KR19990022498A - 뼈 손실의 최소화 방법 - Google Patents

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조지 제이. 컬리난
스티븐 에이. 폰타나
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에 투여되는 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 뼈 손실 효과를 최소화하는 방법을 제공한다.
화학식 I
화학식 II
상기 식 중, 각 R1은 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬) 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이고; R2는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이다.
또한, 뼈 동화제를 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물의 투여에 의해 유도된 뼈 손실을 최소화하는 방법이 제공된다. 제약 조성물도 제공된다.

Description

뼈 손실의 최소화 방법
본 발명은 약물학 및 제약 화학 분야에 관한 것으로, 특정 약제의 투여에 의해 유도되는 뼈 손실 효과를 최소화하는 방법 및 그를 위한 제약 조성물을 제공한다.
다나졸(다노크린(R), Sterling)인 프레그나-2,4-디엔-20-이놀[2,3-d]이속사졸-17-올은 안드로겐 부작용이 작은 뇌하수체전엽 억제제로서 분류되어 있는 에티스테론의 동화성 스테로이드 유도체이다. 이와 같이 다나졸은 에스트로겐 생산의 뛰어난 억제제로서 작용하면서 남성화를 유발할 수 있다. 자궁내막증 및 다른 내분비 질환의 치료에 사용할 경우(예를 들면 문헌 [Drugs, 19:321-372 (1980)] 참조), 다나졸의 투여는 특히 사이클링 여성에 있어서 폐경기 후의 상태 및 이에 동반되는 질환, 특히 뼈 손실을 유도한다.
전형적으로, 에스트로겐을 투여하여 천연 발생의 또는 유도된 뼈 손실을 앓고 있는 개인을 치료하여 왔다. 그러나, 자궁내막증 또는 관련 내분비 질환을 위하여 다나졸로 치료되고 있는 개인에게 에스트로겐을 투여하는 것인 금기될 것이다. 따라서, 또다른 약제를 연속적으로 또는 동시에 투여함으로써 다나졸의 사용에 동반되는 부정적인 부작용을 최소화하면서 다나졸의 명백한 활성을 이용할 수 있다면 매우 가치있을 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에 투여되는 다나졸의 뼈 손실 효과를 최소화하는 방법을 제공한다.
상기 식 중,
각 R1은 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬) 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이고;
R2는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이다.
또한, 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물을 공동 투여하거나 또는 투여하지 않으면서, 뼈 동화제, 구체적으로 파라티로이드 호르몬(PTH) (1-84) 또는 (1-34)를 (동시에 또는 연속적으로) 공동 투여함으로써 다나졸의 뼈 손실 효과를 최소화하는 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 뼈 동화제를 포함하거나 또는 포함하지 않으며 다나졸 및 화학식 I 화합물, 및 다나졸 이외에 뼈 동화제와 함께 제약학상 허용가능한 담체, 희석액 또는 부형제를 포함하는 제약 제제를 제공한다.
다나졸, 즉 하기 화학식 II
의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들면 미국 특허 제3,135,743호 및 문헌 [Manson 등, J. Med. Chem., 6:1 (1963)]에 교시된 바와 같이 제조된다.
유사하게, 하기 화학식 I
화학식 I
(여기서, 각 R1은 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬) 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이고; R2는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노임)의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염은 당업계에 잘 알려져 있으며 미국 특허 제4,133,814호; 동 제4,418,068호 및 동 제4,380,635호에 설명되어 있는 방법과 같은 확립된 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 각 R1이 -OH이고, R2가 1-피페리디닐인 랄록시펜은 주요한 조정 분자로서 분류되어 있다. 보다 구체적으로, 랄록시펜은 에스트로겐 수용체에 결합됨을 나타내고, 원래 자궁 조직 및 에스트로겐 의존성 암을 활성화하는 에스트로겐의 능력을 차단하기 때문에 안티에스트로겐 활성을 갖는 것이 입증되었다. 사실상, 랄록시펜은 몇몇 세포에서는 에스트로겐의 작용을 차단하지만 다른 세포 타입에서는 에스트로겐 활성체와 동일한 유전자를 활성화하며 동일한 약물학을 나타낸다. 타입 II 안티에스트로겐으로서, 화학식 I의 화합물로 상기 정의된 랄록시펜 및 그의 동족체는 작동제-길항제 특성이 혼합된 조직 선택적 안티에스트로겐이다.
뼈 동화제는 뼈 매트릭스 단백질의 생산을 증가시킴으로써 뼈를 구성하는 것으로 당업계에 알려져 있는 약제이다. 이러한 동화제에는 예를 들면 각종 형태의 파라티로이드 호르몬(PTH), 예를 들면 천연 발생의 PTH (1-84), PTH (1-34), 이들의 동족체 등이 포함되며, 이들은 잘 알려진 방법에 의해 제조된다.
본 명세서에 사용된 뼈 손실이라 함은 망상조직 뼈의 뼈 미네랄 밀도의 감소를 의미하는데, 이는 포유동물에 투여되는 다나졸의 빈번한 부작용이고, 용어 최소화 또는 그의 파생어는 다나졸에 의해 유도된 뼈 손실의 부분 또는 완전 억제 및(또는) 회복을 의도한다.
본 발명의 방법은 다나졸의 투여에 의해 유도되는 뼈 손실 효과를 방지하도록 할 수 있다. 예를 들면, 다나졸의 투여를 특히 급성 처리로서 먼저 개시할 경우, 잠재적인 뼈 손실을 방해하기 위하여 화학식 I의 화합물, 특히 랄록시펜의 히드로클로라이드 염을 공동 투여하는 것이 바람직하다. 다나졸의 투여가 만성 질병(예, 자궁내막증)의 치료를 위한 것일 경우, 화학식 I 화합물, 바람직하게는 랄록시펜 히드로클로라이드 및 뼈 동화제, 특히 PTH (1-84) 또는 PTH (1-34)를 다나졸에 의한 치료를 개시할 때에 및 치료 과정 내내 공동 투여할 수 있다. 그러나, 다나졸이 화학식 I 화합물의 공동 투여 없이 만성 질병을 위해 투여되는 경우, 뼈 동화제가 다나졸에 의한 치료법의 다수 과정과 함께 또는 그 후에 공동 투여될 수 있다. 따라서, 다나졸의 투여에 의해 유도된 뼈 손실의 최소화를 최적화하는 본 발명의 특정 방법은 다나졸의 치료 과정 동안 및 화학식 I의 화합물 및(또는) 뼈 동화제의 투여가 다나졸의 치료 개시와 관련하여 개시되는 때로 지시된다. 본질적으로, 담당 의사는 화학식 I 화합물 및(또는) 뼈 동화제의 투여 여부 및 상기 약제의 투여가 다나졸의 투여에 대해 동시인지 또는 연속적인지를 결정하는데 매우 적합하다.
연속적으로 투여하는 경우, 다나졸 및 화학식 I의 화합물 및 뼈 동화제의 제약 제제는 당업자에게 알려진 방법으로 제조한다.
동시에 투여하는 경우, 다나졸, 화학식 I 화합물 및 뼈 동화제는 상기한 공지 방법에 의하여 제약 제제로 제조하고 개별체로서 투여할 수 있다. 별법으로, 이들을 한데 합쳐서 다나졸 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 및 임의의 뼈 동화제와 함께 제약학상 허용가능한 담체, 희석액 또는 부형제를 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 다나졸 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 및 뼈 동화제와 함께 제약학상 허용가능한 담체, 희석액 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물에 바람직한 화학식 I의 화합물 및 뼈 동화제는 본 발명의 방법에 바람직한 것과 동일하다.
본 발명의 제약 조성물은 통상적이고 잘 알려진 기술에 의해 비경구, 경피, 직장, 비내, 정맥내 또는 경우 투여용 단위 투여 제형으로 제조할 수 있다. 각각 바람직한 조합의 활성 성분을 포함하는 이러한 조성물을 담체와 혼합하거나, 담체로 희석시키거나 또는 캡슐, 샤세, 페이퍼 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 봉입한다. 담체가 희석액으로서 기능하는 경우, 담체는 활성 성분에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지제, 샤세제, 연피 및 경피 젤라틴 캡슐제, 무균 주사용 용액 및 무균 포장된 산제의 형태일 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 활성 성분이라 함은 본 발명의 제약 조성물에 사용된, 다나졸 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 화학식 I 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염 및 뼈 동화제를 의미한다.
추가로, 본 조성물의 약제는 지속적인 방출 투여 제형으로서의 제제화에 매우 적합하다. 조성물이 상기와 같이 구성되면 활성 성분 단독을 바람직하게는 특정 생리학적인 지점에, 바람직하게는 장시간에 걸쳐 방출할 수 있다. 피복 외피 및 보호용 매트릭스는 예를 들면 중합성 물질 또는 왁스로 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 다나졸 유효량을 연속적으로 방출한 후 화학식 I의 화합물 및(또는) 뼈 동화제 유효량을 방출하는 본 발명의 제약 조성물을 이식 장치로서 구성할 수 있다. 이와 같은 이식 장치는 다나졸이 함침된, 저분자량 왁스와 같은 쉽게 분해가능한 외곽 중합체로 이루어진다. 이식물의 내부 코운은 화학식 I의 화합물 및(또는) 뼈 동화제가 함침된, 서서히 분해가능한 중합체, 예를 들면 저분자량 왁스로 이루어질 수 있다.
또한, 본 명세서에 기재된 방법에 사용된 약제의 경피 전달용 제약 조성물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 조성물의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석액의 몇몇 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트 알기네이트, 칼슘 살리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 물 및 광유가 있다. 조성물은 추가로 윤활제, 습윤제, 유화 및 현탁액제, 방부제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 조성물은 당업계에 잘 알려진 절차를 사용하여 환자에게 투여된 후 활성 성분(들)의 신속, 지속 또는 지연 방출을 제공하도록 제제화할 수 있다. 경구 투여를 위하여, 임의로 제2 성분 화합물을 비롯한 화합물을 담체 및 희석액과 혼합하여 정제로 성형하거나 젤라틴 캡슐제에 봉입시킬 수 있다. 별법으로, 혼합물을 10 % 글루코스 수용액, 등장 염수, 무균수 등과 같은 액체에 용해시키고, 정맥내로 또는 주사하여 투여할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 단위 투여 제형으로 제제화되며, 각 투여 제형은 활성 성분(들)을 약 1 내지 약 500 ㎎, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 300 ㎎을 함유한다. 용어 단위 투여 제형이라 함은 인간에 대해 단위 투여형으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요한 제약학상 허용가능한 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하는 것으로 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 제약학상 허용가능함이라 함은 담체, 희석액 또는 부형제가 제제의 다른 성분과 허용가능하고 수용자에게 유독하지 않아야 함을 의미한다.
다음 제제 및 조성물 예는 단지 예시를 위함이고 본 발명의 영역을 제한하고자 함이 아니다.
제제/조성
제제 1: 젤라틴 캡슐제
다음을 사용하여 경피 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 양 (㎎/캡슐)
다나졸 100 - 400
전분, NF 0 - 650
전분 유동성 분말 0 - 650
실리콘 유체 350 센티스토크 0 - 15
제제 2: 랄록시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄록시펜 HCl 10
전분, NF 103
전분 유동성 분말 225.3
실리콘 유체 350 센티스토크 1.7
제제 3: 랄록시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄록시펜 HCl 50
전분, NF 150
전분 유동성 분말 397
실리콘 유체 350 센티스토크 3.0
상기 특정 제제는 제공되는 적합한 변동에 따라 변화시킬 수 있다.
정제 제형은 다음 성분을 사용하여 제조하였다.
제제 4: 정제
성분 양 (㎎/정제)
다나졸 100 - 400
셀룰로스, 미세결정질 200 - 650
이산화규소, 훈증됨 10 - 650
스테아레이트 산 5 - 15
성분들을 배합하고 압착시켜 정제를 형성하였다.
별법으로, 다나졸을 100 내지 400 ㎎ 함유하는 각 정제를 다음과 같이 제조하였다.
제제 5: 정제
성분 양 (㎎/정제)
다나졸 25 - 1000
전분 45
셀룰로스, 미세결정질 35
(물 중 10 % 용액으로서) 폴리비닐피롤리돈 4
소듐 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1
다나졸, 전분, 및 셀룰로스를 제45번 메쉬 U.S.체를 통과시키고 치밀하게 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 얻어진 분말과 혼합한 후 제14번 메쉬 U.S.체를 통과시켰다. 이렇게 형성된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고 제18번 메쉬 U.S.체를 통과시켰다. 제60번 U.S.체를 미리 통과시킨 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 첨가한 후 혼합하고 이어서 타정기 상에서 압착시켜 정제를 수득하였다.
5 ㎖ 투여량 당 의약 100 내지 400 ㎎을 함유하는 각 현탁액제를 다음과 같이 제조하였다.
제제 6: 현탁액제
성분 양 (㎎/5 ㎖)
다나졸 100 - 400 ㎎
소듐 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎎
벤조산 용액 0.10 ㎖
향미제 q.v.
착색제 q.v.
5 ㎖가 되게 하는 정제수
약제를 제45번 메쉬 U.S.체를 통과시키고 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석시키고 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 목적하는 부피를 형성하였다.
조성물 1 : 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
다나졸 250
화학식 I 화합물 50
아비셀 pH 101 50
전분 1500 117.50
실리콘유 2
트윈 80 0.50
Cab-O-Sil 0.25
조성물 2 : 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
다나졸 250
PTH (1-84) 또는 (1-34) 0.1-1000
아비셀 pH 101 82.50
전분 1500 90
실리콘유 2
트윈 80 0.50
Cab-O-Sil 0.25
조성물 3 : 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
다나졸 250
화학식 I 화합물 50
PTH (1-84) 또는 (1-34) 0.1-1000
아비셀 pH 101 50
전분 1500 117.50
실리콘유 2
트윈 80 0.50
Cab-O-Sil 0.25
본 발명에 따른 다나졸의 뼈 손실 효과를 최소화하는데 필요한 화학식 I의 화합물, 특히 랄록시펜의 특정 투여량, 뼈 동화제, 특히 PTH (1-84) 또는 (1-34)의 공동 투여 여부는 담당 의사에 의해 판단될 증상의 심도, 투여 경로, 및 관련 인자를 따를 것이다.
일반적으로, 화학식 I 화합물의 허용되고 효과적인 1일 투여량은 약 0.1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎/일, 및 보다 전형적으로는 약 50 ㎎ 내지 약 250 ㎎/일이다. 이러한 투여량은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 매일 1 내지 약 3회, 또는 존재하는 증상을 치료하는데 효과적으로 필요한 바와 같이 더 많은 회수로 투여된다. 통상적으로, 화학식 I 화합물을 산 부가염의 형태로, 특히 경구 경로로 투여하는 것이 바람직하다.
다나졸 및 뼈 동화제의 바람직한 투여량, 투여 경로 및 투여 회수는 당업자에게 잘 확립되어 있고 잘 알려져 있다.
시험 절차
뼈 손실 I
난소절제된(ovariectomized) 래트 모델이 뼈 손실, 특히 폐경기 후의 골다공증과 같은 에스트로겐 결피 상태에서 관찰되는 오스테오페니아(osteopenia)를 연구하는데 적합한 모델이라는 것은 문헌에 잘 확립되어 있다(예를 들면 문헌 [Wronski, T.J. 등, Cells Mater. Supp, 1:69-74 (1991) 참조]. 이 모델에서 관찰되는 뼈 손실은 다나졸의 투여에 의해 유도된 뼈 손실을 반영하며, 뼈 동화제와 함께 또는 뼈 동화제 없이 화학식 I 화합물을 투여하거나, 또는 화학식 I 화합물 없이 뼈 동화제를 공동 투여하면 다나졸과 관련된 뼈 손실을 최소화하기 위하여 투여한 화합물의 효능이 입증된다.
뼈 손실 II
뼈 손실 I과 동일한 뼈 손실 모델에서, 다나졸을 투여한 후 화학식 I의 화합물을 투여하는 교대 스케쥴은 다나졸을 연속 투여하는 용법에 비해 뼈 손실을 유지함을 입증한다. 구체적으로, 난소절제된 래트에 다나졸 5 ㎎/㎏/일을 21일 동안 경구 투여하여 치료한다. 이어서, 시험군에 랄록시펜 1 내지 5 ㎎/㎏을 14일 동안 경구 투여한다. 이 기간 후 동물을 다나졸에 이어 랄록시펜으로 다시 처리한다. 이 주기적 치료법을 총 6달 동안 계속한다.
뼈 손실 III
본 연구를 위하여 자궁내막증으로 진단된 50명의 여성을 선택한다. 이 여성들은 일반적으로 건강이 양호하다. 어떤 이유에서든 호르몬 치료법(에스트로겐, 프로게스틴 또는 GnRH)을 수용한 여성들은 이 연구에서 제외한다.
자궁내막증은 이소신크래틱(isosyncratic)이므로, 각 개인에 대해 주의깊게 진단하고, 다양한 파라미터가 평가된다. 환자 연구로의 초기 진입으로부터 이 연구로부터의 최종 퇴장까지, 이러한 각 개인 파라미터의 분석은 임상학적 시도의 결과가 적합하게 해설되도록 주의깊게 유의한다. 열거된 파라미터가 모두 필수적이지는 않지만, 적어도 몇몇은 한정하는 인자일 것이다. 모니터될 수 있는 자궁내막증에 대한 파라미터로는 골반통, CT, MRI 또는 골반 영역의 초음파 스캐닝, CA125의 혈액 농도 및(또는) 복강경 검사가 있다.
유사하게, 부정적인 부작용, 특히 뼈 손실은 또한 연구하는 동안 내내 각 개인에 대해 모니터하였다. 뼈 손실(골다공증)은 히드록시프롤린, 피리디놀린 가교 결합, 칼슘 및(또는) 크레아티닌의 뇨 배설의 측정 뿐만 아니라 DEXA(Dual Energy X-ray Analysis)로 모니터할 수 있다.
환자에게 다나졸을 200 ㎎의 투여량으로 경구 경로에 의해 1일 2회 투여한다. 이를 1년의 기간 동안 계속한다. 이 치료법의 과정 동안 자궁내막증 및 부작용에 대한 두가지 파라미터를 매달 기준으로 모니터한다. (통상적으로는 뼈 밀도의 10 내지 20 % 손실로 정의되는 바와 같은) 부작용의 개시에 대한 첫 번째 신호에서, 환자에게 다나졸 투여를 중단시키고, 연구의 나머지 기간 동안 랄록시펜을 50 내지 150 ㎎/일의 투여량으로 경구로 투여하고(하거나) 뼈 동화제를 표준 투여량으로 투여한다.
뼈 손실 IV
본 임상학적 적용은 상기 뼈 손실 III에 기재된 방법과 유사하지만, 이 연구는 보호 연구인 반면, 상기 기재된 방법은 치료 연구이다.
이 연구에서 환자에게 첫 번째 달을 시작으로 2달에 한번씩 다나졸 200 ㎎을 1일 2회 경구 투여한다. 교대의 달에서는 환자에게 뼈 동화제 적합한 투여와 함께 또는 투여하지 않으면서 랄록시펜 50 내지 250 ㎎을 매일 경구 투여한다. 이 연구 지속 기간은 1년이다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에 투여되는 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 뼈 손실 효과를 최소화하는 방법.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 식 중,
    각 R1은 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬) 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이고;
    R2는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이다.
  2. 제1항에 있어서, 각 R1이 -OH이고 R2가 1-피페리디닐인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물이 여성인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 여성이 자궁내막증을 앓고 있는 것인 방법.
  5. 제1항의 방법을 포함하고, 또한 뼈 동화제 유효량을 상기 포유동물에 투여하는 것을 더 포함하는 뼈 손실의 최소화 방법.
  6. 제5항에 있어서, 각 R1이 -OH이고 R2가 1-피페리디닐인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염이고, 상기 뼈 동화제는 파라티로이드 호르몬 (1-84) 또는 (1-34)인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물이 여성인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 여성이 자궁내막증을 앓고 있는 것인 방법.
  9. 뼈 동화제 유효량을 치료를 필요로 하는 포유동물에 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에 투여되는 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염의 뼈 손실 효과를 최소화하는 방법.
    화학식 II
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 치료를 필요로 하는 상기 포유동물이 여성인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 여성이 자궁내막증을 앓고 있는 것인 방법.
  12. 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염, 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염 및 임의의 뼈 동화제와 함께 제약학상 허용가능한 담체, 희석액 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
    화학식 I
    화학식 II
    상기 식 중,
    각 R1은 독립적으로 -H, -OH, -O(C1-C4알킬), -OCOC6H5, -OCO(C1-C6알킬) 또는 -OSO2(C4-C6알킬)이고;
    R2는 1-피페리디닐, 1-피롤리디닐, 메틸-1-피롤리디닐, 디메틸-1-피롤리디닐, 4-모르폴리노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 1-헥사메틸렌이미노이다.
  13. 제12항에 있어서, 각 R1이 -OH이고 R2가 1-피페리디닐인 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염인 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 임의의 뼈 동화제가 파라티로이드 호르몬 (1-84) 또는 (1-34)인 제약 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 조성물이 상기 화학식 II 화합물의 투여로 인한 뼈 손실을 최소화하는데 사용되는 것인 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 조성물이 상기 화학식 II 화합물의 투여로 인한 뼈 손실을 최소화하는데 사용되는 것인 제약 조성물.
  17. 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학상 허용가능한 그의 염 및 뼈 동화제와 함께 제약학상 허용가능한 담체, 희석액 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
    화학식 II
  18. 제17항에 있어서, 상기 뼈 동화제가 파라티로이드 호르몬 (1-84) 또는 (1-34)인 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 조성물이 상기 화학식 II 화합물의 투여로 인한 뼈 손실을 최소화하는데 사용되는 것인 제약 조성물.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9702401D0 (sv) * 1997-06-19 1997-06-19 Astra Ab Pharmaceutical use
US6096764A (en) * 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
DE19825591A1 (de) * 1998-06-09 1999-12-23 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Kombinationen zum Ausgleich eines Testosteron-Defizits beim Mann mit gleichzeitigem Schutz der Prostata
WO2001035946A2 (en) * 1999-11-15 2001-05-25 New Millennium Pharmaceutical Research, Inc. Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen
EP1113007A1 (en) 1999-12-24 2001-07-04 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds as estrogen agonists/antagonists
US6756480B2 (en) 2000-04-27 2004-06-29 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
US20050124537A1 (en) * 2000-04-27 2005-06-09 Amgen Inc. Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein
EP1180364A1 (en) * 2000-08-15 2002-02-20 Octagene GmbH Steroid hormones as transfer agents
CN1668303B (zh) 2002-07-22 2010-10-27 伊莱利利公司 含苯磺酰基的选择性雌激素受体调节剂
AU2005247369A1 (en) 2004-05-10 2005-12-08 Mdrna, Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone
WO2005112984A2 (en) * 2004-05-13 2005-12-01 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
WO2007044375A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pth formulations and methods of use
EP1931374A2 (en) * 2005-10-06 2008-06-18 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pth formulations and methods of use
US11253498B2 (en) * 2017-06-01 2022-02-22 Nexyon Biotech Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of bone-related disease
CN108785264A (zh) * 2018-07-03 2018-11-13 威海贯标信息科技有限公司 一种达那唑片剂组合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135743A (en) * 1960-06-29 1964-06-02 Sterling Drug Inc Steroido[2. 3-d]isoxazoles and preparation thereof
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss

Also Published As

Publication number Publication date
EP0747054A3 (en) 1997-03-05
ZA964778B (en) 1997-12-08
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TR199701507T1 (xx) 1998-02-21
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TW372969B (en) 1999-11-01
ES2181849T3 (es) 2003-03-01
DE69623074T2 (de) 2003-05-08
IL118590A0 (en) 1996-10-16

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