 및 Mantovain, 상기문헌).
[00222] 또한, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 대식세포의 활성화 상태의 전이(shift)를 비교하는 것을 포함할 수 있다. 대식세포의 활성화 상태의 전이는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로의 전이 또는 그 반대의 전이로서 특징지어질 수 있다. 당업자들은 대식세포의 활성화를 모니터링하는데 이용가능한 생물학적 마커가 많이 있음을 이해할 것이다. 본 발명에 설명된 바와 같이, 당업자들은 본 발명에 설명된 각각의 표현형과 연관된 것으로 알려진 마커들을 선택함으로써, 대식세포가 M1-유사 표현형 또는 M2-유사 표현형에 대해 활성화된 것이라고 정의할 수 있음을 이해할 것이다. M1 및 M2 대식세포와 연관된 질병으로는 적어도 다음이 포함된다: 죽상동맥경화증 (예컨대, Hirata 등 (2011) J. Am. Coll . Cardiol . 58(3): 248-255 참조), 알레르기성 천식 (예컨대, Moreira 및 Hogaboam (2011) J. Interferon. Cytokine Res. 31(6): 485-91 참조), 자가면역 전립선염 (예컨대, Zhang and Schluesener (2011) Prostate 참조), 결장염 (예컨대, Waddell 등 (2011) J. Immunol . 186(10): 5993-6003), COPD (예컨대, Kunz 등 (2011) Respir . Res. 22: 34 참조), 사구체신염 (예컨대, Fujita 등 (2010) Am. J. Pathol . 177(3): 1143-54 참조), 염증성 장질환 (예컨대, Wendelsdorf 등 (2010) J. Theor . Biol. 264(4): 1225-39 참조), 만성 폐 염증 (예컨대, Redente 등 (2010) J. Leukoc. BIol . 88(1): 159-68 참조), 지방간염 (예컨대, Rensen 등 (2009) Am. J. Pathol. 175(4): 1473-82 참조), 췌장염 (예컨대, Gea-Sorli 및 Closa (2009) BMC Immunol. 31: 42 참조), 심근염 (예컨대, Li 등 (2009) Circ . Res. 105(4): 353-64 참조), 간 섬유증 (예컨대, Heymann 등 (2009) Inflamm . Allergy Drug Targets 8(4): 307-18 참조), 낭성 섬유증 (예컨대, Meyer 등 (2009) Am. J. Respir . Cell Mol. Biol . 41(5): 590-602 참조), 염증성 신장질환 (예컨대, Wang 등 (2007) Kidney Int . 72(3): 290-299 참조), 및 규폐증 (예컨대, Misson 등 (2004) J. Leukoc. Biol. 76(5): 926-232 참조).
[00223] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 당업자에게 흔히 알려진 다음 세포들 중 1종 이상에 대한 세포 마커를 동정하는 것을 포함하여 이루어진다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 당업자라면 면역반응을 동정할 수 있는 수많은 세포 마커들 (세포외 및 세포내 양방)을 선택할 수 있음을 잘 이해할 것이다. 예컨대, 본 발명에 설명된 바와 같이, 마커 CD206은 일반적으로 M2-유사 대식세포와 관련이 있는 것으로 이해되고 있다 (예컨대, Choi 등 (2010) Gastroenterology 138(7) 2399-409).
[00224] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 당업자에게 흔히 알려진 다음 세포들 중 1종 이상에 의해 생산되는 시토카인을 동정하는 것을 포함하여 이루어진다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 당업자들에게는 시토카인이라 함은 작은 세포-시그널링 단백질 분자를 가리키는 것임이 잘 알려져 있으며, 본 발명의 기술분야예는 수많은 시토카인들이 알려져 있다. 예컨대, 시토카인은 그들의 면역학적 반응에 기초해서 1형과 2형 그룹으로 나뉠 수 있다. 흔한 1형 시토카인에는 IFN-γ 및 TGF-β가 포함된다. 흔한 2형 시토카인의 비제한적인 예로는 IL-4 및 IL-13를 들 수 있다. 시토카인은 당업자에게 알려진 많은 방법론에 의해 검출가능하다. 예컨대, 그리고 본 발명에 설명된 바와 같이, 폐 조직으로부터의 시토카인 생산을 측정하기 위해 ELISA 실험이 이용되었다 (예컨대, 도 27).
[00225] 본 발명에 설명된 바와 같이, 대식세포는 다음 중 1종 이상일 수 있다.: 본 발명에 정의된 바와 같은 M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 임의로, 대식세포의 활성화 상태에서의 전이의 결과로 시토카인이 생산된다. 임의로, 대식세포는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이한다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M1-유사 대식세포로부터 M2-유사 대식세포로 전이한다.
[00226] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상에 의해 일어나는 차별전 유전자 발현을 동정하는 것을 포함한다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. "차별적 유전자 발현(차별적 유전자 발현)"이라는 용어는 적어도 2개의 실험 조건으로부터 관심의 대상인 특정 유전자의 발현 간의 인식가능한 차이를 의미하는 것으로 이해된다. 예컨대, 제1 실험 조건 하에서 특정 유전자가 당업자에게 사용되는 유전자 발현법으로 측정시 소정의 발현 수준을 갖고, 제2 실험 조건 하에서 동일한 유전자가 그의 발현 수준이 인식가능하게 차이가 날 경우, 관심 대상 유전자의 차별적 발현이 있다고 설명한다. 당업자들은 차별적 유전자 발현을 검색하는 방법론이 많이 있음을 이해할 것이다. 예컨대, 상대적 Nos2/Arg1 비율을 구하는 것과 관련하여 본 발명에 설명된 바와 같은 상업적으로 이용가능한 정량적 PCR 기술을 이용할 수 있다 (예컨대, 도 29). 임의로, 차별적 유전자 발현은 대식세포의 활성화 상태의 전이 결과로서 일어난다. 임의로, 대식세포는 본 발명에 정의된 바와 같이, M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이될 수 있다.
[00227] 또 다른 구체예에서, 의약은 1시간 내지 1개월의 투여 간격으로, 적어도 1주일의 투여 기간 동안 연속적인 투여 방식으로 의약을 투여 부위에 투여할 수 있다. 임의로, 의약은 피내 또는 피하 투여될 수 있다. 임의로, 의약은 각 투여량이 투여 부위에서 가시적으로 국소화된 염증성 면역 반응을 일으키는데 유효한 양으로 투여될 수 있다. 임의로, 의약은 투여부위에서의 가시적인 국소화된 염증이 1 내지 48 시간 이내에 일어나도록 투여될 수 있다. 그러나, 가시적인 국소화된 염증성 면역반응은 면역반응이 개시된다고 해서, 모든 상황에서 항상 일어나지는 않는다. 당업자라면 면역반응의 면역반응의 개시를 모니터리알 수 있는 다른 방법들이 존재함을 이해할 것이다. 예컨대, 면역반응이 수행되는 대상자로부터의 면역 세포 프로파일 (및 특징의 상대적 변화)을 면역반응을 겪지 않는 대상자로부터의 그것과 비교할 수 있다.
[00228] 또한 및 임의로 본 발명에 설명된 방법과 관련하여, 동물은 포유동물일 수 있다. 임의로, 동물은 인간 또는 마우스일 수 있다. 전술한 내용은 어디까지나 설명 목적을 위해 제공된 것일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[00229] 또 다른 측면에서, 특정 장기나 조직에서 개체의 암을 치료하는데 적합한 치료저거 제제를 선택하는 방법이 제공된다. 이 방법은 특정 장기나 조직에 암이 있는 동물을 제공하는 단계, 건강한 개체의 대응하는 특정 장기나 조직에서 병원성인 미생물 병원체의 1종 이상의 항원결정기들을 갖는 테스트 제제를 제공하는 단계, 동믈의 장기 또는 조직으로부터 수득된 레퍼런스 면역 샘플에서 면역반응의 특징을 구하는 단계, 동물에게 테스트 제제를 투여하는 단계, 동물의 대응하는 장기나 조직으로부터 수득된 정량화가능한 면역 샘플에서의 면역 반응의 특징을 구하는 단계, 레퍼런스 샘플과 정량화가능한 면역 샘플에서의 면역 반응의 특징을 비교하는 단계, 및 정량화가능한 면역 샘플 중에서 면역반응의 특징이 레퍼런스 면역 샘플의 경우에 비해 향상된 경우 그 테스트 제제가 치료적 제제로서 적합한 것으로 판정하는 단계를 포함하여 이루어진다. 임의로, 동물은 정량화가능한 면역 샘플을 수득하기 전에 희생시킨다.
[00230] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상의 수를 측정하는 것을 포함하여 이루어진다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 본 발명에서 정의된 바와 같은 M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 대식세포의 활성화 상태에서의 전이를 비교하는 것을 포함할 수 있다. 임의로, 대식세포는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이할 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M1-유사 대식세포로부터 M2-유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[00231] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 세포ular markers on 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상에 대한 세포 마커를 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 본 발명에서 정의된 바와 같은 M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포.
[00232] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 의해 생산된 시토카인을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 본 발명에서 정의된 바와 같은 M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 임의로, 시토카인은 대식세포의 활성화 상태의 전이의 결과로서 생성된다. 임의로, 대식세포는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[00233] 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 다음 세포들 중 1종 이상에 의해 일어나는 차별적 유전자 발현을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 본 발명에서 정의된 바와 같은 M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 임의로, 차별적 유전자 발현은 대식세포의 활성화 상태의 전이의 결과로서 일어날 수 있다. 임의로, 대식세포는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이할 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M1-유사 대식세포로부터 M2-유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[00234] 또 다른 측면에서, 인간 대상자의 암에 걸린 조직이나 장기에 대한 면역반응을 선택적으로 표적화하는 방법이 제공된다. 이 방법은 미생물 병원성 항원 조성물의 유효량을 포함하는 의약을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 미생물 병원체는 특정 암이 있는 대상자의 장기나 조직에서 병원성일 수 있고 항원 조성물은 미생물 병원체에 대해 함께 특이적인 항원결정기들을 포함한다. 임의로, 항원 조성물은 완전 사멸된 세균 세포 조성물을 포함할 수 있다. 임의로, 의약은 대상자의 암이 있는 장기나 조직에서 면역반응을 상향조절하는데 효과적인 양 및 기간 동안 대상자에게 투여될 수 있다. 임의로, 이 방법은 면역 반응의 특징을 측정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[00235] 또 다른 측면에서, 조직이나 장기에 존재하는 인간 대상자의 암의 치료방법이 제공된다. 이 방법은 대상자에게 완전 사멸되니 세균 세포 조성물을 포함하는 미생무루 병원성 항원 조성물의 유효량을 함유하는 의약을 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 미생물 병원체는 암이 위치하는 대상자의 특정 장기나 조직에서 병원성인 것이다. 의약은 면역 반응을 조절하는데 효과적인 양과 기간 동안 대상자에게 투여될 수 있다. 임의로, 면역반응의 조절은 대식세포의 활성화 상태의 전이를 포함할 수 있다. 임의로, 면역반응의 조절은 M1-유사 대식세포 반응으로부터 M2-유사 대식세포 반응으로의 전이를 포함할 수 있다. 임의로, 이 방법은 또한 면역반응의 특징을 구하는 것을 포함할 수 있다.
[00236] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상의 수를 구하는 것을 포함한다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 본 발명에서 정의된 바와 같은 M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 대식세포의 활성화 상태에서의 전이를 비교하는 것을 포함할 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이할 수 있다. 임의로, 대식세포는 M1-유사 대식세포로부터 M2-유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[00237] 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 세포ular markers on 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상에 대한 세포 마커를 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 본 발명에서 정의된 바와 같은 M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상에 의해 생산되는 시토카인을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 또한, 시토카인은 대식세포의 활성화 상태에서의 전이의 결과로서 생산될 수 있다. 대식세포는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이할 수 있다. 임의로, 대식세포는 M1-유사 대식세포로부터 M2-유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[00238] 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은, 정량화가능한 샘플과 레퍼런스 면역 샘플에서, 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상에 의해 일어나는 차별적 유전자 발현을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 임의로, 차별적 유전자 발현은 대식세포의 활성화 상태의 전이의 결과로서 일어날 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이할 수 있다. 대식세포는 M1-유사 대식세포로부터 M2-유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[00239] 또 다른 측면에서, 특정 장기나 조직의 암의 치료를 받고 있는 개체에서 치료법의 효능을 모니터링하는 방법이 제공된다. 이 방법은 개체가 일정 기간 동안 그 치료법으로 치료된 후, 특정 장기나 조직으로부터 수득된 치료후 면역 샘플에서의 면역반응의 특징을 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 개체가 그 치료법으로 치료되지 않았을 경우 예상된 것보다 면역반응의 특징의 강도가 더 큰 경우, 이를 그 치료법이 효능이 있는 것으로 판정하는 것으로서; 여기서 상기 치료법은 건강한 대상자에서 대응하는 특정 장기나 조직에서 병원성인 미생물 병원체의 1종 이상의 항원결정기들을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하여 이루어진다.
[00240] 본 발명에 설명된 방법은 또한 치료전(pre-treatment) 레퍼런스 샘플에서 면역반응의 특징을 구하는 단계 (여기서 상기 치료전 레퍼런스 샘플은 치료법의 개시전, 개시와 동시 또는 개시 후에, 그러나 치료후(post-treatment) 면역 샘플을 얻기 전에 특정 장기나 조직으로부터 수득된다) 및 치료전 샘플과 치료후 샘플에서의 면역반응의 특징을 비교하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 이 때 치료후 면역샘플 중의 면역반응의 강도가 치료전 레퍼런스 샘플에 비해 증가된 경우 이를 그 치료법이 효능이 있는 것으로 판정한다. 임의로, 면역반응의 특징을 측정하는 것은 장기나 조직의 샘플 중 대식세포의 수를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 대식세포는 다음 중 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포.
[00241] 임의로, 면역반응의 특징을 측정하는 것은 장기나 조직 샘플 중 CD11b+ Gr-1+ 세포의 수를 측정하거나 또는 장기나 조직의 샘플 중 수지상세포의 수를 측정하는 것일 포함할 수 있다. 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 측정하는 것은 장기나 조직 샘플 중의 CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포의 수를 측정하거나 장기나 조직 샘플 중의 CD4+ T 세포의 수를 측정하거나 또는 장기나 조직 샘플 중의 CD8+ T 세포의 수를 측정하는 것을 포함할 수 있다.
[00242] 임의로, 면역반응의 강도를 측정하는 것은 장기나 조직 샘플 중의 NK 세포의 수를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 레퍼런스 샘플 및 면역 샘플에서, 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상에 대한 세포 마커를 동정하는 것을 포함하여 이루어진다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 임의로 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포.
[00243] 또한 및 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 레퍼런스 샘플과 면역 샘플에서, 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상에 의해 생산되는 시토카인을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 임의로, 시토카인은 대식세포의 활성화 상태의 전이의 결과로서 생산될 수 있다. 대식세포는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이할 수 있다. 또한 및 임의로, 대식세포는 M1-유사 대식세포로부터 M2-유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[00244] 임의로, 면역반응의 특징을 비교하는 것은 레퍼런스 샘플과 면역 샘플에서, 당업자에게 잘 알려진 다음의 세포들 중 1종 이상에 의해 일어나는 차별적 유전자 발현을 동정하는 것을 포함할 수 있다: 염증성 단핵구, 대식세포, CD11b+ Gr-1+ 세포, 수지상 세포, CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포, CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 또는 NK 세포. 대식세포는 다음 중 1종 이상을 포함할 수 있다: M1-유사 대식세포 또는 M2-유사 대식세포. 차별적 유전자 발현은 대식세포의 활성화 상태의 전이의 결과로서 일어날 수 있다. 대식세포는 M2-유사 대식세포로부터 M1-유사 대식세포로 전이할 수 있다. 임의로, 대식세포는 M1-유사 대식세포로부터 M2-유사 대식세포로 전이할 수 있다.
[00245] 다양한 측면에서, 본 발명의 구체예들은 대상자의 폐에 위치하는 암의 치료방법에 관한 것이다. 이 방법은 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원의 유효량을 대상자에게 투여하고 백금-함유 화학요법 약물의 유효량을 대상자에게 투여하는 것을 포함한다. 미생물 종은 바이러스성 병원체 또는 세균성 병원체 또는 진균성 병원체일 수 있다.
[00246] 본 발명에서, "암을 치료하다"라는 표현은 대상자의 폐종양 부담을 경감시키거나 폐암을 앓고 있는 대상자의 기대 수명을 연장시키는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 암이 치료되는지 아닌지를 판정하는 사용될 수 있는 생물학적 판독법이 다수 존재함을 당업자들은 잘 알것이다.
[00247] 본 발명에서 사용되는 바이러스성 병원체의 비제한적인 예로는: 인플루엔자, 아데노바이러스, 호흡기세포 융합바이러스, 파라인플루엔자, 원숭이 두창, 헤르페스 심플렉스 바이러스 (1 및 2), 바리셀라조스터, 시토메갈로바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 코로나바이러스, 인간 폐렴후바이러스, 헨드라 바이러스, 니파 바이러스, 한타바이러스, 라사 바이러스, 인간 T-세포 림프친화성 바이러스, 콕사키바이러스, 에코바이러스, 엔테로바이러스, 또는 리노바이러스, 또는 폐에서 병원성인 모든 바이러스를 들 수 있다.
[00248] 본 발명에서 사용되는 세균성 병원체의 비제한적인 예로는: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 모락셀라 카타랄리스 , 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클렙시엘라 뉴모니아에, 헤모필루스 인플루엔자, 스타필로코쿠스 아우레우스 , 클라미디아 뉴모니아에, 레지오넬라 뉴모필라, 또는 보르다텔라 퍼투시스 또는 폐에서 병원성인 모든 세균을 들 수 있다.
[00249] 본 발명에서 사용되는 진균성 병원체의 비제한적인 예로는: 아스퍼질러스 푸미가투스, 블라스토마이세스 sp ., 콕시디오데스 임미티스 , 콕시디오데스 포사다시이, 크립토코쿠스 네오포르만스, 크립토코쿠스 가티이 , 푸사리움 sp ., 히스토플라즈마 캅슐라툼 , 파에실로마이세스 sp ., 파라콕시디오데스 브라질리엔시스 , 페니실리움 마르네페이 , 뉴모시스티스 지로베치 , 슈달레체리아 보이디이 , 세도스포리움 아피오스퍼뭄 , 리조푸스 sp ., 뮤코 sp ., 앱시디아 sp ., 쿠닝가멜라 sp ., 세도스포리움 프롤리피칸스 , 스타키보트리스 챠타룸 , 트리코더마 롱기브라키아티움 , 트 리코스포론sp., 또는 폐에서 병원성인 모든 진균을 들 수 있다.
[00250] 본 발명에서, "백금-함유 화학요법 약물"의 비제한적인 예로는: 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 오르마플라틴, 옥살리플라틴, DWA2114R ((-)-(R)-2-아미노메틸피롤리딘 (1,1-시클로부탄 디카르복실라토) 백금), 제니플라틴, 엔로플라틴, 로바플라틴, CI-973 (SP-43(R)-l,l-시클로부탄-디카르복실라토(2-)-(2-메틸-l,4-65 부탄디아민-N,N')백금), 254-S 네다플라틴, JM-216 (비스-아세테이토-아민-디클로로-시클로헥실아민백금(IV)) (참조: Weiss, R.B. and Christian, M.C., "New Cisplatin Analogue in Development," Drugs. 46:(03) 360-377 (1993)); CPA)2Pt[DOLYM] 및 (DACH)Pt[DOLYM] 시스플라틴 (Choi 등, Arch. Pharmacal Res. 22(2):151-156, 1999); 254-S 시스플라틴 유사체 (Koga 등, Neurol . Res. 18(3):244-247,1996); 시스-l,4-디아미노시클로헥산 시스플라틴 유사체 (Shamsuddin 등, J. Inorg . Biochem . 61(4): 291-301, 1996); MeOH 시스플라틴 (Shamsuddin 등, Inorg . Chem . 36(25):59695971, 1997); CI-973 시스플라틴 유사체 (Yang 등, Int . J. Oncol . 5(3):597-602, 1994); 시스-디아민디클로로백금 (II) 및 그의 유사체 시스-l,l-시클로부탄디카르복실레이토(2R)2-메틸-l,4-부탄디아민백금(II) 및 시스-디아민 (글리콜라토)백금 (Claycamp & Zimbrick, J. Inorg . Biochem. 26(4):257-67, 1986; Fan 등 Cancer Res. 48(11): 3135-9, 1988; Heiger-Bernays 등 Biochemistry 29(36): 8461-6, 1990; Kikkawa 등, J. Exp . Clin . Cancer Res. 12(4):233-40, 1993; Murray 등 Biochemistry 31(47):11812-17,1992; Takahashi 등, Cancer Chemother . Pharmacol . 33(l):31-5, 1993), 젬-디포스포네이트 시스플라틴 유사체 (FR 2683529), 테더형 (tethered) 단실기를 함유하는 시스플라틴 유사체 (Hartwig 등, J. Am. Chem . Soc . 114(21):8292-3, 1992),아미노알킬아미노안트라퀴논-유도된 시스플라틴 유사체 (Kitov 등, Eur . J. Med . Chem . 23(4):381-3, 1988), 스피로플라틴, 카르보플라틴, 이프로플라틴 및 JM40 백금 유사체 (Schroyen 등, Eur . J. Cancer Clin . Oncol . 24(8): 1309-12, 1988), 및 JM8 및 JM9 시스플라틴 유사체 (Harstrick 등, Int . J. Androl . 10(1); 139-45, 1987)을 들 수 있다.
[00251] 또 다른 측면에서, 대상자의 폐암 치료를 위해 백금-함유 화학요법 약물과 함께 사용될 의약을 조성하기 위한, 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원의 유효량의 용도가 제공된다. 또 다른 측면에서, 대상자의 폐암 치료를 위해, 본 발명에 설명된 바와 같은 백금-함유 화학요법 약물과 함께 사용되기 위한, 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원의 유효량의 용도가 제공된다. 상기 미생물 종은 본 발명에 설명된 바와 같은 바이러스성 병원체 또는 세균성 병원체 또는 진균성 병원체일 수 있다.
[00252] 또 다른 측면에서, 대상자의 페암 치료를 위해 백금-함유 화학요법 약물과 함께 사용될 의약의 제조를 위해, 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원의 유효량이 제공된다. 또 다른 측면에서, 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물 종의 항원의 유효량이, 대상자의 폐암 치료를 위해, 본 발명에 설명된 바와 같은 백금-함유 화학요법 약물과 함께 사용되도록 제공된다, 미생물 종은 본 발명에 설명된 바와 같은 바이러스성 병원체 또는 세균성 병원체 또는 진균성 병원체일 수 있다. 백금-함유 화학요법 약물의 비제한적인 예로는 : 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴을 들 수 있다.
[00253] 또 다른 측면에서, 키트가 제공된다. 이 키트는 폐에서 병원성인 1종 이상의 미생물의 항원, 백금-함유 화학요법 약물; 및 대상자에게 항원과 백금-함유 화학요법 약물을 제공하기 위한 지침서를 포함한다. 미생물 종은 본 발명에 설명된 바와 같은 바이러스성 병원체 또는 세균성 병원체 또는 진균성 병원체일 수 있다.
[00254] 다양한 측면에서, 본 발명의 구체예들은 위장관의 감염을 일으킬 수 있는 생물 성분들을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 생물은 병원체로서 특징지어질 수 있다. 그러나, 몇몇 경우 병원성인 생명체들이 항상 질병을 일으키는 것은 아니다. 대부분의 동물들은 대체로 숙주 동물과 공생 또는 편리공생 관계로 존재하는, 세균과 같은 다른 생물에 의해 어느 정도 집락화된다. 따라서, 보통 무해한 세균들의 많은 종들이 건강한 동물에서 발견되며, 대개 특정 조직이나 장기 표면에 표재화된다. 예컨대, 인간에 있어서, 공생성 에스케리치아 콜라이 세균은 장내에서 발견될 수 있는데, 여기서 이들은 면역능을 증강시키고 보다 독력이 강한 병원체의 감염 위험성을 감소시켜 준다.
[00255] 에스케리치아 콜라이와 같은 대체로 무해한 세균들은 건강한 대상자에서 감염을 일으킬 수 있는데 그 정도는 경증으로부터 사망에 이르게 할 정도의 심각한 감염도 결과될 수 있다. 세균과 같은 어떤 생무이 병원성인지 (즉, 감염을 일으키는지)의 여부는 어느 정도는 특정 숙주 세포, 조직 또는 장기에 대한 유입 경로 및 접근방식; 세균의 선천적 발병력; 잠재적 감염 부위에 존재하는 세균의 양; 또는 숙주 동물의 건강에 의존한다. 따라서, 보통은 무해한 생물들도 감염되기 쉬운 조건하에서 병원성이 될 수 있으며, 가장 독력이 큰 생물이라 할지라도 감염을 일으키는데는 특이 환경을 필요로 한다. 따라서, 정상적인 미생물총의 일원인 생물들은 내인성 미생물 총에서의 그들의 정상적인 생태학적 역할을 넘어선 경우 병원성이 될 수 있다. 예컨대, 내인성 종들은 예컨대 접촉성 확산에 의해, 해부학적 근접 영역에서 그들의 생태학적 기생위치 외부에서 감염을 일으킬 수 있다. 이것이 일어나면, 그리고 본 발명의 문맥상, 이들 보통은 무해한 내인성 생물들이 병원성이 된 것으로 간주한다.
[00256] 세균 종, 바이러스, 벌레 및 원생동물과 같은 특정한 생물들이 달리 건강한 대상자의 GIT의 특정 영역에서 감염을 일으키는 것으로 알려져 있다. GIT의 특정한 영역에서 감염을 흔히 일으키는 생물의 예를 이하에 리스트로 만들어 놓았다; 본 발명은 이들 예들로 한정되는 것이 아니며, 당업자들은 예컨대 문헌 [Manual of Clinical Microbiology 8th Edition, Patrick Murray, Ed., 2003, ASM Press　American Society for Microbiology, Washington DC, USA; Mandell, Douglas, 및 Bennett's Principles 및 Practice of Infectious Diseases 5th Edition, G. L. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin, Eds., 2000, Churchill Livingstone, Philadelphia, PA, USA - 이들 문헌은 모두 본 발명에 참고 병합되었다]에 설명된 바와 같이 당해 분야의 지식에 기초하여 건강한 성인의 GIT의 다양한 영역에서 감염을 일으키거나 또는 흔히 감염을 일으키는 감염성 또는 병원성 생물들을 쉽게 인식 및 동정할 수 있을 것이다.
[00257] 입의 감염은 흔히 다음 세균종에 의해 일어난다: 프레보텔라 멜라니노제니쿠스, 혐기성 스트렙토코쿠스, 비리단스 스트렙토코쿠스, 악티노마이세스 spp., 펩토스트렙토코쿠스 spp., 또는 박테로이데스 spp., 또는 기타 구내 혐기균; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스, 콕사키바이러스, 또는 엡스타인-바.
[00258] 식도의 감염은 흔히 다음 세균종에 의해 일어난다: 악티노마이세스 spp., 미코박테리움 아비움, 미코박테리움 투베르쿨로시스, 또는 스트렙토코쿠스 spp.; 또는 바이러스성 병원체: 시토메갈로바이러스, 헤르페스 심플렉스, 또는 바리셀라-조스터.
[00259] 위장의 감염은 흔히 다음 세균종에 의해 일어난다: 스트렙토코쿠스 파이로제네스 또는 헬리코박터 파일로리; 또는 바이러스성 병원체: 시토메갈로바이러스, 헤르페스 심플렉스, 엡스타인-바, 로타바이러스, 노로바이러스, 또는 아데노바이러스.
[00260] 소장의 감염은 흔히 다음 세균종에 의해 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 클로스트리듐 디피실, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 불가투스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 살모넬라 엔테리디티스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 또는 시겔라 플렉스네리; 또는 바이러스성 병원체: 아데노바이러스, 아스트로바이러스, 칼리시바이러스, 노로바이러스, 로타바이러스, 또는 시토메갈로바이러스.
[00261] 결장/직장의 감염은 흔히 다음 세균종에 의해 일어난다: 에스케리치아 콜라이, 클로스트리듐 디피실, 박테로이데스 프라길리스, 박테로이데스 불가투스, 박테로이데스 테타이오타오미크론, 클로스트리듐 퍼프린젠스, 살모넬라 엔테리디티스, 예르시니아 엔테로콜리티카, 또는 시겔라 플렉스네리; 또는 바이러스성 병원체: 아데노바이러스, 아스트로바이러스, 칼리시바이러스, 노로바이러스, 로타바이러스, 또는 시토메갈로바이러스.
[00262] 항문의 감염은 흔히 다음 세균종에 의해 일어난다: 스트렙토코쿠스 파이로제네스, 박테로이데스 spp., 푸조박테리움 spp., 혐기성 스트렙토코쿠스, 클로스트리듐 spp., 에스케리치아 콜라이, 엔테로박터 spp., 슈도모나스 아에루지노사, 또는 트레포네마 팔리둠; 또는 바이러스성 병원체: 헤르페스 심플렉스.
[00263] 세균과 같은 생물들은 유사한 균주들(일반적으로 동정가능한 생리학적 (그러나 대개 형태학적은 아님) 특징에 의해 공통의 조상을 갖는 것으로 추정되며, 세균 표면 항원에 대한 혈청학 기술을 이용하여 동정될 수 있다)의 집합으로서 작업적으로 분류된다는 것이 잘 알려져 있다. 따라서, 각각의 세균종 (예컨대, 에에스케리치아 콜라이)에는 특정 장기/부위에서 감염을 일으킬 수 있는 능력에 차이가 날 수 있는 수많은 균주들(또는 혈청형)이 있다. 예를 들어, 에스케리치아 콜라이의 특정 균주들은 위장관 감염/설사를 더 잘 일으키며, 여기에는 장내 독성 E. 콜라이 (ETEC), 장내 병원성 E. 콜라이 (EPEC), 장출혈성 E. 콜라이 (EHEC), 시가 독소 - 생성 E. 콜라이 (STEC), 장내 응집성 E. 콜라이 (EAEC), 장내 침습성 E. 콜라이 (EIEC) 및 확산 부착성 E. 콜라이 (DAEC)가 포함된다. 본 발명에 따라, E. 콜라이 의 ETEC, EPEC, EHEC, STEC, EAEC, EIEC 또는 DAEC 균주들 중 1종 이상 (즉, 결장 감염을 일으키는 균주)은 IBD 치료용 포뮬레이션으로서 선택될 수 있다.
[00264] 마찬가지로, 특정 집단에서의 질병과 연관이 있고, 따라서 본 발명에서 사용하기에 바람직한 특이적인 바이러스, 벌레 또는 원생동물의 서브타입도 수없이 많을 수 있다.
[00265] 본 발명의 조성물은 GIT의 특정 부위에서 병원성인 생물의 항원을 포함한다. 이 조성물은 온전한 생물체, 온전하나 세포 또는 온전한 비리온의 성분을 포함하거나 또는 예컨대 세포벽 또는 세포막 추출물 또는 외독소와 같이 그 생물의 추출물이나 제제를 포함할 수도 있다. 이 조성물은 또한 이들 생물로부터 단리된 1종 이상의 항원을 함유할 수도 있다. 병원성 생물은 상업적으로 구입할 수 있고 (예컨대 American Type Culture Collection, Manassas, VA, USA), 또는 감염된 대상자로부터의 임상적 단리물일 수도 있다.
[00266] 병원체로부터 유래하는 본 발명의 조성물은 포유동물 예컨대 인간에게 투여하기에 적합한 형태로 단독으로 또는 리포좀, 아쥬반트, 또는 기타 약학적으로 허용가능한 담체의 존재 하에 다른 화합물(예컨대 핵산 분자, 소형 분자, 펩타이드, 또는 펩타이드 유사체)와 조합하여 제공될 수 있다. 본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "부형제"에는 생리학적으로 상용가능한 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 담체는 피하, 피내 , 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 설하, 흡입, 종양내 또는 경구 투여를 비롯한 적절한 투여 경로에 알맞는 것일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 주사용액 또는 분산액 및 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 조제를 위한 멸균 분말을 포함한다. 약학적 활성 물질에 사용되기 위한 이러한 매질 및 물질의 사용은 본 발명이 속한 분야에 잘 알려져 있다. 통상적인 매질이나 물질이 활성 화합물 (예컨대 본 발명의 특정 세균, 세균성 항원 또는 이들의 조합)과 상용성이 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 약학적 조성물에 이들을 사용할 수 있다. 보조 활성 화합물 역시도 조성물에 혼입될 수 있다.
[00267] 포뮬레이션을 제조하기 위한 공지 방법은 예컨대 "Remington's Pharmaceutical Sciences" (제20판), ed. A. Gennaro, 2000, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾아볼 수 있다. 비경구 투여용 포뮬레이션은 예컨대 부형제, 멸균수, 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일, 수소첨가된 나프탈렌을 포함할 수 있다. 생체적합성, 생물분해성 락티드 폴리머, 락티드/글리콜리드 코폴리머, 또는 폴리옥시에틸렌 - 폴리옥시프로필렌 코폴리머를 이용하여 화합물의 방출성을 제어할 수 있다. 그 밖에 잠재적으로 유용한 비경구용 전달계는 예컨대 에틸렌 - 비닐 아세테이트 코폴리머 입자, 삼투압 펌프, 이식가능한 관주 시스템, 및 리포좀을 포함할 수 있다. 흡입용 포뮬레이션은 부형제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있으며 또는 예컨대 폴리옥시에틸렌 - 9 - 라우릴 에테르, 글리콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있고, 또는 코에 사용하기 위한 드롭서 또는 겔의 형태로 투여되기 위한 오일리한 용액일 수 있다. 치료용 또는 예방용 조성물의 경우, IBD의 진행을 중단 또는 둔화시키는데 유효한 양으로, 이러한 포뮬레이션을 개체에게 투여할 수 있다.
[00268] 본 발명에 따른 병원성 미생물 종 또는 그의 항원의 "유효량"에는 치료적 유효량 또는 예방적 유효량이 포함된다. "치료적 유효량"이라 함은 필요한 기간과 투여량으로, 예컨대 IBD의 증상을 저감 또는 제거하는 것과 같이 목적하는 치료 결과를 얻는데 효과적인 양을 말한다. 병원성 미생물(세균성 또는 바이러스성) 종 또는 그의 항원(들)의 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 화합물의 능력과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 치료적으로 유리한 효과가, 병원성 세균종 또는 바이러스 또는 그의 항원의 독성 효과 또는 해로운 효과를 압도하는 양을 의미하는 것일 수도 잇다. "예방적 유효량"이라 함은 필요한 기간과 투여 용량에서, 예컨대 IBD의 예방과 같은 목적하는 예방적 결과를 달성하는데 유효한 양을 의미한다. 일반적으로, 예방적 투여량은 IBD의 조기 단계 이전 또는 조기 단계에서 대상자에게 사용되며, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 더 적을 수 있다.
[00269] 피하 또는 피내 주사 투여를 위해, 1종 이상의 병원성 세균 종의 치료적 또는 예방적 유효량의 예시적인 범위는 ml 당 약 100만 내지 1천억 개의 세균, 또는 ml 당 1억 내지 70억 개의 세균, 또는 ml 당 5억 내지 60억 개의 세균, 또는 ml 당 10억 내지 50억 개의 세균, 또는 ml 당 20억 내지 40억 개의 세균, 또는 이들 범위 내의 여하한 정수개의 세균일 수 있다. 1 ml 당 세균수는 ml 당 100만 내지 1천억 개의 세균, 또는 ml 당 5천만 내지 70억 개의 세균, 또는 ml 당 1억 내지 60억 개의 세균, 또는 ml 당 5억 내지 50억 개의 세균, 또는 ml 당 10억 내지 40억 개의 세균, 또는 ml 당 이들 범위 내의 여하한 정수개의 세균일 수 있다. 병원성 세균종의 항원의 치료적 또는 예방적 유효량 범위는 0.1 nM - 0.1 M, 0.1 nM - 0.05M, 0.05 nM - 15μM 또는 0.01 nM - 10μM이다.
[00270] 투여량 농도 및 범위는 경감시키고자 하는 병태의 위중도에 따라 달라지거나 또는 대상자의 면역 반응에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 그 목표는 적절한 면역 반응을 달성하기 위한 것이다. 피하 또는 피내 감염에 의한 투여를 위해, 면역 반응의 정도를 예컨대 주사 부위에서의 지연형 국소 면역 피부 반응의 크기 (예컨대 0.25 인치 내지 4 인치 직경)에 의해 측정할 수 있다. 적절한 면역 반응을 달성하는데 요구되는 투여량은 개체 (및 그들의 면역계) 및 원하는 반응에 따라 달라질 수 있다. 표준화된 투여량 역시 사용될 수 있다.
[00271] 피하 또는 피내 투여의 관점에서, 만일 목표가 2 인치 국소 피부 반응을 얻기 위한 것이라면, 세균 조성물을 이용하는 경우, 총 투여량은 예컨대 2백만개의 세균 (예컨대, ml 당 20개의 세균 농도를 갖는 백신 0.001 ml) 내지 2백억개 이상의 세균 (예컨대, ml 당 2백억개의 세균 농도를 갖는 백신 1 ml)이 될 수 있다. 조성물 중의 개별적인 세균 종 또는 그의 항원의 농도 역시도 고려될 수 있다. 예컨대, 만일 하나의 특정한 병원성 세균종의 농도, 그 세균 종의 세포 크기 또는 그의 항원 로드가 백신 내의 다른 병원성 세균 종들에 비해 훨씬 더 큰 경우에는, 개체의 국소적인 면역 피부 반응은 아마도 이 특이적인 세균 종에 대한 그의 반응에 기인하는 것일 것이다. 몇몇 구체예에서, 개체의 면역계는 예컨대 과거에 특정한 종에 의한 감염에 노출된 적이 있는지에 따라 하나의 세균 종에 더 강하게 반응할 수 있으므로, 투여량 또는 조성을 그 개체에 알맞게 조정할 수 있다.
[00272] 특정 대상자의 경우, 치료 시간과 치료 투여량은 개체의 필요성 및 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정가능하다 (예컨대 타이밍은 매일, 하루 걸러, 매주, 매월 등이 될 수 있다). 예컨대, 피하 또는 피내 투여 관점에서, 조성물은 격일로 투여될 수 있다. 약 0.05 ml의 초기 투여량을 피하 투여한 다음, 주사 부위에 적절한 피부 반응이 나타날 때가지 격일로 0.01 - 0.02 ml씩 투여한다 (예컨대, 1 인치 내지 2 인치 직경은 주사 부위에서 육안관찰가능한 발적 반응을 지연시켰다). 이 적절한 면역반응이 달성되면, 이 투여량을 유지 투여량으로서 유지한다. 유지 투여량은 주사 부위에서 목적하는 육안관찰가능한 피부 반응(염증)이 얻어지도록 때때로 조절하기도 한다. 투여는 예컨대 2 주일, 2 개월, 6 개월, 1, 2, 3, 4, 또는 5년 또는 그 이상의 기간 동안 지속될 수 있다.
[00273] 몇몇 구체예에서, 본 발명은 비-장내 경로 (non-enteric route)로 1종 이상의 상피 조직에 투여되는 항원 조성물을 포함할 수 있다. 에컨대: 피부에 피내 또는 피하 주사로; 폐 상피에 흡입에 의해. 따라서, 몇몇 구체예에서, 상피 조직과 같은 비장내 조직에서 면역반응을 일으키도록 본 발명의 항원 조성물을 투여할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 1종 이상의 비-장내 투여 경로를 예컨대 종양내 종양내, 근육내 또는 정맥내 투여와 같은 1종 이상의 부가적인 투여 경로와 병용할 수 있다.
[00274] 본 발명의 여러가지 측면에서, 환자에게 투여되는 항원 조성물은 항원 시그너쳐를 갖는 것으로 특징지어질 수 있다, 즉, 항원 또는 에피토프의 조합이 충분히 특이적이어서, 항원 조성물이 적응 면역반응과 같이, 특정 병원체에 대해 특이적인 면역반응을 유도할 수 있다.
[00275] 본 발명의 조성물 중의 활성 화합물 (예컨대, 세균 종, 바이러스, 원생동물, 또는 기생충 또는 그의 항원)은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응이 제공되도록 조정될 수 있다. 예컨대, 하나의 환제(bolus)가 투여될 수 있고, 수개의 분할된 투여량으로 투여될 수도 있으며 또는 치료 상황의 긴박성에 따라 투여량을 비례적으로 감소 또는 증가시킬 수도 있다. 투여를 용이하게 하고 투여량을 균일하게 하기 위해서 비경구용 조성물을 투여 단위 형태로 조성하는 것이 유리할 수 있다.
[00276] 항원 포뮬레이션(백신과 유사함)의 경우, 본 발명의 화합물의 면역원적 유효량을 단독으로 또는 다른 화합물, 면역원성 아쥬반트와 조합하여 제공할 수 있다. 화합물은 면역원성 증진을 위해, 또한 소혈청 알부민이나 키홀 림펫 헤모시아닌과 같은 담체 분자에 결합될 수도 있다. 항원 조성물("백신")은 소망되는 면역 반응을 도출하는 물질들을 포함한다. 항원 조성물은 IBD의 증상을 감소 또는 제거하기 위해, 비제한적인 예로서: 면역계의 메모리 B, T 세포, 호중구, 단핵구 또는 대식세포를 선택, 활성화 또는 팽창시킬 수 있다. 몇몇 구체예에서, 특이적인 병원성 미생물, 바이러스, 바이러스 항원, 세균, 세균성 항원 또는 본 발명의 조성물은 다른 물질의 부재하에서도 목적하는 면역반응을 도출할 수 있으며 따라서 항원 조성물인 것으로 고려될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 비특이적인 방식으로 특이적 항원 또는 일군의 항원들에 대한 면역 반응을 증가시키는 작용을 하는 물질인 아쥬반트와 같은 적절한 담체를 포함함으로 해서, 주어진 백신 투여량에서 항원량을 감소시키거나, 또는 목적하는 면역 반응을 일으키는데 필요한 투여 회수를 감소시킬 수 있다. 세균성 항원 조성물은 세균과 보통 연관된 항원결정기들에 대한 면역반응을 유도할 수 있는 생균 또는 사균을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 독력이 덜한 균주 (약독화)의 생균을 포함함으로 해서, 덜 심한 감염을 일으킬 수 있다. 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 바이러스와 보통 연관된 항원결정기들에 대한 면역반응을 유도할 수 있는 살아있거나, 약독화되거나 또는 사멸된 바이러스를 포함할 수 있다.
[00277] 죽은 생물을 포함하는 주사 투여용 항원 조성물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 생물을 적절한 배지에서 성장시킨 다음 생리식염수 용액으로 세척한다. 이어서 생물을 원심분리하고 염수 용액에 재현탁한다음 가열하여 사멸시킨다. 현탁액은 직접 현미경 계수에 의해 표준화될 수 있으며, 필요량으로 혼합한 다음, 적절한 용기에 보관하여, 안정성, 보관기간 및 멸균성을 적절한 방식으로 검사할 수 있다. 생물 및/또는 그의 항원에 더해, 인간에게 투여하기에 적합한 사멸된 제제는 세균 백신은 페놀 보존제 (예컨대 0.4%) 및/또는 염화나트륨 (예컨대 0.9% 수준)을 포함할 수 있다. 조성물은 또한 예커대 미량의 뇌 심장 인퓨젼 (소고기), 펩톤, 효모추출물, 한천, 양의 피, 덱스트로스, 인산나트륨 및/또는 기타 배지 성분들을 함유할 수도 있다.
[00278] 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 흡입용 에어로졸로서 이용될 수 있다.
[00279] 일반적으로, 본 발명의 조성물은 실제로 독성을 일으킴이 없이 사용되어야 한다. 본 발명의 화합물의 독성은 표준 기술, 예컨대, 세포 배양체 또는 실험 동물에서, 치료지수, 즉, LD50 (집단의 50%를 사멸시키는 양) 및 LD100 (집단 100% 전체를 사멸시키는 양) 사이의 비율을 구함으로써 측정할 수 있다.
[00280] 일반적으로, GIT의 특정 영역의 내인성 미생물 총의 일원인 세균을 이용하여 본 발명의 항원 조성물을 제조할 수 있다. 표 1의 가로행에 각각의 종이 내인성 미생물 총의 일부를 형성할 수 있는 생물학적 영역과 함께, 세균 종의 수를 나타내었다. 예컨대, 아비오트로피아 spp.는 전형적으로 입의 내인성 미생물 충의 일원이다.
Figure 112018100599995-pat00019
Figure 112018100599995-pat00020
Figure 112018100599995-pat00021
Figure 112018100599995-pat00022
Figure 112018100599995-pat00023
Figure 112018100599995-pat00024
Figure 112018100599995-pat00025
Figure 112018100599995-pat00026
Figure 112018100599995-pat00027
Figure 112018100599995-pat00028
Figure 112018100599995-pat00029
Figure 112018100599995-pat00030
Figure 112018100599995-pat00031
Figure 112018100599995-pat00032
Figure 112018100599995-pat00033
[00281] 내인성 미생물 총, 예컨대 세균은 접촉성 확산 또는 균혈성(bacteremic) 확산을 통해 조직에 대해 병원성으로 접근한다. 호적한 조건 하에서, 모든 내인성 생물은 병원성으로 될 수 있고 국소적으로 침입하여, 인접 조직과 장기에 접촉성 확산에 의해 확산된다. 피부, 입 및 결장의 내인성 세균 총은 균혈성 확산도 잘 하는 것으로 이해된다. 특정한 내인성 생물총 도메인의 일원인 세균은 따라서 이들 세균이 확산될 수 있는 조직이나 장기에서 감염을 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 한가지 측면은 내인성 세균이 확산하여 감염을 일으킬 수 있는 GIT 영역에 국소화된 증상을 갖는 IBD를 치료하기 위한 내인성 미생물 병원체의 용도를 포함한다. 표 2의 열(column)에는 내인성 생물총의 영역들이 기재되어 있다. 표 2의 행(row)에는 IBD가 일어날 수 있는 GIT 영역을 기재하였다. 따라서, 본 발명의 한가지 측면은 병원체가 확산되어 감염을 일으킬 수 있는 GIT의 영역에 위치하는 IBD를 치료하기 위해, 병원체를 갖는 기존 포뮬레이션을 선택하거나, 또는 항원성 조성물을 제조하기 위한, 내인성 미생물 병원체의 용도를 포함한다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 표 2의 제1열에 수록된 영역들에서 증상을 나타내는 IBD는 표 2의 제1행에 수록되고 적절한 행에서 X 또는 체크 표시가 된 내인성 미생물 총 도메인 중 1개 이상의 내인성 미생물 총의 일원인 미생물 병원체에 특이적인 항원결정기들을 포함하는 항원 조성물로 치료될 수 있다.
Figure 112018100599995-pat00034
[00282] 표 1 및 표 2의 정보를 조합하면, 표 2의 제1열에 표시된 GIT의 특정 영역에서 발현되는 IBD는 표 1의 대응하는 세균 종의 항원결정기를 포함하는 항원 조성물로 치료될 수 있으므로, 표 2의 표제부 컬럼은 표 1의 세균종으로 효과적으로 대체된다.
[00283] 몇몇 구체예에서, 본 밞령에 사용되는 병원체는 내인성 세균 병원체일 수 있다. 예컨대, 표 3에 수록된 생물들을 미생물 병원체로서 사용하여, 항원 조성물을 제조하거나 또는 이들 병원체를 갖는 항원 조성물을, 표 3의 대응 생물과 함께 수록된 GIT 대역에 위치하는 IBD를 치료용으로서 선택할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 특정 장기나 조직에 표적화된 내인성 및 외인성 양방의 세균 종들의 항원결정기들을 조합하여 이용할 수 있다. 예컨대, 결장에 위치하는 IBD를 치료하는데, 클로스트리듐 디피실로부터 유래하거나 이것에 특이적인 항원 조성물을 이용할 수 있다.
Figure 112018100599995-pat00035
Figure 112018100599995-pat00036
Figure 112018100599995-pat00037
[00284] 몇몇 구체예에서, 본 발명에 사용되는 병원체들은 바이러스성 병원체일 수 있다. 표 4는 각각의 바이러스가 병원체인 것으로 보고된 조직 및 장기 부위와 함께 바이러스 병원체의 예시적인 목록을 제공한다. 따라서, 본 발명의 한가지 측면은 표 4에서 바이러스 이름에 인접하여 동정된 GIT의 영역에 위치하는 IBD를 치료하기 위하여 명명된 바이러스에 특이적인 면역원성 조성물을 이용하는 것을 포함한다.
Figure 112018100599995-pat00038
Figure 112018100599995-pat00039
[00285] 표 1 내지 표 4에 누적된 정보들은 본 발명의 항원 조성물을 제조하는데 사용가능한 병원체의 광범위한 동정 리스트를, 이들 생물이 병원성인 GIT의 영역에 대한 동정 리스트와 함께 제공하며, 따라서, 본 발명의 항원 조성물로 치료될 수 있는 IBD가 위치하는 GIT의 영역을 동정해준다.
[00286] 몇몇 구체예에서, 본 발명의 항원 조성물에 사용되도록 선택된 병원체는 치료하고자 하는 IBD가 존재하는 GIT의 영역에서 급성 감염의 흔한 원인이 되는 것일 수 있다. 표 5는 이러한 유형의 세균성 및 바이러스성 병원체들을, 이들이 흔히 감염을 일으키는 GIT의 영역과 함께 나타내고 있다. 따라서, 몇몇 선택된 구체예에서, 표 5의 제1열에 기재된 GIT의 영역에 존재하는 IBD는 표 5의 제2열에 기재된 병원성 생물체 1종 이상에 대한 항원결정기들을 포함하는 항원 조성물로 치료될 수 있다.
Figure 112018100599995-pat00040
Figure 112018100599995-pat00041
[00287] 특정 GIT 부위에서 흔히 감염을 일으키는 특정 생물들은 지리적 위치에 따라 달라질 수 있다. 표 5는 따라서 모든 지리적 위치와 집단 그룹에 대한 흔한 병원체의 완전한 리스트는 아니다. 당해 분야의 숙련된 임상 미생물학자라면 본 발명에 따른 GIT의 특정 영역에 있어서 특정한 지리적 대역이나 집단 그룹에서 흔한 병원성 종을 결정할 수 있을 것이다.
[00288] 인간은 본 발명의 목적 상 GIT의 병원체를 구성하기도 하는 다양한 원생동물 및 기생충을 비롯한 광범한 위장관내 기생충의 숙주이다 (Schafer, T.W., Skopic, A. Parasites of the small intestine. Curr Gastroenterol Reports 2006;8:312-20; Jernigan, J., Guerrant, R.L., Pearson, R.D. Parasitic infections of the small intestine. Gut 1994;35:289-93; Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and liver disease. 8th ed. 2006; Garcia, L.S. Diagnostic medical parasitology. 5th ed. 2007). 본 발명의 조성물은 따라서 다양한 원생동물의 항원 성분들을 포함할 수 있으며, 여기에는 예컨대: 지아르디아 람빌라, 크립토스포리디움 파르붐 , 크립토스포리디움 호미누스 , 이소스포라 벨리 , 사르코시스티스 종, 콕시디안 유사체 (시클로스포라 종), 엔테로시토조안 비에네우시, 엔타메바 히스톨리카 , 엔타메바 디스파 , 엔타메바 콜라이 , 엔타메바 하르트만니 , 엔돌리막스 나나, 로다메바 부에칠리 , 디엔타메바 프라길리스 , 블라스토시스티스 호미누스 , 시클로스포라 카에타넨시스 , 미크로스포리디아 , 트리파노소마 크루치 , 킬로마스틱스 메스닐리 , 펜타트리코모나스 호미니스 , 발란티디움 콜라이가 포함된다.
마찬가지로, 본 발명의 조성물은 다양한 기생충의 항원성 성분들을 포함할 수 있으며, 이의 예로는: 세스토데스 (총충), 타에니아 사기나타 , 타에니아 솔리움, 디필로보트리움 종, 히메놀레피스 나나, 히메놀레피스 디미누타 , 디필리디움 카니눔, 네마토데스 (회충), A아스카리스 룸브리코이데스 , 스트롱길로이데스 스테르코랄리스 , 네카토르 아메리카누스 , 안실로스토마 듀오데날레 , 안실로스토마 카니늄 , 티추리스 트리추라 , 카필라리아 필리피넨시스 , 트리코스트롱길루스 종, 트리치넬라 ㅈ조종, 네카토르 아메리카누스 , 아니사키스 및 관련 종, 안지오스트롱길루스 코스타리센시스, 엔테로비우스 베르미쿨라리스 , 트레마토데스 (흡충), 파시올롭시스 부스키 , 헤테로피에스 종, 에키노스토마 종, 클로노르치스 시넨시스 , 오피스토르치스 종, 파시올라 종, 메타고니무스 요코가위 , 쉬스토조마 만소니 , 쉬스토조마 자포니쿰, 쉬스토조마 메콩기 , 쉬스토조마 인터칼라툼 , 에치노스토마 종 및 파라고니무스 종을 들 수 있다.
[00289] 선택된 구체예에서, 환자의 과거의 생물체에 대한 노출을 알아내기 위한 진단 단계를 포함한다. 예컨대, 이 진단 단계는 선택된 병원체에 대한 노출에 관한 노출 이력을 수집하는 단계 및/또는 선택된 병워대한 환자의 면역 반응을 평가하는 단겔함할 수 있다. 예컨대, 환자의 혈청 중 선택된 병원체에 대한 항체 존재를 검색하기 위해 혈청학 테스트를 실시할 수 있다 본 발명의 이 측면과 관련하여, 예컨대 환자의 혈청에 그 병원체의 항원결정기에 대한 항체가 존재할 경우, 환자가 그 병원체에 대해 앞서 1회 이상 노출된 것으로 하는 진단 지시에 기초해서 선택된 환자에 대한 면역학적 조성물에 이용하도록, 병원체의 항원 결정기들을 선택할 수 있다.
[00290] 또 다른 선택된 구체예에서, 본 발명은 선택된 면역원성 조성물을 이용한 치료에 대한 환자의 면역학적 반응을 평가하기 위한 진단 단계를 포함한다. 예컨대, 진단 단계는 예컨대 그 항원 결정기들에 대한 항체를 검출하기 위한 혈청학 테스트를 이용하여, 그 면역원성 조성물의 항원 결정기들에 대한 환자의 면역 반응을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 이 측면과 관련하여, 만일 평가 결과 그 조성물의 항원 결정기에 대하여 활성 면역학적 반응이 있는 것으로 지시되면 선택된 면역원성 조성물을 이용한 치료를 지속할 수 있고, 만일 평가 결과 그 면역원성 조성물의 항원 결정기에 대하여 충분히 활성적인 면역학적 반응이 부재하는 것으로 지시될 경우에는, 백신 치료를 중단하고, 다른 면역원성 조성물을 이용한 다른 치료법을 개시할 수 있을 것이다.
[00291] 본 발명의 다양한 구체예들을 기재하였으나, 당업자들에게 일반적인 지식 수준에서 본 발명의 범위를 다양하게 적응 및 변형하는 것이 가능하다. 이러한 변형에는 실질적으로 동일한 방식으로 동일한 결과를 달성하기 위해 본 발명의 어떤 측면을 공지의 등가물로 치환하는 것이 포함된다. 수치 범위에는 그 범위를 정하는 숫자가 포함된다. 본 발명에서 "포함하는(comprising)"이라는 용어는 열린 표현이며, 실질적으로 "비롯한, 비제한적인"이라는 표현과 동등하고, "포함하다"라는 표현은 이에 대응하는 의미이다. 본 발명에서, 단수 관사 "a", "an", 및 "the"는 달리 명백히 언급하지 않는 한, 복수 형태도 포괄하는 것이다. 따라서, 예컨대 "a thing"이라는 표현에는 그러한 thing이 두개 이상 포괄되는 것이다. 본 발명에 나타낸 인용문헌들은 그러한 인용문헌이 본 발명의 종래기술이 된다고 인정하는 것은 아니다. 본 발명에 인용된 모든 선행 문헌(들) 및 비제한적인 예로서 특허 및 특허출원을 비롯한 모든 간행물은 이들 각각의 간행물이 개별적으로 그리고 특정적으로 전적으로 본 발명의 내용에 참조 병합된 것으로 표시된 것처럼, 참조 병합된 것이다. 본 발명은 실시예와 도면을 참조로 전술한 모든 구체예와 변형예들을 실질적으로 모두 포괄한다.
[00292] 몇몇 구체예에서, 본 발명으로부터 의료적 또는 외과수술적 치료방법 단계는 배제된다.
[00293] 다음에 실시예들은 본 발명의 구체예를 더욱 구체적으로 설명한다.
[0068] 도 1은 수술불가능한 정도의 폐암 3B 또는 4기로 판정된 환자들의 누적 시리즈의 생존 곡선을 도시한 도면으로서 MRV로 치료된 환자들, MRV로 치료되지 않은 환자들, 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0069] 도 2는 수술불가능한 정도의 폐암 3B 또는 4기로 판정된 환자들 (환자들은 MRV로 적어도 2개월간 치료됨)의 누적 시리즈의 생존 곡선을 나타낸 도면으로서, MRV로 치료된 환자들, MRV로 치료되지 않은 환자들, 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0070] 도 3은 폐암 3B 또는 4기로 진단된 환자들의 누적 시리즈의 생존 곡선을 나타낸 도면인데, 본 발명의 MRV 조성물로 치료된 경우의 장점을 도시하며, MRV로 치료된 환자들, MRV로 치료되지 않은 환자들, 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0071] 도 4는 폐암 3B 또는 4기로 진단된 환자들의 누적 시리즈의 생존 곡선을 나타낸 도면인데, 적어도 2개월의 치료 효과를 도시하며, MRV로 치료된 환자들, MRV로 치료되지 않은 환자들, 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0072] 도 5는 폐암 3B 또는 4기로 진단된 환자들의 누적 시리즈의 생존 곡선을 나타낸 도면인데, 적어도 6개월의 치료 효과를 도시하며, MRV로 치료된 환자들, MRV로 치료되지 않은 환자들, 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0073] 도 6은 뼈 및/또는 폐로 전이된 52명의 유방암 환자들의 누석 시리즈의 생존 곡선을 나타낸 도면으로서, MRV로 치료된 환자들, MRV로 치료되지 않은 환자들, 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0074] 도 7은 전립선 (및 따라서, 1차 종양)을 파괴하기 위해 외과수술 또는 방사능요법을 받은 적이 있고, 전이가 뼈로 국한된 전이성 전립선암 환자의 누적 시리즈의 생존 곡선을 비교한 도면으로서, MRV로 치료된 환자들, MRV로 치료되지 않은 환자들, 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0075] 도 8은 최초에 결장암 4기로 판정된 환자들의 누적 시리즈의 생존 곡선을 비교한 도면으로서, PVF로 치료된 환자, MRV로 치료된 환자들, 항원 조성물로 치료되지 않은 환자 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0076] 도 9는 최초에 결정함 4기로 판정된 환자들의 누적 시리즈의 생존 곡선을 나타낸 도면으로서, 진단된지 3개월 내에 치료를 받은 환자들에 대한 것으로, PVF로 치료된 환자, MRV로 치료된 환자들, 항원 조성물로 치료되지 않은 환자 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0077] 도 10은 경구용 항원 요법, 즉 Respivax로 치료된 폐암 3B기 환자의 누적 시리즈의 생존 곡선으로서, 항원 조성물을 사용하지 않은 환자들과 비교한 도면이다.
[0078] 도 11은 폐암 3B기로 판정된 환자들의 누적 시리즈의 생존 곡선을 나타낸 도면으로서, 본 발명의 MRV 조성물로 치료된 경우의 장점을 나타내며, MRV로 치료된 환자들, MRV로 치료되지 않은 환자들, 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0079] 도 12는 폐암 3B 기로 판정된 환자들의 누적 시리즈의 최초 방문일로부터 측정된 생존 곡선으로서, 본 발명의 MRV 조성물로 치료된 경우의 장점을 도시하며, MRV로 치료된 환자들, MRV로 치료되지 않은 환자들, 및 표준 SEER 생존 곡선을 비교한 도면이다.
[0080] 도 13은 폐암 3B기로 진단된 환자 (진단된지 3개월 이내에 최초로 방문한 환자)의 누적 시리즈의 생존 곡선을 나타낸 도면으로서, 본 발명의 MRV 조성물을 이용한 조기 치료의 장점을 보여주며, MRV로 치료된 환자들 및 MRV로 치료되지 않은 환자들을 비교한 도면이다.
[0081] 도 14는 본 발명의 실시예 4A에 설명된 바와 같이, 루이스 폐암종 세포로 챌린지된 후 K. 뉴모니아에 세포 - 단독 백신으로 치료된 마우스 (1행) 및 치료되지 않은 마우스 (2행)들의 폐 사진이다. 마지막의 제일 아래 줄 (번호 매기지 않음)은 폐암 마우스 모델에 노출시키지 않은 마우스의 폐 사진이다.
[0082] 도 15는 본 발명의 실시예 4B에 설명된 바와 같이, B16 흑색종 세포로 챌린지된 후, 세균성 백신으로 치료된 마우스 [AB1 - AB6] 및 치료되지 않은 마우스[AB - 7]의 평균 종양 부피를 나타낸 도면이다.
[0083] 도 16은 본 발명의 실시예 4C에 설명된 바와 같이, 다양한 세균 백신으로 치료되거나 치료되지 않은 결장암 모델 마우스 그룹의 생존 곡선이다.
[0084] 도 17은 본 발명의 실시예 5A에 설명된 바와 같이, K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS로 처리 후, 배출 림프절, 폐, 및 비장에 있어서의 염증성 단핵구 및 수지상 세포의 수를 나타낸 도면이다.
[0085] 도 18은 본 발명의 실시예 5A에 설명된 바와 같이, K. 뉴모니아에 항원 조성물, E. 콜라이 항원 조성물, 또는 PBS로 처리된 마우스의 폐, 복막 및 비장에 있어서의 단핵구와 수지상 세포의 총 갯수를 나타낸 도면이다.
[0086] 도 19는 본 발명의 실시예 5B에 설명된 바와 같이, K. 뉴모니아에 항원 조성물, E. 콜라이 항원 조성물, 또는 PBS로 처리된 마우스로부터의 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 NK 세포의 총 갯수를 나타낸 도면이다.
[0087] 도 20은 본 발명의 실시예 5C에 설명된 바와 같이, 열 - 불활성화된 페놀 - 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 페놀 - 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 또는 PBS로 처리된 마우스로부터의 제9일 또는 제16일에 있어서의 (A) 염증성 단핵구 및 (B) CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 NK 세포의 총 갯수를 나타낸 도면이다.
[0088] 도 21은 본 발명의 실시예 5D에 설명된 바와 같이, 열 - 불활성화된 페놀 - 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 페놀 - 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 또는 PBS로 처리된 마우스로부터의 (A) 염증성 단핵구 및 수지상 세포 및 (B) CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 NK 세포의 총 갯수를 나타낸 도면이다.
[0089] 도 22는 PBS 또는 본 발명에 설명된 바와 같은 여러가지 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 처리된 마우스의 종양 결절의 총 갯수를 나타낸 도면이다.
[0090] 도 23은 PBS 또는 본 발명에 설명된 바와 같은 여러가지 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 처리된 마우스의 폐 사진을 나타낸 도면이다.
[0091] 도 24는 PBS 또는 본 발명에 설명된 바와 같은 여러가지 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 처리된 마우스에서 종양 결절의 총 갯수를 나타낸 도면이다.
[0092] 도 25는 PBS 또는 본 발명에 설명된 바와 같이 K. 뉴모니아에 항원 조성물 단독으로 또는 시스플라틴과 병용 처리된 마우스의 종양 결절의 총 갯수를 나타낸 도면이다.
[0093] 도 26은 루이스 폐암종 세포가 주사되고 (i) 비히클 대조군; (ii) 시스플라틴; (iii) 항원 조성물 또는 (iv) 항원 조성물 및 시스플라틴으로 처리된 마우스의 생존 곡선을 나타낸 도면이다.
[0094] 도 27은 본 발명의 해당 실험에 따라 제13일에 있어서의 혈액 중 CD11b+ 골수 세포의 백분율을 나타낸 도면이다.
[0095] 도 28은 다양한 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스의 폐로부터의 CD11b+ NK1.1 - 세포의 빈도 (좌측 패널) 또는 다양한 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스의 폐로부터의 CD11b+ NK1.1+ 세포의 빈도 (우측 패널)를 나타낸 도면이다.
[0096] 도 29는 다양한 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스로부터 유도된 폐조직으로부터 검출된 많은 시토카인의 양 (pg/g)을 나타낸 도면이다.
[0097] 도 30은 다양한 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스로부터의 BAL 플루이로부터 검출된 많은 시토카인의 양 (pg/ml)을 나타낸 도면이다.
[0098] 도 31은 다양한 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스로부터의 NOS2 대 Arg1의 상대적인 유전자 발현 비율을 나타낸 도면이다.
[0099] 도 32는 다양한 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스로부터의 폐 대식세포에서의 CD206 발현의 상대적 빈도를 나타낸 도면이다.
[00100] 도 33은 다양한 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스로부터의 폐 대식세포에서 F4/80의 상대적 발현 빈도를 나타낸 도면이다.
[00101] 도 34는 K. 뉴모니아에 또는 E. 콜라이 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스의 결장으로부터 검출된 CD11b+ Gr - 1+ 세포의 상대적 빈도를 나타낸 도면이다.
[00102] 도 35는 K. 뉴모니아에 또는 E. 콜라이 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스의 폐로부터 검출된 CD11b+ Gr - 1+ 세포의 상대적 빈도를 나타낸 도면이다.
[00103] 도 36은 subQ 4T1 종양으로부터 분리된 것과 같은 M1 - 유사한 CD11b+ 세포의 상대적 빈도 (좌측 패널) 및 subQ 4T1 종양으로부터 분리된 바와 같은 M2 - 유사한 CD11b+ 세포의 상대적 빈도 (우측 패널)을 나타낸 도면이다.
[00104] 도 37은 인도메타신과 PBS 중 어느 하나; 또는 인도메타신 및 S. 아우레우스 항원 조성물 중 어느 하나; 또는 EtOH 및 PBS; 또는 EtOH 및 S. 아우레우스 항원 조성물로 처리된 마우스로부터의 종양 크기 (mm3)를 나타낸 도면이다 [좌측 패널]. 이 도면의 우측 패널은 본 발명에 설명된 대응 실험의 제11일에 종양 중의 CD11b+ 세포의 상대적 빈도 및 메이크업을 나타낸 도면이다.
[00105] 도 38은 본 발명에 설명된 해당 실험의 제22에 있어서 종양 중의 CD11b+ 세포dml 상대적 빈도 및 메이크업을 나타낸 도면이다.
[00106] 도 39는 인도메타신, 인도메타신 + 항원 조성물, 비히클 단독, 또는 항원 조성물 단독으로 처리된 동물의 코호트에 있어서 종양 부피를 나타낸 도면이다.
[00107] 도 40은 인도메타신, 인도메타신 + 항원 조성물, 비히클 단독, 또는 항원 조성물 단독으로 처리된 동물의 종양에 있어서 CD11b+ 세포의 백분율을 나타낸 도면이다 (제11일 데이터).
[00108] 도 41은 인도메타신, 인도메타신 + 항원 조성물, 비히클 단독, 또는 항원 조성물 단독으로 처리된 동물의 종양에 있어서 CD11b+ 세포의 백분율을 나타낸 도면이다 (제22일 데이터).
[00109] 도 42는 인도메타신, 인도메타신 + 항원 조성물, 비히클 단독, 또는 항원 조성물 단독으로 처리된 동물의 종양에 있어서 CD11b+ CD94+ 세포의 백분율을 나타낸 도면이다 (제22일 데이터).
[00110] 도 43은 본 발명에 설명된 바와 같이 절제된 종양에 있어서 (A) Fizz1 및 (B) Ym1의 상대적 발현을 나타낸 도면이다.
[00111] 도 44는 본 발명에 설명된 바와 같이 종양으로부터의 (A) Arg1 및 (B) Fizz1 및 비장 [(C) 및 (D)]의 상대적 발현을 나타낸 도면이다.
[00112] 도 45는 본 발명에 설명된 바와 같이 종양 및 비장으로부터의 Nos2 및 Ym1의 상대적 발현을 나타낸 도면이다.
[00113] 도 46은 본 발명에 설명된 바와 같이 종양이 있거나 없고 항원 조성물로 처리되거나 처리되지 않은 마우스의 폐에서 생산된 IFN - γ의 양을 나타낸 도면이다.
[00114] 도 47은 K. 뉴모니아에 항원 조성물, LPS, 및 배지 단독과 함RP 밤새 배양된 골수 대식세포로부터 생산된 IL - 10의 양을 나타낸 도면이다.
[00115] 도 48은 본 발명에 설명된 조건 하에서 마우스의 종양에서 생산된 IL - 10의 상대적 발현량을 나타낸 도면이다.
실시예 1: 임상연구
세균 조성물
[00294] 블라인드 연구에서 광범위한 암 유형 및 진행 단계를 치료하기 위해, 다음과 같은 5종의 사균(killed bacterial) 조성물을 사용하였다:
1. 다음의 세균 종을 함유하는 Bayer Corporation MRVTM "Bayer MRV (Hollister-Steir Laboratories, Spokane, WA, U.S.A.):
ml 당 생물 수
스타필로코쿠스 아우레우스 12억
비리단스 및 비용혈성스트렙토코쿠스 2억
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1억5천
모락셀라 (네이쎄리아) 카타랄리스 1억5천
클렙시엘라 뉴모니아에 1억5천
헤모필루스 인플루엔자 1억5천
[00295] 이 백신은 다음의 증상에 사용하기 위하여 제조되었다: 비염, 감염성 천식, 만성 부비강염, 코 폴립증 및 만성 장액성 중이염. 암 치료는 이 백신의 용도로 표시되지 않았다. 이 백신은 또한 다음 성분들도 포함한다: 0.4% 페놀, 0.9% NaCl, 미량의 뇌 심장 인퓨젼 (소고기), 펩톤, 효모 추출물, 한천, 양의 혈액, 덱스트로스, 및 인산나트륨.
2. 다음을 함유하는 Stallergenes MRV "Stallergenes MRV" (Laboratories des Stallergenes, S.A., Fresnes, France):
ml 당 생물 수
스타필로코쿠스 아우레우스 6억
스타필로코쿠스 알부스 6억
비용혈성스트렙토코쿠스 2억
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1억5천
모락셀라 (네이쎄리아) 카타랄리스 1억5천
클렙시엘라 뉴모니아에 1억5천
헤모필루스 인플루엔자 1억5천
[00296] 이 백신은 MRV 백신과 동일한 용도로, 즉 재발성 호흡기관 감염에 사용할 목적으로 제조되었으며, 기재된 암에 사용되는 것은 금기시되었다.
[00297] 후술하는 바와 같이, 놀랍게도 흔한 폐 병원체를 많이 함유하는 이들 MRV 백신은 폐암을 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
3. 다음을 함유하는 Polyvaccinum Forte (PVF; Biomed S.A., Krakow, Poland):
ml 당 생물 수
스타필로코쿠스 아우레우스 5억
스타필로코쿠스 에피더미디스 5억
에스케리치아 콜라이 2억
코리네박테리움 슈도디프테리티쿰 2억
스트렙토코쿠스 파이로제네스 1억
스트렙토코쿠스 살리바리우스 (비리단스 스트렙토코쿠스) 1억
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 1억
모락셀라 (네이쎄리아) 카타랄리스 1억
클렙시엘라 뉴모니아에 1억
헤모필루스 인플루엔자 1억
[00298] 이 백신은 상기도 및 하기도 및 비뇨생식관의 만성 및 재발성 염증 병태, 예컨대 비인두염, 재발성 후두염, 기관염, 중이염, 삼차 후두 신경의 만성 및 재발성 신경통, 좌골통, 상완 신경통염, 늑간 신경통 및 만성 낭성요관염, 질염, 자궁부속기염, 및 자궁내막 염증에 사용되도록 제조되었다. 암 치료는 이 백신의 의도된 용도가 아니었다.
[00299] PVF 중 세균 총 농도는 MRVs (Bayer 및 Stallergenes)의 그것과 동일하지만, 환자들은 MRV 조성물을 이용하여 유사한 피부 반응을 달성하는데 요구되는 보통의 투여량보다 훨씬 적은 투여량으로, PVF 조성물을 피하 주사할 경우 가시적인 염증성 면역 반응을 나타내는 것으로 입증되었는데, 이는 아마도 E. 콜라이와 같이 Polyvaccinum Forte 백신에서 신규한 성분들 중 하나에 대해 면역 반응이 발생한 것으로 시사된다. 놀랍게도 후술하는 바와 같이, 결장, 복부, 신장, 난소, 복막, 간 및 췌장의 흔한 병원체인 E. 콜라이를 함유하는 PVF가 결장, 복부 림프절, 신장, 난소, 복막, 간 및 췌장의 암을 치료하는데 효과적으로 밝혀졌다.
4. 다음을 함유하는 Staphage Lysate (Delmont Laboratories Inc., Swarthmore, PA, USA):
스타필로코쿠스 아우레우스
[00300] 후술하는 바와 같이, 놀랍게도, 유방과 뼈의 흔한 병원체인 스타필로코쿠스 아우레우스를 함유하는 Staphage Lysate는 유방 및 뼈의 암을 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
MRV, Staphage Lysate 및 PVF의 투여
[00301] 세균 조성물 (백신)은 사멸된 세균 세포의 현탁액이므로, 바이알로부터 투여량을 덜어내기 전에 균일하게 분포하도록 이 현탁액을 사용 전에 살살 흔들어 준 다음 일주일에 3회, 즉 월요일, 수요일 및 금요일에 피하 투여하였다. 환자들에게 적어도 6개월간 치료를 지속하도록 권고하였다. 백신 요구량은 백신에 대한 면역반응의 적합성으로 정하였다. 극소량 (0.05cc)으로 시작하여, 적절한 면역반응이 얻어질 때까지 투여량을 점차 늘렸다(매회 0.01-0.02cc까지). 주사 후 2-48시간 이내에 주사 부위에서 이 지연형 국소 반응이 나타났으며 72시간 이상 지속되었다. 주사 부위에서 핑크색/적색의 1 내지 2 인치 직경의 둥근 팻치를 얻는 것이 목적이었는데, 적절한 면역 자극이 이루어진 것으로 나타났다. 일단 이 반응이 달성되면, 이 반응을 얻는데 요구되는 수준으로 이 투여량을 유지하였다. 만일 반응이 2 인치보다 훨씬 적을 경우 (예컨대, 0.5 인치), 투여량을 증가시키고, 2 인치보다 훨씬 큰 경우 (예컨대 3 인치)에는 투여량을 저감시켰다. 이 국소 면역반응은 일반적으로 주사 후 최초 24 시간 이내에 나타났다. 환자들에게 이 반응 여부를 체크하도록 주문하고, 만일 존재하면, 측정하거나 표시하도록 하였다. 적절한 면역반응을 달성하는데 요구되는 유지 투여량은 개체의 면역반응에 따라 크게 다른데, 예컨대, 몇몇 사람에서는 0.001 cc로 매우 소량인 반면, 어떤 사람들에서는 2 cc나 된다. 백신은 냉장고 (2℃ 내지 8℃)에서 보관하여야 한다. 통상적인 주사 부위는 상박, 허벅지 또는 복부이다. 핑크색/적색이 여전히 존재하는 부위에는 주사되지 않도록 각각의 정확한 주사 부위를 변화시켰다. 백신에 대한 공지의 금기사항은 백신의 어떠한 성분에 대해서건 과민성이다.
[00302] 본 발명의 또 다른 측면에서, 다음과 같은 제5의 백신, 즉 복수미생물(polymicroibial) 경구 백신을 사용하였다:
5. BB-NCIPD Ltd.(Bulgaria)사가 제조한 Respivax. 이 경구용 백신은 다음의 동결건조된 사멸시킨 세균 종들을 함유하였다:
mg 당 생물수
스트렙토코쿠스 뉴모니아에 2천5백만
네이쎄리아 카타랄리스 2천5백만
스트렙토코쿠스 파이로제네스 2천5백만
헤모필루스 인플루엔자 2천5백만
스타필로코쿠스 아우레우스 2천5백만
클렙시엘라 뉴모니아에 2천5백만
Respivax의 투여
[00303] Respivax 경구용 백신은 만성 호흡기 감염 치료용으로 제조되었으며 폐 감염의 가장 흔한 원인 병원체 다수를 포함하여, 가장 흔한 호흡기관 병원체를 다수 포함한다. 환자들은 하루에 50 mg 정제 한 알로 치료되는데, 이것은 각 투여량 당 각각의 종의 세포를 1.25 x 109개 제공한다. 환자들에게 적어도 6개월간 연속적으로 상기 투여량을 처방하였다.
[00304] 후술하는 바와 같이, 놀랍게도, 많은 흔한 폐 병원체를 함유하는 경구용 백신은 폐의 암을 치료하는데 효과적인 것으로 나타났다.
실시예 A: 폐의 암
[00305] 이 섹션은 내인성 호흡기 세균 총과 같은 폐의 미생물 병원체로 치료된 폐의 원발암 또는 폐로의 전이에 관한 것이다.
[00306] 최초에 폐암 3B기 또는 4기 (수술불가능한 정도)로 판정된 환자들은 이 폐암 연구에 자격이 있는 것으로 하였다. 폐암의 진행 단계 결정은 예컨대 AJCC: Cancer Staging Handbook (제6판) 2002; Springer-Verlag New York: Editors: Fredrick Greene, David Page 및 Irvin Fleming, 또는 International Union Against Cancer: TNM Classification of Malignant Tumors (제6판) 2002; Wiley-Liss Geneva Switzerland: Editors: L.H. Sobin 및 C.H. Wittekind에 설명된 바와 같은 표준법을 이용하여 행하였다. 예컨대, 폐암은 다음과 같이 분류될 수 있다:
TNM 폐 임상 및 병리학적 분류
Figure 112018100599995-pat00042
Figure 112018100599995-pat00043
[00307] 진단 코드가 162.9 (폐암) 및 197 (전이암)인 차트를 수동 및 전동으로 수집하였다. 진단일, 사망일 및 암 진행 단계 등 이들 환자에 대한 정보를 수집하였다. 환자들의 차트를 리뷰하여 진단일과 암 진행 단계를 확인하였다. 다음의 이유에 해당하는 환자들은 분석으로부터 배제하였다: 1) 잘못된 진행 단계; 2) 데이터 누락; 3) 차트가 없거나; 4) 데이터 분석 시간까지 차트가 도착하지 않음. 20명의 환자는 그들의 차트가 도착하지 않거나 정보가 불충분하여 배제되었는데, 이들 중 6명은 MRV 사용자였다. 이 연구 그룹은 총 108명의 환자들을 포함하며, 이들 중 : 50명은 MRV 백신을 투여받은 환자들이고 58명은 MRV 백신이 투여되지 않은 환자들이다.
[00308] MRV를 복용하고 폐암 3B기 및 폐암 4기로 최초 진단된 환자들의 생존률과 MRV를 투여받지 않은 환자 및 폐암 3B기 및 폐암 4기로 최초 진단된 환자들에 대한 SEER 표준 생존률 데이터 (도 1)는 다음과 같았다:
SEER 비-MRV MRV
메디안 생존률: 5 개월 10.5 개월 12.5 개월
1년 생존률 : 25% 45% 58%
3년 생존률 : 5% 3% 20%
5년 생존률 : 3% 0% 10%
[00309] 적어도 2개월간 MRV만이 투약된 환자들만을 포함하여, 생존률 (전술한 바와 같음) 을 다음과 같이 비교하였다 (도 2):
메디안 생존률: 16.5 개월
1년 생존률: 70%
3년 생존률: 27%
5년 생존률: 15%
[00310] 메디안 생존률 및 1년, 3년 및 5년에서의 생존률은 MRV (흔히 폐 감염을 일으키는 세균 함유)가 투약된 그룹에서 실제로 더 우수하였으며, 이는 폐암 치료에 있어서의 이 백신의 효능을 입증하는 것이다. 2개월 이상 MRV 백신으로 치료된 환자들은 생존률이 더 높았는데, 이는 폐암 치료에 있어서 이 백신의 효능을 더욱 입증하는 것이다.
[00311] MRV 조성물이 입수되지 못한 환자 집단을 포함한 데이터에 대한 별도 분석을 실시하여, 더 많이 아픈 환자들이 신규 치료법(MRV를 이용한 치료)을 택할 가능성이 더 크고 보다 건강한 환자들은 본 발명의 항원 조성물을 사용할 가능성이 잠재적으로 더 많을 것이라는 편견(bias)에 대한 인지된 잠재성을 알아보았다. MRV 조성물을 이용할 수 있었던 MRV 환자 ("폐 1"이라 칭함)의 생존능과 MRV 조성물을 이용할 수 없었던 비-MRV 환자 ("폐 2"라 칭함)의 생존능을 비교하여 이러한 어느 정도의 선택 편향을 제거하여, 도 3에 도시된 바와 같이 MRV 처리의 장점을 보다 명확하고 정확하게 나타낼 수 있다.
[00312] 몇몇 구체예에서,적어도 2, 3, 4, 5, 6 또는 12 개월, 또는 2, 3, 4 또는 5년 (수술 불가능할 정도의 폐암과 같이 진행된 암의 경우, 기간이 길수록 더 이롭다)과 같이 장기간 동안 반복적으로 잦은 빈도로 (즉, 1주 3회) 항원성 세균 조성물을 사용한 경우, 특히 놀라운 임상적 장점이 얻어졌다. 이러한 종류의 치료는 지속적이고 연장된 면역 자극을 제공하도록 수행될 수 있다. 전술한 분석이 최소 2개월간 MRV로 치료된 환자로 국한될 경우, MRV 치료의 생존능에 관한 장점은 도 4에 나타낸 바와 같이 더욱 극명해진다.
[00313] 도 4에 도시된 바와 같이, 적어도 2개월 간 MRV로 치료된 폐암 3B기 또는 4기 환자들의 1년 생존률은 70% 였으며, 이는 비-MRV 폐 2 군의 경우 ㅂ불과 48%인 것과 SEER 데이터베이스 그룹의 경우 23%인 것과 매우 대조적인 것이다. MRV 군의 3년 생존률은 비-MRV 환자와 SEER 레지스트리 양쪽 모두보다 4배나 높았다. 폐 2 연구의 비-MRV 그룹 중 어느 누구도 5년 넘게 생존하지 못한 반면, 최소 2개월간 MRV로 치료된 환자들의 15%는 진단일로부터 5년이 경과한 후에도 여전히 생존하였다. 말기로 간주되는 수술불가능한\, 그리고 5년 생존률이 단지 3% (SEER 레지스트리)에 불과한 폐암과 같은 질병 상태에서, 전술한 결과는 극히 고무적이며 놀라운 것이다.
[00314] 환자 데이터에 대한 분석을 적어도 6개월간 MRV로 치료된 환자들로 국한시킬 경우, 생존 곡선은 도 5에 도시된 바와 같이 실로 경이롭다. 환자의 60%가 3년간 생존하였고, 이는 비-MRV 그룹 및 SEER 레지스트리 양자의 생존률의 10배에 달하는 것이다. MRV로 적어도 6개월간 치료된 환자의 36%(14명 중 5명)은 진단일로부터 5년 후에도 생존하였으며, 이는 SEER 데이터베이스의 3% 및 비-MRV 그룹의 0%와 극명하게 대조되는 것이다. 말기로 판정된 암에 있어서 이러한 놀라운 결과는 극히 유망하며 경이로운 것이다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 수술불가능할 정도의 폐암과 같은 진행된 암과 같은 암을 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월, 2년, 3년, 4년, 5년, 또는 무기한의 투약 기간에 걸쳐 치료할 수 있다.
[00315] 최소한의 기간 (예컨대, 6 개월) 동안 MRV로 치료된 환자들로 분석을 국한시킬 경우 MRV 그룹에만 유리한 편견이 있을 수 있는데, 이는 상기 기간 미만으로 생존한 MRV 환자들(6개월의 치료 기간을 채우지 못하고 그 전에 죽은 환자들을 포함)은 그룹으로부터 배제되기 때문이다. 비-MRV 및 SEER 그룹 양자 모두에서의 단기간 생존자들을 상보적으로 배제시킨채 이러한 편견에 대하여 상세한 통계적 분석 결과, 이러한 편견은 적어도 6개월간 MRV로 치료된 환자들의 생존능과 관련한 실로 놀라운 장점에서 매우 미미한 역할만을 하는 것으로 나타났다.
[00316] 폐암 3B기에서는, 암이 폐로 국한되므로, 예컨대 폐 병원체로 이루어지는 MRV와 같은 백신을 이용하는 본 발명의 여러 측면에 따른 표적화된 항암 치료 반응이 촉진될 수 있다. 폐암 4기에서는, 암이 원격 장기로 전이되어 본 발명의 방법에 따라 폐 병원체로 표적화 자극시키는 것이 잘 되지 않을 수 있다. 따라서, 몇몇 구체예에 따라, 폐암 3B기 환자들을 MRV 백신 치료 대상자로 선정할 수 있는데, 이는, 모든 암이 폐로 국한되고, 따라서 MRV 백신으로 표적화될 것이기 때문이다. 환자 데이터에 대한 분석이 폐암 3B기 환자로 국한될 경우, 생존 곡선을 비교하면 MRV 치료시의 장점이 훨씬 극명해진다. 도 11에 도시된 바와 같이, MRV로 치료된 폐암 3B기 환자의 1년 생존률은 76%인 반면, 비-MRV 폐 2 그룹에서는 53%, SEER 데이터베이스 그룹의 경우에는 23%로 나타났다. MRV 그룹의 3년 생존률은 비-MRV 환자의 3배였고 SEER 레지스트리보다는 6배나 높았다. 비-MRV 그룹에서는 어느 누구도 5년 이상 생존하지 못한 반면, MRV로 치료된 폐암 3B기 환자들의 14%는 진단일로부터 5년 후에도 생존하였다. 말기로 간주되고 5년 생존률이 단지 5% (SEER 레지스트리)에 불과한 수술불가능한 정도의 폐암 3B기와 같은 질병 상태에서, 전술한 결과는 극히 고무적이고도 놀라운 것이다.
[00317] 몇몇 환자들은 수개월 동안 최초 방문하지 않거나 심지어 진단일로부터 1년 또는 2년 후에야 방문을 하였으므로, 생존곡선에 이들을 포함시킬 경우 생존 곡선이 보다 연장된 생존쪽으로 왜곡된다. 이러한 편향이 생존 곡선의 차이에 영향을 미치는지를 알아보기 위하여, 도 12에 도시된 바와 같이, 이러한 편향이 배제된 최초 방문일로부터 생존능을 분석하였다. 도 12에서 폐암 3B기 환자들의 생존 곡선을 비교하자 도 11에 도시된 MRV 치료시보다 생존능 장점이 심지어 더 컸는데, 이는 MRV 치료의 장점이 도 11에서는 부분적으로 가려졌었기 때문이다. 도 12에 도시된 바와 같이, MRV로 치료된 폐암 3B기 환자의 1년 생존률 (최초 방문일로부터)은 57%였고, 이는 MRV로 치료되지 않은 폐암 3B기 환자의 경우 단지 21%에 불과한 것과 크게 대조적이다. MRV로 치료되지 않은 폐암 3B기 환자들 중 어느 누구도 3년을 생존하지 못한 반면, MRV로 치료된 폐암 3B기 환자의 3년 생존률은 33%, 5년 생존률은 14%였으며, 이는 놀랍고도 예기치 못한 결과이다.
[00318] 최초 방문이 진단일로부터 3개월 이내에 이루어진 폐암 3B기 환자로 분석을 국한시킬 경우, MRV 조기 치료의 장점이 명확히 설명된다. 도 13에 도시된 바와 같이, 진단일로부터 3개월 이내에 첫 방문을 한 모든 폐암 3B기 환자들이 진단 후 1년 이내에 사망한 반면, 진단일로부터 3개월 이내에 MRV로 치료된 폐암 3B기 환자의 70%가 1년간 생존하였고, 40%는 3년간 생존하였으며, 20%는 5년간 생존하였는데, 이는 조기 MRV 치료의 실로 놀라운 생존능 효과를 나타내는 것이다.
[00319] 본 발명의 한가지 측면은 호흡기의 내인성 미생물 총의 일원인 병원체 또는 외인성 폐 병원체와 같이, 폐 병원체로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 원발 폐암 또는 폐 전이를 치료하는 것이다. 예를 들어, 폐에서 가장 흔하게 감염을 일으키는 내인성 세균성 호흡기 미생물총 (표 5 참조)의 항원 결정기들을 이용하여 폐에 위치하는 원발암 및 전이암을 치료할 수 있다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 모락셀라 카타랄리스 , 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클렙시엘라 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자. 마찬가지로, 표 5에 수록된 흔한 바이러스성 폐 병원체들을 몇몇 구체에에서 사용하도록 선택할 수 있다. 별법으로, 표 2에 제공된 병인성 정보에 기초하여, 표 1로부터 보다 완전한 내인성 폐 병원체 리스트를 선택할 수도 있다. 또 다른 구체예에서, 표 4에 수록된 바이러스성 폐 병원체를 사용할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 표 3으로부터의 외인성 세균성 폐 병원체들을 본 발명의 항원 조성물을 제조하는데 사용할 수 있으며, 이러한 병원체들은 예컨대 다음으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다: 아크로모박터 spp., 악티노마두라 spp., 알칼리제네스 spp., 아나플라즈마 spp., 바실러스 안트라시스 , 기타 바실러스 spp., 발네아트릭스 spp., 바르토넬라 헨셀라에 , 베르게옐라 주헬쿰 , 보르데텔라 홀르메시이 , 보르데텔라 파라퍼투시스 , 보르데텔라 퍼투시스 , 보렐리아 부르그도르페리 , 보렐리아 레쿠렌티스 , 브루셀라 spp ., 부르크홀데리아 글라디올리 , 부르크홀데리아 말레이, 부르크홀데리아 슈도말레이 , 캄필로박터 페투스 , 카프녹티오파가 카니모르수스 , 카프녹티오파가 시노데그미 , 클라미디아 뉴모니아에 , 클라미디아 프시타치 , 클라미도필라 뉴모니아에 , 크로모박테리움 비올라세움 , 클라미도필라 프시타치 , 크리세오박테리움 spp., 코리네박테리움 슈도투베르쿨로시스 , 콕시엘라 부르네티이 , 프란시셀라 툴라렌시스 , 고르도니아 spp., 레지오넬라 spp., 렙토스피로시스 spp., 미코박테리움 아비움 , 미코박테리움 칸사시이 , 미코박테리움 투베르쿨로시스 , 기타 미코박테리움 spp., 노카르디아 spp., 오리엔티아 츠츠가무시 , 판도라에아 spp., 슈도모나스 아에루지노사 , 기타 슈도모나스 spp., 로도코쿠스 spp., 리케챠 코노리이 , 리케챠 프로와제키이 , 리케챠 리케치아에 , 리케챠 타이피.
[00320] 예컨대, MRV 조성물은 가장 흔한 폐 병원체들을 다수 함유하므로, 이 백신들은 본 발명에 제시된 누적 데이터 및 몇몇 보고된 사례에서 설명된 lqk와 같이 원발폐암 또는 폐 전이를 치료하는데 이용될 수 있다. 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 호흡기관의 내인성 미생물 총의 일원인 병원체 또는 외인성 폐 병원체와 같이, 폐에서 병원성인 것으로 알려진 미생물 병원체들의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 원발폐암 및 폐로의 전이를 치료하는 것을 포함한다. 선택된 구체예에서, 폐에 위치하는 원발암 및 전이암을 치료하기 위해, 흔한 폐 병원체의 항원 결정기, 예컨대 다음의 세균 종 또는 바이러스 종 중 1종 이상으로부터의 항원 결정기를 이용할 수 있다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 모락셀라 카타랄리스 , 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클렙시엘라 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 호흡기세포 융합바이러스, 및 파라인플루엔자. 또 다른 선택된 구체예에서, 세균성 폐 감염의 가장 흔한 원인인 스트렙토코쿠스 뉴모니아에의 항원 결정기는 단독으로 사용되거나 또는 폐암 치료를 위한 폐의 다른 가장 흔한 병원체와 병용될 수 있다.
[00321] 원발폐암은 또한 기관지 조직으로부터 일어날 수도 있으므로, 몇몇 구체예에서, 기관지 감염을 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 이용하여 기관지 조직에 암이 있는 환자들을 치료할 수 있으며, 여기에는 예컨대, 다음과 같은 기관지 감염의 흔한 원인이 포함된다: 미코플라즈마 뉴모니아에 , 클라미도필라 뉴모니아에 , 보르데텔라 퍼투시스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 리노바이러스, 코로나바이러스, 파라인플루엔자, 호흡기세포 융합바이러스, 인간 폐렴후바이러스, 또는 콕사키바이러스. 폐 및 기관지 조직에 위치하는 폐암 (또는 폐 전이)은 폐와 기관지 감염을 모두 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체 (예컨대, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 헤모필루스 인플루엔자 및 미코플라즈마 뉴모니아에는 모두 폐와 기관지의 흔한 병원체로 알려져 있다) 의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 치료하거나, 또는 폐 감염을 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기와 기관지 감염을 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 치료될 수 있다.
실시예 1B: 뼈 또는 폐로 전이된 유방암
[00322] 유방 감염과 골 감염 양자 모두의 가장 흔한 원인은 스타필로코쿠스 아우레우스이다. 따라서, 본 발명의 한가지 측면에서, S. 아우레우스의 항원 결정기를 함유하는 항원 조성물을 뼈로 전이된 유방암을 치료하는데 이용할 수 있다. 후술하는 사례 보고서에 기재된 바와 같이, 스타필로코쿠스 아우레우스 백신으로 치료된 환자 R (PtR)의 놀라운 사례는, 골 전이된 유방암을 치료하는데 있어서 이 접근법의 놀라운 효능을 보여준다. 도 6에 도시된 바와 같이, 52명의 환자의 누적예에서, 스타필로코쿠스 아우레우스를 함유하는 MRV로 치료된 골 및/또는 폐 전이된 유방암 환자의 생존률 (n=19)은 MRV 백신으로 치료되지 않은 환자(n=33)의 생존률보다 우수하였다:
MRV 환자의 생존 % 비-MRV 환자의 생존 %
10 개월 95% 76%
20 개월 74% 61%
5 년 26% 18%
[00323] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 유방 감염을 일으키는 것으로 알려진 미생물들의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 유방의 원발암 또는 유방의 전이암을 치료하는 것, 및 골 감염을 일으키는 것으로 알려진 세균종 또는 바이러스의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 뼈의 원발암 또는 골 전이를 치료하는 것을 포함한다. 선택된 구체에에서, 유방 및 골 감염 양자 모두를 일으키는 가장 흔한 원인인스타필로코쿠스 아우레우스의 항원 결정기를 함유하는 백신을 단독으로 사용하거나 또는 유방의 가장 흔한 다른 병원체와 조합하여 유방암을 치료하는데 사용하거나 또는 유방 및 뼈 감염, 골암을 치료하는데 있어서 단독으로 또는 뼈에 가장 흔한 다른 병원체와 조합 사용할 수 있다.
실시예 1C: 골 전이
[00324] 전립선 암 환자에서 가장 흔한 전이 부위 중 하나는 뼈이다. 본 발명의 한가지 측면에서, 골 감염의 가장 흔한 원인인 S. 아우레우스의 항원 결정기를 ㅎ함유하는 MRV 조성물을, 예컨대 원발 전립선암에 걸렸거나 걸렸던 환자에 있어서, 골 전이를 치료하는데 이용할 수 있다. 도 7의 그래프는 전립선 (및 따라서 원발 종양)을 파괴하기 위해 외과수술을 받거나 방사능 요법을 받은 전이 전립선 암 환자의 누적 시리즈의 생존률과 골 전이로 한정된 검출가능한 암에 걸린 환자들의 생존률을 비교한 도면이다. 도시된 바와 같이, MRV로 치료된 환자(n=4)의 생존률이 MRV로 치료되지 않은 환자(n=7)에 비해 생존율이 실제로 더 우수하였다:
MRV 환자의 생존 % 비-MRV 환자의 생존 %
2년 100 % 57 %
3년 75 % 43 %
5년 50 % 0 %
[00325] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 피부, 입 또는 결정의 내인성 미생무루 총의 일원인 병원체 또는 외인성 뼈 병원체와 같은, 골 감염을 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 원발 골암 또는 골 전이를 치료하는 것을 포함한다. 예컨대, 선택된 구체에에서, 흔한 골 병원체 리스트로부터 선택된 다음의 미생물 종 중 1종 이상의 항원 결정기를, 뼈에 위치하는 원발암 및 전이암을 치료하는데 이용할 수 있다: 스타필로코쿠스 아우레우스 , 코아귤라제-음성 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스 파이로제네스 , 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 , 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 , 기타 스트렙토코쿠스 spp., 에스케리치아 콜라이 , 슈도모나스 spp., 엔테로박터 spp., 프로테우스 spp., 세라티아 spp., 파르보바이러스 B19, 풍진, B형 간염. 또 다른 선택된 구체예에서, 가장 흔한 골 감염의 원인인 스타필로코쿠스 아우레우스를 골암을 치료하는데 있어서 단독으로 사용하거나 또는 뼈의 가장 흔한 다른 병원체와 조합 사용할 수 있다.
실시예 1D: 결장에 위치하는 암
[00326] PVF 조성물을 이용한 치료는 다음의 4개의 결장암 환자 그룹의 비교 결과로부터 설명되는 바와 같이, 결장암 환자의 생존능을 향상시키는 것으로 나타났다(도 8):
● MRV로 치료된 결장암 4기 환자
● 백신 치료를 받지 않은 결장암 4기 환자
● PVF 백신으로 치료된 결장암 4기 환자
● SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results) 데이터베이스로부터의 결장암 환자
[00327] 이 실시예는 결장에 있어서 가장 흔한 세균 감염을 일으키는 E. 콜라이 를 함유하는 PVF로 치료된 결장암 환자들이 실제로 생존능이 향상되었음을 보여준다.
[00328] 결장암 4기인 환자들은 이 연구의 최초 2 그룹에 적합한 자격자들이다. 다음의 이유를 갖는 환자들은 배제시켰다:
●부정확한 진단
●부정확한 암 진행 단계
●필수 데이터의 누락 (예컨대, 사망일자)
●차트가 없는 경우
●데이터 분석일까지 연구진에게 도달하지 못한 경우
[00329] 환자 그룹은 결장암 4기 환자들 총 136명을 포함하였다: 이들 중 15명은 PVF 백신을 투여받았고, 56명은 MRV 백신을 투여받았으며, 65명은 백신을 투여받지 않았다. 결과를 도 8에 도시하였으며, 다음과 같다:
Figure 112018100599995-pat00044
[00330] PVF(가장 흔한 결장 병원체의 하나인 E. 콜라이를 함유한다)로 치료된 결장암 4기 환자의 메디안 생존기간은 MRV(결장 병원체를 함유하지 않음)로 치료된 환자들이나 또는 백신으로 치료되지 않은 환자들에 비해 2배 이상 높았으며, SEER 레지스트리의 4배였다. 15 PVF로 치료된 환자 모두는 진단일로부터 10개월 경과 후에도 여전히 생존하였으며, 이는 MRV 그룹의 71%, 무-백신 그룹의 69% 및 SEER 레지스트리의 불과 45%와 크게 대조적인 것이다. PVF 그룹의 30개월 생존률은 MRV 그룹 및 무-백신 그룹 양자의 2배에 달하였고 SEER 레지스트리의 거의 4배에 달하였다.
[00331] 윌콕슨 테스트는 PVF 백신으로 처리된 환자들과, MRV 그룹 (p = 0.0246) 및 무백신 그룹 (p = 0.0433) 양자 간의 통계학적으로 유의적인 생존능 차이를 보여준다. 이것은 PVF 그룹 (n=15)의 크기가 작은 점을 감안하여도, 실질적으로 치료 효과가 있음을 가리킨다. 이러한 결과가 입증하는 바와 같이, 결장의 가장 흔한 세균 감염의 원인인 E. 콜라이를 함유하는 PVF 조성물은 결장암을 치료하는데 효과적이다.
[00332] 진단일로부터 3개월 이내에 본 발명에 따라 면역학적으로 치료된 환자들 (즉, 치료 전에 장기간 생존자였던 환자들은 배제함)에 대한 생존에 관하여도 분석하였다. 이 분석 결과를 도 9에 제시하였다. 도시된 바와 같이, 도 9의 'MRV' 및 '무백신' 생존 곡선은 실제로 좌측으로 이동한 반면 ('장기간' 생존자에 대한 선택 편향이 도 8에서 이들 곡선을 인위적으로 우측으로 이동시킨 것을 나타냄), 도 9의 PVF 곡선은 놀랍게도 도 8의 곡선보다도 더 우측에 존재하는데, 이는, PVF를 이용한 조기 치료 (즉, 진단일로부터 3개월 이내)의 장점이 도 9에서 배제된 장기간 생존자 편향을 상쇄하고도 남음을 가리킨다. 이러한 분석은 결장암 4기 환자의 PVF 치료의 장점이 도 8에 도시된 것보다 심지어 더 크고, 본 발명의 조성물을 이용한 치료가 진단일로부터 빨리 시작될수록, 그 효과가 더 크다는 것을 나타낸다.
[00333] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 외인성 결장 병원체 또는 결장의 내인성 미생물 총의 일원인 병원체들과 같은, 결장 병원체로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 결장암을 치료하는 것으로 포함하여 이루어진다. 예컨대, 다음 미생물 종의 항원 결정기를, 결장에 위치하는 원발암 및 전이암을 치료하는데 이용할 수 있다: 에스케리치아 콜라이 , 클로스트리듐 디피실 , 박테로이데스 프라길리스 , 박테로이데스 불가투스 , 박테로이데스 테타이오타오미크론 , 클로스트리듐 퍼프린젠스 , 살모넬라 엔테리디티스 , 예르시니아 엔테로콜리티카 , 시겔라 플렉스네리 ; 아데노바이러스 , 아스트로바이러스 , 칼리시바이러스 , 노로바이러스 , 로타바이러스, 또는 시토메갈로바이러스 . 예컨대, 결장에 위치하는 암은 E. 콜라이를 함유하는 PVF 조성물 또는 결장 병원체의 항원 결정기만을 포함하는 다른 포뮬레이션으로 치료될 수 있다. 선택된 구체예에서, 결장 감염의 가장 흔한 세균 원인인 E. 콜라이의 항원 결정기를, 단독으로 또는 결장의 다른 흔한 병원체의 항원 결정기와 조합하여 결장의 암을 치료하는데 이용할 수 있다.
실시예 1E: 폐암 치료를 위한 경구용 백신 Respivax의 사용
[00334] 경구용 Respivax 백신을 전술한 바와 같이, 1일 50 mg정 한알의 투여량으로 투여하여, 매 투여시마다 각각의 종 1.25 x 109 세포에 대응하는 세포를 제공한다. 환자들은 위 투여량으로 적어도 6개월간 치료되었다.
[00335] 도 10에 도시된 바와 같이, 경구용 Respivax 항원으로 치료된 폐암 3B기 환자들의 생존은 항원 조성물로 치료되지 않은 환자들에 비해 실질적으로 더 우수하였다. 메디안 생존기간은 Respivax로 치료된 환자의 경우 37개월이었고, 이는 항원 조성물 백신으로 치료되지 않은 환자들의 경우 단지 20 개월인 것과 대조된다. Respivax로 치료된 환자의 40%는 진단일로부터 5년 후에도 생존한 반면, 미처리 환자들은 어느 누구도 생존기간이 2년을 넘기지 못하였다.
[00336] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 폐 감염을 흔히 일으키는 미생물 병원체의 항원 결정기를 함유하는 항원 조성물을 경구 투여함으로써 폐의 원발암 또는 폐 전이를 치료하는 것을 포함한다.
실시예 2: 사례 보고서
[00337] 이들 사례 보고서는 전술한 누적 연구에 반영된 환자 집단을 구성하는 환자들을 나타낼 뿐 아니라, 본 발명의 다른 부가적인 측면도 설명하는 것이다. 특히, 환자 A - N의 개별적인 사례 보고서는 소염제로 치료된 몇몇 환자에 있어서 놀라운 결과를 나타내는 반면, 환자 O - AA의 사례 보고서는 소염 치료법의 부재시 효과적이었던 백신 치료의 많은 예를 포함하는 일반적인 환자 집단의 사례를 나타낸 것이다.
소염제 존재 또는 부재 하의 폐암 치료용
[00338] 환자 A (PtA): 제0년 9월에, PtA는 숨이 가쁜 증상과 함께 우상부 흉부에 통증을 느꼈다. 이러한 증상은 계속되어 제1년 1월에 이 여성 환자는 흉부 X레이 검사를 받았는데 우측 폐 정상부(apex)에 7 cm x 8 cm 크기의 커다란 덩어리가 있는 것으로 나타났다. 미소침 흡입검사 결과 비소세포 폐암 양성인 것으로 나타났다. 제1년 1월 27일, MRI 검사 결과 쇄골하동맥이 침습된 것으로 나타났고, 외과 절제술이 불가능한 것으로 판정되어, PtA는 수술불가능한 정도의 폐암 말기 3B기인 것으로 진단되었다. 이 여성 환자는 단기 완화 방사능요법으로 처리하고 화학요법은 중단하였다. 이 환자에게 기대 수명이 3 내지 6개월인 말기암에 걸린 사실을 말해주었다.
[00339] 제1년 4월 29일, PtA는 1주일에 3회 MRV 백신을 이용한 치료법을 받았다. 같은 날, 이 여성 환자는 비스테로이드계 소염제 (NSAID)인 인도메타신 50 mg으로 하루 4회 치료를 개시하였고 항산화보조제와 비타민 D를 이용한 치료법도 함께 실시하였다. 18개월 후인 제2년 10월까지, 종양은 크기가 직경 3 cm까지 현저히 줄어들었으며, MRV 백신, 인도메타신, 항산화제 비타민 및 비타민 Ddml 조합 요법을 실시한지 4년 후인 제5년 5월 19일에는, 오직 흉터 흔적만 남았다. PtA는 MRV 백신 및 아쥬반트 항염증 치료법을 제5년 5월 말까지 4년 이상 계속하였으며, 4년도 전에 수술불가능한 폐암 말기인 것으로 진단되었음에도 불구하고 제5년 5월 말에는 잔존암의 증거조차 남지 않았다. 말기암 판정 이후 14년 넘게, PtA는 잔존암의 증거 없이 건강하게 생존하고 있다.
[00340] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 폐 감염을 흔히 일으키는 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 폐의 암을 치료하는 것을 포함한다.
[00341] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은 비교적 장기간 동안 비교적 자주 반복적으로 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[00342] 표적화 MRV 요법과 조합한 소염제, 예컨대 항산화제, 비타민 D 및 인도메타신의 부수적인 (concomitant) 사용은 실제로 생존기간의 연장과 관련이 있었으며, 이 생존기간은 이들 아쥬반트 소염제가 본 발명의 조성물과 병용되지 않은 것을 제외하고는 유사한 사례의 생존기간 보다 훨씬 길었다. 예컨대, 소염제가 투여되지 않은 것을 제외하고는 유사한 사례자인 환자 B는 수술불가능한 비소세포폐암 3B기로 판정되었는데, 이는 진단일로부터 3개월 이내에 사망에 이를 수 있는 정도였다. 이러한 사례는 본 발명의 항원 조성물과 소염제 치료간의 상승 효과를 입증하는 것이다.
[00343] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 표적화된 장기나 조직에 병원성인 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물과, 아쥬반트 소염 치료제를, 상승 효과를 위해 양자 모두 투여함으로써 암을 치료하는 것을 포함한다.
소염제 존재 또는 부재 하의 폐암 치료를 위한 MRV
[00344] 환자 C (PtC): 제0년 봄, PtC는 그의 흉부 우상부에 통증이 생기기 시작하였다. 이 통증은 계속되어, 제0년 10월 5일, 이 남성 환자는 흉부 x선 검사를 받았는데, 그 결과 우측 상부의 폐엽 전체를 점령한 12 cm x 11 cm 크기의 커다란 덩어리가 발견되었다. 미소침 흡입 검사 결과 덜 분화된 비소세포 폐암 양성인 것으로 판정되었다. 0년 12월 7일에 탐색적으로 개흉술을 실시한 결과, 흉벽과 상대정맥에 종양이 침습된 것으로 나타났으며, PtC의 종양은 수술불가능한 것으로 밝혀졌다 (즉 3B기). PtC는 단기간 완화 방사능요법을 받았으며 화학요법은 하지 않았다. 이 남성 환자에게 말기암에 걸렸으며 기대수명은 3 내지 6 개월이라고 말해주었다. 제1년 1월 27일, 종양이 급격히 커져서 크기가 14 cm x 11.5 cm에 달하였다.
[00345] 제1년 2월 9일에, PtC는 하루 4번 인도메타신 50 mg, 항산화제 비타민 및 비타민 D를 이용한 치료를 받기 시작했다. 3주 후인 제1년 3월 1일, PtC는 1주일에 3회 MRV 백신을 이용한 치료를 받기 시작했다. 제1년 6월 무렵, PtC는 건강상태가 나아짐을 느꼈으며 1주일에 3-4회 8 km씩 달렸다. 제1년 6월 4일에, 흉부 x선 검사를실시한 결과, 종양의 크기가 직경 11 cm로 줄어들은 것으로 나타났다. PtC는 건강 상태가 상당히 좋은 상태로 지속되었고, 완전 복직하여 활기찬 생활을 영위하였으며 신체 활동도 완벽하게 지속되었다. PtC는 제2년 7월 24일까지 16개월 넘게 MRV 백신과 아쥬반트 소염제 치료법 (인도메타신, 항산화제 및 비타민 D)의 병용 요법을 받았는데, 이 시점에서 인도메타신 치료를 중단하였다 (인도메타신의 장기간 사용시 잠재적인 부작용으로 알려진 신장기능의 저하가 그 이유임). 그로부터 6개월 후, 표적화 백신 치료법을 받은지 22개월 후인 제2년 12월, MRV 치료를 중단하였다 (이는 그날 이후로 MRV를 더 이상 구할 수 없었기 때문이었다). PtC는 제6년 6월까지 계속하여 기분이 좋았으며, 이 시점에서 그는 양쪽 폐에 모두 암이 재발된 것으로 진단되었고, 이로 인해 제7년 5월 26일에 사망하였는데, 이는 기대수명이 3-6개월에 불과한 말기 폐암에 걸린 것으로 진단된지 6.5년이나 지난 후였다.
[00346] 이 사례에서, 표적화된 MRV 치료법과 함께, 항산화제, 비타민 D 및 인도메타신을 비롯한 아쥬반트 소염제를 16개월 이상 사용한 것은 대개 1년 이내에 사망하리라는 진단에 직면하여, 실제로 생존기간을 연장시킨 것과 관련이 있고, 이는, 본 발명의 조성물과 함께 아쥬반트 소염제 치료법이 사용되지 않은 것을 제외하고는 유사한 사례자였던 환자 D (진단 후 8개월 이내에 사망하리라는 수술불가능한 폐암으로 판정됨)의 경우 보다 수명이 연장된 것이었다. 이러한 사례들은 보노 발명의 항원 조성물과 소염제 치료법 간의 상승 효과를 입증하는 것이다.
소염제 부재하에, 간 및 폐로 전이된 결장암 치료를 위한 PVF
[00347] 환자 E (PtE): PtE는 제0년 6월 17일에 결장암의 외과적 절제술을 받은 후 화학요법으로 치료받고 있었다. 제0년 8월 15일에, 이 남성 환자는 간과 폐로 전이된 4기 암 판정을 받았는데, 그 예후가 매우 안 좋았다. 제0년 10월 20일, PtE는 항산화제 및 비타민 D 요법을 받기 시작했고, 제0년 12월 10일에는, 일주일에 3회 PVF 조성물 치료를 받기 시작했는데, 이 치료를 항산화제 및 비타민 D와 함께 병용하였다. 제1년 9월에, 이 환자는 하루 2번 CelebrexTM 100 mg을 투여받기 시작했다. 예후가 그토록 안 좋았음에도 불구하고, PtE는 말기 전이 결장암 판정을 진단받은 지 3년이 지난 후의 마지막 만남까지도 평온하고 좋은 기분을 느꼈다.
[00348] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 결장, 간 및 폐에서 병원성인 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 결장, 간 및 폐의 암을 치료하는 것을 포함한다.
[00349] PtE와 대조적으로, 결장암 4기로 진단되어 PVF로 치료된 15명의 환자들 중, 가장 짧게 생존한 환자인 환자 F는 소염제 치료를 받지 않았다. 이러한 사례들은 소염제 치료(즉, CelebrexTM, 항산화제 및 비타민 D)가 표적화된 PVF 요법과 함께 병용되어 상승 효과를 일으킴으로 해서, PtE의 생존기간을, 이들 아쥬반트 소염제 치료법이 본 발명의 조성물과 조합사용되지 않은 것을 제외하고는 유사한 사례자의 그것보다 더 연장시키는데 기여하였음을 증명하는 것이다.
소염제와 함께, 폐로 전이된 결장암을 치료하기 위한 PVF
[00350] 환자 G (PtG): PtG는 제0년 5월에 직장에서 출혈이 있었는데, 결장암인 것으로 판정되었다. 이 남성 환자는 외과수술, 화학요법 및 방사능요법을 모두 받았지만, 제1년 8월 16일에 폐로 전이되어 (4기 암), 예후가 안 좋은 말기암으로 진단되었다. 이 남성 환자는 제0년 6월에 항산화제 비타민 및 비타민 D 요법을 받기 시작하였고, 제1년 9월 23일부터, 하루 2회 NSAID Celebrex 100 mg을 복용하기 시작하였다. 제3년 3월에, 이 환자는 1주일에 3회 PVF 백신 치료를 개시하여, 제4년 4월까지 이 치료를 지속하였으며, 이 시점에서 뇌 전이가 일어나 결국 제4년 6월 2일 사망하였으나, 결장암 4기의 말기암 판정을 받은 후 거의 3년이나 생존하였다. PtG는 폐로 전이된 결장암 4기 진단을 받은 경우 일반적으로 예상되는 것보다 실제로 더 오랫동안 생존하였다. 이러한 맥락에서, 본 발명은 상승 효과를 위해, PVF와 같은 면역원성 조성물과 함께 소염 치료법을 함께 사용할 것을 제공한다.
[00351] 환자 H (PtH): PtH는 제0년 2월 13일에 결장암 진단을 받았는데 이미 간과 폐로 전이된 것으로 나타났다. 제1년 1월 11일에, 이 남성 환자는 항산화제와 비타민 D 처방을 받았다. 그러나, 제1년 3월, 이 환자는 화학요법 연구에 참여하여 이 연구 코디네이터의 요청에 따라 그 시점에서 이들 보조제 복용을 중단하였다. 이 환자는 NSAIDs 치료를 전혀 받지 않았다. 제1년 5월 12일에, 이 환자는 1주일에 3회씩 PVF로 치료를 받기 시작했는데, 불과 2.5개월 후에 사망하고 말았다. 소염제를 사용한 다른 유사한 사례와 대조적으로, 이 사례는 만일 아쥬반트 소염제 치료법이 표적화된 항원 치료법에 부수적으로 사용되지 않을 경우, 아쥬반트 소염제 치료법이 부수적으로 사용될 경우의 상승 효과가 일어나지 않음을 입증하는 것이다.
[00352] 요약하면, 표적화된 PVF 백신 요법으로 치료된 결장암 4기 환자의 사례에서, 표적화된 항원 활성화 치료법과 조합적으로 사용되는, 항산화제, 비타민 D 및 Celebrex를 비롯한 아쥬반트 소염제의 사용은, 이들 아쥬반트 소염제 치료법이 백신과 병용되지 않았던 2가지 사례의 경우보다 생존기간을 훨씬 더 연장시킨 것과 관련이 있으며, 이는 상승효과를 시사하는 증거를 제공하는 것이다.
PVF 폐, 간 및 복부 림프절로 전이된 췌장의 암 치료에 있어서 소염제의 존재 또는 부재 하의 PVF
[00353] 환자 I (PtI): PtI는 제1년 8월에 췌장암으로 진단되었으며, 이 때 췌장을 외과수술로 제거하였다 (즉, Whipple's procedure). 그러나, 제2년 7월에, 이 남성 환자는 양쪽 폐로 전이되어 제4년 2월에는 췌장 부근에 암이 재발되었고 복부와 간으로가지 전이되었다. 예후가 매우 나쁜 말기암으로 판정되었다. PtI는 제2년 9월 29일부터 시작하여 소염 치료법인 항산화제 비타민, 비타민 D, 대용량의 울금(커커민), 어유 (하루 9 ml), 레스베라트롤 및 녹차 (하루 36컵 상당)를 지속적으로 모두 복용하였다. 제3년 3월에, 이 환자는 하루 2회 Celebrex 100 mg씩을 투여받았으며, 이를 20개월 이상 지속하였다. PtI는 제4년 5월에 1주일에 3회 PVF 치료를 받기 시작하였으며, 이를 3년 이상 정기적으로 이용하였다. PtI는 말기의 전이성 췌장암으로 진단된 후 5년이나 생존하였는데, 이는 예후가 극히 나빴던 점을 고려하면 대단히 장기간 생존한 것이다. 이 사례는 PVF 조성물과 병용하여, 복수개의 소염 치료제 (즉, Celebrex, 항산화제, 비타민 D, 울금, 어유, 레스페라트롤, 녹차)를 고용량으로 복용한 것이, 6개월 이내에 대개 사망하리라는, 전이성 췌장암 진단 후에도 무려 5년이나 PtI가 생존한데 기여하였음을 입증하는 것이다.
[00354] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 췌장, 복부 림프절, 간 및 폐의 암을, 췌장, 복부 림프절, 간 및 폐에서 감염을 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 함유하는 항원 조성물을 투여함으로써 치료하는 것을 포함한다.
[00355] 환자 J (PtJ)는 실제로 PtI와 동일한 진단을 받았다 (즉, 복부 림프절, 폐 및 간으로 전이된 췌장암). PtJ는 항산화제 및 비타민 D를 제외하고는 어떠한 소염제도 PVF 백신과 함께 사용하지 않았는데, 진단받은지 4개월 후에 사망한 반면, PVF 백신과 함께 여러가지 소염제 치료법 (즉, Celebrex, 울금, 어유, 레스베라트롤 및 녹차)을 받은 PtI는 진단 후 5년이나 생존하였다. 이러한 사례는 고용량의 다중 소염 치료법과 표적화된 백신 요법 간의 상승효과를 입증해주는 것이다.
골 전이된 유방암 치료를 위한 MRV
[00356] 환자 K (PtK): 제0년 3월에, PtK는 목과 등에 지속적인 통증이 생겼다. 제0년 7월 28일에, 이 여성환자는 경추로 전이된 유방암 4기 진단을 받았으며 불치 판정을 받았다. 이 여성 환자는 양쪽 유방의 소괴 (액와 림프절 양성)를 모두 제거하는 수술을 받았으며 전이된 경추에 완화된 방사능요법을 실시하였다. 제1년 1월 18일에, PtK는 항산화제와 비타민 D 및 NSAID 인도메타신 50 mg을 1일 4회 투여받기 시작하였다. 3일 후인 제1년 1월 21일에, 이 환자는 유방과 뼈 모두에서 가장 흔한 병원체인 스타필로코쿠스 아우레우스를 함유하는 MRV 조성물로 치료받기 시작하였다. 비록 MRV/인도메타신/항산화제/비타민 D의 조합으로 처리된 정확한 기간은 문서로 남아있지 않았으나, 이 환자는 충분량의 백신 (20 ml)을 일반적인 투여량 및 빈도(즉, 1주일에 3회)로 약 2년간 투여받았으며, PtK는 권장된 치료 과정을 집에서 완료하였다고 언급하였다. 놀랍게도, PtK는 골 전이된 유방암 4기 판정을 받은지 13년이 지난 마지막 접촉일까지도 생존하였다.
[00357] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 유방 및 뼈의 감염에서 병원성인 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물의 투여에 의해 유방과 뼈의 암을 치료하는 것을 제공한다.
[00358] 환자 K와 대조적으로, 환자 L (PtL)은 제0년 10월 11일에 골 전이된 유방암으로 진단되었다. 이 여성 환자에게는 NSAID나 기타 소염제가 처방되지 않았다. PtL은 제1년 2월 27일에 MRV를 이용한 치료를 받기 시작하였다. 이 환자는 그로부터 9개월 후, 골 전이된 유방암 4기로 판정받은 후 단 1년 만인 제1년 11월 4일에 사망하였다. 유사한 사례인 PtK와 PtL의 이러한 차이점은 소염제와 본 발명의 항원 조성물 간의 상승효과적 치료 가능성을 시사하는 것이다.
골 전이된 유방암 치료에 있어서 소염제 존재 또는 부재 하의 MRV
[00359] 환자 M (PtM): PtM은 제0년 6월 15일에 골 전이된 유방암 4기 판정을 받았다. 이 여성 환자는 진통 목적으로 하루 2회 NSAID Naprosyn 250 mg를 지속적으로 복용하였으며, 제3년 10월부터 항산화제와 비타민 D를 투여받기 시작했다. 그그로부터 3개월 후인 제4년 1월 15일부터, 이 환자는 소염 치료법 (즉 Naprosyn, 항산화제 및 비타민 D)와 조합적으로 MRV 백신 (유방 및 뼈의 가장 흔한 병원체인 스타필로코쿠스 아우레우스를 함유함)으로 치료받기 시작하였다. PtM은 처음 골 전이된 유방암 4기 판정을 받은 날로부터 9개월간 더 생존하였는데, 이는 이 진단에 따른 대개 안 좋은 예후를 참조할 때 이례적으로 오래 생존한 것이다.
[00360] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 유방 및 뼈에 감염을 흔히 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 유방과 뼈의 암을 치료하는 것을 포함한다.
[00361] PtM과 대조된, 환자 N (PtN): PtN은 제0년 4월 8일에 골 전이된 4기 암 판정을 받았다. 이 여성 환자는 제0년 4월 24일에 항산화제와 비타민 D를 복용하기 시작하였다. 그러나, MRV 용법을 개시하기에 앞서서, 이 환자는 혈액 희석제인 와파린을 처방받았기 때문에, 와파린과 병용될 경우 잠재적인 합병증을 일으킬 우려가 있는 2가지 중요한 항산화제인 비타민 E 및 비타민 C의 보충이 제한되게 되었다. 이에 더해, NSAIDs는 와파린 사용시 금기시 되기 때문에 NSAIDs도 처방되지 못하였다. 제1년 6월 2일에 PtN은 MRV 치료를 받기 시작하였다. 이 여성 환자는 14개월 후인 제2년 8월에 사망하였다. 이와 관련하여, 표적화된 백신을 아쥬반트인 소염제 (즉, NSAID, 비타민 E 및 치료량의 비타민 C)의 상승작용적 효과 없이 사용할 경우, 그의 잠재적 효능이 제한될 가능성이 있다.
[00362] 요약하면, 전술한 표적화된 MRV 요법으로 치료된 골 전이된 유방암 4기 환자 사례에서, 아쥬반트 소염제를 MRV와 병용하는 것은, 이들 아쥬반트 소염제 요법이 백신과 병용되지 않은 다른 두가지 사례에서보다 생존기간이 실제로 훨씬 증가된 것과 연관이 있으며, 이는 상승 효과를 입증하는 것이다.
폐 전이 치료를 위한 MRV
[00363] 환자 O (PtO)는 제0년 6월에 양쪽 폐와 뼈 (좌측 대퇴부)에까지 전이된 신장암 판정을 받았다. 이것은 대체로 예후가 안 좋은 수술불가능한 말기암 진단을 받은 것으로 간주된다. 이 남성 환자는 제0년 8월 10일부터 MRV 치료를 받기 시작하였고 16개월 동안 (그 후에는 MRV를 더 구할 수 없었다) 정기적으로 치료받았다 (1주일에 3회). 제0년 9월에 이 환자는 실험적 약물인 페길화된 인터페론 α-2a를 이용한 치료를 개시하였으며 이는 7개월간 지속되었다. 이 환자의 좌측 대퇴부는 전이의 결과로 인한 골절 위험성 때문에 '핀으로 고정(pinned)' 시켰으나, 외과수술의 합병증으로 인해, 좌측 다리의 허벅지 중간 아래 부분을 절단할 필요가 있었다. 제2년 9월에, 환자의 암이 있는 우측 신장을 제거하였다. 제2년 10월에, PET 스캔한 결과 폐에는 더 이상 암의 증거가 나타나지 않았고 더 이상 골 전이의 증거도 발견되지 않았다. PtO는 양쪽 폐가 전이된 것으로 진단된 후에도 폐에 암이 남아있다는 증거 없이 9년간 생존하였는데 이는 놀라운 결과이다.
[00364] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 폐 병원체로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 폐 전이를 치료하는 것을 포함한다.
뼈 및 폐 전이 치료를 위한 MRV
[00365] 환자 P (PtP)는 제0년 7월에 신장암이 있는 것으로 판정되어 우측 신장을 절제하였다. 제4년 12월에, 이 남성 환자는 뼈 (양쪽 대퇴부)와 폐 (양쪽)로 암이 전이되었다. PtP는 통상적인 치료를 받지 않았으며 제5년 4월에 MRV 치료를 시작하여, 18개월 동안 1주일에 3회씩 정기적으로 이 치료를 받았다. PtP의 건강은 호전되었으며 환자는 정상적으로 일상생활에 복귀할 수 있었다. 흉부와 대퇴부의 X선 및 조영 결과, 암은 진전되지 않은 채, PtP가 MRV 치료를 받기 시작한 후 18개월 동안 안정하계 폐와 대퇴부에서 유지된 것으로 나타났다.
[00366] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 폐와 암 감염의 흔한 원인인 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 폐 및 골 전이를 치료하는 것을 포함한다.
폐 전이 치료를 위한 MRV
[00367] 환자 Q (PtQ)는 제0년 6월에 폐 전이 가능성이 있는 결장암에 걸린 것으로 진단되었다. 이 시점에서, 원발 결장암을 완전히 도려내고, 몇개의 폐 전이만을 남겨두었다. PtQ는 제0년 12월 11일에 MRV 치료를 개시하였고 이 여성 환자는 4개월 동안 1주일에 3회 이 치료를 지속하였다. 화학요법 치료 개시로부터 6개월 후인 제1년 4월 19일에, 이 환자는 전이 병변으로 확인된 바 있는 가시적인 폐 병변만을 절개하는 외과 수술을 받았다. 폐 전이된 결장암의 진단은 예후가 나쁘고, 이는 화학요법 후에 가시적인 전이암을 절제하는 경우에도 그러하다. 이 환자의 이러한 원초적인 나쁜 예후에도 불구하고, PtQ는 폐 전이 진단을 받고 MRV 치료를 받은 후 10년이 넘도록 암의 징후가 없이 건강하게 살고 있다.
골 전이된 유방암 치료를 위한 S. 아우레우스 항원
[00368] 환자 R (PtR): 제0년 5월에, PtR은 흉골, 대퇴 및 경추로 전이된 유방암 진단을 받았으며, 수술불가능할 정도로 예후가 매우 안 좋았다. 이 여성 환자는 방사능요법과 타목시펜을 투여받았다. 제4년 5월에, 이 환자는 또 다른 부위인 요추 척추에서도 전이가 발견되었고 Megace 치료를 받기 시작하였다. 제4년 11월에, 이 환자는 유방암과 뼈 모두에서 가장 흔한 감염 원인인 스타필로코쿠스 아우레우스만을 함유하는, 유방암 및 골암 치료용으로 선택된 포뮬레이션인 백신 (Staphage Lystate 백신)으로 치료받기 시작하였다. 이 환자는 이 백신 치료법을 정기적으로 5년간 받았다. 다발 골 전이를 수반하는 전이성 유방암으로 진단되었음에도 불구하고, PtR은 17년간 생존하였으며, 이는 불치병인 전이성 유방암 관점에서 놀라운 생존기간으로서, 유방암 치료를 위한 표적화된 백신 요법의 유망함을 입증하는 것이다.
[00369] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 유방 및 골 감염의 가장 흔한 원인으로 알려진 미생물 병원체들의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 유방암과 골암을 치료하는 것을 포함한다.
[00370] 이 구체예는 가장 빈번한 병원성 생물 및 조직에 대한 생물들만의 항원 결정기를 포함하는 포뮬레이션이 특히 유리한 결과를 제공할 수 있음을 보여주며, 이는 후술하는 마우스 모델 데이터를 통해서도 설명되어 있다. 이와 함께, 본 발명자들은 폐에 위치하는 암을 치료하는데 있어서, MRV와 대조되는 Respivax의 향상된 유효성을 발견하였는데, 이는 Respivax 포뮬레이션이 폐 감염을 가장 흔히 일으키는 병원체 종의 상대적으로 더 높은 농도로 포함하기 때문에 더욱 적합함을 반영하는 것이다 (즉, Respivax의 세균 세포 수의 67%는 폐 감염을 가장 흔히 일으키는 종이고, MRV 백신에서는 단 30%만이 폐 감염을 가장 흔히 일으키는 종이다)
[00371] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 흔한 감염 원인으로서 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기들이 해당 포뮬레이션의 우세한 비율을 차지하고, 가장 흔한 감염 원인이 가장 크고 선호되는 우선 비율을 차지하도록 항워너 조성물을 조제하는 것을 포함한다. 예컨대, 흔한 감염 원인으로서 알려진 병원체로부터 유도된 항원 결정기의 비율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%일 수 있다.
[00372] 따라서, 몇몇 구체예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 선택된 항원 결정기의 역치 비율이, 조성물 중 다른 항원 결정기에 대해 상대적으로 사용되는 항원 조성물을 제공한다. 예컨대 항원 조성물은 병원체 (또는 흔히 병원성이거나, 가장 흔하게 병원성인) 종으로부터 유래하는 항원 결정기를 X% 보다 많이 함유할 수 있으며, 여기서 X는 예컨대 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 100 (또는 10과 100 사이의 여하한 정수값)일 수 있다. 예컨대, 항원 조성물 중 적어도 X%의 항원 결정기들은 암이 위치하는 특정 환자의 장기나 조직에서 병원성 (또는 흔히 병원성이거나 가장 흔하게 병원성임)인 미생물 병원체에 특이적일 수 있다. 항원 조성물 중 미생물 병원체의 총 갯수를 세는 또 다른 방식을 이용하여, 적어도 X%는 암이 위치하는 환자의 특정 장기나 조직에서 병원성이(또는 흔히 병원성이거나, 가장 흔하게 병원성)인 미생물이 되도록 선택될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 항원 조성물은 따라서 기본적으로 암이 위치하는 특정 장기나 조직에서 각각 병원성인 1종 이상의 미생물 병원체들의 항원 결정기로 구성될 수 있다. 선택된 구체예에서, 항원 조성물은 기본적으로 암이 위치하는 환자의 특정 장기나 조직에서 흔히 병원성인 미생물 병원체의 항원 결정기로 기본적으로 또는 전적으로 이루어질 수 있다. 또 다른 선택된 구체예에서, 항원 조성물은 암이 존재하는 환자의 특정 장기나 조직에서 가장 흔히 병원성인 미생물 병원체 (또는 병원체들)의 항원 결정기로 기본적으로 또는 전적으로 이루어질 수 있다.
[00373] 본 발명의 다양한 측면의 맥락에서, 생물은 이들이 병원성인 빈도로 특징지어진다. 이러한 관점에서, 본 발명은 내인성 미생물 총이 병원성인 빈도에 관한 것이기도 하다. 명확성을 기하기 위해, 이와 관련하여, 본 발명에서 "흔히 병원성인 (commonly pathogenic)"이라는 표현과 같은 병원성의 빈도와 관련된 표현은 일반적으로, 어떤 조직의 미생물 콜로니 형성이 병원성 감염으로 전환되는 빈도가 아니라, 특정 생물에 공통적으로 기인하는 특정 조직이나 장기에서의 감염의 비율과 관련된 것이다. 북미에서는, 내인성 생물들이 감염을 일으키지 않고 내인성 생물 총의 일부로서 흔히 존재한다고 해도, 인간 감염의 대부분이 이들 내인성 생물에 기인하는 것으로 이해되고 있다. 예컨대, S. 뉴모니아는 인간의 폐 감염(즉, 폐렴)의 흔한 원인이지만 (따라서 "폐에서 흔히 병원성"이라고 표시됨), 그럼에도 불구하고, S. 뉴모니아에는 감염을 일으킴이 없이 호흡기의 내인성 생물총의 일부로서 흔히 존재하므로, 내인성 콜로니 형성의 성질 상, 보통은 병원성이 아니라고 말하는 것도 참이다.
다발성 골수종 치료를 위한 MRV
[00374] 환자 S (PtS)는 제0년 가을에 뼈 스캔에서 두개골, 상완골 및 골반을 비롯한 여러 병변에서 다발성 골수종 (3A기)이 있는 것으로 진단되었다. 이 남성 환자는 6개월간 표준 화학요법 (멜팔란 및 프레드니손)으로 치료받았다. 그러나, 제3년 겨울에, 이 환자는 앓고 있는 질환의 결과로, 우측 대퇴부가 병리학적으로 골절되어, 이를 핀으로 고정시키고 국소 방사능요법을 받을 필요가 생겼다. 제4년 4월 28일에, PtS는 패혈증의 흔한 원인인 스타필로코쿠스 아우레우스를 함유하는 MRV로 치료받기 시작하여, 제17년 12월, 이 백신을 더 이상 구할 수 없게 될 때까지 13년간 이 치료를 계속 받았다. 놀랍게도, PtS는 다발성 골수종으로 진단받은지 거의 25년이 지난 후에도 여전히 살아있으며, 그가 "말기" 진단을 받은 점을 고려할 때 실로 극히 이례적인 사례라 하지 않을 수 없다.
[00375] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 패혈증을 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 혈액암을 치료하는 것을 포함한다.
[00376] 전술한 결과에 따라, 그리고 다른 환자들의 사례 보고서에서 상술된 바와 같이, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 어딘가에 설명된 바와 같이, 면역원성 조성물을 반복적으로 비교적 자주, 비교적 장기간 투여하는 것을 포함한다.
간 및 복부 림프절로 전이된 결장암 치료를 위한 PVF
[00377] 환자 T (PtT)는 제0년 9월에 결장암으로 진단받고 이 원발암을 절제하는 수술을 받았다 (및 후속적으로 화학요법으로 치료됨). 10개월 후, 이 여성 환자는 간으로 전이되었는데, 이것을 제1년 7월에 외과수술적으로 절제하였다. PtT는 제7년 6월까지 건강히 잘 지내다가, 질병이 재발하여 - 대동맥과 척주 근방에서 수술불가능한 복부 림프절 덩어리가 발견되었고, 이로 인해 좌측 요관이 파괴되어, 신루관을 삽입할 필요가 생겼다. PtT는 말기암으로 간주되어 제7년 10월에 완화된 방사능요법으로 치료받았다. d이 환자는 제7년 11월 17일에 PVF 치료를 받기 시작하여, 이를 격일로 한번씩 계속 수행하였다. PtT는 말기 재발 전이성 결장암으로 판정된 후 거의 4년간 생존하였다.
[00378] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 복부 림프절에서 감염을 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 복부 림프절에 있는 암을 치료하는 것을 포함한다.
피부 및 회음 전이를 치료하기 위한 MRV
[00379] 환자 U (PtU)는 결장암 진단을 받았으며 제0년 11월에 원발종양을 절제하는 처리를 받았다. 이 남성 환자는 제2년 7월에 회음 (즉, 항문 주면/생식기 연조직 영역) 및 피부로 전이된 4기암으로 한정되었다. 이 남성 환자는 회음부로부터 가능한 많이 암을 제거하기 위한 추가적인 외과수술을 받은 후 (외과수술적 마진을 넘어서까지 확장된 암) 방사능요법과 화학요법을 받았다. 암이 잔존하는 것으로 알려진 유일한 부위는 피부와 회음이었다. PtU는 제3년 5월 25일부터, 피부 및 회음 감염의 흔한 원인인 스타필로코쿠스 아우레우스를 함유하는 MRV로 치료받기 시작하였으며, 5개월간 매주 3회씩 이 치료를 계속 받았다. 본래 예후가 안 좋았음에도 불구하고, PtU는 회음과 피부로 전이된 4기 암 판정을 받은지 10년이 지나도록 매우 건강히 지내고 있다.
복막 전이 치료를 위한 PVF
[00381] 환자 V (PtV)는 제0년 5월에 유방암으로 진단되어, 이 시점에서 유방절제술을 받고 아쥬반트 화학요법도 받기 시작했다. 제12년 1월, 이 여성 환자는 복부통증과 복수가 찼으며 복막 전이로 진단되었는데, 예후가 좋지 않았다. 제12년 8월 5일에, PtV는 복막 감염의 흔한 원인인 E. 콜라이를 함유하는 PVF로 치료받기 시작하였으며, 이 치료를 1년간 정기적으로 받았다. 이 환자의 종양 마커와 복수는 PVF 치료 개시 후 1년이 지난 13년 8월에 감소하였으며, PVF 치료로부터 1년 후에, 무관한 질병으로 인해 복부에 외과수술을 받았는데, 이 시점에서 수술의사는 이전의 복막암의 증거를 전혀 발견하지 못하였다. PtV는 백신 사용을 중단하였다. PtV는 말기 복막 전이로 진단된 후 3년 9개월 째인 마지막 접촉시에도 여전히 살아있었다.
[00382] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 복막 감염을 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기들을 함유하는 항원 조성물을 투여하여 복막 전이를 치료하는 것을 포함한다.
난소암 및 골반암 치료를 위한 PVF
[00383] 환자 W (PtW)는 제0일 가을에 잘 분화되지 않은 난소암 3B기 진단을 받았다. 이 여성 환자는 제0년 11월에 좌측 난소를 제거하는 외과수술을 받았으나, 암이 완전히 절제되지 않아서, 재발 위험이 극히 높았다. 이 여성 환자는 수술후 풀 코스로 화학요법을 받았다. 그러나, 제2년 환자의 종양 마커가 증가하기 시작해서 제3년 1월에 우측 난소 부근에서 재발한 것으로 진단되었다. 환자는 제3년 2월에 이 우측 난소를 제거하는 수술을 받았는데, 이번에도 암이 완전히 제거되지 않아서 추가로 화학요법을 받았다. 그러나, 제3년 12월에 다시 한번 골반 부위와 후복막 림프절병이 재발하였다. 이 환자는 난소 및 골반 감염의 원인인 E. 콜라이를 함유하는 PVF 백신으로 제4년 제1월 5일에, 치료받기 시작하여, 이 치료를 6개월간 지속하였다. 이 환자의 종양 마커는 2600까지 올라갔었으나 300 범위로 떨어졌다. PtW는 생존해 있으며 난소암이 재발한 것으로 진단된지 2년 9개월 후 마지막 접촉시 건강한 상태였다.
[00384] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 난소 및 고환 영역에서 감염을 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 함유하는 항원 조성물을 투여함으로써 난소 및 고환암을 치료하는 것을 포함한다.
소포성 비호지킨 림프종 치료를 위한 MRV
[00385] 환자 Y (PtY):는 집중적인 현저한 림프절병 (즉, 팽창된 임파선)과 함께 소포성 비호지킨 림프종 4A기로 진단되었다. 이 남성환자는 통상적인 치료를 받지 않았다. PtY는 두경부, 액와, 종격 및 서폐부의 림프절 감염을 흔히 일으키는 병원체를 다수 함유하는 MRV 조성물로 치료받기 시작하였다. 이에 더해서, 이 환자는 복수종의 비타민/보조제 요법, 건강식 다이어트 및 기타 면역증강 치료를 함께 받기 시작하였다. 이 환자는 3년 넘게 이 백신을 정기적으로 사용하였고, 이 시점에서 임파선 크기가 크게 감소하기 시작하였으며 건강상태도 호전되었다. 림프절병의 이러한 해소는 지속되었고, 조영 결과 이전의 심한 림프절병이 거의 완벽히 해소된 것으로 나타났다. PtY는 건강이 좋아졌고 림프절병으로 여길만한 소지도 없었다; 이는 분명히 놀라운 회복이었다. 소포성 비호지킨 림프종 4A기로 최초 진단된 날로부터 5년 후, PtY는 재발 징후 없이 활동적이고도 건강한 생활을 영위하고 있다. MRV 백신을 이용한 치료가 이 환자의 소포성 비호지킨 림프종 4A기를 완전히 관해시켰다.
[00386] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 림프종이 위치하는 부분에서 림프절 감염을 흔히 일으키는 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 림프종을 치료하는 것을 포함한다.
간 및 신장 전이를 수반하는 결장암 치료를 위한 PVF
[00387] 환자 Z (PtZ)는 이전에 치료된 결장암이 전이적으로 확산되어, 간으로 전이된 것에 더해 아마도 양쪽 신장으로도 또 다른 전이가 일어난 것으로 진단되었다. 간 전이는 절제하였다. 이 진행 단계에서 (즉 4기)의 예후는 좋지 않으며 통상적인 추가 치료법 (즉 화학요법)으로 얻을 수 있는 장점도 제한적이다. PtZ는 초기에 화학요법을 받지 않았다. 전이성 결장암 판정을 받은지 3개월 후, PtZ는 결장, 간 및 신장의 흔한 감염 원인인 E. 콜라이를 함유하는 Polyvaccinum Forte (PVF)로 치료받기 시작하였다. 이에 더해, PtZ는 복수개의 비타민/보조제 요법 및 건강식 다이어트를 병행하였다. 이 남성 환자는 이 백신과 비타민 및 보조제 요법을 정기적으로 이용하였고 화학요법을 시작하였다. 환자의 전반적인 질병 경과는 폐 전이가 진행되고 간 전이가 재발하는 등 서서히 진행되고는 있었으나, 전이 질환으로 최초 진단받은 지 28개월 후에, 체중은 일정하였고 에너지 수준도 양호하였다. 결장암 4기 판정 받은지 3년(36개월) 후에, 화학요법과 관련된 오심과 경미한 체중감소를 제외하고는 대체로 건강이 좋았다.
[00388] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 결장, 간 및 신장에서 병원성인 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 결장, 간 및 신장의 암을 치료하는 것을 포함한다.
간, 간 문맥 림프절 및 폐 전이를 수반하는 결장암 치료를 위한 PVF
[00389] 환자 AA (PtAA)는 간, 간문맥 림프절 및 폐로 전이된 전이성 결장암으로 진단되었다. 결장암의 이 진행 상태(즉, 4기)에서의 예후는 매우 좋지 못하며 (즉, '말기'암), 통상적인 치료 (즉, 화학요법)에 의해 얻을 수 있는 잇점도 제한적이다. PtAA는 화학요법을 개시하였으나, 부작용 때문에 진단받은지 5개월 후에 이 치료를 중단하였으며, 이 시점에서, 격일로 Polyvaccinum Forte (결장, 간, 복부 림프절 및 폐에서 감염을 일으키는 세균 종을 함유함) 및 복수개의 비타민/보조요법 및 건강식 다이어트를 병행하기 시작하였다. PtAA의 후속적인 CT 스캔 결과 괴사성 간 문맥 림프절은 진단무렵부터 그 크기가 변하지 않았고 폐전이의 크기도 변화가 없었으나, 다만 2개의 간 전이의 크기가 약간 증가한 것으로 나타났다 (3.4 cm에서 4.5 cm로, 그리고 1.2 cm에서 3.0 cm로). 이러한 매우 안 좋은 예후에도 불구하고, PtAA는 말기암으로 진단받은 후 거의 1년간 괜찮았다.
[00390] 전술한 결과에 따라, 본 발명의 한가지 측면은 결장, 간, 복부 림프절 및 폐에서 병원성인 것으로 알려진 미생물 병원체의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물을 투여함으로써 결장, 간, 복부 림프절 및 폐의 암을 치료하는 것을 포함한다.
실시예 3: 미생물 병원체
[00391] 또 다른 측면에서, 본 발명은 세균성 또는 바이러스성 항원과 ㄱ가같은 미생물 항원을 이용하여 항원 조성물을 제조하는 것에 관한 것으로, 여기서 ㅁ미밋미생물 종들은 그 미생물이 감염을 일으키는 것으로 알려진 조직이나 장기에 기초하여 선택된다. 장내 세균 총은 가장 흔한 세균성 병원체인데, 인간을 비롯한 대부분의 동물에서의 세균 감염의 압도적인 대다수가 이에 기인한다. 장내 생물총은 예컨대 일차 부착을 통해서, 또는 예컨대 혈관, 외상, 화학적 공격, 또는 일차 감염으로부터의 손상으로부터 야기되는 점막 손상에 이은 부착 및 침습을 통해 감염을 일으킬 수 있다.
[00392] 미생물 병원체에 있어서, 독력 및 감염 포텐셜은 그 미생물이 부착, 효소 생산, 면역생성물 (보체, 항체)로부터 생존하는, 그리고 대식세포 및 호중구의 미생물 사멸 활성으로부터 생존하는 능력의 조합이다. 내인성 세균을 비롯한 몇몇 세균은 단일미생물 감염을 일으키기에 충분히 독력이 강한 반면, 다른 것들은 다중 미생물 감염의 시너지를 통해서 보다 효과적이다. 일반적으로, 수많은 혼합 감염의 와중에서 개개 미생물의 특정 역할을 정확히 알아내는 것은 종종 불가능하다. 급성 감염은 몇몇 경우 보다 최적의 면역 자극을 제공하므로, 따라서, 몇몇 구체예에서, 본 발명은 급성 감염과 연관이 있는 미생물 종들을 이용한다.
[00393] 몇몇 구체예에서, 특정 영역의 내인성 생물 총의 일원인 세균들을 이용하여 본 발명의 항원 조성물을 조제할 수 있다. 표 6에 몇몇 세균 종들을 이들 세균 종 각각이 내인성 생물 총의 일부를 형성할 수 있는 생물학적 영역과 함께 나타내었다. 예컨대, 아비오트로피아 spp .는 전형적으로 호흡기 및 구강의 내인성 표 2의 열(column)에는 내인성 생물총의 영역들이 기재되어 있다. 표 2의 행(row)에는 IBD가 일어날 수 있는 GIT 영역을 기재하였다. 따라서, 본 발명의 한가지 측면은 병원체가 확산되어 감염을 일으킬 수 있는 GIT의 영역에 위치하는 IBD를 치료하기 위해, 병원체를 갖는 기존 포뮬레이션을 선택하거나, 또는 항원성 조성물을 제조하기 위한, 내인성 미생물 병원체의 용도를 포함한다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 표 2의 제1열에 수록된 영역들에서 증상을 나타내는 IBD는 표 2의 제1행에 수록되고 적절한 행에서 X 또는 체크 표시가 된 내인성 미생물 총 도메인 중 1개 이상의 내인성 미생물 총의 일원인 미생물 병원체에 특이적인 항원결정기들을 포함하는 항원 조성물로 치료될 수 있다. 미생물 총의 일원이다.
Figure 112018100599995-pat00045
Figure 112018100599995-pat00046
Figure 112018100599995-pat00047
Figure 112018100599995-pat00048
Figure 112018100599995-pat00049
Figure 112018100599995-pat00050
Figure 112018100599995-pat00051
Figure 112018100599995-pat00052
Figure 112018100599995-pat00053
Figure 112018100599995-pat00054
Figure 112018100599995-pat00055
Figure 112018100599995-pat00056
Figure 112018100599995-pat00057
Figure 112018100599995-pat00058
Figure 112018100599995-pat00059
Figure 112018100599995-pat00060
Figure 112018100599995-pat00061
Figure 112018100599995-pat00062
Figure 112018100599995-pat00063
Figure 112018100599995-pat00064
Figure 112018100599995-pat00065
Figure 112018100599995-pat00066
Figure 112018100599995-pat00067
Figure 112018100599995-pat00068
Figure 112018100599995-pat00069
Figure 112018100599995-pat00070
Figure 112018100599995-pat00071
Figure 112018100599995-pat00072
Figure 112018100599995-pat00073
[00394] 세균과 같은 내인성 미생물 총은 연속적 확산 또는 균혈성(bacteremic) 확산을 통한 발병기전으로 조직에 접근한다. 호적한 조건 하에서, 모든 내인성 생물은 병원성으로 될 수 있고 국소적으로 침입하여, 인접 조직과 장기에 접촉성 확산에 의해 확산된다. 피부, 입 및 결장의 내인성 세균 총은 균혈성 확산도 잘 하는 것으로 이해된다. 특정한 내인성 생물총 도메인의 일원인 세균은 따라서 이들 세균이 확산될 수 있는 조직이나 장기에서 감염을 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 한가지 측면은 내인성 세균이 확산하여 감염을 일으킬 수 있는 조직이나 장기의 암을 치료하기 위한 내인성 미생물 병원체의 용도를 포함한다. 표 7의 열에는 내인성 생물총의 9개 영역, 즉: 피부, 호흡기, 생식기, GU 시스템, 입, 위장, 십이지장/공장, 회장 및 결장이 나열되어 있다. 표 7의 행에는 암이 위치하는 장기나 조직이 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 한가지 측면은 항원 조성물을 제조하기위한 내인성 미생물 병원체의 용도, 또는 병원체가 확산되어 감염을 일으킬 수 있는 조직 또는 장기에 위치하는 암을 치료하기 위해, 병원체를 갖는 기존의 포뮬레이션ㅇ을 선택하는 것과 연관이 있다. 따라서, 또 다른 구체예에서, 표 7의 제1열에 수록된 조직이나 장기에 위치하는 종양은 표 7의 제1행에 수록된 내인성 미생물 총 중 1종 이상인 것이고, 적절한 행에서 X 또는 체크 표시가 된다. 예컨대, 전립선에 위치하는 종양은 GU 시스템 및/또는 생식기에 내인성인 미생물 병원체 또는 병원체들에 특이적인 항원 결정기를 갖는 항원 조성물로 치료될 수 있다. 표 7에 수록된 내인성 미생물 총 도메인에 내인성인 여러 세균종들이 표 6의 대응하는 내인성 미생물 총 도메인과 함께 수록되어 있다. 따라서, 본 발명의 한가지 측면은 표 6에 수록된 세균 종의 항원 결정인자를 포함하는 항원 조성물로 표 7에 기재된 조직에 위치하는 암을 치료하는 것을 포함하며, 여기서, 표 7의 종양의 부위와 연결된 내인성 미생물 총의 영역은 표 6의 세균 종과 연결된 내인성 미생물 총의 영역과 맷칭된다.
Figure 112018100599995-pat00074
Figure 112018100599995-pat00075
Figure 112018100599995-pat00076
Figure 112018100599995-pat00077
세균은 접촉성 확산 (X) 또는 균혈성 확산 (□)을 통해 조직/장기에 접근한다.
[00395] 표 6 및 표 7의 정보를 조합하여, 표 1의 제1열에 기재된 조직 또는 장기에 위치하는 암을 표 6의 대응하는 세균 종의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 치료할 수 있음으로 해서, 표 7의 컬럼 표제부를 실제로 표 6의 세균 종으로 대체할 수 있다.
[00396] 몇몇 구체예에서, 본 발명에 사용되는 미생물 병원체는 외인성 세균 병원체일 수 있다. 예컨대, 표 8에 수록된 생물들은 항원 조성물을 조제하기 위한 미생물 병원체로서 사용되거나, 또는 이러한 병원체를 갖는 항원 조성물을, 표 8의 관련있는 생물과 함께 수록된 조직 또는 장기에 위치하는 암을 치료하는데 이용할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 특정 조직이나 장기로 표적화된 내인성 및 외인성 세균 종의 항원 결정기를 조합하여 사용할 수 있다. 예컨대, 클로스트리듐 디피실로부터 유래하거나 이에 특이적인 항원 조성물을, 결장에 위치하는 암을 치료하는데 이용할 수 있다.
Figure 112018100599995-pat00078
Figure 112018100599995-pat00079
Figure 112018100599995-pat00080
Figure 112018100599995-pat00081
Figure 112018100599995-pat00082
Figure 112018100599995-pat00083
Figure 112018100599995-pat00084
Figure 112018100599995-pat00085
Figure 112018100599995-pat00086
Figure 112018100599995-pat00087
[00397] 몇몇 구체예에서, 본 발명에 사용되는 미생물 병원체들은 바이러스성 병원체일 수 있다. 표 9에 예시적인 바이러스 병원체들 및 이들 각각의 바이러스 종들이 병원성을 나타내는 것으로 보고된 조직과 장기 부위를 기재하였다. 따라서, 본 발명의 한가지 측면은 표 9에 기재된 바이러스 명칭과 인접 동정된 조직 또는 장기에 위치하는 암을 치료하기 위해 해당 명칭의 바이러스에 특이적인 면역원성 조성물을 이용하는 것을 포함한다. 예컨대, 백시니아 바이러스로부터 유래하거나 또는 이에 특이적인 항원 조성물을, 피부, 혈액 조직, 림프절, 뇌, 척수, 눈 또는 심장에 위치하는 암을 치료하는데 이용할 수 있다.
Figure 112018100599995-pat00088
Figure 112018100599995-pat00089
Figure 112018100599995-pat00090
Figure 112018100599995-pat00091
Figure 112018100599995-pat00092
[00398] 표 6 내지 표 9에 누적된 정보는 본 발명의 항원 조성물의 포뮬레이션에 사용될 수 있는 미생물 병원체의 확장된 동정예를, 이들 생물이 병원성인 조직 또는 장기의 동정과 함께 제공하며, 따라서, 항원 조성물로 치료될 수 있는 암이 위치하는 조직이나 장기를 동정한다.
[00399] 몇몇 구체예에서, 본 발명의 항원 조성물에 사용되도록 선택된 미생물 병원체는 치료하고자 하는 암이 위치하는 조직이나 장기에서 급성 감염을 흔히 일으키는 흔한 원인일 수 있다. 표 10에는 이러한 유형의 세균 및 바이러스 병원체들이, 이들이 흔히 감염을 일으키는 조직 및 장기와 함께 동정되어 있다. 따라서, 선택된 몇몇 구체예에서, 표 10의 제1열에 동정된 조직에 위치하는 암은 표 10의 제2열에 수록된 1종 이상의 병원성 생물의 항원 결정기를 포함하는 항원 조성물로 치료될 수 있다. 예컨대, 피부에 존재하는 암은 다음 생물들 wd 1종 이상의 항원결정기를 포함하는 항원 조성물로 치료할 수 있다: 스타필로코쿠스 아우레우스, Beta 용혈성 스트렙토코쿠스 그룹 A, B, C 및 G, 코리네박테리움 디프테리아, 코리네박테리움 울세란스 , 슈도모나스 아에루지노사, 홍역, 풍진, 바리셀라-조스터, 에코바이러스, 콕사키바이러스, 아데노바이러스, 백시니아, 헤르페스 심플렉스, 또는 파르보 B19.
Figure 112018100599995-pat00093
Figure 112018100599995-pat00094
Figure 112018100599995-pat00095
Figure 112018100599995-pat00096
Figure 112018100599995-pat00097
Figure 112018100599995-pat00098
Figure 112018100599995-pat00099
Figure 112018100599995-pat00100
Figure 112018100599995-pat00101
Figure 112018100599995-pat00102
Figure 112018100599995-pat00103
Figure 112018100599995-pat00104
[00400] 선택된 구체예에서, 특정 미생물 병원체들은 표 10에 제시된 선택된 구체예들에 예시된 특정 암을 치료하는데 적합할 수 있다. 이들은 어디까지 설명 목적을 위해 예시된 것일 뿐, 본 발명에 사용되는 다른 포뮬레이션의 완전한 리스트는 아니다.
[00401] [00401] 특정 조직 또는 기관에서 흔히 감염을 야기하는 특정 미생물은 지리학적 위치에 따라 달라질 수 있다. 예컨대 , 미코박테리움 투베르쿨로시스는 일부 지리학적 위치 및 집단에서는 다른 위치 및 집단에서보다 더욱 흔한 폐 감염의 원인이므로, 어떤 지리학적 그룹 및 집단그룹에서는 M. 투베르쿨로시스가 흔한 폐 병원체가 아닐 수 있지만 다른 그룹에서는 흔한 폐 병원체일 수 있다. 그러므로, 표 10은 모든 지리학적 위치 및 집단 그룹에 대한 일반적인 병원체의 완벽한 목록은 아니다. 이 기술 분야의 숙련된 임상 미생물학자들이라면 본 발명에 따라 특정 조직 또는 기관 부위에 대하여 특정 지리적 지역 또는 집단 그룹에 대한 일반적인 병원성 종을 결정할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 수의과적 용도에 있어서도 물론 선택된 종 중 선택된 조직에 일반적인 특정 병원체가 있을 것이고, 이것 역시 지리적으로 변화할 것이다.
[00402] 선택된 실시 상태에 있어서, 본 발명은 환자가 전에 미생물 병원체에 노출되었는지를 평가하는 진단 단계를 포함한다. 예컨대, 상기 진단 단계는 선택된 병원체에의 노출 병력을 취하는 것 및/또는 선택된 병원체에 대한 환자의 면역 반응을 평가하는 것을 포함할 수 있다. 예컨대, 환자의 혈청에서 선택된 병원체들에 대한 항체를 검출하기 위하여 혈청학 시험이 시행될 수 있다. 본 발명의 이러한 측면과 관련하여, 그 병원체에 대하여 이전에 환자가 1회 이상 노출되었었다는 진단 표지에 기초하여, 예컨대 환자 혈청 중에서 그 병원체의 항원결정기들에 대한 항체의 존재에 따라, 선택된 미생물 병원체의 항원결정기들이 선택된 환자에 대한 면역원성 조성물에 사용되기 위하여 선택될 수 있다.
[00403] 또 다른 선택된 실시 상태에 있어서, 본 발명은 선택된 면역원성 조성물로 치료하는 데 있어 환자의 면역학적 반응을 평가하기 위한 진단 단계를 포함한다. 예컨대, 상기 진단 단계는 그 면역원성 조성물의 항원결정기에 대한 환자의 면역 반응을 평가하는 것, 예컨대 그 항원결정기들에 대한 항체를 검출하기 위한 혈청학 시험을 이용하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 측면과 관련하여, 선택된 면역원성 조성물을 이용한 치료는, 상기 평가가 그 조성물의 항원결정기들에 대한 면역학적 활성 반응이 있음을 나타낸다면 계속될 수 있고, 상기 평가가 그 면역원성 조성물의 항원결정기들에 대한 면역학적 활성 반응이 충분치 않음을 나타낸다면 상기 백신 치료는 중지될 수 있고 다른 면역원성 조성물을 이용한 대체 치료가 개시될 수 있다.
[00404] 환자 R에 대하여 언급한 바와 같이, 선택된 실시 상태에 있어서, 본 발명의 항원성 조성물에 사용되기 위하여 선택된 미생물 병원체는 치료될 암이 존재하는 조직 또는 기관에서 가장 흔한 급성 감염의 원인인 것일 수 있고, 이것은 환자 R의 경우로 설명한 바와 같이 특별한 이점을 제공할 수 있다. 예컨대, 골암의 치료를 위하여 스타필로코쿠스 아우레우스가 선택된 세균종일 수 있고; 폐 조직 암의 치료를 위하여는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에가 선택될 수 있으며; 유방암의 치료를 위하여 스타필로코쿠스 아우레우스가 선택될 수 있고; 신장암 또는 방광암의 치료를 위하여 에스케리치아 콜라이가 선택될 수 있고; 및 결장암의 치료를 위하여, 에스케리치아 콜라이가 선택된 세균종일 수 있다. 이 기술 분야의 숙련된 임상 미생물학자라면 본 발명에 따라 각 특정 조직 또는 기관에 대한 가장 흔한 병원성 종, 세균 또는 바이러스를 결정할 수 있음이 이해되어야 한다. 선택된 실시 상태에 있어서, 특정한 조직 또는 기관에 대한 가장 일반적인 병원체의 항원결정기들만이 그 조직 또는 기관의 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 대안적 실시 상태에 있어서, 그 특정 조직 또는 기관에 대한 가장 일반적인 병원체의 항원결정기들은 그 특정 조직 또는 기관에서 병원성인 것으로 알려진 다른 병원체들, 좋기로는 더욱 일반적인 병원체들로로부터 선택된 다른 병원체들의 항원결정기들과 조합하여 사용될 수 있다.
[00405] 일부 실시 상태에 있어서, 본 발명은, 그 조성물 중의 다른 임의의 항원결정기들에 대하여 본 발명에 따라 선택되는 항원결정기들의 역치 분율이 사용되는 항원성 조성물을 제공한다. 예컨대, 항원성 조성물은 그 안에 병원성인 (또는 흔히 병원성인 또는 가장 흔하게 병원성인) 종들로부터 유래한 X% 이상의 항원결정기들을 포함할 수 있고, 여기서 X는, 예컨대 10, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 100 (또는 10과 100 사이의 임의의 정수 수치)일 수 있다. 예컨대, 상기 항원성 조성물 중의 X% 이상의 상기 항원결정기들은 암이 존재하는 환자의 특정 기관 또는 조직에서 병원성인 (또는 흔히 병원성인 또는 가장 흔하게 병원성인) 미생물 병원체에 대하여 특이적일 수 있다. 대체 측정법을 이용하면, 상기 항원성 조성물 중 미생물 병원체의 총수 중에서, X% 이상이 상기 암이 존재하는 환자의 특정 기관 또는 조직 내에서 병원성인 (또는 흔히 병원성인 또는 가장 흔하게 병원성인) 미생물 병원체인 것으로 선택될 수 있다. 따라서, 몇 가지 실시 상태에 있어서, 상기 항원성 조성물은 필수적으로 상기 암이 존재하는 환자의 특정 기관 또는 조직에서 각각 병원성인 (또는 흔히 병원성인 또는 가장 흔하게 병원성인) 하나 이상의 미생물 병원체의 항원결정기들로 이루어질 수 있다. 하기의 데이터가 이들 선택된 포뮬레이션의 놀라운 효과를 설명한다:
(1) MRV (이것은 매우 흔한 기도 병원체 및 유방과 뼈 양자 모두에서 가장 흔한 병원체인 스타필로코쿠스 아우레우스를 포함한다)의 이용이 뼈로 전이된 유방암의 치료에 도움이 된다는 것이 밝혀졌다 (도 6 참고). 그러나, 생존 이익 (MRV로 치료되지 않은 환자들과 비교한 MRV로 치료된 환자들의 생존율)은 중간 수준이었다 (즉, 백신으로 치료되지 않은 환자들에게서 26 개월인 것과 비교하여 백신으로 치료된 환자들에 대하여 31 개월의 메디안 생존률 (median survival)). 반면, 유방암 및 골암을 특이적으로 표적으로 한 백신 (즉, 지금까지 유방 및 뼈 감염의 가장 흔한 원인인 스타필로코쿠스 아우레우스만을 함유)으로 치료된 한 환자 (환자 R)가 현저한 생존 이익을 나타내었는데, 17 년 이상 생존하였다. MRV에서, 뼈 감염을 야기하지 않는 (또는 훨씬 덜 흔한), 그리고 흔히 다른 부위 (즉, 기도)의 감염을 야기하는 다른 세균 종들을 포함하는 것은 유방암 및 골암의 치료를 위한 이러한 백신의 이익을 실질적으로 저감시키는 것으로 나타난다.
(2) RespivaxTM로 치료된 폐암 3B기 환자의 생존율 (즉, 메디안 생존률 38 개월 및 40% 5 년 생존)이 MRV로 치료된 폐암 3B기 환자의 생존율 (즉, 메디안 생존률 18 개월 및 14% 5 년 생존)보다 실질적으로 높았다. RespivaxTM는 흔히 폐 감염을 일으키는 세균 종의 농도가 MRV보다 실질적으로 더 높다. RespivaxTM의 세균 세포수 중 67%가 흔히 폐 감염을 일으키는 세균종으로 이루어지는 반면, MRV의 세균 세포수 중 30%만이 폐 감염의 흔한 원인이 되는 세균 종들로 이루어져 있다. 그러므로, 가장 흔히 폐 감염을 일으키는 세균의 분율이 더 높은 조성물인 RespivaxTM가 MRV 포뮬레이션보다 폐암의 치료에 더욱 효과적인 것으로 나타난다.
(3) MRV (이것은 어떠한 결장에 대한 병원체를 함유하지 않는다)로 치료된 결장암 4기의 환자들의 생존율은 백신으로 치료되지 않은 환자들에서보다 낮았다. 이것은 그 암이 존재하는 기관 또는 조직에서 병원성인 미생물로부터 유래하지 않은 항원결정기들을 사용한 치료가 비효과적일 뿐 아니라 유해할 수 있음을 나타낸다.
(4) 쥐과 동물 연구 (Murine Studies), 특히 클렙시엘라 뉴모니아에 항원과 추가적인 항원들을 조합하여 처리한 것과 비교한, 클렙시엘라 뉴모니아에 항원결정기들 만으로 처리한 것에 의한 암 세포 모델 데이터가 이하 설명된다.
따라서 여기의 데이터는, 특정 기관 또는 조직에 병원성인 미생물 병원체로부터 유래한 표적 항원성 조성물을 사용하여 그 특정 기관 또는 조직 내의 암을 치료하기 위한, 병원성인 것으로부터 흔히 병원성인, 가장 흔히 병원성인 것에 이르기까지 점진적으로 증가하는 이익에 대한 증거를 제공한다.
[00406] 몇 가지 실시 상태에 있어서, 본 발명은 표 6~10을 살펴 암이 존재하는 환자의 특정 기관 또는 조직에서 병원성인 병원체 (또는 병원체의 병원성 성분)를 함유하는 백신을 선택함으로써 암 치료용으로서 사용하기 위하여, 기타 목적으로 승인된 세균 백신 또는 바이러스 백신 (예컨대, 소아마비 백신, H. 인플루엔자 백신, 수막염구 백신, 폐렴구균 백신, 인플루엔자 백신, B형 간염 백신, A형 간염 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 백일해 백신, 홍역 백신, 유행성이하선염 백신, 풍진 백신, 수두 백신, BCG 백신, 콜레라 백신, 일본 뇌염 백신, 광견병 백신, 장티푸스 백신, 황열 백신, 천연두 백신, 등)을 사용하는 것을 포함한다. 예컨대, S. 뉴모니아에 백신, 전체 세포 백신 또는 S. 뉴모니아에의 하나 이상의 항원성 성분으로 이루어지는 백신 (예컨대, 폐렴구균 폴리새커라이드-23-밸런트) 중 어느 하나가 표 10에서 S. 뉴모니아에가 일반적인 병원체로 나열된 하기 부위들: 허파문 림프절, 혈액학적 암, 뼈, 수막, 척수, 눈/안와, 부비강, 갑상선, 기관지, 폐, 흉막 또는 복막 중 임의의 부위의 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또 다른 예시로서, B형 간염 백신이 표 9에서 B형 간염 바이러스가 병원체로서 나열된 하기의 부위들: 간, 췌장, 또는 혈액학적 암 중 임의의 부위의 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
[00407] 몇 가지 실시 상태에 있어서, 선택된 조성물들과 방법들은 본 발명의 범위로부터 특정적으로 제외된다. 예컨대, 하기 암들의 치료에서 하기 미생물 병원체들을 사용하는 것은 일부 실시 상태에서 제외되어, 본 발명은 하기의 것들 중 하나 이상을 제외한 특정한 실시 상태에 미칠 수 있다:
a) 예컨대, 주사에 의한 위암 및 결장암의 치료용으로 BCG (미코박테리움 보비스)의 사용;
b) 예컨대, 주사에 의한 폐암의 치료용으로 미코박테리움 w의 사용;
c) 예컨대, 주사에 의한 비소세포 폐암의 치료용으로 미코박테리움 바카에의 사용;
d) 예컨대, 주사에 의한 흑색종의 치료용으로 코리네박테리움 파르븀의 사용;
e) 예컨대, 주사에 의한 위암의 치료용으로 스트렙토코쿠스 파이로제네스의 사용;
f) 예컨대, 주사에 의한 폐암 또는 급성 골수성 백혈병의 치료용으로 노카르디아 루브라의 사용;
g) 예컨대, 주사에 의한 자궁경부암의 치료용으로 락토바실러스 카제이의 사용;
h) 예컨대, 주사에 의한 림프종 및 폐암의 치료용으로 슈도모나스 아에루지노사의 사용;
i) 예컨대, 주사에 의한 흑색종의 치료용으로 우두 (Vaccinia)의 사용;
j) 예컨대, 주사에 의한 흑색종의 치료용으로 광견병 바이러스의 사용;
k) 폐에 존재하는 1차 암 (또는 전이성 암)에 대한, 예컨대 경구 투여에 의한 수의학적 치료 (혹은, 대체하여 인간의 치료)를 위한 하기 세균종의 배합 항원으로 이루어진 조성물: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 ; 네이쎄리아 카타랄리스 ; 스트렙토코쿠스 파이로제네스 ; 헤모필루스 인플루엔자; 스타필로코쿠스 아우레우스 ; 클렙시엘라 뉴모니아에.
l) 폐에 존재하는 1차 암 (또는 전이성 암)에 대한, 예컨대 경구 투여에 의한 수의학적 치료 (혹은, 대체하여 인간의 치료)를 위한 하기 세균종의 배합 항원으로 이루어진 조성물: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 ; 네이쎄리아 카타랄리스 ; 스트렙토코쿠스 파이로제네스 ; 헤모필루스 인플루엔자; 스타필로코쿠스 아우레우스 ; 클렙시엘라 뉴모니아에; 클렙시엘라 오자에나에; 스트렙토코쿠스 비리단스.
실시예 4: 쥐과 동물 연구
[00408] 이하의 쥐과 동물 연구에서는, 하기의 일반적인 재료들이 이용되었다: PBS (Gibco), 및 7주령 암컷 C57BL/6 마우스.
실시예 4A: 폐암
[00409] 이 섹션은 루이스 폐 암종 마우스 모델에 관한 것이다. 이 실험에서 사용된 세균 백신은 하기와 같다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J049-1 [2 x 109]; 클렙시엘라 뉴모니아에 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J046-1 [2 x 109]; 스타필로코쿠스 아우레우스 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J041-2 [10 x 109]; 에스케리치아 콜라이 (결장 단리물) [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J047-1 [6 x 109]; 살모넬라 엔테리카 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J31 [15 x 109]; 클렙시엘라 뉴모니아에 [세포만] 백신 (lot #J048-1 [2 x 109]; 및 배지만 (클렙시엘라 뉴모니아에 배지) (lot #J046-1). 마우스를 표 11에 기재된 실험 그룹화에 따라 처리하였다.
Figure 112018100599995-pat00105
[00410] 구체적으로, 마우스 그룹들을 세균 백신으로 10, 8, 6, 4, 및 2 일에 피하 전처리 하였다. 0 일에, 마우스에 투여량 10e5의 루이스 폐 암종 세포 (Cedarlane lot# 508714)를 정맥 투여하였다. 그 후, 실험 기간에 걸쳐 매 이틀마다 표 11에 기재한 바와 같이 백신을 마우스에 피하 주입 처리하였다. 대조군은 배지만으로 처리하였다. 매 4 일마다 동물의 중량을 측정 및 기록하였다. 마우스가 이병 (morbidity)을 보이기 시작할 때 실험을 종료하였다. 그 후, 모든 마우스를 인도적으로 죽여 외과술로 폐를 떼어내 무게를 달았다. 부오인 액 (Buoin's fluid)을 이용, 폐를 바이알 내에 넣고, 각 그룹에서 폐의 노듈 수를 계수하였다. 이들 결과를 표 12에 나타내었다. 이들 폐의 대표적인 예시가 도 14에 도시되어 있다.
Figure 112018100599995-pat00106
[00411] 그 후, 종양 세포를 주입한 마우스의 폐 무게를 PBS 만을 주입한 마우스의 폐 무게와 비교하여 종양 적하 (tumour burden)를 결정함으로써 백신 처리의 치료 효과를 결정하였다. 이들 결과를 표 13에 나타내었다.
Figure 112018100599995-pat00107
실시예 4B: 피부암
[00412] 이 섹션은 피부암 마우스 모델에 관한 것이다. 이 실험에서 사용된 세균 백신은 다음과 같다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J049-1 [2 x 109]; 클렙시엘라 뉴모니아에 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J046-1 [2 x 109]; 스타필로코쿠스 아우레우스 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J041-2 [10 x 109]; 에스케리치아 콜라이 (결장 단리물) [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J047-1 [6 x 109]; 살모넬라 엔테리카 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J31 [15 x 109]; 스타필로코쿠스 아우레우스 [세포만] 백신 (lot #J041-2 [10 x 109]; 및 배지만 (S. 아우레우스 배지) (lot #J041-1). 표 14에 기재된 실험 그룹화에 따라 마우스를 시험하였다.
Figure 112018100599995-pat00108
[00413] 구체적으로, 마우스 그룹들을 세균 백신으로 10, 8, 6, 4, 및 2 일에 피하 전처리 하였다. 0 일에, 마우스에 투여량 2 x 10e6의 B16 흑색종 세포 (lot #3995448; ATCC CRL-6323)를 정맥 투여하였다. 그 후, 실험 기간에 걸쳐 매 이틀마다 표 14에 기재한 바와 같이 백신을 마우스에 피하 주입 처리하였다. 대조군은 배지만으로 처리하였다. 매 4 일마다 동물의 중량을 측정 및 기록하였다. 일단 종양이 인식 가능해지면, 종양의 직경을 매 이틀마다 캘리퍼스로 측정하였다. 마우스가 이병을 보이기 시작할 때, 또는 임의의 그룹에서 종양 직경이 20 mm에 도달하면 실험을 종료하였다. 그 후, 모든 마우스를 인도적으로 죽였다. 이 실험에서 기술된 마우스 그룹에 존재하는 종양의 평균 부피가 도 15에 도시되어 있다.
실시예 4C: 결장암
[00414] 이 섹션은 결장암 마우스 모델에 관한 것이다. 이 실험헤서 사용된 세균 백신은 아래와 같다: 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J049-1 [2 x 109]; 클렙시엘라 뉴모니아에 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J046-1 [2 x 109]; 스타필로코쿠스 아우레우스 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J041-2 [10 x 109]; 에스케리치아 콜라이 (결장 단리물) [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J047-1 [6 x 109]; 에스케리치아 콜라이 (전립선 단리물) [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J040-2 [6 x 109]; 살모넬라 엔테리카 [세포 및 브로쓰] 백신 (lot #J31 [15 x 109]; 및 배지만 (E. 콜라이 배지) (lot #J040-1). 표 15에 기재된 실험 그룹화에 따라 마우스를 시험하였다.
Figure 112018100599995-pat00109
[00415] 구체적으로, 마우스 그룹들을 세균 백신으로 10, 8, 6, 4, 및 2 일에 피하 전처리 하였다. 0 일에, 마우스에 투여량 2 x 10e5의 MC-38 콜로 선암종 세포 (Dr. Jeff Schlom Lab의 호의, NCI)를 복강내 투여하였다. 그 후, 실험 기간에 걸쳐 매 이틀마다 표 15에 기재한 바와 같이 백신을 마우스에 피하 주입 처리하였다. 대조군은 배지만으로 처리하였다. 마우스를 다음의 임상 인자에 대하여 관찰하였다: 무게, 촉냉감 (cold to touch), 설사, 호흡 가쁨, 눈 감김, 운동성 저하, 입모 및 경련. 마우스가 임상적 이병 징후를 나타내기 시작하면, 마우스를 인도적으로 죽여 그 날을 사망일로 정의하였다. 이 실시예의 생존 데이터는 도 16에 나타내었다.
[00416] 또한, 본 실시예에 포함된 마우스의 건강함 대 이병/사망을 표 18에 나타낸 바와 같이 실험 제29일에 계산하였다.
Figure 112018100599995-pat00110
Figure 112018100599995-pat00111
실시예 4 개요
피부 모델:
[00417] 스태프 아우레우스 (세포만)으로 치료된 그룹에서 눈에 띄는 치료 효과가 있었다. 이 연구는 S. 아우레우스 가 마우스의 피부 감염의 가장 흔한 원인이라는 사실에 부합하면서 마우스 모델에서 피부암 치료를 위한 사멸 S. 아우레우스 백신의 효과를 입증한다. 이 데이터는 본 발명의 면역원성 조성물의 사용이 암의 성장을 늦추거나 억제한다는 것과 일치한다. S. 아우레우스 세포만으로 이루어진 백신 (여기서 배지와 외독소들은 세포와 브로쓰를 원심분리하여 세포만을 수집함으로써 제거되고 그 후 일반적인 염용액으로 재구성된다)이 S. 아우레우스 세포 및 브로쓰로 이루어진 백신 (이것은 배지와 외독소를 함유한다)보다 더욱 유효했다. 이것은 S. 아우레우스 외독소, 예컨대 백혈구 세포를 죽일 수 있는 류오시딘 (leuocidins)이 면역 기능을 억제하기 때문일 수 있다. 따라서, 본 발명은 면역원성 조성물에 사용될 항원결정기들이, 관심 미생물 병원체로부터 제조된 면역조절성 화합물로부터 단리된 실시 상태들을 포함한다.
폐 모델:
[00418] 이 실시예로 제시되는 데이터는 K. 뉴모니아에가 마우스에서 페 감염의 흔한 원인이라는 사실과 부합하면서 K. 뉴모니아에로부터 유래한 면역원성 조성물을 사용하여 실질적으로 종양이 억제된다는 것을 나타낸다. 마우스에서 (그러나, 일반적으로 인간에게서는 아니다), S. 엔테리카 가 폐렴을 일으킬 수 있고, 이것은 마우스 폐 모델에서 이 백신의 유리한 효과와 부합한다. S. 뉴모니아에가 일반적인 폐 병원체인 인간과는 달리, S. 뉴모니아에는 마우스에서는 비교적 드문 폐 병원체이다 (S. 뉴모니아에 폐렴이 마우스에서 유도될 수는 있다). E. 콜라이 및 S. 아우레우스 는 마우스에서 흔치 않게 폐 감염을 일으키고, 이것은 본 발명에서 설명되는 약한 효과와 부합한다. 이 실시예는 사멸 K. 뉴모니아에 백신이 마우스에서 폐 암 치료에 유의적으로 효과적이라는 것을 증명하며, 특히 면역원성 조성물이 가장 흔한 병원성 미생물만을 포함하는 실시상태가 그러하다 (그룹 2 대 그룹 6 참고).
결장 모델:
[00419] S. 엔테리카 는 마우스에서 위장 및 복강 감염의 가장 흔한 원이 중 하나이고, 이것은 마우스의 위장 및 복강암 치료에 있어 본 발명에서 설명하는 유리한 효과와 일치하는 것이다.
[00420] 이 실시예에서 사용되는 면역원성 조성물들 (즉, S. 엔테리카 , E. 콜라이, S. 아우레우스 , K. 뉴모니아에 , S. 뉴모니아에) 중, S. 엔테리카가 마우스에서 가장 흔한 g.i./복부 병원체이다. E. 콜라이가 그 다음으로 가장 흔한 g.i./복부 병원체이다. S. 아우레우스 및 K. 뉴모니아에는 훨씬 덜 흔함에도 결장 플로라 (flora)의 일부로서 발견될 수 있고, g.i./복부 감염의 원인일 수 있다. 이에 따라, S. 엔테리카 백신이 마우스 결장 종양 모델에서 실질적으로 유리한 것으로 나타나고, E. 콜라이 백신은 중간 정도로 유리한 것으로, S. 아우레우스 및 K. 뉴모니아에 백신은 약하게 유리한 것으로 나타나고 S. 뉴모니아에 백신은 전혀 유리하지 않은 것으로 나타난다. 인간에게서, 살모넬라 종은 g.i. 감염의 원인이고, 그러므로 S. 엔테리카 및 기타 살모넬라 백신이 인간의 결장암 치료에 도움이 된다는 것을 예측할 수 있다.
실시예 5: 동물 모델
실시예 5A: 마우스 단핵구/대식세포 및 수지상 세포군에 대한 열 불활성화된 클렙시엘라 뉴모니아에 항원 조성물의 영향
[00421] 이 실시예에서 하기의 방법과 재료가 이용된다:
[00422] 마우스. 본 연구를 위하여 7~8주령의 C57BL/6 암컷 마우스를 Harlan Labs (Livermore, CA)에 주문하였다.
[00423] 항체 및 제제. 하기의 항체들이 이 실시예에 사용되었다: 항I-A/I-E FITC (MHC 클래스 II; M5/114.15.2); 항Gr-1 PE (RB6-8C5); 항CD11b PerCP-Cy5 (M1/70); 항CD11c APC (N418); 항CD4 FITC (GK1.5); 항NK1.1 PE (PK136); 항CD8a eFluor780 (53-6.7); 항CD44 APC (IM7). 모든 항체를 eBioscience (San Diego, CA)에서 구입하였다. Liberase TM 및 DNAse I을 Roche로부터 구입하였다. 모든 배지는 HyClone (Fisher) 것이다.
[00424] 항원성 조성물을 이용한 치료. 페놀 (KO12 [5.0 OD600 유닛])로 열 사멸된 K. 뉴모니아에를 0.4% 페놀을 함유하는 PBS에 1/10 희석하여 100 μl를 4 마리의 마우스에 0, 2, 4, 및 6 일에 피하 주입하였다. 대조군 마우스 (n=5)에는 PBS를 0, 2, 4, 및 6 일에 주입하였다.
[00425] 기관지 폐포의 세척. 제7일에 마우스를 죽여 기관을 노출시킨 후 1 ml 주사기에 부착된 22G 카테터를 삽입하여 기관지 폐포 세척 (BAL)을 수행하였다. 1 ml의 PBS를 폐에 주입하였다가 빼내어 1.5 ml 마이크로 원심분리 튜브에 넣었다. 그 후, 폐를 1 ml PBS로 3 회 세척하고 그 액을 모았다. 각 마우스의 제1 세척액을 400xg로 원심분리하고 사이토카인 분석을 위하여 상층액을 동결시켰다. 최종 3 ml의 세척액을 원심분리하고 제1 세척액으로부터 세포를 세포 펠렛으로 모았다. 세포를 계수하여 MHC 클래스 II, Ly6G/C, CD11b, 및 CD11c에 특이적인 항체로 염색하였다. 세포를 염색한 후 세척하고 FACS Calibur 유세포 분석기로 분석하였다.
[00426] 폐 분해. BAL을 수행한 후, 폐를 417.5 μg/ml Liberase TL (Roche) 및 200 μg/ml DNAse I (Roche)를 함유하는 5 ml의 RPMI에 넣었다. 그 후, 폐를 37℃에서 30 분간 분해하였다. 분해 후, 폐를 70 um 세포 여과기를 통과시켜 단세포 현탁액을 얻었다. 그 후, 세포를 원심분리, 세척, FACS 완충액 (2% FCS 및 5 mM EDTA를 함유하는 PBS)에 재현탁하여 계수하였다. 세포 계수 후, 세포를 염색하여 BAL 세포에서와 동일한 항체를 사용하여 FACS 분석하였다.
[00427] 복강 세척. BAL 이후, 25G 니들 부착 1 ml 주사기를 이용하여 마우스의 복막으로 1 ml의 PBS를 주입하였다. 복부를 1 분간 마사지하고 1 ml 피펫을 이용하여 복강으로부터 0.5 ml의 PBS를 회수하였다. 세척액을 1.5 ml 원심분리 튜브에 넣고, 400xg에서 5 분간 원심분리하고, FACS 분석 및 염색 전에 FACS 완충액에 재현탁하였다.
[00428] 비장 및 림프절 분석. 비장 및 배수 림프절을 BAL 및 복강 세척 이후 떼어내어 PBS에 넣었다. 비장을 70 μm 세포 여과기 (Fisher)를 통하여 으깨어 부시고 림프절을 1 ml 주사기의 플런저의 고무끝으로 부셨다. 부신 후, 비장과 림프절의 단일 세포 현탁액을 원심분리, FACS 완충액으로 1회 세척하여 계수, 염색 및 FACS 분석 전에 FACS 완충액에 재현탁시켰다.
[00429] FACS 분석. 96 웰 플레이트의 세포를 얼음에서 20 분간 FACS 완충액에 희석시킨 50 μl의 항체로 염색하였다. 20 분 후, 100 μl의 FACS 완충액을 웰에 첨가하고 플레이트를 400xg에서 5 분간 원심분리하였다. 그 후, 배지를 제거하고 세포를 1회 이상 FACS 완충액으로 세척하였다. 최종 세척 후, 세포를 200 μl의 FACS 완충액에 재현탁하여 FACS Calibur 유세포 분석기 (BD)를 이용하여 데이터 수집하였다. 최소 5,000 건 (events)이 모인 BAL을 제외한 모든 시료에서 최소 20,000의 살아있는 건이 모였다.
[00430] 이 실시예에서 하기의 결과를 얻었다.
[00431] 0, 2, 4, 및 6 일에 종양이 없는 보통 마우스에 K. 뉴모니아에 항원성 조성물을 처리하였다. 제7 일에 마우스를 죽여 기관지 폐포 세척액, 폐 조직, 복강 세척액, 림프절 및 비장의 단핵구 및 대식세포 차이를 분석하였다.CD11b 및 Gr-1 (Ly6c와 동일한 마커), 및 F4/80의 고발현으로 정의되는 급성 염증성 단핵구/대식세포 수의 증가가 K . 뉴모니아에 항원성 조성물의 주입 부위를 배수시킨 림프절에서 관찰되었다 (도 17A 참고). 또한, 이들 급성 염증성 단핵구/대식세포는 MHC 클래스 II 분자도 매우 높은 수준으로 발현하여 세균 항원에의 노출을 시사하였다. 중요하게도, K. 뉴모니아에 항원성 조성물로 1 주 동안 처리한 마우스는 기관지 폐포 세척액 및 폐 (즉, 표적 기관)에서는 급성 염증성 단핵구의 빈도가 현저히 증가하였으나, 처리된 마우스의 비장 또는 복강에서는 그러하지 않았고, 이것은 상기 처리가 다른 기관에 영향을 미치지 않고 특이적으로 단핵구의 회귀를 유도할 수 있음을 시사한다 (도 17B 참고). 단핵구는 폐에서 수지상 세포 (DCs)로 분화할 수 있고 단핵구 회기의 현저한 증가라는 우리의 관찰 결과와 일치한다. 성숙한 DCs에 대한 마커를 표시하는 세포의 빈도도 현저히 증가한다는 것 역시 관찰되었다 (도 17C 참고).
[00432] 도 17에 나타낸 바와 같이, 7 일간 K. 뉴모니아에 항원성 조성물 처리는 (플라시보 (PBS) 처리와 비교하여) 마우스의 폐에서 급성 염증성 단핵구 및 수지상 세포 양자 모두를 현저히 증가시키는 결과를 낳았다. 도 17에 나타난 바와 같이, 마우스는 0, 2, 4, 및 6 일에 K. 뉴모니아에 항원성 조성물 또는 PBS 둘 중 하나로 처리되었다. 제7일에, 마우스를 죽여 폐 및 비장에서의 A) 및 B) 염증성 단핵구 (CD11b+ Gr-1+ 세포) 및 C) 수지상 세포 (CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포) 의 총수를 유세포 분석으로 결정하였다. A)에 나타낸 오차막대는 그룹당 4~5 마우스의 평균을 나타낸다.
실시예 5B. 마우스 단핵구/대식세포, 수지상 세포 및 효과 세포 집단에 대한 열 불활성화된 클렙시엘라 뉴모니아에 항원성 조성물 및 열 불활성화된 E. 콜라이 항원성 조성물의 영향
[00433] 이 실시예에서는 하기의 방법과 재료들이 이용되었다:
[00434] 마우스. 본 연구를 위하여 7~8주령의 C57BL/6 암컷 마우스를 Harlan Labs (Livermore, CA)에 주문하였다.
[00435] 항체 및 제제. 하기의 항체들이 이 실시예에 사용되었다: 항I-A/I-E FITC (MHC 클래스 II; M5/114.15.2); 항Gr-1 PE (RB6-8C5); 항CD11b PerCP-Cy5 (M1/70); 항CD11c APC (N418); 항CD4 FITC (GK1.5); 항NK1.1 PE (PK136); 항CD8a eFluor780 (53-6.7); 항CD44 APC (IM7). 모든 항체를 eBioscience (San Diego, CA)에서 구입하였다. Liberase TM 및 DNAse I을 Roche로부터 구입하였다. 모든 배지는 HyClone (Fisher) 것이다.
[00436] 항원성 조성물을 이용한 치료. 페놀 (K. 뉴모니아에; lot KO12; 5.0 OD600 유닛)로 열 사멸된 K. 뉴모니아에를 0.4% 페놀을 함유하는 PBS에 1/10 희석하여 100 μl를 5 마리의 마우스에 0, 2, 4, 및 6 일에 피하 주입하였다. 열 사멸된 E. 콜라이 (lot ; 5.0 OD600 유닛)을 0.4% 페놀을 함유하는 PBS에 1/10 희석하여 100 μl를 5 마리의 마우스에 0, 2, 4, 및 6 일에 피하 주입하였다. 대조군 마우스 (n=5)에는 PBS를 0, 2, 4, 및 6 일에 주입하였다.
[00437] 기관지 폐포의 세척. 제7일에 마우스를 죽여 기관을 노출시킨 후 1 ml 주사기에 부착된 22G 카테터를 삽입하여 기관지 폐포 세척 (BAL)을 수행하였다. 1 ml의 PBS를 폐에 주입하였다가 빼내어 1.5 ml 마이크로 원심분리 튜브에 넣었다. 그 후, 폐를 1 ml PBS로 3 회 세척하고 그 액을 모았다. 각 마우스의 제1 세척액을 400xg로 원심분리하고 사이토카인 분석을 위하여 상층액을 동결시켰다. 최종 3 ml의 세척액을 원심분리하고 제1 세척액으로부터 세포를 세포 펠렛으로 모았다. 세포를 계수하여 MHC 클래스 II, Ly6G/C, CD11b, 및 CD11c에 특이적인 항체로 염색하였다. 세포를 염색한 후 세척하고 FACS Calibur 유세포 분석기로 분석하였다.
[00438] 폐 분해. BAL을 수행한 후, 폐를 417.5 μg/ml Liberase TL (Roche) 및 200 μg/ml DNAse I (Roche)를 함유하는 5 ml의 RPMI에 넣었다. 그 후, 폐를 37℃에서 30 분간 분해하였다. 분해 후, 폐를 70 um 세포 여과기를 통과시켜 단세포 현탁액을 얻었다. 그 후, 세포를 원심분리, 세척, FACS 완충액 (2% FCS 및 5 mM EDTA를 함유하는 PBS)에 재현탁하여 계수하였다. 세포 계수 후, 세포를 염색하여 BAL 세포에서와 동일한 항체를 사용하여 FACS 분석하였다.
[00439] 복강 세척. BAL 이후, 25G 니들 부착 1 ml 주사기를 이용하여 마우스의 복막으로 1 ml의 PBS를 주입하였다. 복부를 1 분간 마사지하고 1 ml 피펫을 이용하여 복강으로부터 0.5 ml의 PBS를 회수하였다. 세척액을 1.5 ml 원심분리 튜브에 넣고, 400xg에서 5 분간 원심분리하고, FACS 분석 및 염색 전에 FACS 완충액에 재현탁하였다.
[00440] 비장 및 림프절 분석. 비장 및 배수 림프절을 BAL 및 복강 세척 이후 떼어내어 PBS에 넣었다. 비장을 70 μm 세포 여과기 (Fisher)를 통하여 으깨어 부시고 림프절을 1 ml 주사기의 플런저의 고무끝으로 부셨다. 부신 후, 비장과 림프절의 단일 세포 현탁액을 원심분리, FACS 완충액으로 1회 세척하여 계수, 염색 및 FACS 분석 전에 FACS 완충액에 재현탁시켰다.
[00441] FACS 분석. 96 웰 플레이트의 세포를 얼음에서 20 분간 FACS 완충액에 희석시킨 50 μl의 항체로 염색하였다. 20 분 후, 100 μl의 FACS 완충액을 웰에 첨가하고 플레이트를 400xg에서 5 분간 원심분리하였다. 그 후, 배지를 제거하고 세포를 1회 이상 FACS 완충액으로 세척하였다. 최종 세척 후, 세포를 200 μl의 FACS 완충액에 재현탁하여 FACS Calibur 유세포 분석기 (BD)를 이용하여 데이터 수집하였다. 최소 5,000 건 (events)이 모인 BAL을 제외한 모든 시료에서 최소 20,000의 살아있는 건이 모였다.
[00442] 이 실시예에서 하기의 결과를 얻었다.
[00443] 도 18에 나타낸 바와 같이, 0, 2, 4, 및 6 일에 K. 뉴모니아에 항원성 조성물, E. 콜라이 항원성 조성물 또는 PBS 중 어느 하나를 마우스에 처리하였다. 제7 일에 마우스를 죽여 복강 세척액, 폐, 림프절 및 비장에서의 염증성 단핵구 (CD11b+ Gr-1+ 세포) 및 C) 수지상 세포 (CD11c+ MHC 클래스 II+ 세포) 의 총수를 유세포 분석으로 결정하였다. 도 18의 오차 막대는 5 마리 마우스로부터의 표준편차를 나타낸다. 스튜던츠 t-테스트를 사용한 *p-값은 < .05이다.
[00444] 도 18은 K. 뉴모니아에 항원성 조성물 처리는 마우스 폐의 단핵구 및 DCs의 수를 현저하게 증가시키지만 E . 콜라이 항원성 조성물의 처리는 그러하지 않음을 보여준다. 폐에서와는 반대로, 복강에서는 K. 뉴모니아에 항원성 조성물이 단핵구 증가를 불러오지 않은 반면, E. 콜라이 항원성 조성물은 그러하였다. 중요하게도, K. 뉴모니아에 또는 E. 콜라이 둘 중 하나로 처리된 마우스 비장에서 염증성 단핵구 수는 단지 약간 증가하였고 DCs는 전혀 증가하지 않았으며, 이것은 치료의 효과가 일반적이지 않고, 사실, 특정 기관 부위에 특이적이라는 것을 시사한다. 마우스 폐에서 염증성 단핵구 및 DCs에 대한 치료 효과를 본 것에 뿐만 아니라, 우리는 항종양 면역에서 잠재적인 역할을 할 수 있는 세포 독성 CD8 T 세포, CD4 T 헬퍼 세포, 및 뉴트럴 킬러 (NK) 세포와 같은 기타 백혈구 (leukocytes)에서의 변화 역시 관찰하였다.
[00445] 도 19는 K. 뉴모니아에 항원성 조성물이, 치료받은 마우스의 폐에서 NK 세포, CD4 및 CD8 T 세포의 총수 및 빈도를 현저히 증가시키는 결과를 낳지만, PBS 또는 E. 콜라이 항원성 조성물은 그러하지 않음을 보여준다. 이 실시예는 보통 폐 감염을 일으키는 사멸된 세균종의 피하 주입이 그 부위에 어떠한 염증을 일으킴이 없이 폐에서 백혈구의 축적을 촉진할 수 있다는 우리의 지식을 입증한 첫번째 것이다. 또한, 우리는 이러한 효과가 표적한 부위에 특이적이며, 사용된 치료제의 세균성 성분에도 특이적이라는 것을 입증하였다.
[00446] 도 19에 나타난 바와 같이, 0, 2, 4, 및 6 일에 K. 뉴모니아에 항원성 조성물, E. 콜라이 항원성 조성물 또는 PBS 중 어느 하나가 마우스에 처리되었다. 제7 일에 마우스를 죽여 CD4 T 세포, CD8 T 세포, 및 뉴트럴 킬러 (NK) 세포의 총수를 유세포 분석으로 결정하였다. 도 18의 오차 막대는 그룹당 5 마리 마우스로부터 얻어진 표준편차값을 나타낸다. 스튜던츠 t-테스트를 사용한 *p-값은 < .05이다.
실시예 5C. 마우스의 항종양 반응에 대한 열 및 페놀 불활성된 클렙시엘라 뉴모니아에 ( K. 뉴모니아에 ) 항원 조성물의 효과 및 종양을 가진 마우스에서 하기 치료 후 염증성 단핵구 및 수지상 세포의 상태.
[00447] 이 실시예에서 하기의 방법과 재료들이 사용되었다:
[00448] 종양 세포 접종. C57BL/6 백그라운드에서 유래한 루이스 폐 암종 세포주를 ATCC (Manassas, VA)로부터 얻었다. 세포를 10% FCS 함유 Dulbecco's Modified Eagles 배지 (ATCC, Manassas, VA)에서 유지시켰다. 세포를 5% CO2의 37℃ 습윤 인큐베이터에서 생장시켰다. 종양 접종 전에, 0.25% 트립신 및 0.53mM EDTA을 사용하여 세포를 배양 플레이트로부터 떼어냈다. 세포를 PBS에서 세척하고 8x106 세포/ml으로 재현탁하여 200 ul (4x105 세포)를 마우스 정맥 내로 주입하였다.
[00449] 항원성 조성물을 이용한 치료. 하기의 항원성 조성물이 이 연구에서 사용되었다: 페놀 중의 열 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원성 조성물 (lot KO12) 및 페놀 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원성 조성물 (lot KO25). 열 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원성 조성물 및 페놀 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원성 조성물 양자 모두는 5.0 OD600 유닛으로 농축되었다. 0.4% 페놀 함유 PBS로 1/10 희석된 K. 뉴모니아에 0.1 ml을 종양 주입 후 제2일부터 시작하여 매 이틀마다 피하로 주입하였다.
[00450] 염증성 단핵구, DCs , T 세포, 및 NK 세포의 분석. 모든 분석은 상기 실시예 5B에서 사용된 방법에 의하여 수행되었다.
Figure 112018100599995-pat00112
[0451] 다음 결과가 이 실시예에서 얻어졌다.
[0452] 이 실시예는 종양의 존재가 폐에 대한 세포 충원에 영향을 미치는지, 그리고 치료 효과가 시간에 따라 증가하여 진행 중인 치료에 의해 세포 충원에서의 추가적인 증가를 초래하고, 따라서 잠재적으로 연장된 치료에 의해 보다 최적의 치료 효과를 얻을 수 있는지 여부를 결정하기 위해 설계되었다. 또한, 페놀에 의해 비활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물이 열에 의해 비활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물보다 더 효과적인지를 확인하고자 했다.
[0453] 도 20은 9일째까지 (즉, K. 뉴모니아에 항원 조성물에 의한 4회의 치료) 열 또는 페놀로 비활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료된 마우스의 폐에서 급성 염증성 단핵구, DCs, T 세포, 및 NK 세포 수가 위약 (노말 식염수 = PBS)으로 치료된 마우스의 폐에서의 수보다 몇 배 더 많이 현저하게 증가하였음을 명확하게 보여주며, 이것은 다시 한 번 K . 뉴모니아에 항원 조성물 치료에 의해 촉발된 폐에서의 현저한 타켓 세포 면역 반응을 나타내는 것이다. 9일째에, 페놀 불활성가 열 불활성화에 비해 더 효화적임을 나타내는 암시가 있었지만, 이것은 16일이 될 때까지 역전되는 경향이 있다. 중요하게는, 그렇지만 9일째와 16일째의 폐 내의 세포 수를 참조할 때, 폐에 대한 세포 충원에 있어서의 박테리아 치료의 누적된 효과가 존재한다는 것이 명확하다. 예컨대 페놀 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료된 그룹에서 9일째에 마우스의 폐에서 약 100,000개의 급성 염증성 단핵구가 존재했으며, 이 숫자는 16일이 될 때까지 실질적으로 400,000으로 증가하였고, 이것은 진행 중인 치료에 대한 실질적인 반응의 증가를 나타낸다. 진행 중인 치료에 의한 동일한 치료 반응의 증가가 열 불활성화된 박테리아로 치료된 마우스에서도 나타났다. 중요하게는 이 누적된 치료 효과는 분석된 모든 다른 형태의 세포에서도 관측되었다. 이 연구에서, 열 또는 페놀 불활성된 K. 뉴모니아에 항원성 조성물에 의한 면역 세포 충원에서 입증할 수 있는 통계적으로 유의한 차이는 존재하지 않았다.
[00454] 도 20에 도시한 바와 같이 마우스에 대해 20일째에 4 x 105의 루이스 폐 암종 세포가 정맥 내에 주사되었다. 상기 마우스는 이어서 2일째부터 시작하여 이틀에 한 번 열 불활성화 또는 폐놀 불활성화로 생성된 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS로 치료되었다. 9일째 및 16일째에 마우스는 희생되고, (A) 염증성 단핵구 (CD11b+ Gr-1+) 및 DCs (CD11c+ Iab+) 또는 (B) CD4 T 세포, CD8 T 세포, 및 자연 살해 (NK) 세포의 전체 수가 유세포 분석기에 의해 결정되었다. 막대는 각각 다음을 나타낸다: PBS 치료 그룹, 열 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료된 마우스 및 페놀 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료된 마우스. 오차 막대는 그룹당 5마리의 마우스로부터 얻어진 값의 sd를 나타낸다. *스튜던트 t-테스트를 이용한 p-값 < .05.
[00455] 이 연구의 결과는 진행 중인 치료에 의해 타겟 조직 내에서 면역 반응 증가를 나타낸다.
실시예 5D. 마우스 폐의 백혈구 충원을 포함하는 K. 뉴모니아에 항원 조성물에 대한 열, 방사선 및 페놀 불활성화의 효과, 및 보존제로서 페놀의 효과를 나타냄
[00456] 다음 방법 및 재료가 이 실시예에서 이용되었다.
[00457] 이 연구를 위해 7-8주령의 Mice. C57BL/6 암컷 마우스를 Harlan Labs (리버모어, 캐나다)에서 주문하였다.
[00458] 항원 조성물. 페놀을 포함하는 열 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물(KO12), 페놀을 포함하지 않는 열 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물 (KO25), 페놀을 포함하지 않는 방사능 처리된 K. 뉴모니아에 항원 조성물 (KO24), 및 페놀을 포함하지 않는 페놀 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물 (KO25)이 연구에서 사용되었다. 모든 박테리아 포뮬레이션은 식염수에서 5.0 OD 유닛의 농도이다. 1/10 희석을 위해, 1ml의 박테리아 포뮬레이션이 9ml의 DPBS에 부가되고, 즉시 혼합되고, 주입 전에 다시 혼합되었다. 열 불활성화된 클렙시엘라 뉴모니아에 항원 조성물을 페놀로 희석하기 위해, 희석은 상술한 바와 같이 0.4% 페놀 (w/v)을 함유하는 DPBS 용액을 이용하여 행해졌다. DPBS 내의 0.4% 페놀을 준비하기 위해, 우선 0.5g의 고체 페놀 (Sigma Aldrich, 세인트루이스, MO)을 10ml의 DPBS (Hyclone, Logan, UT)에 부가하여 5% 페놀 용액이 준비되었다. 이 용액을 0.22um 필터 (Millipore, Billerica, MA)를 통해 여과하고, 4oC에서 저장하였다. 사용 직전에, 5% 페놀 용액은 12.5ml DPBS 에서 1ml 희석되어 박테리아 포뮬레이션을 제조하는데 사용되었다.
[00459] 항원 조성물에 의한 치료. 그룹당 5마리의 마우스가 0, 2, 5 및 6일째에 PBS 또는 0.4% 페놀을 포함하는 PBS로 1/10 희석된 열 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물 0.1ml, PBS 내에서 1/10 희석된 방사능 처리된 K. 뉴모니아에 항원 조성물 0.1ml 또는 PBS 또는 0.4% 페놀을 포함하는 PBS로 1/10 희석된 페놀 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물 0.1ml로 피하 치료되었다. 7일째에 마우스들은 희생되었고 실시예 5B에서와 같이 폐에 대한 백혈구 충원이 분석되었다.
[00460] 다음 결과가 이 실시예로부터 얻어졌다.
[00461] 이 실시예에서 다양한 방법에 의해 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물의 효능과 비교하기 위한 효능의 대용으로서 폐에 대한 백혈구 충원을 사용하였다. 도 21은 열 및 페놀 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물 모두에 대해, 보존제로서 페놀 (0.4%)의 부가는 세포 충원에 의해 측정되는 효능을 증가시켰다. 몇 몇 실시 형태에서, 소량의 페놀 (즉, 보존제로서 0.4%)은 박테리아 세포 벽의 성분, 예컨대 항원 패턴 인식 및 최적 타겟 반응 활성화에서 중요한 성분을 안정화시킨다. 보존제로서 페놀을 함유하는 3개의 포뮬레이션 (즉, 열 불활성화, 페놀 불활성화 및 방사선 불활성화)의 비교에서, 방사선 처리된 K. 뉴모니아에 항원 조성물이 폐에 대한 급성 염증성 단핵구, DCs, NK 세포, 및 T 세포의 가장 큰 충원을 나타냈고, 다음으로는 페놀 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물이며, 열 불활성화된 K. 뉴모니아에 항원 조성물이 가장 적은 세포 충원을 나타냈다.
[00462] 도 21에 나타낸 바와 같이, 마우스는 0, 2, 4 및 6일째에 페놀 보존제를 포함하는 열 불활성화 (HKWP) 또는 페놀 보존제를 포함하지 않는 열 불활성화 (HKnp), 또는 페놀 보존제를 포함하는 페놀 불활성화 (PKWP) 또는 페놀 보존제를 포함하지 않는 페놀 불활성화 (PKnp)된 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료되었다. 7일째에 마우스는 희생되었고, (A) 염증성 단핵구 (CD11b+ Gr-1+) 및 DCs (CD11c+ Iab+) 또는 (B) CD4 T 세포, CD8 T 세포, 및 자연 살생 (NK) 세포의 전체 수가 유세포 분석기에 의해 결정되었다. 오차 막대는 그룹 당 5마리의 마우스로부터 얻어진 sd값을 나타낸다. *스튜던트 t-테스트를 이용한 p-값 < .05.
실시예 6: 진행성 상피성 암과 관련된 임상 연구
치료의 개요
[00463] 서로 다른 진행성 암을 가진 다음의 환자들이 열 불활성화된 타켓 박테리아 항원 조성물로 치료받았다. 충분히 숙지된 서면 동의서를 각 환자 및 각 경우에 대해 받았다. 치료는 복부 영역에서 백신의 정확한 양의 반복된 (3x/주) 피하 주사로 이루어졌다. 투여량을 각각의 환자에 대해 점진적으로 증가시켜 충분한 피부 반응을 얻었다 (3-5cm 발적이 ca.24h 지속 ). 각각의 환자에 대해 사례 보고 폼 (CFR)으로 피부 반응 및 가능한 임상 효과 및/또는 치료와 관련된 부작용을 기록하였다. 환자의 치료 반응뿐 아니라 특징적인 그리고 부수적인 치료를 간단히 설명한다.
환자 #1:
[00464] 진행성 흑색종을 가진 53세 남성, ICD10: C43, 11/2005 오른쪽 엄지발가락 아래의 병소에서 최초 진단, 12/2006 1년 후 조직학: 진행성 악성 흑색종; 환자는 엄지발가락 절단을 거부; 5/2008 오른쪽 다리에 임파선 전이,타겟 박테리아 항원 조성물 치료에 대한 최초 설명 시 (9/2008) 다리 둘레가 100% 증가할 만큼 부음, 카르노프스키 80%, 사전치료 없음.
[00465] 6개월간의 치료 09/2008-04/2009:
·12 x 복강 내 오존 (O3) 흡입;
·42 x 국소 부위 고주파 온열 치료 (13.56 Mhz);
·18 x 중간 정도의 전신 온열 치료 38.5℃;
·Staph. 아우레우스 항원 조성물 s.c.에 의한 6개월 간의 치료;
·분자교정의약: 고용량 비타민 C 인퓨전 (0.5g/kg/BW), 비타민 D3; 2.000 iu/일, 아르테수네이트 200mg/일, 셀레브렉스 100mg/일, 저용량 날트렉손, 약용 버섯 (동충하초, 영지버섯, 표고버섯), 셀레늄 200uc/일, 쿠르쿠민 3.000mg/일, 단백질 분해효소 (Wobe mugos).
[00466] 상세한 에피크리시스
·PET 7/2008: 오른쪽 엄지발가락에 SUV 4.81, 무릎: 5.01
·PET 12/2008: 오른쪽 엄지발가락 SUV3.80, 무릎: 4.02
·9/2008 말에 치료 시작함.
·그 시점에 (9/2008), 7/2008 PET 상에 나타나지 않았던, 사타구니에 촉진 가능한 림프절이 이미 임상적으로 존재했음.
·05/2010: 양호한 임상 상태, PET는 완전한 회복을 확인함, 카르노프스키 100%.
환자 #2:
[00467] 진행성 양쪽 유방암을 가진 48세 여성 환자, ICD10: C50.9 4/2008 최초 진단; 조직학 유방의 침윤성 관상 선암종, ER/PR pos., Her2 알려지지 않음, T1/T2, N1 (겨드랑이 림프절 (sentinel node axilla)), M0 G3; 중탄산 나트륨 주사 및 반복된 양쪽 유방 수술에 의한 다중 치료; 환자는 제안된 양쪽 유방 절제술 을 거부하였으며 "인 사노 (in sano)"의 절제를 받지 않았다 (예컨대, 종양 절제 부분의 가장자리는 결코 종양세포가 부재하지 않는다). 환자는 또한 화학 요법 및/또는 호르몬 요법도 거부하였다. 카르노프스키 90%, 사전 치료 없음.
[00468] 8개월 간의 치료 03/2009-11/2009:
·3 x 자가 조직 수지상 세포 치료 및 이와 병행하여:
·3 x 8시간 동안의 장기간의 중간 정도의 전신 온열 치료 40℃
·57 x 양쪽 유방에 대한 국소 부위 고주파 온열 치료 (13.56 Mhz)
·Staph. 아우레우스 항원 조성물 s.c. 에 의한 6개월 간의 치료
·분자교정의약: 고용량 비타민 C 인퓨전 (0.5g/kg/BW), 저용량 날트렉손, 약용 버섯 (동충하초, 영지버섯, 표고버섯), 셀레늄 200uc/일, 쿠르쿠마 3.000mg/일, 아연
[00469] 상세한 에피크리시스
·치료는 3/2009 말에 시작하였다.
·05/2010: 양쪽 유방 MRI는 검출된 이상이 없으며, 양호한 임상 상태임을 나타낸다, 카르노프스키 100%
환자 #3:
[00470] 진행성 NSCLC 암 FIGO IIc을 가진 73세 여성 환자 ICD10: C34, 6/2009 최초 진단; 조직학 명확한 폐의 세포 선암종, T4, N1, M0 G3; 환자는 선행 CHT 진행중이었음; 3 사이클의 선행 CHT 재단계는 T2 종양을 나타내었다; 환자는 그 다음 왼쪽 폐 절제 R0 절제 및 종격 림프절 절제술을 받았다; 카르노프스키 90%.
[00471] 7개월 간의 치료 08/2009-03/2010:
·08/2009 시작하여 10/20009까지 탁산/시스플라틴에 의해 화학 요법 및 이와 병행하여 :
·4 x 8시간 동안의 장기간의 중간 정도의 전신 온열 치료 40℃ (1-2/2009)
·20 x 흉곽에 대한 국소 부위 고주파 온열 치료 (13.56 Mhz) (8-10/2009)
·10/2009 폐 절제술 R0 절제 (추가의 어쥬반트 CHT에 대해 결정된 종양학)
· 클렙시엘라 뉴모니아에 항원 조성물 s.c. (08/2009-02/2010)에 의한 6개월의 치료 (08/2009-02/2010)
·분자교정 의약: 흉선 펩타이드 i.m.,인도메타신, 시메티딘, 고용량 비타민 C 인퓨전 (0.5g/kg/BW), ALA/N 프로토콜 (저용량 날트렉손 및 알파 리포산), 약용 버섯 (영지버섯), 쿠르쿠마 3.000mg/일, 아연, 멜라토닌, 이온화된 산소의 흡입
[00472] 상세한 에피크리시스
·08/2009 말에 치료 시작
·05/2010: CT 흉곽 및 종양 마커 CEA, NSE 및 CYFRA는 완전한 회복과 양호한 임상적 상태를 나타낸다. 카르노프스키 100%.
환자 #4:
[00473] 진행성 유방암을 가진 50세 여성 환자, ICD10: C50, 산재성 간 및 폐 전이, 1차 진단 8/1990; 조직학 유방의 비분화된 경화형 선암종, pT1c, N1, M0 G3; 환자는 20여년 간 다회의 화학요법 코스를 받았다; 11/2004 첫번째 반흔 재발, 12/2004 왼쪽 유방 절제, 6x CHT 에피탁스 및 흉벽 방사선 치료; 9/2005 산재성 간 및 폐 전이 1차 진단: 다시 3/2006까지 에티탁스에 의한 8x CHT. 재단계 (Restaging)는 환자가 타겟 항원 조성물 치료를 시작할 시점에서 진행성 질병을 나타낸다. 카르노프스키 90%.
[00474] 4개월 간의 치료 03/2006-03/2010:
·03/2006 폴리백신 포르테 백신에 의한 치료 시작 및 이와 병행하여:
·3 x 자가조직성 수지상 세포 치료 및 이와 병행하여 (6-8/2006):
·3 x 8시간 동안의 장기간의 중간 정도의 전신 온열 치료 (LD-WBH) 40℃ (1-2/2009)
·25 x 흉곽과 간에 대한 국소 부위 고주파 온열 치료 (13.56 Mhz) (3-6/2006)
·클렙시엘라 뉴모니아에 항원 조성물에 의한 8개월 간의 치료 (11/2008-7/2009)
·10/2009 TM CEA 및 CA15/3 다시 일어나기 시작
·02-03/2009 2x LD-WBH 없는 자가조직성 수지상 세포 치료
·04/2010 간 전이의 열 제거 (폐 전이에는 변화 없음)
·분자교정의약: 흉선 펩타이드 i.m., 인도메타신, 시메티딘, 고용량 비타민 비타민 C 인퓨전 (0.5g/kg/BW), 쿠르쿠마 3.000mg/일, 아연, 단백질 분해 효소
[00475] 상세한 에피크리시스
·03/2006 말에 치료 시작함.
·흉곽 CT는 4년 동안의 안정된 질병, 간 전이의 진행성 질병, 양호한 임상 조건, 카르노프스키 100%를 나타냄.
환자 #5:
[00476] 진행성 전립선 암을 가진 66세의 남성 환자, ICD10: C61, 산재성 뼈 및 임파선 전이, 01/1997 1차 진단; 조직학 전립선의 미분화된 선암종, pT3, N1, M1 G3; 13년 동안 다수의 호르몬 및 CHT 치료를 받았음; 환자는 진단 이래 13년 동안 전이성 전립성암이 잔존한 상태로 양호한 임상 상태에 있음; 카르노프스키 90%
[00477] 11년 간의 치료 11/1999-05/2010:
· 슈프리팩트 , 졸라덱스 , 카소덱스 , 트레난톤 , 에스트라시트 , 베타- 시토스테롤에 의한 13년 간의 항안드로겐 치료
· 폴리백신 포르테 백신에 의한 혼합 박테리아 백신 치료 시작 06/2006-12/2007
·03/2008부터 3-4주마다 140mg 탁소테르로 규칙적인 화학요법
·50 x 3시간 동안의 중간 정도의 전신 온열 치료 39℃ (1999-2009)
·Staph. 아우레우스 항원 조성물에 의한 18개월 간의 치료 (11/2008-05/2010, 진행 중)
·05-06/2009 30℃ 3시간의 중간 정도의 WBH 없는 2x 자가조직성 수지상 세포 치료
·분자교정의약: 밀싹, 시메티딘, 조메타, 고용량 비타민 C 인퓨전 (0.5g/kg/BW), 쿠르쿠마 3.000mg/일, 인도유향 (인도) 400mg 4x4/일, 아연, 단백질 분해 효소
[00478] 상세한 에피크리시스
·1999년 말에 치료를 시작함.
·05/2010: 뼈 스캔은 안정한 질병; PSA 현재 89 ng/ml, 양호한 임상 상태, 카르노프스키 90%를 나타냄.
환자 #6:
[00479] 복막에 진행성 원발암을 가진 52세 여성 환자, ICD10: C48.2, 산재성 복막암종, 06/2003 1차 진단; 조직학 복막의 산재성 선암종, pT3, N1, M1 G3; 환자는 양쪽 난소 절제와 자궁 절제를 수반하는 디벌킹 수술 (debulking OP)과 탁솔/파라플라틴에 의한 어쥬반트 화학요법을 받았다: 08/2008까지 진행성 질병 및 SD에 의한 탁솔/파라플라틴에 대한 변화; 산재성 복막 LK 전이 및 카르보플라틴에 의한 3차선 CHT를 수반하는 진행성 질병 그리고 타켓 박테리아 항원 조성물에 의한 치료 시작; 환자는 양호한 임상 상태; 카르노프스키 100%.
[00480] 4개월 간의 치료 05-09/2009:
·5x 카르보플라틴 화학 요법 (3차선) 이후:
·5 x 8시간 동안의 장기간의 전신 온열 요법 (LD-WBH) 40℃ (05-09/2009)
·20 x 복부에 대한 국소 부위 고주파 온열 치료 (13.56 Mhz) (05-09/2009)
·E.coli (결장) 항원 조성물에 의한 2개월 간의 치료 (05-07/2009)
·분자교정의약: 고용량 비타민 C 인퓨전 (0.5g/kg/BW), 고용량 아티초크 및 실리마린 추출물 (간)
[00481]상세한 에피크리시스
·5/2009 말에 치료를 시작함.
·04/2010: 복부 CT와 종양 마커는 완전한 회복 및 양호한 임상 상태를 나타냄, 카르노프스키 100%.
환자 #7:
[00482] 수술 불가능한 췌장암을 가진 50세 여성 환자, ICD10: C25.9, 대혈관 침투성 암, 초음파 검사기 및 CT 증거는 상장간막 정맥으로의 침부를 나타낸다. 최초 진단 02/2009; 조직학 췌장의 미분화 선암종, 복막 암종을 가진 pT3, N1, M1 G3; 환자는 국부 방사선 치료 및 방사선 감작제로서 저용량 젤로다 치료를 받았다; 우리 병원에서 환자가 치료를 시작했을 때 암은 아직 절제 불가능한 상태였음; 카르노프스키 100%
[00483] 2개월 간의 치료 06-07/2009: (11개월의 E. 콜라이 SSI)
·1 x 자가조직상 NDV-프라임된 수지상 세포 치료 및 그와 병행하여:
·1 x 8시간 동안 장기간의 전신 온열 치료 40℃ (7-10/2009)
·4 x 중간 정도의 전신 온열 치료 38.5℃
·15 x 복부의 국소 부위 고주파 치료 (13.56 Mhz) (06-07/2009)
·E. coli (결장) 항원 조성물에 의한 11개월 간의 치료 (06/2009부터 현재까지 진행 중)
·분자교정의약: 흉선 펩타이드 i.m; 약용 버섯 (영지버섯, 동충하초, 표고버섯); 고용량 비타민 C 인퓨전 (0.5g/kg/BW), 고용량 단백질 분해 효소 치료 (워벤자임 프로젠자임), 시메티딘.
[00484] 상세한 에피크리시스
·6/2009 말에 치료를 시작함.
·05/2010: 완전한 회복, NED; PET 02/2010은 글루코스 흡수가 없음을 나타냄; 종양 마커 노말 CA19/9: 4; 양호한 임상 상태, 카르노프스키 100%
실시예 7: 투여량 연구 (QB28 연구)
[00485] 투여량의 역할을 시험하기 위해, 마우스를 서로 다른 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 대조군으로 치료하였다. 모든 마우스들 (C57BL/6)은 10, 8, 5, 4, 및 2일째에 다음 주사 위치 (1st 주사: 전방 서혜부 우측; 2nd 주사: 전방 액와 우측, 3rd 주사: 전방 액와 좌측 ; 4th 주사: 전방 서혜부 좌측 등)를 이용하여 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 가 주사되었다. 그리고 모든 마우스들은 마우스의 미정맥 내로의 정맥내 주사를 통해 3x105 투여량으로 루이스 폐 암종 세포의 종양 접종을 받았다. 항원 조성물 또는 PBS의 투여량은 다음과 같다: i) PBS 0.1ml; ii) K. 뉴모니아에 0.1mL OD600 = 1.67; iii) K. 뉴모니아에 0.1mL OD600 = 0.5. 마우스들은 계속해서 2, 4, 6, 및 8일째에 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 치료를 받았다. 실험은 10일째에 종료되었다; 모든 마우스들은 희생되었고, 그들의 폐를 수술 제거하여 물로 세척하고 칭량한 다음 고정 및 24시간 후의 카운팅을 위해 보우인 유액 내에 담갔다. 도 22에 도시한 바와 같이, 각각의 데이터 포인트는 하나의 마우스로부터의 종양 결절의 수를 나타낸다. 이들 실험으로부터 얻은 폐를 나타내는 사진은 도 23에 제시된다. 도 23은 PBS 대조군으로 치료된 마우스로부터의 폐는 상당한 수의 결정을 나타냄을 보여준다. 비교를 위해, 도 23은 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료된 마우스의 폐가 도 22에 도시된 것에 상당하는 비율로 결절의 더 적은 수를 나타내고 있음을 보여준다.
[00486] QB30 연구
K. 뉴모니아에 항원 조성물의 투여량의 효과에 대한 추가적인 연구에서, K. 뉴모니아에 항원 조성물의 투여량이 너무 낮으면, 폐암의 치료에 효과적이지 않음을 나타내고 있다. 이들 연구에서, 도 24에 나타낸 결과에서 모든 마우스 (C57BL/6)들은 10, 8, 6, 4, 및 2일째에 다음 주사 위치 (1st 주사: 전방 서혜부 우측; 2nd 주사: 전방 액와 우측, 3rd 주사:전방 액와 좌측; 4th 주사: 전방 서혜부 좌측 등)를 이용하여 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS에 의한 치료가 시작되었다. 그리고 모든 마우스들은 마우스의 미정맥 내로의 정맥내 주사를 통해 3x105 투여량으로 루이스 폐 암종 세포의 종양 접종을 받았다. 항원 조성물 또는 PBS의 투여량은 다음과 같다: i) PBS 0.1ml; ii) K. 뉴모니아에 0.1mL OD600 = 0.5; iii) K. 뉴모니아에 0.1mL OD600 = 0.05. 마우스들은 2, 4, 6, 및 8일째에 계속해서 K. 뉴모니아에 항원 조성물 또는 PBS 치료를 받았다. 실험은 18일째에 종료되었다; 모든 마우스들은 희생되었고, 그들의 폐를 수술 제거하여 물로 세척하고 칭량한 다음 고정 및 24시간 후의 카운팅을 위해 보우인 유액 내에 담갔다. 도 24에 도시한 바와 같이, 각각의 데이터 포인트는 하나의 마우스로부터의 종양 결절의 수를 나타낸다. 이들 실험으로부터 얻은 폐를 나타내는 사진은 도 23에 제시된다. 도 23은 PBS 대조군으로 치료된 마우스로부터의 폐는 상당한 수의 결정을 나타냄을 보여준다. 비교를 위해, 도 23은 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료된 마우스의 폐가 도 22에 도시된 것에 상당하는 비율로 결절의 더 적은 수를 나타내고 있음을 보여준다.
[00487] QB28 및 QB30 연구의 결과는 극도로 높은 투여량의 K. 뉴모니아에 항원 조성물은 아마도 숙주 면역계의 과자극으로 인해 효과적이지 않다는 것을 제시한다. 이들 연구의 결과는 또한 아마도 숙주 면역계의 불충분한 자극으로 인해 낮은 투여량 역시 효과적이지 않다는 것을 제시한다.
실시예 8: 시스플라틴 효능 연구
[ 00488] 시스플라틴 및 화학 요법과, K. 뉴모니아에 항원 조성물의 투여량 간의 역할을 시험하기 위해, QB38 연구가 종료되었다. 간단하게는, 모든 마우스들은 연구 0일째에 미정맥 내로의 정맥내 주사를 통해 3x105 투여량의 루이스 폐 암종 세포를 종양 접종받았다. 이 접종 후, 모든 마우스들을 싱글 케이지 내에 모았다가 이어서 편향된 데이터를 피하기 위해 각각의 케이지에 랜덤하게 분포시켰다. 이 연구의 2일째 아침에, 시스플라틴 그룹 내의 마우스들에게 이 약물을 10mg/kg 복강내 주사하였다,. 대조군 마우스들에게는 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 또는 PBS를 주사하였다; 이 조사는 2, 4, 6, 8, 10 및 12일째에도 계속되었다. 연구는 14일째에 종료되었으며, 그 다음 모든 마우스들은 희생되고 그들의 폐를 수술 제거하여 물로 세척하고 칭량한 다음 고정 및 24시간 후의 카운팅을 위해 보우인 유액 내에 담갔다. 도 25에 도시한 바와 같이, 각각의 데이터 포인트는 PBS, K. 뉴모니아에 항원 조성물, K. 뉴모니아에 항원 조성물과 시스플라틴의 조합, 또는 시스플라틴 단독으로 치료되었는가에 따라 마우스로부터의 종양 결절의 수를 나타낸다. 도 25에 요약된 결과는 K. 뉴모니아에 항원 조성물 및 시스플라틴으로 처리된 마우스에서 시스플라틴 단독, K. 뉴모니아에 항원 조성물 단독 또는 PBS 대조군으로 처리된 마우스에 비해 더 적은 결절을 나타내고 있음을 보여준다.
[00489] 추가적인 연구가 폐 루이스 암 종양을 가진 마우스의 생존을 연장시키기 위해 K. 뉴모니아에 항원 조성물 치료가 백금-계 화학 요법과 시너지 작용을 가지는지를 결정하기 의해 설계되었다. 다섯 마리의 C57BL/6 암컷 마우스의 4개의 그룹의 모든 마우스들이 0일째에 105 루이스 폐 암종 세포를 접종받았다. 2일째에는, 그룹 3 및 4에 대해 10mg/kg 시스플라틴의 단일 i.p, 투여량을 투여하였다. 4일 째에, 마우스들은 사망 시까지 매 이틀마다 K. 뉴모니아에 또는 위약 (PBS)을 .투여받았다. 도 26은 모든 마우스들의 생존률을 나타내고, 표는 로그-랭크 테스트를 이용하여 계산된 다양한 생존률 곡선의 p-값을 나타낸다. 마우스에 대한 시스플라틴 단독 치료는 PBS 그룹에서의 메디안 생존율 16일에서 PBS+시스플라틴 그룹에서 23일로 증가시켜 폐 종양을 가진 마우스의 생존률을 증가시켰다. K. 뉴모니아에 단독 치료 역시 PBS에 비해 마우스의 생존율을 증가시켰다. (K. 뉴모니아에의 메디안 생존률 19일 vs. PBS의 메디안 생존률 16). 가장 중요하게는, 시스플라틴 화학 요법과 K. 뉴모니아에 요법의 조합은 가장 큰 치료 효과 (메디안 생존률 32일)을 가지며, 이는 폐암의 마우스 모델에서 플라티늄계 화학요법 및 항원 조성물 치료 간의 시너지를 나타낸다. 이 QB45 연구에서 만들어진 p-값은 이하의 표 19에 나타내었다.
Figure 112018100599995-pat00113
[00490] 이 실시예에서 나타난 바와 같이 항원 조성물은 시스플라틴과 같은 날에 사용되거나 또는 시스플라틴 투여 후 시기에 사용될 수 있다. 여기서 사용된 "항원 조성물"이라는 용어는 하나 이상의 미생물 종의 항원을 포함하는 조성물을 나타낸다. 여기서 사용된 "미생물 종"이라는 용어는 여기서 설명된 바와 같이 바이러스성 병원체 또는 진균성 병원체를 나타낼 수 있다.
[00491] 추가적인 연구가 마우스의 폐암의 치료에 대해 백금계 화학용법 및 K. 뉴모니아에 항원 조성물 치료 간의 시너지 여부를 시험하기 위해 설계되었다. 모든 마우스들이 0일째에 105 루이스 폐 암종 세포를 접종받았다. 마우스들은 0일째에 시작하여 이틀마다 항원 조성물 또는 PBS 를 피하 투여받았다. 12일 째에, 마우스들 중 일부는 복강 내에서 시스플라틴 (10mg/kg)으로 치료되었다. 다음 날 (13일째), 각 그룹에서 3마리의 마우스로부터 채혈하고, 혈액 세포를 항 CD11b 항체로 염색하고 FACS 분석하였다. 도 27의 플롯은 13일째의 혈액에서 CD11b+ 골수 세포의 빈도를 나타낸다. 각 포인트는 단일 마우스를 나타낸다. 이 연구 결과는 항원 조성물 치료가 시스플라틴을 투여받을 경우의 혈액의 골수 세포 (단핵구, 대식세포, 과립성 백혈구, 수시장 세포)의 빈도를 향상시킨다는 것을 나타낸다. 이것은 또한 종양 또는 병원체에 대해 응답할 수 있는 더 많은 수의 이들 선천적인 골수 세포를 제공함으로써 동물의 면역성을 향상시킬 수 있다. 또한, 골수 감소는 화학 요법의 임상적으로 중요한 부작용으로 혈액에서 골수 세포의 감소를 초래하며, 이는 화학요법의 연기/중단 또는 감염에 대한 민감도를 초래할 수 있기 때문에, 화학 요법 중 항원 조성물 치료에 의한 골수 세포의 증강은 화학 요법의 이 중요하고 또한 임상적으로 관련 있는 부작용의 위험을 감소시키는 데 도움이 될 수 있다.
실시예 9: 대식세포 연구 (MOA13 연구)
[00492] 본 발명의 실시 형태에 대한 대식 세포의 역할을 시험하기 위해 MOA13 연구가 완료되었다. 간략하게는, 마우스들은 3x105 루이스 폐 암종 세포를 접종받거나 또는 비히클 대조군으로서 PBS가 주사되었다. 루이스 폐 암종 세포가 접종된 마우스들의 경우, 단일 케이지에 가두어 지며, 이어서 개별 케이지로 랜덤하게 이동된다. 그 다음 마우스들은 2, 4, 6 및 8일 째에 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 또는 PBS로 치료되었다. 그 후 모든 마우스들은 9일째에 희생되었다. 골수와 NK세포 빈도에 대한 정도를 얻기 위해 20마리의 마우스 (각 그룹으로부터 5마ž리씩)의 폐를 수술로 제거하고, 리버라제 TL 및 DNAse를 이용하여 소화시켰다. 소화 및 세포 준비 후, 단일 세포 서스펜션이 제조되었다. 그 다음, 세포의 일부를 골수 특정 항체 (CD11b+, NK1.1+) 및 NK 특정 항체 (NK1.1+, CD11b+)를 이용하여 염색하기 위해 96 둥근 바닥 플레이트로 옮겼다. 전자의 세포 형태의 경우, CD11b+ 및 NK1.1- 세포군만을 선택하기 위해 게이트를 사용하였다. 그 다음 BD FACSCalibur를 이용하여 세포 데이터를 획득하였고, FlowJo. 통계 분석을 이용하여 분석하였다. Excel 및 GraphPad Prism을 이용하여 통계 분석 및 그래픽 표시 작업을 하였다. 결과는 도 28에 도시된다. 간략하게는, K. 뉴모니아에 항원 조성물은 치료된 마우스의 폐에서 CD11b+ NK 세포 뿐 아니라 골수 세포 (단핵구 및 대식세포와 같은)의 증가를 초래한다.
[00493] 폐 조직 내에서 생성되는 사이토카인에 대한 정보를 얻기 위해, 다음 실험이 수행되었다. 마우스들은 3x105 루이스 폐 암종 세포를 접종받거나 또는 비히클 대조군으로서 HBSS 주사되었다. 루이스 폐 암종 세포가 접종된 마우스들의 경우, 단일 케이지에 가두어지고, 이어서 개별 케이지로 랜덤하게 이동된다. 그 다음 마우스들은 2, 4, 6 및 8일째에 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 또는 PBS로 치료되었다. 그 다음 9일째에 모든 마우스들을 희생시켰다. 폐 조직 내의 사이코카인에 대한 정보를 얻기 위해, 폐에 대해 기관지 폐포 세척이 수행되었다. 그 다음 세척 직후 수술로 폐를 제거하고, PBS 및 프로테아제 저해제를 함유하는 미리 칭량된 바이얼 내에 넣는다. 그리고, 폐 조직을 균질화, 원심분리하고 상등액에 ELISA 키트 (eBioscience)를 적용한다; ELISA 분석은 제조자 가이드라인에 따라 행해졌다. 통계적인 분석 및 그래픽 표시는 Excel 및 GraphPad Prism을 이용하여 수행하였다. 데이터는 원래의 폐 조직의 mg 당 사이토카인의 pg으로서 표시되었다. 도 29에서 각각의 데이터 포인트는 단일 마우스로부터의 값을 나타낸다. 도 29에 나타낸 바와 같이, K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료할 경우 폐 조직에서 항 종양 (IL-12, MCP-1, GMCSF, IL-6) 사이토카인 생성이 증가하였다.
[00494] 기관지 세척 (BAL) 유액에서 사이토카인 생성에 대한 정보를 얻기 위해, 다음 실험이 수행되었다. 마우스들은 3x105 루이스 폐 암종 세포 접종되거나 또는 비히클 대조군으로서 HBSS 주사되었다. 루이스 폐 암종 세포 접종된 마우스의 경우, 단일 케이지내에 가두어 지고, 그 다음 개별 케이지로 랜덤하게 이동되었다. 그 다음 마우스들은 실험의 2, 4, 6, 및 8일 째에 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 또는 PBS로 치료되었다. 그리고 마우스들은 9일째에 희생되었다. 폐에서의 사이토카인 생성에 대한 정보를 얻기 위해, 마우스의 폐에서 기관지 폐포 세척이 수행되었다. 세척으로부터의 유액을 바이알에 넣고 ELISA 분석이 수행될 때까지 -80℃에서 보존하였다. 그 다음 제조자의 가이드 라인에 따라 ELISA 분석이 수행되었다. 통계적 분석 및 그래픽 표시는 Excel 및 GraphPad Prism을 사용하여 이루어졌다. 데이터는 도 30에 도시된 바와 같이 세척액의 pg/ml로서 표시되었다. 각각의 데이터포인트는 하나의 마우스에서 얻은 값을 나타낸다. 도 30에 도시한 바와 같이,K . 뉴모니아에 항원 조성물에 의한 치료는 BAL 유액에서 사이토카인의 생성에 영향을 미치지 않는다.
[00495]여기 설명된 모델에서 M1/M2 대식세포 표현형을 시험하기 위해, NOS2 및 Arg1 수준이 폐에서 모니터되었다. 실험은 다음과 같이 수행되었다: 간략하게는, 마우스들은 3x105 루이스 폐 암종 세포 접종되거나 또는 비히클 대조군으로서 HBSS 주사되었다. 루이스 폐 암종 세포 접종된 마우스의 경우, 단일 캐이지 내에 가두어진 다음 개별 케이지로 랜덤하게 이동되었다. 그 다음 마우스들은 2, 4, 6 및 8일째에 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 또는 PBS로 치료되었다. 그 다음 모든 마우스들은 9일째에 희생되었다. NOS2 및 Arg1 유전자 발현에 대한 정보를 얻기 위해, 20마리의 마우스 (각 그룹에서 5마리)의 폐를 수술 제거하였다. 그 다음 이들 폐의 소량을 살균법으로 잘라내어 RNAlater 내에 넣어 이후의 유전자 분석을 위해 RNA 물질을 안정화시킨다. 전체 RNA는 Qiagen 의 키트를 이용하여, 제조자의 프로토콜에 따라 추출되었다. cDNA 키트는 제조자에 의해 공급된 지시에 따라 다량의 RNA를 DNA (Qiagen)로 변환하기 위해 사용되었다. Nos2 및 Arg1(Nos2: 포워드 -CGCTTTGCCACGGACGAGA; 리버스 -AGGAAGGCAGCGGGCACAT; Arg1:포워드 - GGTCCACCCTGACCTATGTG; 리버스 -GCAAGCCAATGTACACGATG)을 특정하게 증폭시키기 위해 설계된 프라이머를 이용하여 qPCR이 수행되었다. Excel 및 GraphPad Prism를 이용하여 통계적 분석이 수행되었다. 도 31에 도시된 바와 같이, K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료하는 것은 향상된 항종양 응답과 상관 관계를 가지는, 폐에서의 Nos2/Arg1 비율의 증가를 초래한다.
[00496] 여기 설명된 생체 내 모델에서 M1/M2 응답을 조사하기 위해, CD206 (만노스 수용체)의 발현이 모니터링되었다. 간략하게는, 마우스들은 3x105 루이스 폐 암종 세포 접종되거나 또는 비히클 대조군으로서 HBSS 주사되었다. 루이스 폐 암종 세포 접종된 마우스의 경우, 단일 케이지 내에 가두어진 다음 개별 케이지로 랜덤하게 이동되었다. 그 다음 마우스들은 2, 4, 6 및 8일째에 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 또는 PBS로 치료되었다. 그 다음 모든 마우스들은 9일째에 희생되었다. CD 206 발현에 대한 정보를 얻기 위해, 20마리의 마우스 (각 그룹에서 5마리)의 폐를 수술 제거하고, 리버라제 TL 및 DNAse를 이용하여 소화시켰다. 소화와 세포 준비 후, 단일 세포 서스펜션을 생성하였다. 세포의 일부를 Cedarlane Labs (Burlington, ON)으로부터 획득한 CD206 특정 항체 (클론 MR5D3)을 이용하여 염색하기 위해 96 둥근 바닥 플레이트로 이동시켰다. CD206은 세포내 및 세포외에 모두 위치하기 때문에, 세포는 먼저 파라포름알데히드로 고정되고, 침투 (permeabilization) 용액 내에서 항체로 염색되었다. FlowJo. 를 이용하여 분석이 수행되었고, 통계 분석 및 그래픽 표시는 Excel 및 GraphPad Prism을 이용하여 행하였다. 결과는 도 32에 제시된다. 도 32에 도시된 바와 같이, K. 뉴모니아에 항원 조성물로의 치료는 폐 대식세포 both (PBS + LL2 및 K. 뉴모니아에 1/10X + LL2) 존재하에서 또는 폐 종양 (PBS 및 K. 뉴모니아에 1/10X)의 부재 하에서 모두 폐 대식 세포 상에서 CD206 발현에서의 감소를 초래한다. 폐암의 존재하에서, K. 뉴모니아에 항원 조성물은 CD206발현 빈도를 약 20% (PBS + LL2 그룹)에서 약 10% (K. 뉴모니아에 1/10X + LL2 gorup)로 감소시킨다. CD 206 발현의 동일한 감소가 K. 뉴모니아에 치료된 폐암이 없는 동물에서도 관측되었다 (PBS 및 K. 뉴모니아에 1/10X).
[00497] 여기 설명된 인비보 모델에서 M1/M2 표현형을 조사하기 위해, F4/80+ 대식세포 발현이 모니터링되었다. 간략하게는 마우스들은 3x105 루이스 폐 암종 세포 접종되거나 또는 비히클 대조군으로서 HBSS 주사되었다. 루이스 폐 암종 세포 접종된 마우스의 경우, 단일 캐이지 내에 가두어진 다음 개별 케이지로 랜덤하게 이동되었다. 그 다음 마우스들은 2, 4, 6 및 8일째에 K. 뉴모니아에 항원 조성물, 또는 PBS로 치료되었다. 그 다음 모든 마우스들은 9일째에 희생되었다. 대식세포에서 F4/80+ 발현에 대한 정보를 얻기 위해, 20마리의 마우스 (각 그룹에서 5마리)의 폐를 수술 제거하고, 리버라제 TL 및 DNAse를 이용하여 소화시켰댜. 소화와 세포 준비 후, 단일 세포 서스펜션을 생성하였다. 세포의 일부를F F4/80 모노클로날 항체를 이용하여 염색하기 위해 96 둥근 바닥 플레이트로 이동시켰다. 세포 데이터 획득은 BD FACSCalibur를 이용하여 행해졌다. FlowJo.를 이용하여 분석이 수행되었고, 통계 분석 및 그래픽 표시는 Excel 및 GraphPad Prism을 이용하여 행하였다. 도 34에 도시된 바와 같이, K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료하면 폐에서 F4/80+ 대식세포의 감소가 나타난다. 이 감소는 M2-유사 대식세포의 감소와 상관관계가 있는 것으로 생각된다.
실시예 10: 위치 특정성 연구 (MOA14 연구)
[00498] 여기에 설명된 항원 조성물과 함께 사용된 여기에 설명된 생체 내 모델에서 M1/M2 표현형을 조사하기 위해, 다음 실험이 수행되었다. 간략하게는 그룹 당 5마리의 마우스는 0, 2, 4 및 6일에 PBS, E. 콜라이 결장 항원 조성물, 또는 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 치료되었다. 실험 7일째에, 마우스는 희생되고, 기관지 폐포 세척이 수행되었다. 이어서 폐 및 근위부 결장이 제거되고, 효소 소화되었다. 소화 후, 회복된 세포를 세척하고 I-A/I-E FITC (MHC 클래스 II; M5/114.15.2); 항Gr-1 PE (RB6-8C5_; 항CD11b PerCP-Cy5 (M1/70); 항CD11c APC (N418)에 대해 특이적인 항체로 염색되었다. 모든 항체들은 eBioscience (San Diego, CA)로부터 획득하였다. 전체 세포수를 결정하기 위해 폐 세포를 카운트하였다 (샘플들 간에 동일 량의 결장을 제거하기 않았기 때문에 결장은 카운트하지 않았다). 20분간의 염색 후, 세포를 세척하고 FACS로 분석하였다. 대응하는 도 34에 도시된 각각의 데이터 포인트는 하나의 마우스의 라이브 게이트에서 CD11b+Gr-1+ 세포의 빈도를 나타낸다. 도 34에 도시된 바와 같이, E. 콜라이 항원 조성물로의 치료는 치료된 마우스의 결장에서 염증성 단핵구의 빈도를 증가시킨다.
[00499] 또한, 도 35에 도시된 바와 같이 폐에서의 단핵구가 여기에 상세하게 설명된 실험 방법에 따라 시험되었을 때, E. 콜라이 및 K. 뉴모니아에 항원 조성물이 모두 마우스의 폐에서 단핵구의 빈도를 증가시키지만, K. 뉴모니아에 항원 조성물이 전체 수를 카운트할 때 더욱 효과적이라는 점이 밝혀졌다. 도 35를 참조하면, 가장 왼쪽 패널은 폐에서 CD11b+Gr-1+ (염증성 단핵구) 세포의 빈도를 타나내고, 가장 오른쪽 패널은 폐에서 CD11b+Gr-1+ 세포의 전체 수를 나타낸다.
[00500] 여기 설명된 항원 조성물과 함께 사용된 여기에 설명된 생체 내 모델을 사용하여 종양 내에 존재하는 대식 세포의 표현형을 시험하기 위해, M1-유사 및 M2-유사 대식세포가 시험되었다. 도 36에 도시한 바와 같이, 이 도면은 종양 이식 후 8일째에 subQ 4T1 종양에서 M1-유사 (도 36의 좌측 패널) TAMs (대식세포 연관 조직) 또는 M2-유사 (도 36의 우측 패널)를 나타낸다. 여기에 설명된 바와 같이, M1-유사 대식세포는 CD11b+/Gr-1-/MHC 클래스 II 하이 (high)로 정의되고; M2-유사 대식세포는 CD11b+/Gr-1-/MHC 클래스 II 로우 (low)로 정의된다.
실시예 11: 인도메타신 효능 및 항염증성 연구
[00501] 항원 조성물 치료와 인도메타신의 결합의 효능을 시험하기 위한 것이다. 간략하게 실험은 4개의 그룹 당 10 또는 11마리의 마우스가 존재하며, 이들은 종양 접종 후 4일째에 치료를 시작하도록 설계되었다. 모든 마우스들은 0일째에 50 ,000 4T1 유선 암종 세포가 접종되었다. 그 다음 4개의 그룹은 다음과 같이 치료되었다: 1 ) 매일 인도메타신 (음용수 내에) + PBS subQ 이틀에 한 번; 2) 매일 인토메타신 (음용수 내에) + S. 아우레우스 항원성 조성물 subQ 이틀에 한 번; 3) 대조군 비히클 매일 (음용수 내에) + PBS subQ 이틀에 한 번; 및 4) 대조군 비히클 매일 (음용수 내에) + S. 아우레우스 항원 조성물 subQ 이틀에 한 번. 도 37에 대해, 도면의 가장 좌측 패널은 실험 15일째 다양한 그룹에 대한 종양의 부피를 나타낸다. 가장 우측 패널은 실험 11일 째 종양에서 CD11b+ 세포의 빈도 및 형성을 나타낸다. CD11b+ 세포의 빈도는 대조군에 비해 인도메타신 치료 그룹 모두에서 유의하게 증가한다. 이들 결과는 모두 Staph . 아우레우스 항원 조성물과 인도메타신과 같은 항염증제의 복합 치료의 효과를 나타낸다. 또한 도 38에 도시한 바와 같이, 22일째의 시점에서, 인도메타신 치료는 CD11b+ 세포의 증가를 초래하였다.
[00502] 항원 조성물 치료와 인도메타신의 조합의 효과를 시험하기 위한 연구가 설계되었다. 간략하게는, 그룹 당 10-11 Balb/c 마우스들이 0일째에 10,000 4T1 암종 세포 SQ를 투여받았다. 그 후, 다음과 같이 치료되었다: 첫번째 그룹은 4일째부터 시작하여 인도메타신 (물에서 14 ㎍/ml) + 4, 6, 8일 등에 PBS를 투여; 두번째 그룹은 4일째부터 인도메타신 (물에서 14 ㎍/ml) 및 S. 아우레우스 항원 조성물 [0.1 ml 0.5 OD 600nm 스톡] + 4, 6, 8일 등에 PBS를 투여; 세번째 그룹은 3, 6, 8일 등부터 시작하여 PBS 투여; 및 네번째 그룹은 4, 6, 8일 등에 S. 아우레우스 항원 조성물 [0.1 ml 0.5 OD 600nm 스톡] 투여. 종양 부피 측정은 15, 19 및 22일에 행해졌고, 이 데이터는 마우스의 4개의 그룹에 대해 도 39에 표시된다. 도 39에 도시된 상기 데이터는 피하 종양 모델에서 항원 조성물 치료와 항염증제 (예컨대 인도메타신) 간에 시너지가 있음을 나타낸다.
[00503] 상기 설명된 실험의 11일째에, 종양을 절제하고 소화시켰다. 그 다음 소화된 종양을 항CD11b로 염색하고, FACS (마우스 그룹 당 n=3)로 분석하였다. 결과는 도 40에 표시되며, 접종 11일에서 인도메타신 치료된 종양에서 CD11b+ 세포의 빈도가 증가하였음을 나타낸다.
[00504] 상술한 실험 22일째에, 종양을 절제하고 소화시켰다. 소화된 종양을 항CD11b로 염색하고, FACS (마우스 그룹 당 n=7-8)로 분석하였다. 결과는 도 41에 표시되며, 접종 22일에서 인도메타신 치료된 마우스의 종양에서 CD11b+ 세포의 빈도가 증가하였음을 나타낸다. 또한 도 42는 인도메타신 치료가 접종 후 22일째에 발견된 바와 같이 종양에서 CD11b+ CD94+ 골수 세포의 증가를 초래한다는 것을 나타낸다.
[00505] 항원 조성물 치료가 항염증제 반응과 관련이 있음을 더 시험하기 위해, 상술한 실험의 22일째에, 전체 종양 샘플을 공지의 방법에 의해 정량 PCR 처리하였다. 유전자 산물 Fizz1 및 Ym1가 타겟화되었다. Fizz1 및 Ym1은 모두 M2 대식세포와 관련된 것으로 보고되었다 (예컨대, Wong 등 (2010) Eur . J. Immunol . 40(8): 2296-307). 그 결과는 도 43에 도시된다. 도 43에 도시된 바와 같이, Fizz1 및 Ym1 모두의 상대적인 발현은 인도메타신과 항원 조성물로 치료된 종양에서 증가하였다 (예컨대 인도메타신 단독으로 치료된 경우와 비교하여).
[00506] Arg1 및 Fizz1의 상대적 발현이 실험 22일째에 마우스의 종양과 비장에서 모두 시험되었다. 도 44에 나타낸 바와 같이, 인도메타신과 항원 조성물로 치료된 마우스의 비장에서 Arg1 및 Fizz1의 발현은 증가하였다. Nos2 및 Ym1의 상대적인 발현 수준은 실험의 22일째에 마우스의 종양 및 비장에서 시험되었다. 상대적인 발현 수준은 마우스의 4개의 그룹에 대해 도 45에 제시되었다.
[00507] 항원 조성물 치료와 관련된 항염증제 응답을 추가로 시험하기 위해, 다음과 같은 실험이 설계되었다. 간략하게는 마우스들은 0일째에 루이스 폐 종양을 투여받고 [PBS 및 K. 뉴모니아에 항원 조성물] 또는 종양이 투여되지 않는다 [PBS (종양 없음)] 또는 K. 뉴모니아에 항원 조성물 (종양 없음)]. 마우스들은 2, 4, 6, 8일 째에 K. 뉴모니아에 항원 조성물 [0.1ml 0.5 OD500nm 스톡] 또는 PBS를 투여받는다. 마우스들은 9일째에 희생되고, 폐를 제거하여 균질화한다. ELISA를 이용하여 폐 균질화물에서 IFNγ가 측정되었다. 그 결과는 도 46에 도시된다. K. 뉴모니아에 항원 조성물에 의한 치료는 종양이 있거나 혹은 없는 마우스의 폐에서의 IFNγ생성을 감소시켰다.
[0508] 항원 조성물 치료와 연관된 항염증성 반응을 더 시험하기 위해 다음 실험이 설계되었다. 간략하게는,골수 대식세포를 배지 내에서 또는 LPS 대체된 배지에서, 또는 K. 뉴모니아에 항원 조성물 대체된 배지에서 하룻방 동안 배양하였다. 배지는 IL-12 및 IL-10에 대해 시험되었다. 결과는 도 47에 도시되며, 상기 결과는IL-12가 특정되지 않음을 나타낸다. 도 47에 도시된 바와 같이 K. 뉴모니아에 항원 조성물로 하룻밤 배양된 골수 대식세포는 IL-10을 생성한다. IL-10은 항염증성 반응과 관련있는 것으로 알려져 있다 (예컨대, Bazzoni 등 (2010) Eur . J. Immunol. 40(9): 2360-8).
[00509]또한 항원 조성물 치료와 연관된 항염증성 반응을 추가로 시험하기 위해 다음 실험이 설계되었다. 간략하게는 항염증성 약물 인도메타신과 시너지적으로 작용하는 Staph 아우레우스 (SA) 항원 조성물 치료의 효과를 결정하기 위해 4T1 종양 모델가 이용되었다. 이 연구에서, 10 Balb/c 암컷 마우스의 4개의 그룹이 존재하여, 이들은 0일째에 50,000 4T 유선 암종 세포를 피하 투여받았다. 그룹 1은 4일째부터 시작하여 이틀마다 PBS를 투여받았다. 그룹 2는 4일째부터 시작하여 이틀마다 SA [0.1ml 0.5 OD 600nm] 를 피하 투여받았다. 그룹 3 및 4는 4일 째부터 각각 이틀마다 음용수 내에 14ug/ml 인도메타신 (indo) 및 PBS 및 SA를 투여받았다. 22일째에 마우스들을 희생시키고 그룹 당 7-8 마우스로부터 종양을 수확하여 RNA 보존제 내에 위치시켰다. 이어서 실시간 PCR에 의해 종양에서 IL-10 발현을 분석하였다. 도 48의 결과는 인도메타신 및 PBS로 치료된 마우스는 종양에서 IL-10 발현의 유의한 증가를 가짐을 나타낸다. 인도메타신 및 SA 치료는 더 많은 양의 IL-10 을 초래하고, 이것은 SA가 이 종양 모델에서 인도메타신의 항염증성 효과를 강화한다는 것을 나타낸다. IL-10은 항염증성 사이토카인으로 널리 알려져 있기 때문에, 이 결과는 SA가 염증 억제 방식에서 인도메타신과 시너지적으로 작용한다는 것을 나타낸다. PBS 그룹에서 종양이 가장 크고, 그 다음은 SA그룹, Indo-PBS 그룹이라는 점에 주목하는 것이 중요하다. Indo-SA 그룹에서 종양은 22일째에 가장 작았다. 여기 설명된 항염증 특성은 다양한 염증성 질환에 대해 사용될 수 있다 (표 20 참조).
Figure 112018100599995-pat00114
Figure 112018100599995-pat00115
Figure 112018100599995-pat00116
Figure 112018100599995-pat00117
Figure 112018100599995-pat00118
Figure 112018100599995-pat00119
Figure 112018100599995-pat00120
Figure 112018100599995-pat00121
Figure 112018100599995-pat00122
Figure 112018100599995-pat00123
실시예 12: 염증성 장질환 연구
[00510] 이 실시예는 3개월의 치료기간에 걸쳐 크론씨 병을 앓는 환자의 치료시 사멸된 E. 콜라이를 포함하는 항원 조성물의 임상적 효과를 설명하는 것이다. 치료 기간 동안, 환자로부터 증상이 사라졌고 소염 약물의 사용을 중단하였다.
[00511] 환자는 프레드니손과 루마란TM으로 치료 중에 대장에서 최초로 통증을 보고하였다.
[00512] 결장이 E. 콜라이로 감염된 환자로부터 수집된 E. 콜라이 균주로부터 유래된 사멸된 전체 E. 콜라이의 포뮬레이션을 피하 접종하여 치료를 개시하였다. 투여 스케쥴은 0.05 ml의 투여량으로 시작하여 격일로 피하 투여하여, 주사 부위에서 주사한지 24시간 이내에 2 인치 직경의 연핑크색/적색 피부 반응이 얻어질 때까지 점점 투여 용량을 증가시켰다. 이 피부 반응을 얻는데 종국적으로 요구되는 투여량은 이 환자의 경우 0.09-0.11 ml이었으며, 이 투여량을 유지 투여량으로서 격일마다 투여하였다.
[00513] 전체 사멸된 E. 콜라이의 항원 제제를 이용하여 치료를 개시한지 1주일 후에, 환자들은 통증이 사라졌다고 보고하였다. 약 2개월 후에는, 환자들이 프레드니손 치료를 중단한 반면, 이무란TM은 매일 150 mg씩 계속 복용하였다. 이어서, 환자들은 이무란TM 사용을 중단하였다.
[00514] E. 콜라이 치료를 개시한지 2개월 후에, 환자들은 격일로 E. 콜라이 제제 0.09-0.11ml를 자가 투여하였다. 환자들은 약 2일간 투여 부위에서 직경 약 2 인치의 핑크 스팟이 지속되는 것으로 입증되는 바와 같은 국소 염증 반응을 일으키기 위해, 상기 투여량을 자가 투여하였다.
실시예 13: 진균 연구
[00515] 본 발명에 상세히 설명된 폐 마우스 모델계를 이용한 실험을 수행하였는데 이 실험은 마우스와 인간 모두에서 호흡기감염을 일으키는 것으로 알려진 특정 진균 종 (페니실리움 마르네페이)으로 오염된 물을 마신 마우스에서는 세균성 폐 병원균과 관련하여 입증 및 논의된 바와 같이 종양 부담이 경감된 것으로 입증되었다.
[00516] 진균 종으로 오염된 물에 의해서도 야기된 것과 같이 표 21에 설명된 다양한 장기 또는 조직과 무수히 많은 진균 종들이 연관된 것으로 알려져 있다. 따라서, 및 본 발명에 설명된 실험 이론에 기초하여, 세균성 및 바이러스성 병원체와 연관된 것으로 입증된 특이성은 진균 병원체로도 확장되는 것으로 이해되어야 한다.
Figure 112018100599995-pat00124
Figure 112018100599995-pat00125
기타 구체예
[00515] 이제까지 많은 구체예를 들어 본 발명을 설명하였으나, 당업자의 일반 상식에 따라 본 발명의 범위 내에서 많은 변형과 변화가 가해질 수 있다. 이러한 변형은 실제로 동일한 방식으로 실제로 동일한 결과를 얻기 위한 공지의 본 발명의 측면과 등가물에 의한 치환도 포괄한다. 명세서에서, "포함하는"이라고 말미가 열린 어구로 표현된 것은, "포함하는, 비제한적인"이라는 표현과 실제로 등가인 것이며, "포함하다"라는 표현은 이에 대응하는 표현이다. 본 발명에 나타낸 인용문헌들은 그러한 인용문헌이 본 발명의 종래기술이 된다고 인정하는 것은 아니다. 본 발명에 인용된 모든 선행 문헌(들) 및 비제한적인 예로서 특허 및 특허출원을 비롯한 모든 간행물은 이들 각각의 간행물이 개별적으로 그리고 특정적으로 전적으로 본 발명의 내용에 참조 병합된 것으로 표시된 것처럼, 참조 병합된 것이다. 본 발명은 실시예와 도면을 참조로 전술한 모든 구체예와 변형예들을 실질적으로 모두 포괄한다.
SEQUENCE LISTING <110> QU BIOLOGICS INC. <120> IMMUNOGENIC ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITIONS <130> 84478-19 <150> PCT/CA2011/000851 <151> 2011-07-26 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 1 cgctttgcca cggacgaga 19 <210> 2 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 2 aggaaggcag cgggcacat 19 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 3 ggtccaccct gacctatgtg 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer <400> 4 gcaagccaat gtacacgatg 20

Claims (15)

  1. 개체에서 폐에 위치하는 암을 치료하는데 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 유효량의 백금-함유 화학요법 제제와 조합하여 사용하기 위한 것이고, 상기 조성물은 폐에서 병원성인 적어도 1종의 미생물 병원체에 함께 특이적이 되도록 선택 또는 조성된 항원결정기들을 포함하되:
    상기 미생물 병원체는 클렙시엘라 뉴모니아에이고,
    상기 조성물은 상기 미생물 병원체의 완전히 사멸된 세포를 포함하는 것인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 백금-함유 화학요법 제제는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학요법 제제는 시스플라틴인 것인 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 1주일의 투여 기간에 걸쳐, 1시간 내지 1개월의 투여 간격으로 주어지는 연속 투여 방식으로 사용되는 것인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 각 투여량이 투여 부위에서 국소화된 염증성 면역 반응을 일으키는데 유효한 투여량으로 사용되도록 조성된 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 피내 또는 피하 사용되도록 조성된 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 투여 부위에서 상기 국소화된 염증 반응은 1 내지 48 시간 이내에 일어나는 것인 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 투여 기간은 적어도 2주일인 것인 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 매일, 또는 하루 걸러 사용되도록 조성된 것인 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 개체는 상기 병원체에 과거 병원성 노출된 적이 있는 것으로 진단된 것인 조성물.
KR1020187029524A 2010-07-26 2011-07-26 면역원성 소염 조성물 KR102157718B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/843,296 US8501198B2 (en) 2004-06-07 2010-07-26 Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
US12/843,296 2010-07-26
US41137110P 2010-11-08 2010-11-08
US61/411,371 2010-11-08
US13/019,208 US9107864B2 (en) 2004-06-07 2011-02-01 Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
US13/019,208 2011-02-01
US201161500836P 2011-06-24 2011-06-24
US61/500,836 2011-06-24
PCT/CA2011/000851 WO2012012874A1 (en) 2010-07-26 2011-07-26 Immunogenic anti-inflammatory compositions

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137004909A Division KR101916853B1 (ko) 2010-07-26 2011-07-26 면역원성 소염 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180115354A KR20180115354A (ko) 2018-10-22
KR102157718B1 true KR102157718B1 (ko) 2020-09-18

Family

ID=45529307

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187029524A KR102157718B1 (ko) 2010-07-26 2011-07-26 면역원성 소염 조성물
KR1020137004909A KR101916853B1 (ko) 2010-07-26 2011-07-26 면역원성 소염 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137004909A KR101916853B1 (ko) 2010-07-26 2011-07-26 면역원성 소염 조성물

Country Status (17)

Country Link
US (1) US10130692B2 (ko)
EP (3) EP3235506B1 (ko)
JP (5) JP5923501B2 (ko)
KR (2) KR102157718B1 (ko)
CN (2) CN103140238B (ko)
AU (3) AU2016238866B2 (ko)
CA (1) CA2804709A1 (ko)
DK (1) DK2598165T3 (ko)
ES (1) ES2645509T3 (ko)
IL (2) IL224048B (ko)
MX (1) MX345240B (ko)
MY (1) MY188328A (ko)
NZ (2) NZ606490A (ko)
PL (1) PL2598165T3 (ko)
RU (2) RU2581922C2 (ko)
SG (2) SG187201A1 (ko)
WO (1) WO2012012874A1 (ko)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9107864B2 (en) 2004-06-07 2015-08-18 Qu Biologics Inc. Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
US8501198B2 (en) 2004-06-07 2013-08-06 Qu Biologics Inc. Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
EP3235506B1 (en) 2010-07-26 2023-12-06 Qu Biologics Inc. Immunogenic anti-inflammatory compositions
US9511151B2 (en) 2010-11-12 2016-12-06 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
US10039777B2 (en) 2012-03-20 2018-08-07 Neuro-Lm Sas Methods and pharmaceutical compositions of the treatment of autistic syndrome disorders
US10988516B2 (en) * 2012-03-26 2021-04-27 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating inflammation
US9603948B2 (en) 2012-10-11 2017-03-28 Uti Limited Partnership Methods and compositions for treating multiple sclerosis and related disorders
US9546361B2 (en) * 2012-10-12 2017-01-17 Lehigh University Thermally stable enzymes, compositions thereof and methods of using same
WO2014160266A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Coronado Biosciences, Inc. Treatment of type i diabetes mellitus using helminthic parasite preparations
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
MX2016005822A (es) 2013-11-04 2016-12-02 Uti Limited Partnership Metodos y composiciones para inmunoterpia sostenida.
CN106456740B (zh) * 2014-05-02 2021-06-08 Qu生物制药公司 抗微生物免疫调节
WO2016075687A2 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Yissum Research Develoment Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Attenuated or inactivated pathogenic escherichia coli for treating urogenital cancer
KR20220151045A (ko) 2014-12-23 2022-11-11 4디 파마 리서치 리미티드 면역 조정
SG10202105996WA (en) 2014-12-23 2021-07-29 4D Pharma Res Ltd Pirin polypeptide and immune modulation
CA2984485A1 (en) 2015-05-06 2016-12-15 Uti Limited Partnership Nanoparticle compositions for sustained therapy
PL3206700T3 (pl) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Kompozycje zawierające szczepy bakteryjne
MD3240554T2 (ro) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Blautia stercosis și wexlerae pentru utilizare în tratarea bolilor inflamatorii și autoimune
MA41060B1 (fr) 2015-06-15 2019-11-29 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
RS59308B1 (sr) 2015-06-15 2019-10-31 4D Pharma Res Ltd Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
CN105176882B (zh) * 2015-10-17 2018-09-21 福清市默克兽医院 一种牛摩氏摩根菌性关节炎灭活疫苗及其制备方法
GB201520497D0 (en) 2015-11-20 2016-01-06 4D Pharma Res Ltd Compositions comprising bacterial strains
ME03003B (me) 2015-11-20 2018-10-20 4D Pharma Res Ltd Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
RS58869B1 (sr) 2016-03-04 2019-08-30 4D Pharma Plc Kompozicije koje sadrže blautia bakterijske sojeve za lečenje visceralne hipersenzitivnosti
CA3061077A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Qu Biologics Inc. Therapeutically triggering an innate immune response in a target tissue
CN105797153A (zh) * 2016-05-02 2016-07-27 浙江农林大学 兽用疫苗免疫佐剂及其制备与应用方法
CN106011007A (zh) * 2016-06-06 2016-10-12 余国华 多联耐药菌免疫活性蛋白及其制备方法和用途
TW201821093A (zh) 2016-07-13 2018-06-16 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
GB201621123D0 (en) 2016-12-12 2017-01-25 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
US10596206B1 (en) * 2017-03-14 2020-03-24 Cornell University Probiotic compositions and methods of use
TWI787272B (zh) 2017-05-22 2022-12-21 英商4D製藥研究有限公司 包含細菌菌株之組合物
WO2018217764A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Kansas State University Research Foundation Microbiome transplantation
JP6978514B2 (ja) 2017-05-24 2021-12-08 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited 細菌株を含む組成物
KR20200015575A (ko) 2017-06-14 2020-02-12 4디 파마 리서치 리미티드 세균 균주를 포함하는 조성물
JP6884889B2 (ja) 2017-06-14 2021-06-09 フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド４Ｄ Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ 細菌株を含む組成物
US11077179B2 (en) * 2017-08-10 2021-08-03 Epicgenetics, Inc. Method for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
WO2019134036A1 (en) * 2018-01-03 2019-07-11 Qu Biologics Inc. Innate targeting of adoptive cellular therapies
WO2020010254A1 (en) * 2018-07-03 2020-01-09 Artizan Biosciences Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease
WO2020263463A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Immunitybio, Inc. Pharmaceutical compositions to enhance phagocytosis without inflammation
US10973908B1 (en) 2020-05-14 2021-04-13 David Gordon Bermudes Expression of SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domain in attenuated salmonella as a vaccine
CN116875516B (zh) * 2023-09-06 2023-12-08 上海上药信谊药厂有限公司 青春双歧杆菌ba-3及其在抗衰老、抗氧化和抗炎中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005120560A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Harold David Gunn Bacterial compositions for the treatment of cancer

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928565A (en) 1971-10-19 1975-12-23 Yuzuru Homma Pharmaceutical preparation of pseudomonas aeruginosa bacterial component possessing anti-tumor and anti-infection properties
US4326452A (en) 1977-10-24 1982-04-27 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Fluid diverting assembly
JPS5946493B2 (ja) 1978-03-31 1984-11-13 株式会社三和化学研究所 異種死菌体混合物を有効成分とする抗腫瘍剤
JPS56108716A (en) 1980-01-30 1981-08-28 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk Antiviral agent containing different kind dead cell mixture as effective component
JPS5839624A (ja) 1981-09-02 1983-03-08 Meiji Seika Kaisha Ltd 抗腫瘍剤
JPS6012071A (ja) 1983-06-30 1985-01-22 東レ株式会社 抗腫瘍作用を有する体液処理剤
US4880626A (en) 1985-01-18 1989-11-14 Mcmichael John Immunotherapeutic methods and compositions for the treatment of diseases of viral origin, including acquired immune deficiency syndrome
FR2683529B1 (fr) 1991-11-12 1994-02-04 Bretagne Occidentale Universite Composes pharmaceutiques gem-diphosphonates analogues du cis-platine.
US5292513A (en) 1992-05-18 1994-03-08 Anthony G. Gristina Method for nonspecific cellular immune stimulation
US5652332A (en) * 1993-03-12 1997-07-29 Xoma Biologically active peptides from functional domains of bactericidal/permeability-increasing protein and uses thereof
GB9406301D0 (en) 1994-03-30 1994-05-25 Univ London Immunotherapeutic agent and its use
US6902743B1 (en) * 1995-05-22 2005-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix
WO1997036614A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Terman David S Polymerized staphylococcal protein a for treatment of diseases
US6348586B1 (en) 1996-07-25 2002-02-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Unique associated Kaposi's sarcoma virus sequences and uses thereof
US20020128240A1 (en) 1996-12-30 2002-09-12 Bone Care International, Inc. Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues
US6028060A (en) 1997-01-29 2000-02-22 Vanderbilt University Treatment of chronic inflammatory diseases with CM101/GBS toxin
AU762481C (en) 1998-03-27 2004-08-19 Oregon Health Sciences University Vitamin D and its analogs in the treatment of tumors and other hyperproliferative disorders
GB9918319D0 (en) * 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US6962696B1 (en) 1999-10-04 2005-11-08 Vion Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for tumor-targeted delivery of effector molecules
US20020044948A1 (en) 2000-03-15 2002-04-18 Samir Khleif Methods and compositions for co-stimulation of immunological responses to peptide antigens
TWI306760B (en) 2000-08-07 2009-03-01 Abbott Lab Use of an endothelin et-a receptor antagonist and orally delivered pharmaceutical composition comprising the same
US7118740B1 (en) 2000-09-22 2006-10-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Method for limiting the growth of cancer cells using an attenuated measles virus
BR0115246A (pt) * 2000-11-01 2005-04-26 Univ California Peptìdeos imunomoduladores derivados de proteìnas de choque e seu uso
GB2370770B (en) * 2001-01-03 2005-06-01 Simon Connolly Uses of Streptococcus Vaccines
FR2822071B1 (fr) 2001-03-15 2005-07-01 Pf Medicament Utilisation d'une fraction membranaire de bacteries a gram negatif pour induire la maturation des cellules dendritiques
ATE412426T2 (de) * 2001-07-02 2008-11-15 Pfizer Prod Inc Vakzination in einer dosis mit i mycoplasma hyopneumoniae /i
WO2003009859A1 (fr) 2001-07-19 2003-02-06 Azuma, Ichiro Immunotherapie pour humains
WO2003013558A1 (en) * 2001-07-30 2003-02-20 Claudio De Simone Treatment of radiation-induced diarrhea with probiotics
EP1281767A3 (en) 2001-07-31 2003-05-28 Aladar A. Szalay Light emitting microorganisms and cells for diagnosis and therapy of tumors
AU2002353366A1 (en) 2001-12-10 2003-06-23 Bakulesh Mafatlal Khamar The process of manufacturing a pharmaceutical composition useful for management of cancer
WO2003063593A1 (en) 2002-01-28 2003-08-07 Vion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer by administering tumor-targetted bacteria and an immunomodulatory agent
WO2003065787A2 (en) 2002-02-06 2003-08-14 Johns Hopkins University School Of Medicine Methods and compositions for the targeting of a systemic immune response to specific organs or tissues
JP2005531289A (ja) 2002-02-15 2005-10-20 アゲルプ ファーマ ゲーエムベーハー Ｓ．ａｕｒｅｕｓエンテロトキシンＢ由来の免疫調節ペプチド
WO2003104272A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
JP4618970B2 (ja) 2002-08-02 2011-01-26 マルホ株式会社 肛門圧低下外用剤
IL152127A0 (en) 2002-10-06 2003-05-29 Bio Balance Corp Probiotic compositions for the treatment of inflammatory bowel disease
FR2848115B1 (fr) * 2002-12-05 2005-03-25 Rhodia Chimie Sa Composition de bacteries et son utilisation
WO2004064717A2 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Cop 1 for treatment of inflammatory bowel diseases
PE20050068A1 (es) 2003-02-06 2005-03-11 Novartis Ag 2-cianopirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina s
GB0307026D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Rowett Res Inst Bacterial supplement
US7939076B2 (en) * 2003-04-23 2011-05-10 Medarex, Inc. Methods for the therapy of Inflammatory Bowel Disease using a type-1 interferon antagonist
CN1332018C (zh) * 2003-11-03 2007-08-15 安徽龙科马生物制药有限责任公司 冻干母牛分枝杆菌制剂（微卡）及其制备方法和用途
US20050100559A1 (en) * 2003-11-07 2005-05-12 The Procter & Gamble Company Stabilized compositions comprising a probiotic
US7413728B2 (en) * 2003-11-14 2008-08-19 Ucl Biomedica Plc Immune modulator
US20050175630A1 (en) 2003-12-23 2005-08-11 Eyal Raz Immunogenic compositions and methods of use thereof
EP1586330A1 (en) 2004-04-16 2005-10-19 Georg-August-Universität Göttingen Vaccination against malignant melanoma
US8501198B2 (en) 2004-06-07 2013-08-06 Qu Biologics Inc. Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
US9107864B2 (en) 2004-06-07 2015-08-18 Qu Biologics Inc. Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
US8034359B2 (en) * 2004-06-07 2011-10-11 Qu Biologics Inc. Tissue targeted antigenic activation of the immune response to cancers
US8029777B2 (en) * 2004-08-13 2011-10-04 Marshall Barry J Helicobacter system and uses thereof
EP1789094B1 (en) * 2004-08-13 2014-12-10 MARSHALL, Barry J. Bacterial delivery system
JP5234445B2 (ja) 2004-10-05 2013-07-10 源一郎 杣 薬剤
US8092793B2 (en) 2004-12-15 2012-01-10 Qingdao East Sea Pharmaceuticals, Ltd. Treating inflammatory bowel disease with live bacteria
CA2531261A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Institut Pasteur Control of intestinal inflammatory syndromes with a preparation of killed or non infectious bacteria
CA2635038A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Hill's Pet Nutrition, Inc. Method for modifying gut flora in animals
EP2040724B1 (en) * 2006-05-18 2011-10-05 Biobalance Llc Biotherapeutic compositions comprising probiotic escherichia coli and metronidazole and uses thereof
WO2008026999A2 (en) * 2006-08-28 2008-03-06 Omnio Healer Ab Candidates against infection
CA2571805C (en) 2006-10-27 2018-05-01 Harold David Gunn Tissue targeted antigenic activation of the immune response to cancers
NZ715882A (en) * 2006-10-27 2017-07-28 Qu Biologics Inc Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
CN101085347B (zh) * 2007-06-15 2010-05-19 东南大学 甲型肝炎-乙型肝炎-戊型肝炎联合疫苗
BRPI0721892A2 (pt) * 2007-07-23 2014-05-13 Vaccine Res Internat Plc Composição de vacina, inalador, célula, métodos para vacinar um animal contra uma infecção bacteriana, para preparar uma linhagem de célula de hibridoma, e para preparar uma vacina para um patógeno bacteriano, usos de uma composição, de soros humanos, e de um anticorpo humano, linhagem de célula de hibridoma, anticorpo, fragmento de ligação ativo, soro, processo para a produção de uma vacina, e, cultura de célula bacteriana
WO2009021977A1 (en) 2007-08-16 2009-02-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human specific escherichia coli strains
US20110027348A1 (en) * 2007-08-27 2011-02-03 Janos Feher Composition and method inhibiting inflammation
EP2085466A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 AEterna Zentaris GmbH Non-pathogenic and/or attenuated bacteria capable of inducing apoptosis in macrophages, process of manufacturing and uses thereof
WO2010068413A1 (en) * 2008-11-25 2010-06-17 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. Chlamydia vaccine comprising htra polypeptides
EP2403510B1 (en) 2009-03-05 2020-02-26 Probiotical S.p.A. Bacteria strains having a high anti-inflammatory activity
EP3235506B1 (en) 2010-07-26 2023-12-06 Qu Biologics Inc. Immunogenic anti-inflammatory compositions
JP6012071B2 (ja) 2012-12-03 2016-10-25 太平洋セメント株式会社 塩素バイパス排ガスの処理方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005120560A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-22 Harold David Gunn Bacterial compositions for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
The Oncologist. Vol. 12, No. 9, pp. 1096-1104 (2007) 1부.*

Also Published As

Publication number Publication date
EP2598165A4 (en) 2014-03-26
CN103140238A (zh) 2013-06-05
MY188328A (en) 2021-11-30
IL277110B2 (en) 2023-02-01
AU2018250480B2 (en) 2021-03-04
JP6471188B2 (ja) 2019-02-13
IL224048B (en) 2020-09-30
WO2012012874A1 (en) 2012-02-02
NZ606490A (en) 2015-04-24
MX2013001032A (es) 2013-06-05
SG10201604175XA (en) 2016-07-28
PL2598165T3 (pl) 2018-02-28
CN103140238B (zh) 2016-03-16
JP2016193902A (ja) 2016-11-17
AU2016238866A1 (en) 2016-10-27
AU2011284737A1 (en) 2013-02-28
DK2598165T3 (en) 2017-10-16
KR101916853B1 (ko) 2018-11-09
RU2016106134A3 (ko) 2019-07-17
EP4324526A3 (en) 2024-05-22
KR20130132762A (ko) 2013-12-05
SG187201A1 (en) 2013-02-28
JP2019070040A (ja) 2019-05-09
AU2018250480A1 (en) 2018-11-15
US10130692B2 (en) 2018-11-20
EP3235506A1 (en) 2017-10-25
US20120258135A1 (en) 2012-10-11
RU2722357C2 (ru) 2020-05-29
IL277110A (en) 2020-10-29
AU2011284737B2 (en) 2016-07-07
RU2016106134A (ru) 2018-11-22
EP4324526A2 (en) 2024-02-21
EP3235506C0 (en) 2023-12-06
JP5923501B2 (ja) 2016-05-24
RU2013108248A (ru) 2014-09-10
RU2581922C2 (ru) 2016-04-20
JP2021088568A (ja) 2021-06-10
AU2016238866B2 (en) 2018-07-19
AU2021203627A1 (en) 2021-07-01
EP2598165B1 (en) 2017-09-20
JP2013532665A (ja) 2013-08-19
KR20180115354A (ko) 2018-10-22
CN105797145A (zh) 2016-07-27
IL277110B (en) 2022-10-01
CA2804709A1 (en) 2012-02-02
EP2598165A1 (en) 2013-06-05
ES2645509T3 (es) 2017-12-05
JP2017149751A (ja) 2017-08-31
MX345240B (es) 2017-01-23
EP3235506B1 (en) 2023-12-06
AU2011284737A8 (en) 2016-08-04
NZ702796A (en) 2017-03-31
JP6129378B2 (ja) 2017-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102157718B1 (ko) 면역원성 소염 조성물
CA2611377C (en) Bacterial compositions for the treatment of cancer
Vendrell et al. A novel Salmonella Typhi-based immunotherapy promotes tumor killing via an antitumor Th1-type cellular immune response and neutrophil activation in a mouse model of breast cancer
US9340769B2 (en) Methods and compositions for treating P. acnes
EP2094293A1 (en) Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
CN105816866B (zh) 免疫原性抗炎组合物
WO2008049231A1 (en) Tissue targeted antigenic activation of the immune response to treat cancers
AU2011284737B8 (en) Immunogenic anti-inflammatory compositions
BR112013001794B1 (pt) Uso de uma composição anti-inflamatória
BR112019016670A2 (pt) composição imunogênica para modular o sistema imune e métodos para tratar infecções bacterianas em um indivíduo

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
E90F Notification of reason for final refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant